KR20080007659A

KR20080007659A - 식도암 및 식도암 전이 진단을 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20080007659A
Application number: KR1020077028136A
Authority: KR
Inventors: 히데오 아끼야마; 사또꼬 고조노; 아끼라 미요모또; 오사무 노무라; 히또시 노부마사; 요시노리 다나까; 시오리 도모다; 유따까 시마다; 고조 츠지모또
Original assignee: 도레이 가부시끼가이샤; 고쿠리츠 다이가쿠 호진 교토 다이가쿠
Priority date: 2005-05-02
Filing date: 2006-05-02
Publication date: 2008-01-22
Also published as: CA2607133A1; US20090270267A1; US20110201520A1; EP2177614B1; JP5219029B2; EP1897940A1; CN102191320A; JP5524276B2; EP1897940A4; KR101545020B1; US8198025B2; WO2006118308A1; EP2177614A3; JP2012196218A; JPWO2006118308A1; US7932032B2; EP2177614A2

Abstract

본 발명은 식도암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위한 프로브로서의 폴리뉴클레오티드 및 항체를 포함하는 조성물, 키트 및 DNA 칩, 및 이들을 사용하여 식도암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측하는 방법에 관한 것이다.

폴리뉴클레오티드, 변이체, 단편, 화학수식 유도체

Description

식도암 및 식도암 전이 진단을 위한 조성물 및 방법{COMPOSITION AND METHOD FOR DIAGNOSING ESOPHAGEAL CANCER AND METASTASIS OF ESOPHAGEAL CANCER}

본 발명은 식도암 및 식도암 전이의 진단(즉, 검출, 판정 또는 예측)을 위한 조성물, 상기 조성물을 이용한 식도암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측하는 방법, 및 상기 조성물을 이용한 식도암 및 식도암 전이 진단용 키트에 관한 것이다.

식도는 인두와 위 사이를 연결하는 관강상의 장기이고, 대부분은 흉강, 일부는 경부와 복강에 존재한다. 흉강의 상부에서는 기관과 척추 사이에 있고, 하부에서는 심장, 대동맥과 폐에 둘러싸여 있다. 식도는 입에서 먹은 음식물을 위에 보내는 기능을 한다.

일본인의 2001년 암에 의한 사망률은 10만인 중 238.8명이다. 사망 원인 중에서 식도암이 차지하는 비율은 해마다 증가하고 있고, 2001년도에는 남성에서는 전체 암 사망예의 5.0 ％, 여성에서는 1.4 ％가 식도암이었다. 식도암의 발증 연령의 피크는 60 내지 70세 대에 있고, 남성에게 발증이 많다. 또한 흡연, 음주, 뜨거운 기호물 등의 환경 요인이 발생에 밀접히 관련된다. 또한 식도벽 내부나 주변은 혈관이나 림프관이 풍부하기 때문에, 발생한 암의 전이가 많은 것이 알려져 있다.

식도암의 치료는 진행도(일본 식도질환 연구회편 임상·병리 식도암 취급 규약 1999년)나 전이, 전신 상태를 고려하여 결정한다. 식도암의 표준 치료법은 일본 식도질환 연구회편 "식도암 치료 가이드 라인"(2002년)에 나타나 있다. 현재 가장 일반적인 요법은 수술 요법이고, 암을 포함한 식도와 림프절을 포함하는 주위의 조직을 절제(림프절곽청)한 후에, 위 등 다른 장기를 이용하여 식도를 재건한다. 단, 수술요법, 특히 광범위한 림프절곽청은 환자에게 큰 부담을 주고, 수술 후의 QOL 저하에의 배려도 필요하다. 점막 내에 머무는 조기 암의 경우에는 내시경적 점막절제술이 가능한 경우가 있다. 또한, 근치요법, 대증요법의 양면으로부터 방사선 조사가 행해지는 경우가 있다. 또한, 수술요법이나 방사선요법과 조합하여 화학 요법이 행해진다. 화학 요법으로는 현재 5-플루오로우라실과 시스플라틴의 병용 요법이 가장 유효하다고 생각되고 있다.

식도암은 연하시의 위화감, 연하곤란, 흉골후부통이나 흉부위화감이라는 자각 증상을 기억한 환자의 수진(受診)에 의해서 발견되는 경우가 많다. 그러나 이들 증상이 발현하는 것은 식도 내에서 암이 성장한 결과로, 자기 소견에 의한 수진시에 발견되는 암은 이미 식도벽외 진전이나 전이가 발생하고 있어 예후 불량인 경우가 많다. 따라서 수술시에는 식도 주변의 림프절확청을 행하는 경우가 많지만, 이 때 전이의 유무를 예견할 수 있으면, 확청의 범위를 수술 전에 정확하게 결정하는 것이나, 확청의 범위를 한정하여 수술 후 환자의 QOL에 기여하는 것이 가능하다.

식도암은 식도 조영 검사 및 내시경 검사와 생검 조직 검사로 진단이 확정된다. 생검 표본은 내시경 검사시나 수술시에 채취되고, 병리표본을 제조한 후에 병리조직학적 분류에 의해서 진단된다. 이 때, 내시경 검사에서 얻어진 세포의 성질로부터 식도밖에의 전이의 유무를 예측할 수 있는, 신속하고 간편한 진단법의 개발이 요구되고 있다.

현재까지 식도암 조직에 특이적으로 포함되는 마커를 이용한 분자생물학적 진단 방법이 제안되어 있다. 이 방법은 신속하고 객관적인 결과를 가져와 신속한 진단을 돕는다.

지금까지 식도암의 임상 검사용 마커로서 혈청 중 단백질 마커인 SCC, CYFRA21-1, CEA 등이 활용되고 있는 것 이외에, 특허 문헌 1, 2에 기재된 단백질 등이 보고되어 있다. 그러나 이들 마커는 감도, 특이도가 부족하고, 가장 감도가 높다고 되어 있는 CYFRA21-1에 대해서도, 그 감도는 33.9 ％(비특허 문헌 1)로부터 43.9 ％(비특허 문헌 2) 정도이다. 따라서 이들 혈청 중 마커 및 그 조합의 검출에 의해서 식도암 세포의 존재의 유무가 확정된다는 단계에는 이르지 않고, 이들을 이용하여 식도암의 전이를 진단하는 것에도 이르지 않았다.

한편, 피험자로부터 채취된 생검 시료에 식도암 세포가 포함되어 있는지의 여부를 특이적으로 판단하기 위한 유전자를 이용한 마커로는, 염색체 이상(예를 들면 특허 문헌 3, 4 참조)이나 유전자의 후성적 서열(예를 들면 특허 문헌 5)이 개시되어 있는 것 이외에, DNA 칩에 의한 망라적 유전자 발현 해석의 결과가 복수개 보고되어 있다(예를 들면 비특허 문헌 3 내지 8 참조). 또한 단독의 유전자 발현 을 지표로 한 마커로는, 특허 문헌 6, 비특허 문헌 9, 10에 개시되어 있는 SPRR3 유전자(작은 프롤린-농후 단백질 3), 비특허 문헌 11에 개시되어 있는 fgf3 유전자, 특허 문헌 6, 비특허 문헌 12에 개시되어 있는 CSTB 유전자(cystatin B, liver thiol proteinase inhibitor), 특허 문헌 7에 개시되어 있는 UCP2 유전자(mitochondrial uncoupling protein 2), 특허 문헌 6에 개시되어 있는 UPK1A 유전자(uroplakin 1A), 비특허 문헌 13에 개시되어 있는 HSPA1B 유전자(Heat Shock 70kDa Protein 1) 등이 보고되어 있다.

특허 문헌 1: 일본 특허 공개 제2003-259872호 공보

특허 문헌 2: 일본 특허 공표 2000-511536호 공보

특허 문헌 3: 일본 특허 공개 제2001-17200호 공보

특허 문헌 4: 일본 특허 공개 제2002-272497호 공보

특허 문헌 5: 일본 특허 공표 2004-505612호 공보

특허 문헌 6: 국제 공개 제2003/042661호 공보

특허 문헌 7: 국제 공개 제2003/076594호 공보

비특허 문헌 1: Nakamura, T. 등, 1998, Diseases of the Esophagus, 제11권, p.35-39

비특허 문헌 2: Kawaguchi, H. 등, 2000, Cancer, 제89권, p.1413-1417

비특허 문헌 3: Luo, A. 등, 2004년, Oncogene, 제23권, p.1291-1299

비특허 문헌 4: Zhi, H. 등, 2003년, International Journal of Cancer, 제106권, p.327-333

비특허 문헌 5: Lu, J. 등, 2001년, International Journal of Cancer, 제91권, p.288-294

비특허 문헌 6: Kazemi-Noureini, S. 등, 2004년, World Journal of Gastroenterology, 제10권, p.1716-1721

비특허 문헌 7: Xu, S. H. 등, 2003년, World Journal of Gastroenterology, 제9권, p.417-422

비특허 문헌 8: Su, H. 등, 2003년, Cancer Research, 제63권, p.3872-3876

비특허 문헌 9: Chen, B. S. 등, 2000년, Carcinogenesis, 제21권, p.2147-2150

비특허 문헌 10: Abraham, J. M. 등, 1996년, Cell Growth ＆ Differentiation, 제7권, p.855-860.

비특허 문헌 11: Kitagawa, Y. 등, 1991년, Cancer Research, 제51권, p.1504-1508

비특허 문헌 12: Shiraishi, T. 등, 1998년, International Journal of Cancer, 제79권, p.175-178

비특허 문헌 13: Kawanishi, K. 등, 1999년, Cancer, 제85권, p.1649-1657

<발명의 개시>

<발명이 해결하고자 하는 과제>

그러나 상기한 기존의 지표는 특이성 및/또는 감수성이 부족한 것이고, 생체 시료로부터의 그 효율적인 검출 방법이 확립되지 않았기 때문에 일반적으로 임상 상의 이용은 행하지 않았고, 또한 환자의 예후를 결정하는 큰 요인인 식도암 전이의 유무를 진단 마커를 이용하여 검출하는 것은 현재 불가능이라고 생각된다. 그래서 특이성 및 감수성이 높은 식도암 전이의 마커가 갈망되고 있다.

본 발명은 식도암의 진단, 식도암 전이의 진단, 및 식도암의 치료에 유용한 질환 판정용 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 또한, 상기 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 이용하여 식도암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또한 예측하기 위한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

<발명의 구성 및 작용>

마커 탐색의 방법으로는, 식도암 세포와 비암세포에서의 유전자 발현이나 단백질 발현, 또는 세포의 대사산물 등의 양을 어떠한 수단에 의해서 비교하는 방법이나, 식도암 환자와 비암환자의 체액 중에 포함되는 유전자, 단백질, 대사산물 등의 양을 측정하는 방법, 식도암 세포 중, 수술시에 림프절 전이가 있었던 환자 유래의 식도암 세포와 수술시에 림프절 전이가 없던 환자 유래의 식도암 세포에서의 유전자 발현이나 단백질 발현, 또는 세포의 대사산물 등의 양을 어떠한 수단에 의해서 비교하는 방법이나 전이성 식도암 환자와 비전이성 식도암 환자의 체액 중에 포함되는 유전자, 단백질, 대사산물 등의 양을 측정하는 방법 등을 들 수 있다.

DNA 어레이를 이용한 발현 유전자량 해석은 최근 이러한 마커 탐색의 수법으로서 특히 범용되고 있다. DNA 어레이에는 수백 내지 수만종의 유전자에 대응한 염기 서열을 이용한 프로브가 고정되어 있다. 피검 시료를 DNA 어레이에 첨가함으로써 시료 중이 유전자가 프로브와 결합하고, 이 결합량을 어떠한 수단에 의해서 측정함으로써, 피검 시료 중 유전자량을 알 수 있다. DNA 어레이 상에 고정화하는 프로브에 대응한 유전자의 선택은 자유롭고, 또한 피검 시료에 수술시에 림프절 전이가 있었던 환자 유래의 식도암 세포와 수술시에 림프절 전이가 없던 환자 유래의 식도암 세포를 이용하여, 시료 중 발현 유전자량을 비교함으로써 식도 전이암 마커가 될 수 있는 유전자군을 추정하는 것이 가능하다.

상기한 과제를 해결하기 위해서, 본 발명자들은 식도암 조직 및 비암 조직이 유전자 발현을 DNA 어레이에 의해서 해석하여, 식도암의 검출 마커에 사용 가능한 유전자를 발견하고, 추가로 이들의 유전자의 발현량이 비암 조직과 비교하여 식도암 조직에서 유의하게 변화하고 있는 것, 식도암 환자와 건강한 정상인의 혈장에서 식도암 환자에게 특이적으로 검출되는 단백질 마커가 존재하는 것을 발견하며, 또한 수술시에 림프절 전이가 있었던 환자 유래의 식도암 조직과 수술시에 림프절 전이가 없던 환자 유래의 식도암 조직의 유전자 발현을 DNA 어레이에 의해서 해석하여, 식도암 전이의 검출 마커로서 사용 가능한 유전자를 발견하고, 이들 유전자의 발현량이 수술시에 림프절 전이가 없던 환자 유래의 식도암 세포에 비해 수술시에 림프절 전이가 있었던 환자 유래의 식도암 세포에서 유의하게 변화하고 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.

1. 발명의 개요

본 발명은 이하의 특징을 갖는다.

(1) 하기의 I군, II군 및/또는 III군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하여 이루어지는, 피험자에서의 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내 에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 조성물.

I군:

(a) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편,

(b) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,

(c) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편,

(d) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및

(e) 상기 (a) 내지 (d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는(hybridize) 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편

을 포함하는 폴리뉴클레오티드;

II군:

(f) 서열 142 내지 155, 157 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편,

(g) 서열 142 내지 155, 157 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,

(h) 서열 142 내지 155, 157 내지 161로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염 기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편,

(i) 서열 142 내지 155, 157 내지 161로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및

(j) 상기 (f) 내지 (i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편

을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 및

III군:

(k) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열에 의해서 코드되는 폴리펩티드, 또는 서열 95 내지 140으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 이들의 변이체 또는 이들의 단편 1개 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체,

(l) 서열 142 내지 155, 157 내지 161로 표시되는 염기 서열에 의해서 코드되는 폴리펩티드 또는 서열 182 내지 195, 197 내지 201로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 이들의 변이체 또는 이들의 단편 1개 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체, 및

(m) 서열 202 내지 232로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 이들의 변이체 또는 이들의 단편 1개 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체

를 포함하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체.

(2) 상기 (1)에 있어서, 상기 I군 및 III군 (k)의 각 프로브에 의해서 식도암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측할 수 있는 조성물.

(3) 상기 (1)에 있어서, 상기 II군 및 III군 (l), (m)의 각 프로브에 의해서 식도암의 존재를 검출, 판정 또는 예측할 수 있는 조성물.

(4) 상기 (1)에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드가 DNA 또는 RNA인 조성물.

(5) 상기 (1)에 있어서, 상기 I군 및 II군에서의 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.

(6) 상기 (1)에 있어서, 상기 I군 및 II군에서의 단편이 서열 1 내지 46, 142 내지 155, 157 내지 161 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서 각각 서열 48 내지 93, 162 내지 175, 177 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.

(7) 상기 (1)에 있어서, 상기 I군 및 II군에서의 단편이 서열 48 내지 93, 162 내지 175, 177 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열, 또는 이들에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.

(8) 상기 (1)에 있어서, 상기 I군의 프로브에 추가로, 서열 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편을 프로브로서 더 포함하는 조성물.

(9) 상기 (8)에 있어서, 상기 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.

(10) 상기 (8)에 있어서, 상기 단편이 서열 47로 표시되는 염기 서열에서 서열 94로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.

(11) 상기 (8)에 있어서, 상기 단편이 서열 94로 표시되는 염기 서열, 또는 이것에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.

(12) 상기 (1)에 있어서, 상기 II군의 프로브에 추가로, 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편을 프로브로서 더 포함하는 조성물.

(13) 상기 (12)에 있어서, 상기 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.

(14) 상기 (12)에 있어서, 상기 단편이 서열 156으로 표시되는 염기 서열에서 서열 176으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.

(15) 상기 (12)에 있어서, 상기 단편이 서열 176으로 표시되는 염기 서열, 또는 이것에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.

(16) 상기 (1)에 있어서, 상기 III군 (m)의 프로브에 추가로, 서열 233으로 표시되는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 1개 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체를 더 포함하는 조성물.

(17) 상기 (1)에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 변이체의 단편이 7개 이상의 아미노산을 포함하는 에피토프를 포함하는 것인 조성물.

(18) 상기 (1)에 있어서, 상기 항체가 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 합성 항체, 재조합 항체, 다중 특이성 항체 또는 단쇄 항체인 조성물.

(19) 상기 (1)에 있어서, 상기 I군 및/또는 II군, 또는 III군으로부터 선택되는 2 이상의 프로브를 단독으로 또는 조합하여 포함하는 조성물.

(20) 상기 (1)에 기재된 I군, II군 및/또는 III군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하는, 피험자에서의 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 키트.

(21) 상기 (20)에 있어서, 서열 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편을 프로브로서 더 포함하는 키트.

(22) 상기 (20)에 있어서, 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레 오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편을 프로브로서 더 포함하는 키트.

(23) 상기 (20)에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드가 서열 1 내지 46, 47 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편인 키트.

(24) 상기 (20)에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드가 서열 142 내지 155, 156, 157 내지 161 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편인 키트.

(25) 상기 (20)에 있어서, 상기 I군 및 II군에서의 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.

(26) 상기 (20)에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 서열 1 내지 46, 47 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 48 내지 93, 94 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.

(27) 상기 (20)에 있어서, 상기 II군에서의 단편이 서열 142 내지 155, 156, 157 내지 161 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 162 내지 175, 176, 177 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.

(28) 상기 (20)에 있어서, 상기 I군 또는 II군에서의 단편이 서열 48 내지 93, 94, 162 내지 175, 176, 177 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열 또는 이들에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.

(29) 상기 (20)에 있어서, 상기 I군 또는 II군에서의 단편이 서열 48 내지 93, 94, 162 내지 175, 176, 177 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.

(30) 상기 (20)에 있어서, 서열 48 내지 93, 94로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 2 이상 내지 전부 포함하는 키트.

(31) 상기 (20)에 있어서, 서열 162 내지 175, 176, 177 내지 181로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 2 이상 내지 전부 포함하는 키트.

(32) 상기 (20)에 있어서, 상기 프로브가 단독으로 또는 조합하여 다른 용기에 포장되어 있는 키트.

(33) 상기 (1)에 기재된 I군 및/또는 II군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상 의 프로브를 포함하는, 피험자에서의 식도암의 존재 또는 전이 중 어느 하나를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 DNA 칩.

(34) 상기 (33)에 있어서, 서열 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 및/또는 그의 단편을 더 포함하는 DNA 칩.

(35) 상기 (33)에 있어서, 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 및/또는 그의 단편을 더 포함하는 DNA 칩.

(36) 상기 (33)에 있어서, 서열 48 내지 93, 94로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 2 이상 내지 전부 포함하는 DNA 칩.

(37) 상기 (33)에 있어서, 서열 162 내지 175, 176, 177 내지 181로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 2 이상 내지 전부 포함하는 DNA 칩.

(38) 피험자 유래의 생체 시료 중 1 또는 복수개의 식도암 관련 표적 핵산의 존재, 존재량 또는 발현량을, 상기 (1)에 기재된 I군, II군 및/또는 III군으로부터 선택되는 프로브를 이용하여 시험관 내에서 측정하는 것을 포함하는, 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하는 방법.

(39) 상기 (38)에 있어서, 상기 측정을 DNA 칩을 이용하여 행하는 방법.

(40) 상기 (38)에 있어서, 상기 식도암의 존재 또는 전이의 검출, 판정 또는 예측을 대조 시료로부터의 변화를 지표로 하여 결정하는 방법.

(41) 상기 (38)에 있어서, 상기 측정을 면역학적 방법에 의해서 행하는 방 법.

(42) 상기 (41)에 있어서, 상기 면역학적 방법에 의한 측정이 상기 III군의 항체, 그의 단편, 또는 그의 화학수식 유도체를 이용하여 행해지는 방법.

(43) 상기 (42)에 있어서, 상기 항체, 그의 단편, 또는 그의 화학수식 유도체가 표지되어 있는 방법.

(44) 상기 (38)에 있어서, 상기 생체 시료가 식도 유래의 조직 또는 세포, 혈액, 혈장, 혈청, 또는 뇨인 방법.

(45) 피험자 유래의 생체 시료 중 1 또는 복수개의 식도암 관련 표적 핵산의 존재, 존재량 또는 발현량을, 상기 (1) 내지 (19) 중 어느 한 항에 기재된 조성물, 상기 (20) 내지 (32) 중 어느 한 항에 기재된 키트 또는 상기 (33) 내지 (37) 중 어느 한 항에 기재된 DNA 칩을 이용하여 시험관 내에서 측정하는 것을 포함하는, 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하는 방법.

(46) 상기 (1)에 기재된 I군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는, 상기 (1) 내지 (19) 중 어느 한 항에 기재된 조성물, 상기 (20) 내지 (32) 중 어느 한 항에 기재된 키트 또는 상기 (33) 내지 (37) 중 어느 한 항에 기재된 DNA 칩을 이용하여,

(1) 전이를 수반하는 식도암 또는 전이를 수반하지 않는 식도암 세포를 포함하는 조직인 것으로 이미 알려진 복수개의 생체 시료 중 식도암 관련 표적 핵산의 발현량을 시험관 내에서 측정하는 제1 공정,

(2) 상기 제1 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현량의 측정값을 교사로 한 판별식(서포트 벡터 머신)을 제조하는 제2 공정,

(3) 피험자의 식도 유래의 생체 시료 중 상기 표적 핵산의 발현량을 제1 공정과 마찬가지로 시험관 내에서 측정하는 제3 공정,

(4) 상기 제2 공정에서 얻어진 판별식에 제3 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현량의 측정값을 대입하고, 상기 판별식으로부터 얻어진 결과에 기초하여 생체 시료 중에 전이를 수반하는 암세포가 포함되지 않는 것 및/또는 전이를 수반하지 않는 암세포가 포함되는 것을 판정하는 제4 공정

을 포함하는, 식도암의 전이를 검출, 판정 또는 예측하는 방법.

(47) 상기 (1)에 기재된 II군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는, 상기 (1) 내지 (19) 중 어느 한 항에 기재된 조성물, 상기 (20) 내지 (32) 중 어느 한 항에 기재된 키트, 또는 상기 (33) 내지 (37) 중 어느 하나에 기재된 DNA 칩을 이용하여,

(1) 식도암 세포를 포함하는 조직 또는 정상 조직인 것으로 이미 알려진 복수개의 생체 시료 중 표적 핵산의 발현량을 시험관 내에서 측정하는 제1 공정,

(4) 상기 제2 공정에서 얻어진 판별식에 제3 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현량의 측정값을 대입하고, 상기 판별식으로부터 얻어진 결과에 기초하여 생체 시료 중에 암세포가 포함되는 것 또는 암세포가 포함되지 않는 것을 판정하는 제4 공정

을 포함하는, 식도암을 검출하는 방법.

(48) 상기 (1)에 기재된 I군, II군 및/또는 III군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는, 상기 (1) 내지 (19) 중 어느 한 항에 기재된 조성물, 상기 (20) 내지 (32) 중 어느 한 항에 기재된 키트, 또는 상기 (33) 내지 (37) 중 어느 한 항에 기재된 DNA 칩의, 피험자 유래의 생체 시료 중 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 용도.

2. 정의

본 명세서 중에서 사용하는 용어는 이하의 정의를 갖는다.

본 명세서에서 "프로브"란, 식도암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위한, 식도암 관련 마커인 특정한 유전자류 또는 이들을 코드하는 폴리펩티드류와 결합 가능한 핵산, 항체 또는 이들의 균등물을 가리킨다.

본 명세서 중에서 특별히 언급하지 않는 한, 뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 등 용어의 의미 및 이들의 약호에 의한 표시는 당 기술 분야에서의 관용의 의미 및 표시에 따른다.

본 명세서에서 "폴리뉴클레오티드"란, RNA 및 DNA를 모두 포함하는 핵산으로서 이용된다. 또한, 상기 DNA에는 cDNA, 게놈 DNA 및 합성 DNA가 모두 포함된다. 또한 상기 RNA에는 전체 RNA, mRNA, rRNA 및 합성 RNA가 모두 포함된다. 또한, 본 명세서에서는 폴리뉴클레오티드는 핵산과 호환적으로 사용된다.

본 명세서에서 "cDNA"란, 유전자의 발현에 의해서 발생한 RNA에 상보적인 서열의 DNA쇄 전체 길이 및 그 부분 서열을 포함하는 DNA 단편을 포함한다. cDNA는 RNA를 주형으로 하여, 폴리 T 프라이머를 이용하는 RT-PCR(역전사 효소-폴리메라제 연쇄 반응)에 의해서 합성될 수 있다.

본 명세서에서 "유전자"란, 2개쇄 DNA뿐만 아니라, 그것을 구성하는 정쇄(또는 센스쇄) 또는 상보쇄(또는 안티센스쇄) 등의 각 1개쇄 DNA를 의미한다. 또한 그 길이에 의해서 특별히 제한되는 것은 아니다. 따라서, 본 명세서에서 "유전자"는 특별히 언급하지 않는 한, 인간게놈 DNA를 포함하는 2개쇄 DNA, cDNA를 포함하는 1개쇄 DNA(정쇄), 상기 정쇄와 상보적인 서열을 갖는 1개쇄 DNA(상보쇄) 및 이들 단편 모두를 포함한다. 또한 상기 "유전자"는 특정한 염기 서열(또는 서열)로 표시되는 "유전자"뿐만 아니라, 동족체(즉, 호모로그)와 같이 이들에 의해서 코드되는 단백질과 생물학적 기능이 동등한 단백질, 스플라이스바리언트 등의 변이체, 및 유도체를 코드하는 "유전자"가 포함된다. 이러한 동족체, 변이체 또는 유도체를 코드하는 "유전자"로는, 구체적으로는 후술하는 엄격한 조건하에서 상기한 서열 1 내지 47, 142 내지 161 등으로 표시되는 어느 하나의 특정한 염기 서열과 상보적인 서열을 하이브리드화한 염기 서열을 갖는 "유전자"를 들 수 있다.

예를 들면 인간 유래의 단백질의 동족체(즉, 호모로그) 또는 그것을 코드하는 유전자로는, 해당 단백질 또는 그것을 코드하는 인간 유전자에 대응하는 타생물종의 단백질 호모로그 또는 유전자를 예시할 수 있고, 이들 단백질 또는 유전자 호모로그는 호로로진(HomoloGene)(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/homoloGene/)에 의해 동정할 수 있다. 구체적으로는, 특정한 인간 아미노산 또는 염기 서열을 BLAST 프로그램(문헌[Karlin, S. 등, Proceedings of the National Academic Sciences, U.S.A., 1993년, 제90권, p.5873-5877, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/])에 걸쳐서 일치하는(점수가 가장 높고, E-값이 0이며 동정이 100 ％를 나타냄) 서열의 등록번호를 취득할 수 있다. BLAST 프로그램으로는, BLASTN(유전자), BLASTX(단백질) 등이 알려져 있다. 예를 들면, 유전자 검색의 경우, 상기 BLAST 검색으로부터의 등록번호를 유니진(UniGene)(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/UniGene/)에 입력하여 얻어진 유니진클러스터(UniGeneCluster) ID(Hs.로 나타내는 번호)를 호모진에 입력한다. 결과적으로 얻어진 타생물종 유전자와 인간 유전자와의 유전자 호모로그의 상관을 나타낸 리스트로부터, 특정한 염기 서열로 표시되는 인간 유전자에 대응하는 유전자 호모로그로서, 타생물종의 유전자를 선발할 수 있다. 또한 이 방법에서, BLAST 프로그램 대신에 FASTA 프로그램(http://www.ddbj.nig.ac.jp/search/fasta-e.html)를 이용할 수도 있다.

또한, "유전자"는 기능 영역뿐만 아니라, 예를 들면 발현 제어 영역, 코드 영역, 엑손 또는 인트론을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 "전사산물"이란, 유전자의 DNA 서열을 주형으로 하여 합성된 메신저 RNA(mRNA)의 것을 말한다. RNA 폴리메라제가 유전자의 상류에 있는 프로모터라 불리는 부위에 결합하고, DNA의 염기 서열에 상보적이 되도록 3' 말단에 리보뉴클레오티드를 결합시키는 형태로 메신저 RNA가 합성된다. 이 메신저 RNA에는 유전자 그 자체뿐만 아니라, 발현 제어 영역, 코드 영역, 엑손 또는 인트론을 비롯한 전사 개시점에서 폴리 A 서열의 말단에 이르기까지의 전체 서열이 포함된다.

본 명세서에서 "번역산물"이란, 전사에 의해서 합성된 메신저 RNA가 스플라이싱 등의 수식을 받는/받지 않는 것에 관계없이, 그 정보를 바탕으로 합성된 단백질을 나타낸다. 메신저 RNA의 번역 과정에서는, 우선 리보솜과 메신저 RNA가 결합하고, 이어서 메신저 RNA의 염기 서열에 따라서 아미노산이 연결되고, 단백질이 합성된다.

본 명세서에서 "프라이머"란, 유전자의 발현에 의해서 발생한 RNA 또는 그것에서 유래하는 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 인식하고 증폭시키는, 연속하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그것에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함한다.

여기서 상보적인 폴리뉴클레오티드(상보쇄 또는 역쇄)란, 서열에 의해서 정의되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 전체 길이 서열, 또는 그 부분 서열(여기서는 편의상, 이것을 정쇄라 함)에 대하여 A:T(U), G:C라는 염기대합에 기초하여, 염기적으로 상보적인 관계에 있는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 단, 이러한 상보쇄는 대상으로 하는 정쇄의 염기 서열과 완전히 상보 서열을 형성하는 경우에 한정되지 않고, 대상으로 하는 정쇄와 엄격한 조건하에서 하이브리드화할 수 있는 정도의 상보 관계를 갖는 것일 수도 있다.

본 명세서에서 "엄격한 조건"이란, 프로브가 다른 서열에 대해 하이브리드화하는 것보다도, 보다 큰 정도(예를 들면, 백 그라운드보다도 적어도 2배)로 검출 가능하도록 그 표적 서열에 대하여 하이브리드화하는 조건을 말한다. 엄격한 조건은 서열 의존성이고, 하이브리드화가 행해지는 환경에 따라 다르다. 하이브리드화 및/또는 세정 조건의 엄격한 정도를 제어함으로써, 프로브에 대하여 100 ％ 상보적인 표적 서열이 동정될 수 있다.

본 명세서에서 "변이체"란, 핵산의 경우, 다형성, 돌연변이, 전사시의 선택적 스플라이싱 등에 기인한 천연의 변이체, 또는 유전암호의 축중에 기초하는 변이체, 또는 서열 1 내지 47, 142 내지 161 등으로 표시되는 염기 서열 또는 그 부분 서열에서 1 이상, 바람직하게는 1 또는 수개의 염기의 결실(缺失), 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 변이체, 또는 상기 염기 서열 또는 그 부분 서열과 약 80 ％ 이상, 약 85 ％ 이상, 약 90 ％ 이상, 약 95 ％ 이상, 약 97 ％ 이상, 약 98 ％ 이상, 약 99 ％ 이상의 ％ 동일성을 나타내는 변이체, 또는 상기 염기 서열 또는 그 부분 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드와 상기 정의의 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 핵산을 의미하고, 한편 단백질 또는 펩티드의 경우, 서열 95 내지 141, 182 내지 201, 202 내지 233 등으로 표시되는 아미노산 서열 또는 그 부분 서열에서 1 이상, 바람직하게는 1 또는 수개의 아미노산의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 그 부분 서열과 약 80 ％ 이상, 약 85 ％ 이상, 약 90 ％ 이상, 약 95 ％ 이상, 약 97 ％ 이상, 약 98 ％ 이상, 약 99 ％ 이상의 ％ 동일성을 나타내는 변이체를 의미한다.

본 명세서에서 "수개"란, 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2의 정수를 의미한다.

본 명세서에서 "％ 동일성"은 상기한 BLAST이나 FASTA에 의한 단백질 또는 유전자의 검색 시스템을 이용하여, 갭을 도입하거나 또는 도입하지 않고 결정할 수 있다(문헌[Karlin, S. 등, 1993년, Proceedings of the National Academic Sciences, U.S.A., 제90권, p.5873-5877]; [Altschul, S. F. 등, 1990년, Journal of Molecular Biology, 제215권, p.403-410]; [Pearson, W. R. 등, 1988년, Proceedings of the National Academic Sciences, U.S.A., 제85권, p.2444-2448]).

본 명세서에서 "유도체"란, 핵산의 경우, 형광단 등에 의한 라벨화 유도체, 수식 뉴클레오티드(예를 들면 할로겐, 메틸 등의 알킬, 메톡시 등의 알콕시, 티오, 카르복시메틸 등의 기를 포함하는 뉴클레오티드 및 염기의 재구성, 이중 결합의 포화, 탈아미노화, 황 분자에 의한 산소 분자의 치환 등을 받은 뉴클레오티드 등)를 포함하는 유도체 등을 의미하며, 한편 단백질의 경우, 효소, 형광단, 방사성 동위원소 등의 라벨에 의한 라벨화 유도체, 또는 아세틸화, 아실화, 알킬화, 인산화, 황산화, 글리코실화 유도체 등의 화학수식 유도체를 의미한다.

본 명세서에서, "진단용 조성물"이나 "질환 판정용 조성물" 등의 용어는 식도암의 이환(罹患)이나 전이(또는 전이의 가능성)의 유무, 이환의 정도 또는 개선의 유무나 개선의 정도를 진단, 검출, 판정 또는 예측하기 위해서 또는 식도암의 예방, 개선 또는 치료에 유용한 후보 물질을 스크리닝하기 위해서 직접 또는 간접적으로 이용되는 것을 말한다. 이것에는 식도암의 이환이나 전이와 관련하여 생체 내, 특히 식도 조직에서의 발현이 변화 또는 변동하는 유전자를 특이적으로 인식하고, 결합할 수 있는 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드, 및 상기 유전자의 번역산물인 단백질을 검출할 수 있는 항체 등이 포함된다. 이들 뉴 클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드는 상기 성질에 기초하여 생체 내, 조직이나 세포 내 등에서 발현한 상기 유전자를 검출하기 위한 프로브로서, 또는 생체 내에서 발현한 상기 유전자를 증폭하기 위한 프라이머로서 유효하게 이용할 수 있다.

본 명세서에서 검출·진단 대상이 되는 "생체 조직"이란, 식도암의 발생과 함께 본 발명의 유전자가 발현 변화하는 조직을 가리킨다. 구체적으로는 식도 조직 및 그 주변의 림프절, 또한 전이가 의심되는 다른 장기 등을 가리킨다.

본 명세서에서 검출·진단 대상이 되는 "생체 시료"란, 식도암의 발생과 함께 출현하는 표적 폴리펩티드를 함유하거나, 또는 그 함유가 의심되는 생체로부터 채취된 시료를 말한다.

본 명세서에서 "특이적으로 결합한다"란, 항체 또는 그의 단편이 본 발명의 표적 폴리펩티드, 그의 변이체, 또는 그의 단편과의 항원-항체 복합체만을 형성하고, 다른 펩티드성 또는 폴리펩티드성 물질이란 상기 복합체를 실질적으로 형성하지 않는 것을 의미한다. 여기서 "실질적이다"란, 정도는 작지만 비특이적인 복합체 형성이 발생하여 얻어지는 것을 의미한다.

본 명세서에서 "에피토프"란, 본 발명의 표적 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에서 항원성 또는 면역 원성을 갖는 부분 아미노산 영역(항원 결정기)을 가리킨다. 에피토프는 통상 적어도 5 아미노산, 바람직하게는 적어도 7 아미노산, 보다 바람직하게는 적어도 10 아미노산을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 "AXL 유전자" 또는 "AXL"이라는 용어는 서열로 지정 하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 1)로 표시되는 AXL 수용체 티로신 키나제 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 1에 기재된 AXL 유전자(유전자은행 등록 번호(GenBank Accession No.) NM_021913)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. AXL 유전자는 문헌[O'Bryan, J. P. 등, 1991년, Molecular Cellar Biology, 제11권, p.5016-5031]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "C6orf54 유전자" 또는 "C6orf54"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 2)로 표시되는 염색체 6 오픈 리딩 프레임 54 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 2에 기재된 C6orf 54 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_014354)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. C6orf54 유전자는 문헌[Minaguchi, T. 등, 1999년, DNA Research, 제6권, p.131-136]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "ZBTB11 유전자" 또는 "ZBTB11"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 3)로 표시되는 아연 핑거 및 BTB 도메인 함유(zinc finger and BTB Domain Containing) 11 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 3에 기재된 ZBTB11 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_014415)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. ZBTB11 유전자는 탕, 씨. 엠.(Tang, C. M.) 등에 의해 1996년에 클로닝되어 있다.

본 명세서에서 사용되는 "TNFRSF14 유전자" 또는 "TNFRSF14"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 4)로 표시되는 종양괴사인자 수용체 슈퍼패밀리, 멤버 14 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 4에 기재된 TNFRSF14 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_003820)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. TNFRSF14 유전자는 문헌[Montgomery, R. I. 등, 1996년, Cell, 제87권, p.427-436]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "NSUN5 유전자" 또는 "NSUN5"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 5)로 표시되는 NOL1/NOP2/선 도메인 패밀리, 멤버 5 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 5에 기재된 NSUN5 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_018044)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. NSUN5 유전자는 문헌[Doll, A. 등, 2001년, Cytogenetics and Cell genetics, 제95권, p.20-27]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "SPEN 유전자" 또는 "SPEN"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 6)로 표시되는 스펜 호모로그 전사 제어인자 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 6에 기재된 SPEN 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_015001)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. SPEN 유전자는 문헌[Newberry, E. P. 등, 1999년, Biochemistry, 제38권, p.10678-10690]에 기재되 는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "LTBP3 유전자" 또는 "LTBP3"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 7)로 표시되는 잠재성 형질전환 성장 인자베타 결합 단백질 3 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 7에 기재된 LTBP3 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_021070)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. SPEN 유전자는 문헌[Yin, W. 등, 1995년, Journal of Biological Chemistry, 제270권, p.10147-10160]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "SYNGR1 유전자" 또는 "SYNGR1"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 8)로 표시되는 시냅토자이린 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 8에 기재된 SYNGR1 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_004711)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. SYNGR1 유전자는 문헌[Kedra, D. 등, 1998년, Human Genetics, 제103권, p.131-141]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "ARL3 유전자" 또는 ARL3"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 9)로 표시되는 ADP-리보실화 인자형 3 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 9에 기재된 ARL3 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_004311)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. SYNGR1 유전자는 문헌[Cavenagh, M. M. 등, 1994년, Journal of Biological Chemistry, 제269권, p.18937-18942]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "SLC13A1 유전자" 또는 "SLC13A1"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 10)로 표시되는 용질 담체 패밀리13(나트륨/황산염 공수용체), 멤버 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 10에 기재된 SLC13A1 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_022444)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. SLC13A1 유전자는 문헌[Lee, A. 등, 2000년, Genomics, 제70권, p.354-363]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "RALGDS 유전자" 또는 "RALGDS"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 11)로 표시되는 랄 구아닌 뉴클레오티드 분리 자극제 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 11에 기재된 RALGDS 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_006266)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. RALGDS 유전자는 문헌[Albright, C. F. 등, 1993년, EMBO Journal, 제12권, p.339-347]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "ADD3 유전자" 또는 "ADD3"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 12)로 표시되는 어더신 3(감마) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 12에 기재된 ADD3 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_019903)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. RADD3 유전자는 문헌[Katagiri, T. 등, 1996년, Cytogenetics and Cell genetics, 제74권, p.90-95]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "MAP3K12 유전자" 또는 "MAP3K12"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 13)로 표시되는 분열 촉진 인자 활성화 단백질 키나제 12 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 13에 기재된 MAP3K12 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_006301)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. MAP3K12 유전자는 문헌[Reddy, U. R. 등, 1994년, Biochemical Biophysical Research Communications, 제202권, p.613-620]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "AVPI1 유전자" 또는 "AVPI1"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 14)로 표시되는 알기닌 바소프레신 유도 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 14에 기재된 AVPI1 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_021732)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. AVPI1 유전자는 문헌[Nicod, M. 등, 2002년, EMBO Journal, 제21권, p.5109-5117]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "GIMAP6 유전자" 또는 "GIMAP6"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 15)로 표시되는 GTP아제, IMAP 패밀리 멤버 6 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 15에 기재된 GIMAP6 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_024711)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. GIMAP6 유전자는 문헌[Stamm, O. 등, 2002년, Gene, 제282권, p 159-167]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "FLJ11259 유전자" 또는 "FLJ11259"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 16)로 표시되는 FLJ11259 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 16에 기재된 FLJ11259 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_018370)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. FLJ11259 유전자는 문헌[Ota, T. 등, 2002년, Nature Genetics, 제36권, p.40-45]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "C3AR1 유전자" 또는 "C3AR1"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 17)로 표시되는 상보 성분 3R 수용체 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열: 17에 기재된 C3AR1 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_004054)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. C3AR1 유전자는 문헌[Ames, R. S. 등, 1996년, Journal of Biological Chemistry, 제271권, p.20231-20234]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "PCGF2 유전자" 또는 "PCGF2"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 18)로 표시되는 폴리콤 그룹 링 핑거 2 유 전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 18에 기재된 PCGF2 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_007144)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. PCGF2 유전자는 문헌[Tagawa, M. 등, 1990년, Journal of Biological Chemistry, 제265권, p.20021-20026]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "PDE6D 유전자" 또는 "PDE6D"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 19)로 표시되는 포스포디에스테라제 6D, cGMP-특이, 로드, 델타 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 19에 기재된 PDE6D 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_002601)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. PDE6D 유전자는 문헌[Florio, S. K. 등, 1996년, Journal of Biological Chemistry, 제271권, p.24036-24047]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "PLCG2 유전자" 또는 "PLCG2"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 20)로 표시되는 포스폴리파제 C, 감마 2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 20에 기재된 PLCG2 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_002661)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. PLCG2 유전자는 문헌[Kang, J. S. 등, 1996년, FEBBS Letters, 제399권, p.14-20]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "GPR148 유전자" 또는 "GPR148"이라는 용어는, 서열 로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 21)로 표시되는 g 단백 결합 수용체 148 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 21에 기재된 GPR148 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_207364)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. GPR148 유전자는 문헌[Vassilatis, D. K. 등, 2003년, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 제100권, p.4903-4908]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "ARF6 유전자" 또는 "ARF6"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 22)로 표시되는 ADP-리보실화 인자 6 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 22에 기재된 ARF6 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_001663)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. ARF6 유전자는 문헌[Cavenagh, M. M. 등, 1996년, Journal of Biological Chemistry, 제271권, p.21767-21774]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "NISCH 유전자" 또는 "NISCH"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 23)로 표시되는 니샤린 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 23에 기재된 NISCH 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_007184)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. NISCH 유전자는 문헌[Ivanov, T. R. 등, 1998년, Journal of the Autonomic Nervous System, 제72권, p.98-110]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "GLYAT 유전자" 또는 "GLYAT"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 24)로 표시되는 글리신-N-아실트랜스페라제 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 24에 기재된 GLYAT 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_005838)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. GLYAT 유전자는 문헌[Schachter, D. 등, 1976년, Journal of Biological Chemistry, 제251권, p.3352-3358]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "IGHM 유전자" 또는 "IGHM"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 25)로 표시되는 면역글로불린 중쇄 불변 mu 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 25에 기재된 IGHM 유전자(유전자은행 등록 번호 NG_001019)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. IGHM 유전자는 문헌[Ravetch, J. V. 등, 1981년, Cell, 제27권, p.583-591]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "FBXO38 유전자" 또는 "FBXO38"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 26)로 표시되는 F-박스 단백질 38 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 26에 기재된 FBXO38 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_205836)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. FBXO38 유전자는 문헌[Smaldone, S. 등, 2004년, Molecular and cellular Biology, 제24권, p.1058-1069]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "SLC12A1 유전자" 또는 "SLC12A1"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 27)로 표시되는 용질 담체 패밀리12(나트륨/칼륨/염산염 수송자), 맴버 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 27에 기재된 SLC12A1 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_000338)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. SLC12A1 유전자는 문헌[Simon, D. B. 등, 1996년, Nature Genetics, 제13권, p.183-188]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "PGDS 유전자" 또는 "PGDS"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 28)로 표시되는 프로스타글라딘 D2 신타제, 조열 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 28에 기재된 PGDS 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_014485)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. PGDS 유전자는 문헌[Kanaoka, Y. 등, 1997년, Cell, 제90권, p.1085-1095]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "CD48 유전자" 또는 "CD48"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 29)로 표시되는 CD48 항원 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 29에 기재된 CD48 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_001778)나 기타 생 물종 호모로그 등이 포함된다. CD48 유전자는 문헌[Staunton, D. E. 등, 1987년, EMBO Journal, 제6권, p.3695-3701]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "IMPA2 유전자" 또는 "IMPA2"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 30)로 표시되는 이노시톨(미오)-1(또는 4)-모노포스파타제 2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 30에 기재된 IMPA2 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_014214)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. IMPA2 유전자는 문헌[Yoshikawa, T. 등, 1997년, Molecular psychiatry, 제2권, p.393-397]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "HSPA6 유전자" 또는 "HSPA6"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 31)로 표시되는 열쇼크 70kDa 단백질6(HSP70B') 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 31에 기재된 HSPA6 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_002155)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. HSPA6 유전자는 문헌[Voellmy, R. 등, 1985년, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 제82권, p.4949-4953]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "EIF3S9 유전자" 또는 "EIF3S9"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 32)로 표시되는 진핵성 번역 개시 인자 3, 서브유닛 9 에타, 116 kDa 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드 하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 32에 기재된 EIF3S9 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_003751)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. EIF3S9 유전자는 문헌[Methot, N. 등, 1997년, Journal of Biological Chemistry, 제272권, p.1110-1116]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "ZNF659 유전자" 또는 "ZNF659"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 33)로 표시되는 아연 핑거 단백질 659 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 33에 기재된 ZNF659 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_024697)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. ZNF659 유전자는 2000년에, 스가노, 에스.(Sugano, S.) 등에 의해 클로닝되어 있다.

본 명세서에서 사용되는 "RAB6C 유전자" 또는 "RAB6C"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 34)로 표시되는 RAB6C, 멤버 RAS 옹코진 패밀리 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 34에 기재된 RAB6C 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_032144)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. RAB6C 유전자는 문헌[Fitzgerald, M. L. 등, 1999년, Biochemical Journal, 제342권, p.353-360]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "NOL1 유전자" 또는 "NOL1"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 35)로 표시되는 핵인 단백질 1, 120 kDa 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한 다. 구체적으로는, 서열 35에 기재된 NDL1 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_006170)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. NOL1 유전자는 문헌[Freeman, J. W. 등, 1988년, Cancer Research, 제48권, p.1244-1251]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "DAB2 유전자" 또는 "DAB2"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 36)로 표시되는 무력화 호모로그 2, 마이토젠-반응성 포스포프로틴 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 36에 기재된 DAB2 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_001343)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. DAB2 유전자는 문헌[Mok, S. C. 등, 1994년, Gynecologic oncology, 제52권, p.247-252]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "EBI3 유전자" 또는 "EBI3"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 37)로 표시되는 엡스타인-바아 바이러스 유발 유전자 3 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 37에 기재된 EBI3 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_005755)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. EBI3 유전자는 문헌[Devergne, O. 등, 1996년, Journal of virology, 제70권, p.1143-1153]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "PRSS3 유전자" 또는 "PRSS3"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 38)로 표시되는 프로테아제, 세린, 3(메소 트립신) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 38에 기재된 PRSS3 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_002771)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. PRSS3 유전자는 문헌[Robinson, M. A. 등, 1993년, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 제90권, p.2433-2437]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "GLB1 유전자" 또는 "GLB1"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 39)로 표시되는 갈락토시다제, 베타 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 39에 기재된 GLB1 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_000404)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. GLB1 유전자는 문헌[Shows, T. B. 등, 1979년, Somatic Cell Genetics, 제5권, p.147-158]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "SAMSN1 유전자" 또는 "SAMSN1"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 40)로 표시되는 SAM 도메인, SH3 도메인 및 핵 국재화 시그널, 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 40에 기재된 SAMSN1 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_022136)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. SAMSN1 유전자는 문헌[Claudio, J. O. 등, 2001년, Oncogene, 제20권, p.5373-5377]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "AQP3 유전자" 또는 "AQP3"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 41)로 표시되는 아쿠아포린 3 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 41에 기재된 AQP3 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_004925)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. AQP3 유전자는 문헌[Ishibashi, K. 등, 1994년, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 제91권, p.6269-6273]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "CAPZA2 유전자" 또는 "CAPZA2"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 42)로 표시되는 캡핑 단백질(액틴 필라멘트) 근육 근선, 알파 2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 42에 기재된 CAPZA2 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_006136)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. CAPZA2 유전자는 문헌[Barron-Casella, E. A. 등, 1995년, Journal of Biological Chemistry, 제270권, p.21472-21479]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "B4GALT2 유전자" 또는 "B4GALT2"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 43)로 표시되는 UDP-Gal: 베타GlcNAc 베타 1,4-갈락토실트랜스퍼라제, 폴리펩티드 2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 43에 기재된 B4GALT2 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_003780)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. B4GALT2 유전자는 문헌[Almeida, R. 등, 1997년, Journal of Biological Chemistry, 제272권, p.31979-31991]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "ARHGEF3 유전자" 또는 "ARHGEF3"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 44)로 표시되는 로(Rho) 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 44에 기재된 ARHGEF3 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_019555)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. ARHGEF3 유전자는 문헌[Thiesen, S. 등, 2000년, Biochemical and biophysical research communications, 제273권, p.364-369]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "POGK 유전자" 또는 "POGK"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 45)로 표시되는 KRAB 도메인을 갖는 포고 전이 인자 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 45에 기재된 POGK 유전자(Gen Bank Accession No. AB040946)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. POGK 유전자 문헌[Greenhalf, W. 등, 1999년, Yeast, 제15권, p.1307-1321]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "PRAF1 유전자" 또는 "PRAF1"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 46)로 표시되는 폴리머라제(RNA) I 회합 인자 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 46에 기재된 PRAF1 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_022490)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. POGK 유전자는 문헌[Hanada, K. 등, 1996년, EMBO Journal, 제15권, p.2217-2226]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "HPGD 유전자" 또는 "HPGD"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 47)로 표시되는 히드록시프로스타글란딘 데히드로게나제 15-(NAD) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 47에 기재된 HPGD 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_000860)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. HPGD 유전자는 문헌[Pichaud, F. 등, 1997년, Human genetics, 제99권, p.279-281]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. HPGD 유전자는 식도암 주화 세포의 전이성 아주로 발현이 증가하고 있는 것이 문헌[Kawamata, H. 등, 2003년, Cancer Science, 제94권, p.699-706]에 기재되어 있다.

본 명세서에서 사용되는 "GALNS 유전자" 또는 "GALNS"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 142)로 표시되는 갈락토사민(N-아세틸)-6-설페이트 설파타제 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 142에 기재된 GALNS 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_000512)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "fgf3 유전자" 또는 "fgf"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 143)로 표시되는 섬유아세포 성장 인자 3 유전 자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 143에 기재된 fgf3 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_005247)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "CMK2B 유전자" 또는 "CMK2B"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 144)로 표시되는 칼슘/칼모듈린 의존성 단백질 키나제 (CAM 키나제) II 베타 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 144에 기재된 CMK2B 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_001220)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "CAMKIINalpha 유전자" 또는 "CAMKIINalpha"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 145)로 표시되는 칼슘/칼모듈린 의존성 단백질 키나제 II 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 145에 기재된 CAMKIIalpha 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_018584)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "PSARL 유전자" 또는 "PSARL"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 146)로 표시되는 프레세닐린 회합 마름모형 단백질 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 146에 기재된 PSARL 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_018622)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "XRCC3 유전자" 또는"XRCC3"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 147)로 표시되는 차이니즈 햄스터 세포 내 불완전 수복을 보완하는 X선 수복 3 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 147에 기재된 XRCC3 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_005432)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "CAPG 유전자" 또는 "CAPG"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 148)로 표시되는 캡핑 단백질(액틴 필라멘트) 겔솔린형(CAPG) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 148에 기재된 CAPG 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_001747)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 "GRHPR 유전자" 또는 "GRHPR"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 149)로 표시되는 글리옥실레이트 환원효소/히드록시피루베이트 환원효소 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 149에 기재된 GRHPR 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_012203)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "TROAP 유전자" 또는 "TROAP"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 150)로 표시되는 트로피닌 회합 단백질(타스틴) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 150에 기재된 TROAP 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_005480)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "RRM2 유전자" 또는 "RRM2"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 151)로 표시되는 리보뉴클레오티드 환원효소 M2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 151에 기재된 RRM2 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_001034)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "SATB2 유전자" 또는 "SATB2"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 152)로 표시되는 SATB 패밀리 멤버 2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 152에 기재된 SATB2 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_015265)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "C14orf162 유전자" 또는 "C14orf162"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 153)로 표시되는 염색체 14 오픈 리딩 프레임 162 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 153에 기재된 C14orf162 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_020181)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "SEPT6 유전자" 또는 "SEPT6"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 154)로 표시되는 셉틴 6 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 154에 기재된 SEPT6 유전자(유전자은행 등록 번호 NM145799)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "M6PR 유전자" 또는 "M6PR"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 155)로 표시되는 작은 마노스 6-포스페이 트 수용체 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 155에 기재된 M6PR 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_002355)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "SPRR3 유전자" 또는 "SPRR3"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 156)로 표시되는 작은 프롤린-농후 단백질 3 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 156에 기재된 SPRR3 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_005416)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "EML1 유전자" 또는 "EML1"이라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 157)로 표시되는 극피동물 미소관 회합 단백질형 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 157에 기재된 EML1 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_004434)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "YPEL5 유전자" 또는 "YPEL5"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 158)로 표시되는 이피형 5(초파리(Drosophila)) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 158에 기재된 YPEL5 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_016061)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "EIF4EBP2 유전자" 또는 "EIF4EBP2"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 159)로 표시되는 진핵생물 번역 개시 인자 4E-결합 단백질 2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 159에 기재된 EIF4EBP2 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_004096)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "SLC2A14 유전자" 또는 "SLC2A14"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 160)로 표시되는 용질 담체 패밀리 2(촉진된 글루코스 수송체), 멤버 14 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 160에 기재된 SLC2A14 유전자(유전자은행 등록 번호 BC060766)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "SLIT2 유전자" 또는 "SLIT2"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 161)로 표시되는 SLIT2, 초파리 호모로그 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코드하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 161에 기재된 SLIT2 유전자(유전자은행 등록 번호 NM_004787)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.

<발명의 효과>

본 발명은 식도암이나 식도암 전이의 진단, 검출, 판정 또는 예측, 및 식도암의 치료에 유용한 질환 판정용 조성물, 및 상기 조성물을 이용한 식도암 및 식도암 전이를 진단, 검출, 판정 또는 예측하기 위한 방법을 제공하는 것이고, 이것에 의해서 식도암이나 식도암 전이에 대하여 특이적이며 고예측률을 갖는 신속하고 간편한 검출, 판정 또는 예측 방법을 제공한다는 각별한 작용 효과를 갖는다.

또한, 본 발명의 식도암 마커 중에는, 식도암 환자의 혈액 등의 생체 시료 중에도 발견되는 것도 있지만, 그것은 건강한 정상인에게는 거의 또는 전혀 발견되지 않기 때문에, 단순히 상기 마커의 존재 또는 양을 지표로 함으로써, 예를 들면 혈액에서 용이하게 식도암을 검출할 수 있다는 작용 효과도 갖는다.

[도 1] 하기 표 2에 기재된 유전자에 대응하는 서열 48 내지 94의 폴리뉴클레오티드를 조합하여 이용한 경우의 전이가 있는(즉, 전이성) 식도암 세포의 존재 검출률을 나타낸다. 종축은 검체 중 전이가 있는 식도암 조직의 존재를 검출할 수 있는 확률, 횡축은 표에 기재된 서열에서 순서대로 늘린, 전이가 있는 식도암 검출에 필요한 유전자의 합계수를 각각 나타낸다.

[도 2] 비암 조직부의 발현 유전자에 대한 발현량-발현 강도 연관도(M-A 플로트, 백색 마름모형 표시: 식도암 검출용 유전자, 흑색 원형 표시: 대조 유전자)를 나타낸다. 종축에 나타낸 M, 즉 마이너스(Minus)는 각 유전자의 대조군과 검체에서의 측정값의 로그값의 차, 횡축에 나타낸 A, 즉 애드(Add)는 각각의 측정값의 로그값의 합을 나타낸다.

[도 3] 식도암 조직부의 발현 유전자에 대한 발현량-발현 강도 연관도(M-A플로트, 백색 마름모형 표시: 식도암 검출용 유전자, 흑색 원형 표시: 대조 유전자)를 나타낸다. 종축에 나타낸 M, 즉 마이너스는 각 유전자의 대조군과 검체에서의 측정값의 로그값의 차, 횡축에 나타낸 A, 즉 애드는 각각의 측정값의 로그값의 합을 나타낸다.

[도 4] 하기 표 3에 기재된 유전자에 대응하는 서열 162 내지 181의 폴리뉴클레오티드를 조합하여 이용한 경우의 식도암 세포의 존재 검출률을 나타낸다. 종축은 검체 중 식도암 조직의 존재를 검출할 수 있는 확률, 횡축은 표 3에 기재된 서열순으로 늘린 식도암 검출에 필요한 유전자의 합계수를 각각 나타낸다.

[도 5] RT-PCR법에 의한 식도암 조직에서의 CAMKIIalpha 및 YPEL5 유전자의 발현량의 감소를 나타낸다. GAPDH는 정상 발현 유전자 글리세르알데히드 3-포스페이트데히드로게나제이고, -RT는 Taq 폴리메라제 불첨가에 의한 반응이다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

이하에 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

1. 식도암 관련 마커

1.1 식도암 관련 표적 핵산 (1)

본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 사용하여 식도암의 존재 및 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위한 식도암 전이 관련 마커로서의 표적 핵산에는, 예를 들면 서열 1 내지 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 인간 유전자(즉, 각각 AXL, C6orf54, ZBTB11, TNFRSF14, NSUN5, SPEN, LTBP3, SYNGR1, ARL3, SLC13A1, RALGDS, ADD3, MAP3K12, AVPI1, GIMAP6, FLJ11259, C3AR1, PCGF2, PDE6D, PLCG2, GPR148, ARF6, NISCH, GLYAT, IGHM, FBXO38, SLC12A1, PGDS, CD48, IMPA2, HSPA6, EIF3S9, ZNF659, RAB6C, NOL1, DAB2, EBI3, PRSS3, GLB1, SAMSN1, AQP3, CAPZA2, B4GALT2, ARHGEF3, POGK, PRAF1 및 HPGD), 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체가 포함된다. 여기서 유전자, 동족체, 전사산물, cDNA, 변이체 및 유도체는 상기 정의와 같다. 바람직한 표적 핵산은 서열 1 내지 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 인간 유전자, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 보다 바람직하게는 상기 전사산물 또는 cDNA이다.

본 발명에서 식도암 전이의 표적이 되는 상기 유전자는 모두 수술시에 림프절 전이가 있었던 환자 유래의 식도암 조직과 비교하여, 수술시에 림프절 전이가 없던 환자 유래의 식도암 조직에서 발현 수준이 유의하게 변화(즉, 증가 또는 저하)하고 있는 것이다.

제1 표적 핵산은 AXL 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 이것까지 AXL 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제2 표적 핵산은 C6orf54 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 C6orf54 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제3 표적 핵산은 ZBTB11 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 ZBTB11 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제4 표적 핵산은 TNFRSF14 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 TNFRSF14 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제5 표적 핵산은 NSUN5 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 NSUN5 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제6 표적 핵산은 SPEN 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 SPEN 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제7 표적 핵산은 LTBP3 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 LTBP3 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제8 표적 핵산은 SYNGR1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 SYNGR1 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제9 표적 핵산은 ARL3 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 ARL3 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제10 표적 핵산은 SLC13A1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 SLC13A1 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제11 표적 핵산은 RALGDS 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 RALGDS 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제12 표적 핵산은 ADD3 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 ADD3 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제13 표적 핵산은 MAP3K12 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 MAP3K12 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제14 표적 핵산은 AVPI1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 AVPI1 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제15 표적 핵산은 GIMAP6 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 GIMAP6 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제16 표적 핵산은 FLJ11259 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 FLJ11259 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제17 표적 핵산은 C3AR1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 C3AR1 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제18 표적 핵산은 PCGF2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 PCGF2 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제19 표적 핵산은 PDE6D 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 PDE6D 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제20 표적 핵산은 PLCG2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 PLCG2 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제21 표적 핵산은 GPR148 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 GPR148 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제22 표적 핵산은 ARF6 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 ARF6 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제23 표적 핵산은 NISCH 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 NISCH 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제24 표적 핵산은 GLYAT 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 GLYAT 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제25 표적 핵산은 IGHM 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 IGHM 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제26 표적 핵산은 FBOX38 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 FBOX38 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제27의 표적 핵산은 SLC12A1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 SLC12A1 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제28 표적 핵산은 PGDS 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 PGDS 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제29 표적 핵산은 CD48 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 CD48 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제30 표적 핵산은 IMPA2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 IMPA2 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제31 표적 핵산은 HSPA6 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 HSPA6 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제32 표적 핵산은 EIF3S9 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 EIF3S9 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제33 표적 핵산은 ZNF659 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 ZNF659 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제34 표적 핵산은 RAB6C 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 RAB6C 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제35 표적 핵산은 NOL1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 NOL1 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제36 표적 핵산은 DAB2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 DAB2 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제37 표적 핵산은 EBI3 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 EBI3 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제38 표적 핵산은 PRSS3 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 PRSS3 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제39 표적 핵산은 GLB1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 GLB1 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제40 표적 핵산은 SAMSN1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 SAMSN1 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제41 표적 핵산은 APQ3 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 APQ3 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제42 표적 핵산은 CAPZA2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 CAPZA2 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제43 표적 핵산은 B4GALT2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 B4GALT2 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제44 표적 핵산은 ARHGEF3 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 ARHGEF3 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제45 표적 핵산은 POGK2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 POGK2 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제46 표적 핵산은 PRAF1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 PRAF1 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제47 표적 핵산은 HPGD 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. HPGD 유전자는 식도암 주화 세포의 전이성 아주로 발현이 증가하고 있는 것이 문헌[Kawamata, H. 등, 2003년, Cancer Science, 제94권, p.699-706]에 개시되어 있다.

1.2 식도암 관련 표적 핵산 (2)

본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 사용하여 식도암 또는 식도암 세포의 존재를 검출, 판정 또는 예측하기 위한 식도암 관련 마커로서의 표적 핵산의 별도의 예에는, 예를 들면 서열 142 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 인간 유전자(즉, 각각 GALNS, fgf3, CAMK2B, CaMKIINalpha, PSARL, XRCC3, CAPG, GRHPR, TROAP, RRM2, SATB2, C14orf162, SEPT6, M6PR, SPRR3, EML1, YPEL5, EIF4EBP2, SLC2A14 및 SLIT2), 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체가 포함된다. 여기서 유전자, 동족체, 전사산물, cDNA, 변이체 및 유도체는 상기 정의와 같다. 바람직한 표적 핵산은 서열 142 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 인간 유전자, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 보다 바람직하게는 상기 전사산물 또는 cDNA이다.

본 발명에서 식도암의 표적이 되는 상기 유전자는 모두 비암 조직에 비해 식도암 조직에서 상기 유전자의 발현 수준이 유의하게 저하되고 있는 것이다.

제1 표적 핵산은 GALNS 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

GALNS 유전자는 N-아세틸갈락토사민-6-설페이트 설파타제의 유전자이다(문헌[Tomatsu, s. 등, 1991년, Biochemical Biophysical Research Communication, 제181권, p.677-683]). 이 유전자의 번역산물은 라이소좀 내에서 글리코사미노글리칸, 황산케라탄, 콘드로이틴 6-황산 등의 대사에 관여하고 있고, 이 유전자의 결손, 결실, 변이는 유전성 무코다당류증인 모르키오 A 증후군을 야기하는 것이 알려져 있다(문헌[Fukuda, S. 등, 1992년, Journal of Clinical Investigation, 제90권, p.1049-1053 등]). 모르키오 A 증후군은 각막 혼탁, 대동맥변폐쇄부전, 황산케라탄의 뇨중 배설이나 골병변을 주된 증상으로 한다. 그러나 지금까지 GALNS 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제2 표적 핵산은 fgf3 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

fgf3 유전자는 섬유아세포 성장인자 패밀리에 속하는 유전자이다(문헌[Brookes, S. 등, 1989년, Oncogene, 제4권, p.429-436]). 이 유전자의 번역산물은 귀의 형성에 기여하고 있는 것이 시사되어 있는 것 이외에, 프로토-옹코진(proto-oncogene)으로서 인간 식도암 세포를 포함하는 대부분의 종의 인간 및 마우스의 암 조직으로 증폭하고 있는 것이 발견되어 있다(문헌[Kitagawa, Y 등, 1991년, Cancer Research, 제51권, p.1504-1508]). 그러나 지금까지 fgf3 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제3 표적 핵산은 CAMK2B 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

CAMK2B 유전자는 칼슘/칼모듈린 의존성 단백질 키나제 IIβ의 유전자이다(Tombes, R. M. 등, 1997년, Biochimica et Biophysica Acta, 제1355권, p.281-292). 이 유전자의 번역산물은 가지 각색의 기질의 셀린·트레오닌 잔기를 인산화하고, 세포 주기의 조절이나 중추신경계의 형성에 기여하고 있는 것이 시사되어 있다. 폐의 소세포 암세포에서 CAMK2B의 활성화가 세포 주기의 촉진을 일으키는 것이 시사되어 있지만(문헌[Williams, C. L. 등, 1996년, Biochemical Pharmacology, 제51권, p.707-715]), 그러나 지금까지 cMAK2B 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제4 표적 핵산은 CaMKIINalpha 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

CAMKIINalpha 유전자는 칼슘/칼모듈린 의존성 단백질 키나제 II가 유전자이다(문헌[Strausberg, R. L. 등, 2002년, Proceedings of the National Academic Sciences, U.S.A., 제99권, p.16899-16903]). CaM-키나제 II 저해자 알파(rat LOC287005)와 강한 상동성이 있고, LOC287005는 뇌에 특이적인 칼슘/칼모듈린 의존성 단백질 키나제 II의 저해 단백질인 것이 알려져 있다(문헌[Chang. B. H. 등, 2001년, Neuroscience, 제102권, p.767-777]). 그러나 지금까지 CaMKIINalpha 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제5 표적 핵산은 PSARL 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

PSARL 유전자는 프레세닐린 회합 마름모형 단백질의 유전자이다(문헌[Pellegrini, L 등, 2001년, Journal of Alzheimer's Disease, 제3권, p.181-190]). 에스. 세레비시애(S. cerevisiae)의 PSARL 호모로그인 Rbd1의 번역산물은 미토콘드리아 내막에 존재하고, 결손에 의해서 호흡부전을 야기하는 것이 알려져 있다(문헌[MacQuibban, G 등, 2003년, Nature, 제423권, p.537-541]). 그러나 지금까지 PSARL 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제6 표적 핵산은 XRCC3 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

XRCC3 유전자는 차이니즈 햄스터 세포 내 불완전 수복을 보완하는 X선 수복 3가 유전자이다(문헌[Tebbes, R.S. 등, 1995년, Proceedings of the National Academic Sciences, U.S.A., 제92권, p.6354-6358]). XRCC3 유전자의 번역산물은 유전자 장해의 수복에 관여하고, XRCC3 유전자의 변이가 유방암(문헌[Kuschel, B. 등, 2002년, Human molecular genetics, 제11권, p.1399-1407]) 및 메라노마(문헌[Winsey, L. 등, 2000년, Cancer Research, 제60권, p.5612-5616])에서 유의하게 높다는 보고가 있다. 그러나 지금까지 XRCC3 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제7 표적 핵산은 CAPG 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

CAPG 유전자는 겔졸린/빌린 패밀리에 속하는 액틴 캐핑 단백질의 유전자이다(문헌[Dabiri, G. A. 등, 1992년, Journal of Biological Chemistry, 제267권, p.16545-16552]). 이 유전자의 번역산물은 액틴 섬유의 화살촉 끝에 결합하지만, 액틴 섬유의 절단능은 없게 된다. 매크로파지에서 최초로 발견되고, 매크로파지 기능에 관여하고 있을 가능성이 시사되고 있지만, 지금까지 CAPG 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제8 표적 핵산은 GRHPR 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

GRHPR 유전자는 글리옥실레이트 환원효소-히드록시피루베이트 환원효소의 유전자이다(문헌[Rumsby, G 등, 1999년, Biochimica et Biophysica Acta, 제1446권, p.383-388]). 이 유전자의 번역산물은 글리옥실레이트를 글리콜레이트에 대사하는 것 이외에, 히드록시피루베이트를 D-글리세레이트로 비가역적으로 분해한다. 원발성 2형고 옥살산뇨증의 원인 유전자인 것이 시사되어 있다(문헌[Cramer, S. D. 등, 1999년, Human Molecular Genetics, 제8권, p.2063-2069]). 그러나 지금까지 GRHPR 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제9 표적 핵산은 TROAP 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

TROAP 유전자는 트로피닌 회합 단백질(TASTIN)가 유전자이다(문헌[Fukuda, M. N. 등, 1995년, Genes and Development, 제9권, p.1199-1210]). 이 유전자의 번역산물은 트로피닌과 공동으로 기능하고, 자궁내막세포에의 간의 착상의 세포 접착에 기여하고 있는 것이 시사되어 있다(Fukuda, M 등, 상기). 그러나 지금까지 TROAP 유전자 또는 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제10 표적 핵산은 RRM2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

RRM2 유전자는 리보뉴클레오티드-디포스페이트 환원효소 M2 쇄의 유전자이다(문헌[Yang-Feng, T. L. 등, 1987년, Genomics, 제1권, p.77-86]). 이 유전자의 번역산물은 리보뉴클레오티드로부터 디옥시리보뉴클레오티드를 생산하는 효소의 서브 유닛이고, DNA 합성의 율속효소가 되어 있다. 침윤성의 유방암 등으로 발현이 항진하고 있는 것이 나타나 있고(문헌[Jensen, R. A. 등, 1994년, Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 제91권, p.9527-9261 등]), 히드록시우레아의 항암 작용의 타겟 분자로서도 알려져 있다(문헌[Yen, Y. 등, 1994년, Cancer Research, 제54권, p.3686-3691]). 또한 암세포주의 항암제 겜시타빈에 대한 내성의 발현에 따라 발현량이 증가하고 있는 것이 알려져 있다(문헌[Goan, Y. G. 등, 1999년, Cancer Research, 제59권, p.4204-4207] 등). 그러나 지금까지 RRM2 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제11 표적 핵산은 SATB2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

SATB2 유전자는 DNA 서열 결합 단백질의 유전자이다(문헌[Kikuno. R. 등, 1999년, DNA Research, 제6권, p.197-205]). 이 유전자의 번역산물은 프리 B 세포에서 면역 글로블린 유전자의 핵의 기질 부착 부위로의 결합과 발현 조절이 알려져 있지만(문헌[Dobreva, G. 2003년, Genes ＆ Development, 제17권, p.3048-3061]), 그러나 지금까지 SATB2 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제12 표적 핵산은 C14orf162 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

C14orf162 유전자는 염색체 14 오픈 리딩 프레임 162의 유전자이다(문헌[Mao, Y. 등, 2000년 Genbank Direct submission]). C14orf162 유전자의 기능은 알려져 있지 않고, 지금까지 C14orf162 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제13 표적 핵산은 SEPT6 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

SEPT6 유전자는 셉틴 패밀리에 속하는 유전자이다(문헌[Ono, R. 등, 2002년, Cancer Research, 제62권, p.333-337]). 이 유전자의 번역산물은 ATP-GTP 결합 부위와 핵내 이행을 시사하는 서열을 갖는다. 또한 수종의 변이체가 존재하고 있는 것이 알려져 있다. 셉틴6 유전자는 염색체 전이에 의해서 급성골수성 백혈병 환자에서 MLL 유전자와 융합하는 것이 알려져 있다(Ono, R. 등, 상기). 그러나 지금까지 SEPTIN6 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제14 표적 핵산은 M6PR 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

M6PR 유전자는 작은 마노스 6-포스페이트 수용체의 유전자이다(문헌[Pohlmann, R. 등, 1987년, Proceedings of the National Academic Sciences, U.S.A., 제84권, p.5575-5579]). 이 유전자의 번역산물은 IGF-II의 수용체로서 기능하고, 융모 암세포로 그 발현을 억제함으로써 세포 증식능이 억제되는 것이 나타나 있다(문헌[O'Gorman, D. B. 등, 1999년, Cancer Research, 제59권, p.5692-5694]). 그러나 지금까지 M6PR 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제15 표적 핵산은 SPRR3 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

SPRR3 유전자는 상술한 바와 같이, 식도암의 마커가 되는 것이 알려져 있다(국제 공개 제2003/042661호 공보, 문헌[Chen, B. S. 등, 2000년, Carcinogenesis, 제21권, p.2147-2150], [Abraham, J. M. 등, 1996년, Cell Growth ＆ Differentiation, 제7권, p.855-860]).

제16 표적 핵산은 EML1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

EML1 유전자는 극피동물 미소관 회합 단백질형 1의 유전자이다(문헌[Eudy, J. D. 등, 1997년, Genomics, 제43권, p.104-106]). EML1 유전자의 서열에는 칼슘 결합 모티프나 히스티딘산포스파타제 활성 영역을 추측시키는 서열이 존재하지만, 지금까지 EML1 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제17 표적 핵산은 YPEL5 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

YPEL5 유전자는 이피형 5(초파리)의 유전자이다(문헌[Roxstrom-Lindquist, K. 등, 2001년, Insect molecular biology, 제10권, p.77-86]). YPEL5의 번역산물은 아연 결합 단백질 패밀리에 속해 있지만, 지금까지 YPEL5 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제18 표적 핵산은 EIF4EBP2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

EIF4EBP2 유전자는 진핵생물 번역 개시 인자 4E-결합 단백질 2의 유전자이다(문헌[Pause, A. 등, 1994년, Nature, 제371권, p.762-767]). EIF4EBP2의 번역산물은 유전자 발현의 개시 제어 단백질이고, 유전자 변이가 몇개의 암에서 발견되고 있지만(문헌[Tsukiyama-Kohara, K. 등, 1996년, Genomics, 제38권, p.353-363]), 지금까지 EIF4EBP2 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제19 표적 핵산은 SLC2A14 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

SLC2A14 유전자는, 용질 담체 패밀리 2(촉진된 글루코스 수송체), 멤버 14의 유전자이다(문헌[Strausberg, R. L. 등, 2002년, Proceedings of the National Academic Sciences, U.S.A., 제99권, p.16899-16903]). SLC2A14의 번역산물은 정소에 특이적으로 발현하고 있는 글루코스 수송체이지만(Wu, X 등, 상기), 지금까지 SLC2A14 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

제20 표적 핵산은 SLIT2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.

SLIT2 유전자는 SLIT2 초파리, 호모로그의 유전자이다(문헌[Itoh, A. 등, 1998년, Molecular Brain Research, 제62권, p.175-186]). 이 유전자의 번역산물은 분비 단백질이고, 신경 섬유의 신장이나 백혈구 유주(遊走)를 저해하는 것이 알려져 있다(문헌[Wu, W. 등, 1999년, Nature, 제400권, p.331-336]). 그러나 지금까지 SLIT2 유전자 및 그 전사산물의 발현의 감소가 식도암의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.

1.3 식도암 관련 표적 폴리펩티드 (1)

본 발명의 조성물 또는 키트를 사용하여 식도암의 존재 및 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위한 식도암 전이 관련 마커로서의 표적 폴리펩티드에는, 예를 들면 서열 1 내지 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 상기 인간 유전자, 즉 각각 AXL, C6orf54, ZBTB11, TNFRSF14, NSUN5, SPEN, LTBP3, SYNGR1, ARL3, SLC13A, RALGDS, ADD3, MAP3K12, AVPI1, GIMAP6, FLJ11259, C3AR1, PCGF2, PDE6D, PLCG2, GPR148, ARF6, NISCH, GLYAT, IGHM, FBXO38, SLC12A1, PGDS, CD48, IMPA2, HSPA6, EIF3S9, ZNF659, RAB6C, NOL1, DAB2, EBI3, PRSS3, GLB1, SAMSN1, AQP3, CAPZA2, B4GALT2, ARHGEF3, POGK, PRAF1 및 HPGD 유전자에 의해서 코드되는 폴리펩티드, 예를 들면 서열 95 내지 141로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 폴리펩티드, 이들의 동족체, 또는 이들의 변이체 또는 유도체가 포함된다. 여기서 폴리펩티드, 동족체, 변이체 및 유도체는 상기 정의와 같다. 바람직한 표적 폴리펩티드는 서열 95 내지 141로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 폴리펩티드이다.

본 발명에서 식도암 전이의 표적이 되는 상기 폴리펩티드는 모두 대응하는 유전자 및 그 전사산물의 발현량과 마찬가지로, 수술시에 림프절 전이가 없던 환자 유래의 식도암 조직에 비해 수술시에 림프절 전이가 있었던 환자 유래의 식도암 조직에서 발현 수준이 유의하게 변화(즉, 증가 또는 저하)하고 있는 것, 또는 혈액 중 상기 폴리펩티드의 수준이 수술시에 림프절 전이가 없던 피험자와 비교하여 수술시에 림프절 전이가 있었던 피험자에게서 유의하게 변화(즉, 증가 또는 저하)하는 것을 특징으로 한다.

1.4 식도암의 표적 폴리펩티드 (2)

본 발명의 조성물 또는 키트를 사용하여 식도암 또는 식도암 세포의 존재를 검출, 판정 또는 예측하기 위한 식도암 관련 마커로서의 표적 폴리펩티드에는, 상기 GALNS, fgf3, CAMK2B, CaMKIINalpha, PSARL, XRCC3, CAPG, GRHPR, TROAP, RRM2, SATB2, C14orf162, SEPT6, M6PR, SPRR3, EML1, YPEL5, EIF4EBP2, SLC2A14 및 SLIT2 유전자에 의해서 코드되는 폴리펩티드, 예를 들면 서열 182 내지 201로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 폴리펩티드, 이들의 동족체, 또는 이들의 변이체 또는 유도체가 포함된다. 여기서 폴리펩티드, 동족체, 변이체 및 유도체는 상기 정의와 같다. 바람직한 표적 폴리펩티드는 서열 182 내지 201로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 폴리펩티드이다.

본 발명에서 식도암의 표적이 되는 상기 폴리펩티드는 모두 대응하는 유전자 및 그 전사산물의 발현량과 마찬가지로, 비암 조직과 비교하여 식도암 조직에서 그 발현량이 유의하게 저하하는 것, 또는 혈액 중 상기 폴리펩티드의 수준이 건강한 정상인 피험자와 비교하여 식도암에 이환한 피험자에게서 유의하게 저하하는 것을 특징으로 한다.

1.5 식도암 관련 표적 폴리펩티드 (3)

본 발명의 조성물 또는 키트를 사용하여 식도암을 시험관 내에서 검출하기 위한 별도의 식도암 마커는 서열 202 내지 233으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편이다.

본 발명의 서열 202 내지 233의 폴리펩티드를, 그 유전자명 및 단백질 번호(유전자은행 등록명 및 등록번호), 및 이들의 특성과 함께 하기 표 1에 나타낸다. 이들 폴리펩티드는, 예를 들면 식도암 환자 혈장 중에 건강한 정상인의 혈장에는 검출되지 않거나, 검출할 수 있는 수준이 아니다.

본 발명에서 식도암 검출을 위한 상기 표적 폴리펩티드는 모두 식도암 환자에서 혈액 등의 생체 시료 중 상기 폴리펩티드의 수준이 건강한 정상인에 비해 식도암으로 이환한 피험자에게서 유의하게 또는 각별히 높은 것을 특징으로 한다.

2. 식도암 진단용 프로브

본 발명에 따르면, 식도암의 존재 및/또는 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위한, 또는 피험자의 수술 후 예후를 예측하기 위한 프로브는 하기의 I군, II군 및/또는 III군으로부터 선택된다.

I군:

(e) 상기 (a) 내지 (d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편

을 포함하는 폴리뉴클레오티드;

II군:

(h) 서열 142 내지 155, 157 내지 161로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편,

을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 및

III군:

(m) 서열 202 내지 232로 표시되는 폴리펩티드, 이들의 변이체 또는 이들의 단편 1개 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체

를 포함하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체.

상기한 프로브는 모두 상기 1.1절 내지 1.5절에 기재된 식도암 관련 마커 중 어느 하나와 결합 가능한 것으로, 식도암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위해서 사용 가능하다. 예를 들면, 상기 I군 및 III군 (k)의 각 프로브에 의해서 식도암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측할 수 있다. 또한, 상기 II군 및 III군 (l), (m)의 각 프로브에 의해서 식도암의 존재를 검출, 판정 또는 예측할 수 있다.

본 발명에서 핵산 프로브는 DNA 또는 RNA를 포함하고, 한편 항체 프로브는 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 이들의 항체 단편, 합성 항체, 재조합 항체, 다중 특이적 항체, 단쇄 항체 등을 포함한다.

본 발명자들은 금회 상기 I군 내지 III군에 나타낸 프로브가 식도암의 존재 및/또는 전이의 검출, 판정 또는 예측에 사용할 수 있는 것을 처음으로 발견하였다.

3. 식도암 진단용 조성물

3.1 핵산 조성물 (1)

본 발명에서 식도암의 존재 및/또는 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위한 핵산 조성물은 상기 2절의 I군에 기재된 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하고, 식도암 전이 관련의 표적 핵산으로서의 인간 유래의 AXL, C6orf54, ZBTB11, TNFRSF14, NSUN5, SPEN, LTBP3, SYNGR1, ARL3, SLC13A1, RALGDS, ADD3, MAP3K12, AVPI1, GIMAP6, FLJ11259, C3AR1, PCGF2, PDE6D, PLCG2, GPR148, ARF6, NISCH, GLYAT, IGHM, FBXO38, SLC12A1, PGDS, CD48, IMPA2, HSPA6, EIF3S9, ZNF659, RAB6C, NOL1, DAB2, EBI3, PRSS3, GLB1, SAMSN1, AQP3, CAPZA2, B4GALT2, ARHGEF3, POGK, PRAF1 및 HPGD 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체의 존재, 발현량 또는 존재량을 정성적 및/또는 정량적으로 측정하는 것을 가능하게 한다.

상기한 표적 핵산은 수술시에 림프절 전이가 없던 환자 유래의 식도암 조직과 비교하여 수술시에 림프절 전이가 있었던 환자 유래의 식도암 조직에서 그 발현 수준이 유의하게 변화(즉, 증가 또는 저하)한다. 그렇기 때문에, 본 발명의 조성물은 수술시에 림프절 전이가 없던 환자 유래의 식도암 조직과 수술시에 림프절 전이가 있었던 환자 유래의 식도암 조직에 대해서 표적 핵산의 발현 수준을 측정하고, 이들을 비교하기 위해서 유효하게 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 조성물은 식도암에 이환한 환자의 생체 조직에서 서열 1 내지 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적 폴리뉴클레오티드군, 상기 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 DNA와 엄격한 조건하에서 각각 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적 폴리뉴클레오티드군, 및 이들 폴리뉴클레오티드군의 염기 서열에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 포함한다.

구체적으로는, 본 발명의 조성물은 이하의 1 또는 복수개의 폴리뉴클레오티드 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.

(1) 서열 1 내지 46, 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(2) 서열 1 내지 46, 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.

(3) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(4) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.

(5) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(6) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.

(7) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열의 각각과 상보적인 염기 서열을 포함하는 DNA와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(8) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열의 각각을 포함하는 DNA와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(9) 서열 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(10) 서열 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(11) 서열 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(12) 서열 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.

(13) 서열 47로 표시되는 염기 서열과 상보적인 염기 서열을 포함하는 DNA와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(14) 서열 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 DNA와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

상기 (1) 내지 (14)의 폴리뉴클레오티드의 단편은 각 폴리뉴클레오티드의 염기 서열에서 예를 들면 연속하는 15 내지 서열의 전체 염기수, 15 내지 5000 염기, 15 내지 4500 염기, 15 내지 4000 염기, 15 내지 3500 염기, 15 내지 3000 염기, 15 내지 2500 염기, 15 내지 2000 염기, 15 내지 1500 염기, 15 내지 1000 염기, 15 내지 900 염기, 15 내지 800 염기, 15 내지 700 염기, 15 내지 600 염기, 15 내지 500 염기, 15 내지 400 염기, 15 내지 300 염기, 15 내지 250 염기, 15 내지 200 염기, 15 내지 150 염기, 15 내지 140 염기, 15 내지 130 염기, 15 내지 120 염기, 15 내지 110 염기, 15 내지 100 염기, 15 내지 90 염기, 15 내지 80 염기, 15 내지 70 염기, 15 내지 60 염기, 15 내지 50 염기, 15 내지 40 염기, 15 내지 30 염기 또는 15 내지 25 염기; 25 내지 서열의 전체 염기수, 25 내지 1000 염기, 25 내지 900 염기, 25 내지 800 염기, 25 내지 700 염기, 25 내지 600 염기, 25 내지 500 염기, 25 내지 400 염기, 25 내지 300 염기, 25 내지 250 염기, 25 내지 200 염기, 25 내지 150 염기, 25 내지 140 염기, 25 내지 130 염기, 25 내지 120 염기, 25 내지 110 염기, 25 내지 100 염기, 25 내지 90 염기, 25 내지 80 염기, 25 내지 70 염기, 25 내지 60 염기, 25 내지 50 염기 또는 25 내지 40 염기; 50 내지 서열의 전체 염기수, 50 내지 1000 염기, 50 내지 900 염기, 50 내지 800 염기, 50 내지 700 염기, 50 내지 600 염기, 50 내지 500 염기, 50 내지 400 염기, 50 내지 300 염기, 50 내지 250 염기, 50 내지 200 염기, 50 내지 150 염기, 50 내지 140 염기, 50 내지 130 염기, 50 내지 120 염기, 50 내지 110 염기, 50 내지 100 염기, 50 내지 90 염기, 50 내지 80 염기, 50 내지 70 염기 또는 50 내지 60 염기; 60 내지 서열의 전체 염기수, 60 내지 1000 염기, 60 내지 900 염기, 60 내지 800 염기, 60 내지 700 염기, 60 내지 600 염기, 60 내지 500 염기, 60 내지 400 염기, 60 내지 300 염기, 60 내지 250 염기, 60 내지 200 염기, 60 내지 150 염기, 60 내지 140 염기, 60 내지 130 염기, 60 내지 120 염기, 60 내지 110 염기, 60 내지 100 염기, 60 내지 90 염기, 60 내지 80 염기 또는 60 내지 70 염기 등의 범위의 염기수를 포함할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 실시 형태에 의해 서열 1 내지 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 단편은 각각 서열 48 내지 94로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열, 또는 이들의 연속하는 15 염기 이상의 부분 서열을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물에는, 예를 들면 이하의 폴리뉴클레오티드가 포함된다.

(1) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열의 각각에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(2) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열의 각각에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(3) 서열 47로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(4) 서열 47로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(5) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열에서 각각 서열 48 내지 93으로 표시되는 염기 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(6) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 각각 서열 48 내지 93으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(7) 서열 47로 표시되는 염기 서열에서 서열 94로 표시되는 염기 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(8) 서열 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 서열 94로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

본 발명에서 사용되는 상기 폴리뉴클레오티드류 또는 그의 단편류는 모두 DNA이거나 RNA일 수도 있다.

본 발명의 조성물로서의 폴리뉴클레오티드는 DNA 재조합 기술, PCR법, DNA/RNA 자동 합성기에 의한 방법 등의 일반적인 기술을 이용하여 제조할 수 있다.

DNA 재조합 기술 및 PCR법은, 예를 들면 문헌[Ausubel 등, Current Protocols in Molecular Biology, John Willey ＆ Sons, US(1993)]; 문헌[Sambrook 등, Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, US(1989)] 등에 기재되는 기술을 사용할 수 있다.

인간 유래의 AXL, C6orf54, ZBTB11, TNFRSF14, NSUN5, SPEN, LTBP3, SYNGR1, ARL3, SLC13A1, RALGDS, ADD3, MAP3K12, AVPI1, GIMAP6, FLJ11259, C3AR1, PCGF2, PDE6D, PLCG2, GPR148, ARF6, NISCH, GLYAT, IGHM, FBXO38, SLC12A1, PGDS, CD48, IMPA2, HSPA6, EIF3S9, ZNF659, RAB6C, NOL1, DAB2, EBI3, PRSS3, GLB1, SAMSN1, AQP3, CAPZA2, B4GALT2, ARHGEF3, POGK, PRAF1 및 HPGD 유전자는 공지이고, 상술한 바와 같이 그 취득 방법도 알려져 있다. 이 때문에, 이들 유전자를 클로닝함으로써, 본 발명의 조성물로서의 폴리뉴클레오티드를 제조할 수 있다.

본 발명의 조성물을 구성하는 폴리뉴클레오티드는 DNA 자동 합성 장치를 이용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이 합성에는 일반적으로 포스포아미다이트법이 사용되고, 이 방법에 의해서 약 100 염기까지의 1개쇄 DNA를 자동 합성할 수 있다. DNA 자동 합성 장치는, 예를 들면 폴리젠(Polygen)사, 에이비아이(ABI)사, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied BioSystems)사 등으로부터 시판되고 있다.

또는, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 cDNA 클로닝법에 의해서 제조할 수도 있다. 본 발명에서 표적인 상기 유전자가 발현되는 식도 조직 등의 생체 조직으로부터 추출한 전체 RNA를 올리고 dT 셀룰로오스 칼럼으로 처리하여 얻어지는 폴리 A(+)RNA로부터 RT-PCR법에 의해서 cDNA 라이브러리를 제조하고, 이 라이브러리에서 하이브리드화 스크리닝, 발현 스크리닝, 항체 스크리닝 등의 스크리닝에 의해서 목적으로 하는 cDNA 클론을 얻을 수 있다. 필요에 따라서, cDNA 클론을 PCR법에 의해서 증폭할 수도 있다. 프로브 또는 프라이머는 서열 1 내지 47에 나타난 염기 서열에 기초하여 15 내지 100 염기의 연속하는 서열 중으로부터 선택하여 합성할 수 있다. cDNA 클로닝 기술은, 예를 들면 문헌[Sambrook, J. ＆ Russel, D. 저, Molecular Cloning, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001년 1월 15일 발행의 제1권 7.42 내지 7.45, 제2권 8.9 내지 8.17]에 기재되어 있고, 폴리뉴클레오티드의 제조를 위해 이용할 수 있다.

3.2 핵산 조성물 (2)

본 발명에서 식도암 또는 식도암 세포의 존재를 검출, 판정 또는 예측하기 위한 핵산 조성물의 별도의 예는, 상기 2절의 II군에 기재된 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하고, 식도암 관련의 표적 핵산으로서의 인간 유래의 GALNS, fgf3, CAMK2B, CaMKIINalpha, PSARL, XRCC3, CAPG, GRHPR, TROAP, RRM2, SATB2, C14orf162, SEPT6, M6PR, SPRR3, EML1, YPEL5, EIF4EBP2, SLC2A14 및 SLIT2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체의 존재, 발현량 또는 존재량을 정성적 및/또는 정량적으로 측정하는 것을 가능하게 한다.

상기한 표적 핵산은 비암 조직에 비해 식도암 조직에서 그 발현 수준이 유의하게 저하된다. 이 때문에, 본 발명의 조성물은 비암 조직과 식도암 조직에 대해서 표적 핵산의 발현 수준을 측정하고, 이들을 비교하기 위해서 유효하게 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 조성물은 식도암에 이환한 환자의 생체 조직에서 서열 142 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적 폴리뉴클레오티드군, 상기 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 DNA와 엄격한 조건으로 각각 혼성화하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적 폴리뉴클레오티드군, 및 이들 폴리뉴클레오티드군의 염기 서열에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드군으로부터 선택된 1 또는 복수개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 포함한다.

(1) 서열 142 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(2) 서열 142 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.

(3) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(4) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.

(5) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(6) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.

(7) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열의 각각과 상보적인 염기 서열을 포함하는 DNA와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(8) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열의 각각을 포함하는 DNA와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(9) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(10) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.

(11) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(12) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.

(13) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열의 각각과 상보적인 염기 서열을 포함하는 DNA를 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(14) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열의 각각을 포함하는 DNA와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(15) 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(16) 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(17) 서열 156으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(18) 서열 156으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(19) 서열 156으로 표시되는 염기 서열과 상보적인 염기 서열을 포함하는 DNA와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(20) 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 DNA와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

본 발명의 실시 형태에 의해 서열 142 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 단편은 각각 서열 162 내지 181로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열, 또는 이들의 연속하는 15 염기 이상의 부분 서열을 포함하는 것이 바람직하다.

(1) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열의 각각에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(2) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열의 각각에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(3) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열의 각각에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(4) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열의 각각에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(5) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 162 내지 175로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(6) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 162 내지 175로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(7) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 177 내지 181로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(8) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 177 내지 181로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(9) 서열 156으로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(10) 서열 156으로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(11) 서열 156으로 표시되는 염기 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 서열 176으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(12) 서열 156으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 서열 176으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

GALNS, fgf3, CAMK2B, CaMKIINalpha, PSARL, XRCC3, CAPG, GRHPR, TROAP, RRM2, SATB2, C14orf162, SEPT6, M6PR, SPRR3, EML1, YPEL5, EIF4EBP2, SLC2A14 및 SLIT2 유전자는 공지이고, 그 취득 방법도 알려져 있다. 이 때문에, 이들 유전자를 클로닝함으로써, 본 발명의 조성물로서의 폴리뉴클레오티드를 제조할 수 있다.

GALNS 유전자는, 예를 들면 문헌[Tomatsu, S. 등, 1991년, Biochemical Biophysical Research Communication, 제181권, p.677-683]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

fgf3 유전자는, 예를 들면 문헌[Brookes, S. 등, 1989년, Oncogene, 제4권, p.429-436]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

CMK2B 유전자는, 예를 들면 문헌[Tombes, R. M. 등, 1997년, Biochimicaet Biophysica Acta, 제1355권, p.281-292]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

CAMKIINalpha 유전자는, 예를 들면 문헌[Strausberg, R. L. 등, 2002년, Proceedings of the National Academic Sciences, U.S.A., 제99권, p.16899-16903]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

PSARL 유전자는, 예를 들면 문헌[Pellegrini, L. 등, 2001년, Journal of Alzheimer's Disease, 제3권, p.181-190]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

XRCC3 유전자는, 예를 들면 문헌[Tebbes, R. S. 등, 1995년, Proceedings of the National Academic Sciences, U.S.A., 제92권, p.6354-6358]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

CAPG 유전자는, 예를 들면 문헌[Dabiri, G. A. 등, 1992년, Journal of Biological Chemistry, 제267권, p.16545-16552]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

GRHPR 유전자는, 예를 들면 문헌[Rumsby, G. 등, 1999년, Biochimica et Biophysica Acta, 제1446권, p.383-388]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

TROAP 유전자는, 예를 들면 문헌[Fukuda, M. N. 등, 1995년, Genes and Development, 제9권, p.1199-1210]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

RRM2 유전자는, 예를 들면 문헌[Yang-Feng, T. L. 등, 1987년, Genomics, 제1권, p.77-86]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

SATB2 유전자는, 예를 들면 문헌[Kikuno. R. 등, 1999년, DNA Research, 제6권, p.197-205]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

C14orf162 유전자는, 예를 들면 마오, 와이.(Mao, Y.) 등, 2000년에 클로닝을 보고하고 있다.

SEPT6 유전자는, 예를 들면 문헌[Ono, R. 등, 2002년, Cancer Research, 제62권, p.333-337]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

M6PR 유전자는, 예를 들면 문헌[Pohlmann, R. 등, 1987년, Proceedings of the National Academic Sciences, U.S.A., 제84권, p.5575-5579]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

SPRR3 유전자는, 예를 들면 문헌[Gibbs, S. 등, 1993년, Genomics, 제16권, p.630-637]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

EML1 유전자는, 예를 들면 문헌[Eudy, J. D. 등, 1997년, Genomics, 제43권, p.104-106]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

YPEL5 유전자는, 예를 들면 문헌[Roxstrom-Lindquist, K. 등, 2001년, Insect molecular biology, 제10권, p.77-86]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

EIF4EBP2 유전자는, 예를 들면 문헌[Pause, A. 등, 1994년, Nature, 제371권, p.762-767]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

SLC2A14 유전자는, 예를 들면 문헌[Strausberg, R. L. 등, 2002년, Proceedings of the National Academic Sciences, U.S.A., 제99권, p.16899-16903]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

SLIT2 유전자는, 예를 들면 문헌[Itoh, A. 등, 1998년, Molecular Brain Research, 제62권, p.175-186]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다.

본 발명의 조성물을 구성하는 폴리뉴클레오티드는 DNA 자동 합성 장치를 이용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이 합성에는 일반적으로 포스포아미다이트법이 사용되고, 이 방법에 의해서 약 100 염기까지의 1개쇄 DNA를 자동 합성할 수 있다. DNA 자동 합성 장치는, 예를 들면 폴리젠사, 에이비아이사, 어플라이드 바이오시스템즈사 등으로부터 시판되고 있다.

또는, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 cDNA 클로닝법에 의해서 제조할 수도 있다. 본 발명에서 표적인 상기 유전자가 발현되는 식도 조직 등의 생체 조직으로부터 추출한 전체 RNA를 올리고 dT 셀룰로오스 칼럼으로 처리하여 얻어지는 폴리 A(+)RNA로부터 RT-PCR법에 의해서 cDNA 라이브러리를 제조하고, 이 라이브러리에서 하이브리드화 스크리닝, 발현 스크리닝, 항체 스크리닝 등의 스크리닝에 의해서 목적으로 하는 cDNA 클론을 얻을 수 있다. 필요에 따라서, cDNA 클론을 PCR법에 의해서 증폭할 수도 있다. 프로브 또는 프라이머는 서열 142 내지 161에 나타난 염기 서열에 기초하여 15 내지 100 염기의 연속하는 서열 중으로부터 선택하여 합성할 수 있다. cDNA 클로닝 기술은, 예를 들면 문헌[Sambrook, J. ＆ Russel, D. 저, Molecular Cloning, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001년 1월 15일 발행의 제1권 7.42 내지 7.45, 제2권 8.9 내지 8.17]에 기재되어 있고, 폴리뉴클레오티드의 제조를 위해 이용할 수 있다.

3.3 항체 조성물

본 발명의 조성물은 식도암 진단용 프로브로서, 상기 2절의 III군에 기재되는 항체, 그의 단편 또는 화학수식 유도체를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 식도암을 갖는 피험자에서의 식도암의 존재 및/또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위해서 유용하다. 여기서 전이의 예측은 피험자의 수술 후 예후의 양호, 불량의 예측에 유도할 수 있다.

(A) 본 발명의 항체 조성물의 제1 예는, 상기 III군 (k)에 기재되는 서열 95 내지 140으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 대한 1 또는 복수개의 항체, 그의 단편, 또는 이들의 화학수식 유도체를 포함하는 조성물이다.

본 발명의 조성물에는 서열 141로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 대한 항체, 그의 단편 또는 이들의 화학수식 유도체를 또한 포함할 수 있다. 이들 항체의 병용에 의해서 예후 예측을 위한 정밀도를 높일 수 있다.

즉, 본 발명에 의해 식도암 전이 마커로서의 상기 AXL, C6orf54, ZBTB11, TNFRSF14, NSUN5, SPEN, LTBP3, SYNGR1, ARL3, SLC13A1, RALGDS, ADD3, MAP3K12, AVPI1, GIMAP6, FLJ11259, C3AR1, PCGF2, PDE6D, PLCG2, GPR148, ARF6, NISCH, GLYAT, IGHM, FBXO38, SLC12A1, PGDS, CD48, IMPA2, HSPA6, EIF3S9, ZNF659, RAB6C, NOL1, DAB2, EBI3, PRSS3, GLB1, SAMSN1, AQP3, CAPZA2, B4GALT2, ARHGEF3, POGK, PRAF1 및 HPGD 유전자에 의해서 코드되는 폴리펩티드, 이들의 동족체, 또는 이들의 변이체 또는 유도체를 검출하기 위해서, 이들 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 대한 항체를 1 또는 복수개 조합하여 포함하는, 식도암의 존재 및/또는 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위한 조성물을 제공한다.

(B) 본 발명의 항체 조성물의 제2 예는, 상기 III군 (l)에 기재되는 서열 182 내지 195, 197 내지 201로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 대한 1 또는 복수개의 항체, 그의 단편, 또는 이들의 화학수식 유도체를 포함하는 조성물이다.

본 발명의 조성물에는 서열 196으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 대한 항체, 그의 단편 또는 이들의 화학수식 유도체를 더욱 포함할 수 있다.

즉, 본 발명에 의해 식도암 마커로서의 상기 GALNS, fgf3, CAMK2B, CaMKIINalpha, PSARL, XRCC3, CAPG, GRHPR, TROAP, RRM2, SATB2, C14orf162, SEPT6, M6PR, SPRR3, EML1, YPEL5, EIF4EBP2, SLC2A14 및 SLIT2 유전자에 의해서 코드되는 폴리펩티드, 이들의 동족체, 또는 이들의 변이체 또는 유도체를 검출하기 위해서, 이들 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 대한 항체를 1 또는 복수개 조합하여 포함하는, 식도암의 존재를 검출, 판정 또는 예측하기 위한 조성물을 제공한다.

(C) 본 발명의 항체 조성물의 제3 예는, 상기 III군 (m)에 기재되는 서열 202 내지 232로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 대한 1 또는 복수개의 항체, 그의 단편, 또는 이들의 화학수식 유도체를 포함하는, 식도암을 갖는 피험자에서의 식도암의 존재를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 조성물이다.

본 발명의 조성물에는 서열 233으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편의 1개 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 이들의 화학수식 유도체를 더욱 포함할 수 있다.

상기한 폴리펩티드는 상기한 표 1에 기재된 유전자에 의해서 코드되어 있다.

이들 폴리펩티드는 DNA 재조합 기술에 의해서 얻을 수 있다. 예를 들면, 상기한 바와 같이 하여 얻어진 cDNA 클론을 발현 벡터에 조립하고, 상기 벡터에 의해서 형질 전환 또는 트랜스펙션된 원핵 또는 진핵 숙주 세포를 배양함으로써 상기 세포 또는 배양 상청으로부터 얻을 수 있다. 벡터 및 발현계는 노바젠(Novagen)사, 다까라주조, 제1 화학 약품, 키아겐(Qiagen)사, 스트라타젠(Stratagene)사, 프로메가(Promega)사, 로쉐 다이아그노시틱스(Roche Diagnositics)사, 인비트로겐(Invitrogen)사, 제네틱스 인스티튜트(Genetics Institute)사, 아머샴 바이오사이언스(Amersham Bioscience)사 등으로부터 입수 가능하다.

숙주 세포로는, 세균 등의 원핵 세포(예를 들면 대장균, 고초균), 효모(예를 들면 사카로미세스·세레비시아), 곤충 세포(예를 들면 Sf 세포), 포유 동물 세포(예를 들면 COS, CHO, BHK) 등을 사용할 수 있다.

벡터에는 상기 폴리펩티드를 코드하는 DNA 이외에, 조절 엘리멘트, 예를 들면 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 시그널, 리보솜 결합 부위, 복제 개시점, 터미네이터, 선택 마커 등을 포함할 수 있다.

또한 폴리펩티드의 정제를 용이하게 하기 위해서 표지 펩티드를 폴리펩티드의 C 말단 또는 N 말단에 부착한 융합 폴리펩티드일 수도 있다. 대표적인 표지 펩티드에는 6 내지 10 잔기의 히스티딘 리피트, FLAG, myc 펩티드, GFP 폴리펩티드 등을 들 수 있지만, 표지 펩티드는 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한 DNA 재조합 기술에 대해서는 Sambrook, J. ＆ Russel, D.(상기)에 기재되어 있다.

표지 펩티드를 부착하지 않고 본 발명에 따른 폴리펩티드를 생산한 경우에는, 그 정제법으로서 예를 들면 이온 교환 크로마토그래피에 의한 방법을 들 수 있다. 또한 이것에 추가로, 겔 여과나 소수성 크로마토그래피, 등전점 크로마토그래피 등을 조합하는 방법일 수도 있다. 한편, 해당 단백질에 히스티딘 리피트, FLAG, myc, GFP라는 표지 펩티드를 부착한 경우에는, 일반적으로 이용되는 각각의 표지 펩티드에 적합한 어피니티 크로마토그래피에 의한 방법을 들 수 있다. 단리·정제가 용이하게 된 발현 벡터를 구축할 수 있다. 특히 폴리펩티드와 표지 펩티드와의 융합 폴리펩티드의 형태로 발현하도록 발현 벡터를 구축하고, 유전자 공학적으로 해당 폴리펩티드를 제조하면 단리·정제도 용이하다.

본 발명에서의 상기 폴리펩티드의 변이체는 상기 정의한 바와 같이 서열 95 내지 141, 182 내지 201, 202 내지 233으로 표시되는 아미노산 서열 또는 그 부분 서열에서 1 이상, 바람직하게는 1 또는 수개의 아미노산의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 그 부분 서열과 약 80 ％ 이상, 약 85 ％ 이상, 바람직하게는 약 90 ％ 이상, 보다 바람직하게는 약 95 ％ 이상, 약 97 ％ 이상, 약 98 ％ 이상, 약 99 ％ 이상의 ％ 동일성을 나타내는 변이체이다. 이러한 변이체에는, 예를 들면 인간과 다른 포유 동물종의 호모로그, 인간의 다형성 변이나 스플라이스 변이에 기초하는 변이체 등의 천연 변이체가 포함된다.

본 발명에서의 상기 폴리펩티드 또는 변이체의 단편은 상기 폴리펩티드의 아미노산 서열의 적어도 5개, 적어도 7개, 적어도 10개, 적어도 15개, 바람직하게는 적어도 20개, 적어도 25개, 보다 바람직하게는 적어도 30개, 적어도 40개, 적어도 50개의 연속하는 아미노산 잔기를 포함하고, 1개 또는 복수개의 에피토프를 유지한다. 이러한 단편은 본 발명의 항체 또는 그의 단편과 면역 특이적으로 결합할 수 있는 것이다. 상기 폴리펩티드는 생체 내에 존재하는 프로테아제나 펩티다제 등의 효소에 의해서 절단되고 단편화되어 존재하는 것도 예상된다.

이와 같이 하여 얻어진 폴리펩티드를 인식하는 항체는 항체의 항원 결합 부위를 통해 상기 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. 구체적으로는, 서열 95 내지 141, 182 내지 201, 202 내지 233의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 그의 단편, 그의 변이체 폴리펩티드 또는 융합 폴리펩티드 등을 각각에 면역 반응성인 항체를 생산하기 위한 면역원으로서 사용하는 것이 가능하다.

보다 구체적으로는 폴리펩티드, 단편, 변이체, 융합 폴리펩티드 등은 항체 형성을 유도하는 항원 결정기 또는 에피토프를 포함하지만, 이들 항원 결정기 또는 에피토프는 직쇄일 수도 있고, 보다 고차 구조(단속적)일 수도 있다. 또한, 상기 항원 결정기 또는 에피토프는 해당 기술 분야에 알려진 모든 에피토프 해석법, 예를 들면 파지 디스플레이법, 리버스 면역 유전학 등에 의해서 동정할 수 있다.

본 발명의 폴리펩티드에 의해서 모든 양태의 항체가 유도된다. 상기 폴리펩티드의 전부 또는 일부 또는 에피토프가 단리되어 있으면, 관용적 기술을 이용하여 폴리클로날 항체 및 모노클로날 항체가 모두 제조 가능하다. 방법에는 예를 들면, 문헌[Kennet 등(감수), Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Plenum Press, New York, 1980]에 개시된 방법이 있다.

폴리클로날 항체는 조류(예를 들면, 닭 등), 포유 동물(예를 들면, 토끼, 염소, 말, 양, 쥐 등) 등의 동물에게 본 발명에 따른 폴리펩티드를 면역함으로써 제조할 수 있다. 목적으로 하는 항체는 면역된 동물의 혈액으로부터, 황산암모늄 분획, 이온 교환 크로마토그래피, 어피니티 크로마토그래피 등의 수법을 적절하게 조합하여 정제할 수 있다.

모노클로날 항체는 각 폴리펩티드에 특이적인 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 관용 기술에 의해서 마우스에서 생산하는 것을 포함하는 수법에 의해서 얻을 수 있다. 이러한 하이브리도마 세포주를 생산하기 위한 한가지 방법은, 동물을 본 발명의 효소 폴리펩티드로 면역하고, 면역된 동물로부터 췌장 세포를 채취하고, 상기 췌장 세포를 골수종 세포주에 융합시켜 하이브리도마 세포를 생성하고, 그리고 이 효소에 결합하는 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 동정하는 것을 포함한다. 모노클로날 항체는 관용 기술에 의해서 회수 가능하다.

본 발명의 항체로는 본 발명의 표적 폴리펩티드 또는 그의 단편과 특이적으로 결합하는 하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 모노클로날 항체나 폴리클로날 항체로도 사용할 수 있지만, 모노클로날 항체를 사용하는 것이 바람직하다. 별도의 항체에는, 재조합 항체, 합성 효소, 다중 특이적 항체(예를 들면 이중 특이적 항체), 단쇄 항체, 항체 단편 등이 포함된다. 이러한 항체의 예는, Fab, F(ab')₂, scFv, Fv, dsFv 등이다. 또한, 본 발명의 항체의 글로블린 타입 및 클래스는 상기 특징을 갖는 한 특별히 한정되는 것은 아니고, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄, IgA₁, IgA₂ 등 중 어느 하나일 수도 있다.

<모노클로날 항체의 제조>

(1) 면역 및 항체 생산 세포의 채취

표적 폴리펩티드를 포함하는 면역원을 포유 동물, 예를 들면 래트, 마우스(예를 들면 근교계 마우스의 Balb/c), 토끼 등에 투여한다. 면역원의 1회의 투여량은 면역 동물의 종류, 투여 경로 등에 의해 적절하게 결정되는 것이지만, 동물 1마리당 약 50 내지 200 ㎍이 된다. 면역은 주로 피하, 복강 내에 면역원을 주입함으로써 행해진다. 또한, 면역의 간격은 특별히 한정되지 않으며, 첫회 면역 후, 수일 내지 수주간 간격으로, 바람직하게는 1 내지 4주간 간격으로, 2 내지 10회, 바람직하게는 3 내지 4회 추가 면역을 행한다. 첫회 면역 후, 면역 동물의 혈청 중 항체가의 측정을 ELISA(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay)법 등에 의해 반복하여 행하고, 항체가가 평탄역에 도달했을 때는, 면역원을 정맥 내 또는 복강 내에 주사하여 최종 면역으로 한다. 그리고 최종 면역의 일로부터 2 내지 5일 후, 바람직하게는 3일 후에 항체 생산 세포를 채취한다. 항체 생산 세포로는 췌장 세포, 림프절 세포, 말초혈 세포 등을 들 수 있지만, 췌장 세포 또는 국소 림프절 세포가 바람직하다.

(2) 세포 융합

각 표적 폴리펩티드에 특이적인 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 제조한다. 이러한 하이브리도마는 관용적 기술에 의해서 생산하고, 동정하는 것이 가능하다. 이러한 하이브리도마 세포주를 생산하기 위한 하나의 방법은 동물을 본 발명의 단백질로 면역하고, 면역된 동물로부터 췌장 세포를 채취하고, 상기 췌장 세포를 골수종 세포주에 융합시켜 하이브리도마 세포를 생성하고, 이 효소에 결합효소에 결합을 생산하는 하이브리도마 세포주를 동정하는 것을 포함한다. 항체 생산 세포와 융합시키는 골수종 세포주로는, 마우스 등의 동물로부터 일반적으로 입수 가능한 주화 세포를 사용할 수 있다. 사용하는 세포주로는 약제 선택성을 갖고, 미융합의 상태에서는 HAT 선택 배지(히포크산틴, 아미노프테린, 티민을 포함함)로 생존할 수 없고, 항체 생산 세포와 융합한 상태에서만 생존할 수 있는 성질을 갖는 것이 바람직하다. 또한 주화 세포는, 면역 동물과 동종계의 동물에서 유래하는 것이 바람직하다. 골수종 세포주의 구체예로는, BALB/c 마우스 유래의 히포크산틴·구아닌·포스포리보실·트랜스페라제(HGPRT) 결손 세포주인 P3X63-Ag 8(ATCC TIB9)주 등을 들 수 있다.

이어서, 상기 골수종 세포주와 항체 생산 세포를 세포 융합시킨다. 세포 융합은 혈청을 포함하지 않는 DMEM, RPMI-1640 배지 등의 동물 세포 배양용 배지 중에서, 항체 생산 세포와 골수종 세포주를 약 1:1 내지 20:1의 비율로 혼합하고, 세포 융합 촉진제의 존재하에서 융합 반응을 행한다. 세포 융합 촉진제로서, 평균 분자량 1500 내지 4000 달톤의 폴리에틸렌글리콜 등을 약 10 내지 80 ％의 농도로 사용할 수 있다. 또한 경우에 따라서는, 융합 효율을 높이기 위해서 디메틸술폭시드 등의 보조제를 병용할 수도 있다. 또한, 전기 자극(예를 들면 전기 천공)을 이용한 시판되고 있는 세포 융합 장치를 이용하여 항체 생산 세포와 골수종 세포주를 융합시킬 수도 있다.

(3) 하이브리도마의 선별 및 클로닝

세포 융합 처리 후 세포로부터 목적으로 하는 하이브리도마를 선별한다. 그 방법으로서, 세포 현탁액을, 예를 들면 소태아 혈청 함유 RPMI-1640 배지 등으로 적당히 희석한 후, 마이크로타이터 플레이트 상에 200만개/웰 정도 감고, 각 웰에 선택 배지를 첨가한 후 적당히 선택 배지를 교환하면서 배양을 행한다. 배양 온도는 20 내지 40 ℃, 바람직하게는 약 37 ℃이다. 골수종 세포가 HGPRT 결손주 또는 티미딘 키나제 결손주인 경우에는, 히포크산틴·아미노프테린·티민을 포함하는 선택 배지(HAT 배지)를 이용함으로써, 항체 생산능을 갖는 세포와 골수종 세포주의 하이브리도마만을 선택적으로 배양하여 증식시킬 수 있다. 그 결과, 선택 배지로 배양 개시 후, 약 14일 전후부터 생육해온 세포를 하이브리도마로서 얻을 수 있다.

이어서, 증식하여 온 하이브리도마의 배양 상청 중에, 목적으로 하는 항체가 존재하는지의 여부를 스크리닝한다. 하이브리도마의 스크리닝은 통상의 방법에 따를 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 하이브리도마로서 생육한 웰에 포함되는 배양 상청의 일부를 채취하고, 효소 면역 측정법(EIA: Enzyme Immuno Assay, 및 ELISA), 방사 면역 측정법(RIA: Radio Immuno Assay) 등에 의해서 행할 수 있다. 융합 세포의 클로닝은 한계 희석법 등에 의해 행하고, 최종적으로 모노클로날 항체 생산 세포인 하이브리도마를 수립한다. 본 발명의 하이브리도마는 후술하는 바와 같이 RPMI-1640, DMEM 등의 기본 배지 중에서의 배양에서 안정적이고, 표적 폴리펩티드와 특이적으로 반응하는 모노클로날 항체를 생산, 분비하는 것이다.

(4) 항체의 회수

모노클로날 항체는 관용적 기술에 의해서 회수 가능하다. 즉, 수립한 하이브리도마로부터 모노클로날 항체를 채취하는 방법으로서, 통상의 세포배양법 또는 복수 형성법 등을 채용할 수 있다. 세포 배양법에서는, 하이브리도마를 10 ％ 소태아 혈청 함유 RPMI-1640 배지, MEM 배지 또는 무혈청 배지 등의 동물 세포배양 배지 중에서, 통상의 배양 조건(예를 들면 37 ℃, 5 ％ CO₂ 농도)으로 2 내지 10일간 배양하고, 그 배양 상청으로부터 항체를 취득한다. 복수 형성법의 경우는, 골수종 세포 유래의 포유 동물과 동종계 동물의 복강 내에 하이브리도마를 약 1000만개 투여하고, 하이브리도마를 대량으로 증식시킨다. 그리고 1 내지 2주간 후에 복수 또는 혈청을 채취한다.

상기 항체의 채취 방법에서 항체의 정제가 필요해지는 경우는, 유안 염석법, 이온 교환 크로마토그래피, 어피니티 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피 등의 공지된 방법을 적당히 선택하거나, 또는 이들을 조합함으로써, 정제된 모노클로날 항체를 얻을 수 있다.

<폴리클로날 항체의 제조>

폴리클로날 항체를 제조하는 경우는, 상기와 마찬가지로 토끼 등의 동물을 면역하고, 최종 면역일로부터 6 내지 60일 후에, 효소 면역 측정법(EIA 및 ELISA), 방사 면역 측정법(RIA) 등으로 항체가를 측정하고, 최대의 항체가를 나타낸 일자에 채혈하여 항혈청을 얻는다. 그 후는, 항혈청 중 폴리클로날 항체의 반응성을 ELISA법 등으로 측정한다.

<화학수식 유도체>

본 발명의 항체 또는 그의 단편은 화학수식된 유도체일 수도 있다. 예를 들면, 효소, 형광단, 방사성 동위원소 등의 라벨에 의한 표지화 유도체, 또는 아세틸화, 아실화, 알킬화, 인산화, 황산화, 글리코실화 유도체 등의 화학수식 유도체를 들 수 있다.

표지 물질로는, 효소 면역 측정법의 경우에는, 퍼옥시다제(POD), 알칼리 포스파타제, β-갈락토시다제, 우레아제, 카탈라제, 글루코스 옥시다제, 락트산 탈수소 효소, 아밀라제 또는 효소에 결합-아비딘 복합체 등의 효소를, 형광 면역 측정법의 경우에는, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 테트라메틸로다민 이소티오시아네이트, 치환 로다민 이소티오시아네이트, 디클로로트리아진 이소티오시아네이트, 알렉사(Alexa) 또는 알렉사플루오로(AlexaFluoro) 등의 형광성 물질 또는 형광단을, 그리고 방사 면역 측정법의 경우에는 트리티움, 요오드(¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²¹I), 인(³²P), 황(³⁵S), 금속류(예를 들면 ⁶⁸Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ge, ⁵⁴Mn, ⁹⁹Mo, ⁹⁹Tc, ¹³³Xe 등) 등의 방사성 동위원소를 사용할 수 있다. 또한, 발광 면역 측정법은 NADH-, FMNH2-, 루시페라제계, 루미놀-과산화수소-POD계, 아크리디늄에스테르계 또는 디옥세탄 화합물계 등의 발광성 분자, 발광 물질, 생물 발광 물질을 사용할 수 있다.

또한, 필요에 따라서 아비딘-비오틴계 또는 스트렙트아비딘-비오틴계를 이용하는 것도 가능하고, 이 경우 본 발명의 항체 또는 그의 단편에 예를 들면 비오틴을 결합할 수도 있다. 표지 물질과 항체와의 결합법은 효소 면역 측정법의 경우에는 글루타르알데히드법, 말레이미드법, 피리딜디술피드법 또는 과요오드산법 등의 공지된 방법을, 방사 면역 측정법의 경우에는 클로라민T법, 볼톤-헌터법 등의 공지된 방법을 사용할 수 있다.

4. 식도암 진단용 키트

4.1 핵산 키트

본 발명은 또한 상기 2절의 I군 및 II군에 기재되는 폴리뉴클레오티드, 상기 3.1 및 3.2절에 기재되는 폴리뉴클레오티드, 이들의 변이체 및/또는 이들의 단편 중 1개 또는 복수개를 포함하는 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 키트를 제공한다.

본 발명의 키트에는 이하에 기재하는 I군 및 II군으로부터의 핵산 프로브를 함유시킬 수 있다. 이들 프로브의 각각은 단독으로 또는 조합하여 적당한 용기에 수납될 수 있다.

<I군의 핵산 프로브>

본 발명에 따르면, 본 발명의 키트에 함유하는 I군의 핵산 프로브는 식도암의 존재 및/또는 전이의 검출, 판정 또는 예측을 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 키트는, 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 단편을 1개 이상 포함할 수 있다.

본 발명의 키트는, 추가로 서열 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 단편을 1개 이상 포함할 수 있다.

본 발명의 키트에 포함할 수 있는 폴리뉴클레오티드 단편은, 예를 들면 하기의 (1) 내지 (5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 DNA이다:

(1) 서열 1 내지 46, 47로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 DNA.

(2) 서열 1 내지 46, 47로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 DNA.

(3) 서열 1 내지 46, 47로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 각각 서열 48 내지 93, 94로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 DNA.

(4) 서열 48 내지 93, 94로 표시되는 염기 서열을 포함하는 DNA.

(5) 서열 48 내지 93, 94로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 DNA.

바람직한 실시 형태로는, 상기 폴리뉴클레오티드가 서열 1 내지 46 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편이다.

별도의 바람직한 실시 형태로는, 본 발명의 키트는 상기한 폴리뉴클레오티드에 추가로 서열 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편을 더욱 포함할 수 있다.

바람직한 실시 형태로는, 상기 단편은 15 이상, 바람직하게는 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.

별도의 바람직한 실시 형태로는, 상기 단편이 서열 1 내지 46, 47 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서 각각 서열 48 내지 93, 94 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.

별도의 바람직한 실시 형태로는, 상기 단편이 서열 48 내지 93, 94 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.

별도의 바람직한 실시 형태로는, 상기 단편이 서열 48 내지 93, 94 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.

상기한 조합의 구체예는, 서열 1 및 2의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 3의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 4의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 5의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 6의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 7의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 8의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 9의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 10의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그의 단편, 서열 1 내지 11의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 12의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 13의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 14의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 15의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 16의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 17의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 18의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 19의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 20의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 21의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편 서열 1 내지 22의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 23의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 24의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 25의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 26의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 27의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 28의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 29의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 30의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 31의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 32의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 33의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 34의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 35의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 36의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 37의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 38의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 39의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 40의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 41의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 42의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 43의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 44의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 45의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 46의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 47의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편이다.

별도의 보다 바람직한 실시 형태에 따르면, 본 발명의 키트는 서열 48 내지 93, 94로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 2 이상 내지 전부를 포함할 수 있다.

<II군의 핵산 프로브>

본 발명에 따르면, 본 발명의 키트에 함유하는 II군의 핵산 프로브는 식도암 존재의 검출, 판정 또는 예측을 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 키트는 서열 142 내지 155, 157 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 단편을 1개 이상 포함할 수 있다.

본 발명의 키트는, 추가로 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 단편을 1개 이상 포함할 수 있다.

(1) 서열 142 내지 161로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 DNA.

(2) 서열 142 내지 161로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 DNA.

(3) 서열 142 내지 161로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 162 내지 181로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 DNA.

(4) 서열 162 내지 181로 표시되는 염기 서열을 포함하는 DNA.

(5) 서열 162 내지 181로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 DNA.

바람직한 실시 형태로는, 상기 폴리뉴클레오티드가 서열 142 내지 155, 157 내지 161 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편이다.

별도의 바람직한 실시 형태로는, 본 발명의 키트는 상기한 폴리뉴클레오티드에 추가로, 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편을 더욱 포함할 수 있다.

별도의 바람직한 실시 형태로는, 상기 단편이 서열 142 내지 161 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 162 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.

별도의 바람직한 실시 형태로는, 상기 단편이 서열 162 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.

별도의 바람직한 실시 형태로는, 상기 단편이 서열 162 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.

바람직한 실시 형태에 따르면, 본 발명의 키트는 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 폴리뉴클레오티드를 포함한다.

상기 폴리뉴클레오티드는 한정되지 않지만, 예를 들면 서열 142 내지 155 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 162 내지 175 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.

바람직한 별도의 실시 형태에 따르면, 본 발명의 키트는 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 폴리뉴클레오티드를 포함한다.

상기 폴리뉴클레오티드는 한정되지 않지만, 예를 들면 서열 157 내지 161 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 177 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.

본 발명의 키트는 상기한 2종 이상의 폴리뉴클레오티드의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

이러한 조합의 구체예는, 서열 142및 143의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 144의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 145의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 146의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 147의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 148의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 149의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 150의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 151의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그의 단편, 서열 142 내지 152의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 153의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 154의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 155의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 156의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 157의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 158의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 159의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 160의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편, 서열 142 내지 161의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 및/또는 그의 단편이다.

별도의 보다 바람직한 실시 형태에 따르면, 본 발명의 키트는 서열 162 내지 181로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 2 이상 내지 전부를 포함할 수 있다.

별도의 조합의 구체예는, 서열 162 내지 165, 167, 171, 173, 174 및 176의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는(또는, 이들로 이루어지는) 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편이다.

또 다른 조합의 구체예는, 서열 162 내지 166, 168 내지 172 및 175의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는(또는, 이들로 이루어지는) 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편이다.

본 발명에서, 상기한 I군, II군의 폴리뉴클레오티드의 단편의 크기는 각 폴리뉴클레오티드의 염기 서열에서, 예를 들면 연속하는 15 내지 서열의 전체 염기수, 15 내지 5000 염기, 15 내지 4500 염기, 15 내지 4000 염기, 15 내지 3500 염기, 15 내지 3000 염기, 15 내지 2500 염기, 15 내지 2000 염기, 15 내지 1500 염기, 15 내지 1000 염기, 15 내지 900 염기, 15 내지 800 염기, 15 내지 700 염기, 15 내지 600 염기, 15 내지 500 염기, 15 내지 400 염기, 15 내지 300 염기, 15 내지 250 염기, 15 내지 200 염기, 15 내지 150 염기, 15 내지 140 염기, 15 내지 130 염기, 15 내지 120 염기, 15 내지 110 염기, 15 내지 100 염기, 15 내지 90 염기, 15 내지 80 염기, 15 내지 70 염기, 15 내지 60 염기, 15 내지 50 염기, 15 내지 40 염기, 15 내지 30 염기 또는 15 내지 25 염기; 25 내지 서열의 전체 염기수, 25 내지 1000 염기, 25 내지 900 염기, 25 내지 800 염기, 25 내지 700 염기, 25 내지 600 염기, 25 내지 500 염기, 25 내지 400 염기, 25 내지 300 염기, 25 내지 250 염기, 25 내지 200 염기, 25 내지 150 염기, 25 내지 140 염기, 25 내지 130 염기, 25 내지 120 염기, 25 내지 110 염기, 25 내지 100 염기, 25 내지 90 염기, 25 내지 80 염기, 25 내지 70 염기, 25 내지 60 염기, 25 내지 50 염기 또는 25 내지 40 염기; 50 내지 서열의 전체 염기수, 50 내지 1000 염기, 50 내지 900 염기, 50 내지 800 염기, 50 내지 700 염기, 50 내지 600 염기, 50 내지 500 염기, 50 내지 400 염기, 50 내지 300 염기, 50 내지 250 염기, 50 내지 200 염기, 50 내지 150 염기, 50 내지 140 염기, 50 내지 130 염기, 50 내지 120 염기, 50 내지 110 염기, 50 내지 100 염기, 50 내지 90 염기, 50 내지 80 염기, 50 내지 70 염기 또는 50 내지 60 염기; 60 내지 서열의 전체 염기수, 60 내지 1000 염기, 60 내지 900 염기, 60 내지 800 염기, 60 내지 700 염기, 60 내지 600 염기, 60 내지 500 염기, 60 내지 400 염기, 60 내지 300 염기, 60 내지 250 염기, 60 내지 200 염기, 60 내지 150 염기, 60 내지 140 염기, 60 내지 130 염기, 60 내지 120 염기, 60 내지 110 염기, 60 내지 100 염기, 60 내지 90 염기, 60 내지 80 염기 또는 60 내지 70 염기 등의 범위의 염기수이다.

본 발명의 키트를 구성하는 상기한 조합은 어디까지나 예시이고, 다른 여러 가지가 가능한 조합의 전부가 본 발명에 포함되는 것으로 한다.

본 발명의 키트에는, 상술한 본 발명에서의 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 추가로, 식도암의 검출을 가능하게 하는 이미 알려진 또는 장래 발견될 폴리뉴클레오티드도 포함시킬 수 있다.

4.2 항체 키트

본 발명은 또한, 상기 2절의 III군에 기재된 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체, 상기 3.3절에 기재된 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체 중 1개 또는 복수개를 포함하는 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 키트를 제공한다.

본 발명의 키트에는, 후술하는 바와 같은 III군 (k), (l) 및 (m)으로부터의 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체를 프로브로서 함유시킬 수 있다. 이들 프로브의 각각은 단독으로 또는 조합하여 적당한 용기에 수납될 수 있다.

프로브의 조합의 예는 이하와 같다.

제1 예는, 식도암 전이 마커로서의, 상기 AXL, C6orf54, ZBTB11, TNFRSF14, NSUN5, SPEN, LTBP3, SYNGR1, ARL3, SLC13A1, RALGDS, ADD3, MAP3K12, AVPI1, GIMAP6, FLJ11259, C3AR1, PCGF2, PDE6D, PLCG2, GPR148, ARF6, NISCH, GLYAT, IGHM, FBXO38, SLC12A1, PGDS, CD48, IMPA2, HSPA6, EIF3S9, ZNF659, RAB6C, NOL1, DAB2, EBI3, PRSS3, GLB1, SAMSN1, AQP3, CAPZA2, B4GALT2, ARHGEF3, POGK, PRAF1 및 HPGD 유전자에 의해서 코드되는 폴리펩티드, 이들의 동족체, 또는 이들의 변이체 또는 유도체를 검출하기 위해서, 이들 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 대한 항체를 1 또는 복수개 조합하여 포함한다. 이들 프로브는 식도암의 존재 및/또는 전이의 검출, 판정 또는 예측을 위해 사용할 수 있다. 특히, 전이의 예측은 식도암 환자의 수술 후 예후의 예측에 유도할 수 있다.

구체적으로는, 키트에 포함되는 프로브는 서열 95 내지 140으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 이들의 변이체 또는 이들의 단편 1개 이상과 특이적으로 결합하는 1 또는 복수개의 항체, 그의 단편, 또는 이들의 화학수식 유도체이다.

이 키트에는, 추가로 서열 141로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 대한 항체, 그의 단편 또는 이들의 화학수식 유도체를 포함할 수 있다. 병용에 의해 전이의 예측 또는 수술 후 예후의 예측을 위한 정밀도를 높일 수 있다.

제2 예는, 식도암 마커로서의 상기 GALNS, fgf3, CAMK2B, CaMKIINalpha, PSARL, XRCC3, CAPG, GRHPR, TROAP, RRM2, SATB2, C14orf162, SEPT6, M6PR, SPRR3, EML1, YPEL5, EIF4EBP2, SLC2A14 및 SLIT2 유전자에 의해서 코드되는 폴리펩티드, 이들의 동족체, 또는 이들의 변이체 또는 유도체를 검출하기 위해서, 이들 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 대한 항체를 1 또는 복수개 조합하여 포함한다. 이들 프로브는 식도암 존재의 검출, 판정 또는 예측을 위해 사용할 수 있다.

구체적으로는, 키트에 포함되는 프로브는 서열 182 내지 195, 197 내지 201로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 이들의 변이체 또는 이들의 단편 1개 이상과 특이적으로 결합하는 1 또는 복수개의 항체, 그의 단편 또는 이들의 화학수식 유도체이다.

이 키트에는 추가로, 서열 196으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 대한 항체, 그의 단편 또는 이들의 화학수식 유도체를 포함할 수 있다.

제3 예는, 서열 202 내지 232로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 이들의 변이체 또는 이들의 단편 1개 이상과 특이적으로 결합하는 1 또는 복수개의 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체이다.

이 키트에는 추가로, 서열 233으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 대한 항체, 그의 단편 또는 이들의 화학수식 유도체를 포함할 수 있다.

본 발명의 키트에 포함되는 항체는, 개별적으로 또는 혼합물의 형태로 존재할 수 있고, 또는 고상 담체에 하이브리드화될 수도 있으며 유리된 형태일 수도 있다. 또한 본 발명의 키트는 표지 2차 항체, 담체, 세정 버퍼, 시료 희석액, 효소 기질, 반응 정지액, 정제된 표준 물질로서의 마커(표적) 폴리펩티드, 사용 설명서 등을 포함할 수 있다.

5. DNA 칩

본 발명은 추가로, 상기한 3절 및/또는 4절에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물 및/또는 키트에 포함되는 것과 동일한 폴리뉴클레오티드, 변이체 또는 단편을 단독으로 또는 조합하여, 바람직하게는 조합하여 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 DNA 칩을 제공한다.

DNA 칩의 기판으로는, DNA를 고상화할 수 있는 것이면 특별히 제한은 없으며, 슬라이드 유리, 실리콘제 칩, 중합체제 칩 및 나일론막 등을 예시할 수 있다. 또한 이들 기판에는 폴리 L 리신 코트나 아미노기, 카르복실기 등의 관능기 도입 등의 표면 처리가 될 수도 있다.

또한 고상화법에 대해서는 일반적으로 이용되는 방법이면 특별히 제한은 없고, 스포터 또는 어레이어라 불리는 고밀도 분주기를 이용하여 DNA를 스폿하는 방법이나, 노즐보다 미소한 액적을 압전 소자 등에 의해 분사하는 장치(잉크젯)를 이용하여 DNA를 기판에 분무하는 방법, 또는 기판 상에서 차례로 뉴클레오티드 합성을 행하는 방법을 예시할 수 있다. 고밀도 분주기를 이용하는 경우에는, 예를 들면 다수개의 웰을 갖는 플레이트의 각각의 웰에 다른 유전자 용액을 넣고, 이 용액을 핀(바늘)으로 들어올려 기판 상에 순서대로 스폿하는 것에 의한다. 잉크젯법에서는, 노즐로부터 유전자를 분사하고, 기판 상에 고속으로 유전자를 정렬 배치하는 것에 의한다. 기판 상에서의 DNA 합성은, 기판 상에 결합한 염기를 빛에 의해 이탈가능한 관능기로 보호하고, 마스크를 이용함으로써 특정 부위의 염기만으로 빛을받아 관능기를 이탈시킨다. 그 후, 염기를 반응액에 추가하여 기판 상의 염기와 커플링시키는 공정을 반복함으로써 행해진다.

고상화되는 폴리뉴클레오티드는, 상기에서 설명한 본 발명의 폴리뉴클레오티드이다.

예를 들면, 이러한 폴리뉴클레오티드는 이하의 1 또는 복수개의 폴리뉴클레오티드 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.

(4) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(10) 서열 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(15) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열의 각각에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(16) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열의 각각에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(17) 서열 47로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(18) 서열 47로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(19) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열에서 각각 서열 48 내지 93으로 표시되는 염기 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(20) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 각각 서열 48 내지 93으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(21) 서열 47로 표시되는 염기 서열에서 각각 서열 94로 표시되는 염기 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(22) 서열 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 각각 서열 94로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

바람직한 실시 형태에 따르면, 본 발명의 DNA 칩은 서열 48 내지 94로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 2 이상 내지 전부 포함할 수 있다.

또 다른 예에서, DNA 칩에 결합할 수 있는 폴리뉴클레오티드는 이하의 1 또는 복수개의 폴리뉴클레오티드 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.

(4) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(10) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(13) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열의 각각과 상보적인 염기 서열을 포함하는 DNA와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(15) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열의 각각에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(16) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열의 각각에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(17) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열의 각각에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(18) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열의 각각에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(19) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 162 내지 175로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(20) 서열 142 내지 155로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 162 내지 175로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(21) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 177 내지 181로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(22) 서열 157 내지 161로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 177 내지 181로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(23) 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(24) 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(25) 서열 156으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(26) 서열 156으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(27) 서열 156으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 DNA와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(28) 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 DNA와 엄격한 조건으로 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.

(29) 서열 156으로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(30) 서열 156으로 표시되는 염기 서열 또는 그 상보적 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(31) 서열 156으로 표시되는 염기 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 서열 176으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

(32) 서열 156으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 서열 176으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.

바람직한 실시 형태에 따르면, 본 발명의 DNA 칩은 서열 162 내지 181로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 2 이상 내지 전부를 포함할 수 있다.

본 발명에서 고상화되는 폴리뉴클레오티드는 게놈 DNA, cDNA, RNA(예를 들면 mRNA, cRNA, aRNA), 합성 DNA, 합성 RNA 중 어느 하나일 수도 있고, 1개쇄일 수도 있고, 2개쇄일 수도 있다.

표적 유전자, RNA 또는 cDNA의 발현 수준을 검출, 측정할 수 있는 DNA 칩의 예로는, 아피메트릭스(Affymetrix)사의 진 칩 휴먼 게놈(Gene Chip Human Genome) U133 플러스 2.0 어레이, 애질런트(Agilent)사의 홀 휴먼 게놈 올리고 마이크로어레이(Whole human genome oligo microarray), 다카라바이오사의 인텔리진(IntelliGene)(R) HS 휴먼 익스프레션 칩(Human Expression CHIP), 요철 구조를 갖는 폴리메틸메타크릴레이트제 DNA 칩 기판(일본국 일본 특허 공개 제2004-264289) 등을 들 수 있다.

DNA 마이크로 어레이의 제조에 대해서, 예를 들면 미리 제조한 프로브를 고상 표면에 고정화하는 방법을 사용할 수 있다. 미리 제조한 폴리뉴클레오티드 프로브를 고상 표면에 고정화하는 방법으로는, 관능기를 도입한 폴리뉴클레오티드를 합성하고, 표면 처리한 고상 담체 표면에 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 점착하여 공유결합시킨다(예를 들면, 문헌[J. B. Lamture 등, Nucleic. Acids. Research, 1994년, 제22권, p.2121-2125], 문헌[Z. Guo 등, Nucleic. Acids. Research, 1994년, 제22권, p.5456-5465]). 폴리뉴클레오티드는 일반적으로는 표면 처리한 고상 담체에 스페이서나 크로스 링커를 통해 공유결합된다. 유리 표면에 폴리아크릴아미드 겔의 미소편을 정렬시키고, 거기에 합성 폴리뉴클레오티드를 공유결합시키는 방법도 알려져 있다(문헌[G. Yershov 등, Proceedings of the National Academic Sciences, U.S.A., 1996년, 제94권, p.4913]). 또한, 실리카 마이크로 어레이 상에 미소 전극의 어레이를 제조하여, 전극 상에는 스트렙트아비딘을 포함하는 아가로스의 침투층을 설치하여 반응 부위로 하고, 이 부위를 양전하로 하전시킴으로써 비오틴화 폴리클레오티드를 고정시키고, 부위의 하전을 제어함으로써, 고속이고 엄밀한 하이브리드화를 가능하게 하는 방법도 알려져 있다(문헌[R. G. Sosnowski 등, Proceedings of the National Academic Sciences, U.S.A., 1997년, 제94권, p.1119-1123]).

6. 식도암의 존재 및 전이의 검출, 판정 또는 예측법

본 발명은 피험자 유래의 생체 시료 중 1 또는 복수개의 식도암 관련 표적 핵산의 존재 또는 존재량 또는 발현량을, 상기에서 정의한 I군, II군 및/또는 III군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 프로브, 또는 본 발명의 조성물, 키트, DNA 칩 또는 이들의 조합을 이용하여 측정하는 것을 포함하는 식도암의 존재 및/또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하는 방법을 제공한다.

상기 I군의 폴리뉴클레오티드, 및 III군 (k)의 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체는 식도암의 존재 및/또는 전이의 검출, 판정 또는 예측을 위해 사용할 수 있다.

상기 II군의 폴리뉴클레오티드, 및 III군 (l), (m)의 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체는 식도암의 존재의 검출, 판정 또는 예측을 위해 사용할 수 있다.

본 발명의 방법에서는, 식도암의 존재 또는 전이의 검출, 판정 또는 예측은 대조 시료로부터의 변화를 지표로 하여 결정할 수 있다.

예를 들면, 피험자 유래의 생체 시료 중에 식도암 세포 또는 전이성 식도암 세포가 포함되는지의 여부를 시험관 내에서 판정하기 위해서, 각각 정상 또는 비암의 식도 조직 또는 수술 후 전이가 없던 환자 유래의 식도암 조직에 대하여 생체 시료 중 세포의 표적 핵산의 발현량이 변화(즉, 증가 또는 저하)하고 있는 경우, 생체 시료 중에 식도암 세포 또는 전이성 식도암 세포가 존재한다고 판정할 수 있다.

본 발명은 또한, 상기에서 정의한 I군, II군 및/또는 III군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 프로브, 또는 본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩의 피험자 유래의 생체 시료 중 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 사용 방법도 제공한다.

본 발명의 식도암의 존재 또는 전이의 검출, 판정, 예측 또는 (유전자)진단에서 본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩에 포함되는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편을 포함하는 식도암 진단용 프로브는 프라이머로서 또는 검출 프로브(탐색자)로서 사용할 수 있다. 프라이머로서 이용하는 경우에는 통상 15 내지 50 염기, 바람직하게는 15 내지 30 염기, 보다 바람직하게는 18 내지 25 염기의 염기 길이를 갖는 것을 예시할 수 있다. 또한 검출 프로브로서 이용하는 경우에는, 예를 들면 15 염기 내지 전체 서열의 염기수, 바람직하게는 25 내지 1000 염기, 보다 바람직하게는 25 내지 100 염기의 염기 길이를 갖는 것을 예시할 수 있지만, 이 범위로 한정되지 않는다.

본 발명의 조성물 또는 키트에 포함되는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편은 노던 블로팅법, 서던 블로팅법, RT-PCR법, 동일 반응계 하이브리드화법, 서던 하이브리드화법 등의 특정유전자를 특이적으로 검출하는 공지된 방법 중에서, 정법에 따라서 프라이머 또는 프로브로서 이용할 수 있다. 측정 대상 시료(분석물)로는, 사용하는 검출 방법의 종류에 따라서 피험자의 식도 조직 또는 식도암 세포의 존재가 의심되는 생체 조직의 일부 또는 전부를 생체 검사 등으로 채취하거나, 또는 수술에 의해서 적출한 생체 조직으로부터 회수한다. 또한 거기에서 통상법에 따라서 제조한 전체 RNA를 이용할 수도 있고, 또한 상기 RNA를 바탕으로 하여 제조되는, cDNA, 폴리 A(+)RNA를 포함하는 각종 폴리뉴클레오티드를 이용할 수도 있다.

또는, 생체 조직에서의 본 발명의 유전자, RNA, cDNA 등의 핵산의 발현량은 DNA 칩(DNA 매크로 어레이를 포함함)을 이용하여 검출 또는 정량할 수 있다. 이 경우, 본 발명의 조성물 또는 키트는 DNA 어레이의 프로브로서 사용할 수 있다(예를 들면, 아피메트릭스사의 휴먼 게놈 U133 플러스 2.0 어레이에서는 25 염기의 길이의 폴리뉴클레오티드프로브가 이용됨). 이러한 DNA 어레이를 생체 조직으로부터 채취한 RNA를 바탕으로 제조되는 표지 DNA 또는 RNA와 하이브리드화시키고, 상기 하이브리드화에 의해서 형성된 상기 프로브와 표지 DNA 또는 RNA와의 복합체를 상기 표지 DNA 또는 RNA의 표지를 지표로서 검출함으로써, 생체 조직 중에서의 식도암 관련 유전자 또는 식도암 전이 관련 유전자의 발현의 유무 또는 발현 수준(발현량)을 평가할 수 있다. 본 발명의 방법에서는 DNA 칩을 바람직하게 사용할 수 있지만, 이것은 하나의 생체 시료에 대해서 동시에 복수개 유전자의 발현의 유무 또는 발현 수준의 평가가 가능하다.

본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩은 식도암의 존재 또는 전이의 진단, 즉 검출, 판정 또는 예측(예를 들면, 이환의 유무나 이환의 정도의 진단)을 위해 유용하다. 구체적으로는, 상기 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 사용한 식도암의 존재 또는 전이의 진단은 피험자의 식도암 세포의 존재하는 생체 조직과, 수술시에 림프절 전이가 없던 환자 유래의 식도암 조직 및/또는 수술시에 림프절 전이가 있었던 환자 유래의 식도암 조직과의 비교, 또는 수술시에 림프절 전이가 없던 환자 및/또는 수술시에 림프절 전이가 있었던 환자 유래의 생체 조직과의 비교를 행하고, 상기 진단용 조성물에서 검출되는 유전자의 발현 수준의 차이(또는, 차)를 판정함으로써 행할 수 있다. 이 경우, 유전자 발현 수준의 차이에는 발현의 유무뿐만 아니라, 식도암 세포가 존재하는 생체 조직과 정상 조직 양자, 또는 전이성 식도암 세포가 존재하는 생체 조직과 비전이성 식도암 세포가 존재하는 생체 조직 양자, 함께 발현이 있는 경우에도, 양자간의 발현량을 비교했을 때의 차가 검정상 유의한 경우(p값<0.05)가 포함된다. 예를 들면 SPRR3 유전자는 식도암으로 발현의 유도/감소를 나타내기 때문에, 피험자의 식도암 조직에서는 발현/감소하고 있으며, 상기 발현량과 정상 조직의 발현량과 비교하여 검정을 행했을 때에, 그 차가 유의하면 피험자에 대해서 식도암의 이환이 의심된다. 또한, 예를 들면 HPGD 유전자는 전이성 식도암으로 발현 유도/감소를 나타내기 때문에, 피험자의 식도암 조직에서는 발현/감소하고 있으며, 상기 발현량과 비전이성 식도암 세포가 존재하는 생체 조직의 발현량과 비교하여 검정을 행했을 때에, 그 차가 유의하면 피험자에 대해서 식도암의 전이가 의심된다.

본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 이용한 식도암(세포) 또는 전이성 식도암(세포)의 검출 방법은 피험자의 생체 조직의 일부 또는 전부를 생체 검사 등으로 채취하거나, 또는 수술에 의해서 적출한 생체 조직으로부터 회수하고, 거기에 포함되는 유전자를 본 발명의 폴리뉴클레오티드 프로브군으로부터 선택된 단수 또는 복수개의 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 그의 단편을 이용하여 검출하고, 그 유전자 발현량을 측정함으로써, 식도암의 이환의 유무 또는 그 정도, 또는 식도암의 전이의 유무 또는 그 정도를 진단하는 것을 포함한다. 또한 본 발명의 식도암 또는 식도암 전이의 검출 방법은, 예를 들면 식도암 환자에서 상기 질환의 개선을 위해 치료약을 투여한 경우의 상기 질환의 개선의 유무 또는 그 정도를 검출, 판정 또는 예측할 수도 있다.

본 발명의 방법은, 예를 들면 이하의 (a), (b) 및 (c)의 공정:

(a) 피험자 유래의 생체 시료를 본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩의 폴리뉴클레오티드와 접촉시키는 공정,

(b) 생체 시료 중 표적 핵산의 발현 수준을 상기 폴리뉴클레오티드를 프로브로서 이용하여 측정하는 공정,

(c) (b)의 결과를 바탕으로, 상기 생체 시료 중 식도암(세포) 또는 전이성 식도암(세포)의 존재 또는 부재를 판정하는 공정

을 포함할 수 있다.

본 발명 방법에서 이용되는 생체 시료로는, 피험자의 생체 조직, 예를 들면 식도 조직 및 그 주변 조직, 식도암의 전이가 의심되는 조직 등으로부터 제조되는 시료를 들 수 있다. 구체적으로는 상기 조직으로부터 제조되는 RNA 함유 시료, 또는 그것으로부터 추가로 제조되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 시료는 피험자의 생체 조직의 일부 또는 전부를 생체 검사 등으로 채취하거나, 또는 수술에 의해서 적출한 생체 조직으로부터 회수하고, 거기에서 통상법에 따라서 제조할 수 있다.

여기서 피험자란, 포유 동물, 예를 들면 비한정적으로 인간, 원숭이, 마우스, 래트 등을 가리키고, 바람직하게는 인간이다.

본 발명의 방법은 측정 대상으로서 이용하는 생체 시료의 종류에 따라서 공정을 변경할 수 있다.

예를 들면, 측정 대상물로서 RNA를 이용하는 경우, 식도암(세포) 또는 전이성 식도암(세포)의 검출은, 예를 들면 하기의 공정 (a), (b) 및 (c):

(a) 피험자의 생체 시료로부터 제조된 RNA 또는 그것으로부터 전사된 상보적 폴리뉴클레오티드(cDNA)를 본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩의 폴리뉴클레오티드와 결합시키는 공정,

(b) 상기 폴리뉴클레오티드에 결합한 생체 시료 유래의 RNA 또는 상기 RNA로부터 전사된 상보적 폴리뉴클레오티드를, 상기 폴리뉴클레오티드를 프로브로서 이용하여 측정하는 공정,

(c) 상기 (b)의 측정 결과에 기초하여 식도암(세포) 또는 전이성 식도암(세포)의 존재 또는 부재를 판정하는 공정

을 포함할 수 있다.

본 발명에 의해서 식도암(세포) 또는 전이성 식도암(세포)을 검출, 판정 또는 진단하기 위해서, 예를 들면 여러 가지 하이브리드화법을 사용할 수 있다. 이러한 하이브리드화법에는, 예를 들면 노던 블로팅법, 서던 블로팅법, RT-PCR법, DNA 칩 해석법, 동일 반응계 하이브리드화법, 서던 하이브리드화법 등을 사용할 수 있다.

노던 블로팅법을 이용하는 경우는, 본 발명의 조성물을 프로브로서 이용함으로써, RNA 중 각 유전자 발현의 유무나 그 발현 수준을 검출, 측정할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 진단용 조성물(상보쇄)을 방사성 동위원소(³²P, ³³P, ³⁵S 등)나 형광 물질 등으로 표지하고, 그것을 통상법에 따라서 나일론막 등에 트랜스퍼한 피검자의 생체 조직 유래의 RNA와 하이브리드화시킨 후, 형성된 진단용 조성물(DNA)과 RNA와의 이중쇄를 진단용 조성물의 표지물(방사성 동위원소 또는 형광 물질)에서 유래하는 시그널을 방사선 검출기(BAS-1800II, 후지 샤싱 필름 가부시끼가이샤 등을 예시할 수 있음) 또는 형광 검출기(예를 들면, 스톰(STORM)860, 아머샴 바이오사이언스사 등)로 검출, 측정하는 방법을 예시할 수 있다.

정량 RT-PCR법을 이용하는 경우에는, 본 발명의 상기 진단용 조성물을 프라이머로서 이용함으로써, RNA 중 유전자 발현의 유무나 그 발현 수준을 검출, 측정할 수 있다. 구체적으로는, 피검자의 생체 조직 유래의 RNA로부터 통상법에 따라서 cDNA를 제조하고, 이것을 주형으로서 표적의 각 유전자 영역을 증폭시킬 수 있도록, 본 발명의 조성물로부터 제조한 1쌍의 프라이머(상기 cDNA에 결합하는 정쇄와 역쇄로 이루어짐)를 cDNA와 하이브리드화시켜 통상법에 의해 PCR법을 행하고, 얻어진 2개쇄 DNA를 검출하는 방법을 예시할 수 있다. 또한, 2개쇄 DNA의 검출법으로는 상기 PCR를 미리 방사성 동위원소 또는 형광 물질로 표지하여 놓은 프라이머를 이용하여 행하는 방법, PCR 산물을 아가로스 겔로 전기 영동하고, 에티듐 브로마이드 등으로 2개쇄 DNA를 염색하여 검출하는 방법, 생산된 2개쇄 DNA를 통상법에 따라서 나일론막 등에 트랜스퍼시켜 표지한 진단용 조성물을 프로브로서 이것과 하이브리드화시켜 검출하는 것을 포함하는 방법을 취할 수 있다.

DNA 어레이 해석을 이용하는 경우는, 본 발명의 상기 진단용 조성물을 DNA 프로브(1개쇄 또는 2개쇄)로서 기판에 접착한 DNA 칩을 이용한다. 유전자군을 기판에 고상화한 것에는, 일반적으로 DNA 칩 및 DNA 어레이라는 명칭이 있고, DNA 어레이에는 DNA 매크로 어레이와 DNA 마이크로 어레이가 포함되지만, 본 명세서에서는 DNA 칩인 경우, 상기 DNA 어레이를 포함하는 것으로 한다.

하이브리드화 조건은 한정되지 않지만, 예를 들면 30 ℃ 내지 50 ℃에서, 3 내지 4×SSC, 0.1 내지 0.5 ％ SDS 중에서 1 내지 24 시간의 하이브리드화, 보다 바람직하게는 40 ℃ 내지 45 ℃에서, 3.4×SSC, 0.3 ％ SDS 중에서 1 내지 24 시간의 하이브리드화, 그리고 그 후의 세정을 포함한다. 세정 조건으로는, 예를 들면 2×SSC와 0.1 ％ SDS를 포함하는 용액, 및 1×SSC 용액, 0.2×SSC 용액에 의한 실온에서의 연속한 세정 등의 조건을 들 수 있다. 여기서 1×SSC는 150 mM 염화나트륨 및 15 mM 시트르산나트륨을 포함하는 수용액(pH 7.2)이다. 상보쇄는 이러한 조건으로 세정하여도 대상으로 하는 정쇄와 하이브리드화 상태를 유지하는 것이 바람직하다. 구체적으로는 이러한 상보쇄로서, 대상의 정쇄의 염기 서열과 완전히 상보적인 관계에 있는 염기 서열을 포함하는 쇄, 및 상기 쇄와 적어도 80 ％, 적어도 85 ％, 적어도 90 ％, 적어도 95 ％, 적어도 98 ％의 동일성을 갖는 염기 서열을 포함하는 쇄를 예시할 수 있다.

본 발명의 조성물 또는 키트의 폴리뉴클레오티드 단편을 프라이머로서 PCR을 실시할 때의 엄격한 하이브리드화 조건의 예로는, 예를 들면 10 mM Tris-HCL(pH 8.3), 50 mM KCL, 1 내지 2 mM MgCl₂ 등의 조성의 PCR 버퍼를 이용하고, 해당 프라이머의 서열로부터 계산된 Tm+5 내지 10 ℃에서 15 초 내지 1 분 정도 처리하는 것 등을 들 수 있다. 이러한 Tm의 계산 방법으로서 Tm=2×(아데닌 잔기수+티민 잔기수)+4×(구아닌 잔기수+시토신 잔기수) 등을 들 수 있다.

이들 하이브리드화에서의 "엄격한 조건"의 다른 예에 대해서는, 예를 들면 문헌[Sambrook, J. ＆ Russel, D. 저, Molecular Cloning, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001년 1월 15일 발행의 제1권 7.42 내지 7.45, 제2권 8.9 내지 8.17] 등에 기재되어 있고, 본 발명에서 이용할 수 있다.

본 발명은 추가로, 상기 I군, II군 및/또는 III군의 1 또는 복수개의 프로브, 또는 본 발명의 조성물, 키트, DNA 칩 또는 이들의 조합을 이용하여, 피험자 유래의 생체 시료 중 표적 핵산 또는 유전자의 발현량을 측정하고, 식도암 조직과 정상 조직, 또는 전이성 식도암 조직과 비전이성 식도암 조직의 유전자 발현량을 교사(훈련 샘플)로 한 서포트 벡터 머신(SVM)을 판별식으로서, 생체 시료 중에 식도암 세포 또는 전이성 식도암 세포가 포함되지 않는 것 및/또는 포함되는 것을 판정하는 방법을 제공한다.

즉, 본 발명은 추가로 상기에 정의된 I군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는 본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 이용하여 전이를 수반하는 식도암 또는 전이를 수반하지 않는 식도암 세포를 포함하는 조직인 것이 이미 알려진 복수개의 생체 시료 중 식도암 관련 표적 핵산의 발현량을 시험관 내에서 측정하는 제1 공정, 상기 제1 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현량의 측정값을 교사로 한 판별식(서포트 벡터 머신)을 제조하는 제2 공정, 피험자의 식도 유래의 생체 시료 중 상기 표적 핵산의 발현량을 제1 공정과 마찬가지로 시험관 내에서 측정하는 제3 공정, 상기 제2 공정에서 얻어진 판별식에 제3 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현량의 측정값을 대입하고, 상기 판별식으로부터 얻어진 결과에 기초하여, 생체 시료 중에 전이를 수반하는 암세포가 포함되지 않는 것 및/또는 전이를 수반하지 않는 암세포가 포함되는 것을 판정하는 제4 공정을 포함하는, 식도암의 전이를 검출, 판정 또는 예측하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 상기에 정의되는 II군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는, 본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 이용하여, 식도암 세포를 포함하는 조직 또는 정상 조직인 것으로 이미 알려진 복수개의 생체 시료 중 표적 핵산의 발현량을 시험관 내에서 측정하는 제1 공정, 상기 제1 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현량의 측정값을 교사로 한 판별식(서포트 벡터 머신)을 제조하는 제2 공정, 피험자의 식도 유래의 생체 시료 중 상기 표적 핵산의 발현량을 제1 공정과 마찬가지로 시험관 내에서 측정하는 제3 공정, 상기 제2 공정에서 얻어진 판별식에 제3 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현량의 측정값을 대입하고, 상기 판별식으로부터 얻어진 결과에 기초하여 생체 시료 중에 암세포가 포함되는 것 또는 암세포가 포함되지 않는 것을 판정하는 제4 공정을 포함하는 식도암을 검출하는 방법을 제공한다.

또는, 본 발명의 방법은, 예를 들면 하기의 공정 (a), (b) 및 (c):

(a) 식도암 세포를 포함하는 조직 또는 정상 조직인 것으로 이미 알려진 생체 시료, 또는 전이가 있는 환자 유래의 식도암 세포를 포함하는 조직 또는 전이가 없는 환자 유래의 식도암 세포 조직인 것이 이미 알려진 생체 시료, 그 중 표적 유전자의 발현량을 본 발명에 의한 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 이용하여 측정하는 공정,

(b) (a)에서 측정된 발현량의 측정값을 하기의 수학식 1 내지 수학식 5에 대입하여, SVM이라 불리는 판별식을 제조하는 공정,

(c) 피험자 유래의 생체 시료 중 상기 표적 유전자의 발현량을 본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 이용하여 측정하고, (b)에서 제조한 판별식에 이들을 대입하여, 얻어진 결과에 기초하여 상기 생체 시료 중에 식도암 세포 또는 전이성 식도암 세포가 포함되는지의 여부를 판정하는 공정

을 포함할 수 있다.

SVM이란 2 클래스의 분류 문제를 풀기 위해서 만들어진 1995년에 에이티 앤드 티(AT ＆ T)의 브이. 바프닉(V. Vapnik)(문헌[The Nature of Statistical Leaning Theory, Springer, 1995년 발행])에 의해서 통계적 학습 이론의 틀로 제안된 학습 기계이다. SVM은 선형의 식별기이지만, 후술하는 커넬을 조합함으로써 비선형 문제를 취급할 수 있다. 다른 클래스의 훈련 샘플에 대해서 이들을 식별하는 다수개의 초평면 중, 그 초평면과 훈련 샘플과의 최소 거리가 최대가 되는 초평면을 식별면으로 함으로써, 새롭게 주어지는 테스트 샘플이 어떤 클래스에 속하는지를 가장 정확하게 식별할 수 있다.

SVM에서는 선형 문제만 취급할 수 있지만, 본질적으로 비선형인 문제에 대응하기 위한 방법으로서, 특징 벡터를 고차원으로 비선형 변환하고, 그 공간에서 선형의 식별을 행하는 방법이 알려져 있다. 이와 같이 하면, 원래의 공간에서 비선형 모델을 이용하고 있는 것과 등가가 된다. 그러나 고차원에의 사상(mapping)을 행하면 방대한 계산량이 필요해지고, 범화 능력도 감소한다. SVM에서는 식별함수가 입력 패턴의 내적에만 의존한 형태가 되어 있고, 내적이 계산할 수 있으면 최적인 식별함수를 구성하는 것이 가능하다. 비선형에 사상한 공간에서의 2개의 요소의 내적이 각각의 원래의 공간에서의 입력만으로 표현되는 식의 것을 커넬이라 부르고, 고차원으로 사상하면서 실제로는 사상된 공간에서의 특징의 계산을 피하여 커넬의 계산만으로 최적인 식별함수, 즉 판별식을 구성할 수 있다(예를 들면, 아소 히데끼 등 저, 통계 과학의 프론티어 6 "패턴 인식과 학습의 통계학 새로운 개념과 수법", 이와나미 서점, 도쿄, 일본(2004년)).

본 발명의 방법에서 사용 가능한 판별식의 산출예를 이하에 나타낸다.

SVM을 결정하기 위해서는 식도암 세포를 포함하는 조직 또는 정상 조직인 것으로 이미 알려진 생체 시료 중 표적 유전자의 발현량을 교사(훈련 샘플)로서 준비하고, 이하의 절차에 의해서 식별함수의 상수를 결정할 수 있다.

훈련 샘플 x_i는 (+1, -1)로 등급 분류하고, 식도암 세포를 포함하는 조직군, 또는 정상 조직군 중 어느 하나에 속해 있는 것으로 한다. 이들 훈련 샘플이 초평면에 의해서 선형 분리할 수 있을 때, 식별함수는 예를 들면 다음식이 된다.

(여기서 w는 무게 계수, b는 바이어스 상수, x는 샘플의 변수를 나타냄)

단, 이 함수에는 제약 조건인 하기 수학식 2가 있기 때문에, 라그랑(Lagurange)의 미정승수법을 이용함으로써 라그랑 승수α를 이용한 이하의 최적화 문제에 귀착한다.

(여기서 T는 내적, y는 샘플의 클래스, ζ는 슬락변수를 나타냄)

여기서

(여기서 C는 실험에 의해 결정되는 제한 조건 파라미터를 나타냄)

이 문제를 풀면 최종적으로, 하기 수학식 5가 얻어지고, 식별함수를 일의적으로 얻을 수 있다. 이 함수에 새롭게 주어지는 생체 시료(식도암 세포를 포함하는지의 여부가 불명확한 조직의 발현 유전자량)에 대한 x를 대입함으로써, f(x)를 등급 분류(즉, +1 또는 -1)할 수 있고, 생체 시료가 어느 하나의 클래스(즉, 식도암 세포를 포함하는 조직군 또는 정상 조직, 또는 전이가 있는 환자 유래의 식도암 세포를 포함하는 조직군 또는 전이가 없는 환자 유래의 식도암 조직)에 속하는지를 식별한다.

이상에서 나타낸 바와 같이, 미지 시료의 등급 분류를 행하기 위한 SVM에 의한 판정식의 제조에는 2군의 교사(훈련 샘플)가 필요해진다. 이 훈련 샘플은 예를 들면 본 발명의 경우, "전이가 있는 식도암 환자의 식도암 조직으로부터 얻어진 발현 유전자(유전자 x₁, x₂, … x_i, … x_n)"의 각 환자에게 대응한 세트, 및 "전이가 없는 식도암 환자의 식도암 조직으로부터 얻어진 발현 유전자(유전자 x₁, x₂, … x_i, … x_n)"의 각 환자에게 대응한 세트의 2군이다. 이들 세트에 대해서 각각 측정되는 발현 유전자수(n)는 실험의 디자인에 의해서 다양하지만, 개개의 유전자에 대해서는, 어떠한 실험에서도 2군 사이에서 크게 차가 있는 경우와 비교적 차가 적거나, 또는 차가 없는 경우가 관찰된다. SVM에 의한 판별식의 정밀도를 높이기 위해 서는, 훈련 샘플이 되는 2군에 명확한 차가 있는 것이 조건이 되기 때문에, 유전자 세트 중으로부터 2군 사이에서 발현량에 차가 있는 유전자만을 추출하여 이용하는 것이 필요하다.

이와 같이, 2군 사이에서 차가 있는 유전자를 추출하는 방법으로는, 평균값의 차를 검출하는 파라메트릭 해석인 t-검정, 논파라메트릭 해석인 만-휘트니(Mann-Whitney)의 U 검정 등을 이용할 수 있다.

본 발명의 방법에서, 예를 들면 상술한 바와 같은 서열 1 내지 46, 47에 기초하는 1 또는 복수개의 상기 폴리뉴클레오티드, 및/또는 상술한 바와 같은 1 내지 46, 47에 기초하는 1 또는 복수개의 폴리뉴클레오티드로부터의 임의의 조합을 이용하여, 상기한 47종의 표적 유전자의 발현량이 전부 유의하게 전이가 있는 환자 유래의 식도암 조직과 전이가 없는 환자 유래의 식도암 조직 사이에서 다르고, 전이가 있는 환자 유래의 식도암 조직에서 발현이 증가/감소하고 있는 것을 지표로 하여, 이들 47종의 유전자에 대해서 발현량을 측정함으로써, 식도암의 전이를 70 ％ 이상, 80 ％ 이상, 바람직하게는 84 ％ 이상, 보다 바람직하게는 85 ％ 이상, 더욱 바람직하게는 86 ％ 이상의 확률로 분별할 수 있다(도 1).

또한, 예를 들면 상술한 바와 같은 서열 142 내지 156 및 162 내지 176에 기초하는 1 또는 복수개의 상기 폴리뉴클레오티드 및/또는 상술한 바와 같은 서열 157 내지 161 및 177 내지 181에 기초하는 1 또는 복수개의 폴리뉴클레오티드로부터의 임의의 조합을 이용하여, 상기한 20종의 표적 유전자의 발현량이 전부 유의하게 식도암 조직과 비암 조직 사이에서 다르고 식도암 조직에서 발현이 감소하고 있 는 것을 지표로 하여, 이들 20종의 유전자에 대해서 발현량을 측정함으로써, 식도암 조직을 89 ％ 이상, 90 ％ 이상, 바람직하게는 92 ％ 이상, 보다 바람직하게는 93 ％ 이상, 더욱 바람직하게는 94 ％ 이상의 확률로 분별할 수 있다(도 4).

본 발명은 추가로 상기 47종의 유전자(예를 들면, 서열 1 내지 47에 상당함)또는 그의 단편(예를 들면, 서열 48 내지 94에 상당함)에 의해서 코드되는 폴리펩티드, 예를 들면 서열 95 내지 141로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 1 또는 복수개의 항체 또는 그의 단편을 이용하여, 전이가 있는 환자 유래의 식도암 조직과 전이가 없는 환자 유래의 식도암 조직 사이에서의 상기 폴리펩티드의 발현량, 또는 혈액 중 상기 폴리펩티드의 수준(또는 존재량)을 시험관 내에서 측정하는 것을 포함하는, 식도암의 전이를 검출, 판정 또는 예측하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 상기 20종의 유전자(예를 들면, 서열 142 내지 161에 상당함) 또는 그의 단편(예를 들면, 서열 162 내지 181에 상당함)에 의해서 코드되는 폴리펩티드, 예를 들면 서열 182 내지 201로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 1 또는 복수개의 항체 또는 그의 단편을 이용하여, 식도암 조직과 비암 조직 사이에서의 상기 폴리펩티드의 발현량, 또는 혈액 중 상기 폴리펩티드의 수준(또는 존재량)을 시험관 내에서 측정하는 것을 포함하는, 식도암의 검출, 판정 또는 예측하는 방법을 제공한다.

구체적으로는 상기한 측정은 면역학적 방법에 의해서 행할 수 있다.

면역학적 측정법으로서 예를 들면 효소 면역 측정법(ELISA, EIA), 형광 면역 측정법, 방사 면역 측정법(RIA), 발광 면역 측정법, 면역 비탁법, 라텍스 응집 반응, 라텍스 비탁법, 적혈구 응집 반응, 입자 응집 반응 또는 웨스턴 블로팅법을 들 수 있다.

상기한 방법에서, 표지를 이용한 면역 측정법에 의해 실시하는 경우에는, 본 발명의 항체를 고상화하거나, 또는 시료 중 성분을 고상화하여 이들의 면역학적 반응을 행할 수 있다.

고상 담체로는 폴리스티렌, 폴리카르보네이트, 폴리비닐톨루엔, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리염화비닐, 나일론, 폴리메타크릴레이트, 라텍스, 젤라틴, 아가로스, 셀룰로오스, 세파로스, 유리, 금속, 세라믹 또는 자성체 등의 재질을 포함하는 비드, 마이크로플레이트, 시험관, 스틱 또는 시험편 등의 형상의 불용성 담체를 사용할 수 있다.

고상화는 고상 담체와 본 발명의 항체 또는 시료 성분을 물리적 흡착법, 화학적 결합법 또는 이들 병용 등의 공지된 방법에 따라서 결합시킴으로써 행할 수 있다.

또한, 본 발명에서는 본 발명의 항체와, 시료 중 표적 폴리펩티드와의 반응을 용이하게 검출하기 위해서, 본 발명의 항체를 표지함으로써 상기 반응을 직접 검출하거나, 또는 표지 2차 항체를 이용함으로써 간접적으로 검출한다. 본 발명의 검출 방법에서는, 감도의 관점에서 후자의 간접적 검출(예를 들면 샌드위치법 등)을 이용하는 것이 바람직하다.

표지 물질로는, 효소 면역 측정법의 경우에는, 퍼옥시다제(POD), 알칼리포스 파타제, β-갈락토시다제, 우레아제, 카탈라제, 글루코스옥시다제, 락트산탈수소 효소, 아밀라제 또는 비오틴-아비딘 복합체 등의 효소를, 형광 면역 측정법의 경우에는, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 테트라메틸로다민 이소티오시아네이트, 치환 로다민 이소티오시아네이트, 디클로로트리아진 이소티오시아네이트, 알렉사 또는 알렉사플루오로 등의 형광성 물질 또는 형광단을, 그리고 방사 면역 측정법의 경우에는 트리티움, 요오드(¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²¹I), 인(³²P), 황(³⁵S), 금속류(예를 들면 ⁶⁸Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ge, ⁵⁴Mn, ⁹⁹Mo, ⁹⁹Tc, ¹³³Xe 등) 등의 방사성 동위원소를 사용할 수 있다. 또한, 발광 면역 측정법은 NADH-, FMNH2-, 루시페라제계, 루미놀-과산화수소-POD계, 아크리디늄에스테르계 또는 디옥세탄 화합물계 등의 발광성 분자, 발광 물질, 생물 발광 물질을 사용할 수 있다.

또한, 필요에 따라서 아비딘-비오틴계 또는 스트렙트아비딘-비오틴계를 이용하는 것도 가능하고, 이 경우, 본 발명의 항체 또는 그의 단편에 예를 들면 비오틴을 결합할 수도 있다.

표지 물질과 항체와의 결합법은, 효소 면역 측정법의 경우에는 글루타르알데히드법, 말레이미드법, 피리딜디술피드법 또는 과요오드산법 등의 공지된 방법을, 방사 면역 측정법의 경우에는 클로라민T법, 볼톤헌터법 등의 공지된 방법을 사용할 수 있다. 측정의 조작법은, 공지된 방법(문헌[Current protocols in Protein Sciences, 1995년, John Wiley ＆ Sons Inc., Current protocols in Immunology, 2001년, John Wiley ＆ Sons Inc.])에 의해 행할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 항체를 직접 표지하는 경우에는 시료 중 성분을 고상화하고, 표지한 본 발명의 항체와 접촉시켜서 마커폴리펩티드와 본 발명의 항체와의 복합체를 형성시킨다. 그리고 결합하지 않은 표지 항체를 세정 분리하여, 결합 표지 항체량 또는 결합하지 않은 표지 항체량으로부터 시료 중 표적 폴리펩티드의 양을 측정할 수 있다.

또한, 예를 들면 표지 2차 항체를 이용하는 경우에는, 본 발명의 항체와 시료를 반응시키고(1차 반응), 추가로 표지 2차 항체를 반응시킨다(2차 반응). 1차 반응과 2차 반응은 역순서로 행하거나, 동시에 행할 수도 있고, 또는 시간을 변이시켜 행할 수도 있다. 1차 반응 및 2차 반응에 의해 고상화한 표적 폴리펩티드-본 발명의 항체-표지 2차 항체의 복합체, 또는 고상화한 본 발명의 항체-표적 폴리펩티드-표지 2차 항체의 복합체가 형성된다. 그리고 결합하지 않은 표지 2차 항체를 세정 분리하여, 결합 표지 2차 항체량 또는 결합하지 않은 표지 2차 항체량으로부터 시료 중 표적 폴리펩티드의 양을 측정할 수 있다.

구체적으로는, 효소 면역 측정법의 경우는 표지 효소에 그 지적 조건하에서 기질을 반응시키고, 그 반응 생성물의 양을 광학적 방법 등에 의해 측정한다. 형광 면역 측정법의 경우에는 형광 물질 표지에 의한 형광 강도를, 방사면역정법의 경우에는 방사성 물질 표지에 의한 방사능량을 측정한다. 발광 면역 측정법의 경우는 발광 반응계에 의한 발광량을 측정한다.

본 발명의 방법에서는, 면역 비탁법, 라텍스 응집 반응, 라텍스 비탁법, 적혈구 응집 반응 또는 입자 응집 반응 등의 면역 복합체 응집물의 생성을, 그 투과광이나 산란광을 광학적 방법에 의해 측정하거나, 육안적으로 측정하는 측정법에 의해 실시하는 경우에는, 용매로서 인산 완충액, 글리신 완충액, 트리스 완충액 또는 구드 완충액 등을 사용할 수 있고, 추가로 폴리에틸렌글리콜 등의 반응 촉진제나 비특이적 반응 억제제를 반응계에 포함시킬 수도 있다.

상기 항체 또는 단편은 예를 들면 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 합성 항체, 재조합 항체, 다중 특이성 항체(이중 특이성 항체를 포함함), 단쇄 항체, Fab단편, F(ab')₂ 단편 등을 포함한다. 폴리클로날 항체는 정제 폴리펩티드를 결합한 친화성 칼럼에 결합시키는 것을 포함하는, 소위 흡수법에 의해서 특이적 항체로서 제조할 수 있다.

측정은 관용의 효소 또는 형광단으로 표지한 항체 또는 단편과, 조직 세그먼트 또는 호모게나이즈한 조직을 접촉시키는 공정, 항원-항체 복합체를 정성적으로 또는 정량적으로 측정하는 공정을 포함할 수 있다. 검출은, 예를 들면 면역 전두에 의해 표적 폴리펩티드의 존재와 수준을 측정하는 방법, ELISA나 형광 항체법 등의 관용법에 의해서 표적 폴리펩티드의 수준을 측정하는 방법 등에 의해서 행하고, 전이가 없는 환자 유래의 식도암 조직과 비교하여 전이가 있는 환자 유래의 식도암 조직에서 표적 폴리펩티드의 발현량이 증가 또는 저하(또는 감소)하고 있는 경우, 또는 혈액 중 상기 폴리펩티드의 수준이 전이가 없는 식도암 환자와 비교하여 전이가 있는 식도암 환자에서 유의하게 증가 또는 저하하고 있는 경우, 식도암 전이가 있다고 결정한다. 바꿔 말하면, 상기 폴리펩티드의 발현량 또는 수준이 전이가 없는 환자 유래의 값과 비교하여 유의하게 증가 또는 저하하고 있는 경우, 식도암 전 이가 있다고 결정한다. 또는, 상기한 방법에 의해서 비암 조직과 비교하여 식도암 조직에서 표적 폴리펩티드의 발현량이 감소하고 있는 경우, 또는 혈액 중 상기 폴리펩티드의 수준이 건강한 정상인인 피험자와 비교하여 식도암에 이환한 피험자에서 유의하게 저하하고 있는 경우, 식도암이라고 결정한다. 바꿔 말하면, 상기 폴리펩티드의 발현량 또는 수준이 정상값과 비교하여 유의하게 저하하고 있는 경우, 식도암이라고 결정한다. 여기서 유의하게란, 통계학적으로 유의한 것을 의미한다.

본 발명을 이하의 실시예에 의해서 추가로 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해서 제한되는 것은 아니다.

<실시예 1>

1. 실험자의 임상병리학적 소견

인폼드 콘센트를 얻은 119명의 식도암 환자로부터, 식도암 적출 수술시 또는 식도 생검 실시시에 식도의 적출 조직을 얻었다. 적출된 조직편에 대해서 육안적 및/또는 병리 조직학적으로 식도암 조직을 판단하고, 식도암 병변부와 정상 조직부를 나눠 즉시 동결하고, 액체 질소 중에서 보존하였다. 별도, 주변의 소속 림프절의 채취를 행하고, 식도암 세포의 전이의 유무를 병리학적으로 진단하였다.

2. 전체 RNA 추출과 cDNA의 제조

시료로서 식도암 환자의 식도 조직에서의 식도암 병변부의 조직을 이용하였다. 각각의 조직으로부터, 트리졸 시약(인비트로겐사)을 이용하여, 상기 회사 추장하는 프로토콜에 의해 전체 RNA를 제조하였다.

상술한 방법에서 얻어진 전체 RNA 1 ㎍에 대해서, 올리고(dT) 프라이머 및 랜덤 노나머를 병용하고, 사이스크라이브 제1쇄 cDNA 라벨링 키트(CyScribe First-Strand cDNA Labeling Kit)(GE 헬스케어사)를 이용하여 메이커 추장의 프로토콜로 역전사 반응을 행하였다. 식도암 조직 유래의 전체 RNA에는 Cy3-dUTP(GE 헬스케어사)를, 기준 전체 RNA(스트라타젠사)에는 Cy5-dUTP(GE 헬스케어사)를 첨가하여, 메이커 추장의 프로토콜로 역전사 반응시에 cDNA의 표지를 행하였다. 표지된 cDNA는 QIA 퀵 PCR 정제 키트(키아겐사)로 정제한 후 하이브리드화에 이용하였다.

3. 올리고 DNA 마이크로 어레이의 제조

올리고 DNA 마이크로 어레이로는 아피메트릭스사 진칩(GeneChip)^TM(휴먼 게놈 U133 A) 및 본 명세서 중에서 서술하는 방법에 따라서 제조한 DNA 칩을 사용하였다.

DNA 칩의 제조 방법을 이하에 나타낸다. 최초에 탑재하는 올리고 DNA의 종류를 결정하기 위해서, 아피메트릭스사 진칩^TM을 이용하여 유전자의 압축을 행하였다. 진칩^TM의 조작에 대해서는, 컴플리트 진칩^TM 인스투루먼트 시스템(Complete GeneChip^TMInstrument System) 등의 동일 회사가 정하는 절차에 기초하여 실시하였다. 컴플리트 진칩^TM을 이용한 해석의 결과, 식도암에 의해서 발현 변동이 발생하는 가능성이 있는 유전자 및 실험 대조가 될 수 있는 유전자를 계8961종 유출하였다.

추출한 8961종의 유전자에 대해서, 서열의 중복을 일으키지 않도록 서열 특이성이 높은 부위의 서열 60 내지 70 잔기를 각각 선택하여 합성하였다. 4배로 희석한 솔루션(Solution) I(다카라바이오사)에 30 microM이 되도록 용해한, 서열 21 내지 40의 올리고 DNA를 포함하는, 8961종의 60 또는 70 mer를 포함하는 합성 올리고 DNA를, MATSUNAMI·DNA 마이크로 어레이용 코팅 글래스 DMSO 대응 타입I 아미노 수식 올리고 DNA 고정 코트(마쯔나미 글래스 고교 가부시끼가이샤) 상에 스포터(GMS417 어레이어, 아피메트릭스사)를 이용하여 습도 환경 50 내지 60 ％로 스폿하였다.

4. 하이브리드화

표지한 cDNA 1 ㎍을 안티 센스 올리고 칵테일(키아겐사)에 용해시키고, 갭(Gap) 커버 글래스(마쯔나미 글래스 고교)를 실은 DNA 칩에 도포하고, 42 ℃에서 16 시간 동안 하이브리드화를 행하였다. 하이브리드화 종료 후, DNA 칩을 2xSSC/0.1 ％ SDS, 1xSSC, 0.2xSSC에서 차례로 세정하였다.

5. 유전자 발현량의 측정

상술한 방법에 의해 하이브리드화를 행한 DNA 칩을 애질런트 마이크로 어레이 스캐너(애질런트사)를 이용하여 스캔하여, 화상을 취득함으로써 형광 강도를 수치화하였다. 통계학적 처리는 문헌[Speed T. 저 "Statistical analysis of gene expression microarray data," Chapman ＆ Hall/CRC], 및 문헌[Causton H. C. 등 저 "A beginner's guide Microarray gene expression data analysis," Blackwell publishing]을 참고로 하여 행하였다. 즉 하이브리드화 후의 화상 해석으로부터 얻어진 데이터에 대해서, 각각의 대수치를 잡고, 글로벌 노말라이제이션(global normalization)과 LOWESS(locally weighted scatterplot smoother)에 의한 평활화를 행하고, MAD에 의한 스켈링 처리에 의해서 노멀라이제이션 보정을 행하였다. 그 결과, 전이가 있는 식도암 병변부에서의 발현량이 전이가 없는 식도암 병변부보다도 많은/적은 유전자를 발견할 수 있었다. 이들 유전자를 식도암 전이 검출용 유전자로서 이용할 수 있다고 생각된다.

6. 예측 스코어링 시스템

50예의 환자로부터 얻은 검체를 교사로서, 제노믹 프로파일러(Genomic Profiler)(미쓰이 죠호 가이하쯔)에 탑재한 SVM을 이용하는 판별식을 제조하였다. 이 판별식에 의해서 노멀라이제이션을 행한 전체 119예의 데이터에 대해서 데이터의 예측을 행하였다. 또한 커넬은 선형 커넬을 이용하였다. 또한 유전자는 2군간(전이가 있는 식도암 병변부와 전이가 없는 식도암 병변부)에서의 t 검정의 p값을 바탕으로 선별하였다.

모든 검체를 대상으로서 해석을 행하고, 전이가 있는 식도암 병변부와 전이가 없는 식도암 병변부의 비교로 p값이 작은 순서의 일람(전이가 있는 식도암 병변부와 전이가 없는 식도암 병변부에서의 유전자 전사산물의 발현량 비교와 통계값)을 얻고, 이 일람으로부터 상위로부터 47종의 유전자를 선택하였다(표 2).

선택된 47종의 유전자에 대해서, 식도암 조직을 식별하기 위한 SVM에 의한 판별기를 제조하고, 프로브로서 서열 48 내지 94의 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 유전자 발현을 검토함으로써, 전이가 있는(즉, 전이성) 식도암 병변부와 전이가 없는(즉, 비전이성) 식도암 병변부의 판별식을 제조한 바, 이용하는 유전자의 수에 의존하여 확률이 변동하고, 86 ％ 이상의 확률로 전이가 있는 식도암 병변부와 전이가 없는 식도암 병변부를 판별할 수 있었다(도 1).

<실시예 2>

1. 실험자의 임상병리학적 소견

인폼드 콘센트를 얻은 119명의 식도암 환자로부터, 식도암 적출 수술시 또는 식도 생검 실시시에 식도의 적출 조직을 얻었다. 적출된 조직편에 대해서 육안적 및/또는 병리조직학적으로 식도암 조직을 판단하고, 식도암 병변부와 정상 조직부를 나눠 즉시 동결하고, 액체질소 중에서 보존하였다.

2. 전체 RNA 추출과 cDNA의 제조

시료로서 식도암 환자의 식도 조직에서의 식도암 병변부의 조직, 및 동일한 식도 조직에서의 비암 조직(정상 조직)을 이용하였다. 각각의 조직으로부터, 트리졸 시약(인비트로겐사)를 이용하여, 동일 회사 추장의 프로토콜에 의해 전체 RNA를 제조하였다.

상술한 방법으로 얻어진 전체 RNA 1 ㎍에 대해서, 올리고(dT) 프라이머 및 랜덤 노나머를 병용하고, 사이스크라이브 제1쇄 cDNA 라벨링 키트(GE 헬스케어사)를 이용하여 제조사 추장의 프로토콜로 역전사 반응을 행하였다. 정상 조직 유래 또는 식도암 조직 유래의 전체 RNA에는 Cy3-dUTP(GE 헬스케어사)를, 기준 전체 RNA(스트라타젠사)에는 Cy5-dUTP(GE 헬스케어사)를 첨가하여, 제조사 추장의 프로토콜로 역전사 반응시에 cDNA의 표지를 행하였다. 표지된 cDNA는 QIA 퀵 PCR 정제 키트(키아겐사)로 정제한 후 하이브리드화에 이용하였다.

3. 올리고 DNA 마이크로 어레이의 제조

올리고 DNA 마이크로 어레이로는 아피메트릭스사 진칩^TM(휴먼 게놈 U133 A) 및 본 명세서 중에서 서술하는 방법에 따라서 제조한 DNA 칩을 사용하였다.

DNA 칩의 제조 방법을 이하에 나타낸다. 최초에 탑재하는 올리고 DNA의 종류를 결정하기 위해서, 아피메트릭스사 진칩^TM을 이용하여 유전자의 압축을 행하였다. 진칩^TM의 조작에 대해서는, 컴플리트 진칩^TM 인스투루먼트 시스템 등의 동일 회사가 정하는 절차에 기초하여 실시하였다. 컴플리트 진칩^TM을 이용한 해석의 결과, 식도암에 의해서 발현 변동이 발생할 가능성이 있는 유전자 및 실험 대조가 될 수 있는 유전자를 총 8961종 추출하였다.

추출한 8961종의 유전자에 대해서, 서열의 중복을 일으키지 않도록 서열 특이성이 높은 부위의 서열 60 내지 70 잔기를 각각 선택하여 합성하였다. 4배로 희석한 솔루션 I(다카라바이오사)에 30 microM이 되도록 용해시켰다, 서열 162 내지 181의 올리고 DNA를 포함하는, 8961종의 60 또는 70 mer를 포함하는 합성 올리고 DNA를, MATSUNAMI DNA 마이크로 어레이용 코트 글래스 DMSO 대응 타입 I 아미노 수식 올리고 DNA 고정 코트(마쯔나미 글래스 고교 가부시끼가이샤) 상에 스포터(GMS417어레이어, 아피메트릭스사)를 이용하여 습도 환경 50 내지 60 ％로 스폿하였다.

4. 하이브리드화

표지한 cDNA 1 ㎍을 안티 센스 올리고 칵테일(키아겐사)에 용해시키고, 갭 커버 글래스(마쯔나비 글래스 고교)를 실은 DNA 칩에 도포하고, 42 ℃에서 16 시간 동안 하이브리드화를 행하였다. 하이브리드화 종료 후, DNA 칩을 2xSSC/0.1 ％ SDS, 1xSSC, 0.2xSSC에서 차례로 세정하였다.

5. 유전자 발현량의 측정

상술한 방법에 의해 하이브리드화를 행한 DNA 칩을 애질런트 마이크로 어레이 스캐너(애질런트사)를 이용하여 스캔하여, 화상을 취득함으로써 형광 강도를 수치화하였다. 통계학적 처리는 문헌[Speed T. 저 "Statistical analysis of gene expression microarray data," Chapman ＆ Hall/CRC], 및 문헌[Causton H. C. 등 저 "A beginner's guide Microarray gene expression data analysis," Blackwell publishing]을 참고로 하여 행하였다. 즉 하이브리드화 후의 화상 해석으로부터 얻어진 데이터에 대해서, 각각의 대수값을 잡고, 글로벌 노말라이제이션과 LOWESS에 의한 평활화를 행하고, MAD에 의한 스케일링 처리에 의해서 노멀라이제이션 보정을 행하였다. 그 결과, 비암 조직부(도 2), 식도암 병변부(도 3)에 나타낸 바와 같은 M-A 플로트를 얻을 수 있었다. 이 결과, 식도암 병변부에서의 발현량이 비암 조직부보다도 적은 유전자를 발견할 수 있었다. 이들 유전자를 식도암 검출용 유전자로서 이용할 수 있다고 생각된다.

6. 예측 스코어링 시스템

50예의 환자로부터 얻은 검체를 교사로서, 제노믹 프로파일러(미쓰이 죠호 가이하쯔)에 탑재한 SVM을 이용하는 판별식을 제조하였다. 이 판별식에 의해서, 노멀라이제이션을 행한 전체 119예의 데이터에 대해서 데이터의 예측을 행하였다. 또한 커넬은 선형 커넬을 이용하였다. 또한 유전자는 2군간(식도암 병변부와 정상 조직부)에서의 t 검정의 p값을 바탕으로 선별하였다.

모든 검체를 대상으로서 해석을 행하고, 식도암 병변부와 비암 조직부의 비교로 p값이 작은 순서의 일람(식도암 병변부와 비암 조직부에서의 유전자 전사산물의 발현량 비교와 통계값)을 얻고, 이 일람으로부터 상위로부터 20종의 유전자를 선택하였다(표 3).

선택된 20종의 유전자(도 2 및 도 3에서는 백색 마름모형으로 표시됨)에 대해서, 식도암 조직을 식별하기 위한 SVM에 의한 판별기를 제조하고, 프로브로서 서열 162 내지 181의 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 유전자 발현을 검토함으로써, 식도암 조직, 비암 조직의 판별식을 제조한 바, 이용하는 유전자의 수에 의존하여 확률이 변동하고, 89 ％ 이상의 확률로 식도암 병변부와 비암 조직부를 판별할 수 있었다(도 4).

교사가 되는 검체로서, 수술 세그먼트 및 생검 시료로부터 얻은 식도암 병변부, 수술 세그먼트만으로부터 얻은 비암 조직부를 이용하여 해석을 행하고, 식도암 병변부와 비암 조직부에서의 발현량차에 대해서 p값이 작은 순으로 유전자를 선별하고, 비암 조직을 식별하기 위한 SVM에 의한 판별 머신을 제조한 바, 최적인 조합의 프로브로서 서열 162 내지 165, 167, 171, 173, 174 및 176의 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 유전자 발현을 검토함으로써, 93 ％의 확률로 비암 조직을 식별하였다.

교사가 되는 검체로서, 수술 세그먼트만으로부터 얻은 식도암 병변부, 수술 세그먼트 및 생검 시료로부터 얻은 비암 조직부를 이용하여 해석을 행하고, 식도암 병변부와 비암 조직부에서의 발현량차에 대해서 p값이 작은 순으로 유전자를 선별하고, 식도암 조직을 식별하기 위한 SVM에 의한 판별 머신을 제조한 바, 최적인 조합의 프로브로서 서열 162 내지 166, 168 내지 172, 175의 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 유전자 발현을 검토함으로써, 96 ％의 확률로 식도암 조직을 식별하였다.

이들 2개의 비암 조직부를 식별하는 SVM과 식도암 병변부를 식별하는 SVM을 동시에 1개의 피검 조직의 유전자 발현량에 대하여 적용시켜, 해석을 행할 수 있었다.

그 결과, 어떤 피검 조직에 대해서 2개의 식별식이 동시에 비암 조직부라는 결과를 가져온 경우, 또는 2개의 식별식이 동시에 식도암 병변부라는 결과를 가져온 경우, 각각의 진단의 정확도는 종래의 1개의 식별식에 의해서 진단하는 방법보다도 유의하게 높다는 결과를 얻었다.

<실시예 3>

1. RT-PCR에 의한 검출

시료로서 식도암 환자의 식도 조직에서의 식도암 병변부의 조직, 및 동일한 식도 조직에서의 비암 조직(정상 조직)을 이용하고, 각각의 조직으로부터 트리졸 시약(인비트로겐사)를 이용하여, 동사 추장의 프로토콜에 의해 전체 RNA를 제조하였다. 전체 RNA에서 슈퍼 스크립트 III^TM 제1쇄 슈퍼 믹스(Super Script III^TM FIRST-STRAND SUPER MIX)를 이용하여 cDNA를 합성하고, 전체 RNA 20 ng 상당의 cDNA에 대해서 타카라 타크(TaKaRa Taq)^TM(다카라바이오사, 쿄토, 일본)을 이용하여 증폭 반응을 행하였다. 상기 II군에 속하는 CaMKIINalpha 및 YPEL5 유전자를 검출하기 위해서 각 유전자 서열(서열 145 및 158)에 대응하는 20 염기를 포함하는 프라이머(다카라바이오가부시끼가이샤)를 증폭 반응에 이용하였다. 반응 용액의 조성은 제공된 프로토콜에 따라서 제조하였다. 반응 조건으로서, 최초로 95 ℃ 1 분간 처리한 후, 95 ℃ 15 초, 55 ℃ 30 초, 72 ℃ 30 초의 조합 조건 처리를 23(GAPDH) 내지 26(CaMKIINalpha 및 YPEL5) 사이클 행하고, 마지막으로 72 ℃에서 7 분간 처리하였다. 반응 후의 반응액을 2 ％ 아가로스 겔로 영동하고, 각 유전자의 발현을 확인하였다(도 5).

도 5로부터 명백한 바와 같이, CaMKIINalpha 및 YPEL5는 식도암 병변부 조직에서 정상 조직보다 발현이 감소하고 있는 것이 나타났다.

2. 정량적 RT-PCR법에 의한 검출

시료로서, 1. RT-PCR에서의 검출과 마찬가지로 제조한 cDNA를 이용하였다. 정량적 RT-PCR법은 다카라바이오사(쿄토, 일본)의 web 페이지로부터 제공되는 정보(http://www.takara-bio.co.jp/prt/guide.htm)에 기초하여 실시하였다. 형광 검출에는 SYBR premix ExTaq(다카라바이오사) 및 ABI PRISM 7000을 이용하고, 반응액의 조성은 SYBR premix ExTaq의 프로토콜에, 반응 조건은 ABI PRISM 7000의 프로토콜에 준거하여 45 사이클의 증폭 반응을 행하였다. CaMKIINalpha(서열 145) 및 GAPDH 유전자를 검출하기 위해서, 각 유전자 서열에 대응하는 20 염기를 포함하는 프라이머(다카라바이오사)를 증폭 반응에 이용하였다. 정량 PCR를 위한 검량선을 제조함에 있어서는, CaMKIINalpha에 대해서는 식도 조직으로부터 제조한 PCR 단편을, 정상 발현 유전자의 일종인 GAPDH(여기서 정상 발현 유전자란, 대부분의 인간 세포·조직에서 발현량이 거의 일정한 유전자이며, 하우스 키핑 유전자(house keeping gene)라고도 함)에 대해서는 휴먼 참조 RNA(스트라타젠사)로부터 합성한 cDNA를, 각각 임의의 농도로 희석하여 이용하였다. 전체 RNA 10 ng 상당의 cDNA에 대해서 CaMKIINalpha와 GAPDH에 대해서 각 조직으로 정량적 PCR법을 실시하고, CaMKIINalpha 발현량의 GAPDH 발현량에 대한 비를 산정하였다.

그 결과, 식도암 환자의 식도 조직에서의 식도암 병변부의 조직의 CaMKIINalpha/GAPDH 발현비는 0.41, 정상 조직의 그것은 3.16이 되고, 식도암 병변부에서 CaMKIINalpha 발현량이 저하하고 있는 것이 나타났다.

3. 결과

RT-PCR에 의해서, 식도암 조직에서의 CaMKIINalpha 및 YPEL5의 mRNA의 발현량을 확인한 바, 정상 식도 조직에 비해 감소하고 있는 경향이 나타났다.

또한, 정량적 RT-PCR에 의해서 CaMKIINalpha의 mRNA는 식도암 조직에서 정상 식도 조직에 비해 약 1/7.7로 감소하고 있는 것이 나타났다.

4. 반정량적 RT-PCR

반정량적 RT-PCR는 라이트사이클러(로슈·다이아그노스틱스)를 이용하여 행하였다. 시료로서 식도암 환자의 식도 조직에서의 식도암 병변부의 조직, 및 동일한 식도 조직에서의 비암 조직(정상 조직)을 이용하고, 각각의 조직으로부터 추출한 전체 RNA로부터, 제1 합성 키드(first strand synthesis kit)(GE 헬스케어사)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. 상기 II군에 속하는 XRCC3 및 RRM2, 또한 내인성 컨트롤로서 GAPDH에 대한 프라이머에 대해서는, primer3(http://frodo.wi.mit.edu/cgi-bin/primer3/primer3_www.cgi)을 이용하여 서열을 결정한 (XRCC3에 대해서 5'-ACTGTGCCCCACAAAACTTC-3'(서열 234), 5'-GACCCTCCTTCCTCTCAACC-3'(서열 235), RRM2에 대해서 5'-GGCTGGCTGTGACTTACCAT-3'(서열 236), 5'-AATCTGCGTTGAAGCAGTGA-3'(서열 237), GAPDH에 대해서 5'-TGGTATCGTGGAAGGACTCATGC-3'(서열 238), 5'-ATGCCAGTGAGCTTCCCCTTCAGC-3'(서열 239))으로 하였다. 얻어진 2 ㎕의 cDNA 템플릿에 대해서 프라이머를 각 50 pmol, 3 mM MgCl₂를 2.4 ㎕, 라이트사이클러 DNA 마스터 SYBR 그린I(LightCycler DNA MASTER SYBR GreenI), 10x conc(로슈·다이아그노스틱스 가부시끼가이샤) 2 ㎕와 혼합하고, 라이트사이클러를 이용하여 PCR 반응을 행하였다. 반응 조건으로서, 최초로 95 ℃에서 반응 용액을 처리한 후, 94 ℃ 1 초, 어닐링 온도(XRCC3 58 ℃, RRM2 53.1 ℃) 5 초, 72 ℃ 18 초의 조합 조건 처리를 45 사이클 행하고, 마지막으로 0.2 ℃/초의 비율로 95 ℃까지 가온하여 용융 곡선(melting curve)을 확인하였다. 모든 실험에서 시료를 희석함으로써 GAPDH의 발현량 정량 곡선을 제조하고, 식도암 병변부 조직과 정상 조직에서 RRM2 및 XRCC3의 발현량을 반정량하였다.

그 결과, RRM2에 대해서는 그 발현량이 정상 조직:식도암 병변부의 비가 1:0.06, XRCC3에 대해서 1:0.11로 감소하고 있었다.

<실시예 4>

1. 건강한 정상인 및 식도암 환자 혈장의 단백질 동정

50 내지 70세대의 식도암 환자 11명, 및 연령을 대응시킨 건강한 정상인 8명으로부터 EDTA 첨가의 혈장 성분을 각각 얻었다. 건강한 정상인에 대해서는 무작위로 4명분의 풀 혈장을 제조하여 해석에 이용하였다. 식도암 환자의 혈장는 1예씩 해석을 행하였다.

혈장을 세공 크기 0.22 ㎛의 필터로 여과하여 불순 물질을 제거하고, 단백질 농도 50 mg/㎖가 되도록 조정하였다. 이 혈장을 추가로 25 mM 중탄산암모늄 용액(pH 8.0) 12.5 mg/㎖에 희석하고, 중공사 필터(도레이)에 의해서 분자량 분획을 행하였다. 분획 후 혈장 샘플(전량 1.8 ㎖, 최대 250 ㎍의 단백질을 포함함)을 프로테옴랩(ProteomeLab)(등록상표) PF2D 시스템(베크만 쿨터(Beckman Coulter)사) 역상 크로마토그래피로 7분획으로 분리하고, 동결 건조 후, 100 ㎕의 25 mM 중탄산암모늄 용액(pH 8.0)에 재용해하였다. 이 샘플을 단백질의 50분의 1량의 트립신으로 37 ℃, 2 내지 3 시간 동안 소화하여 펩티드화하였다. 각 분획의 펩티드를 추가로 이온 교환 칼럼(KYA 테크놀로지)에 의해서 4분획화하였다.

그 각각의 분획을 역상 칼럼(KYA 테크놀로지)으로 추가로 분획하고, 용출되어 온 펩티드에 대해서 온라인으로 연결된 질량 분석계 Q-TOF 울티마(Ultima)(마이크로매스(Micromass)사)를 이용하여 서베이스캔모드로 측정하였다. 그 측정 데이터를 단백질 동정 소프트웨어인 MASCOT(매트릭스 사이언스(Matrix Science)사)를 이용하여 해석함으로써, 망라적으로 단백질 동정을 행하였다. 그 결과, 건강한 정상인, 식도암 환자 중 어느 하나의 혈장 성분으로부터도, MASCOT 스코어 40 이상(동정 펩티드수 2개 이상)의 약 3500 종류의 단백질이 동정되었다.

2. 건강한 정상인 및 식도암 환자 혈장의 단백질 발현 비교

상기 1에서 동정된 혈장 단백질에 대해서 건강한 정상인과 식도암 환자 사이에서 비교를 행하였다. 건강한 정상인에서 발현이 검출되지 않고, 식도암 환자에서 발현이 검출된 단백질을 발견하였다. 이들 단백질은 상기 표 1에 나타낸 서열 202 내지 233으로 표시되는 폴리펩티드이고, 소위 식도암 마커로서 식도암의 검출에서 유용한 것이 판명하였다. 각 환자에서의 발현 빈도를 하기 표 4에 나타내었다. 건강한 정상인 4명을 1군으로 한 군에 대해서는 2군 모두 검출되지 않고(-로 나타냄), 식도암 환자에서는 발현(+로 나타냄)이 11명 중 10명 이상으로 검출되었다.

따라서, 상기한 폴리펩티드의 1개 이상을, 예를 들면 그 특이 항체를 이용하여, 상기 폴리펩티드의 존재 또는 양에 대해서 측정함으로써 식도암을 검출할 수 있다.

본 발명에 의해 적어도 페이즈 I의 식도암이나, 적어도 림프절에의 식도암 전이의 검출, 판정 또는 예측이 가능해지고, 특이성, 감수성이 우수한 식도암 진단용 조성물을 제공할 수 있기 때문에, 특히 제약 및 의약 산업에서 유용하다.

서열목록 프리텍스트

서열 234 인공 서열의 설명: 프라이머

서열 235 인공 서열의 설명: 프라이머

서열 236 인공 서열의 설명: 프라이머

서열 237 인공 서열의 설명: 프라이머

서열 238 인공 서열의 설명: 프라이머

서열 239 인공 서열의 설명: 프라이머

SEQUENCE LISTING <110> TORAY Industries, Inc. Kyoto University <120> Compositions and methods for diagnosis of esohageal cancer and of its metastasis <130> PH-2801-PCT <150> JP 2005-134530 <151> 2005-05-02 <150> JP 2005-265645 <151> 2005-09-13 <150> JP 2005-265678 <151> 2005-09-13 <160> 239 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 5014 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 gagtggagtt ctggaggaat gtttaccaga cacagagccc agagggacag cgcccagagc 60 ccagatagag agacacggcc tcactggctc agcaccaggg tccccttccc cctcctcagc 120 tccctccctg gcccctttaa gaaagagctg atcctctcct ctcttgagtt aacccctgat 180 tgtccaggtg gcccctggct ctggcctggt gggcggaggc aaagggggag ccaggggcgg 240 agaaagggtt gcccaagtct gggagtgagg gaaggaggca ggggtgctga gaaggcggct 300 gctgggcaga gccggtggca agggcctccc ctgccgctgt gccaggcagg cagtgccaaa 360 tccggggagc ctggagctgg ggggagggcc ggggacagcc cggccctgcc ccctcccccg 420 ctgggagccc agcaacttct gaggaaagtt tggcacccat ggcgtggcgg tgccccagga 480 tgggcagggt cccgctggcc tggtgcttgg cgctgtgcgg ctgggcgtgc atggccccca 540 ggggcacgca ggctgaagaa agtcccttcg 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tcctgggaga acttcagaca gggcattgat ttctgccctg ggcagaacgt ttcaggggtc 1380 acaactcaca atctggaaga ccacacgaag ctgcccctga tcttccacct gggacgggac 1440 ccaggggaga ggttccccct cagctttgcc agcgccgagt accaggaggc cctcagcagg 1500 atcacctcgg tcgtccagca gcaccaggag gccttggtcc ccgcgcagcc ccagctcaac 1560 gtgtgcaact gggcggtcat gaactgggca cctccgggct gtgaaaagtt agggaagtgt 1620 ctgacacctc cagaatccat tcccaagaag tgcctctggt cccactagca cctgcgcaga 1680 ctcaggccag gcctagaatc tccggttggc cctgcaagtg cctggaggaa ggatggctct 1740 ggcctcggtc ctcccccaac cctgcccaag ccagacagac agcacctgca gacgcagggg 1800 gactgcacaa ttccacctgc ccaggacctg accctggcgt gtgcttggcc ctcctcctcg 1860 cccacggcgc ctcagatttc aggaccctcc tcctcgccca cggcgcctca gacctcagga 1920 ccctgccgtc tcacgccttt gtgaacccca aatatctgag accagtctca gtttattttg 1980 ccaaggttaa ggatgcacct gtgacagcct caggaggtcc tgacaacagg tgcctgaggt 2040 ggctggggat acagtttgcc tttatacatc ttagggagac acaagatcag tatgtgtatg 2100 gcgtacattg gttcagtcag ccttccactg aatacacgat tgagtctggc ccagtgaatc 2160 cgcattttta tgtaaacagt aagggaacgg ggcaatcata taagcgtttg tctcagggga 2220 gccccagagg gatgacttcc agttccgtct gtcctttgtc cacaaggaat ttccctggac 2280 gctaattatg agggaggcgt gtagcttctt atcattgtaa ctatgttatt tagaaataaa 2340 acgggaggca ggtttgccta attcccagct tg 2372 <210> 143 <211> 1548 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 143 gacctttcag agccaggagg gctttcgggg gcgtggggcg cgctgcggag cggagccgcg 60 gctcgacggc ggtgcgctgg cggcgagtgt atgcagacgg cgcccggccc gaaccccgag 120 ccccgcgggg ctccccaccc gccggcctcc cgcccctccc gcgcctccgc ctggggacca 180 cgtcggcctt ttgttggcga accgtccttt ctttcagcgc tttgcgcagc aacggaaatt 240 tcattgctcc tgggtggaaa ttaaagggac tcgcgttccc tctctccctc tccctctccc 300 actctccctc tctttctctc tctcgcccac ccttccccct tcttccccca cctttcccgc 360 gaagccggag tcagcatctc caggcgcggg atcccgctcc gagcacctcg cagctgtccg 420 gctgccgccc cttccatggg cgccgcgctc gcctgcagcc gccgccgccg cggggcgggc 480 gcgatgccac gatgggccta atctggctgc tactgctcag cctgctggag cccggctggc 540 ccgcagcggg ccctggggcg cggttgcggc gcgatgcggg cggccgtggc ggcgtctacg 600 agcaccttgg cggggcgccc cggcgccgca agctctactg cgccacgaag taccacctcc 660 agctgcaccc gagcggccgc gtcaacggca gcctggagaa cagcgcctac agtattttgg 720 agataacggc agtggaggtg ggcattgtgg ccatcagggg tctcttctcc gggcggtacc 780 tggccatgaa caagagggga cgactctatg cttcggagca ctacagcgcc gagtgcgagt 840 ttgtggagcg gatccacgag ctgggctata atacgtatgc ctcccggctg taccggacgg 900 tgtctagtac gcctggggcc cgccggcagc ccagcgccga gagactgtgg tacgtgtctg 960 tgaacggcaa gggccggccc cgcaggggct tcaagacccg ccgcacacag aagtcctccc 1020 tgttcctgcc ccgcgtgctg gaccacaggg accacgagat ggtgcggcag ctacagagtg 1080 ggctgcccag accccctggt aagggggtcc agccccgacg gcggcggcag aagcagagcc 1140 cggataacct ggagccctct cacgttcagg cttcgagact gggctcccag ctggaggcca 1200 gtgcgcacta gctgggcctg gtggccaccg ccagagctcc tggcgacatc ttggcgtggc 1260 agcctcttga ctctgactct cctccttgag cccttgcccc tgcgtcccgc gtctgggttc 1320 tcagctattt ccagagccag ctcaaatcag ggtccagtgg gaactgaaga gggcccaagt 1380 cggagctcgg agggggctgc ctgcaatgca gggcatttgt gggtctgtgt ggcaggaagc 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4999 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 152 gaggaggatt cgcagttcaa catcaaggtc cctgtgcgtt ttattgcgac ctgccggtgg 60 gaactttgtc tccgagtcgg agcagcatgg agcggcggag cgagagcccg tgtctgcggg 120 acagccccga ccggcggagc ggcagcccgg acgtcaaggg gcctccccca gtgaaggtgg 180 cccggctgga gcagaacggc agccccatgg gagcccgcgg gaggcccaac ggcgccgtgg 240 ccaaggccgt gggaggtttg atgattcctg tcttttgtgt cgtggagcag ttggacggct 300 ctcttgaata tgacaacaga gaagaacacg ccgagtttgt cctggtgcgg aaagatgtgc 360 tttttagcca gctggtggag actgcgctcc tggccctggg gtattctcac agctctgcgg 420 cccaggccca aggaataatc aagctgggaa ggtggaaccc tctccccctc agttatgtga 480 cagatgcacc cgacgcgaca gtggccgaca tgctacaaga tgtctatcat gttgtgacgt 540 tgaaaatcca attacaaagt tgttcaaagt tggaagactt gcctgcggag cagtggaacc 600 atgccacagt ccgcaatgcc ttaaaggaac tgctcaaaga gatgaaccag agcacattag 660 ccaaagaatg ccctctctcc cagagtatga tttcatccat tgtaaatagc acatattatg 720 ccaatgtgtc agcaaccaag tgccaggagt ttgggagatg gtataaaaag tacaagaaga 780 ttaaagtgga aagagtggaa cgagaaaacc tttcagacta 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<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 153 gaaaggggct gatcaggact ggtgagaggg ccccccagga gagggcagag gtggttgtcc 60 ccaccccttc tgcagcagtt gccccaggca cctgttcgac attggtgtct gagacagtgt 120 tgctactgct gagggaacat caccctggct cacctccatc tttcaaaata tggcaagctg 180 cacaaatcgc ggaggcctcc cagagaaaca cagctcctcc aaggtgtcaa gccacgccca 240 aatgatccaa aaagcagttg attttttaga ccttttaatc ggccacctga gcaaattctc 300 accagttatg atagttttcc agtttagtcc cttgggtttt ctagttagac agtcatctgc 360 agataatgtt caatttttgt cctttgcccc ctccctcatt ctaccaagtg gcacaggaaa 420 ttggttggtt tggtgatgct gtttagcttt aatagaaacc cccagcccct ggaggggctg 480 gattcctttg ggagcagtgt tccattccat taagcttcct tgcagggtgg ggcccactcc 540 atgaagacag cagtcatgcc ttaagaagca gagctacctt acgtgcctgc ccaggctgtt 600 cctgcctaaa tctccagccc tgcatgccgt ctcaagggtg ggtcccagag agtttggagt 660 gtaggattcc ctctgtgaag gaatcatctc tacttctctg aggacaatta gggtatcctt 720 ggctgcttta ctgtggtggc cgaagagctg gaattgcctt tgttgagagt tgtgttcact 780 atcagtggtc gtgtaccttc tccacctgcc cccaggaaaa 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Gly Ser Leu Val Thr Val Leu Val Lys Leu Thr Arg Gln Thr Met Ala 465 470 475 480 Glu Val Phe Glu Lys Glu Gln Ser Ile Cys Ala Ala Glu Glu Gln Pro 485 490 495 Ala Glu Asp Gly Gln Gly Glu Thr Asn Lys Asn Arg Thr Lys Gly Gly 500 505 510 Trp Gln Gln Lys Ser Lys Gly Pro Lys Lys Thr Ala Lys Ser Lys Lys 515 520 525 Lys Lys Pro Leu Lys Lys Lys Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Gln Ser 530 535 540 Lys Gln Gln Lys Gln Lys Gln Ala Asn Gly Val Val Gly Asn Glu Ala 545 550 555 560 Ala Val Lys Glu Asp Glu Glu Glu Val Ser Asp Lys Gly Ser Asp Ser 565 570 575 Glu Glu Glu Glu Thr Asn Arg Asp Ser Gln Ser Glu Lys Asp Asp Gly 580 585 590 Ser Asp Arg Asp Ser Asp Arg Glu Gln Asp Glu Lys Gln Asn Lys Asp 595 600 605 Asp Glu Ala Glu Trp Gln Glu Leu Gln Gln Ser Ile Gln Arg Lys Glu 610 615 620 Arg Ala Leu Leu Glu Thr Lys Ser Lys Ile Thr His Pro Val Tyr Ser 625 630 635 640 Leu Tyr Phe Pro Glu Glu Lys Gln Glu Trp Trp Trp Leu Tyr Ile Ala 645 650 655 Asp Arg Lys Glu Gln Thr Leu Ile Ser Met Pro Tyr His Val Cys Thr 660 665 670 Leu Lys Asp Thr Glu Glu Val Glu Leu Lys Phe Pro Ala Pro Gly Lys 675 680 685 Pro Gly Asn Tyr Gln Tyr Thr Val Phe Leu Arg Ser Asp Ser Tyr Met 690 695 700 Gly Leu Asp Gln Ile Lys Pro Leu Lys Leu Glu Val His Glu Ala Lys 705 710 715 720 Pro Val Pro Glu Asn His Pro Gln Trp Asp Thr Ala Ile Glu Gly Asp 725 730 735 Glu Asp Gln Glu Asp Ser Glu Gly Phe Glu Asp Ser Phe Glu Glu Glu 740 745 750 Glu Glu Glu Glu Glu Asp Asp Asp 755 760 <210> 231 <211> 981 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 231 Met Val His His Ser Gly Ser Ile Gln Ser Phe Lys Gln Gln Lys Gly 1 5 10 15 Met Asn Ile Ser Lys Ser Glu Ile Thr Lys Glu Thr Ser Leu Lys Pro 20 25 30 Ser Arg Arg Ser Leu Pro Cys Leu Ala Gln Ser Tyr Ala Tyr Ser Lys 35 40 45 Ser Leu Ser Gln Ser Thr Ser Leu Phe Gln Ser Thr Glu Ser Glu Ser 50 55 60 Gln Ala Pro Thr Ser Ile Thr Leu Ile Ser Thr Asp Lys Ala Glu Gln 65 70 75 80 Val Asn Thr Glu Glu Asn Lys Asn Asp Ser Val Leu Arg Cys Ser Phe 85 90 95 Ala Asp Leu Ser Asp Phe Cys Leu Ala Leu Gly Lys Asp Lys Asp Tyr 100 105 110 Thr Asp Glu Ser Glu His Ala Thr Tyr Asp Arg Ser Arg Leu Ile Asn 115 120 125 Asp Phe Val Ile Lys Asp Lys Ser Glu Phe Lys Thr Lys Leu Ser Lys 130 135 140 Asn Asp Met Asn Tyr Ile Ala Ser Ser Gly Pro Leu Phe Lys Asp Gly 145 150 155 160 Lys Arg Arg Ile Asp Tyr Ile Leu Val Tyr Arg Lys Thr Asn Ile Pro 165 170 175 Tyr Asp Lys Arg Asn Thr Phe Glu Lys Asn Leu Arg Ala Glu Gly Leu 180 185 190 Met Leu Glu Lys Glu Pro Ala Ile Ala Ser Pro Asp Ile Met Phe Ile 195 200 205 Lys Ile His Ile Pro Trp Asp Thr Leu Cys Lys Tyr Ala Glu Arg Leu 210 215 220 Asn Ile Arg Met Pro Phe Arg Lys Lys Cys Tyr Tyr Thr Asp Gly Arg 225 230 235 240 Ser Lys Ser Met Gly Arg Met Gln Thr Tyr Phe Arg Arg Ile Lys Asp 245 250 255 Trp Met Ala Gln Asn Pro Met Val Leu Asp Lys Ser Ala Phe Pro Asp 260 265 270 Leu Glu Glu Ser Asp Cys Tyr Thr Gly Pro Phe Ser Arg Ala Arg Ile 275 280 285 His His Phe Ile Ile Asn Asn Lys Asp Thr Phe Phe Ser Asn Ala Thr 290 295 300 Arg Ser Arg Ile Val Tyr His Met Leu Glu Arg Thr Lys Tyr Glu Asn 305 310 315 320 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Ile Thr Gly Lys Pro Glu Pro His Gln Pro Ser Ser Asp Lys Val 530 535 540 Thr Arg Leu Leu Val Ser Val Ser Gly Ile Phe Phe Met Ile Ser Leu 545 550 555 560 Val Ile Thr Ala Val Phe Gly Val Val Val Tyr Arg Leu Val Val Met 565 570 575 Glu Gln Phe Ala Ser Phe Lys Trp Asn Phe Ile Lys Gln Tyr Trp Gln 580 585 590 Phe Ala Thr Ser Ala Ala Ala Val Cys Ile Asn Phe Ile Ile Ile Met 595 600 605 Leu Leu Asn Leu Ala Tyr Glu Lys Ile Ala Tyr Leu Leu Thr Asn Leu 610 615 620 Glu Tyr Pro Arg Thr Glu Ser Glu Trp Glu Asn Ser Phe Ala Leu Lys 625 630 635 640 Met Phe Leu Phe Gln Phe Val Asn Leu Asn Ser Ser Ile Phe Tyr Ile 645 650 655 Ala Phe Phe Leu Gly Arg Phe Val Gly His Pro Gly Lys Tyr Asn Lys 660 665 670 Leu Phe Asp Arg Trp Arg Leu Glu Glu Cys His Pro Ser Gly Cys Leu 675 680 685 Ile Asp Leu Cys Leu Gln Met Gly Val Ile Met Phe Leu Lys Gln Ile 690 695 700 Trp Asn Asn Phe Met Glu Leu Gly Tyr Pro Leu Ile Gln Asn Trp Trp 705 710 715 720 Ser Arg His Lys Ile Lys Arg Gly Ile His Asp Ala Ser Ile Pro Gln 725 730 735 Trp Glu Asn Asp Trp Asn Leu Gln Pro Met Asn Leu His Gly Leu Met 740 745 750 Asp Glu Tyr Leu Glu Met Val Leu Gln Phe Gly Phe Thr Thr Ile Phe 755 760 765 Val Ala Ala Phe Pro Leu Ala Pro Leu Leu Ala Leu Leu Asn Asn Ile 770 775 780 Ile Glu Ile Arg Leu Asp Ala Tyr Lys Phe Val Thr Gln Trp Arg Arg 785 790 795 800 Pro Leu Pro Ala Arg Ala Thr Asp Ile Gly Ile Trp Leu Gly Ile Leu 805 810 815 Glu Gly Ile Gly Ile Leu Ala Val Ile Thr Asn Ala Phe Val Ile Ala 820 825 830 Ile Thr Ser Asp Tyr Ile Pro Arg Phe Val Tyr Glu Tyr Lys Tyr Gly 835 840 845 Pro Cys Ala Asn His Val Glu Pro Ser Glu Asn Cys Leu Lys Gly Tyr 850 855 860 Val Asn Asn Ser Leu Ser Phe Phe Asp Leu Ser Glu Leu Gly Met Gly 865 870 875 880 Lys Ser Gly Tyr Cys Arg Tyr Arg Asp Tyr Arg Gly Pro Pro Trp Ser 885 890 895 Ser Lys Pro Tyr Glu Phe Thr Leu Gln Tyr Trp His Ile Leu Ala Ala 900 905 910 Arg Leu Ala Phe Ile Ile Val Phe Glu His Leu Val Phe Gly Ile Lys 915 920 925 Ser Phe Ile Ala Tyr Leu Ile Pro Asp Val Pro Lys Gly Leu His Asp 930 935 940 Arg Ile Arg Arg Glu Lys Tyr Leu Val Gln Glu Met Met Tyr Glu Ala 945 950 955 960 Glu Leu Glu His Leu Gln Gln Gln Arg Arg Lys Ser Gly Gln Pro Val 965 970 975 His His Glu Trp Pro 980 <210> 232 <211> 430 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 232 Met Ala Thr Leu Ser Val Lys Pro Ser Arg Arg Phe Gln Leu Pro Asp 1 5 10 15 Trp His Thr Asn Ser Tyr Leu Leu Ser Thr Asn Ala Gln Leu Gln Arg 20 25 30 Asp Ala Ser His Gln Ile Arg Gln Glu Ala Arg Val Leu Arg Asn Glu 35 40 45 Thr Asn Asn Gln Thr Ile Trp Asp Glu His Asp Asn Arg Thr Arg Leu 50 55 60 Val Glu Arg Ile Asp Thr Val Asn Arg Trp Lys Glu Met Leu Asp Lys 65 70 75 80 Cys Leu Thr Asp Leu Asp Ala Glu Ile Asp Ala Leu Thr Gln Met Lys 85 90 95 Glu Ser Ala Glu Gln Asn Leu Gln Ala Lys Asn Leu Pro Leu Asp Val 100 105 110 Ala Ile Glu Cys Leu Thr Leu Arg Glu Ser Arg Arg Asp Ile Asp Val 115 120 125 Val Lys Asp Pro Val Glu Asp Glu Leu His Lys Glu Val Glu Val Ile 130 135 140 Glu Ala Thr Lys Lys Ala Leu Gln Gln Lys Val Ser Gln Ala Phe Glu 145 150 155 160 Gln Leu Cys Leu Leu Gln Glu Val Gln Gln Gln Leu Asn Ser Asp His 165 170 175 Arg Gly Lys Met Glu Thr Leu Glu Ile Asp Arg Gly Cys Leu Ser Leu 180 185 190 Asn Leu Arg Ser Pro Asn Ile Ser Leu Lys Val Asp Pro Thr Arg Val 195 200 205 Pro Asp Gly Ser Thr Thr Leu Gln Gln Trp Asp Asp Phe Ser Arg Phe 210 215 220 Asn Lys Asp Arg Ala Glu Ala Glu Met Lys Ala Ala Thr Glu Leu Arg 225 230 235 240 Glu Ala Thr Ala Leu Thr Ile Ala Glu Thr Asn Asn Glu Leu Glu Ala 245 250 255 Gln Arg Val Ala Thr Glu Phe Ala Phe Arg Lys Arg Leu Arg Glu Met 260 265 270 Glu Lys Val Tyr Ser Glu Leu Lys Trp Gln Glu Lys Asn Thr Leu Glu 275 280 285 Glu Ile Ala Glu Leu Gln Glu Asp Ile Arg His Leu Glu Glu Asp Leu 290 295 300 Arg Thr Lys Leu Leu Ser Leu Lys Leu Ser His Thr Arg Leu Glu Ala 305 310 315 320 Arg Thr Tyr Arg Pro Asn Val Glu Leu Cys Arg Asp Gln Ala Gln Tyr 325 330 335 Gly Leu Thr Asp Glu Val His Gln Leu Glu Ala Thr Ile Ala Ala Leu 340 345 350 Lys Gln Lys Leu Ala Gln Ala Gln Asp Ala Leu Asp Ala Leu Cys Lys 355 360 365 His Leu Ala Arg Leu Gln Ala Asp Ile Ala Cys Lys Ala Asn Ser Met 370 375 380 Leu Leu Asp Thr Lys Cys Met Asp Thr Arg Arg Lys Leu Thr Val Pro 385 390 395 400 Ala Glu Arg Phe Val Pro Glu Val Asp Thr Phe Thr Arg Thr Thr Asn 405 410 415 Ser Thr Leu Ser Pro Leu Lys Ser Cys Gln Leu Glu Leu Ala 420 425 430 <210> 233 <211> 1085 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 233 Met Asp Thr Pro Glu Asn Val Leu Gln Met Leu Glu Ala His Met Gln 1 5 10 15 Ser Tyr Lys Gly Asn Asp Pro Leu Gly Glu Trp Glu Arg Tyr Ile Gln 20 25 30 Trp Val Glu Glu Asn Phe Pro Glu Asn Lys Glu Tyr Leu Ile Thr Leu 35 40 45 Leu Glu His Leu Met Lys Glu Phe Leu Asp Lys Lys Lys Tyr His Asn 50 55 60 Asp Pro Arg Phe Ile Ser Tyr Cys Leu Lys Phe Ala Glu Tyr Asn Ser 65 70 75 80 Asp Leu His Gln Phe Phe Glu Phe Leu Tyr Asn His Gly Ile Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ser Pro Leu Tyr Ile Ala Trp Ala Gly His Leu Glu Ala Gln 100 105 110 Gly Glu Leu Gln His Ala Ser Ala Val Leu Gln Arg Gly Ile Gln Asn 115 120 125 Gln Ala Glu Pro Arg Glu Phe Leu Gln Gln Gln Tyr Arg Leu Phe Gln 130 135 140 Thr Arg Leu Thr Glu Thr His Leu Pro Ala Gln Ala Arg Thr Ser Glu 145 150 155 160 Pro Leu His Asn Val Gln Val Leu Asn Gln Met Ile Thr Ser Lys Ser 165 170 175 Asn Pro Gly Asn Asn Met Ala Cys Ile Ser Lys Asn Gln Gly Ser Glu 180 185 190 Leu Ser Gly Val Ile Ser Ser Ala Cys Asp Lys Glu Ser Asn Met Glu 195 200 205 Arg Arg Val Ile Thr Ile Ser Lys Ser Glu Tyr Ser Val His Ser Ser 210 215 220 Leu Ala Ser Lys Val Asp Val Glu Gln Val Val Met Tyr Cys Lys Glu 225 230 235 240 Lys Leu Ile Arg Gly Glu Ser Glu Phe Ser Phe Glu Glu Leu Arg Ala 245 250 255 Gln Lys Tyr Asn Gln Arg Arg Lys His Glu Gln Trp Val Asn Glu Asp 260 265 270 Arg His Tyr Met Lys Arg Lys Glu Ala Asn Ala Phe Glu Glu Gln Leu 275 280 285 Leu Lys Gln Lys Met Asp Glu Leu His Lys Lys Leu His Gln Val Val 290 295 300 Glu Thr Ser His Glu Asp Leu Pro Ala Ser Gln Glu Arg Ser Glu Val 305 310 315 320 Asn Pro Ala Arg Met Gly Pro Ser Val Gly Ser Gln Gln Glu Leu Arg 325 330 335 Ala Pro Cys Leu Pro Val Thr Tyr Gln Gln Thr Pro Val Asn Met Glu 340 345 350 Lys Asn Pro Arg Glu Ala Pro Pro Val Val Pro Pro Leu Ala Asn Ala 355 360 365 Ile Ser Ala Ala Leu Val Ser Pro Ala Thr Ser Gln Ser Ile Ala Pro 370 375 380 Pro Val Pro Leu Lys Ala Gln Thr Val Thr Asp Ser Met Phe Ala Val 385 390 395 400 Ala Ser Lys Asp Ala Gly Cys Val Asn Lys Ser Thr His Glu Phe Lys 405 410 415 Pro Gln Ser Gly Ala Glu Ile Lys Glu Gly Cys Glu Thr His Lys Val 420 425 430 Ala Asn Thr Ser Ser Phe His Thr Thr Pro Asn Thr Ser Leu Gly Met 435 440 445 Val Gln Ala Thr Pro Ser Lys Val Gln Pro Ser Pro Thr Val His Thr 450 455 460 Lys Glu Ala Leu Gly Phe Ile Met Asn Met Phe Gln Ala Pro Thr Leu 465 470 475 480 Pro Asp Ile Ser Asp Asp Lys Asp Glu Trp Gln Ser Leu Asp Gln Asn 485 490 495 Glu Asp Ala Phe Glu Ala Gln Phe Gln Lys Asn Val Arg Ser Ser Gly 500 505 510 Ala Trp Gly Val Asn Lys Ile Ile Ser Ser Leu Ser Ser Ala Phe His 515 520 525 Val Phe Glu Asp Gly Asn Lys Glu Asn Tyr Gly Leu Pro Gln Pro Lys 530 535 540 Asn Lys Pro Thr Gly Ala Arg Thr Phe Gly Glu Arg Ser Val Ser Arg 545 550 555 560 Leu Pro Ser Lys Pro Lys Glu Glu Val Pro His Ala Glu Glu Phe Leu 565 570 575 Asp Asp Ser Thr Val Trp Gly Ile Arg Cys Asn Lys Thr Leu Ala Pro 580 585 590 Ser Pro Lys Ser Pro Gly Asp Phe Thr Ser Ala Ala Gln Leu Ala Ser 595 600 605 Thr Pro Phe His Lys Leu Pro Val Glu Ser Val His Ile Leu Glu Asp 610 615 620 Lys Glu Asn Val Val Ala Lys Gln Cys Thr Gln Ala Thr Leu Asp Ser 625 630 635 640 Cys Glu Glu Asn Met Val Val Pro Ser Arg Asp Gly Lys Phe Ser Pro 645 650 655 Ile Gln Glu Lys Ser Pro Lys Gln Ala Leu Ser Ser His Met Tyr Ser 660 665 670 Ala Ser Leu Leu Arg Leu Ser Gln Pro Ala Ala Gly Gly Val Leu Thr 675 680 685 Cys Glu Ala Glu Leu Gly Val Glu Ala Cys Arg Leu Thr Asp Thr Asp 690 695 700 Ala Ala Ile Ala Glu Asp Pro Pro Asp Ala Ile Ala Gly Leu Gln Ala 705 710 715 720 Glu Trp Met Gln Met Ser Ser Leu Gly Thr Val Asp Ala Pro Asn Phe 725 730 735 Ile Val Gly Asn Pro Trp Asp Asp Lys Leu Ile Phe Lys Leu Leu Ser 740 745 750 Gly Leu Ser Lys Pro Val Ser Ser Tyr Pro Asn Thr Phe Glu Trp Gln 755 760 765 Cys Lys Leu Pro Ala Ile Lys Pro Lys Thr Glu Phe Gln Leu Gly Ser 770 775 780 Lys Leu Val Tyr Val His His Leu Leu Gly Glu Gly Ala Phe Ala Gln 785 790 795 800 Val Tyr Glu Ala Thr Gln Gly Asp Leu Asn Asp Ala Lys Asn Lys Gln 805 810 815 Lys Phe Val Leu Lys Val Gln Lys Pro Ala Asn Pro Trp Glu Phe Tyr 820 825 830 Ile Gly Thr Gln Leu Met Glu Arg Leu Lys Pro Ser Met Gln His Met 835 840 845 Phe Met Lys Phe Tyr Ser Ala His Leu Phe Gln Asn Gly Ser Val Leu 850 855 860 Val Gly Glu Leu Tyr Ser Tyr Gly Thr Leu Leu Asn Ala Ile Asn Leu 865 870 875 880 Tyr Lys Asn Thr Pro Glu Lys Val Met Pro Gln Gly Leu Val Ile Ser 885 890 895 Phe Ala Met Arg Met Leu Tyr Met Ile Glu Gln Val His Asp Cys Glu 900 905 910 Ile Ile His Gly Asp Ile Lys Pro Asp Asn Phe Ile Leu Gly Asn Gly 915 920 925 Phe Leu Glu Gln Asp Asp Glu Asp Asp Leu Ser Ala Gly Leu Ala Leu 930 935 940 Ile Asp Leu Gly Gln Ser Ile Asp Met Lys Leu Phe Pro Lys Gly Thr 945 950 955 960 Ile Phe Thr Ala Lys Cys Glu Thr Ser Gly Phe Gln Cys Val Glu Met 965 970 975 Leu Ser Asn Lys Pro Trp Asn Tyr Gln Ile Asp Tyr Phe Gly Val Ala 980 985 990 Ala Thr Val Tyr Cys Met Leu Phe Gly Thr Tyr Met Lys Val Lys Asn 995 1000 1005 Glu Gly Gly Glu Cys Lys Pro Glu Gly Leu Phe Arg Arg Leu Pro 1010 1015 1020 His Leu Asp Met Trp Asn Glu Phe Phe His Val Met Leu Asn Ile 1025 1030 1035 Pro Asp Cys His His Leu Pro Ser Leu Asp Leu Leu Arg Gln Lys 1040 1045 1050 Leu Lys Lys Val Phe Gln Gln His Tyr Thr Asn Lys Ile Arg Ala 1055 1060 1065 Leu Arg Asn Arg Leu Ile Val Leu Leu Leu Glu Cys Lys Arg Ser 1070 1075 1080 Arg Lys 1085 <210> 234 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: primer <400> 234 actgtgcccc acaaaacttc 20 <210> 235 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: primer <400> 235 gaccctcctt cctctcaacc 20 <210> 236 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: primer <400> 236 ggctggctgt gacttaccat 20 <210> 237 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: primer <400> 237 aatctgcgtt gaagcagtga 20 <210> 238 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: primer <400> 238 tggtatcgtg gaaggactca tgc 23 <210> 239 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: primer <400> 239 atgccagtga gcttcccgtt cagc 24

Claims

하기의 I군, II군 및/또는 III군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하여 이루어지는, 피험자에서의 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 조성물.

I군:

(a) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편,

(b) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,

(c) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편,

(d) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및

(e) 상기 (a) 내지 (d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는(hybridize) 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편

을 포함하는 폴리뉴클레오티드;

II군:

(f) 서열 142 내지 155, 157 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴 리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편,

(g) 서열 142 내지 155, 157 내지 161로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,

(h) 서열 142 내지 155, 157 내지 161로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편,

(i) 서열 142 내지 155, 157 내지 161로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및

(j) 상기 (f) 내지 (i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편

을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 및

III군:

(k) 서열 1 내지 46으로 표시되는 염기 서열에 의해서 코드되는 폴리펩티드, 또는 서열 95 내지 140으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 이들의 변이체 또는 이들의 단편 1개 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체,

(l) 서열 142 내지 155, 157 내지 161로 표시되는 염기 서열에 의해서 코드되는 폴리펩티드 또는 서열 182 내지 195, 197 내지 201로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 이들의 변이체 또는 이들의 단편 1개 이상과 특이적으로 결합 하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체, 및

(m) 서열 202 내지 232로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 이들의 변이체 또는 이들의 단편 1개 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체

를 포함하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체.
제1항에 있어서, 상기 I군 및 III군 (k)의 각 프로브에 의해서 식도암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측할 수 있는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 II군 및 III군 (l), (m)의 각 프로브에 의해서 식도암의 존재를 검출, 판정 또는 예측할 수 있는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드가 DNA 또는 RNA인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 I군 및 II군에서의 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 I군 및 II군에서의 단편이 서열 1 내지 46, 142 내지 155, 157 내지 161 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서 각각 서열 48 내지 93, 162 내지 175, 177 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리 뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 I군 및 II군에서의 단편이 서열 48 내지 93, 162 내지 175, 177 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열, 또는 이들에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 I군의 프로브에 추가로, 서열 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편을 프로브로서 더 포함하는 조성물.
제8항에 있어서, 상기 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
제8항에 있어서, 상기 단편이 서열 47로 표시되는 염기 서열에서 서열 94로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
제8항에 있어서, 상기 단편이 서열 94로 표시되는 염기 서열, 또는 이것에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 II군의 프로브에 추가로, 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편을 프로브로서 더 포함하는 조성물.
제12항에 있어서, 상기 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
제12항에 있어서, 상기 단편이 서열 156으로 표시되는 염기 서열에서 서열 176으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
제12항에 있어서, 상기 단편이 서열 176으로 표시되는 염기 서열, 또는 이것에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 III군 (m)의 프로브에 추가로, 서열 233으로 표시되는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 1개 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학수식 유도체를 더 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 변이체의 단편이 7개 이상의 아미노산을 포함하는 에피토프를 포함하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 항체가 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 합성 항체, 재조합 항체, 다중 특이성 항체 또는 단쇄 항체인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 I군 및/또는 II군, 또는 III군으로부터 선택되는 2 이상의 프로브를 단독으로 또는 조합하여 포함하는 조성물.
제1항에 기재된 I군, II군 및/또는 III군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하는, 피험자에서의 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 키트.
제20항에 있어서, 서열 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편을 프로브로서 더 포함하는 키트.
제20항에 있어서, 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편을 프로브로서 더 포함하는 키트.
제20항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드가 서열 1 내지 46, 47 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편인 키트.
제20항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드가 서열 142 내지 155, 156, 157 내지 161 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편인 키트.
제20항에 있어서, 상기 I군 및 II군에서의 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.
제20항에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 서열 1 내지 46, 47 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 48 내지 93, 94 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.
제20항에 있어서, 상기 II군에서의 단편이 서열 142 내지 155, 156, 157 내지 161 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 162 내지 175, 176, 177 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.
제20항에 있어서, 상기 I군 또는 II군에서의 단편이 서열 48 내지 93, 94, 162 내지 175, 176, 177 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열, 또는 이들에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.
제20항에 있어서, 상기 I군 또는 II군에서의 단편이 서열 48 내지 93, 94, 162 내지 175, 176, 177 내지 181 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.
제20항에 있어서, 서열 48 내지 93, 94로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 2 이상 내지 전부 포함하는 키트.
제20항에 있어서, 서열 162 내지 175, 176, 177 내지 181로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 2 이상 내지 전부 포함하는 키트.
제20항에 있어서, 상기 프로브가 단독으로 또는 조합하여 다른 용기에 포장되어 있는 키트.
제1항에 기재된 I군 및/또는 II군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하는, 피험자에서의 식도암의 존재 또는 전이 중 어느 하나를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 DNA 칩.
제33항에 있어서, 서열 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 및/또는 그의 단편을 더 포함하는 DNA 칩.
제33항에 있어서, 서열 156으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 및/또는 그의 단편을 더 포함하는 DNA 칩.
제33항에 있어서, 서열 48 내지 93, 94로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 2 이상 내지 전부 포함하는 DNA 칩.
제33항에 있어서, 서열 162 내지 175, 176, 177 내지 181로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 2 이상 내지 전부 포함하는 DNA 칩.
피험자 유래의 생체 시료 중 1 또는 복수개의 식도암 관련 표적 핵산의 존재, 또는 존재량 또는 발현량을, 제1항에 기재된 I군, II군 및/또는 III군으로부터 선택되는 프로브를 이용하여 시험관 내에서 측정하는 것을 포함하는, 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하는 방법.
제38항에 있어서, 상기 측정을 DNA 칩을 이용하여 행하는 방법.
제38항에 있어서, 상기 식도암의 존재 또는 전이의 검출, 판정 또는 예측을 대조 시료로부터의 변화를 지표로 하여 결정하는 방법.
제38항에 있어서, 상기 측정을 면역학적 방법에 의해서 행하는 방법.
제41항에 있어서, 상기 면역학적 방법에 의한 측정이 상기 III군의 항체, 그의 단편, 또는 그의 화학수식 유도체를 이용하여 행해지는 방법.
제42항에 있어서, 상기 항체, 그의 단편, 또는 그의 화학수식 유도체가 표지되어 있는 방법.
제38항에 있어서, 상기 생체 시료가 식도 유래의 조직 또는 세포, 혈액, 혈장, 혈청, 또는 뇨인 방법.
피험자 유래의 생체 시료 중 1 또는 복수개의 식도암 관련 표적 핵산의 존재, 존재량 또는 발현량을, 제1항에 기재된 조성물, 제20항에 기재된 키트 또는 제33항에 기재된 DNA 칩을 이용하여 시험관 내에서 측정하는 것을 포함하는, 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하는 방법.
제1항에 기재된 I군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는, 제1항에 기재된 조성물, 제20항에 기재된 키트 또는 제33항에 기재된 DNA 칩을 이용하여,

(1) 전이를 수반하는 식도암 또는 전이를 수반하지 않는 식도암 세포를 포함하는 조직인 것으로 이미 알려진 복수개의 생체 시료 중 식도암 관련 표적 핵산의 발현량을 시험관 내에서 측정하는 제1 공정,

(2) 상기 제1 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현량의 측정값을 교사로 한 판별식(서포트 벡터 머신)을 제조하는 제2 공정,

(3) 피험자의 식도 유래의 생체 시료 중 상기 표적 핵산의 발현량을 제1 공정과 마찬가지로 시험관 내에서 측정하는 제3 공정,

(4) 상기 제2 공정에서 얻어진 판별식에 제3 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현량의 측정값을 대입하고, 상기 판별식으로부터 얻어진 결과에 기초하여 생체 시료 중에 전이를 수반하는 암세포가 포함되지 않는 것 및/또는 전이를 수반하지 않는 암세포가 포함되는 것을 판정하는 제4 공정

을 포함하는, 식도암의 전이를 검출, 판정 또는 예측하는 방법.
제1항에 기재된 II군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는, 제1항에 기재된 조성물, 제20항에 기재된 키트 또는 제33항에 기재된 DNA 칩을 이용하여,

(1) 식도암 세포를 포함하는 조직 또는 정상 조직인 것으로 이미 알려진 복수개의 생체 시료 중 표적 핵산의 발현량을 시험관 내에서 측정하는 제1 공정,

(2) 상기 제1 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현량의 측정값을 교사로 한 판별식(서포트 벡터 머신)을 제조하는 제2 공정,

(3) 피험자의 식도 유래의 생체 시료 중 상기 표적 핵산의 발현량을 제1 공정과 마찬가지로 시험관 내에서 측정하는 제3 공정,

(4) 상기 제2 공정에서 얻어진 판별식에 제3 공정에서 얻어진 상기 표적 핵 산의 발현량의 측정값을 대입하고, 상기 판별식으로부터 얻어진 결과에 기초하여 생체 시료 중에 암세포가 포함되는 것 또는 암세포가 포함되지 않는 것을 판정하는 제4 공정

을 포함하는, 식도암을 검출하는 방법.
제1항에 기재된 I군, II군 및/또는 III군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는, 제1항에 기재된 조성물, 제20항에 기재된 키트 또는 제33항에 기재된 DNA 칩의, 피험자 유래의 생체 시료 중 식도암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 용도.