KR20070115890A - 신규한 수용성 나노결정 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

원소주기율표(periodic system of the elements, PSE)의 서브족 IIb, 서브족 VIIa, 서브족 VIIIa, 서브족 Ib, 서브족 IV, 주족 II, 또는 주족 III의 원소로부터 선택된 적어도 하나의 금속 M1; 및 원소주기율표의 주족 V 또는 Vl의 원소로부터 선택된 적어도 하나의 원소 A;를 포함하는 코어를 포함하는 수용성 나노결정이 개시된다: 여기서 캡핑제는 상기 나노결정의 코어의 표면에 부착되고, 여기서 상기 캡핑제는 수용성 호스트 분자와 호스트-게스트 복합체를 형성한다. 원소주기율표(periodic system of the elements, PSE)의 서브족 IIb, 서브족 VIIa, 서브족 VIIIa, 서브족 Ib, 서브족 IV, 주족 II, 또는 주족 III의 원소로부터 선택된 적어도 하나의 금속 M1; 및 원소주기율표의 주족 V 또는 Vl의 원소로부터 선택된 적어도 하나의 원소 A;를 포함하는 코어를 포함하는 수용성 나노결정이 또한 개시된다: 여기서 캡핑제는 상기 나노결정의 코어의 표면에 부착되고, 여기서 상기 캡핑제는 수용성 호스트 분자에 공유결합적으로 연결된다. 원소주기율표 (periodic system of the elements, PSE)의 서브족 IIb, 서브족 VIIa, 서브족 VIIIa, 서브족 Ib, 서브족 IV, 주족 II, 또는 주족 III의 원소로부터 선택된 적어도 하나의 금속 M1을 포함하는 코어를 포함하는 수용성 나노결정이 또한 개시된다: 여기서 캡핑제는 상기 나노결정의 코어의 표면에 부착된다. 끝으로, 그러한 나노결정의 조성물과 용도가 개시된다.
나노결정, 수용성, 코어, 쉘, 호스트, 게스트, 복합체

Description

신규한 수용성 나노결정 및 그 제조방법 {Novel water-soluble nanocrystals and methods of preparing the same}
본 발명은 신규의 수용성 나노결정 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이에 한정되는 것은 아니나, 시험관에서 또는 생체내에서 생물학적인 재료 또는 공정의 검지 및/또는 시각화와 같은 다양한 분석적이고 생체의학적인 응용, 예를 들어 조직 또는 세포 이미징,을 포함한 그러한 나노결정의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 핵산, 단백질 또는 다른 생체분자와 같은 분석대상(analyte)의 검출에 사용될 수 있는 나노결정을 포함하는 조성물과 키트(kit)에 관한 것이다.
반도체 나노결정(양자점)은 광-방출 장치(Colvin et al, Nature 370, 354-357, 1994; Tessler et al, Science 295, 1506-1508, 2002), 레이저 (Klimov et al, Science 290, 314-317, 2000), 태양전지 (Huynh et al, Science 295, 2425-2427, 2002) 또는 세포 생물학과 같은 생화학적 연구 영역에 있는 형광성의 생물학적 라벨로서의 사용에 있어서 지대한 기본적이고 기술적인 관심을 받아 왔다. 예를 들어, Bruchez et al, Science, vol. 281, 2013-2015, 2001 Chan과 Nie, Science, Vol. 281, 2016- 2018, 2001; Klarreich, Nature, Vol. 43, 450-452, 2001에서 요약된 미국 특허등록6,207,392 또한 Mitchell, Nature Biotechnology, 1013-1017, 2001, 및 미국특허등록 6,423,551, 6,306,610 및 6,326,144를 참조하라.
생물학적 분석에서의 사용을 위한 감광성 비방사성 동위원소 검출 시스템의 개발은 DNA 시퀀싱, 임상 진단 검정법과 줄기 세포 및 분자 생물학 프로토콜과 같은, 많은 연구와 진단 영역에 상당한 영향을 주었다. 현재 비방사성 동위원소 검출 방법은 주로 색상 변화를 겪거나, 형광성, 발광성인 유기 리포터 분자에 주로 근거한다. 분자의 형광 라벨링은 생물학에서 표준 기법이다. 상기 라벨링은 종종 넓은 스펙트럼 모양, 짧은 존속시간, 광표백성(photobleaching) 및 세포에 대한 잠재적인 독성의 일반적 문제을 종종 일으키는 유기적 염료이다. 양자점의 최근의 만들어진 기술은 무기물 복합체 또는 입자를 사용하는 형광성의 라벨링의 개발을 위한 새로운 시대를 도래시켰다. 이러한 소재는 유기 염료에 비하여 종종 큰 스톡(stock) 이동, 긴 방출 반감기, 좁은 방출 피크 및 최소의 광표백(photo-bleaching)을 포함하여 실질적인 장점을 제공한다 (상기 인용문헌 참고).
지난 10년간, 폭 넓고 다양한 반도체 나노 결정의 합성과 특징에 있어서 많은 연구가 이루어졌다. 최근의 발전은 상대적으로 단일분산 양자점의 대규모 제조로 이어졌다 (Murray et al, J. Am. Chem. Soc., 115, 8706-15, 1993; Bowen Katari et al, J. Phys. Chem. 98, 4109-17, 1994 Hines et al, J. Phys. Chem. 100, 468-71, 1996; Dabbousi et al, J. Phys. Chem. 101, 9463-9475,1997).
또한, 발광성 양자점 기술에서의 발전은 양자점의 형광 효율과 안정성의 향상을 가져왔다. 양자점의 주목할 만한 발광성은 금속과 반도체 코어 입자가 여기 보어반지름 보다 더 작을 때, 약 1 내지 5 nm인 양자 크기의 제한에서 비롯된다. (Alivisatos, Science, 271, 933-37, 1996; Alivistos, J. Phys. Chem. 100, 13226-39, 1996; Brus, Appl Phys, A53, 465-74, 1991; Wilson et al, Science, 262, 1242-46, 1993) 최근 연구는 개선된 발광이 크기조절 가능이 더 낮은 밴드 갭 코어 입자를 더 높은 밴드 갭 무기물 쉘로 캡핑시킴에 의해 얻을 수 있다는 것을 보여주었다. 예를 들면, ZnS 층으로 패시베이트(passivated)된 CdSe 양자점은 실온에서 강하게 발광특성이 있고, 그들 방사 파장은 입자 크기를 변화시킴으로써 파랑에서 빨강으로 조정될 수 있다. 더욱이, ZnS 캡핑 층은 표면 비방사성 재결합 사이트를 패시베이트하고, 양자점의 안정성을 더 커지도록 한다. (Dabbousi et al, J. Phys. Chem. B101, 9463-75, 1997 Kortan 등, J. Am. Chem. Soc. 112, 1327-1332, 1990)
발광성 양자점 기술에서의 발전에도 불구하고, 종래의 캡핑된 발광성 양자점은 그들이 수용성이 아니기 때문에 생물학적인 응용에 적합하지 않다.
이 문제를 극복하기 위하여, 양자점의 유기 패시베이팅(passivating) 층을 수용성 성분으로 대신하였다. 그러나, 결과로서 유도된 양자점은 전하 운반자 터널링(charge-carrier tunneling) 때문에 모체 보다 덜 발광성이다. (예를 들어, Zhong et al, J. Am. Chem. Soc. 125, 8589, 2003 참조). 2-머캡토에탄올 및 1-티 오-글리세롤과 같은 짧은 사슬의 티올은 수용성 CdTe 나노결정의 제조에서 또한 안정제로 사용되었다 (Rogach 등, Ber. Bunsenges. Phys. Chem. 100, 1772, 1996 Rajh 등, J. Phys. Chem. 97, 11999, 1993). 또 다른 접근에서 수용성 캐핑 화합물로서의 데옥시리보뉴클레익 액시드 (DNA)의 사용이 기술된다 (Coffer 등, Nanotechnology 3, 69, 1992). 모든 이러한 시스템에서, 코팅된 나노 결정체는 안정적이지 않고 광 발산 특성은 시간에 따라 저하되었다.
추가 연구에서, Spanhel 등은 Cd(OH)2-캡핑된 CdS 졸(Spanhel et al, J. Am. Chem. Soc. 109, 5649, 1987)을 발표했다. 그러나, 콜로이드 나노결정은 매우 좁은 수소 이온 농도 범위(pH 8-10)에서만 제조될 수 있었고, 단지 10보다 큰 pH에서만 좁은 형광 밴드를 나타냈다. 그러한 pH 의존성은 소재의 유용성을 매우 제한하고, 특히, 그런 나노결정은 생물학적인 시스템의 용도에 적합하지 않다.
국제 특허 출원 WO 00/17656에서 상기 나노결정을 수용성으로 하기 위하여 화학식 SH(CH2)n-COOH 및 SH(CH2)n-SO3H의 각각의 카복실 산 또는 술폰산 화합물에 의해 캡핑된 코어-쉘 나노결정이 기술된다. 유사하게, PCT 출원 WO 00/29617과 영국 특허 출원 GB 2342651은 머캡토 아세트산(mercapto acetic acid) 또는 머캡토운데카노 산(mercaptoundecanoic acid )과 같은 유기산을 나노결정을 수용성으로 만들고 단백질 또는 핵산과 같은 생체분자의 컨쥬게이션에 적합하게 하기 위하여 나노결정의 표면에 부착하는 것을 기술하였다. 영국 특허 출원 2342651은 또한 나노결정이 수용성을 가지도록 캡핑 물질로 트리옥틸포스핀의 사용을 기술한다.
국제 특허 출원 WO 00/27365는 수용성 제재로 디아미노카복실산 또는 아미노산의 사용을 기술한다.
국제 특허 출원 출원WO 00/17655은 친수성 부분 및 소수성 부분을 갖는 가용(캡핑)제를 이용하여 수용성을 나타내는 나노결정을 기술한다. 캐핑제는 소수성 그룹을 통하여 상기 나노결정에 부착되고 반면에 카르복실산 또는 메타크릴산 그룹과 같은 친수성 그룹은 수용성을 제공한다. 추가적인 국제 특허 출원 (WO 02/073155)에서 수용해성 제재로서 하이드록사메이트, 하이드록사믹 산의 유도체 또는 에틸렌디아민과 같은 다좌 배위 착화제(multidentate complexing agent)를 사용한 수용성 나노결정이 기술된다. 마지막으로, 국제 특허 출원 PCT WO 00/58731은 혈구 개체군의 분석을 위해 사용된 나노결정이 개시되고, 여기에서 약 3,000 내지 약 3,000,000의 분자량을 갖는 아미노 유도체화 폴리사카리드가 상기 나노결정과 결합된다
그러나, 이러한 발전에도 불구하고 생물학적 검정에서 검출 목적으로 사용할 수 있는 발광성 나노결정이 요구된다. 이러한 점에서, 생체분자의 생물학적 활성을 보존하는 방법으로 생체분자에 부착될 수 있는 나노결정이 도움이 될 것이다. 나아가, 수성 매질에서 안정한 현탁액 또는 용액으로서 제조되고 저장될 수 있는 수용성 반도체 나노 결정이 바람직하다. 결국, 이러한 수용성 나노결정 양자점은 고양자 효율을 가진 에너지 방사를 가능하게 하고, 좁은 입자 크기를 가져야 한다.
따라서, 상기의 필요를 충족하는 나노결정을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
이러한 목적은 각각의 독립 청구항의 특징을 가진 나노결정과 나노결정의 제조공정 의해 해결된다.
일 실시예에서, 그러한 나노결정은 원소주기율표(periodic system of the elements, PSE)의 서브족 Ib, 서브족 IIb, 서브족 IIIb, 서브족 IVb, 서브족 Vb, 서브족 VIb, 서브족 VIIb, 서브족 VIIIb, 주족 II, 주족 III 또는 주족 IV의 원소로부터 선택된 적어도 하나의 금속 M1을 포함하는 코어를 포함하는 수용성 나노결정이고,
여기서 캡핑제는 상기 나노결정의 코어의 표면에 부착되고,
여기서 상기 캡핑제는 수용성 호스트 분자와 호스트 게스트 복합체를 형성한다. 따라서, 이 실시예에서 본 발명은 순수 금속 코어를 포함하는 수용성 나노결정의 새로운 부류에 관한 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 나노결정은 원소주기율표(periodic system of the elements, PSE)의 서브족 Ib, 서브족 IIb, 서브족 IVb, 서브족 Vb, 서브족 VIb, 서브족 VIIb, 서브족 VIIIb, IIB-VIB, IIIB-VB, 또는 IVB, 주족 II, 주족 III 또는 주족 IV의 원소로부터 선택되는 적어도 하나의 금속 M1,
주기율표(PSE)의 주족 V 또는 VI의 원소로부터 선택되는 적어도 하나의 원소 A,
를 포함하는 코어를 포함하는 수용성 나노결정:
여기서 캡핑제는 상기 나노결정의 코어의 표면에 부착되고,
여기서 상기 캡핑제는 수용성 호스트 분자와 호스트 게스트 복합체를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서 그러한 나노결정은 원소주기율표(PSE)의 서브족 IIB-VIB, IIIB-VB 또는 IVB, 주족 II 또는 주족 III의 원소로부터 선택되는 적어도 하나의 금속 M1 및 원소주기율표의 주족 V 또는 Vl의 원소로부터 선택되는 적어도 하나의 원소를 포함하는 코어를 포함하는 수용성 나노결정이고,
여기에서 캡핑제는 상기 나노결정의 코어의 표면에 부착되고,
여기에서 캡피제는 수용성 호스트 분자와 공유결합으로 연결되고, 및
여기서 상기 호스트 분자는 탄수화물, 시클릭 폴리아민, 시클릭 디펩티드, 칼릭스아렌 및 덴드리머로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 하나의 실시예에서, 상기 나노결정은
원소주기율표(PSE)의 서브족 IIb, IIB-VIB, IIIB-VB 또는 IVB, 주족 II 또는 주족 III의 원소로부터 선택되는 적어도 하나의 금속 M1; 및
원소주기율표의 주족 V 또는 VI의 원소로부터 선택되는 적어도 하나의 원소;
를 포함하는 코어를 포함하는 수용성 나노결정이고,
여기서 소수성 캡핑제는 상기 나노결정의 코어의 표면에 부착되고,
여기서 상기 소수성 캡핑제는 크라운 에테르에 공유결합적으로 연결되고, 및
여기서 상기 소수성 제재는 화학식(I)을 갖고,
HaX-Y-Z,
여기서,
X는 S, N, P 또는 O=P에서 선택되는 말단기이고,
A는 0 내지 3의 정수이고,
Y는 적어도 3개의 주사슬 원자를 포함하는 분절(moiety)이고,
Z는 소수성 말단기이다.
Y는 최소한 3 개의 주사슬 원자를 가지는 분절이고, Z는 소수성 말단기다.
따라서, 본 발명은 나노결정이 쉽게 물에 용해되도록 호스트 분자가 (반도체) 나노결정의 표면 특성을 변형하기 위해 사용될 수 있고, 그럼에도 불구하고 수성 매질에서 높은 물리적 화학적 안정성을 갖음을 발견함에 근거로 한다. 또한. 그러한 호스트 분자, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아니지만, 덴드리머, 칼릭스아렌 또는 시클로덱스트린과 같은 탄수화물은(본 발명에 사용된 호스트 분자가 비록 친수성 구멍을 가질 수 있을지라도) 넓은 범위의 유기 분자를 게스트로서 받아 들이도록 하는 다소 큰 소수성 내부 구멍을 주로 갖는다. 따라서, 소수성 (또는 친수성) 구멍을 갖는 호스트 분자는 양자점의 표면개질을 위해 사용되는 소수성 (또는 친수성) 제재와 함께 호스트-게스트 복합체를 형성하기에 적합하다. 게다가, 그러한 호스트 분자는 다수의 생물학적인 프로브의 컨쥬게이션을 위해 주로 사용되는 여러가지 화합물(결합제)와 호스트-게스트 복합체를 또한 형성할 수 있으며, 따라서 여러가지 생물학적 응용에 적합한 발광 나노결정의 생체분자 컨쥬게이트에 대한 새롭고 정밀한 방법을 제공한다. 게다가 호스트 분자는 히드록실기 또는 카르복실기와 같은 수많은 용매 노출 활성화기(solvent exposed activatable group)를 포함할 수 있다. 이 활성화 가능기는 상기 호스트 분자와 호스트-게스트 복합체를 형성하는 나노결정에 관여하는 생체물질의 쉬운 공유결합 컨쥬게이션을 또한 허용한다.
모든 알려진 나노결정은 본 발명에 사용될 수 있다. 어떤 원소 A도 존재하지 않는 실시예에서, 상기 나노결정은 단지 금, 은, 동 (서브족 Ib), 티타늄 (서브족 IVb), 테르븀 (서브족 IIIb), 코발트, 플래티늄, 로듐, 루테늄 (서브족 VIIIb), 납(주족 IV) 또는 그것의 합금과 같은 금속으로 단지 이루어진다. 이러한 점에서, 만약, 아래에서 본 발명이 단지 카운터 원소(counter element) A를 포함하는 나노결정에 관한 참고로서 예를 든다면, 순수한 금속 또는 금속 합금으로 이루어지는 나노결정은 또한 모든 이러한 실시예에서 사용될 수 있든 것은 명백하다. 본 발명에 사용되는 나노결정은 Zn, Cd, Hg (서브족 IIb), Mg (주족II), Mn (주족VIIb), Ga, In, Al, (주족 III) Fe, Co, Ni (서브족 VIIIb), Cu, Ag, 또는 Au (서브족 Ib)과 같은 금속으로부터 형성된 이원 나노결정과 같은 잘 알려진 코어-쉘 나노결정(양자점)일 수 있다. 상기 나노결정은 임의의 족 II-VI 반도체 나노 결정일 수 있으며, 여기서 상기 코어 및/또는 상기 쉘은 CdS, CdSe, CdTe, MgTe, ZnS, ZnSe, ZnTe, HgS, HgSe, 또는 HgTe를 포함한다. 상기 나노결정은 또한 임의의 족 III-V 반도체 나노결정일 수 있고, 여기서 상기 코어 및/또는 쉘은 GaN, GaP, GaAs, GaSb, InN, InP, InAs, InSb, AlN, AlP, AlAs, AlSb을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 코어-쉘 나노결정의 구체적 예로 ZnS 쉘 을 포함하는 나노결정 ((CdSe)-ZnS 나노결정) 또는(CdS)- ZnS-나노결정을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
그러나, 본 발명은 상기의 기술된 코어-쉘 나노결정의 사용에만 한정되지 않는다. 예를 들면, 또 다른 실시예로서 수용성이 가능한 상기 나노결정은 조성물 M11 - XM2XA를 갖는 균일한 삼원 합금으로 구성되는 나노결정일 수 있고,
여기서 a) M1및 M2는, A가 원소주기율표의 주족 VI의 원소일 경우, 원소 주기율표의 서브족 IIb, 서브족 VIIa, 서브족 VIIIa, 서브족 Ib 또는 주족 II의 원소로부터 독립적으로 선택되며, 또는 b) M1 및 M2는, A가 원소주기율표의 주족 V의 원소일 경우, 둘다 원소주기율표의 주족 III의 원소로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서 균일한 사원 합금으로 구성되는 나노결정이 사용될 수 있다. 이런 유형의 사원 합금은 조성물 M11 - xM2xAyB1 -y를 포함할 수 있고,
여기서 a) M1과 M2는, A 및 B 둘 다 원소주기율표의 주족 VI의 원소일 경우, 독립적으로 원소주기율표(PSE)의 서브족 IIb, 서브족 VIIa, 서브족 VIIIa, 서브족 Ib 또는 주족 II의 원소에서 독립적으로 선택되고, 또는 b) M1과 M2는, A와 B 둘 다 원소주기율표의 주족 V의 원소일 경우, 독립적으로 원소주기율표의 주족 III의 원소에서 선택된다.
균일한 삼원 또는 사원 나노결정의 이러한 유형의 예는 Zhong 등, J. Am. Chem. Soc, 2003 125, 8598-8594 Zhong 등, J. Am. Chem. Soc, 2003 125, 13559-13553 및 국제출원 WO 2004/054923에서 기술되었다.
그러한 삼원의 나노결정은
i) 나노결정의 생성에 적합한 형태의 원소 M1을 포함하는 반응 혼합물을 적합한 온도 T1으로 가열하고, 이 온도에서 나노결정의 생성에 적합한 형태서의 원소 A를 첨가하고, 상기 이원 나노결정 M1A를 형성하는데 적합한 온도에서 충분한 기간의 시간동안 상기 반응 혼합물을 가열한 후, 상기 반응 혼합물을 냉각하는 단계 및
ii) 상기 형성된 이원 나노결정 M1A를 침전시키거나 분리시킴 없이, 적합한 온도 T2로, 상기 반응 혼합물을 재가열하고, 이 온도에서의 반응혼합물에 충분한 양의 나노결정의 생성에 적합한 형태의 상기 원소 M2를 추가하고, 그 다음에 충분한 기간의 시간동안 상기 삼원 나노결정 M11-XM2XA을 형성하기에 적합한 온도에서 가열하고, 그 다음에 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고, 그리고 상기 삼원 나노결정 M11-XM2XA을 분리하는 단계에 의해 이원 나노결정 M1A를 형성하는 단계를 포함하는 공정에 의하여 얻어질 수 있다.
이러한 삼원 나노결정에서 색인 x는 0.001 < x < 0.999, 바람직하게는 0.01 < x < 0.99, 0.1 < 0.9, 또는 더욱 바람직하게는 0.5 < x < 0.95의 값을 가진다. 보다 더욱 바람직한 실시예에서, x는 약 0.2 또는 약 0.3에서 약 0.8 또는 약 0.9사이의 값을 가질 수 있다. 여기에서 사용된 사원 나노결정에서, y는 0.001 < y < 0.999, 바람직하게는 0.01 < y < 0.99의, 또는 더욱 바람직하게는 0.1 < x < 0.95 또는 약 0.2와 약 0.8 사이의 값을 가진다
II-VI 삼원 나노결정의 몇몇 실시예에서, 거기에 포함된 상기 원소 M1과 M2는 독립적으로 Zn, Cd 및 Hg로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 이러한 삼원 합금에 있는 원소주기율표의 족 VI의 원소 A는 바람직하게는 S, Se 및 Te로 이루어진 군으로부터 선택된다. 그러므로, 이러한 원소 M1, M2 및 A의 모든 조합은 본 발명의 범위내에 있다. 몇몇의 바람직한 실시예에서, 사용된 나노결정은 ZnxCd1 - xSe, ZnxCd1 - xS, ZnxCd1 - xTe, HgxCd1 - xSe, HgxCd1 - xTe, HgxCd1 - xS, ZnxHg1 - xSe, ZnxHg1-xTe, 및 ZnxHg1 - xS의조성을 갖는다.
이러한 점에서, 상기 M1과 M2는 본 발명 전체에 걸쳐 교환 가능하게 사용될 수 있다, 예를 들면 Cd와 Hg를 포함하는 합금에서 이 중 어느 하나가 M1 또는 M2로 명명될 수 있다. 마찬가지로 원소주기율표의 족 V 또는 VI의 원소에 대한 A 및 B도 교환 가능하게 사용된다 그러므로 본 발명의 사원 합금에서 Se 또는 Te는 둘다 원소 A 또는 B로서 명명될 수 있다.
몇몇 바람직한 실시예에서, 여기에서 사용된 상기 삼원 나노결정은 조섬물 ZnxCd1-xSe를 포함한다. 그러한 나노결정은 x가 0.10 < x < 0.90 또는 0.15 < x < 0.85의 값을 갖고, 그리고 더욱 바람직하게는 0.2 < x < 0.8의 값을 갖는다. 다른 적절한 실시예에서 나노결정은 조성물 ZnxCd1-xS를 가진다. 그러한 나노결정은 바람직하게는 x가 0.10 < x < 0.95의 값 및 보다 바람직하게는 0.2 < x < 0.8의 값을 가진다.
본 발명의 II-IV 나노결정의 경우에는, 원소 M1과 M2는 바람직하게는 독립적으로 Ga 및 인디움(Indium)에서 선택된다. 상기 원소 A는 바람직하게는 P, As 및 Sb에서 선택된다.
상기한 기술된 바와 같이, 모든 나노결정(양자점)은, 그것의 표면이 상기 코어 나노결정(의 표면)에 대해 친화성을 가지는 (말단)기를 가진 캡핑제와 반응될 수 있는 한 본 발명에 사용될 수 있다. 따라서, 캡핑제는 주로 상기 나노결정의 표면과 공유 결합을 형성한다. 코어-쉘 나노결정의 경우에는, 공유결합은 캡핑제와 나노결정의 쉘 사이에 보통 형성된다. WO 2004/054923에서 기술된 것처럼 균일한 3원 또는 4원 나노결정이 사용되는 경우에, 공유 결합은 균일한 코어의 표면과 캡핑제 사이에 형성된다. 캡핑제는 예를 들어 호스트 분자의 내부 구멍의 소수성(또는 친수성)에 의존하는 실질적 친수 또는 실질적 소수 성질의 어느 하나일 수 있다. 이러한 점에서, 이러한 친수성 부분이 소수성 내부 구멍을 가지는 호스트 분자와 분자(즉 캡핑제)의 소수성 부분에 의하여 상기 호스트 게스트 복합체의 형성을 방해하지 않는한, 용어의 의미 내에서 "(실질적으로) 소수성 분자˝는 또한 소수성 부분 외에 친수성 부분을 포함할 수 있을 알 수있다. 마찬가지로, 이러한 소수성 부분이 친수성 내부 구멍을 가지는 호스트 분자와 분자(즉 캡핑제)의 친수성 부분에 의하여 상기 호스트 게스트 복합체의 형성을 방해하지 않는한, "(실질적으로) 친수성 분자˝라는 용어는 친수성 부분 외에 소수성 부분을 포함할 수 있는 분자를 포함한다.
일 실시예에서 "표면 캐핑"을 위하여 사용하는 상기 캡핑제는 화학식(I)을 가지며,
화학식(I) HAX-Y-Z,
여기서, X는 S, N, P 또는 O=P에서 선택되는 말단기이고, A는 0 내지 3의 범위의 정수이고, Y는 적어도 3개의 주사슬 원자를 포함하는 분절(moiety)이고, Z는 적합한 호스트 분자와 호스트-게스트 포함 복합체를 형성할 수 있는 소수성 말단기이다.
주로, 상기 캡핑제의 분절 Y는 3에서 50의 주사슬 원자를 포함한다. 상기 분절 Y는 주로 이 제재에 현저하게 소수성 특성을 수여하는 어떠한 적합한 분절도 원칙적으로 포함할 수 있다.
Y에 사용될 수 있는 적합한 분절의 예로 CH2- 기와 같은 알킬 분절, 시클로헥실기와 같은 시클로알킬 분절, - OCH2CH2- 기와 같은 에테르 분절, 또는 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리와 같은 방향족 분절을, 몇몇개의 예로, 포함한다.
상기 분절 Y는 선형 사슬화, 분지화 될 수 있고, 주사슬 원자에 또한 치환을 가질 수도 있다.
Z는, 몇 개의 예로, - CH3기, 페닐기 (-C6H5), -SH, 히드록실기 (OH), 산기 (예를 들면, -SO3H, PO3H 또는 -COOH), 염기 (예를 들면, R=CH3 또는 -CH2-CH3인 NH2 또는 NHR1), 할로겐(-Cl, -Br, -I, -F), -OH, -C≡CH, -CH=CH2, 트리메틸실릴기 (-Si(Me)3), 페로센기 또는 아다만틴기(adamantine group)일 수 있다.
몇몇 실시예에서, CH3(CH2)nCH2SH, CH3O(CH2CH2O)nCH2SH, HSCH2CH2CH2(SH)(CH2)nCH3, CH3(CH2)nCH2NH2, CH3O(CH2CH2O)nCH2NH2, P((CH2)nCH3)3, O=P((CH2)nCH3)3와 같은 화합물은 캡핑제로 사용되고, 여기서 n은 30≥n≥6의 정수이다. 다른 실시예에서는 n은 30≥n≥8의 정수이다.
이 점에에서, 더 소수성이거나 실질적으로 소수성 특성을 제공하는 캡핑제의 예로, 여기에 한정되지는 않지만, 1-머캡토-6-페닐 헥산 (HS-(CH2)6-Ph), 1,16-디머캡토-헥사데칸(HS-(CH2)16-SH), 18-머캡토-옥타데실아민(HS-(CH2)18-NH2), 트리옥틸포스핀, 또는 6-머캡토-헥산 (HS-(CH2)5-CH3)를 포함한다.
더 소수성의 또는 실질적으로 친수성 특성을 제공하는 캡핑제의 예로, 이에 한정되지는 않지만, 6-머캡토-헥사노익 산 (HS-(CH2)6-COOH), 16-머캡토-헥사데코닉 산 (HS-(CH2)16-COOH), 18-머캡토-옥타데실아민(HS-(CH2)18-NH2), 6-머캡토-헥실아민 (HS-(CH2)6-NH2) 또는 8-히드록시-옥틸티올 HO-(CH2)8-SH을 포함한다.
호스트 분자가 캡핑제와 반응할 수 있고, 상기 캡핑된 나노결정 및 상기 호스트 분자 사이에 형성된 복합체에 수용성을 제공할 수 있는한, 어떠한 호스트 분자도 본 발명에 사용될 수 있다. 주로, 호스트 분자는 수산기, 카르복실레이트기, 술포네이트기, 포스페이트기, 아민기, 카르복사미드기 또는 이와 유사한기와 같이 용매 노출된 극성기를 포함하는 수용성 화합물이다.
적절한 호스트 분자의 예로 탄수화물, 시클릭 폴리아민, 시클릭 펩티드, 크라운 에테르, 덴드리머 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
호스트 분자로 사용될 수 있는 시클릭 폴리아민의 예는1,4,8,11- 테트라아자시클로테트라데칸 (또한 시클램으로 알려짐) 및 1,4,7,11-테트라아자시클로테트라데칸(이소시클램), 1-(2-아미노메틸)-1, 4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(스콜피안드), 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-6,13-디카복실레이트와 같은 그것의 유도체와 같은 테트라아자 거대고리분자(macrocylic moleculer)를 포함하며, 이것들은 예를 들어Sroczynski 및 Grzejdaziak, J. Incl. Phenom. Macrocyclic Chem. 35, 251-260, 1999, 또는 Bernhardt et al, J. Aus. Chem, 56, 679-684, 2003, hexaza macrocyclic complexes, (Hausmann, J. et al., Chemistry, A European Journal, 2004, 10, 1716; Piotrowski, T.et al., Electroanalysis, 2000, 12, 1397), 또는 octaza macrocyclic compounds (Kobayashi, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1105)에 기술되어 있다. 앞에서의 Kobayashi, K. et al에 의해 기술된 옥타자 매크로시클릭 화합물은 또한 극성 게스트 분자 (예를 들면, 친수성 캐핑제)의 수용에 적합한 화합물의 일례이다. 제한된 정도로 또한 수용성일 수 있는 시클릭폴리아민, 예를 들어 5,5,7,12,14,14-헥사메틸-1,4,8,11테트라아자시클로테트라데칸 (Me6cylcam)을 사용하는 것이 가능하고, 카르복실레이트기 또는 설포네이트기와 같은 극성기를 제공하는 치환체로 그것을 개질하는 것이 또한 가능하다. 호스트 분자로 사용될 수 있는 매크로시클릭 아민의 다른 실시예는 Odashima, K., Journal of Inclusion phenomena and molecular recognition in chemistry, 1998, 32, 165 (예를 들어, 이 논문의 화합물 24 내지 26을 참조하라)에서 기술된 화합물이다.
적절한 칼릭스아렌의 예로 부틸칼릭스[4]아렌테트라아세틱산 테트라에틸 에스테르, Dondoni et al, Chem. Eur., J. 3, 1774, 1997에 기술된 테트라갈락토실칼릭스아렌 (Davis, AP. et al., Angew. Chem. Int. Edit., 1999, 38, 2979.), 옥타아미노아미드 레소신[4]-아렌 (Kazakov, E.K. et al., Eur. J. Org. Chem., 2004, 3323.), 4-술포닉 칼릭스[n]-아렌 (Yang, W.Z., J. Pharm. Pharmacology, 2004, 56, 703.), 술폰화된 티아칼릭스[4 또는 6]-아렌 (Kunsasgi- Mate S., Tetrahedron Letters, 2004, 45, 1387), Kobayashi et al., J. Am. Chem. Soc. 116, 6081, 1994 및 Yanagihara et al., J. Am. Chem. Soc. 114, 10307, 1992에 기술된 칼릭스아렌을 포함한다.
본 발명에서 호스트 분자로 사용될 수 있는 고리형 펩티드의 예는Guo, W et al., Tetrahedron Letters, 2002, 43, 5665; 또는 Peng Li et al., Current Organic Chemistry, 2002, 6에서 기술된 칼릭스아렌을 포함하는 디시클로디펩티드를 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다.
호스트 분자로서 사용할 수 있는 크라운 에테르는 어떠한 고리 크기도 가질 수 있고, 예를 들면, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 18 또는 20 원자를 포함하는 고리계를 가질 수 있고, 그들 중 일부 원자는 주로 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자이다. 여기에서 사용된 전형적인 크라운 에테르는 수용성 8-크라운-4 화합물 (여기에서 4는 헤테로 원자의 수를 표시한다), 9-크라운-3 화합물, 12-크라운-4 화합물, 15-크라운-5 화합물, 18-크라운-6 화합물 및 20-크라운-8 화합물(참고. 또한 그림 2E)을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다. 그러한 적절한 크라운 에테르의 몇가지 예로 (18-크라운-6)-2,3,11,12 테트라 카르복시산 또는 1,4,7,10-테트라자아실코도데칸-1,4,7,10 테트라 카르복시산을 포함한다.
원칙적으로, 적어도 부분적으로 상기 캡핑제를 수용할 수 있는 친수성 또는 소수성 구멍(친수성 또는 소수성 캡핑제가 사용되는지 여부에 의존하는)을 제공하는 모든 수용성 덴드리머가 본 발명에서 사용되었다. 덴드리머의 적절한 종류는 폴리프로필렌 이민 덴드리머, 폴리아미도 아민 덴드리머, 폴리 아릴 에테르 덴드리머, 폴리리신 덴드리머, 탄수화물 덴드리머, 실리콘 덴드리머 (예를 들면 Boas and Heegard, Chem. Soc. Rev. 33, 43-63, 2004에서 리뷰되었다)를 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다.
일 실시예에서, 본 발명의 나노결정은 호스트 분자로서 탄수화물을 포함한다. 이 탄수화물 호스트 분자가 올리고사카리드, 녹말 또는 시클로덱스트린 분자일 수 있으며 여기에 한정되지는 않는다 (참고. Davisand Wareham, Angew. Chem. Int. Edit. 38, 2979-2996, 1999).
호스트 분자가 올리고사카리드인 실시예에서, 이 올리고사카리드는 주사슬에 2 내지 20 단량체 사이를, 예를 들어 6, 포함할 수 있다. 이러한 올리고머는 선형 또는 가지형 사슬이 될 수 있다.
적절한 올리고사카리드의 예는 1,3-(디메틸렌)벤젠디일-6,6'-O-(2,2'-옥시디에틸)-비스-(2, 3, 4-트리-O-아세틸-β-D-갈락토피라노시드), 1,3-(디메틸렌)벤젠디일-6,6’-O-(2,2’-옥시디에틸)-비스-(2,3,4-트리-0-메틸-β-D-갈락토피라노시드) Shizuma et al., J. Org. Chem. 2002, 67 4795), 시클로트리키스-(1,2,3,4,5,6)-[α-D-글루코피라노실)-(1,2,3,4)-α-D- 글루코피라노실], (Cescutti et al., Carbohydrate Research, 2000, 329, 647), 아세틸레노사카리드 (Burli et al., Angew. Chem. Int. Edit. 1997, 36, 1852), 또는 시클릭 프룩토-올리고사카리드(Takai et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1993, 53.)을 포함하나 여기에 한정되는 것은 아니다.
만약 녹말이 호스트 분자로 사용되면, 녹말은 약 1,000 내지 약 6,000 Da의 분자량 Mw를 가질 수 있다. 몇몇 실시예에서, 녹말은 약 4,000 Da ≥ Mw ≥ 약 2,000 Da의 분자량 Mw를 가진다. 또한 사용될 수 있는 녹말은 아밀로오스, 예를 들어 α아밀로오스 또는 β-아밀로오스를 포함할 수 있다.
호스트 분자로서 적절한 시클로덱스트린의 예로 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ -시클로덱스트린, 디메틸-α-시클로덱스트린, 트리메틸-α-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 트리메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-γ-시클로덱스트린 및 트리메틸-γ-시클로덱스트린을 포함한다.
상기한 공개에 따라서, 본 발명은
원소주기율표(PSE)의 서브족 IIB-VIB, IIIB-VB 또는 IVB, 주족 II 또는 주족 III의 원소로부터 선택되는 적어도 하나의 금속 M1 및 (이원 나노결정이 사용되는 경우에) 원소주기율표의 주족 V 또는 주족VI의 원소로부터 선택되는 적어도 하나의 원소를 포함하는 코어를 가지는 나노결정을 캡핑제와 반응시켜 상기 나노결정의 코어의 표면에 상기 캡핑제를 부착시키는 단계;
그 다음에 상기 반응제와 수용성 호스트 분자 사이에 호스트 게스트 복합체를 형성하기 위하여 상기 얻어진 나노결정을 호스트 분자와 접촉시키는 단계;를 포함하는 수용성 나노결정을 제조하는 방법에 대한 일실시예를 제공한다. 상기 (캐핑) 반응제는 친수성 또는 소수성 중 하나일 수 있다. 상기에 개시된 바와 같이 순수한 금속 나노결정 또는 균일한 삼원 또는 사원 나노결정이 사용되는 경우에, 동일한 반응이 상기 반응의 나노결정을 제조하기 위하여 수행될 수 있다.
이 반응은 나노결정의 표면에서 상기 캡핑제를 운반하는 상기 나노결정을 분리하면서 일반적으로 2단계로 수행된다. 예를 들면, 트리옥틸포스핀, 트리옥틸포스핀 옥사이드 또는 머캡토운데카노산과 같은 반응제와 반응하는 나노결정은 분리되고, 그들을 호스트 분자와 반응시키기 전에, 어떤 적절한 유기 용매 (예를 들어 그들의 몇몇개의 이름을 들면, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란)에 임의의 원하는 시간동안 저장된다.
상기 캡핑된 나노결정과 상기 호스트 분자 사이에 상기 호스트-게스트 복합체는 다양한 반응조건에서 쉽게 형성될 수 있다. 예를 들면, 복합체 형성은 상기 나노결정의 용액을 호스트 분자 수용액, 예를 들면 시클로덱스트린 용액과 반죽함으로써, 또는 각각의 수용액으로 상기 나노결정을 환류함으로써 형성될 수 있다. 후자의 방법을 위해, 유기 용매에 존재하는 나노결정은 확장된 기간의 시간동안 환류 후에 수용성 용액으로 이송될 수 있다. (예를 들면 실시예 2를 보라) 다른 복합체 형성 방법으로 적절한 기간의 시간동안 실온에서 시클로덱스트린 용액 또는 다른 호스트 분자와 같은 호스트 분자의 용액에서 나노결정 현탁액을 교반하는 단계 또는 배양하는 단계를 포함한다. 일반적인 배양시간은 약 1 내지 약 10일의 범위일 수 있으나, 더 짧거나 더 긴 배양시간이 물론 또한 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 수용성 나노결정을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 원소주기율표(PSE)의 서브족 Ib, IIb, IIB-VIB, IIIB-VB 또는 IVB, 주족 II 또는 주족 III으로부터 선택되는 적어도 하나의 금속 M1, 및 원소주기율표의 주족 V 또는 VI의 원소로부터 선택되는 적어도 하나의 원소 A를 포함하는 코어를 포함하는 나노결정과 (캡핑) 반응제와 반응시키는 단계를 포함한다. 이 방법에서 상기 반응제는 탄수화물, 시클릭 폴리아민, 시클릭 디펩티드, 칼릭스아렌 그리고 덴드리머로 구성되는 군에서 선택되는 수용성 호스트 분자와 공유결합적으로 연결된다.
또한 이 방법에서, 상기 나노결정 코어에 친화성을 갖는 말단기를 가지면 캡핑제로 사용될 수 있다. 이것은 상기 캡핑제가 친수성 또는 소수성 반응제일 수 있다는 것을 의미한다. 이 친수성이거나 소수성 캡핑제가 그것의 말단 그룹을 통하여 나노결정과 반응하고, 나노결정의 표면과 주로 공유결합을 형성한다. (참고. Masihul et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 43, 1132) 코어-쉘 나노결정의 경우에는, 공유 결합은 보통 나노결정과 캡핑제의 쉘과 형성된다. WO2004/054923에서 기술된 것처럼 균일한 삼원이거나 사원 나노결정이 사용되는 경우, 공유 결합이 균일한 코어의 표면과 캡핑제 사이에 형성될 것이다.
이 방법의 몇몇 실시예에서 식(II) HlX-Y-B 를 가지는 캡핑제가 사용되고, 여기에서
X는 S, N, P 또는 O=P로부터 선택되는 말단기,
l는 1내지 3의 범위의 정수,
Y는 적어도 3개의 주사슬 원자를 포함하는 분절, 및
B는 상기 캡핑제와 공유결합적으로 연결되는 수용성 호스트 분자이다.
이러한 점에서, 상기 캡핑제와 상기 호스트 분자 사이에 형성된 상기 공유결합은 결합인 어떠한 공유결합유형일 수 있고, 예를 들면, C-C 결합, 에테르 결합(-O-), 티오에테르 결합 (-S-), 에스테르 결합, 아미드 결합 또는 이미드 결합이 있다. 공유결합의 유형은 보통 캡핑제와 호스트 분자를 연결하는 접근방법에 단지 의존한다. 예를 들면, 만약 캐핑제가 할로겐화 알킬이고 호스트 분자가 자유로운 (또는 활성화된) 히드록실 또는 티올기를 가지면, 에테르 또는 티오에테르 결합이 형성된다 (실시예 3 및 5를 보라). 또한, 만약 캐핑제가 공유결합을 위한 아민기를 제공하고 호스트 분자가 반응성 카르복시기를 가진다면, 에스테르 결합이 형성된다. 따라서, 상기 호스트 분자와 상기 캡핑제의 공유 결합을 위한 반응성기의 적절한 조합의 선택은 당 분야의 통상의 지식을 가진 자의 지식내에 포함된다.
이러한 점에서, 공유결합이 (식 (II) HlX-Y-B의 화합물을 산출하기 위해) 나노결정과의 반응 전에 캡핑제와 호스트 분자 사이에 형성되는 것이 필수적이 아님을 알 수 있다. 오히려, 캡핑제가 나노결정과 먼저 반응되고 그 후에 캡핑제와 호스트 분자 사이에 공유결합이 형성된다는 것도 본 발명의 범위 내에 있다.
이 방법의 일 실시예에서, 사용된 캡핑제가 화학식:
HAX-Y-Z
을 가진다: 여기서, X가 S, N, P 또는 O=P로부터 선택되는 말단기이고, A는 0 내지 3의 범위의 정수이고, Y는 적어도 3개의 주사슬 원자를 가지는 분절이다. 주로, (캐핑) 반응제의 상기 분절 Y는 3 내지 50개의 주사슬 원자를 포함한다. 상기 분절 Y는 주로 이 반응제에 현저하게 소수성 특성을 수여하는 임의의 적절한 분절을 포함할 수 있다. 상기 분절 Y에 사용될 수 있는 적절한 분절의 예는 예를 들어, CH2-기와 같은 알킬분절, 시클로헥실기와 같은 시클로알킬 분절, -OCH2CH2- 기와 같은 에테르 분절, 또는 벤젠 고리 또는 나프탈렌 링과 같은 방향족 분절을 포함한다. Y는 선형 또는 가지형 사슬일 수 있고 주사슬 원자에 치환기를 가질 수 있다. Z는 예를 들어 -SH 기, 히드록시기(OH), 산기 (예를 들어, -SO3H, PO3H 또는 -COOH), 염기기 (예를 들어, NH2 또는 NHR1, 여기서 R =CH3 또는 -CH2-CH3), 할로겐(-Cl, - Br, -I, -F)와 같은 상기 호스트 분자에 공유결합적으로 연결할 수 있는 임의의 작용기일 수 있다.
본 발명은, 여기에서 기술된 것처럼, 주어진 분석대상에 대한 결합 친화성을 가지는 분자에 컨쥬게이트된 나노결정에 관하여 더 언급한다. 주어진 분석대상에 대해 결합 친화성을 가지는 분자에 대한 컨쥬게이션에 의해, 표지 화합물 또는 프로브가 형성된다. 이 프로브에서 본 발명의 나노결정은 예를 들면 주어진 분석대상의 검출에 사용될 수 있는 전자기 스펙트럼의 가시 또는 인접 적외선 영역에서, 방사선을 방출하는 라벨 또는 태그로서 역할을 한다.
원칙적으로 모든 분석대상은 적어도 어느정도 특별히 상기 분석대상과 결합할 수 있는 특별한 결합 파트너가 존재하는 것에 대하여 탐지될 수 있다. 분석대상은 약품과 같은 화학 화합물(예를 들어, 아스피린 또는 리바비린(Ribavirin)), 또는 단백질과 같은 생화학분자 (예를 들면, 트로포닌에 대한 특이적 항체 또는 세포 표면 단백질) 또는 핵산 분자가 될 수 있다. 관심있는 분석대상에 대하여 결합 친화성을 갖는 (또한 분석대상 결합 파트너로서 언급되는) 적절한 분자에 결합될 때, 리바비린과 같이, 상기 결과된 프로브는 환자의 혈장에서의 약품의 레벨을 체크하기 위한 형광 면역검정법에 사용될 수 있다. 심장 근육의 손상에 대한, 그리과 따라서 일반적으로 심장 마비에 대한 표지 단백질인 트로포닌의 경우에, 항트로포닌 항체와 독창적 나노결정의 컨쥬게이션은 심장 마비의 진단에 사용될 수 있다. 독창적 나노결정과 종양에 연합된 세포 표면 단백질에 특이적인 항체와의 컨쥬게이션인 경우, 이 콘쥬게이트는 종양 진단 또는 이미징으로 사용될 수 있다. 또 다른 예는 나노결정과 스트렙타비딘(Streptavidin)의 콘쥬게이트이다(도 6 참고).
분석대상은 또한 바이러스 입자, 염색체 또는 전세포를 포함하는, 그러나 이에 한정되지는 않는, 복합적 생물학적 구조일 수 있다. 예를 들면, 만약 상기 대상분석물 결합 파트너가 세포막에 부착되는 지질이면, 그런 지질과 연결된 본 발명의 나노결정을 포함하는 콘쥬게이트는 전세포의 검출 및 시각화로 사용될 수 있다. 세포 염색 또는 세포 이미징과 같은 목적을 위해, 가시 광선을 방출하는 나노결정이 바람직하게 사용된다. 본 개시에 따라서 분석대상 결합파트너에 컨쥬게이트된 본 발명의 나노 입자를 포함하는 표지 화합물의 사용에 의해 탐지될 분석대상은 바람직하게는 생체분자다.
그러므로, 더 적절한 실시예에서, 분석대상에 대해 결합 친화성을 가지는 분자는 단백질, 펩티드, 면역원성 합텐의 특성를 지닌 화합물, 핵산, 탄수화물 또는 유기분자이다. 분석대상 결합 파트너로 사용된 단백질은 예를 들어 항체, 항체 조각, 리간드, 아비딘, 스트렙타비딘 또는 효소일 수 있다. 유기분자의 예는 비오틴, 디곡시게닌, 세로트로닌, 폴산 유도체(folate derivatives) 등과 같은 화합물이다. 핵산은 DNA, RNA 또는 PNA 분자, 긴 핵산뿐만 아니라10 내지 50 bp를 가진 짧은 올리고핵산염으로부터 선택될 수 있고, 그러나 이에 한정되지는 않는다.
생체분자의 검출용으로 사용할 때 본 발명의 나노결정은 호스트 분자의 표면 노출된 기를 통하여 결합 활성을 가지는 분자에 컨쥬게이트될 수 있다. 이 목적을 위해, 아민, 히드록실 또는 카르복실레이트 기와 같은 표면 노출된 기는 연결 제재(linking agent)와 반응될 수 있다. 여기에서 사용된 것처럼 연결 제재는 본 발명의 나노결정을 결합 친화성을 가지는 분자에 연결할 수 있는 임의의 화합물을 의미한다. 상기 분석대상 결합 파트너에 나노결정을 컨쥬게이트시키기 위해 사용될 수 있는 연결 제재의 유형의 예는 비스-말레이미드 가교제, 디설피드 교환 가교제 및 비스-N-히드록시석신이미드 에스테르 가교제와 같은 이중 기능기의 연결 제재이다. 적절한 연결 제재의 예는 N,N’-1,4-페닐렌디말레이미드, 비스말레이미도에탄, 디티오비스-말레이미도에탄, 1,11-비스-말레이미도테트라에틸렌글리콜, C-6 비스 디설피드, C-9 비스 디설피드, 디석신이미딜 글루타레이트, 디석신이미딜 수버레이트, 에틸렌글리콜 비스-(석신이미딜석시네이트)이다. 그러나, 만약 수용성 호스트 분자에 공유결합적으로 연결된 캡핑제를 포함하는 본 발명의 나노결정이 사용되면, 상기 호스트 분자는 원하는 결합 친화성을 갖는 선택된 분자와 결합된 (전 또는 후에 호스트 게스트 복합체를 형성할 수 있는) 적합한 연결 제재와 같이 컨쥬게이트를 형성할 수 있다. 예를 들면, 만약 시클로덱스트린이 호스트 분자로 사용되면, 연결 제재는 관심있는 분자와 공유결합을 형성하기 위하여 적합한 반응기를 갖는 페로센 유도체, 아다만탄 화합물, 폴리옥시에틸렌 화합물, 아로마틱 화합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. (참고. 도 6).
또한, 본 발명은 여기에서 기술된 수용성 나노결정의 적어도 일 유형을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 나노결정은 플라스틱 비드, 자기성 비드 또는 라텍스 비드에 통합될 수 있다. 게다가, 여기서 기술된 나노결정을 포함하는 탐지 키트 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예와 첨부 도면에 의해 더 예시되며, 여기서:
도 1은 시클로덱스트린(CD) (반응식 a)과 호스트-게스트 복합체를 형성하는 나노결정의 코어의 표면에 소수성 반응제를 부착시키거나 또는 수용성 나노결정의 수용성 호스트 분자 (반응식 b)와 공유결합적으로 연결되는 본 발명의 수용성 나노결정의 개략도이다.
도 2는 시클로덱스트린 (도 2a), 시클릭폴리아민 (도 2b), 시클릭(디)펩티드 (도 2c), 칼릭스아렌 (도 2d), 크라운 에테르 (도 2e) 및 덴드리머(도 2f) 구조의 개략도이다
도 3은 γ-시클로덱스트린의 첨가에 의해 일어나는 클로로포름(도 3a)에서 수용액으로의 TOP-캡핑된 CdSe/ZnS 코어-쉘 나노결정의 상전이를 나타낸다
도 4는 γ-시클로덱스트린과 호스트-게스트 복합체를 형성하는 CdSe/ZnS 코어-쉘 나노결정의 투과전자현미경(TEM) 사진을 나타낸다
도 5는 호스트-게스트 복합체 형성 전에 초기 나노결정과 비교되는 본 발명의 CdSe/ZnS 코어-쉘 나노결정의 형광 강도를 나타낸다
도 6은 γ-시클로덱스트린과 호스트-게스트 복합체를 형성하는 본 발명의 CdSe/ZnS 코어-쉘 나노결정의 광발광에 대한 pH의 효과를 나타낸다
도 7은 50℃에서 본 발명의 CdSe/ZnS 코어-쉘 나노결정의 열 안정성을 나타낸다
도 8은 게스트-호스트 복합체를 포함하는 본 발명의 나노결정의 개략적인 제조 공정도를 나타내고, 여기서 호스트 분자는 컨쥬게이트 (도 8a)의 제조에 사용될 수 있는 자유 반응기를 가진다. 도 8은 또한 본 발명의 수용성 나노결정의 콘쥬게이트를 제조하기 위한 시클로덱스트린과 같은 호스트 분자와 호스트-게스트 복합체를 형성할 수 있는 리간드의 예(도 8b)를 보여줄 뿐 만 아니라 본 발명의 나노결정과 스트렙타비딘의 컨쥬게이트의 개략도(도 8c)를 보여준다.
실시예 1
TOPO 캡핑된 (CdSe)- ZnS 나노결정 (양자점, QD)의 제조
트리옥틸포스핀 (TOP)/트리옥틸포스핀옥시드 (TPPO) 캡핑된CdSe 나노결정이 다음과 같이 제조되었다. TOPO(30g)는 플라스크에 놓여지고 진공(~ 1토르) 하에서, 180℃에서, 1 시간 동안 건조되었다. 플라스크는 그 다음 질소로 채워졌고 35O℃로 가열되었다. 비활성 대기 분위기의 건조박스에서 다음의 주사액이 제조되었다: CdMe2 (200 ml), 1 M TOPSe 용액 (4.0 ml) 및 TOP (16 ml). 주사액은 완전히 혼합되었고, 주사기에 충전되었고, 건조박스로부터 제거되었다.
열은 반응으로부터 제거되었고 상기 반응 혼합물은 하나의 연속된 주사로 격렬히 교반되는 TOPO로 이동되었다. 가열은 반응 플라스크에 주어졌고, 온도는 점차로 260-280℃까지 상승되었다. 반응 후에, 반응 플라스크는 ~ 60℃로 냉각하도록 허용되었고, 부탄올 20 ml은 TOPO의 응고를 방지하기 위해 첨가되었다. 과량의 메탄올의 첨가는 입자가 응집하도록 한다. 상기 응집물은 원심분리에 의해 상청액에서 분리되었다 결과적으로 생성된 분말은 광학적으로 깨끗한 용액을 생산하기 위하여 다양한 유기 용매류에서 분산될 수 있다.
TOPO 5g을 포함하는 플라스크는 190℃, 진공하에서, 수시간 동안 가열후 냉각되었고, 그 다음에 0.5 ml 트리옥틸포스핀 (TOP)이 추가되었다. 헥산에 분산된 대략 0.1-0.4μ몰의 CdSe 양자점은 주사기를 통하여 반응기로 이송되었고 상기 용매는 펌핑으로 제거되었다. 디에틸 징크 (ZnEt2) 및 헥사메틸디실라티안 ((TMS)2S)는 각각 Zn과 S의 전구체로서 사용되었다. 상기 전구체의 당량은 불활성 대기 분위기의 글러브 박스 안에서 2-4 ml TOP에 용해되었다. 전구체 용액은 주사기에 충전 되었고 반응 플라스크에 붙어 있는 부가적인 깔때기로 옮겨졌다. 상기 첨가가 완료된 후에, 상기 혼합물은 90℃로 냉각되었고 수시간 동안 교반되었다. 부탄올은 상온으로 냉각하면서 TOPO가 고형화하는 것을 막기 위해 혼합물에 첨가되었다.
실시예 2
γ-시클로덱스트린과의 호스트-게스트 복합체 형성에 의한 수용성 나노결정의 제조
TOP/TOPO로 캡핑된 소수성을 가진 실시예 1에서 얻은 나노결정은 200μl의 클로로포름/헥산 (1:1) 혼합물에 용해되었다. 약 0.5 g의 γ-시클로덱스트린과 나노결정 용액이 20 ml 탈이온수의 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 흐린 용액이 형성될 때까지 약 8 시간동안 환류되었다. 회전식 증발기는 대부분의 물을 제거하기 위해 사용되었고, 상기 형성된 호스트-게스트 내포 복합체는 원심분리기로 분리되었다. 얻어진 고체는 자유 시클로덱스트린 분자를 제거하기 위하여 물로 세척되었다. TOP/TOPO를 통하여 시클로덱스트린과 호스트-게스트 복합체를 형성하는, 그렇게 얻어진 나노결정은 고체상으로 저장되었다. 그들은 초음파의 처리에 의하여 물에 그들을 녹임으로써 쉽게 물로 이동될 수 있다. 호스트-게스트 복합체에 의하여 보호되는 나노결정은 상대적으로 장 시간 동안 고체 상태에서 안정적임이 밝혀졌다.
호스트-게스트 복합체의 형성에 의한 수용성 γ-CD 개질 양자점의 형성은 광학적으로 따라질 수 있다. TOP/TOPO-캡핑된 CdSe/ZnS코어 쉘-나노결정을 포함하는 클로로포름 용액에 Y-시클로덱스트린을 첨가할 때, 상기 형성된 나노결정은 유기 클 로로포름 상(도 3a)에서 수용액(도 3b)으로 이동했다.
γ -CD 개질 양자점의 형성은 또한 1H-NMR, FT-IR 스펙트로스카피 및 X-선회절(XRD) 측정(데이타 미도시)에서 확인되었다. 투과 전자 현미경 사진 (TEM) (도 4)과 형광 이미지 (예를 들어 도 5)는 γ시클로덱스트린을 가지고 호스트-게스트 복합체를 형성하는 양자점이 높은 균일-분산 입자를 형성한다는 것을 보여준다. 도 5는 개질되지 않은 TOP/TOPO-캐핑된 코어 쉘 나노결정(클로로포름에서 측정된)보다 호스트-복합체(물속에서 측정된)의 형성 후에 본 발명의 CdSe/ZnS 코어-쉘 나노결정이 보다 높은 형광강도를 갖는 것을 부가적으로 보여준다 반면에, 방출최대파장은 변화없었다. 도 6의 광발광 측정은 γ-시클로덱스트린으로 호스트 게스트-복합체를 형성하는 CdSe/ZnS 코어-쉘 나노결정이 pH7.4의 PBS 버퍼(개방원) (즉, 생리학의 조건 하)에서 매우 안정적이고, 심지어 pH5.0(정삼각형) 및 pH 3.0(역삼각형)의 수용액에서 각각 만족스런운 안정성을 보여준다. 마지막으로, 도 7은 γ-시클로덱스트린으로 호스트-게스트 복합체를 형성한 후에 CdSe/ZnS 코어-쉘 나노결정이 5O℃로 가열될 때 수용액에서 우수한 열 안정성을 보임을 예시한다.
실시예 3
β-시클로덱스트린 모노알킬티올(옥탄티올)의 제조
LiH (5 mmol)가 건조된 THF (50 ml)의 건조된 터트-부틸디메틸실릴(TBDMS)-보호된 시클로덱스트린(TBDMSCD) (2.2 mmol)의 용액에 첨가되었고, 약 3시간동안 환류되었다. 그 후에 트리페닐 메탄올 보호된 8-브로모-1-옥탄티올(4 mmol)을 첨 가했고 밤새 환류시켰다. 용매는 진공에서 제거되었고 잔류물은 클로로포름에서 용해되었다. 상기 용액은 희석된 HCI 용액으로 세척되었고, 소금물로 세척되었고, 그리고 건조되었다. 정제는 실리카(200-400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 실시되었다. 얻어진 고체는 TFA(10 ml)에 용해되었다. 상기 용액이 무색이 되었을 때, 감소된 압력하에서 잔류한 산의 무색인 자취와 가공하지 않은 반응 생성물이 물에 용해되었다. 정제를 위해, 상기 시클로덱스트린 옥탄티올은 미반응물질을 제거하기 위하여 디에틸 에테르로 세척되었다. 냉동진공건조 후, 생성물은 21%의 수율의 파우더로서 얻어졌다. 1HNMR (D2O, δ, ppm): 5.1, 3.9 - 3.2, 2.4, 1.5 - 1.0.
실시예 4
시클로덱스트린 모노알킬티올로서 리간드 교환에 의한 수용성 양자점의 제조
Zhong et al., J. Am. Chem. Soc. 125, 8589, 2003에서 기술된 것처럼 상기 TOP/TOPO 캡핑된 양자점의 정제는 양자점을 클로로포름에 용해시킴에 의해 행해졌고 아세톤과 메탄올로부터 침전되었다. 상기 얻어진 양자점은 깨끗한 용액을 형성하기 위하여 건조된 클로로포름에서 용해되었다. 교반 하에서, 실시예 3에서 제조된 과량의 시클로덱스트린 모노알칼티올은 부분적으로 첨가되었다. 매번, 시클로덱스트린 모노알칼티올 (옥탄티올)은 상기 용액이 깨끗하게 될 때까지 첨가되었다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응 혼합물은 밤새 실온에서 계속 교반되었다. 용매는 진공하에서 제거되었고 상기 얻어진 고체는 자유 시클로덱스트린 모노알킬티올을 제거하기 위하여 디에틸 에테르로 세척되었다. 결과로서 얻어진 분말은 수집되었고, 순수한 수용액으로부터 원심분리에 의해 더 정제되었다. 냉동진공건조 후, 상기 생성물은 수집되었고, 1HNMR에 의해 특정되었다. 1HNMR (D2O,δ, ppm ) : 5.1, 4.1-3.2, 2.3, 1.5-1.0, 0.9-0.8.
실시예 5
6-티오-β-시클로덱스트린의 제조
퍼-6-이오도-β-시클로덱스트린(1 g)은 DMF (10 ml)에 용해되었다 티오요소(0.301 g)가 첨가되었고 상기 반응 혼합물이 질소 분위기 하에서 70℃로 가열되었다. 19 시간 뒤에, 디메틸포름아미드(DMF)는 노란색 기름을 제공하기 위하여 감압하에서 제거되었으며, 그것은 물(50 ml)에서 용해되었다. 수산화나트륨(0.26 g)이 추가되었고 상기 반응 혼합물이 질소 분위기 하에서 완만한 환류로 가열되었다. 1 시간 뒤에, 결과로서 얻어진 현탁액은 수용성 KHSO4로 산성화되었고, 상기 결과로서 얻어진 침전물은 여과되었고, 증류수로 완전히 세척되었고, 건조되었다. DMF의 마지막 잔류물을 제거하기 위해, 상기 생성물은 물 (50 mL)에 현탁되었고 깨끗한 용액을 부여하기 위해 최소량의 수산화칼륨이 첨가되었다 그 다음에 상기 생성물은 수용성 KHSO4로서 산성화함으로써 재침전되었다. 결과로서 얻은 미세한 침전물은 조심스럽게 여과되었고 연회색 분말의 퍼-6-티오-시클로덱스트린 (65%)을 P2O5로 진공에서 건조하여 얻었다. 1H NMR (DMSO, δ, ppm) 2.16, 2.79,3.21, 3.36- 3.40, 3.60, 3.68, 4.95, 5.83, 5.97.
실시예 6
6-티오-β-시클로덱스트린에 의해 캡핑된 수용성 양자점의 제조
TOP/TOPO 캡핑된 양자점의 정제는 실시예 2와 4에서 기술된 절차와 유사하다. 상기 얻어진 양자점은 투명한 용액을 형성하기 위하여 건조된 피리딘에 용해되었다. 교반 하에서, 6-티오-β시클로덱스트린이 첨가되었다. 10분 후, 상기 반응은 투명하게 되었다. 교반은 밤새 실온에서 계속되었다. 대부분의 용매는 제거되었고 그리고 나서 50 ml 디에틸 에테르가 첨가되었다. 백색 분말이 수집되었고 이에틸에테르로 다시 행구어졌다. 얻어진 분말은 여과되었고 건조되었다. 1HNMR (DMSO, δ, ppm): 5.8, 5.1, 4.1-3.2, 2.6, 2.2, 1.5-1.0.
실시예 7
본 발명의 나노결정을 포함하는 컨쥬게이트의 제조
도 8a는 적절한 호스트 분자와 캡핑제의 호스트-게스트 복합체를 포함하는 본 발명의 나노결정을 제조하기 위한 반응식을 보여준다.
상술한 바와 같이, 상기 나노결정의 표면에 부착되는 적합한 캡핑제는 긴 알킬 사슬 또는 폴리옥시알킬 사슬을 가진 티올 화합물일 수 있다. 그러한 캡핑된 나노결정이 수용성 나노결정을 매우 안정하게 이끄는 시클로덱스트린과 같은 호스트 분자와 반응될 수 있다. 진단 도구로 사용될 수 있는 나노결정의 컨쥬게이트의 제조를 위해 그런 호스트 분자는 단지 몇몇개의 실시예를 들면, 비오틴, 디곡시게닌, 작은 분자 약품과 같은 관심있는 리간드 또는 스트렙타비딘, 아비딘 또는 항체와 같은 단백질과 컨쥬게이트될 수 있다.
상기 콘쥬게이트가 용매노출 친수성 기(예를 들어, -OH, COOH 또는 NH2기)와 같은 자유 반응성 기를 상기 관심있는 리간드(도 8a참고)와 반응함에 의해 제조될 수 있다. 상기 콘쥬게이트는 상기 게스트 분자와 상기 관심있는 리간드와 연결되는 적합한 호스트 분자 사이에 호스트-게스트 복합체를 하나 더 형성함에 의하여 또한 제조될 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 화합물과 그러한 (제2의) 호스트-게스트 복합체를 형성함에 사용할 수 있는 예시적인 호스트 분자는 도 8b에 도시되었다. 이점에서 상기 선택된 호스트 분자에 대해 적절한 게스트를 선택하는 것이 당 분야의 통상의 지식을 가진 자의 지식내에 포함됨을 알 수 있다. 호스트-게스트 복합체를 통하여 본 발명의 나노결정의 콘쥬게이트를 형성하는 이 방법은 도 8c에 도시된 스트렙타비딘 컨쥬게이트에 의해 예시된다.

Claims (71)

  1. 원소주기율표(periodic system of the elements, PSE)의 서브족 Ib, 서브족 IIb, 서브족 IVb, 서브족 Vb, 서브족 VIb, 서브족 VIIb, 서브족 VIIIb, 주족 II, 주족 III 또는 주족 IV의 원소로부터 선택된 적어도 하나의 금속 M1을 포함하는 코어를 포함하는,
    여기서 캡핑제는 상기 나노결정의 코어의 표면에 부착되고,
    여기서 상기 캡핑제는 수용성 호스트 분자와 호스트-게스트 복합체를 형성하는 수용성 나노결정.
  2. 원소주기율표(PSE)의 서브족 Ib, 서브족 IIb, 서브족 IIIb, 서브족 IVb, 서브족 Vb, 서브족 VIb, 서브족 VIIb, 서브족 VIIIb, 주족 II, 주족 III 또는 주족 IV의 원소로부터 선택된 적어도 하나의 금속 M1; 및
    원소주기율표의 주족 V 또는 Vl의 원소로부터 선택된 적어도 하나의 원소 A;를
    포함하는 코어를 포함하는,
    여기서 캡핑제는 상기 나노결정의 코어의 표면에 부착되고,
    여기서 상기 캡핑제는 수용성 호스트 분자와 호스트 게스트 복합체를 형성하는 수용성 나노결정.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 캡핑제는 소수성 또는 친수성 캡핑제인 나노결정.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 캡핑제는 나노결정 코어에 대해 친화성을 갖는 말단기(terminal group)를 포함하는 나노결정.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 캡핑제는 화학식 (I),
    HaX-Y-Z을 갖는 나노결정:
    여기서,
    X는 S, N, P 또는 O=P에서 선택되는 말단기이고,
    A는 0 내지 3의 범위의 정수이고,
    Y는 적어도 3개의 주사슬 원자를 포함하는 분절(moiety)이고,
    Z는 소수성 말단기이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 캡핑제의 상기 분절 Y는 3 내지 50개의 주사슬 원자를 포함하는 나노결정.
  7. 제 6항에 있어서,
    Y는 알킬 분절, 시클로알킬 분절, 에테르 분절 또는 아로마틱 분절을 포함하는 나노결정.
  8. 제 5항 내지 제 7항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 캐핑제는 CH3(CH2)nCH2SH, CH3O(CH2CH2O)nCH2SH, HSCH2CH2CH2(SH)(CH2)nCH3, CH3(CH2)nCH2NH2, CH3O(CH2CH2O)nCH2NH2 P((CH2)nCH3)3, O=P((CH2)nCH3)3)로 이루어진 군으로부터 선택되는 나노결정:
    여기서 n은 6 이상의 정수이다.
  9. 제 8항에 있어서,
    n은 8이상의 정수인 나노결정.
  10. 제 1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 수용성 호스트 분자는 용매 노출 극성기(solvent exposed polar group)를 포함하는 화합물인 나노결정.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 호스트 분자는 탄수화물(carbohydrate), 시클릭 폴리아민(cyclic polyamine), 시클릭 펩티드(cyclic peptide), 칼릭스아렌(calixarene), 크라운 에테르(crown ether) 및 덴드리머(dendrimer)로 이루어진 군으로부터 선택되는 나노결정.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 탄수화물은 올리고사카리드(oligosaccharide), 녹말(starch) 및 시클로덱스트린(cyclodextrin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 나노결정.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 녹말은 α-아밀로오스 또는 β-아밀로오스인 나노결정.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 디메틸-α-시클로덱스트린, 트리메틸-α-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 트리메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-γ-시클로덱스트린 및 트리메틸-γ-시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 나노결정.
  15. 제 12항에 있어서,
    상기 올리고사카리드는 2 내지 20의 단량체(monomer unit)를 포함하는 나노결정.
  16. 제 2항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 나노결정은 코어-쉘 나노결정인 나노결정.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 금속은 Zn, Cd, Hg, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Ag 및 Au 로 이루어진 군으로부터 선택되는 나노결정.
  18. 제 16항 또는 제17 항에 있어서,
    상기 원소 A는 S, Se 및 Te로 이루어진 군으로부터 선택되는 나노결정.
  19. 제 16항 내지 18항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 나노결정은 CdS, CdSe, MgTe, CdTe, ZnS, ZnSe, ZnTe, HgS, HgSe 및 HgTe로 이루어진 군으로부터 선택되는 코어-쉘 나노결정인 나노결정.
  20. 제2항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 나노결정은 조성물 M11-XM2XA를 갖는 균일한 삼원 합금으로 구성되는 나노결정:
    여기서
    a) M1및 M2는, A가 원소주기율표의 주족 VI의 원소일 경우, 원소 주기율표의 서브족 lIb, 서브족 VIIa, 서브족 VIIIa, 서브족 Ib 또는 주족 II의 원소로부터 독립적으로 선택되며, 또는
    b) M1 및 M2는, A가 원소주기율표의 주족 V의 원소일 경우, 둘다 원소주기율표의 주족(III)의 원소로부터 선택되고,
    상기 조성물 M11-XM2XA은
    i) 적합한 온도 T1으로 나노결정의 발생에 적합한 형태에서 원소 M1을 포함하는 반응 혼합물을 가열하고, 이 온도에서 나노결정의 발생에 적합한 형태에서 원소 A를 첨가하고, 상기 이원 나노결정 M1A를 형성하는데 적합한 온도에서 충분한 기간의 시간동안 상기 반응 혼합물을 가열하고, 그 다음에 상기 반응 혼합물이 냉각함을 허용함에 의해 이원 나노결정 M1A를 형성하는 단계및
    ii) 상기 형성된 이원 나노결정 M1A를 침전시키거나 분리시킴 없이, 적합한 온도 T2로, 상기 반응 혼합물을 재가열하고, 이 온도에서의 반응혼합물에 나노결정의 발생에 적합한 형태에 있는 상기 원소 M2의 충분한 양을 추가하고, 그 다음에 충분한 기간의 시간동안 상기 삼원 나노결정 M11-XM2XA을 형성하기 위한 적합한 온도에서 가열하고, 그 다음에 상온으로 냉각시키기 위하여 상기 반응혼합물이 냉각하도록 허락하고, 그리고 상기 삼원 나노결정 M11-XM2XA을 분리하는 단계를 포함하는 공정에 의하여 얻을 수 있다.
  21. 제 20항에 있어서,
    x는 0.001 < x < 0.999의 범위를 갖는 나노결정.
  22. 제 20항 또는 제 21항에 있어서,
    x 는 0.01 < x < 0.99의 범위를 갖는 나노결정.
  23. 제 20항 내지 제 22항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    x 는 0.5 < x < 0.95의 범위를 갖는 나노결정.
  24. 제 20항 내지 제 23항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 원소 M1및 M2는 Zn, Cd, Hg, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Ag 및 Au로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 나노결정.
  25. 제20항 내지 제 24항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 원소 A는 S, Se 및 Te로 이루어진 군으로부터 선택되는 나노결정.
  26. 제 20항 내지 제 25항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 나노결정은 조성물 ZnxCd1 - xSe 또는 ZnxCd1 - xS를 포함하는 나노결정.
  27. 서브족 Ib, 서브족 IIb, 서브족 IVb, 서브족 Vb, 서브족 VIb, 서브족 VIIb, 서브족 VIIIb, 주족 II, 주족 III 또는 주족 IV로부터 선택되는 적어도 하나의 금속 M1을 포함하는 코어를 포함하는 나노결정을 캡핑제와 반응시키고, 그에 의해 상기 나노결정의 코어의 표면에 상기 캐핑제를 부착하는 단계; 및
    상기 캡핑제와 상기 수용성 호스트 분자사이에 호스트-게스트 복합체를 형성하기 위하여 상기 얻어진 나노결정을 호스트 분자와 접촉시키는 단계;를
    포함하는 수용성 나노결정의 제조방법.
  28. 원소 주기율표의 서브족 Ib, 서브족 IIb, 서브족 IVb, 서브족 Vb, 서브족 VIb, 서브족 VIIb, 서브족 VIIIb, 주족 II, 주족 III 또는 주족 IV의 원소로부터 선택되는 적어도 하나의 금속 M1, 및
    원소주기율표의 주족V 또는 VI의 원소로부터 선택되는 적어도 하나의 원소 A를,
    포함하는 코어를 포함하는 나노결정을 캡핑제와 반응시키고, 그에 의해서 상기 캡핑제를 상기 나노결정의 코어의 표면에 부착하는 단계; 및
    상기 캡핑제와 상기 수용성 호스트 분자 사이에 호스트-게스트 복합체를 형성하기 위하여 상기 얻어진 나노결정을 호스트 분자와 접촉시키는 단계;
    를 포함하는 수용성 나노결정의 제조방법.
  29. 제 28항 또는 제 29항에 있어서,
    상기 캡핑제는 소수성 또는 친수성인 수용성 나노결정의 제조방법.
  30. 제 29항에 있어서,
    상기 캡핑제는 상기 나노결정 코어에 대해 친화성을 가지는 말단기를 포함하는 수용성 나노결정의제조방법.
  31. 제 28항 내지 제 30항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    캡핑제는 식 (I) HaX-Y-Z을 갖는 것으로 사용되는 수용성 나노결정의 제조방법
    여기서,
    X는 S, N, P 또는 O=P에서 선택되는 말단기이고,
    A는 0 내지 3의 범위의 정수이고,
    Y는 적어도 3개의 주사슬 원자를 포함하는 분절(moiety)이고,
    Z는 소수성 말단기이다.
  32. 제31 항에 있어서,
    상기 캐핑제의 상기 분절 Y는 3 내지 50개의 주사슬 원자를 포함하는 수용성 나노결정의 제조방법.
  33. 제 32항에 있어서,
    Y는 알킬 분절, 시클로알킬 분절, 에테르 분절 또는 아로마틱 분절을 포함하는 수용성 나노결정의 제조방법.
  34. 제 31항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 사용되는 캡핑제는 CH3(CH2)nCH2SH, CH3O(CH2CH2O)nCH2SH, HSCH2CH2CH2(SH)(CH2)nCH3, CH3(CH2)nCH2NH2, CH3O(CH2CH2O)nCH2NH2, P((CH2)nCH3)3 및 O=P((CH2)nCH3)3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 수용성 나노결정의 제조방법:
    여기서 n은 6 이상의 정수이다.
  35. 제 29항 내지 제 34항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 사용된 수용성 호스트 분자는 용매 노출 극성기(solvent exposed polar group)를 포함하는 화합물인 수용성 나노결정의 제조방법.
  36. 제 35항에 있어서,
    상기 사용된 호스트 분자는 탄수화물, 시클릭 폴리아민, 시클릭 펩티드, 칼릭스아렌, 크라운 에테류 및 덴드리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 나노결정의 제조방법.
  37. 제 36항에 있어서,
    상기 사용된 탄수화물은 올리고사카리드, 녹말 및 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 나노결정의 제조방법.
  38. 제 37항에 있어서,
    상기 녹말은 α-아밀로오스 또는 β-아밀로오스인 수용성 나노결정의 제조방법.
  39. 제 38항에 있어서,
    상기 사용된 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 디메틸-α-시클로덱스트린, 트리메틸-α-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 트리메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-γ-시클로덱스트린 및 트리메틸-γ-시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 나노결정의 제조방법.
  40. 제 39항에 있어서,
    상기 올리고사카리드는 2 내지 20개의 단량체(monomer unit)를 포함하는 수용성 나노결정의 제조방법.
  41. 제 35항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 호스트-게스트 복합체는 대기 온도에서 약 1 내지 약 10 일 동안 상기 나노결정을 상기 호스트 분자의 수용액과 혼합, 환류, 교반, 또는 배양함으로써 형성되는 수용성 나노결정의 제조방법.
  42. 원소주기율표(PSE)의 서브족 Ib, 서브족 IIb, 서브족 IVb, 서브족 Vb, 서브족 VIb, 서브족 VIIb, 서브족 VIIIb, 주족 II 또는 주족 III의 원소로부터 선택된 적어도 하나의 금속 M1, 및 원소주기율표의 주족 V 또는 Vl의 원소로부터 선택된 적어도 하나의 원소 A를 포함하는 코어를 포함하는,
    여기서 캡핑제는 상기 나노결정의 코어의 표면에 부착되고,
    여기서 상기 캡핑제는 수용성 호스트 분자에 공유결합적으로 결합되고,
    그리고, 여기서 상기 호스트 분자는 탄수화물, 시클릭 폴리아민, 시클릭 펩티드, 칼릭스아렌 및 덴드리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 나노결정.
  43. 제 42항에 있어서,
    상기 캡핑제는 상기 나노결정에 대해 친화성을 가지는 말단기를 포함하는 소수성 또는 친수성 제재인 수용성 나노결정.
  44. 제 42항 또는 43 항에 있어서,
    상기 캡핑제는 식 (II)인 수용성 나노결정:
    H1X-Y-B (II)
    여기서,
    X는 S, N, P, 또는 O=P로부터 선택되는 말단기,
    I는 1 내지 3 의 범위의 정수,
    Y는 적어도 3개의 주사슬 원자를 포함하는 분절(moiety), 및
    B는 수용성 호스트 분자이다.
  45. 제 44항에 있어서,
    상기 캡핑제의 상기 분절 Y는 3 내지 50개의 주사슬 원자를 포함하는 수용성 나노결정.
  46. 제 45항에 있어서,
    Y는 알킬 분절, 시클로알킬 분절, 에테르 분절 또는 아로마틱 분절을 포함하는 수용성 나노결정.
  47. 제 42항 내지 제 46항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 캡핑제는 CH3(CH2)nCH2SH, CH3O(CH2CH2O)nCH2SH, HSCH2CH2CH2(SH)(CH2)nCH3, CH3(CH2)nCH2NH2, CH3O(CH2CH2O)nCH2NH2, P((CH2)nCH3)3, O=P((CH2)nCH3)3)로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 나노결정:
    여기서 n은 6이상의 정수이다.
  48. 제 47항에 있어서,
    n은 8이상의 정수인 수용성 나노결정.
  49. 제 42항 내지 제 48항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 사용된 탄수화물은 올리고사카리드, 녹말 및 시클로 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 나노결정.
  50. 제 49항에 있어서,
    녹말은 α-아밀로오스 또는 β-아밀로오스인 수용성 나노결정.
  51. 제 49항에 있어서,
    상기 사용된 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 디메틸-α-시클로덱스트린, 트리메틸-α-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 트리메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-γ-시클로덱스트린 및 트리메틸-γ-시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 나노결정.
  52. 제 51항에 있어서,
    상기 올리고사카리드는 6 내지 20개의 단량체를 포함하는 수용성 나노결정.
  53. 원소 주기율표의 서브족 IIb, IIB-VIB, IIIB-VB 또는 IVB, 주족II 또는 주족 III으로부터 선택되는 적어도 하나의 금속 M1, 및 원소주기율표의 주족V 또는 VI의 원소로부터 선택되는 적어도 하나의 원소 A를 포함하는 코어를 포함하는 나노결정을 캡핑제와 반응시키는 단계를 포함하는,
    여기서, 상기 캡핑제는 탄수화물, 시클릭 폴리아민, 시클릭 디펩티드, 칼릭스아렌 및 덴드리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 호스트 분자와 공유결합적으로 연결되는 수용성 나노결정의 제조방법.
  54. 제 53항에 있어서,
    상기 제재는 상기 나노결정 코어에 대한 친화성을 갖는 말단기를 포함하는 소수성 캡핑제 또는 친수성 캡핑제인 수용성 나노결정의 제조방법.
  55. 제 53항 또는 제54항에 있어서,
    상기 제재는 식 (II)를 갖는 수용성 나노결정의 제조방법
    H1X-Y-B (II)
    여기서,
    X는 S, N, P 또는 O=P로부터 선택되는 말단기,
    l는 1 내지 3의 범위의 정수,
    Y는 적어도 3개의 주사슬 원자를 포함하는 분절(moiety), 및
    B는 상기 제재에 공유결합적으로 연결되는 수용성 호스트 분자이다.
  56. 제 55항에 있어서,
    상기 캡핑제의 상기 분절 Y는 3 내지 50개의 주사슬 원자를 포함하는 수용성 나노결정의 제조방법.
  57. 제 56항에 있어서,
    Y는 알킬 분절, 시클로알킬 분절, 에테르 분절 또는 아로마틱 분절을 포함하는 수용성 나노결정의 제조방법.
  58. 제 53항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 캡핑제는 CH3(CH2)nCH2SH, CH3O(CH2CH2O)nCH2SH, HSCH2CH2CH2(SH)(CH2)nCH3, CH3(CH2)nCH2NH2, CH3O(CH2CH2O)nCH2NH2, P((CH2)nCH3)3, O=P((CH2)nCH3)3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 나노결정의 제조방법:
    여기서 n은 3이상의 정수이다.
  59. 제 53항 내지 제 58항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 사용한 탄수화물은 올리고사카리드, 녹말 및 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 나노결정의 제조방법.
  60. 제 59항에 있어서,
    상기 사용된 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 디메틸-α-시클로덱스트린, 트리메틸-α-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 트리메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-γ-시클로덱스트린 및 트리메틸-γ-시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 나노결정의 제조방법.
  61. 원소 주기율표의 서브족 IIb, IIB-VIB, IIIB-VB 또는 IVB, 주족II 또는 주족 III으로부터 선택되는 적어도 하나의 금속 M1, 및 원소주기율표의 주족V 또는 VI의 원소로부터 선택되는 적어도 하나의 원소 A를 포함하는 코어를 포함하는 수용성 나노결정:
    여기서 소수성 캡핑제는 상기 나노결정의 코어의 표면에 부착되고,
    여기서 상기 소수성 캡핑제는 크라운 에테르와 공유결합적으로 연결되고,
    여기서 상기 소수성 제재는 식(I) HaX-Y-Z을갖고,
    여기서
    X는 S, N, P 또는 O=P로부터 선택되는 하나의 말단기,
    A는 0 내지 3의 범위의 정수,
    Y는 적어도 3개의 주사슬 원자를 가지는 분절, 및
    Z는 소수성 말단기이다.
  62. 제 61항에 있어서,
    상기 캡핑제의 분절 Y는 3 내지 50개의 주사슬 원자를 포함하는 수용성 나노결정.
  63. 제 62항에 있어서,
    Y는 알킬 분절, 시클로알킬 분절, 에테르 분절 또는 아로마틱 분절을 포함하는 수용성 나노결정.
  64. 제 62항 또는 제63항에 있어서,
    상기 소수성 캡핑제는 CH3(CH2)nCH2SH, CH3O(CH2CH2O)nCH2SH, HSCH2CH2CH2(SH)(CH2)nCH3 CH3(CH2)nCH2NH2, CH3O(CH2CH2O)nCH2NH2 P((CH2)nCH3)3, and O=P((CH2)nCH3)3로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 나노결정:
    여기서, n은 6이상의 정수이다.
  65. 제 61항 내지 제 64항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 크라운 에테르는 8-크라운-4 화합물, 9-크라운-3 화합물, 12-크라운-4 화합물, 15-크라운-5 화합물, 18-크라운-6 화합물 및 20-크라운-8 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 수용성 나노결정.
  66. 주어진 분석대상(analyte)에 대해 결합 친화성을 갖는 분자에 컨쥬게이트된 제 1항 내지 제 26항, 제 42항 내지 제 52항 또는 제 61항 내지 제 65항 중 어느 하나의 항에서 정의된 수용성 나노결정.
  67. 제 66 항에 있어서,
    주어진 분석대상(analyte)에 대해 결합 친화성을 갖는 상기 분자는 생체분자(biomilecule)에 대해 결합 친화성을 갖는 수용성 나노결정.
  68. 제 67항에 있어서,
    분석대상에 대해 결합 친화성을 갖는 상기 분자는 단백질, 펩티드, 면역원성 불완전항원(immunogenic hapten)의 특성을 갖는 화합물, 핵산, 탄수화물 또는 유기 분자인 수용성 나노결정.
  69. 제 67항에 있어서,
    상기 나노결정은 공유결합제(covalent linking agent)를 통하여 분석대상에 대해 결합 친화성을 갖는 상기 분자에 컨쥬게이트되는 수용성 나노결정.
  70. 제 67항에 있어서,
    상기 나노결정은 상기 호스트 분자에 의하여 결합되는 리간드를 통하여 분석대상에 대한 결합 친화성을 갖는 상기 분자와 컨쥬게이트되는 수용성 나노결정.
  71. 분석대상의 검출을 위한 제 1항 내지 제 26항, 제 42항 내지 제 52항 또는 제 61항 내지 제 65항에서 정의된 나노결정의 용도.
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