KR20080034925A - 치료학적 물질을 세포 내에 캡슐화하는 방법 - Google Patents

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KR20080034925A
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inhibitors
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inhibitor
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KR1020087003450A
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안드레아스 조르단
노베르트 왈도에프네르
레기나 스콜즈
Original Assignee
매그포스 나노테크놀로지스 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 나노 입자를 함유하는 조성물 및 특정 피복물을 포함하는 나노 입자를 이용하여 치료학적 활성 물질을 세포 내에 캡슐화하기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 당해 입자는 고도로 세포내 흡수되도록 하는 방식으로 화학적으로 형성된다. 캡슐화를 위해 나노 입자와 치료학적 활성 물질 사이에 직접적으로 결합이 이루어질 필요는 없다. 이러한 캡슐화는 치료학적 활성 물질의 효능을 증가시키는 동시에 전신 독성을 감소시킴으로써 효능은 증가시키면서 동시에 부작용은 감소시킨다.
나노 입자, 퇴행 세포, 암 세포, 항암제, 내포 작용, 발열 요법, 자성 유체, 방사선 요법, 화학 요법, 포지티브, 하전, 분극화, 이온화, 치료학적 활성 물질.

Description

치료학적 물질을 세포 내에 캡슐화하는 방법{Method for encapsulating therapeutic substances in cells}
본 발명은 나노 입자(nanoparticles)를 함유하는 조성물 및, 치료학적 활성 물질을 세포, 특히 암세포에 전달하기 위한 상기한 나노 입자를 함유하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 당해 나노 입자는 다량의 나노 입자가 세포로 흡수되도록 화학적으로 고안된다. 세포로의 전달을 위해 나노 입자와 치료학적 활성 물질을 직접 결합시킬 필요는 없다. 나노 입자와 항암제로 이루어진 약제학적 조성물은 항암제의 효능을 증가시킬 뿐만 아니라 부작용을 감소시킨다.
나노 입자는 내포 작용(endocytosis)에 의해 세포(특히, 종양 세포)에 의해 흡수될 수 있다는 사실은 공지되어 있다. 세포-내재화 나노 입자의 제조방법에 대해서는 독일 특허원 제197 26　282.1호에 기재되어 있다. 나노 입자의 흡수도는 고도로 순수한 세포 물질의 시험관내 시험을 이용하여 분석할 수 있다. 독일 특허원 제199　12　798　C1호에는 조직 물질로부터의 임의의 세포를 배양시킬 수 있는 방법이 기술되어 있다. 이들 방법에 의해 나노 입자는 다량의 입자가 특정 종양 세포로 흡 수되도록 화학적으로 고안할 수 있다. 치료학적 물질을 캐리어 시스템(carrier system)으로서의 나노 입자에 커플링(coupling)시킴으로써 치료학적 물질의 효능을 증가시키는 방법도 또한 공지되어 있으며 연구의 목적이 된다. 예를 들면 독일 특허원 제100 59 151　A호에서는 치료학적 물질이 이온 결합에 의해 커플링되고 여기서 공액체가 종양 조직에 축적되어진다. 그러나 치료학적 물질은 세포 내에서 방출되지 않으며 세포간(interstitium)에서 방출된다. 종양 세포 중의 나노 입자를 항체 또는 펩타이드(예: TAT 펩타이드)에 의해 전달시키는 방법도 또한 공지되어 있다. 그러나 이러한 종류의 전달은 종양 세포에 나노 입자를 비교적 적게 축적시킬 뿐이고 따라서 치료 목적으로 이용될 수 없다.
본 발명은 암 질환을 치료 및 예방하기 위한 조성물 및 당해 조성물의 용도를 제공하기 위한 발명이다.
본 발명의 목적은 청구의 범위 제1항에 따르는 약제학적 조성물 및 당해 약제학적 조성물의 용도에 의해 달성된다.
추가의 유리한 양태는 청구의 범위의 종속항들, 실시예, 도 1 내지 도 13 및 발명의 상세한 설명을 근거로 한다.
본 발명은 퇴행 세포에 대한 친화도가 높은 나노 입자, 하나 이상의 치료학적 활성 물질, 특히 항암제 및 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 용매로 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것이다.
갈레노스 기술(galenics; 약제학적 기술)에서 통상적으로 이용되는 물질도 또한 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 용매로서 사용되어질 수 있으며 여기서 유액성 약제학적 조성물이 바람직하다.
물 또는 생리학적 식염수를 용매로서 사용할 수 있다. 경우에 따라 공용매(예: 에탄올)를 10용적% 이하의 양으로 사용할 수 있다.
보다 특히 상기한 약제학적 조성물은 주입액 또는 주사액이다. 예를 들면 생리학적 식염수 중의 나노 입자의 용액은 세포간 또는 각각의 종양내 투여에 적합하다. 더구나 동맥내 또는 정맥내 투여는 전신에 영향을 미치는 비고형 및/또는 전이형 종양의 전신 요법에 허용된다.
이러한 맥락에서 나노 입자 및 하나 이상의 치료학적 물질 특히 하나 이상의 항암제는 하나의 단독 용액 바람직하게는 주사액 또는 주입액에 함유되어야 할 필요는 없다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 또한, 하나의 용액은 나노 입자를 함유하고 또 다른 하나의 용액은 하나 이상의 치료학적 활성 물질 특히 하나 이상의 항암제를 함유하며 둘다 동시에 적용될 수 있는 2개의 용액으로 이루어질 수 있다.
놀랍게도 본원에 기재되어 있는 나노 입자는 치료학적 물질, 특히 항암제를 본 발명에 필수적인 인자인 퇴행 세포에 운반할 수 있는 것으로 본 발명에 의해 밝혀졌다. 용어, 퇴행 세포는 종양 형성 유전자 세포, 종양 세포 및 암세포, 즉 완전히 퇴화되거나 퇴화가 완료되어가는 세포를 의미한다. 따라서 용어, 퇴행 세포는 조절되지 않는 증식력을 지닌 세포를 의미한다. 따라서 치료학적 물질, 특히 항암제는 본원에 기재된 나노 입자가 부재하는 경우보다 존재하는 경우 퇴행 세포에 의해 훨씬 더 잘 흡수된다. 퇴행 세포로의 치료학적 물질의 흡수도가 개선됨에 따라 치료학적 물질, 특히 항암제의 활성이 훨씬 개선되고 당해 물질의 부작용은 감소한다.
활성이 증가한다는 것은 동일량의 치료학적 활성 물질, 특히 항암제가 나노 입자가 부재하는 경우보다 존재하는 경우 훨씬 효율적이라는 사실을 의미한다. 치료학적 물질, 특히 항암제의 부작용이 감소한다는 것은 나노 입자가 존재하는 경우 항암제의 효능 또는 정량은 그대로 동일하게 유지되면서 건강 세포의 손상이 나노 입자가 부재하는 경우에 비해 감소한다는 사실을 의미한다.
따라서, 효능의 증가는 대용적의 나노 입자가 세포 내로 전달되는 동시에 치료학적 물질이 세포 내로 흡수될 수 있다는 전제를 근거로 한다. 입자 형성 결과로서의 세포막의 만입(invagination)은 막 통과(transmembrane passage)조절을 적어도 부분적으로 감소시키고 따라서 치료학적 활성 물질의 완전히 새로운 삽입관의 형성을 유도하는 것이 명백하다. 이러한 맥락에서 세포간 내에서 나노 입자 및 치료학적 물질, 특히 항암제의 농도를 국소적으로 증가시킬 수 있을 경우 유리하다. 이는 예를 들면 혼합물의 세포간 투여 또는 입자 표면 상의 리간드에 의해 인지되는 수여체 또는 다른 생분자의 조절 방출 인식과 같은 적합한 축적 전략[타겟팅(targeting)]에 의해 실현될 수 있다. 나노 입자를 세포간 투여한 후 치료학적 물질을 전신 투여할 수도 있다. 나노 입자의 세포내 흡수는 수시간 내지 수일에 걸쳐 이루어지며 따라서 치료학적 물질은 내포 작용 상 중에서 수회 투여될 수도 있다. 치료학적 물질의 전신 투여는 특히 치료학적 물질이 신진 대사되어야 하는 경우 필요하다.
나노 입자는 퇴행 세포, 특히 암 세포에 의해 특히 잘 흡수된다는 사실로 인하여 나노 입자는 포지티브한 표면 전하를 가져야 한다.
생리학적 조건하에서 포지티브한 나노 입자 상에서의 표면 전하는 포지티브하게 분극화되고/되거나 포지티브하게 이온화될 수 있는 피복물을 나노 입자에 제공함으로써 달성될 수 있다.
포지티브하게 분극화되고/되거나 포지티브하게 이온화될 수 있는 피복물은 포지티브하게 분극화되고/되거나 포지티브하게 이온화될 수 있는 물질로 나노 입자를 피복 시킴으로써 수득할 수 있다. 이러한 물질은 예를 들면 상응하는 pH에서 양자화된 형태로 존재하는 아미노 그룹 또는 양자화 가능한 질소 원자를 함유할 수 있다.
포지티브한 표면 전하는 포지티브하게 하전된 표면 또는 생리학적 조건하에서 나노 입자의 표면이 포지티브하게 분극화되거나 포지티브하게 하전되도록 하는 각각의 나노 입자의 포지티브하게 하전되거나 포지티브하게 분극화될 수 있는 표면을 의미한다.
바람직한 양태에 있어서 포지티브하게 하전되거나 포지티브하게 하전될 수 있거나 포지티브하게 분극화될 수 있는 표면 또는 피복물은 포지티브한 전하를 보상하거나 심지어 과보상하기 위한 보호층으로 커버링(covering)되어 전체적으로 중성 또는 심지어 네가티브하게 하전된 외부면이 수득된다. 포지티브하게 하전되거나 포지티브하게 하전될 수 있는 피복물이 체조직 또는 종양 조직에 의한 분해를 피할 수 있을 정도로 충분히 안정한 경우 포지티브한 전하를 보상하기 위한 외부층은 필요하지 않다. 바람직한 양태에 있어서 중축합된 아미노실란으로 이루어진 피복물 및 가능하게는 포지티브한 전하를 보상하기 위한 카복실레이트 그룹을 포함하는 추가의 피복물을 나노 입자에 제공한다.
생분해가 서서히 이루어지는 것이 바람직하다는 사실로 인해 포지티브하게 하전되거나 포지티브하게 분극화될 수 있거나 포지티브하게 하전될 수 있는 피복물은 바람직하게는 생물학적으로 안정하거나 제각기 생물학적으로 불활성인 물질(예: 중합체)로 이루어져 있다.
하기 중합체를 생안정성 중합체로서 사용할 수 있다: 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리에틸렌 아민, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리카보우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 할로게나이드, 폴리비닐리덴 할로게나이드, 폴리비닐 에테르, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐 방향족 물질, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리옥시메틸렌, 폴리테트라메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리에테르 우레탄, 실리콘 폴리에테르 우레탄, 실리콘 폴리우레탄, 실리콘 폴리카보네이트 우레탄, 폴리올레핀 탄성 중합체, EPDM 고무, 불화규소, 카복시메틸 키토산, 폴리아릴에테르에테르 케톤, 폴리에테르에테르 케톤, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리발레레이트, 카복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈, 레이온, 레이온 트리아세테이트, 셀룰로즈 니트레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 에틸 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리설폰, 에폭시 수지, ABS 수지, 실리콘류(예: 폴리실록산, 폴리디메틸실록산, 폴리비닐 할로겐류 및 공중합체), 셀룰로즈 에테르, 셀룰로즈 트리아세테이트, 키토산 및 공중합체 및/또는 이들 물질의 혼합물.
생물학적으로 안정한 중합체에는 포지티브하게 하전되거나 포지티브하게 분극화될 수 있거나 포지티브하게 하전될 수 있는 그룹(예: 아미노 그룹 또는 질소 원자)이 충분량 제공되어야 한다. 통상적으로 포지티브하게 하전된 피복물에는 포지티브하게 분극화될 수 있고/있거나 포지티브하게 하전될 수 있는 양이온성 그룹(예: 아미노 그룹)이 나노 입자당 평균 50개 이상, 바람직하게는 100개 이상, 특히 바람직하게는 500개 이상 제공된다.
바람직한 양태에 있어서 상기한 피복물은 필요로 하는 안정성을 수득하기 위해 공지된 공정에 따라 중축합된 단량체성 아미노실란[예: 3-아미노프로필트리에톡시실란, 2-아미노에틸-3-아미노프로필트리메톡시실란, 트리메톡시실릴프로필디에틸렌트리아민 또는 N-(6-아미노헥실)-3-아미노프로필트리메톡시실란]으로 이루어져 있다. 적합한 방법은 예를 들면 독일 특허원 제196 14 136 A호 또는　제195 15 820　A호에 기재되어 있다.
하전량을 보상하고 세포 식별력을 증가시키기 위해 포지티브하게 충전된 층 또는 피복물은 바람직하게는 생분해성 중합체 또는 제각기 생분해성인 물질로 이루어진 추가의 피복물로 피복시킬 수 있다.
다음과 같은 생분해성 중합체를 바람직하게 사용한다: 폴리발레로락톤, 폴리-ε-데카락톤, 폴리락톤산, 폴리글리콜산, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드와 폴리글리콜라이드로부터의 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리하이드록시부티레이트-코-발레레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-디온), 폴리-p-디옥산, 폴리무수물(예: 폴리말레산 무수물), 폴리하이드록시메타크릴레이트, 피브린, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤 디메틸아크릴레이트, 폴리-β-말레산, 폴리카프로락톤 부틸 아크릴레이트, 예를 들면 올리고카프로락톤디올과 올리고디옥산온디올로부터의 다중 블록 공중합체, 폴리에테르에스테르 다중 블록 공중합체[예: PEG 및 폴리(부틸렌 테레프탈레이트)], 폴리피보토락톤, 폴리글리콜산 트리메틸 카보네이트, 폴리카프로락톤 글리콜라이드, 폴리(γ-에틸글루타메이트), 폴리(DTH-이미노카보네이트), 폴리(DTE-코-DT-카보네이트), 폴리(비스페놀 α-이미노카보네이트), 폴리오르토에스테르, 폴리글리콜산 트리메틸 카보네이트, 폴리트리메틸 카보네이트, 폴리이미노카보네이트, 폴리(N-비닐)-피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에스테르아미드, 글리콜화 폴리에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠, 폴리[(p-카복시페톡시)프로판], 폴리하이드록시펜타노산, 폴리무수물, 폴리에틸렌 옥사이드 프로필렌 옥사이드, 연질 폴리우레탄, 주쇄에 아미노산 잔기를 지니는 폴리우레탄, 폴리에테르에스테르(예: 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리알켄 옥살레이트, 폴리오르토에스테르 및 이들의 공중합체), 지질, 카라게난, 피브리노겐, 녹말, 콜라겐, 단백질계 중합체, 폴리아미노산, 합성 폴리아미노산, 제인, 개질된 제인, 폴리하이드록시알카노에이트, 펙트산, 악틴산, 개질된 및 개질되지 않은 피브린 및 카제인, 카복시메틸 설페이트, 알부민, 하이알루론산, 키토산 및 이의 유도체, 헤파란 설페이트 및 이의 유도체, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란, β-사이클로덱스트린, 알기네이트, 글리코스아미노글리칸, 사카라이드, 폴리사카라이드, 프로테오글리칸, 글리코단백질, PEG 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하는 공중합체, 아라비아 고무, 구아, 젤라틴, 콜라겐 N-하이드록시석신이미드, 인지질, 상기한 물질들의 개질물 및 공중합체 및/또는 혼합물.
α-하이드록시카복실산계 중합체 또는 공중합체(예: 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜산, 폴리글리콜라이드 및 이들의 공중합체)가 특히 바람직하다. 또한, 폴리올(예: 폴리에틸렌 글리콜) 및 다중산(예: 폴리아크릴산 및 카보하이드레이트 및 당, 특히 덱스트란)도 바람직하다.
다른 바람직한 양태에 있어서 본 발명의 나노 입자에는 추가로 제3 피복물을 제공하거나 각각 제3 피복물로 피복할 수 있다. 피복물은 보호 쉬이드, 배리어 층 또는 세포 식별 목적으로 제공할 수 있다.
세포 특이성 피복물은 특정 세포(예: 특정 박테리아 세포 또는 특정 종양 세포)에 대한 나노 입자의 친화도를 증가시킴으로써 세포 식별력을 제공한다. 바람직하게는 상기한 세포 특이성 나노 입자는 이의 표면 상에서의 작용으로 인해 개선된 친화도를 지니는 세포 내로 축적됨으로써 종양 특이성이 된다. 이러한 기술로 인해 예를 들면 특정 유형의 암에 대해 종양 특이성 나노 입자를 고안할 수 있다.
특정 세포에 대한 친화도를 추가로 증가시키기 위해 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 잡종 항체, 재조합 항체, 이중 특이성 항체, 항체 단편, 앱타머(aptamer), Fab 단편, Fc 단편, 펩타이드, 펩타이드 모방체 (peptidomimetics), 갭-머(gap-mers), 리보자임, CpG 올리고머, DNA 자임, 리보스위치(riboswitches) 및/또는 지질을 나노 입자의 외층 또는 쉬이드에 커플링시키고/시키거나 결합시키고/시키거나 통합시킬 수 있다. 화합물은 종양 세포와 같은 특정 세포를 인식할 수 있고 나노 입자의 세포 식별력을 추가로 증가시킬 수 있도록 고안한다.
나노 입자 자체는 바람직하게는 자성 물질, 강자성체, 반강자성체, 페리 자성체, 반페리 자성체 또는 초상자성 물질, 추가로 바람직하게는 산화철, 특히 초상자성 산화철 또는 산화물 층이 제공된 순수 철로 이루어져 있다. 이러한 나노 입자는 자성 변동 장에 의해 가열시킬 수 있다. 나노 입자를 함유하는 조직은 50℃를 초과하는 온도로 가열할 수 있다. 이러한 고온은 나노 입자 형태의 철이 1000pg 이상까지 종양 세포에 대해 흡수될 수 있다는 사실로 인하여 달성할 수 있다.
바람직하게는 나노 입자는 산화철 및 특히 마그네타이트(Fe3O4), 마그헤마이트(γ-Fe2O3) 또는 이들 두 산화물의 혼합물로 이루어져 있고 바람직하게는 초상자성이다. 일반적으로 바람직한 나노 입자는 화학식 FeOx(여기서, X는 1 내지 2의 수이다)으로 표시될 수 있다. 그러나 나노 입자를 산화규소(SiO2)(하기 참조)와 같은 비-자성 물질에 혼입할 수도 있다. 바람직하게는 나노 입자의 직경은 500nm 미만이다. 바람직하게는 나노 입자의 평균 직경은 15nm이거나 바람직하게는 1 내지 100nm 및 특히 바람직하게는 10 내지 20nm의 크기 범위이다.
화학식 FeOX의 자성 물질(여기서, X는 1.0 내지 2.0 범위의 수이다) 이외에 화학식 M(II)Fe2O4의 물질(여기서, M은 Co, Ni, Mn, Zn, Cu, Cd, Ba 또는 기타 페라이트이다)도 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 바람직하게는 철 원자가 아닌 금속 원자는 70 금속 원자% 이하, 특히 35 금속 원자% 이하의 양으로 함유되어 있다. 바람직하게는 나노 입자는 Fe(III)와 Fe(II)를 둘 다 바람직하게는 1:1 내지 1:3의 비율로 함유하는 산화철을 98중량% 이상으로 함유한다. 또한 본원에서 언급된 바와 같은 자성 물질이 혼입되어 있고/있거나 결합되어 있는 실리카 또는 중합체 입자가 또한 적합하다.
사용된 나노 입자 코어는 또한 비-자성 물질로 이루어질 수 있다. 예를 들면 중합체(예: PLGA, 폴리아크릴아미드, 폴리부틸 시아노아크릴레이트), 금속 및 모든 산화물(예: MgO, CaO, TiO2, ZrO2, SiO2, Al2O3)로부터의 나노 입자를 사용할 수도 있다. 내포 작용 수행능은 입자의 코어에 의존하는 것이 아니라 쉬이드에 의존한다는 사실로 인하여 상기한 방법을 이용하여 종양 특이성 쉬이드로 피복될 수 있는 모든 물질이 본 발명에 따라 적합하다.
바람직하게는 나노 입자 또는 나노스케일(nanoscale)의 입자는 평균 입자 직경이 100nm 이하, 바람직하게는 50nm 이하, 특히 바람직하게는 30nm 이하이다. 바람직하게는 평균 입자 직경은 1　내지　40nm, 더욱 바람직하게는 3　내지 30nm, 특히 바람직하게는 5　내지　25nm 범위이다.
놀랍게도 이러한 나노 입자는 치료학적 물질을 특정 유형의 세포에 전달함으로써 치료학적 물질의 효능을 상당히 증가시키는 데 매우 적합하다. 이러한 치료학적 물질은 바람직하게는 항암제, 세포 증식 억제 물질, 세포 증식 억제제, 항증식제, 소염제, 이동방지제, 혈관신생 억제제, 항염증제, 항균제 및/또는 미세소관 억제제이다.
알킬화 수단, 세포 증식 억제성을 지니는 항생제, 대사길항제, 미세소관 억제제 및 토포아이소머라제 억제제, 백금을 함유하는 화합물 및 기타 세포 증식 억제 물질(예: 아스파라기나제, 트레티노인, 알칼로이드, 포도필로톡신, 탁산 및 밀테포신®), 호르몬, 면역조절제, 모노클로날 항체, 신호전달제(신호전달 분자) 및 사이토킨은 세포 독성 및/또는 세포 증식 억제 화합물, 즉 세포 독성 및/또는 세포 증식 억제성을 지니는 화합물로서 사용될 수 있다.
알킬화 수단의 예에는 다른 것들 중에서도 클로레타민, 사이클로포스파미드, 트로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로로암부실, 부설판, 티오테파, 카르무스틴, 로무스틴, 다카바진, 프로카바진, 테모졸로미드, 트레오설판, 에스트라무스틴 및 니무스틴이 포함된다.
세포 증식 억제성을 지니는 항생제의 예에는 다우노루비신 및 리포좀성 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 닥티노마이신, 미토마이신 C, 블레오마이신, 에피루비신(4-에피-아드리아마이신), 이다루비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암시딜 및 악티노마이신 D가 포함된다.
메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 6-티오구아닌, 6-머캅토푸린, 플루다라바인, 클라드리바인, 펜토스타틴, 겜시타바인, 사이타라바인, 아자티오프라인, 토뮤덱스(raltitrexed), 카페시타바인, 사이토신 아라비노사이드, 티오구아닌 및 머캅토푸린은 대사길항제(항대사제)의 예로서 언급할 수 있다.
빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드 및 테니포사이드는 알칼로이드 및 포도필로톡신으로서 분류된다. 또한 백금을 함유하는 화합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴은 백금을 함유하는 화합물의 예이다. 미세소관 억제제에는 예를 들면 알칼로이드[예: 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐바인), 및 파클리탁셀{탁솔(Taxol)®} 및 파클리탁셀의 유도체]가 포함된다. 토포아이소머라제 억제제의 예에는 에토포사이드, 테니포사이드, 캄프토테신, 토포테칸 및 이리노테칸이 포함된다.
파클리탁셀 및 도세탁셀은 탁산 화합물의 예이며 기타 세포 증식 억제제(기타 세포 증식 억제 물질)에는 예를 들면 하이드록시카바미드(하이드록시우레아), 이마티니브, 밀테포신®, 암시딜, 토포테칸(토포아이소머라제-I 억제제), 펜토스타틴, 벡사로텐, 트레티노인 및 아스파라기나제가 포함된다.
모노클로날 항체의 화합물류중에서 대표적인 것에는 다른 것들 중에서도 트라스투주마브[헤르셉틴(Herceptin)®로서도 공지된],알렘투주마브[마브캄패쓰(MabCampath)®로서도 공지된] 및 리툭시마브[마브테라(MabThera)®로서도 공지된]가 있다.
본 발명에 따라 예를 들면 글루코코르티코이드(프레드니손), 에스트로겐(포스페스트롤, 에스트라무스틴), LHRH(부세렐린, 고세렐린, 류프로렐린, 트립토렐린), 플루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 타목시펜, 토레미펜, 아미노글루테티미드, 포르메스탄, 엑세메스탄, 레트로졸 및 아나스트로졸과 같은 호르몬도 또한 사용할 수 있다. 면역조절제, 사이토킨, 항체 및 신호전달제의 종류에는 인터루킨-2, 인터페론-α, 에리트로포이에틴, G-CSF, 트라스투주마브(헤르셉틴®), 리툭시마브 (마브테라®), 게피티니브[이레싸(Iressa)®], 이브리투모마브[제발린(Zevalin)®], 레바미솔 및 레티노이드가 포함된다.
추가로 가능한 치료학적 물질에는 악티노마이신 D, 아미노글루테티미드, 안트라사이클린, 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 부세렐린, 폴산 길항제, 고세렐린, 호르몬 길항제, 하이캄틴, 하이드록시우레아, 미토시스 억제제, 타목시펜, 테스토락톤, 시롤리무스(라파마이신), 에버롤리무스, 피메크롤리무스, 소마토스타틴, 타크롤리무스, 록시트로마이신, 다우나마이신, 아스코마이신, 바필로마이신, 에리트로마이신, 미데카마이신, 조사마이신, 콘카나마이신, 클라리트로마이신, 트롤레안도마이신, 폴리마이신, 세리바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 4-하이드록시옥시사이클로포스파미드, 트로포스파미드, 벤다무스틴, 티모신 α-1, 아클라루비신, 플루다라바인-5'-인산이수소, 퓨린의 길항제 및 피리미딘 염기, 하이드록시카바미드, 알데스류킨, 페가스파르가제, 레트로졸, 아드리아마이신, 아지트로마이신, 스피라마이신, 세파란틴, 에포틸론 A 및 B, 미톡산트론, 아자티오프라인, 마이코페놀레이트 모페틸, c-myc 안티센스, b-myc 안티센스, 베툴린산, 캄프토테신, 캄프토테신 유도체, 멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH), 활성화 단백질 C, IL 1-β 억제제, 푸마르산 및 이의 에스테르, 더미시딘, 칼시포트리올, 타칼시톨, 라파콜, β-라파콘, 포도필로톡신, 베툴린, 포도필산 2-에틸하이드라지드, 몰그라모스팀(rhuGM-CSF), 페그인터페론 α-2b, 레노그라스팀(r-HuG-CSF), 필그라스팀, 마크로골, 다카바진, 세팔로만닌, 트라스투주마브, 엑세메스탄, 바실릭시마브, 다클리주마브, 셀렉틴(사이토킨 길항제), CETP 억제제, 카드헤린, 사이토키닌 억제제, COX-2 억제제, 안지오펩틴, 시프로플록사신, 플루로블라스틴, bFGF 길항제, 프로부콜, 프로스타글란딘, 1,11-디메톡시칸틴-6-온, 1-하이드록시-11-메톡시칸틴-6-온, 스코폴레틴, 콜키신, NO 공여체, 펜타에리트리틸 테트라니트레이트, 시드논이민, S-니트로소 유도체, 스타우로스포린, β-에스트라디올, α-에스트라디올, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 포스페스트롤, 메드록시프로게스테론, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 벤조에이트, 트라닐라스트, 카메바카우린, 베라파밀, 티로신 키나제 억제제(티르포스틴), 시클로스포린 A, 파클리탁셀 및 이의 유도체(예: 6-α-하이드록시파클리탁셀), 박카틴, 탁소테레, 모페부타존, 아세메타신, 디클로페낙, 로나졸락, 다프손, o-카바모일페톡시아세트산, 리도카인, 켑토프로펜, 메펜남산, 피록시캄, 멜록시캄, 클로로퀸 포스페이트, 페니실라민, 하이드록시클로로퀸, 아우라노핀, 나트륨 아우로티오말레이트, 옥사세프롤, 셀레콕시브, β-시토스테롤, 아데메티오닌, 미르테카인, 폴리도칸올, 노니바미드, 레보멘톨, 벤조카인, 아에스신, 엘립티신, D-24851[칼비오켐(Calbiochem)], 콜스미드, 사이토칼라신 A-E, 인다노신, 노코다졸, 바시트라신, 비트로넥틴 수여체 길항제, 아젤라스틴, 유리 핵산, 바이러스 전달자에 혼입된 핵산, DNA 및 RNA 단편, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 역배열 올리고뉴클레오타이드, VEGF 억제제, IGF-1, 항생제(예: 세파드록실, 세파졸린, 세파클로르, 세폭시틴, 토브라마이신, 젠타마이신)로 이루어진 그룹으로부터의 활성제, 페니실린, 디클록사실린, 옥사실린, 설폰아미드, 메트로인다졸, 항혈전제, 아르가트로반, 아스피린, 압식시마브, 합성 항트롬빈, 비발리루딘, 쿠마딘, 에녹사파린, GpIIb/IIIa 혈소판막 수여체, 인자 Xa 억제제에 대한 항체, 헤파린, 히루딘, r-히루딘, PPACK, 프로타민, 프로우로키나제, 스트렙토키나제, 와파린, 우로키나제, 혈관확장제, 디피라미돌, 트라피딜, 니트로프루사이드, PDGF 길항제, 트리아졸로피리미딘, 세라민, ACE 억제제, 카프토프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 로사르탄, 티오프로테아제 억제제, 프로스타사이클린, 바피프로스트, 인터페론 α, β 및 γ, 히스타민 길항제, 세로토닌 차단제, 세포 사멸 억제제, 세포 사멸 조절제, NF-kB 또는 Bcl-xL 역배열 올리고뉴클레오타이드, 할로푸기논, 니페디핀, 토코페롤, 몰시도민, 티 폴리페놀, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨 갈레이트, 보스웰산 및 이의 유도체, 레플루노마이드, 아나킨라, 에타네르셉트, 설파살라진, 에토포사이드, 테트라사이클린, 트리암시놀론, 무타마이신, 프로카인이미드, 레티노산, 퀴니딘, 디이소피라미드, 플렉카이니드, 프로파페논, 소탈롤, 아미오다론, 천연 및 합성 스테로이드(예: 브리오필린 A, 이노토디올, 매퀴로사이드 A, 갈락키노사이드, 만소닌, 스트레블로사이드, 하이드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손), 페노프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 페닐부타존, 아실클로비르, 간시클로비르, 지도부딘, 항진균제, 클로트리마졸, 플루사이토신, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 미코나졸, 나이스타틴, 테르비나핀, 클로로퀸, 메플로퀸, 퀴닌, 천연 테르페노이드, 힙포카에스쿨린, 바링토게놀-C21-앵겔레이트, 14-데하이드로아그로스티스타킨, 아그로스케린, 아그로스티스타킨, 17-하이드록시아그로스티스타킨, 오바토디올라이드, 4,7-옥시사이클로아니소멜산, 바카리노이드 B1, B2, B3 및 B7, 튜베이모사이드, 부루시아놀 A, B 및 C, 부루시안티노사이드 C, 야단지오사이드 N 및 P, 이소데옥시엘리파토핀, 토멘판토핀 A 및 B, 코로나린 A, B, C 및 D, 우르솔산, 하이프타트산 A, 제오린, 이소이리도게르만알, 마이텐폴리올, 에퓨잔틴 A, 엑사이자닌 A 및 B, 롱기카우린 B, 스쿨포네아틴 C, 카메바우닌, 류카메닌 A 및 B, 13,18-데하이드로-6-α-세네시오일옥시카파린, 탁사마이린 A 및 B, 레게닐올, 트리프톨라이드, 사이마린, 아포사이마린, 아리스톨로키산, 아노프테린, 하이드록시아노프테린, 아네모닌, 프로토아네모닌, 베르베린, 켈리부린 클로라이드, 시큐톡신, 시노코쿨린, 콤브레스타틴 A 및 B, 쿠드라이소플라본 A, 쿠르쿠민, 디하이드로니티딘, 니티딘 클로라이드, 12-β-하이드록시프레그나디엔-3,20-디온, 빌로볼, 징크골, 징크골산, 헬레나린, 인디신, 인디신-N-옥사이드, 라시오카르핀, 이노토디올, 글리코사이드 1a, 쥬스티시딘 A 및 B, 라레아틴, 말로테린, 말로토크로만올, 이소부티릴말로토크로만올, 매퀴로사이드 A, 마르칸틴 A, 마이탄신, 라이코리디신, 마르게틴, 판크라티스타틴, 릴리오데닌, 비스파르테놀리딘, 옥소우신수닌, 아리스톨락탐-AII, 페리플로코사이드 A, 데옥시프소로스페르민, 사이코루빈, 리신 A, 상구이나린, 만우 휘트산(manwu wheat acid), 메틸소르비폴린, 스파텔리아의 크로몬, 스티조필린, 아카게린, 디하이드로우삼바라엔신, 하이드록시우삼바린, 스트라이크노펜타민, 스트라이크노필린, 우삼바린, 우삼바렌신, 다프노레틴, 라리시레신올, 메톡시라리시레신올, 사이린가레신올, 움벨리페론, 아프로몬손, 아세틸비스미온 B, 데스아세틸비스미온 A, 비스미온 A 및 B가 포함된다.
따라서 본 발명에 있어서는 하나 이상의 치료학적 활성 물질을 내포 작용에 의해 종양 세포에 의해 상당한 정도 흡수되는 세포-내재화 가능한 나노 입자와 배합된 상태로 투여하는 것이 필수적이다. 예를 들면 독일 특허원 제197　26　282　A호에 기재되어 있는 바와 같은 나노 입자는 정상 세포에 의해서 보다는 종양 세포에 의해 더욱 고도로 흡수된다. 산화철 나노 입자를 사용한 시험관내 시험에 의해 알 수 있는 바와 같이 특정 종양 세포주에 있어서 1,000pg/세포 이상의 철이 나노 입자의 형태로 흡수된다. 이러한 목적을 위해서 나노 입자는 전자 현미경 분석에 의해 입증될 수 있는 바와 같이, 세포 내에 대용적으로 전달된다. 시험관내 시험에 있어서 본 발명에 의해 상기한 나노 입자와 하나 이상의 치료학적 활성 물질, 특히 세포 증식 억제 물질 또는 항암제로 이루어진 약제학적 조성물을 투여하면, 투여된 물질의 효능이 증가한다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 효과는 또한 나노 입자와 세포 증식 억제 물질 사이에 결합(공유 결합, 이온 결합 또는 흡착)이 이루어지지 않는 경우 관찰되었다. 세포 증식 억제 물질과 나노 입자 사이의 결합은 결합 반응으로 인하여 세포 증식 억제 물질이 이의 효능을 상실하거나 당해 결합이 세포내 흡수시 세포 증식 억제 물질의 방출을 억제하기에 충분히 강한 경우에만 위의 결과에 영향을 미친다.
따라서 상기한 나노 입자와 하나 이상의 치료학적 활성 물질로 이루어진 약제학적 조성물은 암 질환, 궤양, 종양, 암종 및 증식에 결함이 있는 세포의 예방 및 치료에 완전히 적합하다.
나노 입자와 활성 물질로 이루어진 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 암 및 종양 유형의 예에는 선종암, 맥락막 흑색종, 급성 백혈병, 청신경초종, 바터씨팽대부암(ampullary carcinoma), 항문암, 성상세포종, 기저세포암, 췌장암, 결합조직 종양, 방광암, 기관지암, 대형 세포 기관지암, 유방암, 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 자궁체부암, CUP 증후군, 대장암, 소장암, 소장 종양, 난소암, 자궁내막암, 상의세포종, 상피암, 유잉 육종(Ewing tumors), 위장관암, 담낭암, 담낭 암종, 자궁내막암, 자궁경부암, 아교모세포종, 부인암, 이암, 비인암 및 인후암, 혈액성 신생물, 모발상 세포 백혈병, 여성요도암, 피부암, 뇌종양(신경교종), 뇌전이암, 고환암, 뇌하수체 종양, 유암, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 후두암, 배아 세포 종양, 골수암, 결장직장암, 두경부암(목, 코 및 귀 부위에 위치하는 종양), 결장암, 두개인두종, 구강암 및 구순암, 간암, 간전이, 백혈병, 안검 종양, 폐암, 악성 림프종[호지킨/비호지킨(Hodgkin/Non-Hodgkin)], 림프종, 위암, 악성 흑색종, 악성 신생물, 위장관의 말리그노마스(malignomas), 유방 암종, 직장암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 호지킨 질환(Hodgkin's disease), 균상식육종, 비암, 신경섬유종, 신경모세포종, 신장암, 신세포암, 비호지킨 림프종, 핍지교종, 식도암, 골용해성 종양 및 골형성성 종양, 골육종, 난소암, 췌장암종, 음경암, 형질세포종, 두경부 편평세포암종, 전립선암, 인후암, 직장암종, 망막모세포종, 질암, 갑상선암, 슈니버그 폐암(Schneeberg lung cancer), 식도암, 유극 세포 암, T-세포 림프종{균상식육종(Mycosis fungoides)}, 흉선종, 관암종, 안구암, 요도암, 비뇨생식기 종양, 요도상피암, 외음암, 사마귀 출현, 연조직 종양, 연조직 육종, 윌름스 종양(Wilm's tumor), 자궁경암 및 설암이 포함된다.
고형 종양이 특히 바람직하다. 전립선 암종, 뇌종양, 육종, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 기관지암, 흑색종, 두경부암, 식도암, 직장암, 췌장암, 방광암, 신장암, 간전이, 뇌전이 및 림프절 전이가 특히 바람직하다.
또한 본 발명의 조성물을 통상의 발열요법, 자성 유체 발열요법 또는 제각기 자성 유체를 사용한 온열요법, 방사선 요법 및/또는 통상의 화학 요법과 함께 투여하고 사용하는 것이 특히 바람직하다. 이와 같이 암을 치료하는 통상의 방법은 본 발명의 조성물로 보완하는 것이 유리하다.
이와 같이 본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물과 발열 요법, 온열 요법, 방사선 요법 및/또는 화학 요법과의 배합법을 제공한다.
이러한 배합법의 예에는 본 발명의 약제학적 조성물을 자성 유체 발열 요법 또는 제각기 자성 유체를 사용한 온열요법과 함께 배합하여 사용하는 것을 포함한다. 이러한 목적을 위하여 초상자성 나노 입자를 사용하는 한 교번 자기장은 나노 입자의 상이한 이완 프로세스(process)를 유도하기 위한 외부 자극으로서 작용한다. 그 중에서도 특히 상기한 프로세스는 나노 입자와 이를 둘러싸고 있는 환경이 발열되도록 한다. 본 발명에 따라 교번 자기장에 의해 유발된 프로세스는 퇴행 세포를 발열시키는 데 사용됨으로써 치료학적 활성 물질은 오히려 보다 신속하게 관련 세포를 치사할 수 있게 된다.
따라서 본 발명의 약제학적 조성물은 퇴행 세포종 또는 외부 세포에 의해 특징화되는 질환을 치료 및 예방하는 데 사용되고 여기서 외부 세포 또는 개별적으로 퇴화된 세포와 건강한 자기 세포를 구별하는 것 및 치료학적 활성 물질을 상기한 세포 내로 전달하는 것과 관련된 본 발명의 나노 입자의 특성이 유용하게 사용된다. 퇴행 세포는 특히 암세포, 또는 증식에 결함이 있는 세포 및 협착 또는 비협착 조직인 세포이다. 외부 세포는 특히 세균을 포함한다.
활성 성분의 효능은 당해 활성 성분을 퇴행 세포에 전달하는 나노 입자의 성능에 의해 증가된다. 나노 입자 및 치료학적 활성 물질을 포함하는 약제학적 조성물을 방사선 요법 또는 화학 요법과 배합 적용하거나 발열 요법 또는 발열 요법과 화학 요법 또는 발열 요법과 방사선 요법과 배합 적용하는 경우 치료 효능은 추가로 증가될 수 있다.
본 발명에 따라 결과적으로 활성 성분의 국소적, 국부적 또는 세포내 농도가 증가한 결과로서 활성 성분의 효능이 증가하고 치료학적 활성 물질의 전신 독성 및 부작용은 감소한다.
도 1은 0.9% NaCl 중의 미토마이신을 가하고 3시간 후의 RUSIRS1 세포를 도시한 것이다.
도 2는 0.9% NaCl 중의 미토마이신 + 나노 입자를 가하고 3시간 후의 RUSIRS1 세포를 도시한 것이다.
도 3은 0.9% NaCl 중의 미토마이신을 가하고 24시간 후의 RUSIRS1 세포를 도시한 것이다.
도 4는 0.9% NaCl 중의 미토마이신 + 나노 입자를 가하고 24시간 후의 RUSIRS1 세포를 도시한 것이다.
도 5는 0.9% NaCl 중의 미토마이신을 가하고 48시간 후의 RUSIRS1 세포를 도시한 것이다.
도 6은 0.9% NaCl 중의 미토마이신 + 나노 입자를 가하고 48시간 후의 RUSIRS1 세포를 도시한 것이다.
도 7은 48시간 후의 RUSIRS1 세포(대조용)를 도시한 것이다.
도 8은 나노 입자의 부재하에서 세파만돌을 사용한 대조용으로서 72시간 후의 BT20 세포를 도시한 것이다.
도 9는 나노 입자 및 세파만돌을 사용하여 배양하고 72시간 후의 BT20 세포를 도시한 것이다.
도 10은 나노 입자 및 세파만돌을 사용하여 배양하고 72시간 후의 BT20 세포를 도시한 것이다.
도 11은 나노 입자의 부재하에서 세파만돌을 사용한 대조용으로서 72시간 후의 WiDr 세포를 도시한 것이다.
도 12는 나노 입자 및 세파만돌을 사용하여 배양하고 72시간 후의 WiDr 세포를 도시한 것이다.
도 13은 나노 입자 및 세파만돌을 사용하여 배양하고 72시간 후의 WiDr 세포를 도시한 것이다.
실시예 1
세포 증식 억제성 미토마이신의 효능(시험관 내)의 증가
종양 세포를 처치하기 위한 미토마이신의 효능 증가는 시험관 내 시험에 의해 입증할 수 있었다. 시험관 내 시험은 신경교아 세포종 사람 세포주 RUSIRS 1(뇌종양)을 사용하여 수행하였다. 신경교아 세포종 세포를 환자의 종양 조직으로부터 채취하여 독일 특허원 제199　12　798　C1호에 기재되어 있는 바와 같이 배양하였다. 2　x　106 RUSIRS 1 세포를 각각 미토마이신/나노 입자 혼합물의 효능을 시험하기 위한, 세포 배양 배지(D-MEM + 20% FBS + 피루베이트 1.2ml) 25ml를 포함하는 75 cm3 용량의 세포 배양병에 준비했다. 자성 유체 MFL　AS　M01[중축합된 N-(2-아미노에틸)-3-(트리메톡시실릴)프로필아민으로 피복된 산화철 나노 입자, 제조원: 독일 베를린의 매그포스 나노테크놀로지스 게엠베하(MagForce Nanotechnologies GmbH, Berlin, Germany)] (cFe = 2　mol/l) 136　㎕ 및 미토마이신 용액(0.9%　NaCl 중의 1mg/ml) 390　㎕를 상기한 세포 현탁액에 가했다. 세포에 가하기 전에 나노 입자 샘플을 37℃로 15분 동안 가열하고 실온에서 10분 동안 방치시켰다. 나노 입자는 포함하지 않고 미토마이신만을 포함하는 대조용 샘플을 동일한 방법으로 준비했다.
미토마이신의 효능에 미치는 나노 입자의 영향은 도 1 내지 도 6을 이용하여 설명되어질 수 있다. 미토마이신 용액만을 첨가한 세포는 배양하고 48 시간 후에야 상당한 손상이 발생하였음을 보여주었다. 이와 대조적으로 세포 증식 억제 물질 및 나노 입자를 사용하여 배양한 세포는 3시간 후에 이미 상당한 손상이 이루어졌음을 보여주었다. 산화철 나노 입자가 세포에 흡수되었다는 사실은 세포가 갈색으로 착색된 것으로부터 입증될 수 있다. 대조용 실험은 나노 입자만(미토마이신의 부재)이 또한 흡수되었으나 세포 손상이 유사한 정도로 크게 이루어지지 않았음을 입증했다. 신속한 세포 손상(3시간 후)은 나노 입자와 미토마이신이 동시에 존재하는 경우에만 발생한다. 결과적으로 미토마이신 또한 나노 입자의 내포 작용에 의해 전 달됨으로써 세포를 상당히 손상시켰다.
실시예 2
항생성 세파만돌의 효능( 시험관내 )의 증가
세파만돌(CAS No 30034-03-8)은 세균 감염을 퇴치하기 위해 사용한다. 2000년에 암세포에 대한 효능이 놀랍게도 간 전이 생검 재료 상에서 밝혀졌다[참조: 매그포스 나노테크놀로지스]. 그러나 암세포를 퇴치하기 위한 상기 물질의 효능은 상당히 낮은 것으로 사료된다. 본 발명자들의 실험에 의하면 종양 세포의 퇴치(시험관내)는 통상적으로 0.5mg/ml 이상의 농도(세포 배양 배지 중의 농도)를 사용하는 경우에만 달성될 수 있다는 사실이 입증되었다. 그러나 종양 세포의 처치시 나노 입자를 동시에 가함으로써 세파만돌의 효능을 크게 증가시킬 수 있다.
시험관 내 시험은 세포주 BT20(유방암) 및 WiDr(결장암)을 사용하여 수행했다. 종양 세포를 환자의 종양 조직으로부터 채취하여 독일 특허원 제199　12　798　C1호에 기재되어 있는 바와 같이 배양시켰다. 세파만돌/나노 입자 혼합물의 효능을 시험하기 위해, 각각 2 x 106개의 세포를 세포 배양 배지(RPMI + 10% FBS + WiDr 세포용 피루베이트 1.2　ml 또는 각각 BME + 10% FBS + 피루베이트 + 비필수 아미노산 5 ml + BT20 세포용 글루타민 5 ml) 25　ml를 포함하는 75　cm3 용량의 세포 배양 병에 준비해두었다. 자성 유체 MFL　AS　M01[중축합된 N-(2-아미노에틸)-3-(트리메톡시실릴)프로필아민으로 피복된 산화철 나노 입자, 제조원: 독일 베를린의 매그포스 나노테크놀로지스 게엠베하)] (cFe = 2 mol/l) 136　㎕ 및 세파만돌 용액(0.9% NaCl 중의 원액 1　mg/ml) 390　㎕를 상기 세포 현탁액에 가했다. 이와 같이 세포 배양 배지(25　ml) 중의 세파만돌의 농도는 0.016　mg/ml이었고 따라서 순수한 세파만돌의 한계 효능보다 훨씬 낮다.
72시간 동안 배양시킨 후에 도 7 내지 도 12에 의해 입증되는 바와 같이 상당한 세포 손상을 관찰할 수 있었다. 72시간 후에 BT20 세포 30.5% 및 WiDr 세포 24%가 치사했다. 소정의 농도의 세파만돌 또는 나노 입자 단독 어느 것도 세포를 사멸시킬 수 없다(사멸 세포 0%). 세파만돌과 나노 입자의 배합물만이 세파만돌을 세포에 전달함으로써 종양 세포를 상당히 손상시킨다.
실시예 3
나노 입자, 약리학적 활성 성분 및 용매로 이루어진 약제학적 조성물의 제조방법
세포 증식 억제 물질 약 1　mg(또는 세포 증식 억제 물질 1 내지 10　mmol, 바람직하게는 2 내지 6　mmol)을 초상자성 산화철 나노 입자의 수성 분산액(철 농도 2　ml/l) 1ml에 가한다.
세포 증식 억제 물질이 물에 대해 난용성인 경우에는, 공용매를 용액의 20 용적% 이하의 양으로 사용할 수 있다. DMSO, DMS, 에탄올, 아세트산 에틸 에스테르 또는 기타 생리학적으로 허용되는 용매를 공용매로서 사용할 수 있다.
실시예 4
카르무스틴 1　mg 또는 시스플라틴 1　mg 또는 에피루비신 1　mg 또는 겜시타바인 1.5　mg 또는 이마티니브 1　mg 또는 파클리탁셀 0.8　mg 또는 빈블라스틴 1.2　mg 또는 빈크리스틴 1　mg 또는 아드리아마이신 1.5　mg 또는 옥사실린 1　mg 또는 테트라사이클린 1　mg 또는 테모졸로미드 1　mg을 자성 유체 MFL　AS　M01[중축합된 N-(2-아미노에틸)-3-(트리메톡시실릴)프로필아민으로 피복된 산화철 나노 입자, 제조원: 독일 베를린의 매그포스 나노테크놀로지스 게엠베하] (cFe = 2　mol/l) 1 ml에 가하고 전체적으로 혼합한다.
실시예 5
세포 증식 억제성 미톡산트론의 효능( 시험관내 )의 증가
원발성 전립선 암종 세포를 독일 특허원 제199　12　798　C1호에 기재되어 있는 바와 같이 배양시켰다. 미톡산트론/나노 입자 혼합물의 효능을 시험하기 위해 각각 2　x　106개의 세포를 세포 배양 배지 25　ml를 포함하는 75　cm3 용량의 세포 배양병에 준비해두었다. 자성 유체 MFL　AS　M01[중축합된 N-(2-아미노에틸)-3-(트리메톡시실릴)프로필아민으로 피복된 산화철 나노 입자, 제조원: 독일 베를린의 매그포스 나노테크놀로지스 게엠베하](cFe　=　2　mol/l) 136　㎕ 및 미톡산트론 용액(0.9% NaCl 중의 원액 1　mg/ml) 390　㎕를 상기한 세포 현탁액에 가했다. 배양하고 72시간 후에 상당한 세포 손상을 관찰할 수 있었다. 세포 증식 억제 물질인 에피루비신 및 도세탁셀(폴리옥시에틸화 소르비톨; 폴리소르베이트 80에 용해된)을 사용하는 경우 유사한 효과가 입증되었다.
실시예 6
세포 증식 억제성 5- 플루오로우라실의 효능( 시험관내 )의 증가
원발성 직장 암종 세포를 독일 특허원 제199　12　798　C1호에 기재되어 있는 바와 같이 배양시켰다. 5-플루오로우라실/나노 입자 혼합물의 효능을 시험하기 위해 각각 2　x　106개의 세포를 세포 배양 배지 25　ml를 포함하는 75　cm3 용량의 세포 배양병에 준비해두었다. 자성 유체 MFL　AS　M01[중축합된 N-(2-아미노에틸)-3-(트리메톡시실릴)프로필아민으로 피복된 산화철 나노 입자, 제조원: 독일 베를린의 매그 포스 나노테크놀로지스 게엠베하](cFe　=　2　mol/l) 136　㎕ 및 5-플루오로우라실 용액(0.9% NaCl 중의 원액 1　mg/ml) 390　㎕를 상기한 세포 현탁액에 가했다. 배양하고 72시간 후에 상당한 세포 손상을 관찰할 수 있었다. 세포 증식 억제 물질인 이리노테칸 및 옥살리플라틴을 사용하는 경우 유사한 효과가 입증되었다.
실시예 7
세포 증식 억제성 카보플라틴의 효능( 시험관내 )의 증가
원발성 기관지 암종 세포(대형 세포 폐암; NSCLC)를 독일 특허원 제199　12　798　C1호에 기재되어 있는 바와 같이 배양시켰다. 카보플라틴/나노 입자 혼합물의 효능을 시험하기 위해 각각 2　x　106개의 세포를 세포 배양 배지 25　ml를 포함하는 75　cm3 용량의 세포 배양병에 준비해두었다. 자성 유체 MFL　AS　M01[중축합된 N-(2-아미노에틸)-3-(트리메톡시실릴)프로필아민으로 피복된 산화철 나노 입자, 제조원: 독일 베를린의 매그포스 나노테크놀로지스 게엠베하](cFe　=　2　mol/l) 136　㎕ 및 카보플라틴 용액(0.9% NaCl 중의 원액 1　mg/ml) 390　㎕를 상기한 현탁액에 가했다. 배양하고 72시간 후에 상당한 세포 손상을 관찰할 수 있었다. 세포 증식 억제 물질인 에피루비신 및 도세탁셀(폴리옥시에틸화 소르비톨; 폴리소르베이트 80에 용해된)을 사용하는 경우 유사한 효과가 입증되었다.
실시예 8　내지 196:
실시예 2에 따르는 실험 과정에 상응하게 다음의 7개의 세포주를 표 1a 및 표1b에 기재한 활성 성분을 사용하여 시험관 내 시험하였다: a) 신경교아 세포종 사람 세포주 RUSIRS 1; b) 유방암 세포주 BT20; c) 결장암 세포주 WiDR; d) 기관지암 세포 NSCLC; e) 직장암 세포 및 f) 전립선암 세포주 DU 145.
모든 경우에 있어서 세포 증식 억제 물질의 활성이 증가된 사실을 관찰할 수 있었다. 활성의 증가는 각각의 세포 증식 억제 물질 다음에 병기하였는데 여기서 (+)는 약 5% 내지 80%가 증가하였음을 나타내고 (++)는 80% 내지 500%가 증가하였음을 나타낸다.
세포 증식 억제 물질의 활성 증가
신경교아 세포종 사람 세포주 RUSIRS1 유방암 세포주 BT20 결장암 세포주 WiDr 기관지암 세포 NSCLC 직장암 세포 전립선암 세포주 DU 145 신경 교종 세포주 H4
레트로졸 (+) 레트로졸 (+) 레트로졸 (+) 레트로졸 (+) 레트로졸 (+) 레트로졸 (+) 레트로졸 (+)
타목시펜 (+) 타목시펜 (+) 타목시펜 (++) 타목시펜 (+) 타목시펜 (+) 타목시펜 (+)
소마토 스타틴 (+) 소마토 스타틴 (+) 소마토 스타틴 (+) 소마토 스타틴 (+) 소마토 스타틴 (++) 소마토 스타틴 (+)
타크롤리 무스 (+) 타크롤리 무스 (+) 타크롤리 무스 (+) 타크롤리 무스 (+) 타크롤리 무스 (+) 타크롤리 무스 (++)
아스코 마이신 (++) 아스코 마이신 (+) 아스코 마이신 (+) 아스코 마이신 (+) 아스코 마이신 (+) 아스코 마이신 (+)
세리바 스타틴 (+) 세리바 스타틴 (+) 세리바 스타틴 (+) 세리바 스타틴 (+) 세리바 스타틴 (++) 세리바 스타틴 (+) 세리바 스타틴 (+)
심바스타틴 (+) 심바스타틴 (+) 심바스타틴 (+) 심바스타틴 (++) 심바스타틴 (+) 심바스타틴 (+) 심바스타틴 (+)
벤다무스틴 (+) 벤다무스틴 (+) 벤다무스틴 (+) 벤다무스틴 (+)
토브라 마이신 (+) 토브라 마이신 (+) 토브라 마이신 (+) 토브라 마이신 (+) 토브라 마이신 (+) 토브라 마이신 (+) 토브라 마이신 (+)
간시클로 비르 (++) 간시클로 비르 (+) 간시클로 비르 (+) 간시클로 비르 (+) 간시클로 비르 (+) 간시클로 비르 (+) 간시클로 비르 (+)
아실클로 비르 (+) 아실클로 비르 (+) 아실클로 비르 (+) 아실클로 비르 (+) 아실클로 비르 (++) 아실클로 비르 (+) 아실클로 비르 (+)
이부프로펜 (+) 이부프로펜 (+) 이부프로펜 (++) 이부프로펜 (+) 이부프로펜 (+) 이부프로펜 (+) 이부프로펜 (+)
파클리탁셀 (+) 파클리탁셀 (++) 파클리탁셀 (+) 파클리탁셀 (+) 파클리탁셀 (+) 파클리탁셀 (+) 파클리탁셀 (+)
디클로페낙 (+) 디클로페낙 (+) 디클로페낙 (+) 디클로페낙 (++) 디클로페낙 (+) 디클로페낙 (+)
아젤라스틴 (+) 아젤라스틴 (+) 아젤라스틴 (+) 아젤라스틴 (+) 아젤라스틴 (+)
옥사실린 (+) 옥사실린 (+) 옥사실린 (++) 옥사실린 (+) 옥사실린 (+) 옥사실린 (++) 옥사실린 (+)
니페디핀 (+) 니페디핀 (+) 니페디핀 (+) 니페디핀 (+) 니페디핀 (+) 니페디핀 (+)
세포 증식 억제 물질의 활성 증가
신경교아 세포종 사람 세포주 RUSIRS1 유방암 세포주 BT20 결장암 세포주 WiDr 기관지암 세포 NSCLC 직장암 세포 전립선암 세포주 DU 145 신경 교종 세포주 H4
레플루노 마이드 (+) 레플루노 마이드 (+) 레플루노 마이드 (+) 레플루노 마이드 (+) 레플루노 마이드 (+) 레플루노 마이드 (+) 레플루노 마이드 (+)
테트라 사이클린 (+) 테트라 사이클린 (+) 테트라 사이클린 (+) 테트라 사이클린 (+) 테트라 사이클린 (++) 테트라 사이클린 (++) 테트라 사이클린 (+)
라파마이신 (+) 라파마이신 (++) 라파마이신 (+) 라파마이신 (+) 라파마이신 (++) 라파마이신 (+) 라파마이신 (+)
이마티니브 (+) 이마티니브 (+) 이마티니브 (++) 이마티니브 (+) 이마티니브 (+) 이마티니브 (+) 이마티니브 (+)
빈크리스틴 (+) 빈크리스틴 (++) 빈크리스틴 (+) 빈크리스틴 (++) 빈크리스틴 (++) 빈크리스틴 (+) 빈크리스틴 (+)
겜시타바인 (+) 겜시타바인 (+) 겜시타바인 (+) 겜시타바인 (++) 겜시타바인 (+) 겜시타바인 (+) 겜시타바인 (+)
클라드리 바인 (+) 클라드리 바인 (+) 클라드리 바인 (++) 클라드리 바인 (++) 클라드리 바인 (+) 클라드리 바인 (+)
이다루비신 (++) 이다루비신 (+) 이다루비신 (+) 이다루비신 (++) 이다루비신 (+) 이다루비신 (+) 이다루비신 (+)
부설판 (+) 부설판 (+) 부설판 (++) 부설판 (+) 부설판 (+)
클로로 암부실 (+) 클로로 암부실 (+) 클로로 암부실 (++) 클로로 암부실 (+) 클로로 암부실 (+) 클로로 암부실 (+) 클로로 암부실 (++)
카르무스틴 (+) 카르무스틴 (+) 카르무스틴 (+) 카르무스틴 (++) 카르무스틴 (+) 카르무스틴 (+) 카르무스틴 (+)
시스플라틴 (+) 시스플라틴 (+) 시스플라틴 (+) 시스플라틴 (++) 시스플라틴 (+) 시스플라틴 (+) 시스플라틴 (++)

Claims (14)

  1. 퇴행 세포에 대한 친화도가 높은 나노 입자;
    악티노마이신 D, 아미노글루테티미드, 암시딜(amsacrine), 아나스트로졸, 퓨린 및 피리미딘 염기의 길항제, 안트라사이클린, 아로마타제 억제제, 아스파라기나제, 항에스트로겐, 벡사로텐, 블레오마이신, 부세렐린, 부설판, 캄프토테신 유도체, 카페시타바인, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로로암부실, 시스플라틴, 클라드리바인, 사이클로포스파미드, 사이타라바인, 사이토신 아라비노사이드, 알킬화 세포 증식 억제 물질, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신(아드리아마이신), 독소루비신 리포, 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 엑세메스탄, 플루다라바인, 플루오로우라실, 폴산 길항제, 포르메스탄, 겜시타바인, 글루코코르티코이드, 고세렐린, 호르몬 및 호르몬 길항제, 하이캄틴, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브, 이리노테칸, 레트로졸, 류프로렐린, 로무스틴, 멜팔란, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 밀테포신, 미토마이신, 미토시스 억제제, 미톡산트론, 니무스틴, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, 프로카바진, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포사이드, 테스토락톤, 티오테파, 티오구아닌, 토포아이소머라제 억제제, 토포테칸, 트레오설판, 트레티노인, 트립토렐린, 트로포스파미드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐바인, 세포 증식 억제 활성 항생제, 시롤리무스(라파마이신), 에버롤리무스, 피메크롤리무스, 소마토스타틴, 타크롤리무스, 록시트로마이신, 아스코마이신, 바필로마이신, 에리트로마이신, 미데카마이신, 조사 마이신, 콘카나마이신, 클라리트로마이신, 트롤레안도마이신, 폴리마이신, 세리바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 4-하이드록시옥시사이클로포스파미드, 벤다무스틴, 티모신 α-1, 아클라루비신, 플루다라바인-5'-인산이수소, 하이드록시카바미드, 알데스류킨, 페가스파르가제, 아드리아마이신, 아지트로마이신, 스피라마이신, 세파란틴, 에포틸론 A 및 B, 아자티오프라인, 마이코페놀레이트 모페틸, c-myc 안티센스, b-myc 안티센스, 베툴린산, 캄프토테신, 멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH), 활성화 단백질 C, IL-1β 억제제, 푸마르산 및 이의 에스테르, 더미시딘, 칼시포트리올, 타칼시톨, 라파콜, β-라파콘, 포도필로톡신, 베툴린, 포도필산 2-에틸하이드라지드, 몰그라모스팀(rhuGM-CSF), 페그인터페론 α-2b, 레노그라스팀(r-HuG-CSF), 필그라스팀, 마크로골, 세팔로만닌, 트라스투주마브, 바실릭시마브, 다클리주마브, 셀렉틴(사이토킨 길항제), CETP 억제제, 카드헤린, 사이토키닌 억제제, COX-2 억제제, 안지오펩틴, 시프로플록사신, 플루로블라스틴, bFGF 길항제, 프로부콜, 프로스타글란딘, 1,11-디메톡시칸틴-6-온, 1-하이드록시-11-메톡시칸틴-6-온, 스코폴레틴, 콜키신, NO 공여체, 펜타에리트리틸 테트라니트레이트, 시드논이민, S-니트로소 유도체, 스타우로스포린, β-에스트라디올, α-에스트라디올, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 포스페스트롤, 메드록시프로게스테론, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 벤조에이트, 트라닐라스트, 카메바카우린, 베라파밀, 티로신 키나제 억제제(티르포스틴), 시클로스포린 A, 파클리탁셀 및 이의 유도체(예: 6-α-하이드록시 파클리탁셀), 박카틴, 탁소테레, 모페부타존, 아세 메타신, 디클로페낙, 로나졸락, 다프손, o-카바모일페톡시아세트산, 리도카인, 켑토프로펜, 메펜남산, 피록시캄, 멜록시캄, 클로로퀸 포스페이트, 페니실라민, 하이드록시클로로퀸, 아우라노핀, 나트륨 아우로티오말레이트, 옥사세프롤, 셀레콕시브, β-시토스테롤, 아데메티오닌, 미르테카인, 폴리도칸올, 노니바미드, 레보멘톨, 벤조카인, 아에스신, 엘립티신, D-24851[칼비오켐(Calbiochem)], 콜스미드, 사이토칼라신 A-E, 인다노신, 노코다졸, 바시트라신, 비트로넥틴 수여체 길항제, 아젤라스틴, 유리 핵산, 바이러스 전달자에 혼입된 핵산, DNA 및 RNA 단편, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 역배열 올리고뉴클레오타이드, VEGF 억제제, IGF-1, 항생제(예: 세파드록실, 세파졸린, 세파클로르, 세폭시틴, 토브라마이신, 젠타마이신)로 이루어진 그룹으로부터의 활성제, 페니실린, 디클록사실린, 옥사실린, 설폰아미드, 메트로인다졸, 항혈전제, 아르가트로반, 아스피린, 압식시마브, 합성 항트롬빈, 비발리루딘, 쿠마딘, 에녹사파린, GpIIb/IIIa 혈소판 막 수여체, 인자 Xa 억제제에 대한 항체, 헤파린, 히루딘, r-히루딘, PPACK, 프로타민, 프로우로키나제, 스트렙토키나제, 와파린, 우로키나제, 혈관확장제, 디피라미돌, 트라피딜, 니트로프루사이드, PDGF 길항제, 트리아졸로피리미딘, 세라민, ACE 억제제, 카프토프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 로사르탄, 티오프로테아제 억제제, 프로스타사이클린, 바피프로스트, 인터페론 α, β 및 γ, 히스타민 길항제, 세로토닌 차단제, 세포 사멸 억제제, 세포 사멸 조절제, NF-kB 또는 Bcl-xL 역배열 올리고뉴클레오타이드, 할로푸기논, 니페디핀, 토코페롤, 몰시 도민, 티 폴리페놀, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨 갈레이트, 보스웰산 및 이의 유도체, 레플루노마이드, 아나킨라, 에타네르셉트, 설파살라진, 테트라사이클린, 트리암시놀론, 무타마이신, 프로카인이미드, 레티노산, 퀴니딘, 디이소피라미드, 플렉카이니드, 프로파페논, 소탈롤, 아미오다론, 천연 및 합성 스테로이드(예: 브리오필린 A, 이노토디올, 매퀴로사이드 A, 갈락키노사이드, 만소닌, 스트레블로사이드, 하이드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손), 페노프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 페닐부타존, 아실클로비르, 간시클로비르, 지도부딘, 항진균제, 클로트리마졸, 플루사이토신, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 미코나졸, 나이스타틴, 테르비나핀, 클로로퀸, 메플로퀸, 퀴닌, 천연 테르페노이드, 힙포카에스쿨린, 바링토게놀-C21-앵겔레이트, 14-데하이드로아그로스티스타킨, 아그로스케린, 아그로스티스타킨, 17-하이드록시아그로스티스타킨, 오바토디올리드, 4,7-옥시사이클로아니소멜산, 바카리노이드 B1, B2, B3 및 B7, 튜베이모사이드, 부루시아놀 A, B 및 C, 부루시안티노사이드 C, 야단지오사이드 N 및 P, 이소데옥시엘리파토핀, 토멘판토핀 A 및 B, 코로나린 A, B, C 및 D, 우르솔산, 하이프타트산 A, 제오린, 이소이리도게르만알, 마이텐폴리올, 에퓨잔틴 A, 엑사이자닌 A 및 B, 롱기카우린 B, 스쿨포네아틴 C, 카메바우닌, 류카메닌 A 및 B, 13,18-데하이드로-6-α-세네시오일옥시카파린, 탁사마이린 A 및 B, 레게닐올, 트리프톨라이드, 사이마린, 아포사이마린, 아리스톨로키산, 아노프테린, 하이드록시아노프테린, 아네모닌, 프로토아네모닌, 베르베린, 켈리부린 클로라이드, 시큐톡신, 시노코쿨린, 콤브레스타틴 A 및 B, 쿠드라이소플라본 A, 쿠르쿠민, 디하이드로니티딘, 니티딘 클로라이드, 12-β-하이드 록시프레그나디엔-3,20-디온, 빌로볼, 징크골, 징크골산, 헬레나린, 인디신, 인디신-N-옥사이드, 라시오카르핀, 이노토디올, 글리코사이드 1a, 쥬스티시딘 A 및 B, 라레아틴, 말로테린, 말로토크로만올, 이소부티릴말로토크로만올, 마르칸틴 A, 마이탄신, 라이코리디신, 마르게틴, 판크라티스타틴, 릴리오데닌, 비스파르테놀리딘, 옥소우신수닌, 아리스톨락탐-AII, 페리플로코사이드 A, 데옥시프소로스페르민, 사이코루빈, 리신 A, 상구이나린, 만우 휘트산(manwu wheat acid), 메틸소르비폴린, 스파텔리아의 크로몬, 스티조필린, 아카게린, 디하이드로우삼바라엔신, 하이드록시우삼바린, 스트라이크노펜타민, 스트라이크노필린, 우삼바린, 우삼바렌신, 다프노레틴, 라리시레신올, 메톡시라리시레신올, 사이린가레신올, 움벨리페론, 아프로몬손, 아세틸비스미온 B, 데스아세틸비스미온 A, 비스미온 A 및 B를 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치료학적 물질, 및
    하나 이상의 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 용매로 이루어진 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 나노 입자의 표면이 포지티브하게 하전되어 있는 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 나노 입자에 포지티브하게 분극화되고/되거나 포지티브하게 이온화될 수 있는 물질로 이루어진 피복물이 제공되어 있는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 포지티브하게 분극화되고/되거나 포지티브하게 이온화될 수 있는 물질이 아미노 그룹 및/또는 질소 원자를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 나노 입자가 산화철, 마그네타이트, 마그네마이트 또는 M(II)Fe2O4(여기서, M은 Zn, Cu, Co, Ni, Cd, Ba 또는 Mn을 나타낸다)로 이루어져 있는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 치료학적 물질이 세포 증식 억제 물질, 세포살상제, 항증식제, 소염제, 이동방지제, 혈관신생 억제제, 항염증제, 항균제 또는 미세소관 억제제인 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 주사 또는 주입용으로 적합한 제형으로 존재하는 약제학적 조성물.
  8. 암 질환을 예방하고/하거나 치료하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물의 용도.
  9. 퇴행 세포에 대한 친화도가 높은 나노 입자, 하나 이상의 치료학적 활성 물질 및, 항암제의 활성을 증가시키기 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 용매로 이루어진 약제학적 조성물의 용도.
  10. 퇴행 세포에 대한 친화도가 높은 나노 입자, 하나 이상의 치료학적 활성 물질 및, 항암제의 부작용을 감소시키기 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 용매로 이루어진 약제학적 조성물의 용도.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 암의 치료에 통상적인 방법을 보완하기 위한 약제학적 조성물의 용도.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 항암제를 세포에 전달하기 위한 약제학적 조성물의 용도.
  13. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 발열 요법, 자성 유체 발열 요법, 자성 유체를 사용한 발열 요법, 방사선 요법 및/또는 화학 요법에서의 약제학적 조성물의 용도.
  14. 제9항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 치료학적 물질이 악티노마이신 D, 아미노글루테티미드, 암시딜, 아나스트로졸, 퓨린 및 피리미딘 염 기의 길항제, 안트라사이클린, 아로마타제 억제제, 아스파라기나제, 항에스트로겐, 벡사로텐, 블레오마이신, 부세렐린, 부설판, 캄프토테신 유도체, 카페시타바인, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로로암부실, 시스플라틴, 클라드리바인, 사이클로포스파미드, 사이타라바인, 사이토신 아라비노사이드, 알킬화 세포 증식 억제 물질, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신(아드리아마이신), 독소루비신 리포, 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 엑세메스탄, 플루다라바인, 플루오로우라실, 폴산 길항제, 포르메스탄, 겜시타바인, 글루코코르티코이드, 고세렐린, 호르몬 및 호르몬 길항제, 하이캄틴, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브, 이리노테칸, 레트로졸, 류프로렐린, 로무스틴, 멜팔란, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 밀테포신, 미토마이신, 미토시스 억제제, 미톡산트론, 니무스틴, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, 프로카바진, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포사이드, 테스토락톤, 티오테파, 티오구아닌, 토포아이소머라제 억제제, 토포테칸, 트레오설판, 트레티노인, 트립토렐린, 트로포스파미드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐바인, 세포 증식 억제 활성 항생제, 시롤리무스(라파마이신), 에버롤리무스, 피메크롤리무스, 소마토스타틴, 타크롤리무스, 록시트로마이신, 아스코마이신, 바필로마이신, 에리트로마이신, 미데카마이신, 조사마이신, 콘카나마이신, 클라리트로마이신, 트롤레안도마이신, 폴리마이신, 세리바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 4-하이드록시옥시사이클로포스파미드, 벤다무스틴, 티모신 α-1, 아클라루비신, 플루다라바인-5'-인산이수소, 하이드록시카바미드, 알데스류킨, 페가스 파르가제, 아드리아마이신, 아지트로마이신, 스피라마이신, 세파란틴, 에포틸론 A 및 B, 아자티오프라인, 마이코페놀레이트 모페틸, c-myc 안티센스, b-myc 안티센스, 베툴린산, 캄프토테신, 멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH), 활성화 단백질 C, IL-1β 억제제, 푸마르산 및 이의 에스테르, 더미시딘, 칼시포트리올, 타칼시톨, 라파콜, β-라파콘, 포도필로톡신, 베툴린, 포도필산 2-에틸하이드라지드, 몰그라모스팀(rhuGM-CSF), 페그인터페론 α-2b, 레노그라스팀(r-HuG-CSF), 필그라스팀, 마크로골, 세팔로만닌, 트라스투주마브, 바실릭시마브, 다클리주마브, 셀렉틴(사이토킨 길항제), CETP 억제제, 카드헤린, 사이토키닌 억제제, COX-2 억제제, 안지오펩틴, 시프로플록사신, 플루로블라스틴, bFGF 길항제, 프로부콜, 프로스타글란딘, 1,11-디메톡시칸틴-6-온, 1-하이드록시-11-메톡시칸틴-6-온, 스코폴레틴, 콜키신, NO 공여체, 펜타에리트리틸 테트라니트레이트, 시드논이민, S-니트로소 유도체, 스타우로스포린, β-에스트라디올, α-에스트라디올, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 포스페스트롤, 메드록시프로게스테론, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 벤조에이트, 트라닐라스트, 카메바카우린, 베라파밀, 티로신 키나제 억제제(티르포스틴), 시클로스포린 A, 파클리탁셀 및 이의 유도체(예: 6-α-하이드록시 파클리탁셀), 박카틴, 탁소테레, 모페부타존, 아세메타신, 디클로페낙, 로나졸락, 다프손, o-카바모일페톡시아세트산, 리도카인, 켑토프로펜, 메펜남산, 피록시캄, 멜록시캄, 클로로퀸 포스페이트, 페니실라민, 하이드록시클로로퀸, 아우라노핀, 나트륨 아우로티오말레이트, 옥사세프롤, 셀레콕시브, β-시토스테롤, 아데메티오닌, 미르테카인, 폴리도칸올, 노니바미드, 레보멘톨, 벤조카인, 아에스신, 엘립티신, D-24851(칼비오켐), 콜스미드, 사이토칼라신 A-E, 인다노신, 노코다졸, 바시트라신, 비트로넥틴 수여체 길항제, 아젤라스틴, 유리 핵산, 바이러스 전달자에 혼입된 핵산, DNA 및 RNA 단편, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 역배열 올리고뉴클레오타이드, VEGF 억제제, IGF-1, 항생제(예: 세파드록실, 세파졸린, 세파클로르, 세폭시틴, 토브라마이신, 젠타마이신)로 이루어진 그룹으로부터의 활성제, 페니실린, 디클록사실린, 옥사실린, 설폰아미드, 메트로인다졸, 항혈전제, 아르가트로반, 아스피린, 압식시마브, 합성 항트롬빈, 비발리루딘, 쿠마딘, 에녹사파린, GpIIb/IIIa 혈소판 막 수여체, 인자 Xa 억제제에 대한 항체, 헤파린, 히루딘, r-히루딘, PPACK, 프로타민, 프로우로키나제, 스트렙토키나제, 와파린, 우로키나제, 혈관확장제, 디피라미돌, 트라피딜, 니트로프루사이드, PDGF 길항제, 트리아졸로피리미딘, 세라민, ACE 억제제, 카프토프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 로사르탄, 티오프로테아제 억제제, 프로스타사이클린, 바피프로스트, 인터페론 α, β 및 γ, 히스타민 길항제, 세로토닌 차단제, 세포 사멸 억제제, 세포 사멸 조절제, NF-kB 또는 Bcl-xL 역배열 올리고뉴클레오타이드, 할로푸기논, 니페디핀, 토코페롤, 몰시도민, 티 폴리페놀, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨 갈레이트, 보스웰산 및 이의 유도체, 레플루노마이드, 아나킨라, 에타네르셉트, 설파살라진, 테트라사이클린, 트리암시놀론, 무타마이신, 프로카인이미드, 레티노산, 퀴니딘, 디이소피라미드, 플렉카이니드, 프로파페논, 소탈롤, 아미오다론, 천연 및 합성 스테로이드(예: 브리오필린 A, 이노토디올, 매퀴로 사이드 A, 갈락키노사이드, 만소닌, 스트레블로사이드, 하이드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손), 페노프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 페닐부타존, 아실클로비르, 간시클로비르, 지도부딘, 항진균제, 클로트리마졸, 플루사이토신, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 미코나졸, 나이스타틴, 테르비나핀, 클로로퀸, 메플로퀸, 퀴닌, 천연 테르페노이드, 힙포카에스쿨린, 바링토게놀-C21-앵겔레이트, 14-데하이드로아그로스티스타킨, 아그로스케린, 아그로스티스타킨, 17-하이드록시아그로스티스타킨, 오바토디올리드, 4,7-옥시사이클로아니소멜산, 바카리노이드 B1, B2, B3 및 B7, 튜베이모사이드, 부루시아놀 A, B 및 C, 부루시안티노사이드 C, 야단지오사이드 N 및 P, 이소데옥시엘리파토핀, 토멘판토핀 A 및 B, 코로나린 A, B, C 및 D, 우르솔산, 하이프타트산 A, 제오린, 이소이리도게르만알, 마이텐폴리올, 에퓨잔틴 A, 엑사이자닌 A 및 B, 롱기카우린 B, 스쿨포네아틴 C, 카메바우닌, 류카메닌 A 및 B, 13,18-데하이드로-6-α-세네시오일옥시카파린, 탁사마이린 A 및 B, 레게닐올, 트리프톨라이드, 사이마린, 아포사이마린, 아리스톨로키산, 아노프테린, 하이드록시아노프테린, 아네모닌, 프로토아네모닌, 베르베린, 켈리부린 클로라이드, 시큐톡신, 시노코쿨린, 콤브레스타틴 A 및 B, 쿠드라이소플라본 A, 쿠르쿠민, 디하이드로니티딘, 니티딘 클로라이드, 12-β-하이드록시프레그나디엔-3,20-디온, 빌로볼, 징크골, 징크골산, 헬레나린, 인디신, 인디신-N-옥사이드, 라시오카르핀, 이노토디올, 글리코사이드 1a, 쥬스티시딘 A 및 B, 라레아틴, 말로테린, 말로토크로만올, 이소부티릴말로토크로만올, 마르칸틴 A, 마이탄신, 라이코리디신, 마르게틴, 판크라티스타틴, 릴리오데닌, 비스파르테놀리딘, 옥소우신수닌, 아리스톨락탐-AII, 페리플로코사이드 A, 데옥시프소로스페르민, 사이코루빈, 리신 A, 상구이나린, 만우 휘트산, 메틸소르비폴린, 스파텔리아의 크로몬, 스티조필린, 아카게린, 디하이드로우삼바라엔신, 하이드록시우삼바린, 스트라이크노펜타민, 스트라이크노필린, 우삼바린, 우삼바렌신, 다프노레틴, 라리시레신올, 메톡시라리시레신올, 사이린가레신올, 움벨리페론, 아프로몬손, 아세틸비스미온 B, 데스아세틸비스미온 A, 비스미온 A 및 B를 포함하는 그룹으로부터 선택된 것인, 약제학적 조성물의 용도.
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