KR20080019019A

KR20080019019A - 테트라하이드로피란 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20080019019A
Application number: KR1020077030166A
Authority: KR
Inventors: 아이케 푀치; 베르너 빈더; 마이클 크리슈바움; 랄프 슈아에퍼; 다이에터 벤싱거; 구엔터 노스나겔
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2005-05-25
Filing date: 2006-05-10
Publication date: 2008-02-29
Also published as: WO2006125527A1; CN101180286B; KR101307666B1; CN101180286A; DE112006001001A5; JP5259391B2; JP2008545668A

Abstract

본 발명은 테트라하이드로피란 유도체의 제조방법, 상기 테트라하이드로피란 유도체 및 상기 테트라하이드로피란 유도체의 다른 테트라하이드로피란 유도체를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체의 제조에 관한 것이다.

할로겐화 테트라하이드로피란 유도체, 호모알릴 알코올, 알데하이드

Description

테트라하이드로피란 유도체의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING TETRAHYDROPYRAN DERIVATIVES}

본 발명은 테트라하이드로피란 유도체의 제조방법, 이들 테트라하이드로피란 유도체 및 이들 테트라하이드로피란 유도체의 또 다른 테트라하이드로피란 유도체의 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체의 제조에 관한 것이다.

분자의 중심 구성으로서 테트라하이드로피란 고리를 가진 화합물은 예를 들어 약물 또는 메소제닉(mesogenic) 또는 액정 화합물의 천연 또는 합성 방향 물질의 성분으로서, 또는 이들 유용한 물질의 합성용의 전구체로서 유기화학에 있어서 중요한 역할을 한다.

여기서 특히 관심 있는 것은 2- 및/또는 5-위치에서 적절한 (메소제닉) 치환체, 고리 및/또는 고리계를 가진 메소제닉 또는 액정 테트라하이드로피란 유도체이며, 그 이유는 이들이 액정 매질에서의 사용을 위한 몇몇 유리한 전기광학 특성 및 또 다른 물성을 가지기 때문이다. 따라서, 기본적으로는 많은 구조적 다양성에 있 어서 각종 2,5-이치환된 테트라하이드로피란 유도체에 대한 입수를 개시하는 극히 간편하고 효과적인 합성 방법에 대한 요구가 있다.

이러한 유형의 2가지 공지된 합성방법은 금속-알킬리덴 착체 촉매와의 소위 올레핀 복분해(metathesis) 반응의 이용에 근거하고 있다. 이들 방법의 도움으로, 2,5-이치환된 다이하이드로피란 유도체는 각각의 경우 적절한 금속-카벤 착체(금속-알킬리덴 착체)(예를 들어, 그럽스(Grubbs) I 촉매, 그럽스 II 촉매 또는 관련된 촉매; 특히 국제 특허 공보 WO 96/04289; WO 97/06185; 문헌[T.M. Trnka et al., Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18; S. K. Armstrong, J. Chem. Soc, Perkin Trans. I (1998), 371; 및 J. Renaud et al. Angew. Chem. (2000), 112, 3231] 참조)의 존재 하에 폐환 교차 복분해에 의해(독일 특허 공개 제10 2004 021338 A1호) 또는 에닌 복분해 및 임의적으로 추가의 교차-복분해에 의해(독일 특허 공개 제10 2004 022891 A1) 입수가능하다. 상기 두 방법은 각각 이하의 반응식 1a 및 1b에 요약되어 있고, 이들 반응식 중, "라디칼¹" 및 "라디칼²"는 각각 적절한 (메소제닉) 치환체, 고리 또는 고리계를 의미한다.

바람직한 2,5-이치환된 테트라하이드로피란 유도체는 다음에 (촉매)수소화 반응에 의해 입수용이한 다이하이드로피란으로부터 제조될 수도 있다.

그러나, 이들 두 합성 방법은 이용되는 금속-알킬리덴 착체가 고가이기 때문에 항상 가치있는 것은 아니며, 따라서, 보다 저렴한 방법이 요망되고 있다.

문헌[J.O. Metzger 및 U. Biermann, Bull. Soc. Belg., 103, 1994, 393-397] 에는 4-염소치환된 테트라하이드로피란 유도체의 형성과 함께 치환된 알켄상의 폼알데하이드의 염화 알루미늄 유도 부가반응에 이어 대응하는 할로겐-무함유 테트라하이드로피란 유도체로 전환시킬 수 있는 것이 기재되어 있다. 이들은 2- 및 5-위치에서 두 치환체를 가진 4-클로로테트라하이드로피란 유도체의 하나의 합성예를 개시하고 있으며, 이 예에서는 출발 화합물로서 이들 치환체의 양쪽 모두를 담지한 호모알릴 알코올을 필요로 한다. 그러나, 이 합성은 수렴성과 발산성이 낮으며, 이치환된 호모알릴 알코올의 사용에 의해서만 단지 매우 제한된 구조 허용범위를 가진 2,5-이치환된 테트라하이드로피란 유도체의 전구체의 제조를 허용한다.

문헌[E. Hanschke, Chem. Ber. (1955) 88, 1053-1061]에는 할로겐 할라이드의 존재 중에 비치환 호모알릴 알코올과 폼알데하이드와의 반응, 그리고 비치환 C₁ _-4-알카닐 알데하이드와의 반응, 또한 초대기압(superatmospheric pressure) 하에 염화 수소의 존재 중에 크로틸 알데하이드와의 반응이 기재되어 있고, 여기서, 추가의 반응에 바람직한 4-할로겐-치환된 테트라하이드로피란 유도체는 단지 추가의 산물과 함께 낮은 수율로 비선택적으로 얻어진다.

문헌[J. S. Yadav et al., Synth. Comm. (2002), 32, 1803-1808]에는 벤즈알데하이드 유도체의 (1-아릴)알릴 알코올에 의한 고리화를 기재하고 있다. 얻어진 4-클로로테트라하이드로피란은 소정의 방법으로 치환되지 않는다. 생성물은 3- 및 5-위치에서 비치환되어 있다. 제안된 시약은 용매의 부재 중에 마이크로파와 관련해서 비스무트(III)의 염화물이지만 브롬화물이나 요오드화물은 아니다.

따라서, 본 발명의 목적은 그 자체가 (또 다른) 메소제닉 또는 액정성 2,5-이치환된 테트라하이드로피란 유도체의 합성을 위한 출발 물질로서 역할할 수 있는 테트라하이드로피란 유도체의 제조를 위한 간편하고 유효한 방법을 제공하기 위한 것이다. 또한, 테트라하이드로피란 유도체는 제조시 이미 전체적으로 또는 부분적으로 바람직한 트랜스-입체화학을 가질 필요가 있다.

상기 목적은 본 발명에 따르면 하기 화학식 II의 호모알릴 알코올을, 하나 이상의 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 함유하는 하나 이상의 루이스산 및/또는 하나 이상의 클로라이드 음이온, 브로마이드 음이온 또는 요오다이드 음이온을 함유하는 브뢴스테드산의 존재 하에 하기 화학식 III의 알데하이드 또는 그의 아세탈 또는 수화물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법에 의해 달성된다:

화학식 I, II 및 III 중,

a, b, c, d, e 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, a + b + c + d + e + f는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;

X¹은 염소, 브롬 또는 요오드이고;

R¹은 H; 할로겐; -CN; 또는 비치환되거나 또는 -CN에 의해 일치환되거나 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환된(polysubstituted) 탄소수 1 내지 15의 알킬 라디칼을 나타내고, 또한 여기서 이들 라디칼 중의 1개 이상의 CH₂기는 각각 서로 독립적으로 해당 사슬에 있어서 산소 원자가 서로 직접 연결되지 않도록 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-O- 또는 -O-CO-에 의해 치환될 수 있으며;

R²는 H; 할로겐; -CN, -NCS; -NO₂; -OH; -SF₅; -O-아르알킬; 또는 비치환되거나 또는 -CN에 의해 일치환되거나 또는 할로겐 또는 -O-아르알킬에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 라디칼을 나타내고, 또한 여기서 이들 라디칼 중의 1개 이상의 CH₂기는 각각 서로 독립적으로 그 사슬에 있어서 산소 원자가 서로 직접 연결되지 않도록 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CO-O- 또는 -O-CO-에 의해 치환될 수 있으며;

A¹, A², A³, A⁴, A⁵ 및 A⁶는 서로 독립적으로 회전되거나 거울상이며 이하의 화학 구조식 중 하나이고:

;

Z¹은 단일 결합; 비치환되거나 또는 F 및/또는 Cl에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 가교를 나타내거나; 또는 -CH₂O- 또는 -OCH₂-를 나타내고; A²가 사이클로헥실렌 고리 또는 사이클로헥세닐렌 고리가 아닌 경우에는 -CF₂O-일 수도 있고;

Z²는 단일 결합; 또는 비치환되거나 또는 F 및/또는 Cl에 의해 일치환 또는 다치환 된 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 가교를 나타내며;

Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶는 서로 독립적으로 단일 결합; 또는 비치환되거나 또는 F 및/또는 Cl에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 가교를 나타내거나; 또는 -CH₂O-, -OCH₂- 또는 -CF₂O-를 나타내고, 여기서 -CF₂O- 가교는 그의 O 원자를 통해서 사이클로헥실렌 고리 또는 사이클로헥세닐렌 고리에 직접 연결되지 않으며;

n1, n2 및 n3은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y⁵ 및 Y⁶는 서로 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C₁ _-6-알카닐, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, -OC₁ _-6-알카닐, -OC₂ _-6-알케닐 또는 -OC₂ _-6-알키닐을 나타내고, 여기서 지방족 라디칼은 비치환되거나 또는 할로겐, 바람직하게는 H 또는 F에 의해 일치환 또는 다치환되어 있으며;

W¹은 -CH₂-, -CF₂- 또는 -O-이고;

a 및 b가 동시에 0인 경우, R¹은 수소를 나타내지 않으며;

a, b, c, d, e 및 f가 동시에 모두 0인 경우, R¹ 및 R²는 H 또는 비치환 알카닐이 아니다.

R¹은 바람직하게는 (a + b)가 0인 경우 수소, 할로겐 또는 CN은 아니다. R²은 바람직하게는 (c + d + e + f)가 0인 경우 H, 할로겐, -CN, -NCS, -NO₂, -OH, -SF₅, -O-아르알킬 또는 알콕시 기는 아니다.

간단하게 하기 위해서, 본 설명에 있어서 화학식 I에서의 테트라하이드로피란 고리 위치의 번호 매김-달리 명확히 표시되지 않는 한-은 다음과 같다:

.

본 발명에 따른 방법에 의하면, 용이하게 얻을 수 있는 저렴한 시약에 의해 화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체를 간단한 방법으로 고수율로 또한 높은 화학- 및 입체선택성으로 입수가능하다. 화학식 I의 이들 테트라하이드로피란 유도체는 그 자체로 더욱 메소제닉 또는 액정 테트라하이드로피란 유도체를 제조하는 데 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 방법은 하나 이상의 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 함유하는 하나 이상의 루이스산의 존재 하에 또는 하나 이상의 클로라이드 음이온, 브로마이드 음이온 또는 요오다이드 음이온을 함유하는 하나 이상의 브뢴스테드산(프로톤산)의 존재 하에 또는 전술한 바와 같은 하나 이상의 루이스산과 전술한 바와 같은 하나 이상의 브뢴스테드산의 혼합물의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 하나 이상의 다른 루이스산 및/또는 브뢴스테드산을 이용해서 수행될 수 있고, 이것은 3종 이하의 상이한 산을 이용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 본 발명에 따른 방법에 있어서 하나의 루이스산 또는 브뢴스테드산 단독 또는 루이스산과 브뢴스테드산의 혼합물의 이용에 제공된다. 이와 같이 해서, 상기 및 이하에서 언급하고 있는 "산"이란 달리 표시되어 있지 않은 한 단일의 산의 이용과 복수의 상이한 산의 이용도 의미하는 것이다. 하나 이상의 산의 사용시 복수의 산의 선택은 이들이 서로 화학적으로 상용성이고 어떠한 바람직하지 않은 부반응도 일으키지 않는 한 특히 제한되지 않는다.

본 발명의 제1 바람직한 실시형태에 있어서, 화학식 II의 호모알릴 알코올과 화학식 III의 알데하이드의 반응은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 하나 이상 하나 함유하는 하나 이상의 루이스산의 존재하에 수행된다. 루이스 산은 각 경우에 있어서 존재하는 소정의 비할로겐 라디칼 또는 리간드 이외에 이들 할로겐 원자의 단지 1종, 즉 염소 원자 단독 또는 브롬 원자 단독 또는 요오드 원자 단독을 함유하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체의 할로겐 치환체 X¹은 하나 이상의 루이스 산의 이 할로겐 원자에 대응한다. 루이스 산은 브롬 원자를 함유하는 것이 특히 바람직하다.

하나 이상의 루이스산은 바람직하게는 식 M(X¹)_n 및 R³M(X¹)_n-1의 화합물을 포함하는 군으로부터 선택되며, 상기 식 중,

M은 B, Al, Ga, In, Sn, Ti, Fe, Zn, Nb, Zr, Au 또는 Bi이고;

X¹은 Cl, Br 또는 I이며;

R³는 탄소수 1 내지 10개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼이고;

n은 2, 3, 4 또는 5의 정수로, M의 형식 산화수와 동일하도록 선택된다.

이들 루이스산의 예로는 다이아이소뷰틸알루미늄 클로라이드, B^III(X¹)₃, Al^III(X¹)₃, Ga^III(X¹)₃, In^III(X¹)₃, Sn^IV(X¹)₄, Ti^IV(X¹)₄, Fe^III(X¹)₃, Zn^II(X¹)₂, Zr^IV(X¹)₄, Nb^V(X¹)₅, Au^III(X¹)₃ 및 Bi^III(X¹)₃가 있고, 여기서 X¹은 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 특히 브롬이다.

이용되는 루이스산의 정확한 양은 넓은 범위에 있어서 변화될 수 있고, -특히 사용되는 최소량에 대해서-무엇보다도 루이스산의 분자당 존재하는 할로겐 원자 X¹의 수에 의존한다. 따라서, 원자 M이 형식 산화수 4(IV)를 가진 루이스산의 경우, 반응되는 화학식 II의 호모알릴 알코올을 기준으로 25몰% 정도이면 반응물의 완전한 전환을 확실하게 하는 데 충분할 수 있다. 일반적으로, 루이스산은 약 20몰% 내지 약 300몰%, 바람직하게는 약 34몰% 내지 약 250몰%, 특히 바람직하게는 약 50몰% 내지 약 200몰%의 양으로 이용되며, 이 양 데이터는 각 경우에 있어서 화학식 II의 호모알릴 알코올을 기준으로 하고 있다.

반응 온도는 일반적으로 약 -80℃ 내지 약 +40℃이고, 여기서, 반응 온도의 정확한 선택은 선택된 각 루이스산의 성질에도 의존한다. 따라서, 바람직한 온도 범위는 보론 할라이드에 대해서 -70℃ 내지 -40℃, Al, In, Sn 및 Ti 할라이드에 대해서는 -50℃ 내지 0℃, Zn 및 Bi 할라이드에 대해서는 0℃ 내지 +40℃이다. 반응시간은 일반적으로 1시간 내지 72시간, 바람직하게는 2시간 내지 36시간, 특히 바람직하게는 4시간 내지 24시간이다. 본 발명에 따른 반응은 고체로서 또는 용액 중의 루이스산을 적절한 용매 중에 용해되거나 현탁된 화학식 III의 알데하이드와 화학식 II의 호모알릴 알코올과의 혼합물에 첨가함으로써 수행될 수 있고; 다르게는, 루이스산을 최초에 도입하고, 이어서 알데하이드와 호모알릴 알코올을 예를 들어 차례로 또는 그 반대의 순서로 첨가해도 된다.

하나 이상의 루이스산은 특히 바람직하게는 식 M(X¹)_n의 화합물이고, 식 중, M은 B, Al, Fe, Zn 또는 Bi이고, 특히 Bi이다. 특히, X¹은 Br이다. 특히, 루이스산은 AlBr₃, ZnBr₂ 또는 BiBr₃이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 방법은 염소 음이온, 브롬 음이온 또는 요오드 음이온을 하나 이상 함유하는 브뢴스테드산의 존재 하에 수행된다. 이 브뢴스테드산의 예로는 염화 수소, 브롬화 수소 및 요오드화 수소가 있다. 브뢴스테드산은 예를 들어 가스로서 이용될 수 있고, 이것은 예컨대 적절한 용매 중에서 본 발명에 따른 방법의 다른 반응물을 포함하는 혼합물 속으로 통과하거나; 또는 예컨대 빙초산 중의 HBr과 같이 브뢴스테드산을 포함하는 용액의 사용도 가능하다. 본 발명에 따른 방법에 이용되는 브뢴스테드산은 특히 바람직하게는 브롬화 수소이다. 브뢴스테드산-특히 할로겐화 수소산인 경우-은 화학량론 또는 초화학량론적인 양(화학식 II의 호모알릴 알코올을 기준으로 함)으로, 바람직하게는 약 100몰% 내지 약 350몰%, 특히 바람직하게는 약 100몰% 내지 약 225몰%, 특히 약 150몰% 이하의 양으로 이용된다.

본 실시형태에서의 반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 약 +70℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 40℃, 특히 바람직하게는 실온 부근(18 내지 25℃)이다. 반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 72시간, 바람직하게는 2시간 내지 36시간, 특히 바람직하게는 4시간 내지 24시간이고, 또한, 선택된 용매에 의해서도 영향받으며, 예를 들어 반응은 물 속보다 빙초산 속에서 더욱 신속하게 진행된다. 본 발명에 따른 반응은 용액으로서의 브뢴스테드산을 적절한 용매 중에 용해되거나 현탁된 화학식 III의 알데하이드와 화학식 II의 호모알릴 알코올의 혼합물에 첨가함으로써 수행될 수 있고; 다르게는 브뢴스테드산을 가스로서 통과시킬 수도 있다.

본 발명의 본 실시형태의 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 화학식 II의 호모알릴 알코올과 화학식 III의 알데하이드와의 반응은 하나 이상의 루이스산과 하나 이상의 브뢴스테드산과의 혼합물의 존재 하에 수행된다. 이들 산은 이들이 서로 화학적으로 상용성이고 바람직하지 않은 부반응을 초래하지 않도록 선택된다. 루이스산은 브뢴스테드산과 동일한 할로겐 원자를 함유하는 것이 유리하며, 즉, 예를 들어 브롬화 수소산에 부가해서 식 M(Br)_n의 루이스산 브로마이드가 이용되는 것이 유리하다. 바람직한 배합은 HBr과 BiBr₃ 또는 AuBr₃이다. 이 반응이 대응하는 방법(즉, 반응온도 약 0℃ 내지 약 50℃, 루이스산에 대한 브뢴스테드산의 몰비가 약 100:약 0.5:약 2)으로 수행될 경우, 루이스산은 예를 들어 FeCl₃와 HBr의 조합의 경우 브뢴스테드산 이외의 다른 할로겐 원자를 용이하게 함유할 수 있다. 이 방법 의 변형예에 의해 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 브뢴스테드산의 할로겐을 X¹으로서 함유하므로, X¹은 상기 예에 있어서 FeCl₃ 및 HBr과 함께 Br이다.

본 발명의 이러한 실시형태는, 브뢴스테드산을 이용하지 않고 단지 1개 이상의 루이스산이 사용되는 실시형태에 비해서 상당히 소량의 루이스산을 사용할 수 있다. 이용되는 브뢴스테드산은 루이스산보다 일반적으로 덜 비싸므로, 이 방법은 비용을 저감시키게 된다. 동시에, 루이스산의 사용은 본 발명에 따르면 브뢴스테드산의 전용의 경우에 유지되는 것보다 온화한 조건하에서(특히 보다 낮은 반응 온도에서) 수행될 수 있다.

원리상, 루이스산과 브뢴스테드산은 서로 임의의 바람직한 혼합비로 이용될 수 있다. 그러나, 루이스산은 브뢴스테드산에 대해서 약 0.1몰% 내지 약 20몰%, 특히 바람직하게는 0.3몰 내지 약 10몰%, 특히 약 0.5몰% 내지 약 2몰%의 양으로 이용되는 것이 바람직하다. 브뢴스테드산은 바람직하게는 여기서 화학식 II의 호모알릴 알코올에 대해서 적어도 화학량론적인 양(약 100몰%) 내지 초화학량론적인 양(약 350몰%)으로 이용된다.

본 발명의 이 실시형태에 있어서 반응 온도는 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 +70℃이다. 우선, 화학식 III의 알데하이드와 화학식 II의 호모알릴 알코올을 적절한 용매 중에 최초에 도입하고, 루이스산을 약 -10℃ 내지 약 +35℃에서 첨가하고; 이어서 반응 매질이 포화될 때까지 브뢴스테드산을 약 0℃ 내지 약 +50℃에서-바람직하게는 외부 냉각에 의해-기체로서 통과시킨다. 브뢴스테드산의 적절한 용 액도 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수분 내지 24시간, 바람직하게는 10분 내지 6시간, 특히 바람직하게는 15분 내지 3시간이다.

본 발명에 따른 반응은 각 실시형태에 있어서 원리상 무용매 방식으로, 바람직하게는 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 여기서 적절한 용매는 그들 자체가 산으로서 작용하지 않거나 단지 약간의 정도로 그렇게 하는 것이며, 이용된 산에 불용성인 것이다. 매질의 정확한 선택은 특히 반응물의 용해도 거동 및 산에 의존한다. 반응 매질로서 단독으로 또는, 2 또는 3종의 용매의 혼합물로 이용될 수 있는 적절한 용매로는 예를 들어 물; 탄화수소류, 예컨대 헥세인, 석유 에터, 벤젠, 톨루엔, 자일렌; 염소화 탄화수소류, 예컨대 트라이클로로에틸렌, 1, 2-다이클로로에테인, 클로로폼 및 특히 다이클로로메테인; 알코올류, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-프로판올, n-뷰탄올; 에터류, 예컨대 다이에틸에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 1,4-다이옥세인; 글라이콜 에터류, 예컨대 에틸렌 글라이콜 모노메틸 또는 모노에틸에터(메틸 글라이콜, 에틸 글라이콜 또는 폴리에틸렌 글라이콜), 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터(다이글라임); 카본 다이설파이드; 나이트로 화합물, 예컨대 나이트로메테인 또는 나이트로벤젠이며, 여기서, 본 발명에 따라 이용되는 산으로서 루이스산의 이용시(단독으로 또는 브뢴스테드산과 함께), 물 및 알코올은 용매 또는 용매 구성성분으로서 이용되지 않는다. 바람직하게는 지방족, 방향족 및 염소화 탄화수소류, 특히 바람직하게는 염소화 탄화수소류, 특히 다이클로로메테인을 들 수 있다.

놀랍게도, 본 발명에 따른 방법을 수행할 경우, 2- 및 5-위치에서의 치환체 가 서로 트랜스 배열되어 있는 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체의 이들 입체 이성질체는 우선적으로 또는 배타적으로 형성됨을 발견하였다. 이 환경은, 2- 및 5-위치의 치환체의 트랜스 배열이 메소제닉 성질에 중요한 긴 분자 형태의 형성과 함께 비스에쿼토리얼 배치(bisequatorial conformation)를 가능하게 하므로, 액정 매질 중의 이들 화합물의 이용에 또는 또 다른 메소제닉 또는 액정 테트라하이드로피란 유도체의 제조에 주로 유리하다. 본 발명에 다른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체의 트랜스-2,5-이성질체 대 시스-2,5-이성질체의 비는 일반적으로 약 75:25 또는 80:20 내지 100:0이다. 메소제닉 또는 액정 테트라하이드로피란 유도체의 제조를 위한 다른 방법은 통상 시스-2,5-이성질체 함량이 상당히 높은 이성질체 혼합물을 제공한다.

생성물이 결정 형태로 생성될 경우 작업 후 단리된 생성물에 대해서 측정한 바 특히 높은 선택성이 얻어진다. 상기 방법으로부터의 생성물의 높은 순도는 결정 형태에 알맞다.

또한, 놀랍게도 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물의 4-위치에서의 할로겐 치환체 X¹은 또한 5-위치에서의 치환체에 대해 우선적으로 또는 배타적으로 트랜스로 배향된다. 이와 같이 해서, 본 발명에 따른 방법에 의하면, 2-, 4- 및 5-위치에서의 3개의 치환체가 모두 수평방향(equatorial) 위치에 배향된 테트라하이드로피란 유도체는 높은 선택성으로 형성된다.

본 발명에 따른 반응의 높은 선택성은 하나 이상의 루이스산-단독으로 또는 하나 이상의 브뢴스테드산과 조합해서-이 반응에 내포된 경우 특히 발현된다.

높은 입체화학 선택성 이외에도, 본 발명에 따른 방법은 추가의 이점에 의해 구별된다. 즉, 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체는 매우 우수한 수율로 양호하게 입수될 수 있다. 또한, 화학식 II의 호모알릴 알코올와 화학식 III의 알데하이드의 반응은 높은 화학선택성으로 일어나고, 즉, 바람직하지 않은 부산물은 형성되지 않거나 또는 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체의 추가의 이용을 방해하지 않는 기껏해야 소량으로 형성된다. 본 발명에 따른 방법에서 이용되는 산 시약은 용이하게 입수할 수 있거나 통상 시판되고 저렴하며, 그의 취급도 어떠한 특수한 또는 독특한 주의를 필요로 하지 않는다.

본 발명에 따른 상기 방법은 또 다른 테트라하이드로피란 유도체를 높은 구조적 분산성으로 제조하기 위해 병렬 합성(convergent synthesis) 전략을 개시하고, 즉, 화학식 II의 특정 호모알릴 알코올로부터 시작해서, 화학식 III의 알데하이드의 라디칼의 변형에 의해 화학식 I의 다양하게 치환된 광범위한 테트라하이드로피란 유도체의 제조를 가능하게 한다. 이것은 상보적인 절차에 적용되며, 즉 화학식 III의 특정 알데하이드로부터 시작해서 화학식 II의 호모알릴 알코올의 라디칼의 변형도 커다란 구조적 다양성을 가진 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체의 제조를 가능하게 한다.

중심의 할로겐화 테트라하이드로피란 고리 외에, 본 발명에 따른 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물은 추가의 고리를 갖지 않거나 또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 추가의 고리(또는 고리계)를 가질 수 있고, 즉, 지수 a, b, c, d, e 및 f의 합계는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. (a + b + c + d + e + f)는 바람직하게는 ≥1, 특히 1, 2 또는 3, 매우 특히 1 또는 2이다. 여기서 화학식 II의 호모알릴 알코올, 따라서, 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체는 5-위치에 고리를 갖지 않거나 또는 1개의 고리를 갖는 것이 바람직하며, 즉, a + b는 바람직하게는 0 또는 1이다. 게다가, 화학식 III의 알데하이드, 따라서, 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체는 2-위치에 추가의 고리를 갖지 않거나 또는 1개, 2개 또는 3개의 추가의 고리를 갖는 것이 바람직하며, 즉, c + d + e + f는 0, 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2이다.

X¹은 루이스산 및/또는 브뢴스테드산의 선택에 의해 결정되고, 바람직하게는 브롬 또는 염소이고, 특히 브롬이다. 브롬은 염소보다 더욱 용이하게 환원 제거될 수 있다.

R¹은 바람직하게는 알카닐, 알케닐, 알콕시 또는 알케닐옥시이고, 이들의 각각은 탄소수 1 내지 10개를 가지며, 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 원자 및/또는 염소 원자에 의해 치환되어 있고, 또한, a 및/또는 b가 1인 경우 염소, 불소 또는 브롬이다. R¹은 특히 바람직하게는 알카닐 또는 알콕시를 의미하며, 이들은 각각 탄소수 1 내지 8개를 가지며, 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 원자 및/또는 염소 원자에 의해 치환되어 있고, 특히 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 가지는 동시에 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환된 직쇄 알카닐을 의미한다.

R²는 바람직하게는 Cl, F, Br, -OH, -CO₂-C₁ _-6-알카닐, -O-아르알킬, -CH(CH₂O-"보호기")₂, 또는 알카닐, 알케닐, 알콕시 또는 알케닐옥시이며, 이들은 각각 탄소수 1 내지 8개를 지니며, 또한 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 원자 및/또는 염소 원자에 의해 치환되고, 특히 바람직하게는 F, Cl, -OH, -CO₂-C₁ _-6-알카닐, -OCH₂-페닐, -CH(CH₂OCH₂-아릴)₂, 또는 알카닐 또는 알콕시이며, 이들은 각각 탄소수 1 내지 8개를 지니며, 또한 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 원자 및/또는 염소 원자에 의해 치환되고, 특히 F, Cl, -CO₂-메틸, -에틸, -n-프로필, -i-프로필, -n-뷰틸, -t-뷰틸 또는 -n-헥실, -OCH₂-페닐, -CH(CH₂OCH₂-페닐)₂, 또는 각각 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환된 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 가진 직쇄 알카닐 또는 알콕시이다.

R¹ 및 R²는 또한 상기 원소들에 의한 CH₂기의 다수의 치환을 통해 생성되는 기들을 포함하며, 이들이 통상적인 경우, 예컨대 R²에 대해서는 후속의 합성에 있어서 보호기로서 또는 이탈기로서 역할하는 아릴설폰산 에스터 -O(SO₂)-Ar 또는 -O(SO₂)-CH₃이다. 또한, 알킬기의 모든 CH₂기는 상기 나타낸 기에 의해 치환되는 것도 가능하다. 직접 S-S 결합 및 -S-O-사슬은 일반적으로 이 목적을 위해 덜 통상적이며, 바람직하게는 R¹ 또는 R² 라디칼의 일부는 아니다.

(a + b) = 0인 경우, R¹은 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 CN을 의미하지 않는다. (c + d + e + f) = 0인 경우, R²는 바람직하게는 수소, 할로겐, -CN, -NCS, -NO₂, -OH, -SF₅, -O-아르알킬 또는 알콕시를 의미하지 않는다.

고리 A¹ 및 A²는 바람직하게는 서로 독립적으로 1,4-사이클로헥실렌 또는 1 내지 4개의 불소 원자에 의해 임의적으로 치환된 1,4-페닐렌을 의미하며, 특히 바람직하게는

이다.

고리 A³, A⁴, A⁵ 및 A⁶는 바람직하게는 서로 독립적으로 1,4-사이클로헥실렌 또는 0 내지 4개의 불소 원자에 의해 치환된 1,4-페닐렌을 의미하며, 특히 바람직하게는

이다.

Z¹ 및 Z²는 바람직하게는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 1개 이상의 불소 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 2, 4 또는 6개를 가진 알킬렌 가교를 의미한다. Z¹ 및 Z²는 특히 바람직하게는 양쪽 모두 단일 결합이다.

Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶는 바람직하게는 서로 독립적으로 단일 결합, -CH₂O- 또는 -CF₂O-이고, 여기서, -CF₂O- 가교는 그의 O 원자를 통해 사이클로헥실렌 고리 또는 사이클로헥세닐렌 고리에 직접 연결되어 있지 않은 것이 바람직하다. 이들은 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 단일 결합, -CF₂O- 또는 -CH₂O-이고, 각 경우에 있어서 Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶ 중 오로지 하나가 단일 결합이 아닌 것이 특히 바람직하다. Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶가 산소 원자를 함유하는 경우, 이것은 화학식 III에서의 알데하이드에 직접 결합되어 있지 않은 것이 바람직하다. 가교 결합 Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶는 이들이 화학식 I에서의 테트라하이드로피란 고리에 또는 알데하이드기에 직접 결합되어 있는 경우 이들은 산소 원자를 함유하지 않도록 하는 방식으로 선택되는 것이 특히 바람직하다.

화학식 II의 바람직한 호모알릴 알코올은 이하의 화학식 II-1 내지 화학식 II-9로부터 선택된다.

식 중, R¹은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 1-7C 알킬 라디칼이다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시형태에 있어서, 루이스산 및/또는 브뢴스테드산의 존재 하에 화학식 II의 호모알릴 알코올과 화학식 III의 알데하이드와의 반응에 의해 입수가능한 화학식 I의 화합물에 대해 치환체 X¹의 환원 제거를 실시하여 하기 화학식 IV의 테트라하이드로피란 유도체를 얻는다:

식 중, a, b, c, d, e, f, R¹, R², A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶, Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶는 독립적으로 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 즉, 치환체는 일반적으로 화학식 I, II, III 및 IV에서의 정의와 다르다.

본 발명은 전술한 바와 같이 하기 화학식 II의 호모알릴 알코올이 하기 화학식 III의 알데하이드 또는 그의 아세탈 또는 수화물과 반응하는 하나 이상의 처리 단계를 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법도 망라한다:

[화학식 II]

[화학식 III]

본 발명에 따른 방법은 화학식 I의 화합물 상의 치환체 X¹의 환원 제거를 특징으로 하는 추가의 처리 단계를 가지며, 테트라하이드로피란 고리의 다른 치환체는 유도화에 의해 다른 의미를 가질 수 있다. 이 추가의 처리 단계는 바람직하게는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물과의 반응 후 수행되고, 특히 바람직하게는 환원 제거는 고리형성 후 추가의 중간 단계 없이 수행된다.

화학식 IV를 제공하는 화학식 I의 환원 제거의 바람직한 실시형태는 -정식으로 고려해서- 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체 중 할로겐 원자 X¹이 추출되고 할로겐 원자로 치환되는 과정에서 자유 라디칼 사슬 반응을 포함한다. 여기서 반 응될 화학식 I의 화합물 중 X¹은 브롬 또는 염소인 것이 특히 바람직하고, 특히 브롬이다.

본 발명에 따른 환원 제거의 본 바람직한 실시형태는 바람직하게는 유기 주석 수소화물 또는 유기 규소 수소화물의 존재하에 수행된다. 여기서 바람직한 유기 주석 수소화물은 트라이알킬- 및 모노아르알킬다이알킬주석 수소화물이고, 특히 바람직하게는 트라이알킬주석 수소화물, 특히 트라이 n-뷰틸주석 수소화물(Bu₃SnH)이다. 환원될 화학식 I의 화합물을 기준으로 전형적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 4 당량의 상기 주석 수소화물이 이용된다. 또한 고체 지지체, 바람직하게는 고체의 유기 지지체에 결합된 유기주석 수소화물을 사용하는 것이 바람직하며; 고체 지지체에 결합된 특히 바람직한 유기주석 수소화물은 Bu₂SnHLi(Bu = n-뷰틸)(그대로 형성됨)와 α-할로알킬폴리스타이렌과의 반응에 의해 얻어진 것이다(예를 들어, 문헌[U. Gerigk et al., Synthesis 1990, 448-452] 및 문헌[G. Dumartin et al., Synlett 1994, 952-954] 참조). 고체 지지체에 결합된 유기 주석 수소화물은 통상 화학식 I의 화합물을 기준으로 2 내지 4 당량의 양으로 이용된다.

바람직한 유기 규소 수소화물은 치환된 실레인, 특히 바람직하게는 트리스(트라이알킬실릴)실레인, 특히 트리스(트라이메틸실릴)실레인(TTMSS)이다(예를 들어, 문헌[M. Ballestri et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 678-683] 참조). 유기 규소 수소화물은 통상 환원될 화학식 I의 화합물을 기준으로 1 내지 3 당량, 바람 직하게는 1.1 내지 1.5 당량의 양으로 이용된다. 추가의 환원제, 예를 들어 착체 금속 수소화물, 예컨대 붕수소화 나트륨 NaBH₄(예를 들어, 문헌[M. Lesage et al., Tetrahedron Lett. Vol. 30, 2733-2734, 1998] 참조)과 함께 TTMSS를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 이 방법 변형예는 근사화학량의 실제의 환원제 TTMSS의 사용을 가능하게 하며, 이 환원제는 반응 주기의 과정에서 붕수소화 나트륨에 의해 재형성되며; 따라서, 비교적 고가의 상당량의 TTMSS가 덜 값비싼 NaBH₄의 사용을 통해 절약될 수 있다. 전형적인 혼합비는 화학식 I의 화합물을 기준으로 각 경우에 있어서 2 내지 10배량, 바람직하게는 거의 5배량의 NaBH₄ 및 5 내지 20몰%, 바람직하게는 약 10몰%의 TTMSS이다

유기 주석 수소화물 또는 유기 규소 수소화물을 이용하는 본 발명의 이러한 바람직한 실시형태는 통상 UV광의 존재 하에 하나 이상의 자유-라디칼 연쇄 반응 개시제("자유-라디칼 개시제"), 예를 들어 적절한 아조 또는 퍼옥시 화합물, 예컨대 AIBN(2,2'-아조비스아이소부티로나이트릴) 또는 p-메톡시벤조일퍼옥사이드의 존재 하에 수행된다. 자유-라디칼 개시제는 이러한 유형의 반응을 위해서 통상의 양으로, 바람직하게는 화학식 I의 화합물을 기준으로 1 내지 20몰%의 양으로 사용된다. 자유-라디칼 개시제 이외에 또는 대안적으로, 상기 반응은 또한 UV방사선의 작용에 의해 개시될 수도 있다.

본 발명의 이 바람직한 실시형태를 위한 적절한 용매는 탄화수소계, 예를 들어 헵테인, 벤젠, 자일렌 및 에터, 예컨대 다이메톡시에테인 또는 메톡시에탄올이 다. 이 반응은 통상 20 내지 140℃에서 수행되고, 반응기간은 일반적으로 2 내지 24시간이다.

본 발명에 따른 환원 제거의 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 화학식 I 중의 X¹은 브롬이고, 환원 제거는 수소화 촉매 및 염기의 존재 하에 수소와의 반응에 의해 수행된다. 수소화 촉매는 균질 촉매(예를 들어, 알킬- 및/또는 아릴-치환된 포스핀 또는 포스파이트 리간드와의 Pd(0) 또는 Pd(II) 또는 Ni(0) 또는 Ni(II) 착체), 또는 바람직하게는 불균질 전이금속 촉매이다. 수소화 촉매는 특히 바람직하게는 불균질 팔라듐, 백금 또는 니켈 촉매, 특히 팔라듐이다. 특히 바람직한 것은 탄소상의 팔라듐 또는 산화 알루미늄 상, 특히 탄소 상의 팔라듐이다. 염기는 바람직하게는 질소 염기 또는 아민, 특히 3차 아민이다.

아민은 바람직하게는 트라이알킬아민, 특히 바람직하게는 다이아이소프로필-에틸아민 또는 트라이에틸아민, 특히 트라이에틸아민이다. 반응은 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 1 내지 24시간의 과정에 걸쳐서 1 내지 50바의 수소압력에서 3 내지 20배량의 THF 중에서 수행된다.

이 바람직한 실시형태의 경우, 환원 제거의 성능은 라디칼과 치환체의 적절한 선택에 의해 할로겐화 테트라하이드로피란 고리를 대응하는 탈할로겐화 테트라하이드로피란 고리로의 전환뿐만 아니라 임의의 보호기의 환원 제거를 초래한다. 이것은 그 중에서도 R²가 O-아르알킬 라디칼, 특히 임의적으로 치환된 O-벤질 라디칼을 나타내는 화학식 I의 화합물에 적용된다.

전술한 환원 제거의 두 바람직한 실시형태는 특히 화학식 IV의 테트라하이드로피란 유도체를 수득하도록 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체의 환원 제거가 테트라하이드로피란 고리의 2- 및 5-위치에서 치환체의 형태를 유지시키는 사실에 의해 구별된다. 이와 같이 해서, 2-, 4- 및 5-위치에서의 3개의 치환체가 모두 수평방향 배열 상태이므로 2-위치의 치환체가 5-위치의 치환체에 대해서 트랜스 위치에 배열되어 있는 화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란은 입체화학을 유지하면서 트랜스-2,5-이치환을 가진 화학식 IV의 대응하는 테트라하이드로피란 유도체를 제공한다.

본 발명의 추가의 바람직한 실시형태에 있어서, 화학식 IV의 테트라하이드로피란 유도체를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 환원 제거는 두 단계로 행해지며, 여기서, 제1 단계(A)에서는 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체가 특히 하기 화학식 Va 및/또는 Vb의 다이하이드로피란 유도체로 전환되고;

제2단계(B)에서는 화학식 Va 및/또는 Vb의 다이하이드로피란 유도체가 화학식 IV의 테트라하이드로피란 유도체로 전환된다:

식 중, a, b, c, d, e, f, R¹, R², A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶, Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체로부터의 HX¹의 제거는 강염기를 이용해서 수행된다. 적절한 염기는 특히 알콕사이드, 예를 들어 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 tert-부톡사이드 및 특히 pKa값 > 20인 비이온성 질소 강염기인 것으로 입증되어 있다. 이들 비이온성 질소 강염기의 예로는 문헌[J. G. Verkade, Topics in Current Chemistry 220, 3-44]에 언급된 것들, 특히 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN); 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU); 또한 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(TMG), 7-메틸-1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔(MTBD) 및 2,8,9-트라이아이소프로필-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파바이사이클로[3.3.3]운데케인(TTPU)이 있다(또한, 문헌[S. Arumugam, J.G. Verkade, J. Org. Chem. 1937, 62, 4827] 참조).

상기 제거는 바람직하게는 적절한 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔 또는 에터, 예컨대 1,4-다이옥세인, 다이메톡시에테인 및 테트라하이드로퓨란 중에서 수행된다. 비극성 용매를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 실온 내지 비점 사이의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 비점, 특히 바람직하게는 약 80℃ 내지 비점의 승온에서 수행된다. 제1단계(A)의 반응 기간은 일반적으로 약 1시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 4시간 내지 약 16시간 사이이다.

본 발명의 이 바람직한 실시형태의 단계(A)를 수행할 경우, 화학식 Va 및 Vb의 2종의 다이하이드로피란 유도체의 혼합물이 통상 대부분의 경우 약 2:1의 이성질체 비율로 형성된다. (어떤 경우, 엔도사이클릭 이중 결합이 4,5- 또는 3,4-위치가 아닌 추가의 이성질체 다이하이드로피란 화합물도 얻어진다. 이들 이중 결합 이성질체도 본 발명에 따라 화학식 IV의 바람직한 테트라하이드로피란 유도체로 용이하게 전환될 수 있다.) 두 이성질체의 분리는 단계(B)의 추가적인 반응 전에 기본적으로 통상의 분리 방법, 예를 들어 크로마토그래피 등을 이용하는 것이 가능하지만, 일반적으로는 수행되지 않는다. 본 발명에 따른 이 실시형태에 따라 입수 가능한 화학식 Vb의 화합물은 테트라하이드로피란 고리의 2- 및 5-위치에서 치환체의 형태에 대해서 화학식 I의 출발 화합물과 같은 형태를 가진다. 이와 같이 해서, 모두 수평방향 배열을 가진 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체는 화학식 Vb의 대응하는 트랜스-2,5-이치환된 테트라하이드로피란 유도체를 제공한다.

화학식 IV의 테트라하이드로피란 유도체의 형성을 위한 단계(B)는 촉매 수소화에 의해 수행된다. 여기서 수소화는 균질 촉매 작용 또는 불균질 촉매 작용에 의해 수행될 수 있다. 화학식 Vb의 다이하이드로피란 유도체에 관해서는, 수소화 자체 및 수소화를 수행하는 조건의 선택이 헤테로사이클 고리의 2- 및 5-위치에서 치환체의 입체화학 배향에 영향을 미치지 않는다. 따라서, 통상 바람직하게 제공되는 화학식 Vb의 트랜스-2,5-이치환 화합물이 입체화학을 유지한 채로 화학식 IV의 대응하는 트랜스-2,5-이치환 테트라하이드로피란을 제공한다. 그러나, 화학식 Va의 다이하이드로피란 유도체에 관해서, 화학식 IV의 테트라하이드로피란 유도체 의 형성에 대한 추가의 반응 절차는 일반적으로 서로에 대해서 산소 헤테로사이클의 2- 및 5-위치에서 치환체의 배열에 영향을 미친다. 그러므로, 예를 들어 불균질 팔라듐, 백금 또는 니켈 촉매 상에서의 불균질적으로 촉매화된 수소화는 통상 화학식 IV의 시스-2,5-형태의 테트라하이드로피란에 대해서 우세하거나 배타적으로 일어난다. 예를 들어 강염기, 예컨대 칼륨 tert-뷰톡사이드를 이용하거나 산을 이용하거나 또는 불소함유 화합물, 예컨대 CsF 또는 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드를 이용한 그의 이성질체화에 의해 화학식 IV의 원하는 2,5-트랜스-형태의 이성질체를 얻는 것이 가능해진다. 이에 대해서, 수소화가 균질 촉매에 의해, 예를 들어 윌킨슨 촉매 클로로트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I)(Cl-Rh[P(C₆H₅)₃]₃)의 존재 중에서 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도, 10 내지 100바의 수소압하에 적절한 용매(예를 들어 톨루엔) 중에서 약 6시간 내지 약 48시간의 반응 기간에 걸쳐서 수행될 경우(독일특허 출원 DE 10 2004 036068 A1 참조), 화학식 IV의 화합물의 바람직한 2,5-트랜스-이성질체는 과잉량으로-통상 약 3:1의 트랜스-이성질체:시스-이성질체의 비로 얻어진다. 따라서, 화학식 IV의 원하는 트랜스-2,5-이치환 테트라하이드로피란 유도체는 양호한 수율로 입수가능하다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

[화학식 I]

식 중,

X¹은 염소, 브롬 또는 요오드이고;

R¹은 H; 할로겐; -CN; 또는 비치환되거나 또는 -CN에 의해 일치환되거나 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 라디칼을 나타내고, 또한 여기서 이들 라디칼 중의 1개 이상의 CH₂기는 각각 서로 독립적으로 해당 사슬에 있어서 헤테로 원자가 서로 직접 연결되지 않도록 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-O- 또는 -O-CO-에 의해 치환될 수 있으며;

R²는 H; 할로겐; -CN, -NCS; -NO₂; -OH; -SF₅; -O-아르알킬; 또는 비치환되거나 또는 -CN에 의해 일치환되거나 또는 할로겐, OH 또는 -O-아르알킬에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 라디칼을 나타내고, 또한 여기서 이들 라디칼 중의 1개 이상의 CH₂기는 각각 서로 독립적으로 그 사슬에 있어서 산소 원자가 서로 직접 연결되지 않도록 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CO-O- 또는 -O-CO-에 의해 치환될 수 있으며;

;

Z¹은 단일 결합; 비치환되거나 또는 F 및/또는 Cl에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 가교를 나타내거나; 또는 -CH₂O-; 또는 -OCH₂-를 나타내고; A²가 사이클로헥실렌 고리 또는 사이클로헥세닐렌 고리가 아닌 경우에는 -CF₂O-일 수도 있고;

Z²는 단일 결합; 또는 비치환되거나 또는 F 및/또는 Cl에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 가교를 나타내며;

Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶는 서로 독립적으로 단일 결합; 또는 비치환되거나 또는 F 및/또는 Cl에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 가교를 나타내거나; 또 는 -CH₂O-, -OCH₂- 또는 -CF₂O-를 나타내고, 여기서 -CF₂O- 가교는 그의 O 원자를 통해서 사이클로헥실렌 고리 또는 사이클로헥세닐렌 고리에 직접 연결되지 않으며;

n1, n2 및 n3은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y⁵ 및 Y⁶는 서로 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C₁ _-6-알카닐, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, -OC₁ _-6-알카닐, -OC₂ _-6-알케닐 또는 -OC₂ _-6-알키닐을 나타내고, 여기서 지방족 라디칼은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환되어 있으며;

W¹은 -CH₂-, -CF₂- 또는 -O-이고;

a 및 b가 동시에 0인 경우, R¹은 수소를 나타내지 않으며;

c, d, e 및 f가 모두 동시에 0인 경우, R²는 비치환되거나 또는 CN에 의해 일치환되거나 또는 할로겐 또는 -O-아르알킬에 의해 단일 치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 라디칼을 나타내며; 여기서 또한, 이들 라디칼 중의 하나 이상의 CH₂기는 각각 서로 독립적으로 그 사슬 내의 산소 원자가 서로 직접 연결되지 않도록 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CO-O- 또는 -O-CO-에 의해 치환될 수 있다.

이들 화합물은 추가의 2,5-이치환 테트라하이드로피란 유도체의 제조를 위한 출발 화합물 또는 중간 화합물로서 적합하다. 치환체 X¹은 표시된 바와 같이 수소에 의해 치환될 수 있다. X¹은 또한 공지의 친핵 치환 반응에 의해 다른 라디칼에 의해 치환되어 목적으로 하는 구조를 생성시킬 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 a, b, c, d, e, f, X¹, R¹, R², A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶, Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶는 본 발명에 따른 제조 방법과 관련하여 화학식 I에 대한 상기 표시된 것과 동일한 바람직한 의미 및 특히 바람직한 의미를 지닌다.

2,5-위치에서의 치환체는 서로 트랜스로 배치되는 것이 바람직하다. 이들은 의자 형태에 있어서 이 경우에 모두 수평방향 위치이다.

본 발명에 따른 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체는 중앙의 테트라하이드로피란 고리 상의 2-, 4- 및 5-위치에서의 3개의 치환체가 모두 수평방향으로 배열되어 있는 것이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 방법에서 이용되는 화학식 II 및 III의 출발 화합물은 문헌[예를 들어, 합성 유기 화학의 표준 작업에 있어서 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chmistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart]에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 적합한 동시에 공지된 반응 조건하에서 정밀하게 제조될 수 있다. 그러나, 용도도 본 명세서에는 더욱 상세하게 언급되어 있지 않은 그 자체로 공지된 변형예로 실시될 수 있다.

화학식 III의 알데하이드는 시판품으로 입수가능하거나, 예를 들어 당업계에 공지된 반응에 의해 기타 알데하이드로부터 입수가능하다. 따라서, 폼일기가 사이클로헥실 고리에 결합된 화학식 III의 알데하이드(예를 들어, 화학식 III에서 c가 1이고 Z³가 단일 결합이며, A³가 사이클로헥실렌 라디칼인 경우)는 독일 특허 출원 공개 DE 196 12 814 A1에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 또, 폼일기가 임의적으로 치환된 페닐렌 라디칼에 예를 들어 단일 결합을 통해 결합되거나(예를 들어, 화학식 III에서 c가 1이고 Z³가 단일 결합이며, A³가 페닐렌 라디칼인 경우) 또는 고리식 라디칼에 알킬렌 가교, -CH₂O-, -OCH₂- 또는 -CF₂O-를 통해 결합된(예를 들어, 화학식 III에서 c가 1이고 Z³가 알킬렌 가교, -CH₂O-, -OCH₂- 또는 -CF₂O-이며, A³가 청구범위 제1항 및 상기 설명에 나타낸 의미 중의 하나인 경우) 화학식 III의 알데하이드는 적절한 환원제, 예컨대 다이아이소뷰틸알루미늄 수소화물(DIBAL-H) 등을 이용해서 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 입수가능하고/하거나 시판품으로서 입수가능한 대응하는 카복실산 에스터 또는 카복실산 유도체로부터 제조될 수 있다(특히, 독일 특허 출원 DE 102004021334 A1 참조).

폼일 라디칼이 단일 결합을 통해 테트라하이드로피란 라디칼의 5-위치에 결 합되어 있고 또한 2-위치에도 치환되어 있는 화학식 III의 알데하이드도 마찬가지 방법으로 입수가능하다. 여기서 출발 물질은 예를 들어 대응하는 카복실산 에스터 또는 나이트릴 전구체이며, 예컨대 반응식 1a(식 중, 예를 들어 라디칼¹ = -CO₂-알킬 또는 -CN)에 나타낸 복분해 방법에 의해, 그리고 후속의 촉매 수소화 후에, 예를 들어 균질 촉매, 예컨대 윌킨슨 촉매를 이용해서 얻어질 수 있고, 이것은 다이아이소뷰틸알루미늄 수소화물(DIBAL-H)과 반응해서 폼일 유도체를 제공한다.

화학식 II의 호모알릴 알코올은 마찬가지로 종래 기술로부터 공지되어 있거나, 시판품으로 입수할 수 있거나 또는 상기 문헌으로부터 그 자체가 공지된 합성 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 이하의 반응식 2는 화학식 A의 알릴 할라이드 유도체로부터 출발하는 합성 경로를 개략적으로 나타내고 있다:

.

예를 들어, 레포마스키 합성(Reformatzki systhesis)에 의해 불포화 에스터 R¹-[A¹-Z¹]_a-[A²-Z²]_b-CH=CH-CO₂-알카닐을 제공하고 이어서 DIBAL-H를 이용한 후속의 환원에 의해 대응하는 알릴 알코올 R¹-[A¹-Z¹]_a-[A²-Z²]_b-CH=CH-CH₂OH를 제공하고, PBr₃(Hal = Br), PCl₅ 또는 SO₂Cl₂(Hal = Cl), 또는 HI(Hal = I)를 이용한 최종 할로겐화에 의해 알데하이드 R¹-[A¹-Z¹]_a-[A²-Z²]_b-CHO로부터 시작해서 제조될 수 있는 A로부터 시작해서, 적절한 금속 또는 유기금속 시약과의 반응에 의해 화합물 B를 제공하며; 여기서 "Met"는 사용된 금속 또는 유기금속 시약에 따라 Cu, Bi(라디칼)₂, In(라디칼)₂, Sn(라디칼)₃, Sn(라디칼), Zn(라디칼), Ge(라디칼)를 나타내고, 이때 "라디칼"은 상기 금속 상의 1개 이상의 적절한 라디칼 또는 리간드를 나타낸다. 중간체로서 형성된 B의 사전 단리를 행하는 일없이 수행될 수도 있는 B와 폼알데하이드(또는 합성 등가물)와의 추가의 반응에 의해 대응하는 후처리 후 화학식 II의 바람직한 호모알릴 알코올이 얻어진다.

화학식 II의 호모알릴 알코올에 대한 추가의 입수 방법은 하기 반응식 3에 따라 얻어지고, 여기서 반응식 3 중, "Hal"은 상기 반응식 2에서 전술한 바와 같은 의미를 가지며; "Met"는 바람직하게는 Cu(I)이다(문헌[A. Carpita, R. Rossi, Synthesis 1982, 469] 참조):

.

할라이드 C는 -반응식 2의 절차에 따라- 적절한 시약을 이용해서 유기금속 유도체 D로 전환되고, 이어서 E와 반응해서 호모알릴 아세테이트 F를 제공한다. 다음에, 화학식 II의 바람직한 호모알릴 알코올은 비누화에 의해 F로부터 얻어질 수 있다.

또한, R¹-[A¹-Z¹]_a-[A²-Z²]_b-가 알킬 라디칼을 나타내는 화학식 II의 호모알릴 알코올은 크로톤산의 2가 음이온의 알킬 할라이드 R¹-[A¹-Z¹]_a-[A²-Z²]_b-Hal을 이용해서 대응하는 알킬화에 이어 LiAlH₄를 이용한 후속의 환원에 의해서도 입수 가능하다. 이 2가 음이온은 크로톤산으로부터, 예컨대 2당량의 리튬 다이아이소프로필아마이드(LPA)와의 반응에 의해 얻어진다(예를 들어, 문헌[P.E. Pfeffer, L.S. Silbert, J. Org. Chem. 1971, 36, 3290; R.H. van der Veen, H. Cerfountain, J. Org. Chem. 1985, 50, 342] 참조).

본 발명과 관련해서, 본 명세서 및 청구범위의 어느 곳에서도 달리 정의되지 않는 한 "알킬"이란 용어는 그의 가장 일반적인 의미에 있어서 탄소수 1 내지 15(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15)의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타내며; 이 라디칼은 비치환되거나 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 카복실, 나이트로, -NH₂, -N(알카닐)₂ 및/또는 사이아노에 의해 일치환 또는 다치환되고, 여기서 다치환은 동일 또는 상이한 치환체에 의해 일어날 수 있다. 지방족 탄화수소 사슬에서의 알킬 라디칼은 그 자체로 작용화되어 있어도 된다.

이 알킬 라디칼이 포화 라디칼인 경우, "알카닐"이라고도 칭한다. 또한, "알킬"이란 용어는, 비치환되거나 또는 특히 F, Cl, Br, I 및/또는 CN에 의해 대응해서 일치환 또는 동일 또는 상이하게 다치환되어 있는 탄화수소 라디칼도 망라하며, 여기서, 1개 이상의 CH₂기는 사슬 내 헤테로 원자(O, S)가 서로 직접 결합되어 있지 않는 방식(여기서 -O-SO₂- 결합은 이어서 가능하다)으로 -O-("알콕시", "옥사알킬"), -S-("티오알킬"), -SO₂-, -CH=CH-("알케닐"), -C≡C-("알키닐"), -CO-O- 또는 -O-CO-에 의해 치환되어 있을 수 있다. 알킬은 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 직쇄 또는 분지쇄의 비치환되거나 또는 치환된 알카닐, 알케닐 또는 알콕시 라디칼이다. 알킬이 알카닐 라디칼인 경우, 이것은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 네오펜 틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, CF₃, CHF₂, CH₂F, CF₂CF₃이다. 알카닐 라디칼은 특히 바람직하게는 직쇄이며, 비치환되어 있거나 또는 F에 의해 치환되어 있다.

알킬 라디칼 중의 1개 이상의 CH₂기는 -O-에 의해 치환되어 있을 수 있으므로, "알킬"이란 용어는 또한 "알콕시" 또는 "옥사알킬" 라디칼을 망라한다. 알콕시는 산소 원자가 알콕시 라디칼에 의해 치환된 기에 또는 그 치환된 고리에 직접 결합되어 있는 O-알킬 라디칼을 의미하며, 알킬은 상기 정의된 바와 같고; 알킬은 바람직하게는 알카닐 또는 알케닐이다. 바람직한 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 옥틸옥시이며, 이들 라디칼의 각각은 바람직하게는 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환되어 있어도 된다. 알콕시는 특히 바람직하게는 -OCH₃, -OC₂H₅, -O-n-C₃H₇, -O-n-C₄H₉, -O-tert-C₄H₉, -OCF₃, -OCHF₂, -OCHF 또는 -OCHFCHF₂이다. 본 발명과 관련해서, "옥사알킬"이란 용어는 하나 이상의 비말단 CH₂기가 인접하는 헤테로원자(O, S)가 없도록 -O-에 의해 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 옥사알킬은 바람직하게는 화학식 C_aH_2a ₊₁-O-(CH₂)_b-의 직쇄 라디칼을 망라하고, 식 중, a 및 b는 각각 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이며; a는 특히 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, b는 1 또는 2이다.

상기 정의된 바와 같이 알킬 라디칼 중의 1개 이상의 CH₂기가 황에 의해 치환되어 있을 경우, "티오알킬" 라디칼은 존재한다. "티오알킬"은 바람직하게는 화 학식 C_aH_2a+1-S-(CH₂)_b-의 직쇄 라디칼을 망라하고, 식 중, a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이며; a는 특히 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, b는 0, 1 또는 2이다. 티오알킬 라디칼은 마찬가지로 F, Cl, Br, I 및/또는 -CN에 의해 치환될 수 있고, 바람직하게는 비치환되어 있다.

본 발명과 관련해서, "알케닐"이란 용어는 1개 이상의 -CH=CH-기가 존재하는 전술한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 2개의 -CH=CH-기가 상기 라디칼 중에 존재할 경우, 이것은 또한 "알카다이에닐"이라 칭할 수도 있다. 알케닐 라디칼은 탄소수 2 내지 15(즉, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15)를 함유할 수 있고, 분지쇄 또는 바람직하게는 직쇄이다. 상기 라디칼은 비치환되어 있거나, 또는 특히 F, Cl, Br, I 및/또는 CN에 의해 단일 치환 또는 동일하게 또는 상이하게 다치환되어 있고, 즉, -CH=CH- 단위의 1개 또는 2개의 수소 및/또는 알케닐 라디칼의 추가의 CH₂ 또는 CH₃ 기의 1개 이상의 수소는 대응하는 치환체(들)에 의해 치환될 수 있다. 또, 1개 이상의 CH₂기는 각각 서로 독립적으로 헤테로원자(O, S)가 서로 직접 결합되지 않도록 -O-("알케닐옥시"), -S-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -OC-O-에 의해 치환될 수 있다. CH=CH기가 두 탄소 원자 상의 수소 이외의 라디칼을 담지할 경우, 예를 들어 비말단기인 경우, -CH=CH기는 2개의 형태, 즉, E 이성질체로서 및 Z 이성질체로서 존재할 수 있다. 이에 대응하는 상황은 할로겐 및/또는 -CN에 의해 치환된 C=C 이중 결합 기에 적용된다. 일반적으로, E 이 성질체(트랜스)가 바람직하다. 알케닐 라디칼은 바람직하게는 탄소수 2, 3, 4, 5, 6 또는 7을 함유하고, 비닐, 알릴, 1E-프로페닐, 2-프로페닐, 1E-뷰테닐, 1E-펜테닐, 1E-헥세닐, 1E-헵테닐, 2-프로페닐, 2E-뷰테닐, 2E-펜테닐, 2E-헥세닐, 2E-헵테닐, 3-뷰테닐, 3E-펜테닐, 3E-헥세닐, 3E-헵테닐, 4-펜테닐, 4Z-헥세닐, 4E-헥세닐, 4Z-헵테닐, 5-헥세닐 또는 6-헵테닐을 의미한다. 특히 바람직한 알케닐 라디칼은 비닐, 알릴, 1E-프로페닐, 2-프로페닐 및 3E-뷰테닐이다.

알킬 라디칼 중의 1개 이상의 CH₂기가 -C≡C-에 의해 치환되어 있는 경우, 알키닐 라디칼이 존재한다. 1개 이상의 CH₂기를 -CO-O- 또는 -O-CO-에 의해 치환하는 것도 가능하다. 이들 라디칼로는 여기서 이하의 것들이 바람직하다: 아세톡시, 프로피오닐옥시, 뷰티릴옥시, 페타노일옥시, 헥사노일옥시, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 뷰티릴옥시메틸, 펜타노일옥시메틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 2-뷰티릴옥시에틸, 2-아세톡시프로필, 3-프로피오닐옥시프로필, 4-아세톡시뷰틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐, 펜톡시카보닐, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 프로폭시카보닐메틸, 뷰톡시카보닐메틸, 2-(메톡시카보닐)에틸, 2-(에톡시카보닐)에틸, 2-(프로폭시카보닐)에틸, 3-(메톡시카보닐)프로필, 3-(에톡시카보닐)프로필 및 4-(메톡시카보닐)뷰틸.

알킬기 중의 CH₂기가 비치환되거나 또는 치환된 -CH=CH-에 의해 치환되고 인접하는 CH₂기가 CO, -CO-O- 또는 -O-CO-에 의해 치환되어 있는 경우, 이 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직하게는 직쇄이며, 탄소수 4 내지 12개이다. 따라서, 특히 바람직하게는 아크릴로일옥시메틸, 2-아크릴로일옥시에틸, 3-아크릴로일옥시프로필, 4-아크릴로일옥시뷰틸, 5-아크릴로일옥시펜틸, 6-아크릴로일옥시헥실, 7-아크릴로일옥시헵틸, 8-아크릴로일옥시옥틸, 9-아크릴로일옥시노닐, 메타크릴로일옥시메틸, 2-메타크릴로일옥시에틸, 3-메타크릴로일옥시프로필, 4-메타크릴로일옥시뷰틸, 5-메타크릴로일옥시펜틸, 6-메타크릴로일옥시헥실, 7-메타크릴로일옥시헵틸 또는 8-메타크릴로일옥시옥틸이다.

알킬 라디칼, 알카닐 라디칼, 알케닐 라디칼 또는 알콕시 라디칼이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되어 있는 경우, 이 라디칼은 바람직하게는 직쇄이다. 할로겐은 바람직하게는 F 또는 Cl이다. 다치환의 경우, 할로겐은 바람직하게는 F이다. 얻어진 라디칼은 퍼플루오르화 라디칼을 포함한다. 일치환인 경우, 불소 또는 염소 치환체가 임의의 소정의 위치에 있을 수 있지만, 바람직하게는 ω-위치에 있다.

본 발명과 관련해서, "알킬렌" 또는 "알킬렌 가교"-본 발명의 상세한 설명 및 청구범위의 어느 곳에 있어서도 용어가 달리 정의되지 않는 한-는 사슬 내 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개를 가진 2가 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이들은 임의적으로 할로겐, CN, 카복실, 나이트로, 알카닐, 알콕시, -NH₂에 의해 또는 -N(알카닐)₂에 의해 일치환 또는 다치환되어 있을 수 있고, 다치환은 동일 또는 상이한 치환체에 의해서 일어날 수 있다. "알킬렌" 또는 "알킬렌 가교"는 바람직하게는 불소에 의해 일치환 또는 이치환되거나 또는 비치환된 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 가진 직쇄의 포화 지방족 라디칼을 의미하며, 특히 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -(CH₂)₄-, -CF₂CF₂- 또는 -(CF₂)₄-를 의미한다.

본 발명과 관련해서, "아르알킬"이란 용어는 아릴알킬 라디칼, 즉, 아릴 치환체가 알킬 가교를 통해서 하나의 원자, 사슬, 다른 라디칼 또는 작용기에 결합된 라디칼을 의미한다. 알킬 가교는 바람직하게는 포화 2가 탄화수소 라디칼("알킬렌"), 특히 메틸렌(-CH₂-) 또는 에틸렌(-CH₂-CH₂-)이다. 아르알킬 라디칼의 바람직한 예는 벤질 및 페네틸이다. 본 발명의 목적을 위해서, "아르알킬-O-라디칼"은 알킬 가교에 결합된 산소 원자를 통해서 추가의 원자, 사슬, 다른 라디칼 또는 작용기에 결합된 아르알킬 라디칼이다. 아르알킬-O-라디칼의 바람직한 예는 O-벤질 및 O-CH₂CH₂-페닐이다. 이 아르알킬 라디칼에서의 메틸렌기는 이어서 헤테로 가교, 예컨대 통상의 이탈기 및 보호기를 제공하는 -O-, -SO₂-, -(CO)- 등으로 치환될 수 있다.

본 발명과 관련해서, "아릴"이란 용어는 벤젠 고리에 대한 보다 좁은 의미에 있어서 방향족 또는 일부 방향족 고리계를 의미하며, 이것은 전자특성을 변형시키기 위해서 또는 입체 장애(예컨대 tert-뷰틸)를 제공하기 위해서 단순한 기, 예컨대 1-5C 알킬, 할로겐, 나이트로, 사이아노 등에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되어 있을 수 있다

본 발명과 관련해서, "할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한 다.

본 발명과 관련해서, "아세탈"은 알데하이드의 카보닐 작용기 상에 1당량의 알코올(예를 들어, 에탄올)의 (형식) 부가 반응의 산물("헤미아세탈"이라도 칭함) 또는 알데하이드의 카보닐 작용기 상에 2당량의 알코올(또는 2개의 알코올)의 부가반응의 산물을 의미한다. 본 발명과 관련해서, 알데하이드의 "수화물"은 알데하이드의 카보닐 작용기 상에 1당량의 물의 (형식) 부가 반응의 산물("헤미하이드레이트" 또는 "세미하이드레이트"라고도 칭함) 또는 알데하이드의 카보닐 작용기 상에 2당량의 물의 부가반응의 산물을 의미한다. 단, 여기서 알데하이드는 대응하는 아세탈(및 헤미아세탈)과 또는 그의 수화물(및 헤미하이드레이트)과 평형으로 존재할 수도 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 본 발명에 따라 사용되는 화합물의 라디칼 또는 치환체, 또는 본 발명에 따른 화합물 및 본 발명에 따라 사용되는 화합물 자체가 광학적으로 활성이거나 입체 이성질체 라다칼, 치환체 또는 화합물로서 존재할 경우, 이들은 예를 들어 비대칭 중심을 가지므로, 이들 또한 본 발명에 포함된다. 본 명세서에서 본 발명에 따른 화합물이 이성질적으로 순수한 형태, 예를 들어 순수한 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, E 또는 Z 이성질체, 트랜스 또는 시스 이성질체, 또는 복수의 이성질체의 소정의 임의의 비의 혼합물로서, 예컨대 라세미체, E/Z 이성질체 혼합물 또는 시스/트랜스 이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 반응에 있어서 및/또는 이전 또는 후속의 반응 및/또는 후처리 단계에 있어서 바람직하지 않은 반응에 대한 본 발명에 따른 방법에서 사용되는 화합물에 존재하는 임의의 가능한 반응성 작용기 또는 치환체의 보호를 위해서, 반응이 완료될 경우 재차 분할될 수 있는 보호기를 사용하는 것도 가능하다. 적절한 보호기의 이용 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[T. W. Green, P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons (1999)]에 기재되어 있다.

본 발명은 이하의 실시예에 의해 추가로 설명하며, 단, 이하의 실시예로 제한되는 것으로 의도된 것은 아니다.

GWP 1(일반적인 작업 절차 1)

화학식 III의 알데하이드 0.1몰 및 화학식 II의 호모알릴 알코올 0.1몰을 처음에 다이클로로메테인 100 ㎖ 중에 도입하였다. 이 혼합물에 고체 형태의 루이스산 0.05몰 내지 0.06몰을 첨가하였다. 반응이 완료되면(TLC 체크), 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과시키거나 수성 후처리를 수행한다. 이 경우, 상기 혼합물에 물 100 ㎖를 적가하고 나서 진한 염산 30 ㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상분리가 완료될 때까지 교반하였다. 유기상에 물, 염산 및 헵테인을 첨가하고, 침강 후 수상을 분리하였다. 수상을 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기상을 합해서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피, 결정화 또는 증발에 의해 더욱 정제하였다.

GWP 1에 의해 얻어진 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체의 반응 조건 및 수율에 대한 상세한 데이터는 표 1에 나타낸다.

GWP 2

루이스산 0.05몰 내지 0.055몰을 처음에 다이클로로메테인 100 ㎖ 중에 도입하고, 교반에 의해 현탁시켰다. 다음에, 화학식 III의 알데하이드(0.1몰)를 나누어서 도입하였다. 이어서, 화학식 II의 호모알릴 알코올(0.1 내지 0.11몰)을 첨가하였다. 반응이 완료되면(TLC 체크), 반응 혼합물을 -상기 GWP 1에 대해 기재된 바와 같이- 실리카겔을 통해 여과하거나, 수성 후처리를 수행하였다.

GWP 2에 의해 얻어진 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체의 반응 조건 및 수율에 대한 추가의 상세는 표 2에 나타낸다.

GWP 3

화학식 III의 알데하이드 0.1몰, 화학식 II의 호모알릴 알코올 0.1몰 및 루이스산 0.5 내지 5몰%를 처음에 0℃ 내지 실온의 온도에서 다이클로로메테인 100 ㎖ 중에 도입하였다. 다음에, 기체 상태의 할로겐화 수소산을 포화까지 외부 냉각 하에 통과시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 교반 하에 첨가하였다. 유기상을 분액 후 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피, 결정화 또는 증발에 의해 정제하였다.

GWP 3에 의해 얻어진 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체의 반응 조건 및 수율에 대한 추가의 상세는 표 3에 나타낸다.

GWP 4

물 또는 빙초산 중의 포화 할로겐화 수소산 용액 1.5몰당량을 루이스산 0.5 내지 5몰%의 임의적인 추가와 함께 다이클로로메테인 중의 화학식 II의 호모알릴 알코올 및 화학식 III의 알데하이드 0.1M 용액에 교반 하에 첨가하였다. 반응이 완료되면(TLC 체크), 반응 혼합물에 대해 GWP 1에 기재된 바와 같이 후처리를 수행하였다.

GWP 4에 의해 얻어진 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체의 반응 조건 및 수율에 대한 추가의 상세는 표 4에 나타낸다.

화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체로부터 화학식 IV의 화합물의 제조

GWP 5 - 불균질 촉매와 트라이알킬아민의 존재 하의 환원 제거

화학식 I의 브롬화 기질(즉, 물질)을 적절한 양의 테트라하이드로퓨란(화학식 II의 화합물의 체적 또는 중량의 약 4배 내지 12배)에 용해시키고, 10 내지 30 중량%(화학식 I을 기준으로 함)의 탄소상 5% 팔라듐(물 54.7% 함유), 2.5몰당량의 트라이에틸아민 및 (기질을 기준으로) 2배량의 물을 첨가하고, 이 혼합물을 4 내지 6바의 압력에서 수소를 이용해서 가압 오토클레이브 내에서 수소의 이론적 흡입량까지 수소화하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 얼음 상에 붓고, 진한 염산을 이용해서 pH를 1로 조정하였다. 상기 혼합물을 헵테인 또는 헵테인/톨루엔 혼합물로 2회 추출하였다. 유기상을 합해서 물로 4회 세척하고, 건조 후 증발시켰다. 추가의 정제는 -생성물의 성질에 따라- 결정화, 크로마토그래피 및/또는 증류에 의해 수행하였다.

GWP 5에 의해 얻어진 화학식 IV의 테트라하이드로피란 유도체의 반응 조건 및 수율에 대한 상세한 데이터는 표 5에 나타낸다.

트라이뷰틸주석 수소화물을 이용한 환원 제거

표 2로부터의 번호 9인 4-클로로테트라하이드로피란 18.5g(0.05몰)을 벤젠 500 ㎖ 중의 아조다이아이소뷰티로나이트릴 0.81g(5밀리몰) 및 트라이뷰틸주석 수소화물 32g(0.11몰)과 함께 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 용매는 증발 제거시키고, 잔류물을 메틸 tert-뷰틸에터(MTBE) 200㎖에 주입하였다. 10% KF 수용액(KF 0.4몰) 232㎖ 및 18-크라운-6 1.08g(2.5밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 격렬하게 혼합하였다. 유기상을 건조하고, 증발 후, 헵테인/톨루엔(9:1)을 구비한 실리카겔을 통해 여과시키고, 재증발 후 얻어진 잔류물을 헵테인으로부터 재결정하였다. IV-a의 수율(최적화하지 않음): 8.7g(52%).

트리스 ( 트라이메틸실릴 ) 실레인 (TTMSS)을 이용한 환원 제거

1,2-다이메톡시에테인 600 ㎖ 중의 표 1로부터의 번호 16인 4-브로모테트라하이드로피란 20.75g(0.05몰)을, p-메톡시벤조일 퍼옥사이드 60 ㎎(2밀리몰)의 첨가 후 TTMSS 1.24g(5밀리몰) 및 NaBH₄ 9.5g(0.25몰)을 구비한 석영 장치에서 교반하 면서 12시간 동안 파장 254 ㎚의 광으로 조사하였다. 다음에, 용매를 진공 중 실질적으로 증발시키고, 잔류물을 헵테인/실리카겔을 구비한 실리카겔을 통해 여과시켰다. 증발 및 헵테인으로부터의 재결정화에 의해 수율(최적화하지 않음): 8.1g(48%)의 IV-b를 수득하였다.

화학식 Va 및/또는 Vb 의 화합물을 제공하기 위한 화학식 I의 화합물의 탈할로겐화 수소화 반응

실시예 A

표 1로부터의 번호 3a, 3b인 4-브로모-2-(4-브로모페닐)테트라하이드로피란(이성질체 혼합물 2,4-시스:2,4-트랜스 = 84:16) 156g(0.487몰)을 톨루엔 330㎖ 중 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 87.2㎖(0.73몰)와 함께 현탁액이 형성되는 동안 3시간 교반하면서 환류하에 가온하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 400 ㎖의 물 및 묽은 황산을 이용해서 pH 3으로 조정하고 격렬하게 혼합하였다. 유기상을 분액하고 물 및 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, 실리카겔을 통해 여과시키고 증발시켜, A1 및 A2를 65:35의 비로 포함하는 생성물 혼합물을 105g 수득하였다.

실시예 B

표 3으로부터의 번호 2인 이성질체적으로 순수한 4-브로모-2-(4-브로모페닐)-5-메틸테트라하이드로피란 49.7g(0.15몰)을 톨루엔 200 ㎖ 중의 DBN 27.8g(0.225몰)과 함께 4시간 환류하에 교반하였다. 다음에, 이 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 염 석출물을 여과제거하고, 여과액을 농축시키고, 톨루엔/헵테인(1:1)을 구비한 실리카겔을 통해 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켰다. 얻어진 이성질체는 오직 4,5-다이하이드로-5-메틸테트라하이드로피란 B1이었다; 수율(최적화하지 않음): 15.6g(73%).

실시예 C

실시예 B와 마찬가지로, 표 3으로부터의 번호 3인 테트라하이드로피란 유도체(이성질체 혼합물 2,4-시스:2,4-트랜스 = 85:15; 32.9g, 0.107몰)에 의해 C1을 수율(최적화하지 않음) 89%로 수득하였다.

실시예 D

실시예 B와 마찬가지로, 표 3으로부터의 번호 4(이성질체적으로 순수한 2,4-시스)에 의해 D1을 수율(최적화하지 않음) 93%로 수득하였다.

실시예 E

표 3으로부터의 번호 6인 4-브로모테트라하이드로피란(이성질체 혼합물) 23.0g(0.0556몰)을 톨루엔 60 ㎖ 중 DBN 10.36g(0.0834몰)과 함께 3시간 환류하에 교반하였다. 다음에, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 400 ㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 묽은 황산을 이용해서 교반하에 산성화시켰다. 증발 및 톨루엔/헵테인 혼합물(1:1)을 구비한 실리카겔을 통해 여과시킨 후, 분액된 유기상에 의해 E1 및 E2를 포함하는 이성질체 혼합물을 17.8g(96%) 수득하였고, 여기서, E1은 주된 이성질체이다.

실시예 F

질소 하, 표 1로부터의 번호 18인 브로모테트라하이드로피란 100g(219밀리몰)을 톨루엔 165 ㎖에 용해시키고, DBN 38.5㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 5시간 끓이면서 가열하였다. 이어서 냉각된 배취(batch)에 물 200 ㎖를 가하고, 묽은 황산을 이용해서 산성화하였다. 유기상을 헵테인 300 ㎖로 희석하고, 분액 후, 탄산수소나트륨용액으로 세척하고 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔(톨루엔)을 통과시켜, 화합물 F1을 57.1g(함량: 60%; 수율: 41%) 수득하였다.

화학식 IV 의 테트라하이드로피란을 제공하기 위한 화학식 V의 화합물의 수소화 반응

에탄올 600㎖와 톨루엔 200 ㎖의 혼합액 중의 실시예 E로부터의 이성질체 혼합물 E1 및 E2 0.2몰(66.4g)에 트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드 1몰%를 첨가하였다. 밀봉된 오토클레이브 속의 상기 혼합물을 50바까지 질소 주입에 의해 3회 탈기시키고 각 경우에 있어서 이어서 감압을 실시하였다. 10바의 수소의 주입 후, 상기 혼합물을 100℃에서 24시간 가온하였다. 냉각 및 감압 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 헵테인/톨루엔(8:2)을 구비한 실리카겔을 통해 여과시켰다. 다음에, 에탄올 및 헵테인으로부터의 재결정화에 의해 모두 트랜스 형태인 99.5% 수소화 산물 IV-c를 24.8g(이론치의 37%)을 수득하였다(융점: 62℃, C 62 SmB 218 I, 네마틱 혼합물 ZLI-4792 중 10%로부터의 외삽 투명점(clearing point): 231℃).

물질 특징화

핵자기공명스펙트럼(NMR) 또는 질량 스펙트럼 또는 위상 데이터에 의해 표 1 내지 5에 나타낸 물질의 특징화는 다음과 같이 수행된다. 의자 형태인 모두 수평방향의 주된 이성질체인 2H-3,4,5,6-테트라하이드로피란 유도체의 상기 언급된 실시예에 대한 NMR 스펙트럼에서의 프로톤 할당은 이하의 식을 참조해서 수행된다.

표 1로부터의 테트라하이드로피란 유도체 I

1a) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H-NMR 스펙트럼

신호 위치는 테트라메틸실레인에 대해서 ppm으로 기재하고, 커플링 상수 J의 크기는 헤르츠(㎐)로 표시한다. 약어 m은 다중항, s는 단일항, d는 이중항, t는 삼중항, q는 사중항을 나타낸다. 이들 상세는 열거된 모든 다른 NMR 스펙트럼에 대해서도 적용된다.

H_4a: m 4.13; H_6e: ddd 3.96 · J = 12, 4, 2; H_6a: dt 3.37 · J = 12, 2;

H_2a: m 3.25; H_3e 및 H_5e: m 2.08-2.3; H_5a: dq 2.05 · J = 12, 4;

H_3a: q 1.73 · J = 12; 측쇄에서의 2개의 메틸렌기의 4 H:

m 1.25-1.6; CH₃기: t 0.9 · J = 7.

1b) NMR 스펙트럼은 1a와 동일하다.

2) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H 스펙트럼

H_4a: m 4.1 ; H_6e: ddd 3.95 · J = 12, 4, 2; H_6a: dt 3.35 · J = 12, 2;

H_2a: m 3.0; 나머지 테트라하이드로피란, 사이클로헥실렌 및 측쇄 메틸렌 프로톤으로 이루어진 16 H m 0.9-2.3; CH₃: t 0.85 · J = 7.

3a) CDCl₃ 중 500 ㎒ ¹H 스펙트럼

4개의 방향족 H: AB-q, 중심 7.33, 브롬 치환에 대한 2 o-H: d 7.46 · J = 8; 테트라하이드로피라닐 치환에 대한 2개의 o-H: d 7.19 · J = 8;

H_2a, H_4a, H_6e: m 4.08-4.33; H_6a: dt 3.57 · J = 12, 2;

H_3e: ddd 2.44 · J = 12, 4, 2; H_5e, H_5a: m 2.05-2.28; H_3a: q 1.98(J = 12).

3b) NMR은 3a와 동일

4) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H 스펙트럼

2개의 방향족 H: m 6.95; H_4a, H_6e, H_2a: m 4.08-4.32;

H_6a: dt 3.56 · J = 12, 2; H_3e: ddd 2.44 · J = 12, 4, 2;

H_5a, H_5e: m 2.06-2.32; H_3a: q 1.93 · J = 12.

5) CDCl₃ 중 500 ㎒ ¹H 스펙트럼

페닐성 벤질기의 5개의 방향족 H: m 7.27-7.45; 두번째 페닐 고리의 4개의 방향족 H: AB-q, 중심 7.09 그 중 테트라하이드로피란 치환에 대한 2 o-H: d 7.27 · J = 8;

벤질옥시 치환에 대한 2 o-H: d 6.94 · J = 8;

벤질 CH₂기에 대한 2 H: s 5.06; H_2a, H_4a: m 4.27;

H_6e: d,d,d 4.13 · J = 12, 4, 2; H_6a: dt 3.56 · J = 12, 2;

H_3e: ddd 2.44 · J = 12, 4, 2; H_5e, H_5a: m 2.0-2.5; H_3a: q 2.10 · J = 12.

6) CDCl₃ 중 500 ㎒ ¹H 스펙트럼

4개의 방향족 H: AB-q, 중심 7.09; 에스터기에 대한 2 o-H: d 8.02 · J = 8;

테트라하이드로피란 치환에 대한 2 o-H: d 7.40 · J = 8;

H_2a: dd 440 · J = 12, 2; H_6e: dd 4.21 · J = 12, 4;

H_4a: m 3.92; OCH₃: s 3.92; H_6a: t 3.25 · J = 12;

H_3e: ddd 2.53 · J = 12, 4, 2; H_3a: q 2.13 · J = 12; H_5a: m 2.1;

CH₃: d 1.05 · J = 7.

7) CDCl₃ 중 500 ㎒ ¹H 스펙트럼

4개의 방향족 H: AB-q, 중심 7.09; 테트라하이드로피란 치환에 대한 2 o-H: d 7.15 · J = 8; 페닐성 OH기에 대한 2 o-H: d 6.75 · J = 8;

H_2a: dd 4.25 · J = 12, 2; H_6e: dd 4.18 · J = 12, 4;

H_4a: dt 4.02 · J = 12, 4; H_6a: t 3.27 · J = 12;

H_3e: ddd 2.47 · J = 12, 4, 2; H_3a: q 2.22 · J = 12;

H_5a 및 CH₂ 측쇄의 1 H: m 1.93; 측쇄의 추가의 H: m 1.23; CH₃: t 0.93 · J = 7.

8) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H 스펙트럼

4개의 방향족 H: AB-q, 중심 6.95; 테트라하이드로피란 치환에 대한 2 o-H: d 7.15 · J = 8;

페닐성 OH기에 대한 2 o-H: d 6.75 · J = 8; H_2a: dd 4.27 · J = 12, 2;

H_4a: dt 4.15 · J = 12, 4; H_6e: dd 4.08 · J = 12,2;

H_6a: t 3.26 · J = 12; H_3e: ddd 2.45 · J = 12, 4, 2;

H_3a: q 2.10 · J = 12; H_5a 및 CH₂ 측쇄의 1 H: m 1.68-1.98;

측쇄의 2개의 CH₂의 추가의 3 H: m 1.10-1.53; CH₃; t 0.90 · J = 7.

융점: 104℃

9) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H 스펙트럼

4개의 방향족 H: AB-q, 중심 6.99; 테트라하이드로피란 치환에 대한 2 o-H: d 7.20 · J = 8; 페닐성 OH기에 대한 2 o-H: d 6.78 · J = 8;

H_2a: dd 4.30 · J = 12, 2; H_6e 및 H_4a; m 4.10-4.25; H_6a: t 3.28 · J = 12;

H_3e: ddd 2.48 · J = 12, 4, 2; H_3a: q 2.17 · J = 12;

H_5a 및 CH₂ 측쇄의 1 H: m 1.72-2.00;

측쇄의 3개의 CH₂의 추가의 5 H: m 1.15-1.5; CH₃: t 0,95 · J = 7.

11 ) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H 스펙트럼

페닐성 벤질기의 5개의 방향족 H: m 7.28-7.45; 두번째 페닐 고리의 4개의 방향족 H: AB-q, 중심 7.10; 그 중 테트라하이드로피라닐 치환에 대한 2 o-H: d 7.26 · J = 8;

O-벤질기에 대한 2 o-H: d 6.94 · J = 8; 벤질성 CH₂기의 2 H: s 5.06;

H_2a: dd 4.28 · J = 12, 2; H_6e: dd 4.07 · J = 12, 4;

H_4a: dt 3.98 · J = 12, 4; H_6a: t 3.22 · J = 12;

H_3e: ddd 2.48 · J = 12, 4, 2; H_3a: q 2.18 · J = 12; H_5a: m 2.07;

CH₃: d 1.03 · J = 7.

12) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H 스펙트럼

페닐성 벤질기의 5개의 방향족 H: m 7.30-7.47;

두번째 페닐 고리의 4개의 방향족 H: AB-q, 중심 7.09, 그 중 테트라하이드로피란 치환에 대한 2 o-H: d 7.25 · J = 8; o-벤질기에 대한 2 o-H: d 6.93 · J = 8;

벤질성 CH₂기의 2 H: s 5.05; H_2a dd 4.27 · J = 12, 2;

H_6e: dd 4.19 · J = 12, 4; H_4a: dt 4.03 · J = 12, 4;

H_6a: t 3.26 · J = 12; H_3e: ddd 2.50 · J = 12, 4, 2;

H_3a: q 2.18 · J = 12; H_5a 및 CH₂ 측쇄의 1 H: m 1.83-2.0;

CH₂ 측쇄의 두번째 H: m 1.12-1.38; CH₃: t 0.93 · J = 7.

13) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H 스펙트럼

페닐성 벤질기의 5개의 방향족 H: m 7.29-7.44;

벤질성 CH₂기의 2 H: s 5.05; H_2a: dd 4.26 · J = 12, 2;

H_6e: dd 4.17 · J = 12; H_4a: dt 4.02 · J = 12, 4; H_6a: t 3.25 · J = 12;

H_3e: ddd 2.48 · J = 12, 4, 2; H_3a: q 2.20 · J = 12;

H_5a 및 CH₂ 측쇄의 1 H: m 1.78-2.05;

측쇄에서의 3개의 CH₂기의 5H: m 1.10-1.45; CH₃: t 0.90 · J = 7.

14) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H 스펙트럼

방향족

의 H₂: t 7.35 · J = 8(o-H 및 m-F 커플링);

나머지 4개의 방향족 H: m 7.09-7.26; H_2a: dd 4.40 · J = 12, 2;

H_6e: dd 4.10 · J = 12, 4; H_4a: dt 3.78 · J = 12, 4;

H_6a: t 3.25 · J = 12; H_3e: ddd 2.43 · J = 12, 4, 2;

H_3a 및 H_5a: m 1.83-2.20; CH₃: d 1.07 · J = 7.

15) CDCl₃ 중 400 ㎒ ¹H 스펙트럼

방향족

의 H₂: t 7.38 · J = 8(o-H 및 m-F 커플링);

나머지 4개의 방향족 H: m 7.10-7.23; H_2a: dd 4.37 · J = 12, 2;

H_6e: dd 4.12 · J = 12, 4; H_4a: dt 3.93 · J = 12, 4;

H_6a: t 3.25 · J = 12; H_3e: ddd 2.55 · J = 12, 4, 2;

H_3a: q 2.14 · J = 12; H_5a: m 2.08; CH₃: d 1.07 · J = 7.

16) CDCl₃ 중 500 ㎒ ¹H 스펙트럼

4개의 방향족 H: m 6.95; H_2a: dd 4.35 · J = 12, 2;

H_6e: dd 4.12 · J = 12, 4; H_4a: m 3.91 ; H_6a: t 3.23 · J = 12;

H_3a 및 H_5a: m = 2.05; CH₃ d 1.06 · J = 7.

17) D₆-다이메틸설폭사이드 중 500 ㎒ ¹H 스펙트럼

2개의 방향족 H: m 7.26; H_4a: dt 4.10 · J = 12, 4;

H_6e: dd 3.87 · J = 12, 4; H_2a: m 3.10; H_6a: t 3.03 · J = 12;

H_3e: ddd 2.25 · J = 12, 4, 2; H_5a: m 2.10;

H_3a 및 10 사이클로헥실렌 H: m 1.00-2.04; CH₃ d 0.93 · J = 7.

20) 질량 스펙트럼

분자 피크 M

460, 462: 인식불가능; 369, 371 : (M-91)

-벤질; 290: 369, 371-Br; 289: 369, 371-HBr; 91 : PhCH₂

(염기 피크).

21) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H 스펙트럼

2개의 방향족 H: m 2.95; OCH₂의 5 H, H_4a, H_2a, H_6e: m 4.2-4.5; H_6a: t 3.59 · J = 12; H_5a: dt 3.04 · J = 12, 4; H_3e: ddd 2.54 · J 12, 4.2; H_3a: q 1.99 · J = 12; CH₃: t 1.30 · J = 7.

질량 스펙트럼:

표 2로부터의 테트라하이드로피란 유도체 I

1) NMR은 표 1로부터의 3a와 동일함

2) 표 1의 번호 7의 NMR과 동일함

3) NMR은 표 1로부터의 번호 8과 동일함

융점: 104℃

4) NMR은 표 1로부터의 번호 9와 동일함

9) NMR은 표 1로부터의 번호 14와 동일함

표 3으로부터의 테트라하이드로피란 유도체 I

1a), 1b) NMR은 표 1로부터의 번호 3a와 동일함

2) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H-NMR 스펙트럼

4개의 방향족 H: AB-q, 중심 7.34; 브롬 치환에 대한 2 o-H: d 7.48 · J = 8; 테트라하이드로피라닐 치환에 대한 2 o-H: d 7.19 · J = 8;

H_6e: ddd 4.04 · J = 12, 2, 1 ; H_4a: dt 3.96 · J = 12, 4;

H_2a: d 3.89 · J = 12; H_6e: dt 3.55 · J = 12, 2; H_3a 및 H_5e: m 2.77-2.38;

H_5a: m 1.98; CH₃: d 0.86 · J = 7.

3) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H-NMR 스펙트럼

Cl에 대해서 오쏘 위치인 방향족 H: t 7.36 · J = 8(o-H 및 m-F 커플링); 나머지 2개의 방향족 H: m 7.10-7.25;

H_2a: dd 4.30 · J = 12, 2; H_6e: dd 4.08 · J = 12, 4; H_4a: dt 3.88 · J = 12, 4;

H_6a: t 3.20 · J = 12; H_3e: ddd 2.48 · J = 12, 4, 2;

H_3a 및 H_5a: m 1.95-2.17; CH₃: d 1.04 · J = 7.

5) 질량 스펙트럼

338, 336: 분자피크; 319, 317: M-19 (F) 257: M

-Br; 97:

C₇H₁₃?, 55: C₄H₇?-염기피크.

7) 질량 스펙트럼

9) 질량 스펙트럼

표 4로부터의 테트라하이드로피란 유도체 I

화합물 번호 1a, 1b 및 1e의 NMR 스펙트럼은 표 1로부터의 화합물 번호 3a와 동일하다.

표 5로부터의 테트라하이드로피란 유도체 IV

1 a/b) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H-NMR 스펙트럼

4개의 방향족 H: AB-q, 중심 6.89, 테트라하이드로피라닐 치환에 대한 2개의 o-H: d 7.10 · J = 8; 페놀성 OH기에 대한 2개의 o-H: d 6.52 · J = 8;

H_2a: dd 4.28 · J = 12, 2; H_6e: dm 3.97 · J = 12, 4;

H_6a: t 3.15 · J = 12; H_3e, H_4e, H_5a 및 H_3a: m 1.57-1.94;

H_4a: dq 1.22 · J = 12, 4; CH₃: d 0.75 · J = 7.

융점: 91℃

2a/b) CDCl₃ 중 300 ㎒ ¹H-NMR 스펙트럼

4개의 방향족 H: AB-q, 중심 6.88, 테트라하이드로피라닐 치환에 대한 2개의 o-H: d 7.15 · J = 8; 페놀성 OH기에 대한 2개의 o-H: d 6.60 · J = 8;

H_2a: dd 4.20 · J = 12, 2; H_6e: dm 4.07 · J = 12, 4;

H_6a: t 3.20 · J = 12; H_3e: dm 1.99 · J = 12, ?;

H_4e: dm 1.80 · J = 12; H_3a, H_5a: m 1.50-1.75; 측쇄 -CH₂ 및 H_4a: m 1.1-1.3;

CH₃: t 0.92 · J = 7.

융점: 92℃

3) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H 스펙트럼

4개의 방향족 H: AB-q, 중심 6.95, 테트라하이드로피라닐 치환에 대한 2개의 o-H: d 7.20 · J = 8; 페놀성 OH기에 대한 2개의 o-H: d 6.70 · J = 8;

H_2a: dd 4.20 · J = 12, 2; H_6e: dm 4.07 · J = 12, 4;

H_6a: t 3.20 · J = 12; H_3e: dm 1.99 · J = 12, ?;

H_4e: dm 1.80 · J = 12, ?; H_3a, H_5a: m 1.50-1.75;

2 측쇄-CH₂의 4 H 및 H_4a: m 1.10-1.30; CH₃: t 0.92 · J = 7.

융점: 94℃

4a/b) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H 스펙트럼

H_2a: dd 4.20 · J = 12, 2; H_6e: dm 4.06 · J = 12, 4;

H_6a: t 3.18 · J = 12; H_3e: dm 1.97 · J = 12; H_4e: dm 1.82 · J = 12;

H_5a 및 H_5a: m 1.53-1.74; 3개의 측쇄 CH₂기의 6개의 측쇄 H 및 H_4a: m 1.05-1.45; CH₃: t 0.90 · J = 7.

융점: 87℃

6) CDCl₃ 중 250 ㎒ ¹H-NMR 스펙트럼

방향족

의 H₂: t 7.32 · J = 8(o-H 및 m-F 커플링);

나머지 4개의 방향족 H: m 7.18; H_2a: dd 4.28 · J = 12, 2;

H_6e: dm 4.09 · J = 12, 4; H_6a: t 3.20 · J = 12; H_3e 및 H_4e: m 1.83-2.12;

H_3a 및 H_5a: m 1.47-1.80; 3개의 측쇄 CH₂기의 6개의 측쇄 H 및 H_4a: m 1.05-1.40; CH₃: t 0.87 · J = 7.

융점: 58℃ (C 58 I)

7) CDCl₃ 중 400 ㎒ ¹H-NMR 스펙트럼

방향족

의 H₂: t 7.32 · J = 8(o-H 및 m-F 커플링);

나머지 4개의 방향족 H: m 7.18; H_2a: dd 4.28 · J = 12, 2;

H_6e: dm 4.04 · J = 12, ?; H_6a: t 3.18 · J = 12; H_3e 및 H_4e: m 1.86-2.0;

H_5a: m 1.78; H_3a: dq 1.60 · J = 12, 4; H_4a: dq 1.32 · J = 12, 4;

CH₃: d 0.86 · J = 7.

융점: 55℃ (C 55 I)

Claims

하나의 반응 단계에 있어서, 하기 화학식 II의 호모알릴 알코올을, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 하나 이상 함유하는 하나 이상의 루이스산 및/또는 클로라이드 음이온, 브로마이드 음이온 또는 요오다이드 음이온을 하나 이상 함유하는 브뢴스테드산의 존재 하에 하기 화학식 III의 알데하이드 또는 그의 아세탈 또는 수화물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법:

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

화학식 I, II 및 III 중, 각 경우에 독립적으로,

a, b, c, d, e 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, a + b + c + d + e + f는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;

X¹은 염소, 브롬 또는 요오드이고;

R¹은 H; 할로겐; -CN; 또는 비치환되거나 또는 -CN에 의해 일치환되거나 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환된(polysubstituted) 탄소수 1 내지 15의 알킬 라디칼을 나타내고, 또한 여기서 이들 라디칼 중의 1개 이상의 CH₂기는 각각 서로 독립적으로 해당 사슬에 있어서 산소 원자가 서로 직접 연결되지 않도록 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-O- 또는 -O-CO-에 의해 치환될 수 있으며;

R²는 H; 할로겐; -CN, -NCS; -NO₂; -OH; -SF₅; -O-아르알킬; 또는 비치환되거나 또는 -CN에 의해 일치환되거나 또는 할로겐 또는 -O-아르알킬에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 라디칼을 나타내고, 또한 여기서 이들 라디칼 중의 1개 이상의 CH₂기는 각각 서로 독립적으로 그 사슬에 있어서 산소 원자가 서로 직접 연결되지 않도록 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CO-O- 또는 -O-CO-에 의해 치환될 수 있으며;

A¹, A², A³, A⁴, A⁵ 및 A⁶는 서로 독립적으로 회전되거나 거울상이며 이하의 화학 구조식 중 하나이고:

;

Z¹은 단일 결합; 비치환되거나 또는 F 및/또는 Cl에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 가교를 나타내거나; 또는 -CH₂O- 또는 -OCH₂-를 나타내고; A²가 사이클로헥실렌 고리 또는 사이클로헥세닐렌 고리가 아닌 경우에는 -CF₂O-일 수도 있고;

Z²는 단일 결합; 또는 비치환되거나 또는 F 및/또는 Cl에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 가교를 나타내며;

Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶는 서로 독립적으로 단일 결합; 또는 비치환되거나 또는 F 및/또는 Cl에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 가교를 나타내거나; 또는 -CH₂O-, -OCH₂- 또는 -CF₂O-를 나타내고, 여기서 -CF₂O- 가교는 그의 O 원자를 통해서 사이클로헥실렌 고리 또는 사이클로헥세닐렌 고리에 직접 연결되지 않으며;

n1, n2 및 n3은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y⁵ 및 Y⁶는 서로 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C₁ _-6-알카닐, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, -OC₁ _-6-알카닐, -OC₂ _-6-알케닐 또는 -OC₂ _-6-알키닐을 나타내고, 여기서 지방족 라디칼은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환되어 있으며;

W¹은 -CH₂-, -CF₂- 또는 -O-이고;

a 및 b가 동시에 0인 경우, R¹은 수소를 나타내지 않으며;

a, b, c, d, e 및 f가 동시에 모두 0인 경우, R¹ 및 R²는 H 또는 비치환 알카닐이 아니다.
제 1 항에 있어서,

하나 이상의 루이스산을 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 루이스산이 식 M(X¹)_n 및 R³M(X¹)_n-1의 화합물을 포함하는 군으로부터 선택되며, 상기 식 중, M은 B, Al, In, Sn, Ti, Fe, Zn, Nb, Zr, Au 또는 Bi이고; X¹은 Cl, Br 또는 I이며; R³는 탄소수 1 내지 10개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼이고; n은 2, 3, 4 또는 5의 정수로, M의 형식 산화수와 동일하도록 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 루이스산을 각 경우에 있어서 이용된 화학식 II의 호모알릴 알코올을 기준으로 약 25몰% 내지 약 300몰%의 양으로, 바람직하게는 약 50몰% 내지 약 200몰%의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 브뢴스테드산이 브롬화 수소산인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

하나 이상의 루이스산과 하나 이상의 브뢴스테드산의 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 루이스산을 각 경우에 있어서 이용된 화학식 II의 호모알릴 알코올을 기준으로 상기 혼합물 중에 약 0.1몰% 내지 약 20몰%의 양으로, 바람직하게는 약 0.25몰% 내지 약 10몰%의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

X¹이 브롬인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

화학식 I의 화합물이 2-위치 및 5-위치의 각각에 있어서 수소 이외의 하나의 치환체를 담지하고, 이들 치환체가 서로 트랜스 형태를 가지는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

(a + b + c + d + e + f)는 ≥1, 특히 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 할로겐화 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법.
하기 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

식 중,

a, b, c, d, e 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, a + b + c + d + e + f는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;

X¹은 염소, 브롬 또는 요오드이고;

R¹은 H; 할로겐; -CN; 또는 비치환되거나 또는 -CN에 의해 일치환되거나 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 라디칼을 나타내고, 또한 여기서 이들 라디칼 중의 1개 이상의 CH₂기는 각각 서로 독립적으로 해당 사슬에 있어서 헤테로 원자가 서로 직접 연결되지 않도록 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-O- 또는 -O-CO-에 의해 치환될 수 있으며;

R²는 H; 할로겐; -CN, -NCS; -NO₂; -OH; -SF₅; -O-아르알킬; 또는 비치환되거나 또는 -CN에 의해 일치환되거나 또는 할로겐, OH 또는 -O-아르알킬에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 라디칼을 나타내고, 또한 여기서 이들 라디칼 중의 1개 이상의 CH₂기는 각각 서로 독립적으로 그 사슬에 있어서 헤테로 원자가 서로 직접 연결되지 않도록 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CO-O- 또는 -O-CO-에 의해 치환될 수 있으며;

A¹, A², A³, A⁴, A⁵ 및 A⁶는 서로 독립적으로 회전되거나 거울상이며 이하의 화학 구조식 중 하나이고:

;

Z¹은 단일 결합; 비치환되거나 또는 F 및/또는 Cl에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 가교를 나타내거나; 또는 -CH₂O- 또는 -OCH₂-를 나타내고; A²가 사이클로헥실렌 고리 또는 사이클로헥세닐렌 고리가 아닌 경우에는 -CF₂O-일 수도 있고;

Z²는 단일 결합; 또는 비치환되거나 또는 F 및/또는 Cl에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 가교를 나타내며;

Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶는 서로 독립적으로 단일 결합; 또는 비치환되거나 또는 F 및/또는 Cl에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 가교를 나타내거나; 또는 -CH₂O-, -OCH₂- 또는 -CF₂O-를 나타내고, 여기서 -CF₂O- 가교는 그의 O 원자를 통해서 사이클로헥실렌 고리 또는 사이클로헥세닐렌 고리에 직접 연결되지 않으며;

n1, n2 및 n3은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y⁵ 및 Y⁶는 서로 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C₁ _-6-알카닐, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, -OC₁ _-6-알카닐, -OC₂ _-6-알케닐 또는 -OC₂ _-6-알키닐을 나타내고, 여기서 지방족 라디칼은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환되어 있으며;

W¹은 -CH₂-, -CF₂- 또는 -O-이고;

a 및 b가 동시에 0인 경우, R¹은 수소를 나타내지 않으며;

a, b, c, d, e 및 f가 동시에 모두 0인 경우, R¹ 및 R²는 H 또는 비치환 알카닐이 아니다.
제 11 항에 있어서,

화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체의 3개의 치환체가 모두 수평방향으로 배열되어 있는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,

(a + b + c + d + e + f)가 ≥1, 특히 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체에 대해 환원 제거를 실시하여 하기 화학식 IV의 테트라하이드로피란 유도체를 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:

[화학식 IV]

식 중,

a, b, c, d, e, f, R¹, R², A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶, Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶는 독립적으로 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
제 1 항 내지 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,

유기주석 수소화물 또는 유기규소 시약을 이용해서 상기 환원 제거를 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항, 제 14 항 및 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,

X¹이 브롬이고, 상기 환원 제거가 촉매 및 염기의 존재 하의 탈브롬화 수소반응인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 및 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,

화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체에 대해 탈할로겐화 수소반응을 실시하여 특히 하기 화학식 Va 및/또는 Vb의 다이하이드로피란 유도체를 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:

[화학식 Va]

[화학식 Vb]

식 중,

a, b, c, d, e, f, R¹, R², A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶, Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶는 독립적으로 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
제 1 항 내지 제 10 항 및 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,

제 17 항에 따라 형성된 다이하이드로피란 유도체에 수소화를 실시하여 제 14 항에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 따른 단계를 하나 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 제 14 항에 따른 화학식 IV의 화합물의 제조방법(단, 화학식 I, II, III 및 IV에 있어서의 a, b, c, d, e, f, R¹, R², A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶, Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶는 각각 독립적으로 정의됨).