KR20080002367A

KR20080002367A - 바이칼린을 유효성분으로 포함하는 약물남용 치료제

Info

Publication number: KR20080002367A
Application number: KR1020060061169A
Authority: KR
Inventors: 최기환; 윤재석; 이윤희; 김주일; 조대현; 오세관; 정수연; 최수영
Original assignee: 대한민국 (식품의약품안전청장)
Priority date: 2006-06-30
Filing date: 2006-06-30
Publication date: 2008-01-04
Also published as: KR100804311B1

Abstract

본 발명은 바이칼린(baicalin)을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약물남용 치료제에 관한 것이다. 본 발명의 바이칼린을 유효성분으로 하는 약물남용 치료제는 마약성 진통제 또는 마약의 투여에 의하여 형성되는 약물 의존성을 유의적으로 억제할 수 있으므로, 안전하고 효과적인 약물남용의 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.

약물남용, 약물의존성, 바이칼린, baicalin

Description

바이칼린을 유효성분으로 포함하는 약물남용 치료제{Therapeutic Agent for Drug Abuse and Addiction Comprising Baicalin as Active Ingrediant}

도 1은 몰핀의 투여에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 바이칼린(baicalin)의 효과를 나타내는 그래프이다.

본 발명은 약물남용 치료제에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 바이칼린(baicalin)을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약물남용 치료제에 관한 것이다.

정신적인 쾌락을 얻기 위하여, 알콜 같은 합법적이지만 치료를 목적으로 하지 않는 물질(the licit but non-therapeutic substance)을 사용자 혹은 그 외 사람에게 해를 입히거나 위험을 끼치는 정도로 사용하거나 또는 모든 불법물질들을 사용하는 증상을 나타내는 “약물남용(drug abuse)”은 일반인들에게는 약물중독이 라는 용어로 알려져 있으며, 정식진단용어로는 “물질 사용 장애(substance use disorder)”라고 정의된 질병이다.

대부분의 약물남용자들은 계속적인 약물의 사용으로 점차적으로 내성이 생겨서 동등한 약물효과를 얻기 위해 약물의 양을 증가시키게 된다. 이들 약물남용자들의 공통적인 병리학적 증세로는 피로, 정서적 불안정, 반-혼수 상태, 구토 등을 들 수 있고, 전기 증세가 심화되면 반사회적, 반윤리적인 행동을 취하게 되어, 결과적으로는 사회적인 문제를 발생시키기 때문에, 약물남용자를 치료하기 위한 노력이 범 국가적인 차원에서 수행되고 있으나, 대다수의 약물남용자들이 완전히 치료되지 않고 있는 실정이다. 그 이유로는 마약류의 의존성형성기전이 복잡하고, 환경, 유전, 인종, 투약 행태, 약물 종류 등의 다양한 요인이 관여하기 때문이다. 약물남용을 치료하기 위하여는, 금단증상의 완화 및 재투약의 억제가 필수적인데, 금단증상은 별다른 특효약이 없고 대증요법을 실시하는 형편이다.

또한, 재투약을 완화시키는 치료의 측면에선 약물남용의 생리적인 기능의 이해가 중요하다. 약물남용이라는 행태가 나타나는 원인에 대해서는 여러 가지 이론이 있지만, 가장 일반적으로 받아들여지는 것은 섭취 욕구(craving)의 증가이다. 이것은 약물남용의 주요한 현상이고, 단약을 하고 수년이 지난 뒤에도 쉽게 재투약을 하는 원인이기에 치료의 주목표가 되고있다.

마약류의 지속적인 투여로 뇌 보상계(brain reward system: 특히 도파민 신경계)의 활성화가 일어나고, 약물의 중단으로 갑작스런 도파민 신경계 자극물질의 부재로 인한 중추신경계 도파민 신경계의 억제가 일어난다. 이러한 이중성때문에 기존의 약물남용치료 시에 도파민신경계 효능약이나 길항약이 약물치료에 이용되었으나, 도파민 수용체 효능약들은 단약후 기면증이나, 불쾌감 등을 완화시키나, 하나의 조건자극(약물을 투약할 때와 비슷한 시간, 장소, 스트레스 등에 노출되면 중독자들은 약물의 섭취욕구가 증대된다)과 같은 작용이 있어서 약물투여의 재발을 일으키는 위험이 있고, 그 치료약 자체가 약물남용의 위험을 가지고 있다. 반면, 도파민 수용체 길항약들은 조건자극에 대한 반응과 약물남용 자체의 보상(rewarding) 성질을 줄이나, 감정의 무딤, 불쾌감, 파킨슨씨병이나 만발성 운동이상증 등 전형적인 도파민 신경계 억제 증상들인 부작용을 나타내기 때문에, 이러한 단점을 극복할 수 치료제를 개발하려는 노력이 계속되고 있으나, 아직까지는 별다른 성과가 없는 실정이다.

세로토닌(serotonin, 5-hydroxytryptamine, 5-HT)은 도파민과 같이 신경전달물질중의 하나이다. 환각제인 LSD(lysergic acid diethylamide)와 구조적인 유사성때문에 정신질환과 관련된 연구에서 많이 다루어지고 있으며, 세포토닌신경계는 약물남용의 작용점으로 생각되고 있다. 신경절(nerve synapse)에서 세로토닌의 양을 증가시키는 항우울제 등이 몇몇 약물남용의 치료에 사용되고 있다. 따라서, 최근에는 세로토닌 신경계작용을 통한 약물남용치료제 개발도 주목을 받고 있다.

일반적으로, 종래에 개발된 도파민신경계 효능약이나 길항약이 심각한 부작용을 유발시키 때문에, 치료효과가 저하되더라도 부작용을 최소화할 수 있는 치료제에 대한 필요성에 따라, 천연물로부터 추출된 추출물 또는 이들의 혼합조성물에 대한 연구도 진행되고 있다. 예를 들어, 대한민국 특허공개 제 1988-1296호에는 계지, 생강, 대추, 작약, 시호, 반하, 복령, 황금, 인삼, 대황, 감초, 교태, 모려 및 용골을 혼합한 후, 열수추출 및 농축하여 제조한, 습관성 마약 뿐만 아니라, 담배, 커피 등의 남용을 완화시킬 수 있는 조성물의 제조방법이 개시되어 있고, 대한민국 특허공개 제 1990-2793호에는 부자, 계피, 박하, 길초근, 감초, 후추, 작약, 백단, 백지, 현호색, 복령, 익모초, 현초 및 인삼을 혼합한 후, 이를 열수추출 및 농축하여 제조한, 부작용이 없는 약물남용해독제가 개시되어 있으며, 대한민국 특허공개 제 1992-3986호에는 유황, 부자분말, 가리운모분말 및 백반분말의 혼합물을 장시간동안 고온으로 가열한 다음, 물에 침지 및 여과하여 여과액을 수득하고, 이를 건조시켜서 건조분말을 수득한 다음, 감초분말, 인삼분말 및 용례와 혼합하여 제조된 약물남용 치료제 및 그의 제조방법이 개시되어 있으며, 대한민국 특허 제 54246호에는 산자고, 산두근, 대극, 속수자, 천산갑, 당귀, 천궁, 지황 및 백작약의 분말혼합물의 에탄올 추출물, 인삼분말 및 산조인분말을 혼합하여 제조한 약물남용 해독제가 개시되어 있고, 대한민국 특허 제 313454호에는 강호리, 인삼, 현호색, 부자, 마, 으아리, 천마싹, 황기, 인동덩굴, 게루기, 흰삼주, 계피 및 박하의 혼합물로부터 수득한 마약, 알콜 및 담배에 대한 금단증세를 억제하는 조성물 및 그의 제조방법이 개시되어 있다. 이처럼 개발된 천연물로부터 추출된 추출물 또는 이들의 혼합조성물은 안전성이 우수하고, 치명적인 부작용을 나타내지는 않지만, 약물남용을 치료하는 효과는 극히 미약하기 때문에, 실질적인 약물남용의 치료에 이용되지 못하고 있는 실정이다.

만일, 치명적인 부작용이 없으면서도, 일정수준으로 약물남용을 치료하는 효 과를 나타내는 약물을 개발할 수 있다면, 약물남용의 치료에 있어서, 하나의 전기를 마련할 수 있을 것으로 예상되고 있으나, 아직까지는 별다른 성과가 없는 실정이다.

따라서, 안전하면서도, 효과적으로 약물남용 증상을 치료할 수 있는 약물을 개발하여야 할 필요성이 끊임없이 대두되었다.

이에, 본 발명자들은 안전하면서도 효과적으로 약물남용 증상을 치료할 수 있는 약물을 개발하고자 예의 연구, 노력한 결과, 안전성이 입증된 천연물인 황금(黃芩, Scutellariae radix)에서 유래된 바이칼린(baicalin)이 약물남용으로 인하여 발생되는 장소의존성, 기어오르기 행동 및 머리흔들기(head twitch) 등의 병리증상의 발생을 억제할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

결국, 본 발명의 주된 목적은 바이칼린을 유효성분으로 포함하는 약물남용 치료제를 제공하는 것이다.

본 발명의 약물남용 치료제는 바이칼린을 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

본 발명자들은 마약류에 대한 내성 및 의존성이 증가하여, 결과적으로는 약물남용이 발생하는 것을 방지하고, 이미 약물에 대한 내성 및 의존성이 형성되어 약물남용자로서 진단받은 환자들을 치료할 수 있는 약물을 개발하고자, 천연물을 대상으로 하여 효과적으로 약물남용 증상을 치료할 수 있는 물질을 검색하였다.

그 결과, 천연물인 황금(Scutellariae radix)의 추출물이 약물남용에 의하여 유발된 장소의존성, 기어오르기 행동 등을 효과적으로 억제함을 알 수 있었고, 이를 대한민국 특허출원 제 2005-68095호(2005년 7월 26일 출원)로 특허출원한 바 있다.

그러나, 이때 사용된 황금추출물은 황금을 열수추출하여 수득한 것이므로, 전기 황금추출물에는 많은 화합물이 포함되어 있을 것으로 예상되었는 바, 이러한 화합물 중에서 실제적으로 약물남용을 치료하는 유효한 성분이 무엇인지를 확인하고자 하였다.

이에, 황금추출물로부터 분리될 수 있는 우고닌(wogonin), 우고닌-글루쿠로나이드(wogonin-glucuronide), 바이칼린(baicalin), 바이칼레인(baicalein), 오록실린 A(oroxylin A), 스컬캡플라본 I,II(skullcapflavone I,II), 크리신(chrysin), 디하이드로오록실린 A(dihydrooroxylin A) 등의 성분으로부터, 약물남용에 의하여 형성되는 머리흔들기 행동을 효과적으로 저해할 수 있는 성분을 선별하고자 하였다. 그 결과, 바이칼린(baicalin)이 머리흔들기 행동을 효과적으로 저해할 수 있을 뿐만 아니라, 약물남용에 의하여 형성되는 장소의존성을 유의적으로 저해할 수 있음을 확인하여, 바이칼린을 약물남용 치료제의 유효성분으로서 사용할 수 있음을 알 수 있었다.

황금에 함유되어 있는 바이칼린은 플라보노이드 계열의 화합물로서 항염, 항바이러스, 항산화, 항암작용 등의 효과를 나타내며, 항불안 효과 등 중추신경계를 조절하는 효과도 나타내는 것으로 알려져 있다(참조: Gao Z. et al., Biochim. Biophy. Acta, 1472:643-650, 1999; Kitamura K. et al., Antiviral Res.. 37:131-140, 1998; Wu J. A. et al., Amer. J. Chin. Med., 29:69-81, 2001; Jyh-Fei liao et al., Euro. J. Pharmacol., 464:141-146, 2003).

한편, 본 발명의 약물남용 치료제의 유효성분으로 함유되는 바이칼린은 약학적으로 허용가능한 결합제(예, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스), 붕해제(예, 카복시메틸셀룰로오스칼슘, 전분글리콜산나트륨), 희석제(예, 옥수수전분, 유당, 콩기름, 결정셀룰로오스, 만니톨), 활택제(예, 스테아린산 마그네슘, 탈크), 감미제(예, 백당, 과당, 솔비톨, 아스파탐), 안정제(카복시메틸셀룰로오스나트륨, 알파 또는 베타 싸이클로덱스트린, 구연산, 백납), 보존료(예, 파라옥시안식 향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 안식향산나트륨) 및 향료(예, 에틸바닐린, 마스킹후레바, 멘톨후라보노, 허브향)와 혼합하여 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 액제 등의 약학적 제제로 제조될 수 있다.

급성독성실험

본 발명의 약물남용 치료제의 유효성분인 바이칼린은, 종래로부터 약재로서 사용되어 안전성이 입증된 황금으로부터 유래된 것이므로, 별도의 급성독성실험은 수행하지 않았다.

유효량

본 발명의 약물남용 치료제의 유효성분인 바이칼린의 투여량은 환자의 연령, 성별, 증상, 투여방법 또는 예방목적에 따라, 체중 kg 당 각각 1일 8 내지 16mg 을 투여함이 바람직하고, 특이 증상을 나타내는 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 당업자가 투여량을 변화시킬 수도 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1: 황금추출물에 포함된 약물남용 치료효과를 갖는 유효성분의 선별

본 발명자들은 대한민국 특허출원 제 2005-68095호(2005년 7월 26일 출원)를 통하여, 황금추출물이 약물남용에 의하여 발생되는 장소의존성, 기어오르기 행동 등을 효과적으로 억제할 수 있음을 규명한 바 있으며, 전기 황금추출물에 포함된 다양한 성분 중에서 어떠한 물질이 이같은 약물남용에 의하여 발생되는 머리흔들기 행동을 효과적으로 억제할 수 있는지 확인하고자 하였다.

마약성 진통제의 일종으로서 약물남용 증상을 일으킬 수 있는 세로토닌을 마우스의 뇌측실로 주사할 경우, 세로토닌 신경계가 활성화되어, 머리흔들기 행동패턴을 나타내는 것으로 알려져 있다(참조: Malick JB, et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 6:325-329, 1977).

한편, 황금추출물에는 우고닌(wogonin), 우고닌-글루쿠로나이드(wogonin-glucuronide), 바이칼린(baicalin), 바이칼레인(baicalein), 오록실린 A(oroxylin A), 스컬캡플라본 I,II(skullcapflavone I,II), 크리신(chrysin), 디하이드로오록실린 A(dihydrooroxylin A) 등이 존재한다고 알려져 있으므로(참조: 한약약리학, 집문당, 2001), 이들 성분 중에서 세로토닌에 의한 머리흔들기 행동을 억제하는 효 과를 나타낼 수 있는 물질을 검색하고자 하였다.

먼저, 마우스에 세로토닌 수용체 효능약인 세로토닌을 60μg/10μl/mouse의 양으로 뇌측실에 주사한 다음, 황금추출물에 존재하는 화합물인 우고닌(Wako, Japan), 바이칼린(Wako, Japan), 오록실린 A(Wako, Japan) 및 크리신(Wako, Japan) 50mg/kg을 각각 30마리의 마우스에 복강주사하고, 각 실험군의 마우스가 5분 간격으로 2분동안 3 회에 걸쳐 머리흔드는 행동을 나타내는 평균 빈도수를 측정하여 세로토닌 신경계 활성화를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 세로토닌 대신에 생리식염수를 투여한 마우스를 사용하였다(참조: 표 1).

황금추출물에서 유래된 성분의 머리흔들기 행동 억제효과

화합물	머리흔들기 횟수(번)
대조군 우고닌 바이칼린 오록실린 A 크리신	5.3 4.8 0.2 5.0 5.1

상기 표 1에서 보듯이, 황금추출물에 존재하는 다양한 화합물 중에서 바이칼린을 투여한 경우에는 머리흔들기 행동의 횟수가 현저하게 감소되었으나, 이외의 다른 화합물을 투여한 경우에는, 머리흔들기 행동의 횟수가 크게 감소되지 않음을 알 수 있었다. 따라서, 황금추출물에 존재하는 바이칼린이 약물남용에 대한 치료효과를 나타낼 것으로 예측되었다.

실시예 2: 마약류에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 바이칼린의 효과

전기 실시예 1의 결과로부터, 바이칼린이 세로토닌에 의하여 유발되는 머리흔들기 행동을 억제할 수 있음을 알 수 있었는 바, 마약류인 몰핀의 투여에 의하여 형성되는 장소의존성에 대하여 바이칼린이 어떠한 영향을 나타내는지 확인하였다.

먼저, 랫트에게 하루중 오전에는 생리식염수를 투여하고 바로 흰방에 30분동안 방치하고, 6시간후에 생리식염수를 투여하고 바로 검은방에 30분동안 방치하는 과정을 4일 반복한 대조군을 준비하였다.

다음으로, 랫트에게 하루중 오전에는 2.5mg/kg의 몰핀을 투여하고 바로 30분동안 흰방에 방치한 다음, 6시간 후에 투여된 몰핀과 동일한 부피의 생리식염수를 투여하고 검은방에 30분 동안 방치하는 과정을 4일 반복한 실험군 1을 준비하였다.

끝으로, 랫트에게 하루중 오전에는 50mg/kg의 바이칼린을 투여하고, 40분이 경과한 후, 2.5mg/kg의 몰핀을 투여하였으며, 몰핀을 투여한 직후에 30분동안 흰방에 방치하였다. 6시간이 경과한 후, 전기 투여된 몰핀과 동일한 부피의 생리식염수를 투여하고 검은방에 30분동안 방치하는 과정을 4일 반복한 실험군 2를 준비하였다.

5일째 되는 날, 전기 준비된 대조군, 실험군 1 및 실험군 2의 랫트를 흰방과 검은방의 경계선상에 놓고, 15분동안 흰방과 검은방에서 자발적으로 머무는 시간을 측정하고, 흰방에서 머무는 시간에서 검은방에서 머무는 시간을 차감한 시간을 산출하고, 전기 산출된 값을 이용하여, 몰핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 바이칼린의 효과를 분석하였다(참조: 도 1).

도 1에서 보듯이, 대조군의 경우에는 검은방에 머무는 시간이 많았으나, 몰핀을 투여한 실험군 1의 경우에는 흰방에 머무는 시간이 많았고, 몰핀과 바이칼린을 투여한 실험군 2의 경우에는 대조군과 유사하게 검은방에 머무는 시간이 많음을 알 수 있었다. 상기 도 1의 결과는, 바이칼린이 몰핀의 투여에 의하여 형성된 장소의존성을 현저하게 감소시킨다는 것으로 분석되었는 바, 약물남용 치료효과를 나타내는 황금추출물의 유효성분은 바이칼린임을 확인할 수 있었다.

이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 바이칼린(baicalin)을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약물남용 치료제를 제공한다. 본 발명의 바이칼린을 유효성분으로 하는 약물남용 치료제는 마약성 진통제 또는 마약의 투여에 의하여 형성되는 약물 의존성을 유의적으로 억제할 수 있으므로, 안전하고 효과적인 약물남용의 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Claims

바이칼린을 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약물남용 치료제.
제 1항에 있어서,

세로토닌 류 또는 몰핀 류의 약물남용에 유효한 것을 특징으로 하는

약물남용 치료제.