KR20080033285A

KR20080033285A - 고형 조성물을 이용한 후안부 조직으로의 비침습성 약물전달 시스템

Info

Publication number: KR20080033285A
Application number: KR1020087001667A
Authority: KR
Inventors: 고우메이 오카베; 후미타카 다사카
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-28
Publication date: 2008-04-16
Also published as: RU2414193C2; WO2007013590A1; CN101232902A; EP1930028A4; CA2617040A1; KR101464003B1; EP1930028A1; US20090036552A1; RU2008107696A; NO20081035L; CN101232902B

Abstract

본 발명은 눈의 국소 조직을 통한 후안부 조직으로의 약물 이행성이 우수한 비침습성 투여 약물 전달 시스템을 제공한다. 약물과 부착력이 200~1000 g인 점막 부착성 물질로 이루어지는 고형 조성물을 결막낭 내에 투여함으로써, 눈의 국소 조직을 통한 후안부 조직으로의 약물 이행성이 우수한 약물 전달 시스템을 구축할 수 있다.

Description

고형 조성물을 이용한 후안부 조직으로의 비침습성 약물 전달 시스템{NON-INVASIVE DRUG DELIVERY SYSTEM TARGETING POSTERIOR EYE TISSUE USING SOLID COMPOSITION}

본 발명은 망막, 맥락막, 강막, 시신경, 시신경 주위 조직, 유리체 등의 후안부 조직으로의 비침습성 약물 전달 시스템에 관한 것이다.

망막, 맥락막, 강막, 시신경, 시신경 주위 조직, 유리체 등의 후안부 조직에 있어서의 질환에는 난치성 질환이 많으며, 실명의 원인이 될 수 있는 위독한 증상을 나타내는 것도 적지 않다. 대표적인 질환으로서, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 포도막염, 망막 색소 변성증, 증식성 유리체 망막증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 동맥 폐색증, 망막 동맥 분지 폐색증, 망막 박리, 거대세포 바이러스 망막염, 녹내장에 따른 시신경 장애 등을 들 수 있다. 이들은 모두 시력의 저하 및 실명의 원인이 될 수 있는 질환이며, 이러한 후안부 조직의 질환에 대하여 효과적인 약물 치료법의 개발이 요망되고 있다.

후안부 질환에 대하여 유효한 약물로서는, 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손(dexamethasone) 등의 스테로이드제, 브로모페낙 등의 항염증제, 퀴놀론계 화합물, 에리스로마이신 등의 항균제, 간시클로비어(Ganciclovir), 아시클로비어(acyclovir) 등의 항바이러스제, 메토트렉사트(methotrexate), MMP 저해제 등의 항암제, 엔도스타틴(endostatin), VEGF 저해제 등의 혈관 신생 저해제, MK-801, 티몰롤(timolol) 등의 신경 보호제, 카테킨, 비타민 E 등의 항산화제, 비스포스포네이트 등의 골흡수 저해제, 레티노인산 및 그 유도체 등의 시기능 유지에 관계되는 약제 등과 같은 많은 약물을 들 수 있다. 그러나, 유용한 약물이 많이 인정받고 있지만, 질환 부위인 후안부 조직이 눈 조직의 안쪽에 위치하여, 상기 부위로 약물을 이행시키는 것이 매우 곤란하기 때문에, 후안부 질환에 대한 약물 치료법을 개발하는 데에 있어서 과제로 되어 있었다.

여기에서, 안질환의 약물 치료에 있어서는, 점안 투여에 의한 치료가 가장 일반적이고, 편리성이 우수하다. 그러나, 점안 투여에서는 후안부 조직으로 약물이 이행하기 어렵다는 문제가 있다.

그래서, 후안부 질환에 대한 약물의 투여 방법으로서는, 정맥 내 주사, 경구 투여와 같은 전신 투여가 시도되고 있다. 그러나, 이들 투여 방법은, 질환 부위인 후안부 조직으로의 약물의 이행량이 미량이기 때문에, 충분한 약물량을 후안부 조직으로 송달시키기 위해서는 고빈도 및 고용량의 투여가 필요하게 되어, 후안부 조직의 약물 치료라고 하는 관점에서 보면 효율의 점에서 문제가 있다.

한편으로, 유리체 내, 테논낭 하, 결막 하로의 주사 및 임플란트와 같은 투여 방법도 후안부 질환의 약물 치료법으로 시도되고 있다. 예컨대, 비특허 문헌 1에는, 유리체 내 주사에 의한 후안부 조직으로의 약물 전달 시스템이 기재되어 있 으며, 특허 문헌 1 및 2에는, 약물을 함유시킨 서방성 미립자를 결막 하로 투여하는 것에 의한 후안부 조직으로의 약물 전달 시스템이나 약물을 함유시킨 미립자를 테논낭 하로 투여하는 것에 의한 후안부 조직으로의 약물 전달 시스템이 기재되어 있다. 또한, 특허 문헌 3에는, 후안부 조직으로 약물을 이행시키기 위한 생체 적합 임플란트가 기재되어 있다. 이들의 투여 방법에서는, 약물을 질환 부위 또는 그 근방 조직에 직접적으로 투여 및 임플란트하기 때문에, 충분한 약물량을 질환 부위로 이행할 수 있다는 장점이 있다. 그러나, 그 반면, 이들은 눈 조직의 침습을 수반하는 투여 방법 및 송달 기술이기 때문에, 투여시에 있어서, 환자는 스트레스나 통증을 받는 경우도 있다. 또한, 이들의 투여 방법은, 환자 자신의 손으로 행할 수 없으며, 오로지 의사의 손에 의해 이루어질 필요가 있기 때문에, 편리성 면에서의 과제가 있다.

특허 문헌 1: 일본 특허 공개 제2003-313119호 공보

특허 문헌 2: 일본 특허 공개 제2005-097275호 공보

특허 문헌 3: 일본 특허 공표 제2004-535886호 공보

비특허 문헌 1: Journal of ocular pharmacology and therapeutics, (2001) 17/4 393-401

따라서, 주사나 임플란트와 같은 투여 방법에 수반되는 투여시의 조직 침습성이 없는 약물 전달 시스템으로서, 질환 부위로 약물을 효율적으로 이행할 수 있는 비침습성의 약물 전달 시스템의 개발이 요망되고 있었다.

즉, 후안부 조직으로의 약물 이행성이 우수한 비침습성 투여에 의한 약물 전달 시스템을 개발하는 것은 중요한 과제이다.

본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, 놀랍게도, 약물과 점막 부착성 물질로 이루어지는 고형 조성물로서, 상기 점막 부착성 물질의 부착력이 200~1000 g인 고형 조성물을 결막낭 내에 투여하는 수단이, 후안부 조직으로의 약물 이행성이 우수한 비침습성 약물 전달 시스템으로서 매우 유용한 것을 발견하였다.

본 발명의 약물 전달 시스템은, 비침습성의 약물 전달 시스템이기 때문에, 의료 현장에서 범용되고 있는 주사나 임플란트와 같은 투여 방법과는 달리, 투여에 의한 조직 침습성이 없다. 또한, 환자는 주사제나 임플란트와 같은 투여에 수반되는 스트레스나 통증을 받는 일은 없다.

본 발명의 약물 전달 시스템에서 이용되는 고형 조성물은 결막낭 내에 투여하는 것으로서, 종래, 의료 현장에서 범용되고 있는 주사제나 임플란트와 비교해서, 투여시에 전문적인 기술을 필요로 하지 않기 때문에 편리성의 면에서 우수하다.

즉, 본 발명은

(1) 약물 및 점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물을 결막낭 내에 투여하는 것을 특징으로 하는 후안부 조직으로의 비침습성 약물 전달 시스템으로서, 상기 점막 부착성 물질의 부착력이 200~1000 g인 약물 전달 시스템,

(2) 약물 및 점막 부착성 물질을 함유하고 결막낭 내에 투여되는 고형 조성물로서, 상기 점막 부착성 물질을 함유하며 또한 상기 점막 부착성 물질의 부착력이 200~1000 g임으로써 후안부 조직으로의 약물 이행성이 향상된 고형 조성물,

(3) 점막 부착성 물질의 부착력이 300~900 g인 상기 (1)에 기재된 약물 전달 시스템 또는 상기 (2)에 기재된 고형 조성물,

(4) 후안부 조직으로의 약물의 이행이 눈의 국소 조직을 통한 이행인 상기 (3)에 기재된 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물,

(5) 눈의 국소 조직을 통한 이행이 결막 조직 및 강막 조직을 통한 이행인 상기 (3)에 기재된 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물,

(6) 점막 부착성 물질이 폴리아크릴산계 유도체, 셀룰로오스계 유도체 및 그들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 복수의 조합인 상기 (3)에 기재된 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물,

(7) 폴리아크릴산계 유도체가 카르복시비닐폴리머 또는 폴리아크릴산인 상기 (6)에 기재된 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물,

(8) 셀룰로오스계 유도체가 히드록시프로필셀룰로오스인 상기 (6)에 기재된 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물,

(9) 점막 부착성 물질이 카르복시비닐폴리머 및 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 또는 복수의 조합인 상기 (3)에 기재된 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물,

(10) 후안부 조직이 망막, 맥락막, 강막, 시신경, 시신경 주위 조직 또는 유리체인 상기 (3)에 기재된 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물,

(11) 약물이 망막, 맥락막, 강막, 시신경, 시신경 주위 조직 또는 유리체 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물인 상기 (3)에 기재된 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물,

(12) 약물이 항염증제, 면역 억제제, 항바이러스제, 항암제, 항혈전제, 혈관 신생 억제제, 시신경 보호제, 항균제, 항진균제 또는 항산화제인 상기 (3)에 기재된 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물,

(13) 고형 조성물의 형상이 필름 형상, 펠릿 형상, 타블렛 형상, 로드 형상, 입자 형상 또는 구(球) 형상인 상기 (3)에 기재된 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 이용되는 점막 부착성 물질이란, 결막낭 내에 투여한 후, 누액과 접촉함으로써 연화·팽윤 등 하여, 결막 조직에 부착하는 성질을 갖는 물질을 말한다. 구체적으로는, 카르복시비닐폴리머, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨 등의 폴리아크릴산계 유도체 및 그의 염; 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈; 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 히드록시알킬셀룰로오스계 유도체, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 히드록시알킬알킬셀룰로오스계 유도체, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등의 알킬셀룰로오스계 유도체, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 카르복시알킬셀룰로오스계 유도체 및 그의 염 등과 같은 셀룰로오스계 유도체 및 그의 염; 알긴산 및 그의 염; 키토산, 한천, 덱스트란, 겔란 검(gellan gum), 크산탄 검(xanthan gum), 펙틴 등의 다당류 및 그 유도체, 이들의 조합 등을 들 수 있다.

본 발명의 점막 부착성 물질의 부착력이란, 후술하는 시험 5에 있어서 상세히 서술하겠지만, 이하의 측정 방법에 의해 얻어진 값을 말한다. (1) 점막 부착성 물질의 디스크 및 2개의 실리콘 마개(φ 14 ㎜)를 준비한다. (2) 한쪽의 실리콘 마개에 100 ㎕의 생리식염수를 적하하고, 점막 부착성 물질의 디스크를 그 위에 놓으며, 상기 디스크 위에 100 ㎕의 생리식염수를 또한 적하하고, 그 위에 나머지 실리콘 마개를 놓는다. 다음으로, 이들을 1 분간 그 상태로 가만히 두고, 667 g의 힘으로 소정 시간(10 분간) 압착시킨다. (3) 포스 게이지(force gauge)(이마다사 제조)로 접착이 떨어질 때의 힘을 측정한다. 얻어진 값을 점막 부착성 물질의 부착력(g)으로 한다. 바람직한 점막 부착성 물질의 부착력은 200~1000 g이며, 보다 바람직하게는 250~900 g이고, 더욱 바람직하게는 300~900 g이다. 200 g 미만에서는 부착력이 약하여, 원하는 약물 이행성이 얻어지지 않고, 1000 g을 넘으면 제조 면에서 바람직하지 않다.

본 발명의 부착력이 200~1000 g인 점막 부착성 물질이란, 점막 부착성 물질로서, 부착력이 200~1000 g인 점막 부착성 물질을 말한다. 구체적으로는, 카르복시비닐폴리머, 폴리비닐알콜, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 그의 염, 폴리아크릴산 및 그의 염, 이들의 조합 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 카르복시비닐폴리머, 폴리비닐알콜, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리아크릴산 및 이들의 조합을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 카르복시비닐폴리머, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리아크릴산 및 카르복시비닐폴리머와 히드록시프로필셀룰로오스의 조합(중량비가 100:1 내지 1:100, 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 보다 바람직하게는 3:1 내지 1:3)을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 점막 부착성 물질의 배합량은, 고형 조성물에 사용되는 상기 물질의 종류에 따라 다르고, 또한, 함유시키는 약물의 종류, 약물의 유효 치료 농도 등에 따라 적절히 선택된다.

본 발명의 약물 전달 시스템은, 후안부 조직으로의 약물 이행성이 우수하며, 특히, 후안부 조직으로의 직접적인 약물 이행성이 우수하다. 여기에서, 후안부 조직으로의 직접적인 약물의 이행이란, 후안부 조직으로의 약물의 이행이 전신 경로에 의하지 않고, 눈의 국소 조직을 통하여 약물이 후안부 조직으로 이행하는 것을 말한다. 즉, 본 발명의 약물 전달 시스템은, 눈의 국소 조직을 통한 후안부 조직으로의 약물 이행성이 우수하다. 특히, 본 발명의 약물 전달 시스템은, 결막 조직 및 강막 조직을 통한 후안부 조직으로의 약물 이행성이 우수하다.

본 발명에 있어서의 고형 조성물은, 결막낭 내로의 투여시에는 고체 상태이지만, 투여 후에 누액과 접촉함으로써 연화·팽윤 등 하여, 결막 조직에 부착한다. 상기 조성물이 결막 조직에 부착하면, 눈 깜박임 등으로 용이하게 부착 부위로부터 이동하지 않는다. 이와 같이 본 발명의 고형 조성물이 결막 조직에 부착함으로써, 상기 조성물과 결막 조직 사이에 있는 누액이 거의 교환되지 않는 상태를 유지할 수 있으며, 또한, 결막 조직상에 약물이 고농도로 존재하는 상태를 유지할 수 있다고 생각된다. 이에 따라, 약물의 농도 구배를 이용하여 눈의 국소 조직을 통한 후안부 조직으로의 직접적인 약물 이행성을 향상시키고 있는 것으로 추찰된다. 반대로, 점막 부착성을 갖지 않는 고형 조성물은, 결막낭 내에 투여함으로써 일정 시간 결막낭 내에 상기 조성물을 체류시킬 수 있으나, 결막 조직상에 전술한 바와 같은 상태를 유지할 수 없기 때문에 눈의 국소 조직을 통한 후안부 조직으로의 직접적인 약물 이행성은 향상시키지 않는다고 추찰된다. 또한, 점막 부착성을 갖는 고형 조성물이라도, 그 부착력이 약한 경우는, 결막 조직상에 전술한 바와 같은 상태를 유지할 수 없기 때문에 눈의 국소 조직을 통한 후안부 조직으로의 직접적인 약물 이행성은 향상시키지 않는다고 추찰된다.

본 발명의 약물 전달 시스템은, 후안부 조직, 특히 망막, 맥락막, 강막, 시신경, 시신경 주위 조직 또는 유리체 질환의 치료 또는 예방을 위하여 이용된다. 구체적인 질환예로서는, 여러 가지 원인에 의한 염증, 바이러스나 세균의 감염증, 망막 맥락막의 혈관 신생에 기인하는 질환, 망막의 허혈에 기인하는 질환, 녹내장에 기인하는 시신경 장애를 들 수 있다. 더욱 구체적으로 서술하면, 포도막염, 거대세포 바이러스 망막염, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 증식성 유리체 망막증, 망막 박리, 망막 색소 변성증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 동맥 폐색증, 망막 동맥 분지 폐색증 등을 들 수 있다.

본 발명의 고형 조성물에 함유시키는 약물에 대해서는 특별히 제한은 없으며, 대상 질환에 적합한 약물을 선택할 수 있다. 구체적으로는 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론(triamcinolone), 프레드니솔론(prednisolone), 플루오로메토론, 하이드로코르티손(hydrocortisone), 플루오시놀론아세토니드(fluocinolone acetonide) 등의 스테로이드제 또는 그들의 유도체; 프로게스테론이나 테스토스테론 등의 호르몬제 또는 그들의 유도체; 브로모페낙, 디클로페낙(diclofenac) 등의 항염증제; TNF-α 저해제, 항 TNF-α 항체, PDE-IV 저해제, ICE 저해제 등의 사이토카인 억제제; 시클로스포린, 타크로리무스(tacrolimus) 등의 면역 억제제; 간시클로비어, 아시클로비어, 인터페론 β 등의 항바이러스제; 퀴놀론계 화합물, 클라리스로마이신(clarithromycin), 에리스로마이신 등의 항균제; 캅토프릴(captopril) 등의 ACE 저해제; 프라바스타틴(pravastatin), 신바스타틴(synvastatin) 등의 HMG-CoA 환원 효소 저해제; 플루오로라우실(fluorouracil), 메토트렉사트, MMP 저해제 등의 항암제; 엔도스타틴, VEGF 저해제, 항 VEGF 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide), PKC 저해제, 접착 인자 저해제, 혈관 정지성 스테로이드 등의 혈관 신생 저해제; MK-801, 티몰롤, 크레아틴, 타우린, BDNF 등의 신경 보호제·신경 영양 인자, 아세타졸아미드(acetazolamide) 등의 탄산 탈수 효소 저해제, 우로키나아제(urokinase) 등의 혈전 용해제, 순환 개선제, 항진균제, 카테킨, 비타민 E 등의 항산화제, 비스포스포네이트 등의 골흡수 저해제, 레티노인산 및 그의 유도체 등의 시기능 유지에 관계되는 약제 등을 들 수 있다.

본 발명은 또한, 약물, 및 부착력이 200~1000 g인 점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물량을 환자의 결막낭 내에 투여하여, 상기 점막 부착성 물질에 의해 후안부 조직으로의 약물 이행성을 향상시키는 방법, 및 약물, 및 부착력이 200~1000 g인 점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물의 치료적 유효량을, 환자의 결막낭 내에 투여하여, 상기 점막 부착성 물질에 의해 후안부 조직으로의 약물 이행성을 향상시키는 안질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 고형 조성물에 함유시키는 약물량은, 약물의 종류, 유효 치료 농도, 약물의 방출 기간, 증상 등에 따라 적절히 증감하면 된다. 약물의 함유량은 고형 조성물의 0.01~95 중량%, 바람직하게는, 0.1~30 중량%이다. 약물의 투여량은 그 종류에 따라서도 다르지만, 통상 1 회에 1 ㎍ 내지 100 ㎎ 정도이다.

본 발명에 있어서의 고형 조성물은, 결막낭 내에 투여할 수 있는 형상이면 되고, 투여시의 간편성이나 투여 후의 장용성(裝用性) 등이 개량된 특수한 형상도 포함된다. 상기 고형 조성물의 바람직한 형상으로서는 필름 형상, 펠릿 형상, 타블렛 형상, 로드 형상, 입자 형상, 구 형상 등을 들 수 있다. 이들은 범용되고 있는 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 예컨대, 습식 또는 건식에서의 압축 성형, 용융 성형, 용매 캐스트 등의 방법을 이용하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 유동화제, 안정화제, pH 조정제 등의 각종 의약품 첨가물을 첨가할 수도 있다. 또한, 본 발명의 고형 조성물의 구체적인 제조예로서, 점막 부착성 물질로서 카르복시비닐폴리머 및 히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 고형 조성물 등을 후술하는 실시예에 나타낸다. 또한, 실시예에서 조제한 고형 조성물은, 후안부 조직으로의 약물 이행성을 간편하면서 또한 고감도로 평가하는 수법으로서 범용되고 있는 방법, 즉, 약물 대신에 형광 색소인 플루오레세인 또는 로다민 B를 이용하여 평가하였다.

본 발명의 약물 전달 시스템에 사용하는 고형 조성물은, 결막낭 내에 상기 조성물을 투여하면 된다. 또한, 투여를 보다 간편하게 하기 위해서 전용의 보조구 등을 사용할 수도 있다. 상기 고형 조성물의 투여는, 유리체 내, 결막하 등에의 주사나 임플란트와 같은 전문적인 기술을 필요로 하지 않는다.

본 발명의 고형 조성물의 투여 횟수는 증상, 연령, 기제 등에 따라 적절히 선택할 수 있으나, 1일 1회 내지 수회(예컨대, 1회 내지 6회) 또는 수일에서 수개월에 1회(1회에 고형 조성물 1개 내지 수개) 투여하면 된다.

<발명의 효과>

후술하는 시험의 항에서 상세히 서술하겠지만, 형광 색소와 부착력이 200 g 이상인 점막 부착성 물질인 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 조합을 함유하는 고형 조성물을 결막낭 내에 투여함으로써, 투여 눈과 비투여 눈의 망맥락막 중 또는 유리체 중에 존재하는 형광 색소의 농도에 명백한 차이가 확인된다. 또한, 점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물은, 점안액, 점막 부착성 물질을 함유하지 않는 고형 조성물 및 부착력이 200 g 미만인 점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물과 비교해서, 명백히 우수한 형광 색소의 망맥락막이나 유리체와 같은 후안부 조직으로의 이행성이 확인된다. 즉, 약물과 부착력이 200 g 이상인 점막 부착성 물질로 이루어지는 고형 조성물을 결막낭 내에 투여함으로써, 눈의 국소 조직을 통한 후안부 조직으로의 직접적인 약물의 이행을 향상시킬 수 있다.

도 1은 피험제제 1 및 비교제제 1의 투여 일정 시간 경과 후의 투여 눈 및 비투여 눈에 있어서의 망맥락막 중의 플루오레세인 농도를 나타내는 그래프이다.

도 2는 피험제제 1 및 비교제제 1의 투여 일정 시간 경과 후에 있어서의 유 리체 중의 플루오레세인 농도를 나타내는 그래프이다.

도 3은 피험제제 1 및 비교제제 1의 투여 일정 시간 경과 후에 있어서의 혈장 중의 플루오레세인 농도를 나타내는 그래프이다.

도 4는 피험제제 1 및 비교제제 2의 투여 일정 시간 경과 후의 투여 눈 및 비투여 눈에 있어서의 망맥락막 중의 플루오레세인 농도를 나타내는 그래프이다.

도 5는 피험제제 1 및 비교제제 2의 투여 일정 시간 경과 후의 투여 눈 및 비투여 눈에 있어서의 유리체 중의 플루오레세인 농도를 나타내는 그래프이다.

도 6은 피험제제 2 및 비교제제 3의 투여 일정 시간 경과 후의 투여 눈 및 비투여 눈에 있어서의 망맥락막 중의 로다민 B 농도를 나타내는 그래프이다.

도 7은 피험제제 2 및 비교제제 3의 투여 일정 시간 경과 후의 투여 눈 및 비투여 눈에 있어서의 유리체 중의 로다민 B 농도를 나타내는 그래프이다.

도 8은 피험제제 1, 3 내지 6, 비교제제 2 및 4 내지 6의 투여 후 4.5 시간까지의 투여 눈의 AUC(망맥락막 조직 중 농도-시간 곡선하 면적)와 비투여 눈의 AUC의 차이를 나타내는 그래프이다.

이하에, 본 발명의 고형 조성물의 조제, 후안부 조직 중의 형광 색소 농도 측정 시험, 점막 부착성 물질의 부착력 측정 시험 및 제제예를 나타내지만, 이들의 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

1. 시험 1

형광 색소 및 점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물(펠릿 형상), 및 동종의 형광 색소를 함유하는 점안액을 이용하여, 눈의 국소 조직을 통한 형광 색소의 후안부 조직으로의 이행성을 조사하였다.

1-1. 제제의 조제

실시예 1

히드록시프로필셀룰로오스(이하, 「HPC」라고 함) 및 카르복시비닐폴리머(이하, 「CVP」라고 함)를 중량비 1:2가 되도록 칭량하고, 막자사발로 균일하게 분쇄 혼합하였다. 이 분말을 95 ㎎ 칭량하고, 이것에 형광 색소인 플루오레세인(5 ㎎)을 첨가하여, 막자사발로 또한 분쇄 혼합하였다. 다음으로, 이 분말을 75 ㎎ 칭량하고, 압축 성형(10 ㎏/㎠, 10 분)을 행하여 디스크 형상으로 성형하였다. 조제한 디스크를 1 ㎜ × 2 ㎜의 크기로 잘게 잘라서, 5%(W/W) 플루오레세인 함유 HPC/CVP(1/2) 제제(고형 조성물; 펠릿 형상)를 얻었다. 이하, 이 제제를 피험제제 1로 한다. 또한, HPC는 와코 쥰야쿠사의 제품(히드록시프로필셀룰로오스)을 이용하고, CVP는 BASF의 제품(카르복시비닐폴리머 934P)을 이용하였다.

비교예 1

형광 색소인 플루오레세인(16 ㎎)을 막자사발에 칭량하고, 막자사발로 분쇄한 후, 0.1%(W/W) 폴리솔베이트 80 함유 인산 완충 생리식염수 2 mL를 서서히 적하해서 현탁하여, 0.8%(W/W) 플루오레세인 함유 현탁 점안액을 얻었다. 이하, 이 제제를 비교제제 1로 한다.

1-2. 시험 방법

실시예 1에서 조제한 피험제제 1을 래트의 한쪽 눈(오른쪽 눈)의 결막낭 내에 투여(플루오레세인의 투여량: 1개의 눈당 20 ㎍)하고 나서 0.5 시간, 1.5 시간, 4.5 시간 후에 도살하고, 투여 눈 및 비투여 눈의 양 눈을 적출하여, 각각 망맥락막 및 유리체를 회수하였다. 회수한 망맥락막은 2개의 눈 부분을 1개의 샘플로 해서 이것에 메탄올/물(1/1) 혼합액(250 ㎕)을 첨가하고, 균질화, 원심 분리(13000 rpm, 10 분)를 행하여 불용물을 제거하고 나서, 형광 강도를 측정하여(Em: 485 nm, Ex: 530 nm), 망맥락막 중의 플루오레세인 농도를 산출하였다. 한편, 회수한 유리체는 2개의 눈 부분을 1개의 샘플로 한 후, 40 ㎕를 채취하고, 이것에 메탄올/물(1/1) 혼합액(200 ㎕)을 첨가하며, 균질화, 원심 분리(13000 rpm, 10 분)를 행하여 불용물을 제거하고 나서, 형광 강도를 측정하여(Em: 485 nm, Ex: 530 nm), 유리체 중의 플루오레세인 농도를 산출하였다. 플루오레세인 농도의 산출은 검량선을 이용하여 행하였다. 검량선은 플루오레세인을 용해한 메탄올/물(1/1) 혼합액을 표준 용액으로 하고, 이것을 정상적인 눈의 망맥락막 및 유리체에 첨가한 후, 상기와 동일한 회수 조작을 행하여 작성하였다.

한편으로, 전술한 조작으로 래트를 도살하기 전에 채혈을 행하고, 얻어진 샘플을 원심 분리(13000 rpm, 10 분)하여 불용물을 제거하고 나서, 형광 강도를 측정하여(Em: 485 ㎚, Ex: 530 nm), 혈장 중의 플루오레세인 농도를 산출하였다. 검량선은 플루오레세인을 용해한 메탄올/물(1/1) 혼합액을 표준 용액으로 하고, 이것을 혈장에 첨가한 후, 상기와 동일한 회수 조작을 행하여 작성하였다.

또한, 비교제제 1을 래트의 한쪽 눈(오른쪽 눈)에 점안하고(플루오레세인의 투여량: 1개의 눈당 40 ㎍), 그 후는 전술한 조작과 동일한 조작을 행하여, 투여 후 0.5 시간, 1.5 시간, 4.5 시간 후의 망맥락막 중, 유리체 중 및 혈장 중의 플루오레세인 농도를 산출하였다.

1-3. 시험 결과 및 고찰

도 1에, 피험제제 1 및 비교제제 1의 투여 일정 시간(0.5 시간, 1.5 시간, 4.5 시간) 경과 후의 투여 눈 및 비투여 눈에 있어서의 망맥락막 중의 플루오레세인 농도를 나타낸다(예컨대, 6개의 눈, 3개의 예). 또한, 도 2 및 도 3에, 피험제제 1 및 비교제제 1의 투여 일정 시간(0.5 시간, 1.5 시간, 4.5 시간) 경과 후에 있어서의 유리체 중의 플루오레세인 농도 및 혈장 중의 플루오레세인 농도를 나타낸다(예컨대, 6개의 눈, 3개의 예).

도 1로부터 명백하듯이, 비교제제 1에서는, 투여 눈과 비투여 눈의 망맥락막 중의 플루오레세인 농도에 거의 차이가 확인되지 않았던 것에 비해서, 피험제제 1에서는, 투여 눈의 망맥락막 중의 플루오레세인 농도는, 비투여 눈과 비교해서 명백히 높은 값을 나타내었다. 즉, 본 발명의 점막 부착성 물질로 이루어지는 고형 조성물인 피험제제 1을 결막낭 내에 투여함으로써, 형광 색소가 망맥락막 조직으로 효율적으로 이행하는 것을 알 수 있었다.

도 2로부터 명백하듯이, 비교제제 1에서는, 투여 눈 및 비투여 눈 모두 유리체 중의 플루오레세인 농도가 검출 한계 이하였던 것에 비해서, 피험제제 1에서는, 투여 눈의 유리체 중의 플루오레세인 농도는, 비투여 눈과 비교해서 높은 값을 나타내었다. 특히 투여 4.5 시간 후에는 명백히 높은 값을 나타내었다. 즉, 본 발명 의 점막 부착성 물질로 이루어지는 고형 조성물인 피험제제 1을 결막낭 내에 투여함으로써, 형광 색소가 유리체 조직으로 효율적으로 이행하는 것을 알 수 있었다.

도 3으로부터 명백하듯이, 비교제제 1에서는, 혈장 중의 플루오레세인 농도가 투여 초기부터 높은 값을 나타내었던 것에 비해서, 피험제제 1에서는 투여 1.5 시간 후까지는 낮은 값을 나타내고, 투여 4.5 시간 후에 있어서만 높은 값을 나타내었다. 한편으로, 도 1, 도 2에서는 전술한 바와 같이, 피험제제 1의 투여 눈에 있어서의 망맥락막 및 유리체 중의 플루오레세인 농도는, 비투여 눈과 비교해서 명백히 높은 값을 나타내었고, 비교제제 1의 투여 눈과 비투여 눈에서는 차이가 확인되지 않았다. 이것은 본 발명의 점막 부착성 물질로 이루어지는 고형 조성물인 피험제제 1에 함유되는 플루오레세인은 주로 눈의 국소 조직을 통하여 후안부 조직으로 이행하고, 현탁 점안액인 비교제제 1은 주로 전신 경로를 통하여 후안부 조직으로 이행하고 있다는 것을 시사하고 있다. 또한, 도 3에 있어서 피험제제 1이 투여 4.5 시간 후에 높은 값을 나타낸 것은, 피험제제 1이 투여 부위에 있어서 붕괴하여, 누액에 의해 세척되는 플루오레세인이 증가했기 때문이라고 추찰된다.

이상으로부터, 약물과 점막 부착성 물질로 이루어지는 고형 조성물을 결막낭 내에 투여함으로써, 망맥락막 조직, 유리체 조직과 같은 후안부 조직으로 효율적으로 약물을 이행할 수 있는 것, 및 눈의 국소 조직을 통한 후안부 조직으로의 직접적인 약물 이행성을 향상하는 것이 확인되었다.

2. 시험 2

점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물(펠릿 형상) 및 점막 부착성 물질 을 함유하지 않는 고형 조성물(펠릿 형상)을 이용하여, 점막 부착성 물질의 유무에 따른 형광 색소의 후안부 조직으로의 이행성에 대한 영향을 조사하였다. 시험 2에서는, 고형 조성물에 함유되는 형광 색소로서, 시험 1과 마찬가지로 플루오레세인을 사용하고, 또한, 후술하는 시험 3에서는, 점막 부착성 물질의 중요성을 재확인하기 위해서, 플루오레세인을 대신하여 다른 형광 색소인 로다민 B를 사용하였다.

2-1. 제제의 조제

비교예 2

점막 부착성 물질을 함유하지 않는 고형 조성물로서, 플루오레세인 벌크 분말(50 ㎎)과 에틸렌아세트산비닐 공중합체(이하, 「EVA」라고 함)(50 ㎎)를 150℃에서 융해 혼합하고, 약 1 ㎜의 두께로 성형한 후, 1 ㎜ × 2 ㎜의 크기로 잘게 잘라서, 50%(W/W) 플루오레세인 함유 EVA 제제(고형 조성물; 펠릿 형상)를 얻었다. 이하, 이 제제를 비교제제 2로 한다. 또한, EVA는 알드리치사의 제품(Poly(ethylene-co-vinylaccetate), 33wt% vinylacetate)을 이용하였다.

2-2. 시험 방법

피험제제 1 및 비교제제 2에 대하여 「1-2. 시험 방법」과 동일한 조작을 행하고, 투여 후 0.5 시간, 1.5 시간, 4.5 시간 후의 망맥락막 중 및 유리체 중의 플루오레세인 농도를 산출하였다. 피험제제 1 및 비교제제 2는 유사한 용출 거동을 나타내도록 설계하였다.

2-3. 시험 결과 및 고찰

도 4에, 피험제제 1 및 비교제제 2의 투여 일정 시간(0.5 시간, 1.5 시간, 4.5 시간) 경과 후의 투여 눈 및 비투여 눈에 있어서의 망맥락막 중의 플루오레세인 농도를 나타낸다(예컨대, 6개의 눈, 3개의 예). 또한, 도 5에, 피험제제 1 및 비교제제 2의 투여 일정 시간(0.5 시간, 1.5 시간, 4.5 시간) 경과 후의 투여 눈 및 비투여 눈에 있어서의 유리체 중의 플루오레세인 농도를 나타낸다(예컨대, 6개의 눈, 3개의 예).

도 4로부터 명백하듯이, 비교제제 2에서는, 투여 눈과 비투여 눈의 망맥락막 중의 플루오레세인 농도에 있어서, 투여 0.5 시간 후에 약간의 차이가 확인되었으나, 투여 1.5 및 4.5 시간 후에는 거의 차이가 확인되지 않았다. 이에 비해서, 피험제제 1의 투여 눈은, 비투여 눈과 비교해서 망맥락막 중의 플루오레세인 농도에 있어서 명백히 높은 값을 나타내었다. 즉, 고형 조성물에 함유되는 점막 부착성 물질이, 눈의 국소 조직을 통한 망맥락막 조직으로의 형광 색소의 이행을 촉진하는 중요한 인자인 것을 알 수 있었다.

도 5로부터 명백하듯이, 비교제제 2에서는, 투여 눈 및 비투여 눈 모두 유리체 중의 플루오레세인 농도에 거의 차이가 확인되지 않았던 것에 비해서, 피험제제 1의 투여 눈은, 비투여 눈과 비교해서 유리체 중의 플루오레세인 농도에 있어서 높은 값을 나타내었다. 특히 투여 4.5 시간 후에는 명백히 높은 값을 나타내었다. 즉, 고형 조성물에 함유되는 점막 부착성 물질이, 눈의 국소 조직을 통한 유리체 조직으로의 형광 색소의 이행을 촉진하는 중요한 인자인 것을 알 수 있었다.

이상으로부터, 망맥락막 조직, 유리체 조직과 같은 후안부 조직으로 효율적으로 약물을 이행하기 위해서는, 또한 눈의 국소 조직을 통한 후안부 조직으로의 직접적인 약물 이행성을 향상하기 위해서는, 고형 조성물에 함유되는 점막 부착성 물질이 중요한 인자인 것이 확인되었다.

3. 시험 3

시험 2와는 다른 형광 색소인 로다민 B를 사용하여, 점막 부착성 물질의 유무에 따른 후안부 조직으로의 약물 이행성에 대한 영향을 조사하였다.

3-1. 제제의 조제

실시예 2

HPC 및 CVP를 중량비 1:2가 되도록 칭량하고, 막자사발로 균일하게 분쇄 혼합하였다. 이 분말을 90 ㎎ 칭량하고, 이것에 로다민(10 ㎎)을 첨가하여, 막자사발로 또한 분쇄 혼합하였다. 다음으로, 이 분말을 75 ㎎ 칭량하고, 압축 성형(10 ㎏/㎠, 10 분)을 행하여 디스크 형상으로 성형하였다. 조제한 디스크를 1 ㎜ × 2 ㎜의 크기로 잘게 잘라서, 10%(W/W) 로다민 B 함유 HPC/CVP 제제(1/2)(고형 조성물; 펠릿 형상)를 얻었다. 이하, 이 제제를 피험제제 2로 한다. 또한, HPC 및 CVP는 실시예 1과 동일한 것을 이용하였다.

비교예 3

막자사발로 분쇄한 로다민 B(30 ㎎)와 EVA(70 ㎎)를 150℃에서 융해 혼합하고, 약 1 ㎜의 두께로 성형한 후, 1 ㎜ × 2 ㎜의 크기로 잘게 잘라서, 30%(W/W) 로다민 B 함유 EVA 제제(고형 조성물; 펠릿 형상)를 얻었다. 이하, 이 제제를 비교제제 3으로 한다. 또한, EVA는 비교예 2와 동일한 것을 사용하였다.

3-2. 시험 방법

피험제제 2 및 비교제제 3에 대하여 「1-2. 시험 방법」과 동일한 조작을 행하고, 투여 후 0.5 시간, 1.5 시간, 4.5 시간 후의 망맥락막 중 및 유리체 중의 로다민 B 농도를 산출하였다. 또한, 피험제제 2와 비교제제 3을 이용한 시험은, Em: 530 nm, Ex: 580 nm의 조건으로 형광 강도를 측정하였다. 로다민 B 농도의 산출은 검량선을 이용하여 행하였다. 검량선은 플루오레세인의 검량선과 동일한 조작을 행하여 작성하였다.

3-3. 시험 결과 및 고찰

도 6에, 피험제제 2 및 비교제제 3의 투여 일정 시간(0.5 시간, 1.5 시간, 4.5 시간) 경과 후의 투여 눈 및 비투여 눈에 있어서의 망맥락막 중의 로다민 B 농도를 나타낸다(예컨대, 6개의 눈, 3개의 예). 또한, 도 7에, 피험제제 2 및 비교제제 3의 투여 일정 시간(0.5 시간, 1.5 시간, 4.5 시간) 경과 후의 투여 눈 및 비투여 눈에 있어서의 유리체 중의 로다민 B 농도를 나타낸다(예컨대, 6개의 눈, 3개의 예).

도 6으로부터 명백하듯이, 비교제제 3에서는, 투여 눈과 비투여 눈의 망맥락막 중의 로다민 B 농도에 거의 차이가 확인되지 않았던 것에 비해서, 피험제제 2에서는, 투여 눈의 망맥락막 중의 로다민 B 농도는, 비투여 눈과 비교해서 명백히 높은 값을 나타내었다. 따라서, 고형 조성물에 함유되는 형광 색소가 다르더라도, 점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물 쪽이, 망맥락막 조직으로의 형광 색소의 이행성이 우수하다고 하는 시험 2와 동일한 결과가 얻어졌다. 즉, 점막 부착성 물질이, 눈의 국소 조직을 통한 망맥락막 조직으로의 약물의 이행을 촉진하는 중요한 인자인 것이 나타났다. 또한, 로다민 B에 있어서도 눈의 국소 조직을 통하여 망맥락막 조직으로 효율적으로 이행하는 것이 확인되었기 때문에, 고형 조성물에 함유되는 화합물에 상관없이, 점막 부착성 물질이 눈의 국소 조직을 통한 망맥락막 조직으로의 이행을 촉진할 수 있다는 것이 시사되었다.

도 7로부터 명백하듯이, 비교제제 3에서는, 투여 눈과 비투여 눈의 유리체 중의 로다민 B 농도에 거의 차이가 확인되지 않았던 것에 비해서, 피험제제 2에서는, 투여 눈의 유리체 중의 로다민 B 농도는, 비투여 눈과 비교해서 높은 값을 나타내었다. 따라서, 고형 조성물에 함유되는 형광 색소가 다르더라도, 점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물 쪽이, 유리체 조직으로의 형광 색소의 이행성이 우수하다고 하는 시험 2와 동일한 결과가 얻어졌다. 즉, 점막 부착성 물질이, 눈의 국소 조직을 통한 유리체 조직으로의 약물의 이행을 촉진하는 중요한 인자인 것을 알 수 있었다. 또한, 로다민 B에 있어서도 눈의 국소 조직을 통하여 유리체 조직으로 효율적으로 이행하는 것이 확인되었기 때문에, 고형 조성물에 함유되는 화합물에 상관없이, 눈의 국소 조직을 통한 유리체 조직으로의 이행을 촉진할 수 있다는 것이 시사되었다.

4. 시험 4

여러 가지 점막 부착성 물질로 조제된 고형 조성물을 이용하여, 형광 색소의 후안부 조직으로의 이행성을 조사하였다.

4-1. 제제의 조제

실시예 3

HPC 및 CVP를 중량비 2:1이 되도록 칭량하고, 막자사발로 균일하게 분쇄 혼합하였다. 이 분말을 95 ㎎ 칭량하고, 이것에 형광 색소인 플루오레세인(5 ㎎)을 첨가하여, 막자사발로 또한 분쇄 혼합하였다. 다음으로, 이 분말을 75 ㎎ 칭량하고, 압축 성형(10 ㎏/㎠, 10 분)을 행하여 디스크 형상으로 성형하였다. 조제한 디스크를 1 ㎜ × 2 ㎜의 크기로 잘게 잘라서, 5%(W/W) 플루오레세인 함유 HPC/CVP(2/1) 제제(고형 조성물; 펠릿 형상)를 얻었다. 이하, 이 제제를 피험제제 3으로 한다. 또한, HPC 및 CVP는 실시예 1과 동일한 것을 이용하였다.

실시예 4

HPC(95 ㎎) 및 플루오레세인(5 ㎎)을 막자사발에 칭량하고, 막자사발로 분쇄 혼합하였다. 다음으로, 이 분말을 75 ㎎ 칭량하고, 압축 성형(10 ㎏/㎠, 10 분)을 행하여 디스크 형상으로 성형하였다. 조제한 디스크를 1 ㎜ × 2 ㎜의 크기로 잘게 잘라서, 5%(W/W) 플루오레세인 함유 HPC 제제(고형 조성물; 펠릿 형상)를 얻었다. 이하, 이 제제를 피험제제 4로 한다. 또한, HPC는 실시예 1과 동일한 것을 이용하였다.

실시예 5

CVP(95 ㎎) 및 플루오레세인(5 ㎎)을 막자사발에 칭량하고, 막자사발로 분쇄 혼합하였다. 다음으로, 이 분말을 75 ㎎ 칭량하고, 압축 성형(10 ㎏/㎠, 10 분)을 행하여 디스크 형상으로 성형하였다. 조제한 디스크를 1 ㎜ × 2 ㎜의 크기로 잘게 잘라서, 5%(W/W) 플루오레세인 함유 CVP 제제(고형 조성물; 펠릿 형상)를 얻었다. 이하, 이 제제를 피험제제 5로 한다. 또한, CVP는 실시예 1과 동일한 것을 이용하 였다.

실시예 6

폴리아크릴산(95 ㎎) 및 플루오레세인(5 ㎎)을 막자사발에 칭량하고, 막자사발로 분쇄 혼합하였다. 다음으로, 이 분말을 75 ㎎ 칭량하고, 압축 성형(10 ㎏/㎠, 10 분)을 행하여 디스크 형상으로 성형하였다. 조제한 디스크를 1 ㎜ × 2 ㎜의 크기로 잘게 잘라서, 5%(W/W) 플루오레세인 함유 폴리아크릴산 제제(고형 조성물; 펠릿 형상)를 얻었다. 이하, 이 제제를 피험제제 6으로 한다. 또한, 폴리아크릴산은 니혼 쇼쿠바이사의 제품(폴리아크릴산 AS-58)을 이용하였다.

비교예 4

폴리젖산(이하, 「PLA」라고 함) 및 결정 셀룰로오스(이하, 「MC」라고 함)를 중량비 1:1이 되도록 칭량하고, 막자사발로 균일하게 분쇄 혼합하였다. 이 분말을 90 ㎎ 칭량하고, 이것에 플루오레세인(5 ㎎)을 첨가하여, 막자사발로 또한 분쇄 혼합하였다. 다음으로, 이 분말을 75 ㎎ 칭량하고, 압축 성형(10 ㎏/㎠, 10 분)을 행하여 디스크 형상으로 성형하였다. 조제한 디스크를 1 ㎜ × 2 ㎜의 크기로 잘게 잘라서, 5%(W/W) 플루오레세인 함유 PLA/MC 제제(1/1)(고형 조성물; 펠릿 형상)를 얻었다. 이하, 이 제제를 비교제제 4로 한다. 또한, PLA는 와코 쥰야쿠사의 제품(PLA0005)을 이용하고, MC는 아사히 카세이사의 제품(결정 셀룰로오스 PH-101)을 이용하였다.

비교예 5

키토산(95 ㎎) 및 플루오레세인(5 ㎎)을 막자사발에 칭량하고, 막자사발로 분쇄 혼합하였다. 다음으로, 이 분말을 75 ㎎ 칭량하고, 압축 성형(10 ㎏/㎠, 10 분)을 행하여 디스크 형상으로 성형하였다. 조제한 디스크를 1 ㎜ × 2 ㎜의 크기로 잘게 잘라서, 5%(W/W) 플루오레세인 함유 키토산 제제(고형 조성물; 펠릿 형상)를 얻었다. 이하, 이 제제를 비교제제 5로 한다. 또한, 키토산은 와코 쥰야쿠사의 제품(키토산 500)을 이용하였다.

비교예 6

알긴산나트륨(95 ㎎) 및 플루오레세인(5 ㎎)을 막자사발에 칭량하고, 막자사발로 분쇄 혼합하였다. 다음으로, 이 분말을 75 ㎎ 칭량하고, 압축 성형(10 ㎏/㎠, 10 분)을 행하여 디스크 형상으로 성형하였다. 조제한 디스크를 1 ㎜ × 2 ㎜의 크기로 잘게 잘라서, 5%(W/W) 플루오레세인 함유 알긴산나트륨 제제(고형 조성물; 펠릿 형상)를 얻었다. 이하, 이 제제를 비교제제 6으로 한다. 또한, 알긴산나트륨은 키미카사의 제품(키미카 알긴 I-3)을 이용하였다.

4-2. 시험 방법

피험제제 3 내지 6 및 비교제제 4 내지 6에 대하여 「1-2. 시험 방법」과 동일한 조작을 행하고, 투여 후 0.5 시간, 1.5 시간, 4.5 시간 후의 망맥락막 중의 플루오레세인 농도를 산출하였다. 다음으로, 산출한 데이터로부터 각 제제의 투여 눈 및 비투여 눈의 투여 후 4.5 시간까지의 AUC(망맥락막 조직 중 농도-시간 곡선하 면적)를 구하고, 그 차이(투여 눈의 AUC-비투여 눈의 AUC, 이하, 「AUC₄ _.5」라고 함)를 산출하였다.

4-3. 시험 결과 및 고찰

도 8에, 피험제제 1, 3 내지 6 및 비교제제 2, 4 내지 6의 AUC₄ _.5를 나타낸다(예컨대, 2개의 눈 내지 6개의 눈, 1개의 예 내지 3개의 예). 또한, 피험제제 1 및 비교제제 2의 AUC₄ _.5는, 시험 1 및 시험 2에서 얻어진 데이터를 기초로, 4-2.와 동일한 방법에 의해, 피험제제 1 및 비교제제 2의 투여 눈 및 비투여 눈의 투여 후 4.5 시간까지의 AUC를 구하고, 그 차이(투여 눈의 AUC-비투여 눈의 AUC)를 산출하였다(예컨대, 2개의 눈 내지 6개의 눈, 1개의 예 내지 3개의 예).

도 8로부터 명백하듯이, 점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물인 피험제제 1, 3 내지 6은, 점막 부착성 물질을 함유하지 않는 고형 조성물인 비교제제 2와 비교해서, AUC₄ _.5가 명백히 높은 값을 나타내었다. 한편으로, 비교제제 4 내지 6도 점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물이지만, 이들의 AUC₄ _.5는, 점막 부착성 물질을 함유하지 않는 고형 조성물인 비교제제 2의 값과 동등한 값 또는 낮은 값을 나타내었다. 즉, 점막 부착성 물질 중에서도, 눈의 국소 조직을 통한 후안부 조직으로의 직접적인 약물 이행성의 향상이 확인되는 물질과 확인되지 않는 물질이 있다는 것이 나타났다.

여기에서, 하기의 시험 5에서 얻어진 점막 부착성 물질의 부착력의 데이터와 비교하면, 비교제제 4 내지 6에 함유되는 PLA/MC(1/1), 키토산 및 알긴산나트륨은 점막 부착성 물질이지만, 그들의 부착력은 200 g 미만이고, 한편으로, 피험제제 1 및 3 내지 6에 함유되는 HPC/CVP(1/2), HPC/CVP(2/1), HPC, CVP 및 폴리아크릴산의 부착력은 300 g 이상이었다. 즉, 눈의 국소 조직을 통한 망맥락막 조직과 같은 후안부 조직으로의 직접적인 약물 이행성을 향상하기 위해서는, 고형 조성물에 함유되는 점막 부착성 물질의 부착력이 중요한 인자인 것이 나타났고, 그 부착력은 적어도 200 g 이상이 필요하다는 것이 시사되었다.

5. 시험 5

여러 가지 점막 부착성 물질의 부착력을 측정하였다.

5-1. 압축 성형 디스크의 조제

측정 대상인 점막 부착성 물질을 막자사발로 파쇄 혼합하였다. 입자 직경이 큰 것이 포함되는 경우는, 500 ㎛의 체로 침으로써 제거하였다. 다음으로, 이 분말을 75 ㎎ 칭량하고, 형틀에 넣어서 압축 성형(10 ㎏/㎠, 10 분)을 행함으로써, 압축 성형 디스크를 조제하였다. 또한, 측정 대상인 점막 부착성 물질이 혼합물인 경우, 예컨대, HPC/CVP=1/2인 경우는, HPC 및 CVP를 중량비 1:2가 되도록 칭량하고, 막자사발로 균일하게 분쇄 혼합한 후에, 75 ㎎ 칭량하고, 형틀(Φ 13 ㎜)에 넣어서 압축 성형(10 ㎏/㎠, 10 분)을 행하여, 압축 성형 디스크(Φ 13 ㎜, 두께 0.5 ㎜)를 조제하였다.

상기한 조작에 의해, HPC, CVP, HPC/CVP(1/2), HPC/CVP(2/1), 폴리비닐알콜(이하, 「PVA」라고 함), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(이하, 「HPMC」라고 함), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(이하, 「CMC-Na」라고 함), 폴리아크릴산, PLA/MC(1/1), 겔란 검, 키토산 및 알긴산나트륨의 압축 성형 디스크를 조제하였다. 또한, HPC, CVP, 폴리아크릴산, PLA, MC, 키토산 및 알긴산나트륨은 시험 1 내지 4 와 동일한 것을 이용하고, PVA는 쿠라레사의 제품(PVA205), HPMC는 신에츠 카가쿠사의 제품(HPMC2910), CMC-Na는 다이이치 코교 세이야쿠사의 제품(카르복시메틸셀룰로오스나트륨 PR-S)을 이용하였다.

5-2. 측정 방법

2개의 실리콘 마개(직경이 작은 면: φ 14 ㎜)를 준비하여, 직경이 큰 면이 대(실험대 등)에 접지하도록(직경이 작은 면이 상면이 되도록) 한쪽의 실리콘 마개를 놓고, 그 실리콘 마개의 상면(직경이 작은 면)에 생리식염수 100 ㎕를 적하한다. 그 위에, 5-1.에서 조제한 압축 성형 디스크를 놓고, 그 디스크 위에 생리식염수 100 ㎕를 또한 적하한다. 다음으로, 그 위에, 직경이 작은 면과 접착하도록 다른쪽의 실리콘 마개를 놓고, 이들을 1 분간 그 상태로 정치시킨 후, 667 g의 힘으로 소정 시간(10 분간) 압착시켰다. 이 조작에 의해, 직경이 작은 면끼리가 마주보는 형태로 배치된 2개의 실리콘 마개이며, 또한, 그 면 사이에 상기 압축 성형 디스크를 갖는 2개의 실리콘 마개를 제작하였다. 이 제작한 2개의 실리콘 마개의 한쪽을 고정하고, 다른쪽의 실리콘 마개를 포스 게이지(제품명; 이마다사 제조)로 잡아당겨서, 2개의 실리콘 마개의 접착이 떨어질 때의 힘을 측정하였다. 이 조작으로 얻어진 값을 점막 부착성 물질의 부착력으로 하였다. 또한, 포스 게이지는 포스 게이지 DPS-0.5R(500 g 이하의 부착력 측정에 사용; 이마다사 제조) 및 포스 게이지 DPS-5(500 g 이상 5 ㎏ 이하의 부착력 측정에 사용: 이마다사 제조)를 사용하였다.

5-3. 측정 결과

표 1에, 점막 부착성 물질인 HPC, CVP, HPC/CVP(1/2), HPC/CVP(2/1), PVA, HPMC, CMC-Na, 폴리아크릴산, PLA/MC(1/1), 겔란 검, 키토산 및 알긴산나트륨의 부착력을 나타낸다(부착력의 값은 예컨대 3개의 예의 평균치).

점막 부착성 물질	부착력(g)
HPC	847
CVP	331
HPC/CVP(1/2)	362
HPC/CVP(2/1)	570
PVA	240
HPMC	311
CMC-Na	362
폴리아크릴산	653
PLA/MC(1/1)	5
겔란 검	5
키토산	5
알긴산나트륨	194

6. 제제예

처방예 1(펠릿 형상)(100 ㎎ 중)

트리암시놀론 10 ㎎

히드록시프로필셀룰로오스 30 ㎎

카르복시비닐폴리머 60 ㎎

처방예 2(펠릿 형상)(100 ㎎ 중)

트리암시놀론 10 ㎎

폴리아크릴산 90 ㎎

Claims

약물 및 점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물을 결막낭 내에 투여하는 것을 특징으로 하는 후안부 조직으로의 비침습성 약물 전달 시스템으로서, 상기 점막 부착성 물질의 부착력이 200~1000 g인 약물 전달 시스템.
약물 및 점막 부착성 물질을 함유하고 결막낭 내에 투여되는 고형 조성물로서, 상기 점막 부착성 물질을 함유하며 또한 상기 점막 부착성 물질의 부착력이 200~1000 g임으로써 후안부 조직으로의 약물 이행성이 향상된 고형 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 점막 부착성 물질의 부착력이 300~900 g인 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물.
제3항에 있어서, 후안부 조직으로의 약물의 이행이 눈의 국소 조직을 통한 이행인 것인 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물.
제3항에 있어서, 눈의 국소 조직을 통한 이행이 결막 조직 및 강막 조직을 통한 이행인 것인 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물.
제3항에 있어서, 점막 부착성 물질이 폴리아크릴산계 유도체, 셀룰로오스계 유도체 및 그들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 복수의 조합인 것인 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물.
제6항에 있어서, 폴리아크릴산계 유도체가 카르복시비닐폴리머 또는 폴리아크릴산인 것인 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물.
제6항에 있어서, 셀룰로오스계 유도체가 히드록시프로필셀룰로오스인 것인 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물.
제3항에 있어서, 점막 부착성 물질이 카르복시비닐폴리머 및 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 또는 복수의 조합인 것인 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물.
제3항에 있어서, 후안부 조직이 망막, 맥락막, 강막, 시신경, 시신경 주위 조직 또는 유리체인 것인 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물.
제3항에 있어서, 약물이 망막, 맥락막, 강막, 시신경, 시신경 주위 조직 또는 유리체 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물인 것인 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물.
제3항에 있어서, 약물이 항염증제, 면역 억제제, 항바이러스제, 항암제, 항혈전제, 혈관 신생 억제제, 시신경 보호제, 항균제, 항진균제 또는 항산화제인 것인 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물.
제3항에 있어서, 고형 조성물의 형상이 필름 형상, 펠릿 형상, 타블렛 형상, 로드 형상, 입자 형상 또는 구(球) 형상인 것인 비침습성 약물 전달 시스템 또는 고형 조성물.
약물, 및 부착력이 200~1000 g인 점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물량을 환자의 결막낭 내에 투여하여, 상기 점막 부착성 물질에 의해 후안부 조직으로의 약물 이행성을 향상시키는 방법.
약물, 및 부착력이 200~1000 g인 점막 부착성 물질을 함유하는 고형 조성물의 치료적 유효량을 환자의 결막낭 내에 투여하여, 상기 점막 부착성 물질에 의해 후안부 조직으로의 약물 이행성을 향상시키는 안질환의 치료 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 점막 부착성 물질의 부착력이 300~900 g인 것인 방법.
제16항에 있어서, 후안부 조직으로의 약물의 이행이 눈의 국소 조직을 통한 이행인 것인 방법.
제17항에 있어서, 눈의 국소 조직을 통한 이행이 결막 조직 및 강막 조직을 통한 이행인 것인 방법.
제16항에 있어서, 점막 부착성 물질이 폴리아크릴산계 유도체, 셀룰로오스계 유도체 및 그들의 염으로부터 선택되는 1종 또는 복수의 조합인 것인 방법.
제19항에 있어서, 폴리아크릴산계 유도체가 카르복시비닐폴리머 또는 폴리아크릴산인 것인 방법.
제19항에 있어서, 셀룰로오스계 유도체가 히드록시프로필셀룰로오스인 것인 방법.
제16항에 있어서, 점막 부착성 물질이 카르복시비닐폴리머 및 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 또는 복수의 조합인 것인 방법.
제16항에 있어서, 후안부 조직이 망막, 맥락막, 강막, 시신경, 시신경 주위 조직 또는 유리체인 것인 방법.
제16항에 있어서, 약물이 망막, 맥락막, 강막, 시신경, 시신경 주위 조직 또는 유리체 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물인 것인 방법.
제16항에 있어서, 약물이 항염증제, 면역 억제제, 항바이러스제, 항암제, 항혈전제, 혈관 신생 억제제, 시신경 보호제, 항균제, 항진균제 또는 항산화제인 것인 방법.
제16항에 있어서, 고형 조성물의 형상이 필름 형상, 펠릿 형상, 타블렛 형상, 로드 형상, 입자 형상 또는 구 형상인 것인 방법.