KR20070116981A - 조직 또는 세포 고정 용액 및 하나 이상의 광활성화 가능한퀴논 패밀리 화합물, 특히 하이퍼리신, 하이포크렐린 ａ및 하이포크렐린 ｂ로 구성된 조합 - Google Patents
조직 또는 세포 고정 용액 및 하나 이상의 광활성화 가능한퀴논 패밀리 화합물, 특히 하이퍼리신, 하이포크렐린 ａ및 하이포크렐린 ｂ로 구성된 조합 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 조직 또는 세포 고정제 및 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물, 특히 하이퍼리신, 하이포크렐린 A 및/또는 하아포크렐린 B의 용액 또는 키트내 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 조직 또는 세포 고정 용액과 접촉한 상태의 세포 또는 조직을 광활성화 가능한 퀴논계 패밀리 화합물(들)로 동시에 또는 연이어 표지하는, 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀린 화합물에 의한 세포 또는 조질의 표지 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 조직 또는 세포 고정제 및 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물의 용액 또는 키트내 조합에 관한 것이다.
본 발명은 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 이용하여 세포 또는 조직을 표지하는 방법에 관한 것으로, 조직 또는 세포 고정제와 접촉한 상태로 놓여진 세포 또는 조직은 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물(들)에 의해 동시에 또는 이후에 표지된다.
광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물은, 특히 하이퍼리신, 하이포크렐린 A 또는 하이포크렐린 B, 또는 그의 유도체와 같은 폴리사이클릭 퀴논을 포함한다.
"유도체"는 당업계의 화학자에게 일반적으로 인식되는 변형으로 화학적으로 변형된 화합물, 예컨대, 산의 에스테르, 산의 아미드, 알코올 또는 티올에 대한 벤질기와 같은 보호기, 및 아민에 대한 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다.
하이포크렐린 A(1H-사이클로헵타[ghi]퍼릴렌-5,11-디온, 1-아세틸-2,3-디하이드로-2,6,12-트리하이드록시-4,8,9,13-테트라메톡시-2-메틸, cis-) 및 하이포크렐린 B(1H-사이클로헵타[ghi]퍼릴렌-5,12-디온, 3-아세틸-6,11-디하이드록시-4,8,9,13-테트라메톡시-2-메틸)은 진균인 하이포크렐라 밤부새(Hypocrella bambusae) 및 시라이아 밤부시콜러(Shiraia barnbusicola)로부터 분리된 퀴논이다.
하이포크렐린 A 하이포크렐린 B
이러한 색소들은 다양한 피부 질환 치료에 있어 광치료법과 병행하여 사용되었다. 최근, 항바이러스 특성이 동정되었으며, 이들 퀴논이 암의 광역학적 치료에 강력한 광감각제인 것으로 밝혀졌다(Hirayama et al., 1997; Zhang et al., 1998).
메탄올 중에서 측정한 최대 형광 흡수 및 방출 파장은 하이포크렐린 A는 각각 463 nm 및 600 nm이고, 하이포크렐린 B의 경우에는 각각 459 nm 및 616 nm이다.
하이퍼리신은 화학식, 1,3,4,6,8,13-헥사하이드록시-10,11-디메틸페난트로(1, 10, 9, 8, opqra)페릴렌-7,14-디온으로 표시된다:
하이퍼리신은 하이페리컴(Hypericum) 속의 식물에서 분리된 천연 색소로, 단백질 키나제 C의 강력한 선택 저해제이다.
하이퍼리신은 항세균 활성 또는 항바이러스 활성에서부터 항-신생물성 활성(antineoplastic activity) 및 세포자살 유도에 이르는 다양한 약리학적 특징을 가지고 있다. 하이퍼리신은 오랜 기간동안 그것의 광감각 효과와 항우울제(Hypericum) 조성물의 일부분으로서, 알려져 왔다.
이것은, 메탄올 중에서 591 nm에서 최대 흡광치를 가지고 594 nm에서 최대 형광 방출을 보이는 형광 분자이다.
방광에 관류된 하이퍼리신이 암성 요로상피 세포에서 선택적으로 축적되는 것으로 알려졌다. 광감각성 및 형광 특성과 관련있는 이러한 특징으로 인해, 많은 그룹들에서는 생체외 형광 세포학을 이용하여 방광의 암을 진단가능하다고 제안하였다(Olivo et al., 2003a; Olivo et al., 2003b; Pytel and Schmeller, 2002). 방광의 암성 병변에 대한 광역학적 치료제로서의 하이퍼리신의 사용도 이미 제안되어 있다(Kamuhabwa et al., 2004). 이러한 방법들은 환자의 방광에 하이퍼리신의 생체내 주입을 포함한다.
하이퍼리신이 세포 막의 지질 이중 층에 병합될 수 있는 친지성 분자라는 것은 공지된 사실이다. 정확한 병합 기전은 알려져 있지 않지만, 이러한 병합은 능동 수송을 수반하는 것으로 추정된다. 따라서, 지금까지 하이퍼리신은 살아있는 세포에만 사용되고 있다.
지금까지, 예컨대 하이퍼리신을 포함하는 용액 중에서 세포를 시험관내 배양하거나, 또는 임시적으로 하이퍼리신을 근래에 적출한 세포 또는 조직과 접촉한 상태로 두어 하이퍼리신을 살아있는 세포에 병합시킴으로써 살아있는 세포를 하이퍼리신으로 표지하는 단계를 수행하는 것이 필수적인 것으로 간주되었다.
모든 예상을 깨고, 고정제와의 접촉에 의해 세포가 사멸됨에도 불구하고, 고정제와 혼합된 하이퍼리신이 고정제/하이퍼리신 혼합물에 현탁된 종양 세포에 신속하게 병합된다는 것을, 본 발명자가 확인하였다. 하이퍼리신이 세포의 생존여부에 상관없이 세포에 동등하게 효율적으로 고정된다는 증거는, 하이퍼리신, 보다 일반적으로는 퀴논 패밀리의 광활성화 가능한 화합물을 이용하여 조직 또는 세포를 표지할 수 있는 새로운 가능성을 제공한다.
고정은 최대한 가능한 살아있을때 발견되는 상태로 이를 보존하기 위해 세포를 사멸시키고자하는 조작이다. 고정을 하지 않는 경우 자기 분해 위험이 있다. 최상의 고정제는 신속하게 작용하면서 세포의 내부 형태에 대한 잘못된 표지를 제공할 가능성이 가장 낮은 이차 변형 또는 수단을 형성하는 것이다.
따라서, 세포 또는 조직 고정제를 이용하여 세포나 조직을 고정함과 동시에 또는 그 이후에, 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물, 특히 하이퍼리신을 이용하여 표지 조작을 수행함으로써, 이들의 살아있는 상태를 유지시키지 않으면서도 임의 시간에 세포나 조직을 연구하는 것이 가능하다.
게다가, 종양성 세포는 마이크로몰 단위의 하이퍼리신을 포함하고 있는 고정제 용액에 현탁 상태로 있을 경우, 하이퍼리신은 세포에 친화적이어서 거의 모든 하이퍼리신이 세포에 병합된다. 세포 현탁액의 액체 상은 실제 하이퍼리신을 포함하고 있지 않기 때문에, 세포 현탁액을 세정하지 않고도 직접 세포를 분석(형태 및/또는 형광 방출 분석)하는 것이 가능하다. 따라서, 이러한 특성은 세포/조직 준비 및 세포 분석의 자동화를 가능하게 한다.
즉, 본 발명은 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물 및 조직 또는 세포 고정제를 포함하는 용액에 관한 것이다. 바람직하기로는, 상기 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물(들)은 하이퍼리신, 하이포크렐린 A 및 하이포크렐린 B로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 바람직하기로는, 상기 조성물은 조직 또는 세포 고정제 및 하이퍼리신을 포함하거나, 이들로 구성된다.
"조직 또는 세포 고정제" 또는 "조직 또는 세포 고정 용액"은 세포나 조직을 고정하기 위해 조직 또는 세포 분석에 통상적으로 사용되는 용액을 의미한다. 세포 고정제의 예로는, 에틸 알코올, 메틸 알코올 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 기본으로 하는 고정제가 있다. 조직 고정제의 예로는 10% 순수한 포몰(formol) 용액("순수한 포몰"은 명칭 "포몰"로 일반적으로 시판되는 40% 포름알데하이드 수용액임), 포몰/NaCl 용액(예컨대 순수한 포몰 10 ml, NaCl 0.9 g 및 물 90 ml 혼합에 의해 구성됨), 포몰/아세트산 용액(예, 순수한 포몰 100 ml, 빙초산 50 ml 및 물 850 ml), 알코올성 부앙(Bouin) 액체(또는 Duboscq Brazil; 예컨대, 순수한 포몰 250 ml, 빙초산 70 ml, 피크르산 5 g 및 70°에탄올 680 ml)과 같이, 포름알데하이드를 기본으로 한 고정제가 있다. 고정제의 다른 예로는, 고정제 알코올/포몰/아세트산(순수한 포몰 20 ml, 빙초산 50 ml, 무수 에틸 알코올 750 ml 및 물 180 ml), 또는 아연 클로라이드를 주성분으로 하는 고정제(10% 포몰, 아연 클로라이드 10-50 g/l, 및 5% 아세트산 또는 NaCl 9 g/l, 선택적으로 75% 무수 알코올)이 있다.
본 발명의 용액은 적절하게는 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 1 내지 20 μmol/ml로, 바람직하기로는 1 내지 15 μmol/ml로, 바람직하기로는 1 내지 10 μmol/ml로, 더 바람직하기로는 1 내지 2 μmol/ml로 포함한다.
또한, 본 발명은 조직 또는 세포 고정제와 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 바람직하기로는, 상기 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물(들)은 하이퍼리신, 하이포크렐린 A 및 하이포크렐린 B로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하기로는, 본 발명에 따른 키트는 조직 또는 세포 고정제와 하이퍼리신을 포함한다. 상기 키트는 선택적으로 적절한 세정 완충액, 사용 지침서 또는 그외 모든 용액 또는 적절한 기구를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 이용하여 세포 또는 조직을 생체외에서 표지하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 세포 또는 조직 샘플을 조직 또는 세포 고정 용액과 접촉한 상태로 두는 단계;
b) 동시에 또는 연속하여, 상기 세포 또는 조직 샘플을 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 포함하는 용액과 접촉한 상태로 이들이 세포 또는 조직에 병합되는데 충분한 시간동안 두는 단계; 및
c) 선택적으로, 세포 또는 조직 샘플을 세정하는 단계.
바람직하기로는, 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물(들)을 포함하는 용액은 조직 또는 세포 고정 용액이다. 단계 a) 및 b)는 동시에 이행된다. 세포 현탁액의 고정 시간은 매우 짧으며(대략 수 분), 조직 샘플의 고정 시간은 대략 한시간이다. 현탁액 중에서 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물, 특히 하이퍼리신의 세포 병합에는 일반적으로 1 내지 2시간 걸린다. 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물의 병합 시간과 세포 또는 조직의 고정 시간 차로 인하여, 세포가 이미 고정되었을때, 즉 사멸하였을때 본 발명에 따라 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물이 병합될 수 있다.
바람직하기로는, 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물(들)은 하이퍼리신, 하이포크렐린 A 및 하이포크렐린 B로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하기로는, 상기 방법은 하이퍼리신을 이용하여 세포 또는 조직을 생체외에서 표지하는 방법이다.
세포 또는 조직은 바람직하기로는 종양이거나 또는 종양으로 추정되는 세포이다. 따라서, 세포 또는 조직의 샘플은 암에 걸린 것으로 추정되는 환자 및 종양 세포가 조재할 것으로 기대되는 환자로부터 절제 또는 생검(biopsy)을 통하여 수득될 수 있다. 또한, 샘플은 암으로 진단된 환자에서 수득될 수 있으며, 이들에 대한 치료학적 처리 효능은 암 세포에 하이퍼리신이 병합되는 시간동안 현색(development)을 측정함으로써 평가된다.
세포 또는 조직은 모든 기관, 예컨대 자궁, 간, 위, 폐, 식도, 방광, 전립선, 유방 등으로부터 유래된 것일 수 있다. 세포 샘플은 예컨대, 소변, 복수, 늑막액, 심막액(pericardic liquid)과 같은 체액; 경부, 질, 외음부 또는 식도 도말 표본(smear)과 같은 도말 표본; 유방 분비물(mammary discharge) 또는 장기 천자(puncture), 예컨대 유방, 갑상선 및 이하선과 같은 얕은샘(superficial gland), 또는 신장, 간, 난소와 같은 심부 기관 등의 샘플일 수 있다. 조직 샘플은 생검물 또는 임의 기관의 전체 또는 부분 절제물일 수 있다.
환자는 동물, 바람직하기로는 인간, 설치류, 개 또는 고양이와 같은 포유류일 수 있다. 바람직하기로는, 환자는 인간이다.
또한, 본 발명은 조직 및 세포 고정제와, 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 포함하는 용액의, 암 또는 이형성증을 진단하기 위한, 또는 치료제의 치료 효과 또는 암을 모니터링하기 위한, 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 암 또는 이형성증 진단 방법을 제공하며, 상기 방법에서 세포 또는 조직은 전술한 방법에 따라 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물로 표지되어 있으며, 상기 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물(들)로 표지된 세포 또는 조직의 존재는 종양 또는 이형성 세포의 존재를 의미한다. 바람직하기로는, 상기 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물(들)은 하이퍼리신, 하이포크렐린 A 및 하이포크렐린 B로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 예로, 암 또는 이형성증 진단 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 세포 또는 조직 샘플을 조직 또는 세포 고정 용액과 접촉한 상태로 두는 단계;
b) 동시에 또는 연속하여, 상기 세포 또는 조직 샘플을 하이퍼리신을 포함하는 용액과 접촉한 상태로 상기 세포 또는 조직에 하이퍼리신이 병합되는데 충분한 시간동안 두는 단계;
c) 선택적으로, 세포 또는 조직 샘플을 세정하는 단계; 및
d) 하이퍼리신으로 표지된 세포 또는 조직을 검출하는 단계로, 하이퍼리신으로 표지된 세포 또는 조직의 존재는 암 또는 이형성증의 존재를 의미한다.
광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 이용하여 세포 또는 조직 표지를 검출하는 것은, 세포 또는 조직에서 방출되는 형광성을 특히 하이퍼리신, 하이포크렐린 A 또는 하이포크렐린 B에 대한 600 nm 영역에서 측정함으로써 용이하게 수행할 수 있다.
하이퍼리신이 특이적인 종양 세포에 대해 높은 친화성을 가지며 핵주위 국소화(perinuclear localisation)에 선호적이지만, 정상 세포는 세포막 영역에서 매우 낮은 수준의 핵주위 국소화 친화성을 보이는 것으로, 보인다.
그러므로, 본 발명의 일 예에 따라, 적어도 단계 d)에서, 그리고 바람직하기로는 모든 단계는 자동화된 양상으로 이행되어, 샘플의 자동적인 스크리닝이 가능하다.
바람직하기로는, 핵주위가 표지된 세포가 검출된다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 들어 보다 구체적으로 설명한다.
실시예 1
인간의 아교모세포종 세포를 페트리 디쉬에 배양한다.
하이퍼리신은 실험전에 2 μmol/ml의 농도로 4시간 동안 Sakomano 세포 고정제 용액에 현탁 상태로 둔다. 하이퍼리신을 포함하는 고정제 용액에 빛을 차단시킨다.
아교모세포종 세포를 한시간동안 하이퍼리신을 주성분으로 제조한 고정제 용액에 위치시켜 직접 고정한다.
하이퍼리신을 포함하는 Sakomano 세포 고정제 용액 중에 한시간동안 동일한 농도로 배양된, 동일한 살아있는 아교모세포종 세포의 배양물과 고정된 세포에서 측정되는 형광 스펙트럼의 특성 및 형광강도 수준을 비교하기 위해, 마이크로스펙트로플루오로미터를 이용하여 비교 테스트를 수행한다.
그 결과, 스펙트럼은 완전히 중첩될 수 있으며, 여전히 살아있는 세포의 형광 강도 수준과 고정된 세포의 형광 강도 수준은 동일한 것으로, 보인다.
실시예 2
HeLA 타입의 경부의 편평 배아 암종(epidermoid malphigian carcinoma) 계통 유래의 세포를 페트리 디쉬에 배양한다. 이후, 여러가지 타입의 정상 세포 및 종양 세포를 포함하고 있는 세포 현탁액중에서 종양 세포에 대한 하이퍼리신의 친화성을 검증하기 위해, 상기 세포를 경부 도말 표본 유래의 정상적인 상피 세포가 이미 포함되어 있는 Sakomano 타입의 세포 고정제에서 고정한다.
다음으로, 하이퍼리신을 2 μmol/ml의 농도로 세포 현탁액 중에 한시간 동안 현탁 상태로 두고, 빛을 차폐하였다.
하이퍼리신을 포함하는 Sakomano 세포 고정제 용액 중에 한시간동안 동일한 농도로 배양된, 서로 상이한 세포의 현탁액에서 측정한 형광 스펙트럼 특성 및 형광 강도 수준을 비교하기 위해, 마이크로스펙트로플루오로미터를 이용하여 테스트를 수행한다.
그 결과, 하이퍼리신은 종양성 HeLa 세포에 매우 친화적이며, 매우 특이적으로 선호적인 핵주위 국소화를 보이지만, 정상 세포는 세포막 영역에서 매우 낮은 수준의 핵주위 국소화 친화성을 보이는 것으로, 나타났다.
특이적인 표지를 가진 세포는 자동화된 인지 수단을 이용하여 검출될 수 있다. 따라서, 병적 상태의 세포 분포만을 선정하기 위한 세포 샘플, 특히 경부 도말 표본의 자동 스크리닝을 예상해볼 수 있다.
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Claims (16)
- 조직 또는 세포 고정제; 및 하이퍼리신, 하이포크렐린 A 및 하이포크렐린 B로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 포함하는 세포 또는 조직 표지용 용액.
- 제 1항에 있어서, 1 내지 20 μmol/ml의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 용액.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 조직 또는 세포 고정제 및 하이퍼리신을 포함하는 것을 특징으로 하는 용액.
- 조직 또는 세포 고정제; 및 하이퍼리신, 하이포크렐린 A 및 하이포크렐린 B로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 포함하는 키트.
- 제 4항에 있어서, 조직 또는 세포 고정제 및 하이퍼리신을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
- 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 이용하여 세포 또는 조 직을 생체외에서 표지하는 방법으로서,a) 세포 또는 조직 샘플을 조직 또는 세포 고정 용액과 접촉한 상태로 두는 단계;b) 동시에 또는 연속하여, 상기 세포 또는 조직 샘플을 하이퍼리신, 하이포크렐린 A 및 하이포크렐린 B로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 포함하는 용액과 접촉한 상태로 상기 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물(들)이 세포 또는 조직에 병합되는데 충분한 시간동안 두는 단계; 및c) 선택적으로, 세포 또는 조직 샘플을 세정하는 단계;를 포함하는 방법 .
- 제 6항에 있어서, 상기 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 포함하는 용액은 조직 또는 세포 고정 용액이며, 단계 a) 및 b)는 동시에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 상기 세포 또는 조직은 하이퍼리신으로 표지되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항 내지 제 8항중 어느 한항에 있어서, 상기 세포 또는 조직 샘플은 암에 걸린 것으로 추정되는 환자로부터 유래된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항 내지 제 9항중 어느 한항에 있어서, 상기 세포 샘플은 체액, 도말 표본(smear), 유방 분비물 또는 장기 천자(organ puncture) 샘플인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항 내지 제 10항중 어느 한항에 있어서, 상기 조직 샘플은 생검물 또는 장기의 전체 또는 부분 절제물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 암 또는 이형성증을 시험관내 진단하거나 또는 암 치료제의 치료 효능을 모니터링하기 위한, 제 1항 내지 제 3항중 어느 한항에 따른 용액의 용도.
- a) 세포 또는 조직 샘플을 조직 또는 세포 고정 용액과 접촉한 상태로 두는 단계;b) 동시에 또는 연속하여, 상기 세포 또는 조직 샘플을 하이퍼리신, 하이포크렐린 A 및 하이포크렐린 B로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물을 포함하는 용액과 접촉한 상태로 상기 세포 또는 조직에 상기 광활성화 가능한 퀴논 패밀리 화합물(들)이 병합되는데 충분한 시간동안 두는 단계;c) 선택적으로, 세포 또는 조직 샘플을 세정하는 단계; 및d) 광활성화 가능한 퀴논 화합물(들)로 표지된 세포 또는 조직의 존재를 검 출하는 단계를 포함하며,광활성화 가능한 퀴논 화합물(들)로 표지된 세포 또는 조직의 존재는 암 또는 이형성증의 존재를 의미하는 것을 특징으로 하는, 시험관내 암 또는 이형성증 진단 방법.
- 제 13항에 있어서,a) 세포 또는 조직 샘플을 조직 또는 세포 고정 용액과 접촉한 상태로 두는 단계;b) 동시에 또는 연속하여, 상기 세포 또는 조직 샘플을 하이퍼리신을 포함하는 용액과 접촉한 상태로 상기 세포 또는 조직에 상기 하이퍼리신이 병합되는데 충분한 시간동안 두는 단계;c) 선택적으로, 세포 또는 조직 샘플을 세정하는 단계; 및d) 광활성화 가능한 퀴논 화합물(들)로 표지된 세포 또는 조직의 존재를 검출하는 단계를 포함하며,하이퍼리신으로 표지된 세포 또는 조직의 존재는 암 또는 이형성증의 존재를 지시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 적어도 단계 d)는 자동화 방식으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13항 내지 제 15항중 어느 한항에 있어서, 상기 핵주위 표지가 검출되는 것을 특징으로 하는 방법.
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