CN1208351C - 纳米晶体纤维素-肝素复合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纳米晶体纤维素(NCC)与肝素进行化合得到的纤维素-肝素复合物及其制备方法。该复合物结构为:见右式,其中m为8~25,n为25~75。本发明还提供了NCC与肝素通过醛类、活化的乙烯基化合物交联反应及开环交联反应制备该复合物的方法。该复合物既保持了肝素的抗凝血性和溶血脂功能,又使药物不被排出体外,变为长效药物;纳米药物能循环于人体大小血管之中,不堵塞血管,与人体相容性好,能达到治愈心血管疾病目的,具有良好的应用前景。
Description
技术领域 本发明属于纤维素技术领域,尤其涉及纳米晶体纤维素(NCC)与肝素进行化合得到的纤维素-肝素复合物及其制备方法。
技术背景 心血管疾病是一种严重危害人们身体健康的疾病。中国是世界上人口最多的国家,同时也是患心血管疾病最多的国家。据统计数字,中国高血压患者已超过1亿人,且每年递增200多万人。心血管疾病多为慢性病,目前,治疗或控制该类疾病的理想药物不多,因此,研制和开发此类特效药物尤为迫切。
肝素是最常见治疗心血管疾病的药物之一。肝素是从猪、牛、羊等动物的肠粘膜或肝、肺等组织中提取的一种粘多糖硫酸酯类化合物,具有如下的结构通式:
肝素能溶于水,有抗凝血性,临床上用于治疗因各种原因引起的血管血栓形成与栓塞,如心肌梗塞、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉栓塞、血管手术及各种原因引起的弥散性血管内凝血症等。肝素的抗凝血作用主要有几个方面:1.抑制凝血致活酶的形成及作用,从而妨碍凝血酶原转变为凝血酶;2.使纤维蛋白原不能变为纤维蛋白;3.能阻碍血小板的凝集和破坏作用等。近年来对肝素的研究新发现主要有溶血脂等功能。
类肝素是一种具有与肝素类似功能的物质,类肝素是一类人工合成肝素,含-SO3 -,-COO-、-NHSO3 -等功能基团,这些基团也能溶解血脂,也起到抑制凝血酶的作用,如聚葡萄糖硫酸钠、聚乙烯硫酸钠、聚丙烯酸硫酸钠等,类肝素分子量为7000左右。其典型的结构式为:
肝素在动物血液中含量甚小。医学上用肝素或类肝素口服液无效,一般制成针剂输入到病人血液之中。用于治疗心血管疾病的肝素为的分子量肝素,分子量约6000左右。但肝素或类肝素在人体内停留时间短,1~2天后就被肾脏排出体外,达不到完全溶解血酯、疏通血管等目的。要延长药效,需用载体连接。
日本ゼオン公司用纤维素与高碘酸反应使部分纤维素断链,再通过共价键与肝素连接,这样既不损害高分子的机械强度,又能使肝素形成牢固的化学接合,用于肌肉注射,提高肝素的疗效。这里的纤维素为一般微晶纤维素,粒径5~50μm。由于该反应使用昂贵的高碘酸,使得成本提高。并且由于所用的纤维素是一般微晶纤维素,当与肝素结合后,考虑到毛细血管的直径为10μm,所得化学键相连的肝素的粒径大部分都大于毛细血管的直径,导致堵塞毛细血管,使得该药物不能进行血管注射,因此不能充分发挥肝素的作用。
发明内容 本发明的目的提供一种用纳米晶体纤维素(NCC)与肝素结合的新型长效药物,它能在血管中循环流动,提高肝素在血液中的停留时间,用于治疗心血管疾病,以提高治疗效果。
本发明的另一个目的是提供该药物的制备方法。
本发明提供的纳米晶体纤维素与肝素的复合物为:
R=CH2,CH3CH,OHC-CH,OHCCH2CH2CH2CH,(CH2O)4,(CH2O)5
OHCCH2CH2CH2CH(OH)CH,CH2CHH2SO2CH2CH2,CH2CH(OH)CH2
其中m为8~25,n为25~75。
m优选10~14,n优选37~56。
本发明提供的纳米晶体纤维素与肝素结合的复合物的制备方法,包括如下步骤:先将粒径为10~80nm的纳米晶体纤维素加水配制成重量浓度为3~10%的悬浮液,再加入分子量为5000~8000的肝素、强碱、醛类或含环氧基化合物,于20~35℃下连续搅拌反应24~72小时得到交联产物,用酸中和产物,再经分离、洗涤收集产物,其中纳米晶体纤维素与肝素、强碱、醛类或环氧基化合物的摩尔比为100∶1~10∶15~60∶400~1500,优选100∶5~8∶30~50∶800~1100。
纳米晶体纤维素与肝素结合的复合物制备的另一种方法,包括如下步骤:先将粒径为10~80nm的纳米晶体纤维素加水配制成重量浓度为3~10%的悬浮液,氮气保护,60~100℃下,与占纳米晶体纤维素重量1~3%的过氧化物反应10~60分钟,再加入分子量为5000~8000的肝素、强碱和活化的乙烯基化合物于60~100℃下连续搅拌反应1~6小时得到交联产物,用酸中和产物,再经分离、洗涤收集产物,其中纳米晶体纤维素与肝素、强碱、活化的乙烯基化合物的摩尔比为100∶1~10∶15~60∶400~800,优选100∶5~8∶30~50∶500~600。
其中纳米晶体纤维素的粒径优选20~50nm,肝素的分子量优选5000~7000。
醛类可选自甲醛、乙醛、乙二醛、戊二醛、α-羟基己二醛、四聚甲醛、五聚甲醛等。
含环氧基化合物可选自环氧氯丙烷、环氧丙烷等。
活化的乙烯基化合物可选自二乙烯基砜、二乙烯基砜的硫代硫酸钠衍生物等。
过氧化物可选自过硫酸钾、过硫酸铵、过氧化氢等。
强碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾等。
NCC是从植物纤维如棉、麻、木材浆粕中经酸水解得到的纳米粒径的纤维素晶体,其制备方法在中国发明专利ZL 94115873.X及公开号为CN 1405218A、CN 1341663A、CN1267699A的发明专利申请都有介绍,一般粒径为3~100nm,聚合度在37~56,使用时可根据实验情况调节水解工艺,从而得到一定径粒的NCC;NCC的晶胞参数如下:a为0.835nm,b为0.790nm,c为0.103nm;NCC的结晶度为60~80%,它保留了纤维素的结构与化学成份,仍属天然纤维素结构,仅粒子属纳米颗粒。NCC不溶于水,但能分散于水中;NCC与人体相容性好,不起化学反应,也不影响人体正常的生理功能。作为药用NCC需经提纯,除去杂质,并符合医药药典指标才能应用。
NCC与肝素或类肝素通过化学连接制得的NCC-肝素或类肝素复合体药物。首先要确定NCC的粒径大小,以不能通过肾滤管孔径为原则,一般约为30nm,而肾的孔径为2~8nm。另外,NCC更不能妨碍血液循环流动,如果粒径太大,在人体的动脉与静脉连接的毛细血管(孔径约10μm)中,在进行微循环时,就会堵塞血管,直接影响人体细胞的营养供给和氧的交换,严重的会使局部组织坏死。NCC与肝素或类肝素通过化学键结合后,制成的药物为纳米级药物,将其输入人体血管后,便在血管中循环流动,能通过心脏、肺部、脑部,也能通过微循环系统,从动脉到静脉,畅通无阻,因为粒径几十纳米的药物相对于孔径10μm的微循环毛细血管就显得相当渺小了。因此,纳米药物便能长时间接触聚合血脂和聚合的纤维蛋白,使之逐渐溶解,通过人体代谢后排出体外,达到疏通血管,治疗高血压目的。纳米药物在血液中不易分解,也不起其它化学反应,在经过一年多时间后,纳米药物会被血液中的酶逐渐分解,肝素或类肝素会从NCC中脱落,由肾脏排出体外,NCC也会变为低分子量的纤维二糖、三糖、甚至葡萄糖而被人体吸收代谢,其代谢物对人体无害。
NCC与肝素的化学连接一般有如下几种:(a)用醛类交联反应:如甲醛、乙醛、乙二醛等。(b)用活化的乙烯基化合物的交联反应:如二乙烯基砜。(c)开环交联反应:如环氧氯丙烷。
以甲醛交联肝素为例,甲醛在碱性水溶液中,将NCC和肝素中的羟基连接为NCC-肝素复合体。这种化学键连接较之一般混合药物载体不同。因此,连接后的肝素不易脱落。
反应式如下:
NCC-肝素复合体药物的反应方程式
产物经红外分析、核磁共振分析、X-射线衍射、元素分析、液相色谱分析、质谱分析、电镜分析、原子力显微镜分析等分析测试确定复合体纳米药物的结构与组成。
NCC-肝素复合体药物的消除。当人体受外伤或需要动手术时,需要终止肝素的抗凝血作用,恢复血液的凝血功能,可静脉注射聚己烷二甲胺基丙基溴化物,马上中和肝素,恢复血液凝血功能,防止失血现象发生。
本发明提供的用纳米晶体纤维素(NCC)与肝素或类肝素通过化学键连接,制得抗心血管疾病的纳米药物,它既保持了肝素的抗凝血性和溶血脂功能,又由于药物粒径大于肾小管孔径,使药物不被排出体外,变为长效药物;纳米药物能循环于人体大小血管之中,在溶解血脂的同时,不堵塞血管,与人体相容性好,能达到治愈心血管疾病目的,具有良好的应用前景。
具体实施方式
实施例1
用甲醛交联制备NCC-肝素复合物:
在500ml三口烧瓶中,将重量百分含量为5%、粒径为20nm(±5nm)的NCC悬浮液(去离子水配制)150ml于反应烧瓶中,加入10克分子量约6000的肝素和0.66克氢氧化钠,再加入浓度37wt%分析纯甲醛溶液30ml,待肝素溶解均匀,于35℃下连续搅拌反应30h得到交联产物。用1mol/L HCl中和产物至PH值为7,经超滤膜过滤分离,去离子水洗涤除去杂质,得NCC-肝素胶状悬浮液,经消毒灭菌后,配成针剂后应用。
实施例2
用乙醛交联制备NCC-肝素复合物:
在500ml三口烧瓶中,将重量百分含量为7%、粒径30nm(±5nm)的NCC悬浮液(去离子水配制)93ml于反应烧瓶中,加入14.4克分子量约7000的肝素和0.64克氢氧化钠,再加入分析纯乙醛15.8ml,待肝素溶解均匀,于30℃下连续搅拌反应24h得到交联产物。用1mol/LHCl中和产物至PH值为7,经超滤膜过滤分离,去离子水洗涤除去杂质,得NCC-肝素胶状悬浮液,经消毒灭菌后,配成针剂后应用。
实施例3
乙二醛交联制备NCC-肝素复合物:
在500ml三口烧瓶中,将重量百分含量为9%、粒径50nm(±5nm)的NCC悬浮液(去离子水配制)90ml于反应烧瓶中,加入21.0克分子量约5500的肝素和0.90克氢氧化钠,再加入分析纯乙二醛溶液30.5ml,待肝素溶解均匀,于25℃下连续搅拌反应60h得到交联产物。用1mol/L H2SO4中和产物至PH值为7,经超滤膜过滤分离,去离子水洗涤除去杂质,得NCC-肝素胶状悬浮液,经消毒灭菌后,配成针剂后应用。
实施例4
用环氧氯丙烷交联制备NCC-肝素复合物:
在500ml三口烧瓶中,将重量百分含量为8%、粒径60nm(±5nm)的NCC悬浮液(去离子水配制)90ml于反应烧瓶中,加入21.0克分子量约7500的肝素和0.90克氢氧化钠,再加入环氧丙烷30.5ml,待肝素溶解均匀,于30℃下连续搅拌反应48h得到交联产物。用1mo1/L HCl中和产物至PH值为7,经超滤膜过滤分离,去离子水洗涤除去杂质,50%乙醇洗涤残留环氧氯丙烷,再用去离子水洗至无杂质为止,得NCC-肝素胶状悬浮液,经消毒灭菌后,配成针剂后应用。得NCC-肝素胶状悬浮液,经消毒灭菌后,配成针剂后应用。
实施例5
用二乙烯基砜交联制备NCC-肝素复合物:
在500ml三口烧瓶中,将重量百分含量为5%、粒径35nm(±5nm)的NCC悬浮液(去离子水配置)加入150ml于反应烧瓶中,氮气保护,80℃反应,用0.1g过硫酸钾于NCC中引发20min,使NCC产生自由基后,再加入分子量约6000的肝素、0.66g氢氧化钠和40.0g二乙烯基砜,80℃下连续搅拌反应2h,产物经膜分离,用去离子水洗涤,50%乙醇洗涤,再用去离子水洗涤至无杂质为止,得重量百分含量为5%的NCC-合成肝素复合物悬浮液,经消毒灭菌后,配成针剂应用。
Claims (10)
1、结构如下的纳米晶体纤维素与肝素的复合物:
R=CH2,CH3CH,OHC-CH,OHCCH2CH2CH2CH,
OHCCH2CH2CH2CH(OH)CH,CH2CH2SO2CH2CH2,CH2CH(OH)CH2
其中m为8~25,n为25~75;
纳米晶体纤维素的粒径为10~80nm。
2、权利要求1的复合物,其中m为10~14,n为37~56。
3、权利要求1或2的复合物的制备方法,包括如下步骤:先将粒径为10~80nm的纳米晶体纤维素加水配制成重量浓度为3~10%的悬浮液,再加入分子量为5000~8000的肝素、强碱、醛类或含环氧基化合物,于20~35℃下连续搅拌反应24~72小时得到交联产物,用酸中和产物,再经分离、洗涤收集产物,其中纳米晶体纤维素与肝素、强碱、醛类或环氧基化合物的摩尔比为100∶1~10∶15~60∶400~1500。
4、权利要求3的方法,其中纳米晶体纤维素的粒径为20~50nm,肝素的分子量为5000~7000,纳米晶体纤维素与肝素、强碱、醛类或环氧基化合物的摩尔比为100∶5~8∶30~50∶800~1100。
5、权利要求3或4的方法,其中醛类选自甲醛、乙醛、乙二醛、戊二醛、α-羟基己二醛、四聚甲醛、五聚甲醛。
6、权利要求3或4的方法,其中含环氧基化合物选自环氧氯丙烷、环氧丙烷。
7、权利要求1或2的复合物的制备方法,包括如下步骤:先将粒径为10~80nm的纳米晶体纤维素加水配制成重量浓度为3~10%的悬浮液,氮气保护,60~100℃下,与占纳米晶体纤维素重量1~3%的过氧化物反应10~60分钟,再加入分子量为5000~8000的肝素、强碱和活化的乙烯基化合物于60~100℃下连续搅拌反应1~6小时得到交联产物,用酸中和产物,再经分离、洗涤收集产物,其中纳米晶体纤维素与肝素、强碱、活化的乙烯基化合物的摩尔比为100∶1~10∶15~60∶400~800。
8、权利要求7的方法,其中纳米晶体纤维素的粒径为20~50nm,肝素的分子量为5000~7000,纳米晶体纤维素与肝素、强碱、活化的乙烯基化合物的摩尔比为100∶5~8∶30~50∶500~600。
9、权利要求7或8的方法,其中活化的乙烯基化合物选自二乙烯基砜、二乙烯基砜的硫代硫酸钠衍生物。
10、权利要求7或8的方法,其中过氧化物选自过硫酸钾、过硫酸铵、过氧化氢。
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