KR20070113295A - 티로신/트레오닌 키나제 억제제, 특히 ｂ-ｒａｆ 키나제억제제로서의ｎ-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4ｂ-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]벤즈아미드 - Google Patents

티로신/트레오닌 키나제 억제제, 특히 ｂ-ｒａｆ 키나제억제제로서의ｎ-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4ｂ-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]벤즈아미드 Download PDF

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로렌스 블라스 페레즈
타오 솅
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 및 키나제-유사 단백질, 예를 들어 MAP 키나제 신호 전달 경로에서 기능하는 세린/트레오닌 키나제인 RAF 키나제를 억제, 조절 및/또는 조정하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 상기 화합물을 이용하여 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 및 키나제-유사 단백질 의존성 질환, 예를 들어 맥관형성, 암 및 심장 비대증을 치료하는 방법, 및 여타 특징부에 관한 것이다.
RAF 키나제, MAP 키나제 신호 전달 경로, 종양, 흑색종

Description

티로신/트레오닌 키나제 억제제, 특히 Ｂ-ＲＡＦ 키나제 억제제로서의 Ｎ-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4Ｂ-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]벤즈아미드 {N-[3-(1-AMINO-5,6,7,8-TETRAHYDRO-2,4,4B-TRIAZAFLUOREN-9-YL)-PHENYL]BENZAMIDES AS TYROSINE/THREONINE KINASE INHIBITORS, IN PARTICULAR B-RAF KINASE}
본 발명은 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 및 키나제-유사 단백질, 예를 들어 MAP 키나제 신호 전달 경로에서 기능하는 세린/트레오닌 키나제인 RAF 키나제를 억제, 조절 및/또는 조정하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 상기 화합물을 이용하여 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 및 키나제-유사 단백질 의존성 질환, 예를 들어 맥관형성 (angiogenesis), 암 및 심장 비대증을 치료하는 방법, 및 여타 특징부에 관한 것이다.
세포는 다양한 양상의 세포외 환경을 각종 신호 전달 경로를 통해 핵으로 전달한다. 이러한 신호의 대부분은, 포스페이트 기의 전달을 통해 각종 인자들을 활성화시키는 단백질 키나제에 의해 전달된다. bcr-abl 키나제의 억제제인 이마티닙 (imatinib) (그의 메실레이트 염이 상표명 글리벡 (GLEEVEC (미국) 또는 GLIVEC)으 로 판매되고 있음)에 의해 입증된 바와 같이, 적절한 키나제 활성을 억제함으로써 신호 전달을 단절시키면 임상적 이점을 얻을 수 있다.
MAP 키나제 신호 전달 경로는, 성장 인자가 세포외 환경으로부터의 증식 신호를 세포 핵으로 보내는 경로들 중 하나로서 당업계에 알려져 있다. 상기 성장 인자는 세포 표면 상에 위치한 막횡단성 수용체를 활성화시키고, 막횡단성 수용체는 특정 캐스케이드 (RAS가 활성화되어 RAF 키나제를 막에 모으고, 막이 활성화되어 MEK 키나제를 활성화시킨 다음, MEK 키나제가 ERK 키나제를 활성화시킴)를 개시한다. 활성화된 ERK 키나제는 핵으로 이동할 수 있고, 이때 핵은 각종 유전자 전사 인자를 활성화시킨다. 상기 경로가 비정상적인 경우, 이러한 경로는 변형된 유전자 전사 (세포 성장)를 초래하고, 음성적으로 아팝토시스 (apoptosis)를 조절하고 증식 및 맥관형성 신호를 전달함으로써 종양의 발생에 기여할 수 있다. RAF 키나제의 억제제는 MAP 키나제 신호 전달 경로를 통한 신호 전달을 차단하는 것으로 밝혀졌다.
RAF 키나제 군은 C-RAF로 지칭되는 3가지 구성원 (RAF-1, B-RAF 및 A-RAF로도 알려져 있음)을 갖는 것으로 알려져 있다. 통상적으로, B-RAF 키나제는 시험된 흑색종 (melanoma) 세포주들 중 59％를 비롯한 인간 암에서의 여러 체세포 점 돌연변이 (somatic point mutation) 중 하나에 의해 활성화되는 것으로 보고되어 있다. 문헌 [Davies, H. et al., Nature 417, 949-954 (2002)]를 참조한다. 본 발명은 RAF 키나제 군 중 하나 이상의 구성원을 효율적으로 억제하는 화합물 군의 발견에 관한 것이다.
상기 화합물은 그의 RAF 키나제 억제 특성으로 인해, 비정상적인 MAP 키나제 신호 전달 경로를 특징으로 하는 증식성 질환, 구체적으로는 RAF 키나제 또는 RAF 키나제의 활성화 돌연변이의 과발현을 특징으로 하는 수많은 암, 예를 들어 돌연변이된 B-RAF를 갖는 흑색종, 특히 상기 돌연변이된 B-RAF가 V599E 돌연변이인 흑색종의 치료를 위한 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명은, 비정상적인 MAP 키나제 신호 전달 경로를 특징으로 하며 야생형 B-RAF 또는 돌연변이 B-RAF를 갖는 여타 증상, 특히 B-RAF가 돌연변이된 여타 증상, 예를 들어 돌연변이된 B-RAF를 갖는 양성 모반 (Nevi moles)을 상기 화합물로 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 및 키나제-유사 단백질을 통한 과도한 신호 전달을 특징으로 하는 질환을 앓는 환자에게 키나제 억제 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 신호 전달 경로에서의 바람직한 표적은 B-RAF, 특히 돌연변이 B-RAF이다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 N-옥시드에 관한 것이다.
Figure 112007073926749-PCT00001
식 중,
A1 및 A2는 각각 독립적으로, H, NRaRb, ORc, SRc 또는 알킬, 예를 들어 저급 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 수소; OH; 히드로카르빌 (예를 들어, 알킬, 예를 들어 저급 알킬, 알케닐, 예를 들어 저급 알케닐, 아릴 또는 시클로알킬) 및 히드로카르빌옥시 (예를 들어, 알콕시, 예를 들어 저급 알콕시, 또는 아릴옥시)로부터 선택되고, 여기서 상기 히드로카르빌 잔기는 할로, 히드록시 (예를 들어, CF3의 경우); 메르캅토; 구아니딘; NH2; NHRd; N(Rd)2로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Rd는 히드록시 또는 알킬, 예를 들어 C1-C4 알킬이고;
Rc는 수소 또는 히드로카르빌 (예를 들어, 알킬, 예를 들어 저급 알킬, 알케닐, 예를 들어 저급 알케닐, 아릴 또는 시클로알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 히드로카르빌은 할로 또는 히드록시 (예를 들어, CF3의 경우)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로, N 또는 CRc (예를 들어, CH)로부터 선택되고;
m, n 및 s는 각각 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
p는 0 또는 1이되, p+s는 1 이상이고 (바람직하게는, p는 0이고, s는 1임);
Y는 O, S, N 또는 C로부터 선택되되, Y가 O 또는 S인 경우에 p는 0이고;
V1 및 V2는 각각 독립적으로, 저급 알킬, 아민, 에테르, 아미드, 에스테르, 우레아, 카르바메이트, 술폰아미드 또는 직접 결합 중 하나 이상으로부터 선택된 연결 잔기이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, H, 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클릭 기 (예를 들어, 아릴 기)로부터 선택되고;
Ar은 치환 또는 비치환 시클릭 기, 예를 들어 아릴 기이고;
R1 및 R2가 존재하는 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 히드록실, 아미노, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노로부터 선택되되, n 또는 m이 1 이상인 경우에 각 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 예시적인 화합물로는
N-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]벤즈아미드;
N-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]-3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)벤즈아미드;
N-[3-(4-아미노-7-부트-3-에닐-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-5-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-[3-(4-아미노-6-브로모-7-부트-3-에닐-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-5-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]벤즈아미드;
9-(3-아미노-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-1-일아민;
1-[3-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-우레아;
N-[3-(1-아미노-5,6-디히드로-8H-7-옥사-2,4,4b-트리아자-플루오렌-9-일)-페닐]-3-모르폴린-4-일-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드; 및
N-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]-3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)벤즈아미드
가 포함된다.
본 명세서의 문맥에서, 본 발명의 화합물을 기술하기 위해 본원에서 사용된 일반적인 용어는 달리 명시되어 있지 않다면 하기 의미를 갖는다.
알킬은 바람직하게는 20개 이하, 보다 바람직하게는 12개 이하의 탄소 원자를 가지며 선형 또는 1회 이상 분지된 형태이고; 저급 알킬, 특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 i-프로필 또는 t-부틸이 바람직하고, 여기서 알킬은 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 비치환 알킬, 바람직하게는 저급 알킬이 특히 바람직하다.
저급 알킬, 저급 알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 아미노 (NHRd, N(Rd)2), 저급 알킬 티오 (SRc), 및 알킬 부분을 갖는 여타 치환체의 알킬 부분이 언급되는 경우, "저급"이란 용어는 7개 이하, 특히 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지며 1회 이상 분지되거나 분지되지 않은 기를 의미하고, 예를 들면 n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-프로필, 이소프로필, 메틸 또는 에틸이 있다. 달리 명시되어 있지 않다면, 이러한 알킬 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 저급 알콕시, C3, C4, C5, C6 또는 C7 시클로알킬, 아미노, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬 아미노로 치환되거나 치환되지 않는다.
할로-저급 알킬, 할로-저급 알킬옥시, 할로-저급 알킬티오 등은, 포함된 알킬 부분이 일치환 내지 할로겐으로 완전히 치환된 치환체를 의미한다. 치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알킬티오 등은 할로-저급 알킬, 할로-저급 알킬옥시, 할로-저급 알킬티오 등을 포함한다.
알킬에 1개 이상의 쇄내 헤테로원자 (예를 들어, -O-)가 임의로 개재됨으로써, 예를 들어 에테르 결합이 형성될 수 있다.
시클로히드로카르빌로는 시클로알킬 및 시클로알케닐이 포함된다.
시클로알킬은 바람직하게는 C3-C10-시클로알킬, 특히 시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고, 여기서 상기 시클로알킬은 1개 이상, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
헤테로시클로알킬은, 고리내 탄소 원자 중 1개 이상이, N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 것을 제외하고는 시클로알킬과 동일하다. 헤테로원자는 N일 수 있다.
시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐은, 1개 이상의 고리내 이중 결합, 즉 1 이상의 불포화도를 갖는 것을 제외하고는 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬과 각각 동일하다.
예를 들어, 알킬 또는 시클로알킬의 치환체는, 할로겐, 특히 불소, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 주로 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환체로부터 선택될 수 있다. 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
치환 알킬에 상응하는 잔기 중에서, 히드록시-저급 알킬, 특히 2-히드록시에 틸, 및/또는 할로-저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이 특히 바람직하다.
아릴 기는 방향족 기이고, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭일 수 있다. 바람직하게는, 아릴은 카르보시클릭이다. 바람직하게는, 아릴은 16개 이하의 탄소 원자로 구성된 고리계를 갖고, 바람직하게는 모노시클릭, 비시클릭 (bicyclic) 또는 트리시클릭이고, 완전히 또는 부분적으로 치환될 수 있다. 일반적으로, 치환된 카르보시클릭 아릴 기는 1 내지 5개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 아릴기이다. 바람직하게는, 아릴은 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐 또는 안트릴로부터 선택되고, 바람직하게는 각 경우에서, 예를 들어 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 n-프로필, 할로 (특히, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 치환 저급 알킬, 예를 들어 할로-저급 알킬 (특히, 트리플루오로메틸), 히드록시, 저급 알콕시 (특히, 메톡시), 치환 저급 알콕시, 예를 들어 할로-저급 알콕시 (특히, 2,2,2-트리플루오로에톡시) 또는 아미노-저급 알콕시 (특히, 2-아미노-에톡시), 저급 알카노일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 치환 카르바모일로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 상기 저급 알킬 치환체는, 예를 들어 저급 알킬 (특히, 메틸 또는 에틸), 카르바모일 또는 N-(히드록시-저급 알킬)-카르바모일 (특히, N-(2-히드록시에틸)-카르바모일), 술파모일-치환 아릴, 특히 상응하는 치환 또는 비치환 페닐, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노로 더 치환되거나 치환되지 않을 수 있다 (여기서, 상기 저급 알킬 치환체는 알킬 기에 대해 상기 나열된 치환체들, 즉 니트로, 시아노, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로-저급 알킬티오, 헤 테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로 더 치환되거나 치환되지 않을 수 있음). 특히, 아릴 카르보시클릭 기는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리내 탄소 원자를 포함한다.
바람직하게는, 헤테로시클릴 (또는 헤테로시클릭 기)은 불포화, 포화 또는 부분 불포화된 헤테로시클릭 기이고, 바람직하게는 모노시클릭 고리, 또는 본 발명의 보다 넓은 측면에서 비시클릭 또는 트리시클릭 고리이며, 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개의 고리 원자를 갖는다. 특히, 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 방향족 고리이다.
헤테로아릴-저급-알킬렌 및 헤테로시클릭-저급-알킬렌은 화학식 het-C1-C4-알킬렌- (식 중, het는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기임)의 치환체이다.
헤테로원자를 함유하는 아릴은 헤테로시클릭이다. 특히, 헤테로시클릭 기는 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라노일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소 퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐 및 크로마닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 기는 각각, 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 특히, 헤테로사이클은 이미다졸, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘이다.
헤테로사이클 상의 중요한 치환체는 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소; 모노- 또는 디-저급 알킬-치환 아미노 (여기서, 알킬 기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 저급 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸; 할로-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸; 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시; 할로-저급 알콕시, 예를 들어 트리플루오로메톡시 및 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시; 저급 알킬티오, 예를 들어 메틸메르캅토, 할로-저급 알킬티오, 예를 들어 트리플루오로메틸티오, 헤테로아릴 기, 헤테로아릴-저급-알킬렌, 헤테로시클릭 기 또는 헤테로시클릭-저급-알킬렌으로 치환되거나 치환되지 않음)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이다.
할로겐은 구체적으로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 보다 구체적으로는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소이다.
히드로카르빌은, 예를 들어 20개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 12개 이하 의 탄소 원자를 가질 수 있다. 히드로카르빌 기는 지방족, 예를 들어 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 지환족, 예를 들어 시클로알킬; 또는 방향족, 예를 들어 페닐일 수 있다. 히드로카르빌 기는 지방족, 지환족 또는 방향족 잔기로부터 선택된 1개 이상의 잔기의 조합, 예를 들어 1개 이상의 알킬 기와 방향족 기의 조합을 함유할 수 있다. 지방족 잔기는 종종, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개, 예를 들어 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 시클릭 잔기는 종종, 1개의 5원 또는 6원 고리, 또는 서로 융합된 2개의 5원 또는 6원 고리로 구성될 수 있다. 특정 경우에는, 히드로카르빌 기에 1개 이상의 쇄내 헤테로원자 (예를 들어, -O-)가 임의로 개재됨으로써, 예를 들어 에테르 결합이 형성될 수 있다.
본원에서 사용된 "메르캅토"란 용어는 화학식 -S-Re (식 중, Re는 본원에 기재된 바와 같은 H, 알킬, 아릴, 시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클릴임)의 잔기를 의미한다.
본원에서 사용된 "구아니디노"란 용어는 화학식 -C(NH)NH2의 잔기 및 그의 유도체 (특히, 수소가 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸로 대체된 것)를 의미한다.
바람직하게는, A1 및 A2는 각각 독립적으로, H, NRaRb, ORc, SRc 또는 저급 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, A1 및 A2는 H 또는 NRaRb로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, A1 및 A2는 NH2, NHRa 및 NRaRb 기 ( 여기서, Ra과 Rb는 모두 H가 아니고, 예를 들어 Ra 및 Rb는 모두 저급 알킬임)이다.
보다 바람직하게는, A1 및 A2 중 하나 이상은 NRaRb, 예를 들어 NH2, NHRa [여기서, Ra는 H가 아님 (예를 들어, Ra는 알킬임)], 또는 NRaRb 기 (여기서, Ra과 Rb는 모두 H가 아니고, 예를 들어 Ra 및 Rb는 모두 알킬임)이다. 한 화합물 군에서, A1 및 A2 중 하나는 H이고, 다른 하나는 H가 아니고; 한 아군에서, A1은 H가 아니고, A2는 H이다. 가장 바람직하게는, A1 및 A2 중 하나는 NH2이고, 다른 하나는 H이다.
한 화합물 군에서, X1 및 X2 중 하나 이상은 N이다. 바람직하게는, X1 및 X2는 각각 N이다.
많은 경우에서, m+n은 2 또는 3이다. 가장 바람직하게는, m+n은 3이다.
S는 바람직하게는 1이다.
Y는 가장 바람직하게는 C이다.
바람직한 화합물 군에서, V2는 직접 결합이고, W2는 H이다.
바람직하게는, V1은 아미드 링커이다. 본 발명은, 예를 들어 아미드가 N-치환된 화합물 (특히, C1-C6 히드로카르빌, 예를 들어 알킬 기, 예를 들어 메틸로 치환된 N-치환된 화합물)을 포함한다.
다수의 W1 기가 존재하는 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 한 화합물 군에서, 각 W1은 치환 아릴 기이며; 1, 2, 3, 4 또는 5개, 예를 들어 1 또는 2개, 종종 단 1개의 치환체가 존재할 수 있다. 또다른 화합물 군에서, 각 W1은 비치환 아릴 기이다. 아릴 기는 종종, 6개의 고리-형성 원자를 함유하고, 특히 페닐일 수 있다.
W1에 대한 치환체로서, 화학식 -J-Rf [식 중, J는 O, NRa, S, 히드로카르빌 (예를 들어, 저급 알킬) 또는 공유 결합으로부터 선택되고; Rf는 할로, H, NRaRb, ORc 또는 SRc (여기서, Ra, Rb 및 Rc는 상기 기재된 바와 같으며 서로 독립적임)로부터 선택됨]의 기가 언급될 수 있다. 이러한 치환체의 예로는 저급 알킬 및 저급 알콕시 (각 경우에서, 할로겐, 특히 F로 1회 이상 임의로 치환됨)가 포함된다. 본 발명은, W1이 3-치환 페닐 기인 화합물을 포함한다.
실시양태에서, 1개 이상의 할로겐-함유 기, 특히 불소-함유 기(들), 통상적으로는 플루오로알콕시 기(들), 바람직하게는 플루오로 저급 알콕시 기, 예를 들어 플루오로메톡시 또는 플루오로에톡시 기(들), 예를 들어 디플루오로메톡시 또는 테트라플루오로에톡시 기(들)로 치환된 1개 이상의 W1 기가 존재한다.
특정 화합물 군에서, V1은 아미드 링커이고, V2는 직접 결합이고, W1은 치환 페닐 기이고, W2는 H이다. 또다른 특정 화합물 군에서, V1은 아미드 링커이고, V2는 직접 결합이고, W1은 비치환 페닐 기이고, W2는 H이다.
V1이 1개를 넘는 링커를 함유하는 경우, 링커들 중 하나가 알킬 기인 것이 바람직하다.
Ar은 적합하게는 비치환 아릴 기, 즉 임의의 V1-W1 잔기가 부착된 것 이외에는 치환되지 않은 아릴 기이다.
Ar은 헤테로시클릭 구조일 수 있고, 여기서 헤테로사이클은 헤테로방향족일 수 있다. 헤테로시클릭 구조는, 예를 들어 5개 또는 6개의 고리원을 갖는 모노시클릭일 수 있거나, 또는 예를 들어, 5원 또는 6원 고리로부터 선택된 2개의 융합된 고리를 갖는 융합 헤테로사이클일 수 있다. 예시적인 헤테로사이클은 이미다졸, 피롤, 옥사졸, 이속사졸 및 피리딘이다.
또한, Ar은 모노시클릭이거나 융합 상태일 수 있는 카르보시클릭 기이며, 예를 들어 5원 또는 6원의 모노사이클, 또는 5원 또는 6원 고리로부터 선택된 2개의 융합된 고리를 갖는 비시클릭 구조일 수 있다. Ar은 방향족일 수 있다. 바람직한 Ar 잔기는 페닐이다.
Ar이 치환된 경우, 즉 Ar이 임의의 V1-W1 기 이외에 1개 이상의 치환체를 갖는 경우, 추가의 치환체(들)은 할로; OH; 히드로카르빌 (예를 들어, 알킬, 예를 들어 저급 알킬, 알케닐, 예를 들어 저급 알케닐, 아릴 또는 시클로알킬) 또는 히드 로카르빌옥시 (예를 들어, 알콕시, 예를 들어 저급 알콕시, 또는 아릴옥시)로부터 선택될 수 있고, 여기서 상기 히드로카르빌 잔기는 할로 또는 히드록시 (예를 들어, CF3의 경우); 메르캅토; 구아니딘; NH2; NHRd; N(Rd)2 (여기서, Rd는 수소, 히드록시 또는 알킬, 예를 들어 C1-C4 알킬임)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 예시적인 치환체는 불소이다. 예를 들면, 임의의 V1-W1 기 이외에 0, 1 또는 2개의 치환체가 존재할 수 있다. 추가의 치환체가 존재하지 않는 것이 통상적이다.
통상적으로, s는 1 이상, 예를 들어 0, 1 또는 2이다. 가장 구체적으로, s는 1이다. 통상적으로, Ar은 3-위치에서 V1-W1 기로 치환된다. 따라서, Ar이 단일의 V1-W1 잔기로 치환 (통상적으로는 3-치환)되는 것이 바람직하고, 이에 따라 바람직하게는 치환 아미노 기, 보다 구체적으로는 아미도 기, 특히 아릴아미도 기가 형성된다. 상기 기재된 바와 같이, 아미도 기는 N-치환된 기일 수 있다. 예시적인 치환체는 벤즈아미도 기이다. 즉, V1이 아미도 기이고, W1이 페닐 기인 것이 바람직하고; 상기 기재된 바와 같이, 페닐인 W1 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 따라서, 바람직한 Ar-(V1-W1)s 잔기는 3-(벤즈아미도)페닐 기 (여기서, 벤즈아미도 부분은 상기 기재된 바와 같이 그의 벤젠 고리 (W1) 상에서 치환될 수 있음)이 다. 따라서, 본 발명은, Ar-V1-W1이, 벤즈아미도 잔기의 벤젠 고리 상에서 저급 알킬 또는 저급 알콕시 (여기서, 알킬 기, 또는 알콕시 기의 알킬 부분은 1개 이상의 할로겐, 예를 들어 F로 임의로 치환되고, 한 실시양태에서는 F로 치환되는 것이 바람직함)로 치환된 3-(벤즈아미도)페닐 기인 화합물을 포함한다.
일군의 특히 바람직한 Ar-V1-W1 기로는, 벤즈아미도 잔기의 벤젠 고리가 불소화 잔기로 치환된 3-(벤즈아미도) 페닐 기, 특히 벤즈아미도 잔기가 플루오로알콕시로 치환된 치환 3-(벤즈아미도)페닐 기가 포함된다. 특히 바람직한 Ar-V1-W1 기로는 페닐-3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드 기가 포함된다.
복수형인 화합물들, 염들 등에 대한 언급에는 항상, 단수형인 화합물, 염 등이 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위 전체에서, 용어 "포함하다" 및 "함유하다", 및 이들 용어의 변형 (예를 들어, "포함하는")은 "어떤 것들을 포함하나, 그에 제한되지는 않음"을 의미하고, 여타 잔기, 첨가물, 성분, 정수 또는 단계를 배제하지 않으며, 또한 배제하려는 것도 아니다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2가 존재하는 경우, R1 및 R2는 각각 수소이고, 이에 따라 하기 바람직한 화학식 II이 제공된다.
Figure 112007073926749-PCT00002
식 중, 모든 원자 및 기는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다.
화학식 I 및 II로부터 유래된 추가의 바람직한 화학식 (화학식 III, IV, V, VI, VII 및 VIII)이 하기 제시되어 있다. 모든 원자 및 기 (적절한 경우, 바람직한 것들 포함)는 상기 기재된 바와 같다.
Figure 112007073926749-PCT00003
Figure 112007073926749-PCT00004
Figure 112007073926749-PCT00005
Figure 112007073926749-PCT00006
Figure 112007073926749-PCT00007
화학식 VII의 화합물에서, A1 및 A2는 종종, H 또는 NRaRb로부터 선택되고; 한 아군에서, A1 및 A2 중 하나 (종종, A1)는 NRaRb이고, 다른 하나는 H이고; 종종, Ra 및 Rb는 각각 H 또는 저급 알킬이고, 예를 들어 Ra 및 Rb는 모두 H일 수 있다. 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물에서, Ar-(V1-W1)s는 바람직하게는 Ph-(V1-W1)s이다. 바람직한 한 화합물 군은 하기 화학식 VIII의 구조를 갖는다.
Figure 112007073926749-PCT00008
예를 들어, 화학식 VIII에서, Ra 및 Rb는 적합하게는 모두 H이나, 때때로 이들 중 하나 또는 모두는 저급 알킬이다. A2는 적합하게는 H 또는 NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 적합하게는 모두 H임)이고; 통상적으로는, A2는 H이다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물의 경우, s는 앞서 언급된 바와 같이 1이 바람직하다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물을 비롯한 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 IX의 Ar-(V1-W1)s 기를 갖는다.
Figure 112007073926749-PCT00009
본 발명은, 잔기 Ar의 치환체에 대해 상기 기재된 바와 같은 1개 이상의 추가 치환체, 예를 들어 할로 (예를 들어, F), 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 히드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 화학식 IX가 함유하는 것인 화합물을 포함한다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물, 및 화학식 IX의 Ar-(V1-W1)s 기를 갖는 모든 화합물의 경우, 예시적인 W1 기는 하기 화학식 X를 갖는다.
Figure 112007073926749-PCT00010
식 중,
J는 O, NRa, S, 히드로카르빌 (예를 들어, 저급 알킬), 할로히드로카르빌 (예를 들어, F로 1회 이상 치환된 저급 알킬) 또는 공유 결합으로부터 선택되고;
Rf는 할로, H, NRaRb, ORc 또는 SRc)로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc는 상기 기재된 바와 같으며, 서로 독립적이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 N-옥시드에 관한 것이다.
Figure 112007073926749-PCT00011
식 중, 기호는 그에 대해 상기 기재된 의미를 갖는다 (예를 들어, A1 및 A2는 화학식 VII에 대해 상기 기재된 바와 같음).
상기 화합물이, 페닐 고리에 메타 위치로 부착된 V1-Ph-(J-Rf)t 잔기를 포함하는 것이 바람직하다.
s가 1인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 측면은, 벤즈아미드 잔기가 그의 벤젠 고리 상에서, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 J-Rf 기로 1회 이상 임의로 치환된 것인 N-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]벤즈아미드에 있다.
염은 특히, 화학식 I의 화합물을 비롯한 본 발명의 활성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염이다. 이러한 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물에 의해, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기산은 예를 들어, 할로겐화수소산, 예를 들어 염산; 황산; 또는 인산이다. 적합한 유기산은 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산 (에탄산), 프로피온산 (프로판산), 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 2-히드록시부티르산, 글루콘산, 글루코스모노카르복실산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루카르산, 갈락타르산, 아미노산, 예를 들어 글루탐산, 아스파르트산, N-메틸글리신, 아세틸아미노아세트산, N-아세틸아스파라긴, N-아세틸시스테인, 피루브산, 아세토아세트산, 포스포세린, 2- 또는 3-글리세로인산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 벤조산, 살리실산, 1- 또는 3-히드록시나프틸-2-카르복실산, 3,4,5-트리메톡시벤조산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 2-나프탈렌술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 여타 유기 양성자산, 예를 들어 아스코르브산이다.
또한, 단리 또는 정제의 경우, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트도 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물 (임의로, 제약 조성물의 형태)만이 치료적으로 사용되고, 따라서 이들이 바람직하다.
또한, 신규 화합물의 유리 형태와 염 형태 (예를 들어, 신규 화합물을 정제하거나 식별하는 경우에 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 간의 밀접한 관계를 고려할 때, 상기 및 이하에서 유리 화합물에 대한 모든 언급에는 상응하는 염 및 적절한 경우, 부형제가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 신호 전달에 관여하는 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 및 키나제-유사 단백질을 억제, 조절 및/또는 조정하는 것으로 밝혀졌고, 상기 화합물을 함유하는 조성물은 포유동물에서 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 및 키나제-유사 단백질 의존성 질환, 예를 들어 맥관형성, 암, 종양 증식, 아테롬성 동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 염증성 질환, 신경외상성 질환, 만성 신경퇴행증, 통증, 편두통 또는 심장 비대증 등을 치료하는 데 사용된다.
구체적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 10 μmol의 농도에서 PDGF-R, Kdr, c-Src, Her-1, Her-2, c-Kit, c-Abl, Ins-r, Tek, Flt-1, Flt-3, Flt-4, c- Abi 및 FGFR-1을 70％ 초과의 억제율로 억제한다. 보다 구체적으로, 상기 화합물은 RAF 키나제 군 (돌연변이 RAF 키나제 군의 구성원 포함)을 억제한다 (50 내지 1000 nM 범위의 IC50값을 가짐).
통상적으로, 환자는 MAP 키나제 경로를 통한 과도한 신호 전달을 특징으로 하는 질환을 앓는 포유동물, 일반적으로는 인간이다. 이는, 경로 구성원에 대한 활성화 상태 특이적 항체를 이용하여 웨스턴 블롯 (Western blot) 분석법 또는 면역조직화학법과 같은 방법에 의해 측정할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 알려져 있다.
일반적으로, MAP 키나제 신호 전달 경로를 통한 과도한 신호 전달을 특징으로 하는 질환은 증식성 질환, 특히 증가된 RAF 키나제 활성을 특징으로 하는 암, 예를 들어 야생형 B- 또는 C-RAF 키나제를 과발현하거나 활성화 돌연변이 RAF 키나제, 예를 들어 돌연변이 B-RAF 키나제를 발현하는 암이다. 돌연변이된 RAF 키나제가 검출되는 암으로는 흑색종, 대장직장암, 난소암, 신경교종, 선암종, 육종, 유방암 및 간암이 포함된다. 돌연변이된 B-RAF 키나제는 수많은 흑색종에서 특히 만연한다.
본 발명에 따르면, 질환 상태의 조직의 샘플을 환자로부터, 예를 들어 생검 또는 절제 (resection)에 따라 취하여, 조직이 돌연변이 RAF 키나제, 예를 들어 돌연변이 B-RAF 키나제를 생성하거나 야생형 RAF 키나제, 예를 들어 야생형 B- 또는 C-RAF 키나제를 과발현하는지 여부를 결정하는 시험을 수행할 수 있다. 시험 결과 가, 질환 상태의 조직에서 돌연변이 RAF 키나제가 생성되거나 RAF 키나제가 과생성되는 것으로 나타난 경우, 상기 기재된 RAF 키나제 억제제 화합물을 RAF 키나제 억제 유효량으로 투여함으로써 환자를 치료한다.
그러나, 캐스케이드 중의 또다른 키나제가 경로에서의 과도한 신호 전달을 유발하는 경우, MAP 키나제 신호 전달 경로를 RAF 키나제 억제 화합물로 하향조절하는 것도 가능하다. 따라서, 본 발명은 또한, RAF 키나제의 활성화 돌연변이 또는 과발현이 아닌 원인에서 비롯된, MAP 키나제 신호 전달 경로에서의 과도한 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료에 관한 것이다.
조직 샘플의 시험은 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 의해 수행된다. 예를 들어, B-RAF 돌연변이는, 대립유전자 (allele) 특이적 PCR, DHPLC, 질량 분광법, 및 야생형 B- 또는 C-RAF의 과발현을 면역조직화학법, 면역형광법 또는 웨스턴 블롯 분석법으로 검출하는 방법에 의해 검출된다. B-RAF 돌연변이를 검출하기 위한 특히 유용한 방법은 중합효소 연쇄 반응계 방법이다. 캐드캐이드 중의 여타 키나제들이 돌연변이되었거나 과발현되었는지 결정하기 위한 유사한 방법도 이용된다.
본 발명의 특히 중요한 측면은, (a) 환자로부터의 흑색종 조직이 돌연변이 RAF 키나제를 발현하거나 야생형 RAF 키나제를 과발현하는지 여부를 결정하는 시험 단계 및 (b) 흑색종 조직이 야생형 RAF 키나제를 과발현하거나 활성화 돌연변이 B-RAF 키나제를 발현하는 것으로 나타난 경우, RAF 키나제 억제 유효량의 상기 기재된 RAF 키나제 억제 화합물로 환자를 치료하는 단계를 포함하는 흑색종의 치료 방 법에 관한 것이다.
상기 실시양태의 중요한 측면은, (a) 환자로부터의 흑색종 조직이 B-RAF 키나제 또는 C-RAF 키나제 활성을 과발현하는지 여부를 결정하는 시험 단계 및 (b) 흑색종 조직이 B-RAF 키나제 또는 C-RAF 키나제 활성을 과발현하는 것으로 나타난 경우, RAF 키나제 억제 유효량의 상기 기재된 RAF 키나제 억제 화합물로 환자를 치료하는 단계를 포함하는 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 실시양태의 또다른 중요한 측면은, (a) 환자로부터의 흑색종 조직이 돌연변이 B-RAF 키나제를 발현하는지 여부를 결정하는 시험 단계 및 (b) 흑색종 조직이 돌연변이 B-RAF 키나제를 발현하는 것으로 나타난 경우, RAF 키나제 억제 유효량의 상기 기재된 RAF 키나제 억제 화합물로 환자를 치료하는 단계를 포함하는 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다.
일반적으로, B-RAF 키나제 돌연변이는 상기 인용된 데이비스 (Davies) 등의 논문에 기재된 것들 중 하나이다. 하기 표 1에는 이러한 돌연변이가 요약되어 있다.
Figure 112007073926749-PCT00012
따라서, 본 발명은 특히, 환자로부터의 조직 샘플에서 B-RAF 키나제 유전자 또는 단백질에서의 돌연변이를 검출하는 단계, 및 효과적인 B-RAF 키나제 억제 화합물, 특히 상기 기재된 화합물로 환자를 치료하는 단계를 포함하는, 활성화된 돌연변이 B-RAF 키나제를 특징으로 하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한, 흑색종의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 활성화된 돌연변이 B-RAF 키나제를 특징으로 하는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 흑색종 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 활성화된 돌연변이 B-RAF 키나제를 특징으로 하는 질환 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 중요한 측면에는, 돌연변이 B-RAF 키나제가 표 1에 기재된 돌연변이, 특히 V599E 돌연변이를 나타내는 경우가 포함된다.
본 발명의 특히 중요한 측면에는, 질환이 흑색종이고, 돌연변이 B-RAF 키나제가 표 1에 기재된 돌연변이, 특히 V599E 돌연변이를 나타내는 경우가 포함된다.
따라서, 본 발명은 환자로부터의 조직 샘플에서, G1388A, G1388T, G1394C, G1394A, G1394T, G1403C, G1403A, G1753A, T1782G, G1783C, C1786G, T1787G, T1796A 또는 TG1796-97AT로부터 선택된 B-RAF 키나제 유전자에서의 돌연변이, 또는 RAF 키나제 단백질에서의 상응하는 돌연변이를 검출하는 단계, 및 상기 기재된 효과적인 B-RAF 키나제 억제 화합물로 환자를 치료하는 단계를 포함하는, 돌연변이 B-RAF 키나제를 특징으로 하는 질환의 치료 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 RAF 키나제를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 RAF 키나제의 억제 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, RAF 키나제는 B- 또는 C-RAF 키나제, 또는 돌연변이 RAF 키나제, 특히 돌연변이 B-RAF 키나제, 구체적으로는 V599E 돌연변이이다. RAF 키나제는 단리될 수 있거나 세포 환경 내에 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 유용한 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다른 항암제, 예를 들어 종양 맥관형성을 억제하는 화합물, 예를 들어 프로테아제 억제제, 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 키나제 억제제 등; 세포독성 약물, 예를 들어 항대사제, 예를 들어 퓨린 및 피리미딘 유사체 항대사제; 항유사분열제 (antimitotic agent), 예를 들어 미세관 (microtubule) 안정화 약물 및 항유사분열성 알칼로이드; 백금 배위 착물; 항종양성 항생제; 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 및 니트로소우레아; 내분비제 (endocrine agent), 예를 들어 아드레노코르티코스테로이드, 안드로겐, 항안드로겐, 에스트로겐, 항에스트로겐, 아로마타제 억제제, 고나도트로핀 (gonadotropin)-방출 호르몬 효능제 및 소마토스타틴 유사체, 및 종양 세포에서 상향조절된 특정 대사 경로에 달리 관여하고/거나 과발현되는 효소 또는 수용체를 표적으로 하는 화합물, 예를 들어 ATP 및 GTP 포스포디에스테라제 억제제, 단백질 키나제 억제제, 예를 들어 세린, 트레오닌 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 알베손 (Abelson) 단백질 티로신 키나제 및 각종 성장 인자, 그의 수용체 및 키나제 억제제, 예를 들어 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 키나제 억제제, 섬유모세포 성장 인자 억제제, 인슐린-유사 성장 인자 수용체 억제제 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체 키나제 억제제 등; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제, 프로테아좀 억제제, 시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어 시클로옥시게나제-1 또는 -2 억제제, 및 히스톤 데아세틸라제 억제제와 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 방사선요법, 면역요법, 외과적 치료 또는 이들의 조합과 함께 투여된다. 또한, 예를 들어 위험 (at-risk) 환자의 경우, 종양의 완화 또는 심지어 화학예방적 치료 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 치료도 가능하다.
본 발명에 따른 화합물은 인간의 (예방적 및 바람직하게는 치유적) 치료 뿐 아니라 여타 온혈 동물, 예를 들어 상업적으로 유용한 동물, 예를 들어 설치류, 예를 들어 마우스, 래빗 또는 래트, 또는 기니 피그의 치료를 위한 것이다.
일반적으로, 본 발명은 또한, RAF 키나제 활성을 억제하는 데 있어 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물 중의 활성 성분으로서 투여되는 것이 바람직하다. RAF 키나제, 특히 돌연변이 RAF 키나제를 억제하는 데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물, 또는 염-형성 기가 존재하는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 비정상적인 MAP 키나제 신호 전달 경로를 특징으로 하는 질환, 구체적으로는 종양 질환, 가장 구체적으로는 흑색종을 앓는 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유동물에게 투여하기에 적합한 제약 조성물이 바람직하다.
또한, 종양 질환 및 여타 증식성 질환에 대해 예방적으로 또는 특히, 치유적으로 효과적인 양의 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 상기 질환의 예방적 또는 특히, 치유적 치료가 필요한 온혈 동물, 특히 상기 질환을 앓는 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유동물에서 상기 언급된 질환의 예방적 또는 특히, 치유적 치료를 위한 제약 조성물이 바람직하다.
상기 제약 조성물은 약 1％ 내지 약 95％의 활성 성분을 포함하되, 단일 용량 형태의 투여형은 바람직하게는 약 20％ 내지 약 90％의 활성 성분을 포함하고, 단일 용량 형태가 아닌 투여형은 바람직하게는 약 5％ 내지 약 20％의 활성 성분을 포함한다. 단위 용량 형태는 예를 들어, 당의정, 정제, 앰풀, 바이알, 좌약 또는 캡슐이다. 그밖의 투여형으로는 예를 들어, 연고, 크림, 페이스트, 포말, 팅크제 (tincture), 립스틱, 적제 (drop), 스프레이, 분산액 등이 있다. 예를 들면, 약 0.05 g 내지 약 1.0 g의 활성 성분을 포함하는 캡슐이다.
본 발명의 제약 조성물은 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제화 (confectioning), 용해 또는 동결 건조 공정에 의해 제조된다.
활성 성분의 용액이 바람직하고, 또한 현탁액 또는 분산액, 특히 등장성 수용액, 분산액 또는 현탁액이 바람직하며, (예를 들어, 활성 물질을 단독으로, 또는 담체, 예를 들어 만니톨과 함께 함유하는 동결 건조 조성물의 경우) 사용 전에 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균되고/거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있고, 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 용해 또는 동결 건조 공정에 의해 제조된다. 언급된 용액 또는 현탁액은 점도-증가성 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴, 또는 가용화제, 예를 들어 트윈 (Tween) 80 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트; 미국에 소재한 ICI 아메리카스, 인코포레이티드 (ICI Americas, Inc)의 상품명]을 포함할 수 있다.
오일중 현탁액은 주사를 목적으로 하는 경우에 통상적인 식물성, 합성 또는 반-합성 오일을 오일 성분으로서 포함한다. 예를 들면, 특히 8 내지 22개, 특히 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산, 예를 들어 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 또는 리놀레산을 산 성분으로서 포함하는 액체 지방산 에스테르 (임의로, 항산화제, 예를 들어 비타민 E, β-카로텐 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔이 첨가됨)가 언급될 수 있다. 상기 지방산 에스테르의 알콜 성분은 6개 이하의 탄소 원자를 가지며, 1가 또는 다가, 예를 들어 1가, 2가 또는 3가의 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체, 특히 글리콜 또는 글리세롤이다. 따라서, 언급될 수 있는 지방산 에스테르의 예로는 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라브라필 (Labrafil) M 2375" (폴리옥시에틸렌글리세롤 트리올레에이트; 프랑스 파리에 소재한 가테포스 (Gattefosse)), "라브라필 M 1944 CS" (살구씨 오일의 가알콜분해에 의해 제조된 불포화 폴리글리콜화 글리세리드 (글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 구성됨); 프랑스에 소재한 가테포스), "라브라솔 (Labrasol)" (TCM의 가알콜분해에 의해 제조된 포화 폴리글리콜화 글리세리드 (글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 구성됨); 프랑스에 소재한 가테포스) 및/또는 "미글리올 (Miglyol) 812" (C8 내지 C12의 쇄 길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드; 독일에 소재한 휠스 아게 (Huels AG)), 특히 식물성 오일, 예를 들어 면실유, 아몬드 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨 오일, 대두유, 보다 특히, 땅콩 오일이 있다.
주사용 조성물의 제조, 예를 들어 앰풀 또는 바이알로의 투입, 및 용기의 밀폐는 멸균 조건 하에 통상적인 방식으로 수행된다.
예를 들어, 경구 투여용 제약 조성물은 활성 성분과 1종 이상의 고상 담체를 합하고, 적절한 경우, 생성된 혼합물을 과립화하고, 원하는 경우 (적절한 경우, 추가의 부형제를 첨가하여) 혼합물 또는 과립을 정제 또는 당의정 코어로 가공함으로써 얻어질 수 있다.
적합한 담체는 특히, 충전재, 예를 들어 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 또한 결합제, 예를 들어 전분, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 원하는 경우, 붕해제, 예를 들어 상기 언급된 전분, 또한 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 알기네이트이다. 추가의 부형제로는 특히, 유동 조절제 (flow conditioner) 및 윤활제, 예를 들어 실릭산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들어 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그의 유도체가 있다.
당의정 코어에는 적합한 (임의로, 장용성인) 코팅이 제공되며, 이때 특히, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액, 또는 (장용성 코팅을 제조하는 경우) 적합한 셀룰로스 제제 (예를 들어, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트)의 용액이 사용된다. 예를 들어, 식별 목적으로, 또는 활성 성분이 상이한 용량임을 표시하기 위해, 착색제 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
또한, 경구 투여용 제약 조성물로는 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 밀봉 캡슐 (젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 구성됨)이 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 과립 형태의 활성 성분을, 예를 들어 충전재, 예를 들어 옥수수 전분, 결합제 및/또는 활택제, 예를 들어 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 안정화제와의 혼합 상태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 성분은 적합한 액체 부형제, 예를 들어 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜, 또는 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 중에 용해 또는 현탁시키는 것이 바람직하고, 안정화제 및 계면활성제 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 유형)를 첨가할 수도 있다.
예를 들어, 적합한 직장내 투여용 제약 조성물은 활성 성분과 좌약 베이스의 조합으로 구성된 좌약이다. 적합한 좌약 베이스로는 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이 있다.
비경구 투여의 경우, 특히 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염 형태의 활성 성분의 수용액, 또는 점도-증가성 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란 및 원하는 경우, 안정화제를 포함하는 수성 주사용 현탁액이 적합하다. 또한, 활성 성분은 (임의로, 부형제와 함께) 동결건조물의 형태일 수 있고, 비경구 투여 전에 적합한 용매를 첨가하여 용액으로 만들 수 있다.
또한, 예를 들어 비경구 투여를 위한 용액은 주입 (infusion)용 용액으로서 사용될 수 있다.
바람직한 보존제는 예를 들어, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 또는 살균제 (microbicide), 예를 들어 소르브산 또는 벤조산이다.
특히, 본 발명은 비정상적인 MAP 키나제 신호 전달 경로를 특징으로 하는 병리 증상 중 하나, 특히 RAF 키나제 억제 활성에 대해 반응하는 질환, 특히 상응하는 종양 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 질환의 치료가 필요한 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 그 자체로 또는 제약 조성물 형태로, 바람직하게는 상기 언급된 질환에 대해 효과적인 양으로 예방적으로 또는 치유적으로 투여될 수 있으며, 상기 화합물은, 특히 제약 조성물의 형태로 사용된다. 체중이 약 70 kg인 경우, 본 발명의 화합물 약 0.1 g 내지 약 5 g, 바람직하게는 약 0.5 g 내지 약 2 g을 1일 용량으로 투여한다.
각 특정 경우에서 사용되는 제약 제제 (의약)의 바람직한 투여량, 조성물 및 제법은 상기 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 하기 기재된 예시적인 반응식에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다.
Figure 112007073926749-PCT00013
따라서, 본 발명은 하기 화학식의 중간체를 포함한다.
Figure 112007073926749-PCT00014
식 중,
Q는 화학식 V1-W1의 기, 또는 V1-W1 기로 전환될 수 있는 임의로 보호된 관능기를 포함하는 잔기 (예를 들어, 보호된 아민의 경우, 탈보호 후, V1 잔기에 결합된 아미드 링커로 전환될 수 있음)이고;
v는 1 내지 9, 예를 들어 2 또는 3이고;
여타 모든 기호는 앞서 기재된 바와 같다.
이제, N-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]-3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)벤즈아미드의 다음과 같은 구체적 제법을 언급함으로써 제조 방법을 예시할 것이다.
4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘:
Figure 112007073926749-PCT00015
DMF (50 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘1 (39 mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드 (8.8 g)를 여러번 나누어 첨가하였다. 이를 밤새 20 ℃에서 교반한 후, EtOAc (500 ml)를 첨가하고, 용액을 물 (150 ml)로 3회 세척하였다. 유기층을 소형 실리카 컬럼을 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 수율: 86％ (9.3 g); MS: 279.
1 토론토 리서치 케미컬스 (Toronto Research Chemicals)로부터 입수할 수 있음.
7-부트-3-에닐-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘:
Figure 112007073926749-PCT00016
DMF (50 ml) 중 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘 (32.2 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (39 mmol)을 첨가한 후에 4-브로모-1-부텐 (39 mmol)을 첨가하였다. 이를 밤새 20 ℃에서 교반한 후, EtOAc (500 ml)를 첨가하고, 용액을 물 (150 ml)로 3회 세척하였다. 유기층을 소형 실리카 컬럼을 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 수율: 80％ (8.5 g); MS: 333.
N-(3-페닐보론산)-벤즈아미드:
Figure 112007073926749-PCT00017
3-아미노페닐보론산 (9 mmol) 및 탄산나트륨 (21 mmol) (DME (50 mL) 중)을 함유하는 밀봉 튜브에 벤조일 클로라이드 (14 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 이를 0.3 시간 동안 20 ℃로 가온한 후, 물 (50 ml)을 첨가하고, 추가 0.3 시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 용액을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
N-[3-(7-부트-3-에닐-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페닐]-벤즈아미드:
Figure 112007073926749-PCT00018
상기 보론산의 용액에 7-부트-3-에닐-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘 (7.2 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.85 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 2 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 용액을 냉각시킨 후에 DCM (100 ml)으로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 이를 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물을 얻었다. 수율: 41％ (1.2 g); MS: 403.
N-[3-(4-아미노-7-부트-3-에닐-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-5-일)-페닐]-벤즈아미드:
Figure 112007073926749-PCT00019
암모니아 히드록시드 (33％, 20 mL) 및 디옥산 (20 mL)을 함유하는 밀봉 튜브에 N-[3-(7-부트-3-에닐-4-클로로-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-5-일)-페닐]-벤즈아미드 (3 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 16 시간 동안 120 ℃에서 가열한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM (2 × 80 ml)에 용해시키고, Mg2SO4를 통해 여과하 고, 진공 하에 농축하였다. 수율: 78％ (0.9 g); MS: 383.
N-[3-(4-아미노-6-브로모-7-부트-3-에닐-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-5-일)-페닐]-벤즈아미드:
Figure 112007073926749-PCT00020
DMF (10 mL) 중 N-[3-(4-아미노-7-부트-3-에닐-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-5-일)-페닐]-벤즈아미드 (2.3 mmol)의 용액에 NBS (2.3 mmol)를 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 이를 10 분간 교반한 후, EtOAc (150 ml)를 첨가하였다. 용액을 물 (30 ml)로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 수율: 90％ (1 g); MS: 462.
N-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]벤즈아미드:
Figure 112007073926749-PCT00021
9-BBN 용액 (0.5 M, 25 ml)을 함유하는 밀봉 튜브 (0 ℃)에 N-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]벤즈아미드 (2.16 mmol)를 첨가하였다. 이를 20 ℃로 가온하고, 5 시간 동안 교반한 후, NaOH (3 M, 10 ml)를 적가한 후에 PdCl2dppf (340 mg)를 첨가하였다. 튜브를 N2로 플러싱하고, 밀봉하고, 15 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 이를 냉각시킨 후, 용액을 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물을 얻었다. 수율: 33％ (280 mg); MS: 383.
9-(3-아미노-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-1-일아민:
Figure 112007073926749-PCT00022
10 M NaOH (8 mL) 및 MeOH (8 mL)를 함유하는 밀봉 튜브에 N-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]벤즈아미드 (0.75 mmol)를 첨가하였다. 이를 6 시간 동안 80 ℃에서 가열한 후, 용액을 20 ℃로 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 공기 건조시켜 생성물을 얻었다. 수율: 80％ (166 mg); MS: 279.
N-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]-3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)벤즈아미드:
Figure 112007073926749-PCT00023
피리딘 (5 mL) 및 DCM (2 mL) 중 9-(3-아미노페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-1-일아민 (0.6 mmol)의 용액에 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조일 클로라이드2 (0.6 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, 용액을 진공 하에 농축하였다. 이를 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물을 얻었다. 수율: 53％ (160 mg); MS: 499.
또한, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산 및 티오닐 클로라이드가 관여하는 합성법 (상기 제시된 방법의 명백한 변형법을 이용함)이 고려된다.

Claims (63)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 N-옥시드.
    <화학식 I>
    Figure 112007073926749-PCT00024
    식 중,
    A1 및 A2는 각각 독립적으로, H, NRaRb, ORc, SRc 또는 알킬, 예를 들어 저급 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 수소; OH; 히드로카르빌 및 히드로카르빌옥시로부터 선택되고, 여기서 상기 히드로카르빌 잔기는 할로; 히드록시; 메르캅토; 구아니딘; NH2; NHRd; N(Rd)2로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rd는 히드록시 또는 알킬이고;
    Rc는 수소 또는 히드로카르빌로부터 선택되고, 여기서 상기 히드로카르빌은 할로 또는 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로, N 또는 CRc로부터 선택되고;
    m, n 및 s는 각각 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
    p는 0 또는 1이되, p+s는 1 이상이고;
    Y는 O, S, N 또는 C로부터 선택되되, Y가 O 또는 S인 경우에 p는 0이고;
    V1 및 V2는 각각 독립적으로, 링커 또는 직접 결합이고, 여기서 상기 링커는 저급 알킬, 아민, 에테르, 아미드, 에스테르, 우레아, 카르바메이트 및 술폰아미드 중 하나 이상으로 구성된 기이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로, H, 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클릭 기로부터 선택되고;
    Ar은 페닐, 나프틸, 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라노일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴 놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐 또는 크로마닐로부터 선택된 치환 또는 비치환 아릴 기이고;
    R1 및 R2가 존재하는 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 할로 또는 히드록실로부터 선택되되, n 또는 m이 1 이하인 경우에 각 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, A1 및 A2가 각각 NRaRb이되, 서로 동일하거나 상이한 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A1 및 A2 중 하나 이상이 NRaRb인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A2 중 하나가 NH2이고, 다른 하나가 H인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 N인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m+n이 2 또는 3인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m+n이 3인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, V2가 직접 결합인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, W2가 H인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, s가 1 이상인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐 기인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, W1이 치환 페닐 기인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, W1이 하기 화학식 X를 갖는 것인 화합물.
    <화학식 X>
    Figure 112007073926749-PCT00025
    식 중,
    J는 O, NRa, S, 히드로카르빌, 할로히드로카르빌 또는 공유 결합으로부터 선택되고;
    Rf는 할로, H, NRaRb, ORc 또는 SRc로부터 선택되고;
    Ra, Rb 및 Rc는 제1항에 정의된 바와 같으며, 서로 독립적이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, s가 1인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, V1이 아미드 링커인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Ar-V1-W1이 벤즈아미도-페닐 기 인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Ar-V1-W1이 3-(벤즈아미도)페닐 기인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, W1이 1개 이상의 할로겐-함유 기를 포함하는 것인 화합물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, W1이 1개 이상의 플루오로알콕시 기를 포함하는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, W1이 1개 이상의 플루오로 저급 알콕시 기를 포함하는 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Ar-V1-W1이, 벤즈아미도 잔기의 벤젠 고리 상에서 저급 알킬 또는 저급 알콕시 (여기서, 알킬 기, 또는 알콕시 기의 알킬 부분은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 3-(벤즈아미도)페닐 기인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Ar-V1-W1이, 벤즈아미도 잔기의 벤젠 고리 상에서 플루오로알콕시로 치환된 3-(벤즈아미도)페닐 기인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Ar-V1-W1이 페닐-3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드 기인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 수소인 화합물.
  26. 벤즈아미드 잔기가 그의 벤젠 고리 상에서, 제14항에 정의된 J-Rf 기로 1회 이상 임의로 치환된 것인 N-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4b-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]벤즈아미드.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 티로신 또는 세린/트레오닌 키나제 또는 키나제-유사 단백 질 의존성 질환을 치료하기 위한 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 흑색종 (melanoma), 맥관형성 (angiogenesis), 암, 종양 증식, 아테롬성 동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 염증성 질환, 신경외상성 질환, 만성 신경퇴행증, 통증, 편두통 또는 심장 비대증을 치료하기 위한 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화된 돌연변이 B-RAF 키나제를 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 화합물.
  31. 티로신 또는 세린/트레오닌 키나제 또는 키나제-유사 단백질 의존성 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  32. 맥관형성, 암, 종양 증식, 아테롬성 동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 염증성 질환, 신경외상성 질환, 만성 신경퇴행증, 통증, 편두통 또는 심장 비대증 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  33. 흑색종 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  34. 활성화된 돌연변이 B-RAF 키나제를 특징으로 하는 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 또다른 약물과 함께 투여되지 않고 단일 요법으로 투여되는 것인 용도.
  36. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 1종 이상의 다른 항암제와 함께 투여되는 것인 용도.
  37. 제36항에 있어서, 상기 1종 이상의 다른 항암제가 프로테아제 억제제, 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 키나제 억제제, 세포독성 약물, 항유사분열제 (antimitotic agent), 백금 배위 착물, 항종양성 항생제, 알킬화제, 내분비제 (endocrine agent), 안드로겐, 항안드로겐, 에스트로겐, 항에스트로겐, 아로마타제 억제제, 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제 및 소마토스타틴 유사체, 및 종양 세포에서 상향조절된 특정 대사 경로에 달리 관여하고/거나 과발현되는 효소 또는 수용체를 표적으로 하는 화합물, 단백질 키나제 억제제, 트레오닌 및 티로신 키나제 억제제, 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 키나제 억제제, 섬유모세포 성장 인자 억제제, 인슐린-유사 성장 인자 수용체 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 키나제 억제제, 메티 오닌 아미노펩티다제 억제제, 프로테아좀 억제제, 시클로옥시게나제 억제제 또는 히스톤 데아세틸라제 억제제로부터 선택되는 것인 용도.
  38. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 약 1％ 내지 약 95％의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 약 20％ 내지 약 90％의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  41. 제38항 또는 제39항에 있어서, 약 5％ 내지 약 20％의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 주사 투여용인 제약 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 용액, 현탁액 또는 분산액을 포함하는 제약 조성물.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 담체가 만니톨을 포함하는 것인 제약 조성물.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 오일중 현탁액을 포함하는 제약 조성물.
  47. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용인 제약 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 고상 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  49. 제47항에 있어서, 젤라틴 및 가소제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  50. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 직장내 투여용인 제약 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 좌약 베이스를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  52. 제38항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 추가 활성제, 예를 들어 제37항에 정의된 또다른 항암제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  53. 하기 반응식을 포함하는, 화학식
    Figure 112007073926749-PCT00026
    (식 중, R은 치환체임)의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112007073926749-PCT00027
  54. 제53항에 있어서, R이 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)인 방법.
  55. 제51항 또는 제52항에 정의된 방법에 의해 얻어진 화학식
    Figure 112007073926749-PCT00028
    (식 중, R은 치환체임)의 화합물.
  56. 상기 정의된 바와 같으며 실시예에서 언급된 화합물.
  57. 상기 정의된 바와 같으며 실시예에서 언급된 화합물의 용도.
  58. 상기 정의된 바와 같으며 실시예에서 언급된 제약 조성물.
  59. 상기 정의된 바와 같으며 실시예에서 언급된 화합물의 제조 방법.
  60. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 티로신 또는 세린/트레오닌 키나제 또는 키나제-유사 단백질 의존성 질환을 치료하는 방법.
  61. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 흑색종, 맥관형성, 암, 종양 증식, 아테롬성 동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 염증성 질환, 신경외상성 질환, 만성 신경퇴행증, 통증, 편두통 또는 심장 비대증으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법.
  62. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 투 여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 활성화된 돌연변이 B-RAF 키나제를 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법.
  63. 하기 화학식의 중간체 화합물.
    Figure 112007073926749-PCT00029
    식 중,
    Q는 화학식 V1-W1의 기, 또는 V1-W1 기로 전환될 수 있는 임의로 보호된 관능기를 포함하는 잔기 (예를 들어, 보호된 아민의 경우, 탈보호 후, V1 잔기에 결합된 아미드 링커로 전환될 수 있음)이고;
    v는 1 내지 9, 예를 들어 2 또는 3이고;
    여타 모든 기호는 제1항에 정의된 바와 같다.
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