KR20080033389A

KR20080033389A - 피부과학에 있어서의 국소 적용용 수중유-형 에멀젼

Info

Publication number: KR20080033389A
Application number: KR1020087003334A
Authority: KR
Inventors: 상드린 세귀라-오르쏘니
Original assignee: 갈데르마 소시에떼아노님
Priority date: 2005-08-11
Filing date: 2006-08-09
Publication date: 2008-04-16
Also published as: AU2006281346A1; US20080207570A1; EP1915133A1; FR2889662B1; JP2009504619A; AU2006281346B2; MX2008002012A; CA2617963A1; WO2007020349A1; RU2011125550A; RU2008108973A; CN101304729A; FR2889662A1; BRPI0616520A2

Abstract

본 발명은 기름진 감촉 없이 연고의 차단성 및 완화성을 갖지만 조성물에 존재하는 생활성제의 치료성을 증진시키는, 내상에서 오일상이 고비율인 수중유 (oil-in-water)-형 에멀젼의 형태의 신규한 국소 조성물에 관한 것이다.

Description

피부과학에 있어서의 국소 적용용 수중유-형 에멀젼 {OIL-IN-WATER-TYPE EMULSION FOR TOPICAL APPLICATION IN DERMATOLOGY}

본 발명은 기름진 감촉의 단점 없이 연고의 차단성 및 완화성을 함께 제공하지만 동시에 국소 조성물에 존재하는 생활성제의 치료성을 향상시키는, 에멀젼의 내상에 오일상이 고비율이고 수중유 (oil-in-water) 에멀젼의 형태인 신규 국소 조성물에 관한 것이다.

피부가 건조하고 벗겨지는 목적된 병상에 대해, 연고의 용도는 널리 바람직하다. 사실상, 연고는 주로 피부 연화를 제공하고 박리를 제한하는 지방 물질로 이루어진다. 그러나, 상기 생약 형태는 이의 특성으로 인해 기름지고 끈끈한 감촉의 단점을 가져서, 환자의 일상에 불편함 (불쾌한 느낌, 의복의 기름때 등) 을 준다. 대부분의 이러한 연고는 고백분율의 바셀린에 기반한다.

특허 출원 EP-A1-0 069 423 에는, 예를 들어, 지방상 (fatty phase) 이 60 중량% 내지 70 중량%를 나타내는, 피부에 대한 국소 적용용 조성물이 기재되어 있다.

또한, 연속 수성상을 포함하는 에멀젼이 기름진 감촉을 갖지 않고 확산이 매우 용이함 등의 이점을 제공하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 에멀젼 의 완화력은 매우 종종 불충분하거나 충족스럽지 못하다.

따라서, 연고 (차단, 완화) 및 연속상의 에멀젼 (기름지지 않는 감촉, 화장품 허용가능성, 확산의 용이성, 비잔류성) 의 이점을 모두 갖지만, 동시에 상기 두 유형의 제형과 관련된 단점을 방지하는 조성물이 필요하다.

또한, 유효성의 점에서, 이러한 조성물은 생활성제의 치료성을 향상시켜, 신규 생약 형태로 이의 유효성을 보장해야 한다.

유리하게는, 이러한 조성물이 코르티코스테로이드계의 치료제 하나 이상을 포함하는 경우, 이는 시장에서의 대다수의 상품으로, 특히 코르티코스테로이드 기재 국소 조성물을 위한, 혈관 수축에 의한 생물학적 등가성을 가져야 한다.

본 발명자들은 현재 일반적으로 유중수 에멀젼에 충돌하는 비율과 상응하는, 매우 높은 비율의 지방상을 함유한 신규 수중유 에멀젼을 발견하였다.

하나 이상의 침투촉진제 (propenetrating agent) 와 결합된, 수중유-형의 비이온성 에멀젼화계를 사용하여, 리포크림 (lipocream) 으로도 칭하는 이러한 신규 에멀젼을 수득할 수 있었다.

매우 상당한 내부 지방상에도 불구하고, 수중유-형의 비이온성 에멀젼화계를 사용한 상기 에멀젼은 에멀젼의 방향을 변경하지 않을 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 연속 수성상을 포함하는 에멀젼은 기름지지 않는 감촉을 갖지만 동시에 고백분율의 지방상에 의해 제공된 충족스러운 완화력을 제공하는 이점을 가진다.

매우 놀랍게도, 이러한 신규 제형은 바셀린의 농도가 높은 연고의 경우에 예상되는 치료 활성 당량을 가진다.

따라서, 본 발명은, 우선, 국소 적용용 치료제 하나 이상을 포함하고 또한 하기를 포함하는 수중유 에멀젼에 관한 것이다:

a) 지방상 25 중량% 내지 60 중량%;

b) 비이온성 에멀젼화계 1 중량% 내지 15 중량%;

c) 하나 이상의 침투촉진제 1 중량% 내지 30 중량%; 및

d) 물 5 중량% 내지 50 중량%.

유리하게는, 본 발명에 따른 에멀젼은 35 중량% 내지 50 중량% 양의 지방상을 포함한다.

본 발명의 목적에서, 용어 "지방상"은 완화제, 왁스 및 지방 알코올, 단독으로 또는 이들 중 2 이상의 혼합물에서 선택된 하나 이상의 화합물을 의미한다.

완화제는 유리하게는 본 발명에서 목적한 제형에 통상적으로 사용된 완화제일 것이고, 당업자에 잘 알려져 있다. 비제한적인 예로서, 식물유, 예컨대 면실유 또는 스위트 아몬드 오일; 에스테르, 예컨대 이소프로필 팔미테이트 및 이소프로필 미리스테이트; 광유, 예컨대 경광유, 휘발성 또는 비휘발성 실리콘유, 예를 들어 디메티콘 (dimethicone) 및 시클로메티콘 (cyclomethicone); 및 바셀린이 언급될 수 있다.

본 발명에 따른 에멀젼의 지방상의 성분으로서 또한 사용될 수 있는 왁스는 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 왁스이고, 순전히 설명을 위하여, 밀랍 (beeswax), 카나우바 (carnauba) 왁스, 지랍 (ozokerite), 파라핀 및 디메티코놀 베헤네이트가 언급될 수 있다. 유사하게, 지방상은 당업자에게 알려진 하나 이상의 지방 알코올을 포함할 수 있고, 이러한 점에 있어서, 비제한적으로 특히 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올이 언급될 수 있다.

지방상은 바람직하게는 다음과 같은 성분 하나 이상을 포함한다: 이소프로필 팔미테이트, 광유, 바셀린, 디메티콘.

본 발명에 따르면, 지방상은 비이온성 에멀젼화계에 의해 에멀젼화된다.

계면활성제는 이의 이중 친수성 및 친유성 극성으로 인해 양친성 분자로서 기재된다. 이러한 분자의 구조는 이를 특징으로 할 수 있다: 친수성-친유성 평형 (HLB) 은 친수성 부분 대 친유성 부분의 비율이다. 높은 HLB 는 친수성 분획이 우세함을 나타내고, 반대로 낮은 HLB 는 친유성 부분이 우세함을 나타낸다. 예를 들어, 약 10 초과의 HLB 값은 친수성 계면활성제에 해당한다.

총칭적인 용어 "이온성" (음이온성, 양이온성, 양쪽성) 또는 "비이온성" 하에서, 이의 구조에 따라 계면활성제는 분류될 수 있다. 비이온성 계면활성제는 수중에서 이온으로 분해되지 않는 계면활성제이고, 따라서 pH 의 변화에 영향을 받지 않는다.

비이온성 계면활성제는 본 발명의 주제인 수중유 에멀젼의 제조에 특히 적합하다. 따라서, 본 발명의 에멀젼의 성분인 에멀젼화계는 친수성 분획이 우세한, 즉 HLB 가 약 10 초과로 높은 비이온성 계면활성제 하나 이상을 포함한다. HLB 가 높은 비이온성 계면활성제의 예로서, 소르비탄 에스테르 예컨대 명칭 "Tween 80"로 시판되는 POE(20) 소르비탄 모노올레에이트 (HLB = 15); 명칭 "Tween 60"로 시판되는 POE(20) 소르비탄 모노스테아레이트 (HLB = 14.9); 지방 알코올 에테르 예컨대 POE(21) 스테아릴 에테르 (HLB = 15.5), 또는 Cognis 사에서 명칭 "Eumulgin B2" 로 시판되는 세테아레트 20 (HLB = 15.5) 가 언급될 수 있다.

바람직하게는, 상기 고-HLB 비이온성 계면활성제는 HLB 가 10 내지 18 이다.

HLB 가 낮은 비이온성 계면활성제의 예로서, 소르비탄 에스테르 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트 (Unichema 사에서 명칭 Span 60 으로 시판), 글리세롤 에스테르 (Cognis 사에서 명칭 Cutina GMSVPH 으로 시판) 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 (Cognis 사제 Cutina GMS), 및 저-HLB 수크로스 에스테르 예컨대 수크로스 디스테아레이트가 언급될 수 있다.

바람직하게는, HLB 가 낮은 상기 비이온성 계면활성제는 HLB 가 10 미만이다.

비이온성 계면활성제는 본 발명의 에멀젼을 이루는 에멀젼화계를 형성하도록 단독으로 또는 이들 중 2 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.

하나 이상의 "고-HLB 비이온성 계면활성제"/"저-HLB 비이온성 계면활성제" 커플은 바람직하게는 에멀젼화계로서 사용되고; 특히, HLB 가 약 10 초과인 비이온성 계면활성제 하나 이상 및 HLB 가 약 10 미만인 비이온성 계면활성제 하나 이상을 포함하는 비이온성 에멀젼화계일 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 에멀젼화계는 글리세릴 모노스테아레이트/세테아레트 20 계면활성제 커플로 구성된다.

상기 계면활성제 커플의 사용은 계면 필름을 강화시켜 에멀젼의 안정성을 실질적으로 증가시키는 이점을 제공한다.

상기 커플을 형성하는 2 가지 계면활성제 각각의 비율은 사용된 지방상의 필요한 HLB 를 계산하여 가장 통상적으로 측정된다.

지방 물질 또는 지방 물질의 혼합물의 최적 에멀젼화를 위한 연구에는 필요한 HLB 의 이전 측정이 포함된다. 사실, 각 지방 물질은 정의된 필요한 HLB 를 갖는다. 그러므로 모든 경우에서 동일한 에멀젼화제로 작업하는 것이 가능하지 않다. 지방상에 의해 필요한 HLB 는 고려되는 지방 물질과 함께, 가장 안정한 에멀젼을 제공할 에멀젼화제의 또는 에멀젼화제 커플의 HBL 의 값에 해당한다.

바로 전에 기재된 에멀젼화계에 더해, 본 발명의 에멀젼은 하나 이상의 침투촉진제를, 조성물의 총 중량에 대해 1중량% 내지 30중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 15중량% 내지 20중량%의 범위로 포함한다.

침투촉진제는 일반적으로 사용되는 백분율의 치료제를 가용시키지 않아야만 하며, 다양한 구성 성분에 유해한 발열 반응을 야기하지 않고, 상기 치료제의 양호한 분산을 도우며, 소포 성능을 가져야만 한다. 침투촉진제 중에는, 바람직하게는 본 목록에 제한되지 않고 당업자에게 알려진 것들로부터 선택되는 화합물, 예컨대 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, Transcutol® (에톡시디글리콜), 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 라우로글리콜, 우레아, 아세톤 또는 올레산을 사용한다.

물론, 침투촉진제는 상기 중 2 가지 이상의 혼합물로 제형화될 수 있다.

침투촉진제는 바람직하게는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 침투촉진제는 프로필렌 글리콜이다.

침투촉진제의 특성이 본 발명의 에멀젼에 포함되는 치료제의 특성에 따라 다를 것이라는 것이 이해되어야만 한다.

본 발명에 따른 에멀젼의 수성상은, 정제일 수 있거나 아닐 수 있고, 탈염될 수 있고 아닐 수 있는 물을 포함하며, 특히 플로럴 워터, 예컨대 옥수수 워터, 또는 천연 미네럴 위터 또는 광천수, 예를 들어 비틀 (Vittel) 수(水), 비치 베이슨 (Vichy basin) 수, 우리아게 (Uriage) 수, 로셰 포세이 (Roche-Posay) 수, 부르불르 (Bourboule) 수, 엥가이엔-레-벵 (Enghien-les-Bains) 수, 셍-게르베-레-벵 (Saint Gervais-les-Bains) 수, 네리-레-벵 (Neris-les-Bains) 수, 알르바르-레-벵 (Allevard-les-Bains) 수, 다인 (Digne) 수, 메지에르 (Maizieres) 수, 네이라-레-벵 (Neyrac-les-Bains) 수, 롱-르-사우니 (Lons-le-Saunier) 수, 레 오 본느 (les Eaux Bonnes) 수, 로셰포르 (Rochefort) 수, 셍 크리스토 (Saint Christau) 수, 푸메이드 (Fumades) 수 및 테르시스-레-벵 (Tercis-les-bains) 수, 아벤느 (Avene) 수 및 엑스-레-벵 (Aix les Bains) 수를 포함한다.

그러므로, 지방상, 에멀젼화계, 침투촉진제 및 치료제 외에도, 본 발명에 따른 에멀젼은 에멀젼의 5중량% 내지 50중량%, 유리하게는 대략 30중량% 로 상당한 양의 물을 포함한다.

바람직한 양상에 따라, 본 발명의 수중유 에멀젼은 피부 질환의 치료 및/또는 예방에 가장 특히 적합하다. 따라서, 상기 에멀젼에 포함되는 치료제는 바람직하게는 상기 유형의 질병의 치료 및/또는 예방에 치료적으로 활성인 화합물일 것이다.

본 발명의 에멀젼은 이미 공지되고 시판되는 코르티코스테로이드계의 치료제의 국소 피부 적용에 특히 효과가 있는 것으로 밝혀져 있다.

비제한적인 예시로서, 코르티코스테로이드계의 치료제는 클로베타솔 17-프로피오네이트, 데소니드, 베타메타손, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트 모노히드레이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루티카손 발레레이트, 히드로코르티손 17-부티레이트, 모메타손 푸로에이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 데스옥시메타손, 클로베타손 부티레이트, 히드로코르티손, 코르티손, 프레드니솔론, 미코나졸, 프레드니손, 트리암시놀론 아세토니드, 메틸프레드니솔론, 플루오메톨론, 플루오시놀론 아세토니드, 데사메타손, 덱사메타손 디프로피오네이트, 아클라손, 데사메타손 17,21-디프로피오네이트, 디플로라손 디아세테이트, 또는 그의 혼합물로부터 선택될 것이다.

코르티코스테로이드계의 치료제는 바람직하게는 클로베타솔 17-프로피오네이트, 데소니드 및 베타메타손 발레레이트로부터 선택될 것이고, 클로베타솔 17-프로피오네이트가 바람직한 치료제이다.

물론, 본 발명의 대상은 상기 코르티코스테로이드에만 제한되는 것은 아니고, 많은 기타 치료제 및 기타 치료 적용이 수중유 에멀젼에 의한 국소 적용의 문맥에서 파악될 수 있다.

그러므로, 본 발명의 에멀젼은 또한 비타민 D 또는 그의 유사체의 국소 피부 적용을 위한 제형에 사용될 수 있다.

비타민 D 유사체의 비제한적인 예로서, 에르고칼시페롤, 알파칼시돌, 칼시페디올, 칼시포트리올, 칼시트리올, 콜레칼시페롤, 테칼시톨, 6-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일셀라닐)니코틴산, 4-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올, 또는 그의 혼합물을 언급할 수 있다.

본 발명의 에멀젼은 또한 레티노이드의 국소 피부 적용을 위한 제형에 사용될 수 있다.

용어 "레티노이드" 는 RAR 및/또는 RXR 수용체에 결합하는 임의의 화합물을 의미하는 것으로 의도된다.

바람직하게는, 레티노이드는 특허 출원 EP 0 199 636 호에 기재된 바와 같은 벤조나프탈렌 레티노이드의 계열로부터 선택된 화합물이다. 특히, 아다팔렌 (6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탄산), 및 또한 그의 전구체 및/또는 유도체가 바람직할 것이다. 트레티노인 및 이소트레티노인이 또한 사용될 수 있다.

용어 "레티노이드 전구체" 는 레티노이드의 직접 또는 기질 생물학적 전구체, 및 또한 레티노이드의 화학적 전구체를 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "레티노이드 유도체" 는 레티노이드의 대사 유도체 및 레티노이드의 화학적 유도체 모두를 의미하는 것으로 의도된다.

기타 레티노이드는 하기 특허 또는 특허 출원에 언급된 것들로부터 선택될 수 있다: US 4,666,941, US 4,581,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621, EP 0 409 728, EP 409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191, EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP 0 679 628, EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP 0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 776 885, EP 0 776 881, EP 0 823 903, EP 0 832 057, EP 0 832 081, EP 0 816 352, EP 0 826 657, EP 0 874 626, EP 0 934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP 0 905 118, EP 0 947 496, WO98/56783, WO99/10322, WO99/50239 및 WO99/65872.

또다른 양상에 따라, 본 발명의 수중유 에멀젼은 상기 정의된 다양한 카테고리로부터 선택된 다양한 치료제의 조합으로 제조될 수 있다.

본 발명의 주목적 중 하나는 진피를 통과하는 특성에 관한, 지방 크림의 장점, 및 또한 사용하기 편리하고 용이한 관점, 및 상기 제형의 안정성의 관점으로 부터 수성 에멀젼의 장점을 갖는 국소 적용에 대한 시스템을 제공하는 것이다.

본원에 기재되고 본 발명의 주제인 에멀젼은 또한 화장용 또는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 첨가제, 예컨대 격절형성제 (隔絶形成劑), 항산화제, 햇빛차단제, 방부제, 충전제, 전해질, 휴멕턴트 (humectant), pH 완충제, 염료, 통상의 무기 또는 유기 산 또는 염기, 방향제, 정유, 활성 미용제 (cosmetic agents), 보습제, 비타민, 스핑고지질, DHA 와 같은 셀프태닝 (self tanning) 화합물, 겔화제 및 알란토인과 같은 피부 진정 및 보호제를 포함할 수 있다.

물론, 당업자라면 본 발명에 따른 에멀젼의 장점이 손상되거나, 실질적으로 손상되지 않도록, 상기 가능한 첨가 화합물(들) 및/또는 그의 양을 선택하는데 주의를 기울일 것이다.

순전히 설명을 위해, 격절형성제의 예로서, 에틸렌디아민테트라에세트산 (EDTA) 및 그의 유도체 또는 염, 디히드록시에틸글리신, 시트르산 및 타르타르산, 또는 그의 혼합물이 언급될 수 있다.

방부제의 예로서, 벤즈알코늄 클로라이드, 페녹시에탄올, 벤질 알코올, 디아졸리디닐우레아 및 파라벤, 또는 그 혼합물이 언급될 수 있다.

항산화제 중에서, 비제한적인 예로서, 아스코르브산 및 그의 염, 토코페롤 및 나트륨 메타비술파이트 또는 나트륨 술파이트와 같은 술파이트 염, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔 및 프로필 갈레이트가 언급될 수 있다.

바람직하게는, 항산화제는 DL-알파-토코페롤, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔 및 프로필 갈레이트로부터 선택된다.

휴멕턴트의 예로서, 글리세롤 및 소르비톨이 언급될 수 있고, pH 완충제로서 시트르산 및 나트륨 시트레이트가 언급될 수 있다.

본 발명에 따른 에멀젼은 또한 첨가제로서, 겔화제의 카테고리에 해당하는, 즉 에멀젼이 현탁액에서 상기 에멀젼의 다양한 성분을 유지하는데 충분한 점성을 부여할 수 있는 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.

상기 겔화제는 통상적으로 사용되는 겔화제로부터 유리하게 선택될 수 있고, 특히 비제한적인 예로서, 카보머 (carbomer), 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 구아검, 크산탄검, 헥토라이트, 펙틴, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, Seppic 사의 Simulgel 600^®의 명칭으로 시판되는 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트/이소헥사데칸/폴리소르베이트 80 공중합체 블렌드와 같은 폴리아크릴아미드류의 겔화제, 예를 들면 Seppic사의 Sepigel 305^®의 명칭으로 시판되는 것과 같은 폴리아크릴아미드/C13-14 이소파라핀/라우레트-7 혼합물, Aculyn 44^®(프로필렌 글리콜 (39%) 및 물 (26%) 의 혼합물에서, 150 또는 180 몰의 에틸렌 옥시드, 데실 알코올 및 메틸렌비스(4-시클로헥이소시아네이트) (SMDI) 를 포함하는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 35 중량% 로 포함하는 중축합물) 의 명칭으로 시판되는 PEG-150/데실/SMDI 공중합체와 같은, 소수성 사슬과 연결된 아크릴 중합체류, Structure Solanace^® 의 이름으로 판매되는 변성 감자 전분과 같은 변성 전분류, 또는 그의 2 종 이상의 혼합물로부터 선택된다.

바람직한 겔화제는 크산탄검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Vanderbilt 사의 Veegum K), 마그네슘 알루미늄 실리케이트/알루미늄/타타늄 디옥시드 (Vanderbilt 사의 Veegum ULTRA), 또는 그의 혼합물이다.

바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 수중유 에멀젼은 하기를 포함한다:

a. 지방상 35 중량% 내지 45 중량%;

b. 비이온성 에멀젼화계 5 중량% 내지 15 중량%;

c. 하나 이상의 침투촉진제 15 중량% 내지 20 중량%;

d. 하나 이상의 치료제 0.01 중량% 내지 0.5 중량%;

e. 물 5 중량% 내지 50 중량%; 및

f. 첨가제, 바람직하게는 0.2 중량% 내지 25 중량%.

또다른 양면에 따르면, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 수중유 에멀젼의 제조 방법에 관한 것이다:

a. 균일한 수성상이 수득될 때까지, 60 ℃ 내지 95 ℃ 의 온도에서 교반 하에, 하나 이상의 침투촉진제 및 임의의 첨가제를 수중에 용해하고/하거나 분산하는 단계;

b. 교반하에, 수성상을 지방상에 혼입하여, 에멀젼화제 커플이 용해되고, 60 ℃ 내지 95 ℃ 의 온도로 예열하는 단계; 및

c. 40 ℃ 미만의 온도에서 교반하에, 임의로 적합한 용매에 가용해된 치료제를 혼입하는 단계.

용어 "적합한 용매"는 치료제(들)를 가용화할 수 있고/있거나 치료제(들)를 용해시킬 수 있는 임의의 용매를 의미하는데, 후자가 고체 형태일 경우, 지방상/수성상 에멀젼에 완벽히 혼입될 수 있게 한다.

또 다른 양면에 따르면, 본 발명은 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 수중유 에멀젼을 포함하는, 피부, 외피 또는 점막에의 국소 적용과 양립할 수 있는, 생리적으로 허용 가능한 생약 제형에 관한 것이다. 한 구현예에 따라, 생약 형태는 본질적으로 수중유 에멀젼이다.

본 발명은 또한 특히 피부 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 관점에서, 상기 에멀젼의 용도 또는 코르티코스테로이드류에 속하는 하나 이상의 치료제가 피부, 외피 또는 점막에 적용되는 상기 제형의 용도에 관한 것이다.

상기 치료제는 다음의 치료 분야에서 특히 적합하다:

1) 분화 및 증식과 관련된 각질화 장애와 연관된 피부 상태, 특히 일반 여드름, 면포형 (comedone-type) 여드름, 다형 여드름, 장미 여드름, 결정낭 여드름, 응괴성(凝塊性) 여드름, 노인성 여드름, 일광성 여드름, 약물성 여드름, 직업성 여드름과 같은 이차 여드름의 치료,

2) 기타 유형의 각질화 장애, 특히 비늘증, 비늘모양 상태, 다리어병 (Darrier's disease), 손발바닥각질피부증, 백반증 및 백반모양 상태, 피부 또는 점막 (볼쪽의) 태선의 치료,

3) 세포 증식 장애가 있거나 없는, 염증성 면역알레르기 성분을 동반한 기타 피부 상태, 특히, 피부, 점막 또는 손발톱이든, 모든 형태의 건선, 및 건선성 류마티스, 또는 습진, 호흡성 아토피 또는 치은비대증 (齒齪肥大症) 과 같은 피부 아토피의 치료,

4) 보통 사마귀, 편평 사마귀 및 유상 표피형성이상, 구강 또는 개화성 유두종증, T 림프종 및 자외선에 의해 유도될 수 있는 증식과 같은, 양성 또는 악성이든, 바이러스성 기원 또는 비바이러스성 기원이든, 임의의 피부 또는 표피의 증식, 특히 호염구- 및 유극세포 (spinocellular) 상피종 및 각질가시세포종과 같은 암이전 피부 환부의 경우의 치료,

5) 기타 피부 장애, 예컨대 면역 피부명, 예컨대 홍반성 루푸스, 수포성 면역 질환 및 콜라겐병, 예컨대 피부경화증의 치료,

6) 면역 성분을 동반한 피부 또는 전신 상태 (全身狀態) 의 치료,

7) UV 방사에 노출되어 발생한 피부 장애의 치료 및 광유도 또는 연역이든 피부 노화의 복구 또는 방지, 또는 광성각화증 및 색소침착, 또는 건조증과 같은 연역 또는 광선 노화와 관련된 임의의 병의 완화,

8) 과지루(hyperseborrhea) 여드름, 단순 지루 또는 지루성 피부염과 같은 피지 기능 장애 방지,

9) 반흔 형성 장애의 예방 또는 치료, 또는 튼살의 예방 또는 복구,

10) 과다색소침착, 기미, 저색소침착증 또는 백반증과 같은 색소침착 장애의 치료,

11) 바이러스 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사로 기인한 탈모증의 예방 또는 치료.

목적하는 피부 질환 중에, 본 발명의 수중유 에멀젼이 피부, 점막, 손발톱이든, 모든 형태의 건선의 예방 및 치료에 매우 적합함을 발견하였다.

본 발명은 다음의 실시예를 통해 설명될 것이고, 이는 임의의 제한을 하고자 하는 것이 아닌, 본 발명의 특정 바람직한 구현예의 실행을 나타내고 설명하고자 함을 목적으로 한다.

실시예 1: 프로토콜:

하기 실시예 2, 3, 4 및 5 에 나타나는 제형 1, 2, 3 및 4 는 이하에 기재된 프로토콜에 따라 수득하였다.

수중유 에멀젼의 제조

지방상을 수령 비커 (recipient beaker) 에서 칭량하고, 이어서 78 ℃ 에서 수조 내에 놓았다.

수성상을 비커에서 칭량하고, 이어서 구연산을 첨가하였다. 이어서, 격렬하게 교반시키면서 구연산 나트륨을 분산시켰다.

이어서, 겔화제를 첨가하고, 균질화 이후에, 프로필렌 글리콜과 상기 혼합물을 78 ℃ 까지 가열하면서, 레이네리 혼합 (Rayneri mixing) 을 시켰다.

이어서, 뜨거운 지방상을 레이네리 혼합기 내에서 교반시켰다. 수성상을 상기 지방상에 주입하면서 교반시키고 (1000 rpm), 10 분 동안 78 ℃ 에서 가열시켰다. 상기 혼합물을 가열하지 않고 교반시키면서 (1000 rpm) 방치하였다.

상기 시간 동안, 완전히 용해될 때까지 비커 내에서 기계적 교반을 하면서, 프로필렌 글리콜에 이를 첨가함으로써, 치료제를 제조하였다.

이어서, 40 ℃ 미만에서, 상기 활성상을 에멀젼 내로 주입시킨다.

실시예 2 - 제형 1

조성	중량%
세테아레트 20	3
글리세릴 모노스테아레이트	5
세틸 알코올	0.5
광유	10.00
스윗 아몬드 오일	3.00
바셀린	7.00
이소프로필 미리스테이트	14.00
벤질 알코올	0.50
정제수	충분량 100.00
히드록시에틸셀룰로오스	0.70
크산탄검	0.20
에톡시디글리콜	8.00
데소니드	0.05

실시예 3 - 제형 2

조성	중량%
세테아레트 20	2.50
글리세릴 모노스테아레이트	6.00
경광유	10.00
카프릴산/카프르산 트리글리세리드	10.00
이소프로필 팔미테이트	15.00
디메티콘	1.00
스테아르옥시트리메틸실란 및 스테아릴 알코올	0.80
프로필파라벤	0.20
정제수	충분량 100.00
구연산	0.140
구연산 나트륨	0.294
메틸파라벤	0.20
마그네슘 알루미늄 실리케이트/알루미늄/TiO₂	0.80
크산탄검	0.22
프로필렌 글리콜	17.00
클로베타솔 17-프로피오네이트	0.05

실시예 4 - 제형 3

조성	중량%
세테아레트 20	3.75
글리세릴 모노스테아레이트	6.25
세토스테아릴 알코올	1.00
광유	15.00
바셀린	11.00
이소프로필 팔미테이트	13.00
디메티콘	1.00
프로필파라벤	0.20
정제수	30.096
구연산	0.140
구연산 나트륨	0.294
메틸파라벤	0.20
마그네슘 알루미늄 실리케이트/알루미늄/TiO₂	0.80
크산탄검	0.22
프로필렌 글리콜	17.00
클로베타솔 17-프로피오네이트	0.05

제형 3 의 물리적 안정성:

주위 온도 (Ta) 에서, 육안 관찰로 생성물의 물리적 무결성 (integrity) 을 보증할 수 있rh, 현미경 관찰로 용해된 활성제의 재결정이 없고, 에멀젼 방울의 크기의 상당한 변화가 없다는 것을 입증할 수 있다.

4 ℃ 에서, 현미경 관찰은 용해된 활성제의 재결정이 없음을 입증한다.

45 ℃ 에서, 육안 관찰은 최종 생성물의 무결성을 입증한다.

상기 결과를 하기 표에 나타낸다:

저장 조건	저장 기간	Haake 흐름 역치(flow threshold)	pH	외관
Ta	t = 0	Tau 0 = 49 Pa·s^-1	5.28	부드러운 백색 크림
	t = 1개월	Tau 0 = 48 Pa·s^-1	5.19	동일
	t = 2개월	Tau 0 = 46 Pa·s^-1	5.28	동일
	t = 4개월	Tau 0 = 45 Pa·s^-1	5.23	동일
	t = 6개월	Tau 0 = 40 Pa·s^-1	5.23	동일
T 45 ℃	t = 1개월	적용할 수 없음(NA)	NA	상응함
	t = 2개월	NA	NA	상응함
	t = 4개월	NA	NA	상응함
T 4 ℃	t = 1개월	NA	NA	상응함
T 4 ℃	t = 2개월	NA	NA	상응함

레올로지 데이타 ( Rheological data ) :

SVDIN 측정 센서를 갖는 Haake® VT500 레오미터를 사용하였다. 시간당 전단율을 변화시키고 응력을 측정함으로써, 레오그램 (rheograms) 을 25 ℃ 에서 수득하였다. 용어 "흐름 역치 (flow threshold)" (tau 0) 는 반데르발스 형 응집력을 극복하고 흐름을 야기하는데 필요한 힘 (최소의 응력) 을 의미한다. 흐름 역치는 전단율 4 s^- ¹에서 발견되는 값과 관련된다.

화학적 안정성:

화학적 안정성은 주위 온도 (Ta) 및 45 ℃ 에서 활성제 및 방부제의, HPLC 에 의한 분석이다.

상기 데이타를 하기 표에 나타낸다:

클로베타솔 프로피오네이트

	t = 0	t = 1개월	t = 2개월	t = 3개월
Ta	99.5 %	99.9 %	99.4 %	100.0 %
T 45 ℃		100.2 %	99.2 %	98.9 %

메틸파라벤

	t = 0	t = 1개월	t = 2개월	t = 3개월
Ta	97.8 %	98.6 %	98.2 %	97.4 %
T 45 ℃		97.9 %	98.6 %	97.8 %

프로필파라벤

	t = 0	t = 1개월	t = 2개월	t = 3개월
Ta	98.2 %	99.3 %	98.9 %	100.4 %
T 45 ℃		99.1 %	99.9 %	101.7 %

실시예 5 - 제형 4

조성	중량%
세테아레트 20	3.75
글리세릴 모노스테아레이트	6.25
세토스테아릴 알코올	1.00
광유	15.00
바셀린	11.00
이소프로필 팔미테이트	13.00
디메티콘	1.00
프로필파라벤	0.05
정제수	30.346
구연산	0.140
구연산 나트륨	0.294
메틸파라벤	0.10
마그네슘 알루미늄 실리케이트	0.80
크산탄검	0.22
프로필렌 글리콜	17.00
클로베타솔 17-프로피오네이트	0.05

확립된 명세서에 따른 실시예 5 와 관련된 제형의 물리적 및 화학적 안정성:

저장 조건	저장 기간	클로베타솔 17-프로피오네이트	메틸파라벤	프로필파라벤	브루크필드(brookfield)점도	pH	외관
안정성 특성		0.045 내지 0.055 중량%	0.09 내지 0.11 중량%	0.045 내지 0.055 중량%	결과 mPa.s	4.8 내지 5.8	백색 내지 담황 크림색
25 ℃ 60 % 상대 습도	t= 0	0.053	0.10	0.051	11871	5.5	상응함
	t= 1 개월	0.054	0.10	0.052	11754	5.5	상응함
	t= 3 개월	0.052	0.10	0.051	12423	5.6	상응함
	t= 6 개월	0.054	0.10	0.051	11986	5.6	상응함
	t=10 개월	0.052	0.10	0.051	13531	5.6	상응함
40℃ 75% 상대 습도	t= 1 개월	0.055	0.10	0.052	11653	5.5	상응함
	t= 3 개월	0.053	0.10	0.051	13287	5.7	상응함
	t= 6 개월	0.054	0.10	0.051	16705	5.8	상응함

실시예 6: 비타민 D 유사체로 제조한 치료제로서의 제형

조성

중량 %

세테아레트 20 글리세릴 모노스테아레이트 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 백색 연질 파라핀 이소프로필 팔미테이트 디메티콘 프로필파라벤 dl-알파-토코페롤 C₁₂-C₁₅ 알킬 벤조에이트 6-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일셀라닐)-니코틴산 정제수 메틸파라벤 마그네슘 알루미늄 실리케이트 크산탄검 프로필렌 글리콜 BHA

3.75 6.25 9.00 3.00 14.00 2.00 0.05 0.07 12.00 0.3 충분량 100.0 0.2 0.80 0.22 17.00 0.01

상기 제형은 본 발명의 주제에 따른 것이다: 3 개월 후 4 ℃ 에서 치료제의 재결정이 관찰되지 않았다.

실시예 7: 본 에멀젼의 혈관수축제 효과 평가

실시예 3, 4 및 5 의 제형 2, 3 및 4 에 대해, 비교를 위해, 시판품 Temovate Cream^® 및 Temovate Emollient Cream^® 를 사용하여, 본 평가 시험을 수행 하였다.

본 연구는 18 세 내지 70 세인 7 명의 정상 남자 또는 여자에 대해 수행했다.

방법론

본 연구를 2 일 동안 수행했다. 3 종의 제형 및 2 종의 참고 제제를 각 지원자에게 적용했다.

생성물을 적용하지 않은 하나의 부위를 대조군으로 했다. 연구된 각 지원자 및 각 부위 (팔뚝 당 3 부위) 에 대해, 하기 평가를 수행했다:

- 혈관수축에 대한 기초 임상 표시 및 기초 비색 측정;

- 각 치료 부위 (너비 1.5 ㎠, 10 ㎕의 생성물/너비) 에 대한 생성물의 적용 및 그 후 4 시간 뒤 잉여물 제거;

- 잉여물 제거 후 4 시간 내지 20 시간 뒤, 즉 D0T8 및 D1T24 에서 혈관수축에 대한 임상 표시 및 비색 측정,

평가 기준

주요 기준 : 0 내지 4 스케일에 따른 혈관 수축의 임상 평가

2차 기준 : 생리학적 비색 측정: a* 및 L*.

통계적 분석

수득한 변수들을 가변 분석하고, 각 제형을 미치료 부위 및 참고 생성물과 각 측정 시점에서 비교하였다.

결과

모든 시험된 생성물이 잉여물 제거 후 4 시간 뒤 최대 미백을 나타냈다.

시험된 2 종의 참고 생성물 및 3 종의 제형은 미백 동역학이 상이하였다.

Temovate Cream^®이 가장 실질적인 미백을 유발하는 것을 관찰했다. 통계적으로, Temovate Cream^®에 대한 AUC 가 매개변수 a* 에 관한 실시예 3 의 제형 2 및 미치료 부위에 대한 AUC 와 상당히 상이하였다. 매개변수 L* 에 관하여, Temovate Cream^®에 대한 AUC 는, Temovate Emollient Cream^®으로 치료한 부위를 제외하고는, 모든 다른 시험 부위에 대한 AUC 와 상당히 상이하였다.

또한, 하기 3 종의 생성물이 서로 매우 유사함을 관찰했다: Temovate Emollient Cream^®, 실시예 4 의 제형 3 및 실시에 3 의 제형 2. 상기 3 종의 생성물에 대한 AUC 가 모두 매개변수 a* 에 관한 미치료 부위에 대한 AUC 와 현저하게 상이하였다. 매개변수 L* 에 관하여, 실시예 3 의 제형에 대한 AUC 만이 미치료 부위와 상이하지 않았다.

실시예 3 의 제형 2 에 대한 AUC 는 매개변수 a* 및 매개변수 L* 둘 다에 대해 가장 작은 것으로 보인다. 통계적으로, 후자에 대한 AUC 는 매개변수 a* 에 관하여 미치료 부위와 현저히 상이하나, 매개변수 L* 에 관해서는 그렇지 않다.

통계학의 관점에서, 유의 역치가 0.1 미만인 Student's t 시험을 수행했다.

결론

실시예 3, 4 및 5 의 제형은 그러므로 시판되는 연고-유형 상품 (Temovate Cream^®) 과 동등한 혈관수축제 효과를 나타낸다.

실시예 8: 본 에멀젼의 자극성 효과 평가

시험의 원리

본 시험으로 정상인 지원자들에 대한 다양한 자극 시험에서 제형 2 및 제형 3 의 자극성을 평가할 수 있다.

본 연구는 18 세 내지 55 세인 12 명의 정상인에 대해 수행했다.

하기와 같은 다양한 부위에 치료했다:

ㆍ"팔꿈치 주름" 부위: 14 일간 매일 1 회 적용

ㆍ"박리" 부위: 7 일간 매일 1 회 적용

ㆍ"패치" 부위: 20 시간 동안 1 회 적용.

방법론

본 연구를 각 지원자에 대해 15 일간 수행했다. 지원자들은, 집에서 적용이 행해진 D4, D8, D16, D11 및 D12 를 제외하고는, 모든 연구일에 시험센터로 왔다.

각 지원자에 대해, 하나의 팔꿈치 주름 부위를 포함한 팔뚝 안쪽 면에 4 X 4 ㎝ 인 3 개 부위의 범위를 정했다. 2 종의 제형을 연구 전에 생성된 무작위 절차에 따라 왼쪽 또는 오른쪽에 적용했다.

ㆍZ1 - Z4 ("팔꿈치 주름" 부위): 14 일간 매일 2 ㎎/㎠ 의 속도로 생성물을 적용.

ㆍZ2 - Z5 ("박리" 부위): D0 에 D-비늘(D-squame) 을 이용하여 20 회 박리를 수행한 뒤, 7 일간 매일 2 ㎎/㎠ 의 속도로 생성물을 적용.

ㆍZ3 - Z6 ("패치" 부위): 최소한 20 시간 동안 지름 12 ㎜ 의 알루미늄 흡반 (Finn Chambers^®)에 생성물을 한 번 적용.

결과

상기와 같이 수행한 시험은 본 발명에 따른 실시예 3 및 4 의 제형이 어떠한 자극 현상도 나타내지 않음을 보여준다.

Claims

국소 적용용 치료제 하나 이상을 포함하고 또한 하기를 포함하는 수중유 (oil-in-water) 에멀젼으로서:

a) 지방상;

b) 비이온성 에멀젼화계 1 중량% 내지 15 중량%;

c) 하나 이상의 침투촉진제 (propenetrating agent) 1 중량% 내지 30 중량% 및

d) 물 5 중량% 내지 50 중량%,

상기 지방상의 양이 35 중량% 내지 50 중량%를 나타내는 것을 특징으로 하는 수중유 에멀젼.
제 1 항에 있어서, 지방상이 본질적으로 완화제, 왁스 및 지방 알코올에서 선택된 화합물로 이루어진 에멀젼.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 비이온성 에멀젼화계는 HLB 가 약 10 초과인 비이온성 계면활성제 하나 이상 및 HLB 가 약 10 미만인 비이온성 계면활성제 하나 이상을 포함하는 에멀젼.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 에멀젼화계가 글리세릴 모노 스테아레이트/세테아레트 20 계면활성제 커플로 이루어진 에멀젼.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 침투촉진제가 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 라우로글리콜, 에톡시디글리콜, 우레아, 아세톤, 올레산 및 이들 중 하나 이상의 혼합물, 바람직하게는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 프로필렌 글리콜인 에멀젼.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 피부 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 화합물인 에멀젼.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 코르티코스테로이드계에 속하는 에멀젼.
제 7 항에 있어서, 치료제가 클로베타솔 17-프로피오네이트, 데소니드 및 베타메타손 발레레이트에서 선택되는 에멀젼.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 레티노이드계에 속하는 에멀젼.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 비타민 D 유사류에 속하는 에멀젼.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 물의 양이 에멀젼의 5 중량% 내지 50 중량%, 유리하게는 약 30 중량%를 나타내는 에멀젼.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 첨가제를 또한 포함하는 에멀젼.
제 12 항에 있어서, 첨가제(들)가 격절형성제 (隔絶形成劑), 항산화제, 햇빛차단제, 방부제, 충전제, 전해질, 휴멕턴트 (humectant), pH 완충제, 염료, 통상의 무기 또는 유기 산 또는 염기, 방향제, 정유, 활성 미용제 (cosmetic agents), 보습제, 비타민, 스핑고지질, 셀프태닝 (self tanning) 화합물, 겔화제 및 피부 진정 및 보호제에서 선택되는 에멀젼.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 에멀젼:

a. 지방상 35 중량% 내지 45 중량%;

b. 비이온성 에멀젼화계 5 중량% 내지 15 중량%;

c. 하나 이상의 침투촉진제 15 중량% 내지 20 중량%;

d. 첨가제;

e. 하나 이상의 치료제 0.01 중량% 내지 0.5 중량%; 및

f. 물 5 중량% 내지 50 중량%.
하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 에멀젼 제조 방법:

a. 균일한 수성상이 수득될 때까지, 60 ℃ 내지 95 ℃ 의 온도에서 교반 하에, 하나 이상의 침투촉진제 및 임의의 첨가제(들)를 수중에 용해하고/하거나 분산하는 단계;

b. 교반하에, 수성상을 지방상에 혼입하여, 에멀젼화제 커플이 용해되고, 60 ℃ 내지 95 ℃ 의 온도로 예열하는 단계; 및

c. 40 ℃ 미만의 온도에서 교반하에, 임의로 적합한 용매에 가용해된 치료제를 혼입하는 단계.
피부 질병의 예방 및/또는 치료에서 사용하는 약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 에멀젼의 용도.
제 16 항에 있어서, 건선의 예방 및/또는 치료에서의 용도.