KR20070112280A - 글루코피라노실옥시피라졸 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 글루코피라노실옥시피라졸 유도체를 제조하기 위한 제조방법을 제공한다.
화학식
[식 중의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하여도 상이하여도 되고, 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 또는 아릴메틸옥시기 등이고, R6은 알킬기이고, R7은 수소 원자, 알킬, 알콕시 또는 아릴메틸옥시기 등임]으로 표시되는 벤질피라졸 유도체와, 화학식
(식 중의 PG1은 일례로서 피발로일기 등이며, X1은 일례로서 브롬 원자 등임)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 간편하고 또한 효율적으로, 글루코피 라노실옥시피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 그 때문에, 본 발명은 의약품의 제조방법으로서 극히 유용하다.
고혈당증, 당뇨병, 비만, 피라졸 유도체.
Description
본 발명은 의약품의 제조 중간체로서 유용한 글루코피라노실옥시피라졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게 기술하면, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만 등의 고혈당증에 기인하는 질환 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 글루코피라노실옥시피라졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 예를 들면, 화학식
[식 중의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나, 상이하여도 되며, 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬옥시기, C3 -6 시클로알킬(C1-6 알콕시)기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, 할로 C1 -6 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 아릴(C1-6 알킬)기, 아릴(C1-6 알콕시)기, C2-6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬 옥시기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬(C1-6 알킬)기, 모노(C1-6 알킬)아미노 C1 -6 알콕시기 또는 디(C1-6 알킬)아미노 C1 -6 알콕시기이며, R6은 C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기이며, R10은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬(C1-6 알킬)기, 아릴(C1-6 알킬)기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬(C1-6 알킬)기 또는 프로드러그를 구성하는 기이며, Q2는 화학식
(식 중의 P는 수소 원자 또는 프로드러그를 구성하는 기임)으로 표시되는 기임]으로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 글루코피라노실옥시피라졸 유도체로서는 그 밖에도 예를 들면 하기 특허문헌 1∼13에 보고되어 있는 것을 들 수 있다.
상기 화학식 (A)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체는, 예를 들면 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만 등의 고혈당증에 기인하는 질환 등의 예방 또는 치료약으로서 유용하다고 보고되어 있다(예를 들면 특허문헌 1∼13을 참조).
지금까지, 상기 화학식 (A)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서는, 중 금속인 은을 함유하는 탄산은 혹은 산화 은의 존재하에, 화학식
(식 중 R66은 C1 -6 알킬기이고, R1 및 R2는 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 벤질피라졸 유도체와, 수산기가 보호된 α-D-글루코피라노실할로겐 유도체를 사용하는 배당화 반응이 보고되어 있다(예를 들면 특허문헌 1∼6을 참조).
그러나, 수산기가 보호된 α-D-글루코피라노실브로미드에 대하여, 상기 화학식 (II)로 표시되는 바와 같이 R66이 저급 알킬기인 피라졸 유도체를 사용하여, 지금까지 보고된 조건으로 배당화 반응을 실시하면, 반응에 사용한 상기 화학식 (II)로 표시되는 피라졸 유도체끼리가 반응해버리거나, 피라졸환 상의 질소 원자가 배당화되어버린다고 하는 부반응이 진행된다고 하는 문제를 피할 수 없었다. 그 때문에, 그들 부생성물을 제거하기 위한 특별한 정제 공정이 필요하게 된다고 하는 문제를 갖고 있었다. 더욱이 또, 부반응을 억제하기 위해서, 강염기를 사용하거나, 중금속인 은을 함유하는 시약을 사용하는 조건이 검토되었지만, 중금속을 의약품의 제조공정에 사용하는 경우에는, 사용한 중금속이 의약품 중에 혼입되지 않도록 특별한 정제 공정이 필요하거나, 의약품에 중금속이 잔류하고 있지 않은지를 확인하기 위한 여러 검사항목을 실시하지 않으면 안 되기 때문에, 번잡한 작업공정수가 증가한다는 문제가 있었다. 이들 문제를 해결하기 위하여, 지금까지, 은을 함 유하는 시약을 사용하지 않는 다른 배당화 반응도 검토되었지만, 은을 사용하지 않으면 반응시간이 길어져, 예를 들면 배당화에 수 일이나 요하는 것이 보고되었다(특허문헌 6을 참조). 한편, 배당화의 반응시간을 짧게 하기 위하여 상간이동 촉매를 첨가한다고 하는 방법도 검토되었지만, 이번에는, 당 공여체가 크게 과잉으로 필요하게 된다고 하는 문제, 반응수율이 일정하지 않다고 하는 문제, 게다가, 공업적 규모로의 실시가 곤란하다는 것과 같은 여러 문제가 발생해버린다.
한편, 특허문헌 14에, 화학식
으로 표시되는 피라졸 유도체와, 식
으로 표시되는 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코오스를 트리페닐포스핀과 디이소프로필아조디카르복실레이트를 사용하는 Mitsunobu reaction에 제공함으로써, 화학식
로 표시되는 5-티오-D-글루코피라노시드 유도체를 얻는 방법이 기재되어 있다. 그러나 이 반응은 본 발명과는 상이한 기질인 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코오스를 사용하여, 상이한 제조방법(Mitsunobu reaction)으로, 상이한 생성물(5-티오-D-글루코피라노시드 유도체)을 얻는다는 것으로, 본 발명의 제조방법과는 상이하다. 게다가, 상기의 특허문헌 14에는, 이 반응이 α-D-글루코피라노실할로겐 유도체의 제조에 대해서도 적용할 수 있다고 하는 것은 기재되어 있지 않다. 또, 상기의 특허문헌 14에 기재되어 있는 Mitsunobu reaction은 생성물의 α/β선택성이 양호하지 않기 때문에, 불필요한 입체 배치의 생성물을 제거하기 위한 공정이 더 필요하게 되거나, 불필요한 물질을 폐기할 필요가 있다고 하는 경제적인 면에서의 문제점을 갖고 있다. 또, 더욱이, Mitsunobu reaction은 부생성물로서, 제거하기가 곤란한 트리페닐포스핀옥사이드를 발생한다고 하는 문제도 갖고 있다.
이상과 같이, 지금까지 보고된 방법은 공업적 수법으로서 반드시 만족할 만한 방법은 아니며, 보다 간편하고 효율적인 제조방법의 개발이 요망되고 있었다.
특허문헌 1: 국제공개 제02/053573호 팸플릿
특허문헌 2: 국제공개 제01/16147호 팸플릿
특허문헌 3: 국제공개 제02/068439호 팸플릿
특허문헌 4: 국제공개 제02/36602호 팸플릿
특허문헌 5: 국제공개 제03/020737호 팸플릿
특허문헌 6: 국제공개 제02/088157호 팸플릿
특허문헌 7: 일본 특개2003-012686호 공보
특허문헌 8: 국제공개 제2005/021566호 팸플릿
특허문헌 9: 일본 특개2004-137245호 공보
특허문헌 10: 국제공개 제02/098893호 팸플릿
특허문헌 11: 국제공개 제2004/014932호 팸플릿
특허문헌 12: 국제공개 제2004/018491호 팸플릿
특허문헌 13: 국제공개 제2004/019958호 팸플릿
특허문헌 14: 국제공개 제2004/089967호 팸플릿
(발명이 해결하고자 하는 과제)
본 발명의 목적은 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약의 제조 중간체로서 유용한 글루코피라노실옥시피라졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다. 더욱 상세하게는, 상기 화학식 (A)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
본 발명자 등은 상기 과제를 해결하도록 예의 연구를 거듭한 결과, 화학식
[식 중의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하여도 상이하여도 되고, 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬옥시기, C3 -6 시클로알킬(C1-6 알콕시)기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, 할로 C1 -6 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 아릴(C1-6 알킬)기, 아릴(C1-6 알콕시)기, C2-6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬옥시기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬(C1-6 알킬)기, 모노(C1-6 알킬)아미노 C1 -6 알콕시기 또는 디(C1-6 알킬)아미노 C1 -6 알콕시기이고, R6은 C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기이고, R7은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 아릴메틸옥시기임]으로 표시되는 벤질피라졸 유도체와, 화학식
(식 중의 PG1은 아세틸기, 피발로일기, 아릴카르보닐기 또는 아릴메틸기이고, X1은 브롬 원자 또는 염소 원자임)으로 표시되는 α-D-글루코피라노실할로겐 유도체와 반응시킴으로써, 상기 화학식 (A)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 간편하게 제조할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 화학식
(식 중의 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 벤질피라졸 유도체와, 화학식
(식 중의 PG1은 아세틸기, 피발로일기, 아릴카르보닐기 또는 아릴메틸기이고, X1은 브롬 원자 또 염소 원자임)으로 표시되는 α-D-글루코피라노실할로겐 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식
[식 중의 Q1은, 화학식
(식 중의 PG1은 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 기이며, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 동일한 의미를 가짐]으로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체의 제조방법 등을 제공하는 것이다.
본 발명에서 이하의 용어는, 특별히 예고하지 않는 한, 이하의 의미를 갖는다.
할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 말한다.
C1 -6 알킬기란 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 말한다.
할로 C1 -6 알킬기란 이종 또는 동종의 상기 할로겐 원자로 치환된, 상기 알킬기를 말하며, 예를 들면 트리플루오로메틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 1,1,1,2,2-펜타플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
C3 -6 시클로알킬기란 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 환상의 알킬기를 말한다.
C1 -6 알콕시기란 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, tert-부틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 말한다.
할로 C1 -6 알콕시기란 이종 또는 동종의 상기 할로겐 원자로 치환된 상기 C1 -6 알콕시기를 말하며, 예를 들면 트리플루오로메톡시기, 1,1,1-트리플루오로메톡시기, 1,1,1,2,2-펜타 플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.
C1 -6 알킬티오기란 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 1-메틸부틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 헥실티오기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬티오기를 말한다.
C2 -7 아실기란 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 피발로일기, 헥사노일기, 시클로헥실카르보닐기 등의 탄소수 2∼7의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 아실기를 말한다.
C2 -7 알콕시카르보닐기란 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로필옥시카르보닐기, 이소부틸카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기 등의 탄소수 2∼7의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알콕시카르보닐기를 한다.
C1 -6 알콕시(C2 -7 아실)기란 상기 C1 -6 알콕시기로 치환된 상기 C2 -7 아실기를 말한다.
아릴기란 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 니트로기, C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기 및 C1 -6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 기로 치환된 페닐기, 나프틸기 등의 1∼3환성의 방향족 탄화수소기를 한다.
아릴카르보닐기란 벤조일기 등의, 상기 아릴기로 치환된 카르보닐기를 말한다.
아릴(C1-6 알킬)기란 상기 아릴기로 치환된 C1 -6 알킬기를 의미하고, 예를 들면 벤질기, 4-메톡시벤질기, 4-메틸벤질기, 4-니트로벤질기, 4-클로로벤질기, 페닐에틸기 등을 들 수 있다.
아릴메틸기란 상기 아릴(C1-6 알킬)기 중, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 4-메틸벤질기, 4-니트로벤질기, 4-클로로벤질기 등의, 상기 아릴기가 치환한 메틸기를 말한다.
아릴메틸옥시기란 상기 아릴메틸기로 치환된, 아릴메틸-O-로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면 벤질옥시기, 4-메톡시벤질옥시기, 4-메틸벤질옥시기, 4-니트로벤질옥시기, 4-클로로벤질옥시기 등을 들 수 있다.
아릴(C1-6 알콕시)기란 상기 아릴기로 치환된 C1 -6 알콕시기를 의미하고, 예를 들면 아릴-CH2-O-, 아릴-(CH2)2-O-, 아릴-(CH2)3-O- 등으로 표시되는 기를 의미하고, 벤질옥시기, 4-메톡시벤질옥시기, 4-메틸벤질옥시기, 4-니트로벤질옥시기, 4-클로로벤질옥시기 등을 들 수 있다.
C1 -6 알킬술포닐옥시기란 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기 등의 상기 C1 -6 알킬기로 치환된 술포닐옥시기를 말한다.
아릴술포닐옥시기란 상기 아릴기로 치환된, 아릴-SO2-O-로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면 벤젠술포닐옥시기, 4-메틸벤젠술포닐옥시기, 4-니트로벤젠술포닐옥시기 등을 말한다.
C1 -6 아실옥시기란 상기 C1 -6 아실로 치환된, (C1 -6 아실)-O-로 표시되는 기를 의미한다.
아릴옥시기란 상기 아릴기로 치환된 아릴-O-로 표시되는 기를 의미한다.
모노(C1-6 알킬)아미노 C1 -6 알콕시기란 상기 C1 -6 알킬기로 모노 치환된 아미노기가 치환하고 있는 상기 C1 -6 알콕시기를 말한다.
디(C1-6 알킬)아미노 C1 -6 알콕시기란 동종 또는 이종의 상기 C1 -6 알킬기로 디치환된 아미노기가 치환하고 있는 상기 C1 -6 알콕시기를 말한다.
C3 -6 시클로알킬옥시기란 상기 C3 -6 시클로알킬기로 치환된, (C3 -6 시클로알킬)-O-로 표시되는 기를 의미한다.
C3 -6 시클로알킬(C1-6 알콕시)기란 상기 C3 -6 시클로알킬기로 치환된 C1 -6 알콕시기를 의미한다.
헤테로 C3 -6 시클로알킬기란 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1∼4개 결합부위 이외의 환 내에 포함하는 탄소수 3∼6의 환상의 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 테트라히드로푸란-3-일기, 테트라히드로피란-3-일기, 테트라히드로피란-4-일기 등을 들 수 있다.
헤테로 C3 -6 시클로알킬옥시기란 상기 헤테로 C3 -6 시클로알킬기로 치환된, 헤테로 C3 -6 시클로알킬-O-로 표시되는 치환기를 의미하고, 예를 들면, 테트라히드로푸란-3-일옥시기, 테트라히드로피란-3-일옥시기, 테트라히드로피란-4-일옥시기 등을 들 수 있다.
헤테로 C3 -6 시클로알킬(C1-6 알킬)기란 상기 헤테로 C3 -6 시클로알킬기로 치환된, 상기 C1 -6 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 테트라히드로푸란-3-일메틸기, 테트라히드로피란-3-일메틸기, 테트라히드로피란-4-일메틸기 등을 들 수 있다.
C2 -6 알케닐기란 적어도 1개의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2∼6개의 불포화 탄화수소를 의미하고, 예를 들면 비닐기, 알릴기 등을 들 수 있다.
C2 -6 알키닐기란 적어도 1개의 삼중결합을 갖는, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2∼6개의 불포화 탄화수소를 의미하고, 예를 들면 에티닐기, 프로파르길기, 2-부틴-1-일기 등을 들 수 있다.
헤테로아릴기란 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1∼4개 결합부위 이외의 환 내에 포함하는 5∼10원환의 방향족 헤테로환 기, 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1∼4개 결합부위 이외의 환 내에 포함하는 5 또는 6원환과 6원환이 축합한 방향족 헤테로환 기를 의미하고, 이들 방향족 헤테로환 기는, 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 니트로기, C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기 및 C1 -6 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환된다.
프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면, C2 -7 아실기, C2 -7 알콕시카르보닐기 또는 C1 -6 알콕시(C2 -7 아실)기 등의 프로드러그에서 통상 사용할 수 있는 수산기 또는 질소 원자에 대하여 시행되는 보호기를 들 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 발명자 등은, 하기 반응식 1에 나타내는 바와 같이, 상기 화학식 (I)을 제조 중간체로서 사용함으로써, 수산기가 보호된 α-D-글루코피라노실브로미드와의 배당화 반응을, 지금까지 보고된 바와 같은 중금속인 은을 함유하는 시약을 이용하지 않고 반응을 실행할 수 있는 것을 발견했다. 또, 상기 화학식 (II)로 표시되는 벤질피라졸 유도체를 사용하는 방법과 달리, 본 발명의 제조방법에서는, 수산기가 보호된 α-D-글루코피라노실할로겐 유도체를 사용해도, 반응에 사용한 피라졸 유도체끼리가 반응해버리거나, 피라졸환 상의 질소 원자가 배당화되어 버린다고 하는 부반응이 개선된 우수한 제조방법이다. 또한, 본 발명의 제조방법에 의하면, 대단히 높은 α/β 선택성이고 입체 선택적으로 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으므로, 불필요한 생성물의 생성을 억제할 수 있기 때문에, 제조 코스트의 면에서도 대단히 우수한 방법이다.
(식 중의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, PG1, Q1 및 X1은 상기와 동일한 의미를 가짐)
(공정 1)
벤질피라졸 유도체 (I)과 상기 화학식 (III)으로 표현되는 당 공여체를 불활성 용매 중, 염기존재하에, 통상 20∼60℃에서 반응시킴으로써, 상기 화학식 (IV)로 표시되는 배당체를 얻을 수 있다. 반응에 사용하는 염기로서는 칼륨-tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘 등의 시약을 들 수 있다. 본 반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들면, 테트라히드로푸란 등의 에테르 계 용매, 아세트산 에스테르류, 디메틸이미다졸리논, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤 등의 케톤계 용매, 아세토니트릴, 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 또는 그것들의 혼합 용매, 혹은 그들 용매와 물의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 본 반응에 사용하는 상기 화학식 (III)으로 표시되는 당 공여체는 벤질피라졸 유도체 (I)에 대하여 1∼1.5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응시간은 사용하는 원료물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1∼16시간이다.
상기 반응식 1에서 얻어지는 화합물 (IV) 중, 상기 화학식 (IVa)로 표시되는 화합물을 사용하여, 하기 반응식 2에 나타내는 방법에 의해 당뇨병의 예방 또는 치료약으로서 유용한 화학식 (Aa) 또는 화학식 (Ab)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체를 제조할 수 있다.
(식 중의 R8은 C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬(C1-6 알킬)기, 아릴(C1-6 알킬)기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬기 또는 헤테로 C3 -6 시클로알킬(C1-6 알킬)기이며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X2 및 Q11은 상기와 동일한 의미를 가짐)
(공정 2-1)
화합물 (IVa)를 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 등의 염기 존재하에, 용매 중, 통상 20∼80℃에서 반응시킴으로써, 피라졸환 상의 R7CO-기를 탈리할 수 있고, 상기 화학식 (V)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체를 얻을 수 있다. 피라졸환 상의 R7CO-기의 탈리에 사용하는 용매로서는 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴, 디메틸이미다졸리논, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, 메틸에틸케톤, 물, 또는 그것들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 사용하는 염기의 당량은 상기 화학식 (IVa)에 대하여 0.1∼1당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 2∼24시간이다.
(공정 2-2)
화합물 (IVa)에서, R7이 아릴메틸옥시기이고, 또한 Q11 중의 PG11이 아릴메틸기인 경우에는, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜 용매계, 아세트산 에스테르류, 테트라히드로푸란, 또는 그것들의 혼합 용매 중, 팔라듐 등의 금속계의 촉매의 존재하에, 수소분위기하에서, 통상 20∼60℃에서 접촉 환원함으로써, 상기 화학식 (Aa)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체를 얻을 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 촉매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 2∼24시간이다.
(공정 2-3)
(1) 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물 중, 보호기인 PG11이 벤질기인 화합물은 상법에 의해 탈벤질화를 실시할 수 있고, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 아세트산 에스테르류, 테트라히드로푸란, 또는 그것들의 혼합 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 금속계의 촉매의 존재하에, 수소분위기하에서, 통상 20∼60℃에서 접촉 환원시킴으로써 탈보호할 수 있어, 상기 화학식 (Aa)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체를 얻을 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 촉매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 2∼24시간이다.
(2) 상기 화학식 (V)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 중, 보호기인 PG11이 벤조일기 또는 피발로일기인 경우에는, 통상 20∼60℃에서, 염기성 조건하에 의한 가수분해, 또는 알콜계 용매 중에서 금속 알콕시드를 사용하는 가용매 분해에 의해 탈보호할 수 있어, 상기 화학식 (Aa)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체를 얻을 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응조건, 보호기의 종류에 따라 다르지만, 통상 2∼24시간이다.
(공정 2-4)
화합물 (V)에 대하여, 염기존재하에, 화학식 R8-X2로 표시되는 알킬화제(VI)을 사용하여 N-알킬화함으로써, 상기 화학식 (VII)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체를 얻을 수 있다. 통상 0∼60℃의 온도하에서, 염기로서, 칼륨tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드, 수소화 나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 나트륨아미드 등을 사용하고, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메 틸아세트아미드, 또는 그것들의 혼합 용매 중, 상기 화학식 (V)에 대하여, 2∼4 당량의 알킬화제를 사용하는 것이 바람직하다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 1∼12시간이다. 또, 본 N-알킬화 반응은 필요에 따라 촉매량의 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨을 사용해도 된다.
(공정 2-5)
(1) 상기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물 중, PG11이 벤질기인 화합물은 상법에 의해 탈벤질화를 실시할 수 있고, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 아세트산 에스테르류, 테트라히드로푸란, 또는 그것들의 혼합 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 금속계의 촉매의 존재하에, 수소분위기하에서, 통상 25∼60℃로 접촉 환원시킴으로써 PG11을 탈리할 수 있어, 상기 화학식 (Ab)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체를 얻을 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 촉매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 2∼24시간이다.
(2) 상기 화학식 (VII)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 중, PG11이 벤조일기 또는 피발로일기인 경우에는, 통상 20∼60℃에서, 염기성 조건하에서의 가수분해, 또는 알콜계 용매 중에서 금속 알콕시드를 사용하는 가용매 분해에 의해 PG11을 탈리할 수 있고, 상기 화학식 (Ab)으로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체를 얻을 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응조건, 보호기의 종류에 따라 다르지만, 통상 2∼24시간이다.
상기 반응식 1에서 얻어지는 화합물 (IV) 중, Q1에서의 PG1이 아세틸기인 하기 화학식 (IVb)로 표시되는 화합물을 사용하고, 하기 반응식 3에 나타내는 방법에 의해, 상기 화합물 (Aa)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체를 제조할 수 있다.
[식 중의 Q12는 화학식
(식 중의 PG12는 아세틸기임)으로 표시되는 기이며, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 동일한 의미를 가짐]
(공정 3)
화합물 (IVb)을 나트륨메톡시드 등의 금속 알콕시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등의 염기존재하, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 물, 또는 그것들의 혼합 용매 중, 20∼80℃에서 반응시킴으로써 피라졸환 상의 R7CO- 기의 탈리와 당 알코올의 PG12기의 탈리를 동시에 실시할 수 있어, 상기 화학식 (Aa)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체를 얻을 수 있다. 사용하는 염기의 사용량은 상기 화학식 (IVb)에 대하여 0.2∼7 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 2∼12시간이다.
상기 반응식 2 또는 3에서 얻어지는 화학식 (Aa) 또는 (Ab)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체는, 상기 특허문헌 1 기재의 방법 혹은 그것에 준하는 방법에 따라 프로드러그화를 행함으로써, R10 또는 P에 프로드러그를 구성하는 기를 갖는 상기 화학식 (A)로 표시되는 화합물로 유도할 수 있다.
상기 반응식 1에서 출발원료로서 사용되는 상기 화학식 (I)로 표시되는 1-아실-4-벤질피라졸 유도체는, 예를 들면 상기 특허문헌 1∼6에 기재되어 있는 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있는 하기의 화학식 (VIII)로 표시되는 벤질피라졸 유도체를 사용하여, 하기 반응식 4에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
(식 중의 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 동일한 의미를 가짐)
(공정 4)
벤질피라졸 유도체 (VIII)과, 화학식 (R7CO)2O, R7COO-COR77(식 중의 R77은 C1 -6 알킬기임), 또는 R7COX3(식 중의 X3은 할로겐 원자, C2 -7 아실옥시기, 아릴카르보닐옥시기, C1 -6 알킬술포닐옥시기,
식
로 표시되는 기, 또는 할로겐 원자, 니트로기 및 C1 -6 알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴술포닐옥시기임)으로 표시되는 반응성 관능적 유도체를, 용매 중 혹은 무용매하에, 통상 0∼100℃에서 반 응시킴으로써, 본 발명의 상기 화학식 (I)로 표시되는 1-아실-4-벤질피라졸 유도체를 얻을 수 있다. 본 반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 또는 그것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 본 반응에 사용하는 산무수물 또는 반응성 관능적 유도체의 사용량은 화합물 (VIII)에 대하여 1∼3 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응시간은 사용하는 원료물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1∼12시간이다. 본 반응은 염기 또는 산을 필요로 하지 않더라도 실시할 수 있지만, R6이 메틸기, 에틸기 등의 부피가 크지 않은 치환기의 경우에는, 염기 또는 산의 존재하에 실시하는 것이 보다 바람직하고, 염기로서는 1∼2당량의 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산세슘 등을 들 수 있고, 산으로서는 0.1∼1.5 당량의 아세트산, p-토실산 등을 들 수 있다. 한편, R6이 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기 등의 부피가 큰 치환기의 경우에는, 산성 조건하에서 실시하는 것이 보다 바람직하고, 산으로서는 0.1∼1.5 당량의 아세트산, p-토실산 등을 들 수 있다.
이들 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 (A)는 필요에 의해 상법에 따라 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 질산, 황산, 아세트산, 인산 등의 광물산 등의 산부가염, 포름산, 아세트산, 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 올레산, 락 트산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 프로피온산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말산, 탄산, 글루탐산, 아스파르트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-토실술폰산 등의 유기산과의 산부가염, 2-아미노에탄올, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘 등의 유기 아민과의 염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 무기염을 들 수 있다.
상기 반응식 1에서의 배당화 반응에 사용하는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 시판품을 사용하거나, PG1이 아세틸기, 벤조일기 또는 피발로일기이고 X1이 염소 원자인 화합물은 Journal of Chemical Society, 636-649쪽(1959년)에 기재된 방법 혹은 그것에 준하는 방법에 의해, PG1이 벤질기인 화합물은 Tetrahedron Letters, 30권, 3081-3084쪽(1989년)에 기재된 방법 혹은 그것에 준하는 방법에 의해, PG1이 피발로일기이고 X1이 브롬 원자인 화합물은 Liebigs Annalen der chemie, 1권, 41-48쪽(1982년)에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 각각 제조할 수 있다. 그 밖의 화합물 (III)에 대해서도, 상기에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 (I)로 표시되는 1-아실-4-벤질피라졸 유도체에는, 하기 반응식 5에 나타내는 호변 이성체 (I')이 존재하고, 반응조건의 차이에 의해 상태가 변화된다. 본 발명에서의 1-아실-4-벤질피라졸 유도체 (I)에는 이 호변 이성체 (I')도 포함한다.
(식 중의 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 동일한 의미를 가짐)
(발명의 효과)
본 발명의 제조법에 의하면, 예를 들면, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 상기 화학식 (A)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 간편하게 또한 효율적으로 제조할 수 있다. 또, 배당화 반응에 있어서의 α/β 선택성이 대단히 양호하기 때문에, 입체 선택적인 제조방법이며, 효율적이고 또한 효과적으로, 상기 화학식 (A)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제조하는 것이 가능하다.
(발명을 실시하기 위한 최량의 형태)
본 발명의 내용을 이하의 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
(참고예 1)
1-아세틸-4-벤질-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
4-벤질-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온(1.50g)을 테트라히드로푸란(6.0g)에 실온 중에 용해하고, 무수 아세트산(0.708g) 및 아세트산(0.0208g)을 차례로 가했다. 반응액을 실온에서 15시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 이 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(최초에 염화 메틸렌만, 그 후 n-헥산/아세트산 에틸=4/1로 용출함)로 정제를 행하고, 1-아세틸-4-벤질-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온(1.38g)을 얻었다.
(참고예 2)
1-아세틸-4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온 을 사용하여 (참고예 1)과 동일한 방법으로 1-아세틸-4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온을 얻었다.
(참고예 3)
4-벤질-1,2-디히드로-5-이소프로필-1-프로피오닐-3H-피라졸-3-온
4-벤질-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온(2.00g)을 테트라히드로푸란(10mL)에 실온 중에 용해하고, 무수 프로피온산(1.26g) 및 프로피온산(0.012g)을 차례로 가했다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 이 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/아세트산 에틸=1/1)로 정제를 행하고, 4-벤질-1,2-디히드로-5-이소프로필-1-프로피오닐-1H-피라졸-3-온(1.98g)을 얻었다.
(참고예 4)
1-아세틸-4-벤질-1,2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온
4-벤질-1,2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온(1.00g)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 실온 중에 현탁하고, 또한 탄산칼륨(0.441g)을 가하고 30분간 교반했다. 반응액에 실온에서 무수 아세트산(0.570g)을 적하했다. 실온에서 밤새, 50℃에서 2시간 더 교반했다. 또한 실온 중 교반하에, 빙초산(0.191g)과 물(5.0g)의 혼합 용액을 가했다. 결정석출 확인 후, 또한 교반하에, 물(25g)을 가했다. 결정을 여과하여 취한 후, 물로 결정을 세정하고, 또한, 감압하에 건조를 행하여, 1-아세틸-4-벤질-1,2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온의 백색 고체(0.92g)을 얻었다.
(참고예 5)
1-아세틸-1,2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온
1,2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온(1.00g)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 실온 중에 현탁하고, 또한 탄산칼륨(0.319g)을 가하고 30분간 교반했다. 반응액에 실온에서 무수 아세트산(0.412g)을 적하했다. 실온에서 밤새, 50℃에서 2시간 더 교반했다. 또한 실온 중 교반하에, 아세트산(0.139g)과 물(5.0g)의 혼합 용액을 가했다. 결정석출 확인 후, 또한 교반하에, 물(25g)을 가했다. 얻어진 결정을 여과하여 취한 후, 물로 결정을 세정하고, 또한, 감압하에 건조를 행하여, 1-아세틸-1,2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온의 백색 고체(0.90g)을 얻었다.
(참고예 6)
1-아세틸-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온
4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온(1.00g)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 실온 중에 현탁하고, 탄산칼륨(0.376g)을 가하고 30분간 교반했다. 반응액에 실온에서 무수 아세트산(0.486g)을 적하했다. 실온에서 밤새, 50℃에서 2시간 더 교반했다. 교반하에 실온까지 냉각하고, 빙초산(0.164g)과 물(5.0g)의 혼합 용액을 가했다. 결정석출 확인 후, 또한 교반하에, 물(25g)을 가했다. 얻어진 결정을 여과하여 취한 후, 물로 결정을 세정하고, 얻어진 젖은 결정을 감압하에 건조하여, 1-아세틸-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온의 황백색 고체(0.502g)을 얻었다.
(참고예 7)
1-벤질옥시카르보닐-4-벤질-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
4-벤질-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온(2.00g)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 실온 중에 용해하고, N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(2.42g)를 가했다. 50℃로 가온하고 또한 16시간 교반했다. 반응액에 물(20mL), 아세트산 에틸(20mL)을 첨가한 후, 수층을 분액하고, 또한 유기층을 물로 세정했다. 얻어진 유기층을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/염화 메틸렌=1/3∼1/1)로 정제를 행하고, 1-벤질옥시카르보닐-4-벤질-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온(1.15g)을 얻었다.
(참고예 8)
4-벤질-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
N-히드록시숙신이미드(1.06g)를 테트라히드로푸란(10g)에 실온 중에 용해하고, 트리에틸아민(0.936g) 및 클로로포름산 에틸(1.00g)을 차례로 가했다. 반응액을 실온에서 30분간 교반한 후, 4-벤질-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온(2.00g)을 실온 중에 가했다. 반응액을 실온에서 13시간 교반한 후, 50℃에서 6시간 교반했다. 반응액의 불용물을 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축했다. 이 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=4/1)로 정제를 행하여, 4-벤질-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로-5-이소프로필-1H-피라졸-3-온을 얻었다.
(참고예 9)
4-벤질-1,2-디히드로-1-포르밀-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
4-벤질-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온(1.00g)을 테트라히드로푸란(10mL)에 실온 중에 용해하고, 포름산아세트산 혼합 무수물(0.489g) 및 아세트 산(0.0140g)을 차례로 가했다. 반응액을 실온에서 5시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 이 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산:아세트산 에틸=4:1)로 정제를 행하여, 4-벤질-1,2-디히드로-1-포르밀-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온(1.07g)을 얻었다.
(실시예 1)
1-아세틸-4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-아세틸-4-벤질-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온(1.26g)의 아세토니트릴(20mL) 용액에 실온교반하에, 탄산칼륨(1.01g) 및 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실브로미드(2.96g)을 가했다. 50℃까지 가열하여 3시간 더 교반했다. 반응종료 후, 불용물을 제거한 후, 감압하에 농축했다. 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=10/1)로 정제를 행하여, 1-아세틸-4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(2.68g)을 얻었다.
(실시예 2)
1-아세틸-4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-아세틸-4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온을 사용하여, (실시예 1)과 동일한 방법으로 1-아세틸-4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 얻었다.
(실시예 3)
4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-아세틸-4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(2.68g)의 메탄올(27mL) 용액에 실온 중 교반하에, 탄산수소 나트륨(0.596g)을 가했다. 반응혼합물을 실온 중에 17시간 교반했다. 반응종료를 확인한 후, 반응혼합물에 물을 가하여 결정을 석출시킨 후, 결정을 여과하여 취했다. 얻어진 결정을 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여, 4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(2.45g)을 얻었다.
(실시예 4)
4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-아세틸-4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여, (실시예 3)과 동일한 방법으로 4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 얻었다.
(실시예 5)
4-벤질-5-이소프로필-1-프로피오닐-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-벤질-1,2-디히드로-5-이소프로필-1-프로피오닐-3H-피라졸-3-온(1.25g)의 아세토니트릴(25mL) 용액에 실온교반하에, 탄산칼륨(0.951g) 및 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실브로미드(2.79g)를 가했다. 또한 50℃까지 가열하여 3시간 교반했다. 반응종료 후, 불용물을 제거한 후, 감압하에 농축했다. 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=20/1)로 정제를 행하여, 4-벤질-5-이소프로필-1-프로피오닐-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(3.00g)을 얻었다.
(실시예 6)
4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-벤질-5-이소프로필-1-프로피오닐-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(3.00g)의 메탄올(30mL) 용액에 실온 중 교반하에, 탄산수소나트륨(0.654g)을 가했다. 반응혼합물을 실온 중에 17시간 교반했다. 반응종 료를 확인한 후, 반응혼합물에 물을 가하고 결정을 석출시킨 후, 결정을 여과하여 취했다. 얻어진 결정을 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여, 4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(2.67g)을 얻었다.
(실시예 7)
1-아세틸-4-벤질-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-아세틸-4-벤질-1,2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온(0.75g)의 아세토니트릴(5mL)-테트라히드로푸란(3mL) 현탁액에 실온교반하에, 탄산칼륨(0.675g)을 가했다. 50℃에서 1시간 교반한 후, 1-브로모-2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실브로미드(2.27g)를 가했다. 50℃에서 6시간 교반했다. 반응종료 후, 불용물을 여과하여 취하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥산=1/10∼1/5)로 정제를 행하여, 1-아세틸-4-벤질-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(1.88g)을 얻었다.
(실시예 8)
1-아세틸-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)]-1H-피라졸
1-아세틸-1,2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온(1.00g)의 아세토니트릴(5mL)-테트라히드로푸란(3mL) 현탁액에 실온교반하에, 탄산칼륨(0.719g)을 가했다. 50℃에서 1시간 교반한 후, 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실브로미드(2.35g)를 가했다. 50℃에서 12시간 교반했다. 반응종료 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 농축 잔사에 2-프로판올을 가하고 감압하에 재농축했다. 농축 잔사를 물-메탄올 혼합 용매로 재결정을 행한 후, 얻어진 결정을 감압하에 건조하여, 1-아세틸-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(2.19g)을 얻었다.
(실시예 9)
1-아세틸-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-아세틸-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온(0.32g)의 아세토니트릴(3mL)-테트라히드로푸란(1mL) 현탁액에 실온교반하에, 탄산칼륨(0.253g)을 가했다. 50℃에서 1시간 교반한 후, 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실브로미드(0.849g)를 가했다. 50℃에서 2시간 교반했다. 반응종료 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥산=1/10∼1/5)로 정제를 행하고, 1-아세틸-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.884g)을 얻었다.
(실시예 10)
4-벤질-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-아세틸-4-벤질-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(1.00g)의 메탄올(10mL) 용액에 실온 중 교반하에, 탄산수소칼륨(0.058g)을 가했다. 반응혼합물을 실온에서 16시간 교반했다. 실온하에서, 빙초산(0.034g)과 물(20mL)의 혼합 용액을 가하여 결정을 석출시킨 후, 2시간 교반했다. 이 현탁액을 빙냉하에 1시간 더 교반한 후, 결정을 여과하여 취했다. 얻어진 결정은 2-프로판올과 n-헵탄의 혼합 용액으로 세정한 후, 감압하에 건조하여, 4-벤질-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.9 0g)을 얻었다.
(실시예 11)
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-아세틸-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(1.00g)의 메탄올(10mL) 현탁액에 실온 중 교반하에, 탄산수소칼륨(0.038g)을 가했다. 반응혼합물을 가열 환류하여 현탁액을 용해하고 2시간 더 교반했다. 반응종료를 확인한 후, 60℃에서 빙초산(0.022g)과 물(10mL)의 혼합 용액을 가하여 결정을 석출시킨 후, 실온까지 냉각했다. 이 현탁액을 빙냉하에 1시간 더 교반한 후, 결정을 여과하여 취했다. 얻어진 결정은 2-프로판올과 n-헵탄의 혼합 용액으로 세정한 후, 감압하에 건조하여, 4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.890g)을 얻었다.
(실시예 12)
4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-아세틸-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.75g)의 메탄올(5mL) 용액에 실온 교반하에, 탄산수소칼륨(0.030g)을 가했다. 50℃에서 3시간 교반했다. 60℃에서, 빙초산(0.022g)을 가하고, 또한 반응혼합물을 감압하에 농축했다. 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥산=1/5)로 정제를 행하고, 4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.610g)을 얻었다.
(실시예 13)
1-벤질옥시카르보닐-4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β- D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-벤질옥시카르보닐-4-벤질-5-이소프로필-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온(0.16g)의 아세토니트릴(5mL) 용액에 실온 교반하에, 탄산칼륨(0.0757g), 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실브로미드(0.278g)를 차례로 가했다. 50℃에서 4시간 더 교반했다. 반응혼합물을 수중에 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥산=1/6)로 정제를 행하여, 1-벤질옥시카르보닐-4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.228g)을 얻었다.
(실시예 14)
4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-벤질옥시카르보닐-4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β- D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.228g)의 메탄올(5mL) 용액에 실온 교반하에, 10%팔라듐-탄소(50% 함수품: 0.40g)를 가했다. 또한 수소분위기하에, 실온에서 13시간 교반했다. 불용물을 셀라이트(등록상표)를 사용하여 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.186g)을 얻었다.
(실시예 15)
4-벤질-1-에톡시카르보닐-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-벤질-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온(0.100g)의 아세토니트릴(3mL) 용액에 실온 교반하에, 탄산칼륨(0.0575g), 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실브로미드(0.211g)를 차례로 가했다. 50℃에서 2.5 시간 더 교반했다. 반응혼합물을 수중에 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥산=1/8∼1/5∼1/4)로 정제를 행하고, 4-벤질-1-에톡시카르보닐-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.15g)을 얻었다.
(실시예 16)
4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-벤질-1-에톡시카르보닐-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.15g)의 메탄올(3mL) 용액에 실온 중 교반하에, 탄산수소나트륨(0.032g)을 가했다. 반응혼합물을 실온에서 12시간 교반했다. 또한 탄산칼륨(0.053g)을 가하고, 2시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 가하여 고형물을 석출시킨 후, 고형물을 여과하여 취했다. 얻어진 고형물을 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여, 4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.098g)을 얻었다.
(실시예 17)
4-벤질-1-포르밀-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-벤질-1,2-디히드로-1-포르밀-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온(1.07g)의 아세토니트릴(20mL) 용액에 실온 교반하에, 탄산칼륨(0.905g) 및 2,3,4,6-테트라-O-피 발로일-α-D-글루코피라노실브로미드(2.65g)를 가했다. 50℃까지 가열하여 1시간 더 교반했다. 반응종료 후, 불용물을 제거한 후, 감압하에 농축했다. 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산:아세트산 에틸=10:1)로 정제를 행하여, 1-포르밀-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-4-벤질-5-이소프로필-1H-피라졸(1.49g)을 얻었다.
(실시예 18)
4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-벤질-1-포르밀-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(1.49g)의 메탄올(15mL) 용액에 실온 중 교반하에, 탄산수소나트륨(0.337g)을 가했다. 반응혼합물을 실온에서 11시간 교반했다. 반응종료를 확인한 후, 물을 가하여 결정을 석출시킨 후, 결정을 여과하여 취했다. 얻어진 결정을 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여, 4-벤질-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(1.40g)을 얻었다.
본 발명의 제조방법에 의해, 간편하고 또한 효율적으로, 당뇨병, 당뇨병 합 병증, 비만 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 글루코피라노실옥시피라졸 유도체를 제조할 수 있고, 예를 들면, 상기 화학식 (A)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있기 때문에, 본 발명은 상기 화학식 (A)로 표시되는 의약품의 제조방법으로서 극히 유용하다.
Claims (3)
- 화학식
[식 중의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하여도 상이하여도 되고, 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬옥시기, C3 -6 시클로알킬(C1-6 알콕시)기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, 할로 C1 -6 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 아릴(C1-6 알킬)기, 아릴(C1-6 알콕시)기, C2-6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬옥시기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬(C1-6 알킬)기, 모노(C1-6 알킬)아미노 C1 -6 알콕시기 또는 디(C1-6 알킬)아미노 C1 -6 알콕시기이고, R6은 C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기이고, R7은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 아릴메틸옥시기임]으로 표시되는 벤질피라졸 유도체와, 화학식
(식 중의 PG1은 아세틸기, 피발로일기, 아릴카르보닐기 또는 아릴메틸기이고, X1은 브롬 원자 또는 염소 원자임)으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식
[식 중의 Q1은, 화학식
(식 중의 PG1은 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 기이며, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 동일한 의미를 가짐]으로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체의 제조방법. - 화학식
[식 중의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하여도 상이하여도 되고, 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬옥시기, C3 -6 시클로알킬(C1-6 알콕시)기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, 할로 C1 -6 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 아릴(C1-6 알킬)기, 아릴(C1-6 알콕시)기, C2-6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬옥시기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬(C1-6 알킬)기, 모노(C1-6 알킬)아미노 C1 -6 알콕시기 또는 디(C1-6 알킬)아미노 C1 -6 알콕시기이고, R6은 C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기이고, R7은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 아릴메틸옥시기임]으로 표시되는 벤질피라졸 유도체와, 화학식
(식 중의 PG11은 아릴카르보닐기, 피발로일기 또는 아릴메틸기이며, X1은 브롬 원자 또는 염소 원자임)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 화학식
[식 중의 Q11은, 화학식
(식 중의 PG11은 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 기이며, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 동일한 의미를 가짐]으로 표시되는 것을 특징으로 하는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체의 제조법. - 화학식
[식 중의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하여도 상이하여도 되고, 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬옥시기, C3 -6 시클로알킬(C1-6 알콕시)기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, 할로 C1 -6 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 아릴(C1-6 알킬)기, 아릴(C1-6 알콕시)기, C2-6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬옥시기, 헤테로 C3 -6 시클로알킬(C1-6 알킬)기, 모노(C1-6 알킬)아미노 C1 -6 알콕시기 또는 디(C1-6 알킬)아미노 C1 -6 알콕시기이고, R6은 C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기이고, R7은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 아릴메틸옥시기임]으로 표시되는 벤질피라졸 유도체와, 화학식
(식 중의 PG11은 아릴카르보닐기, 피발로일기 또는 아릴메틸기이며, X1은 브롬 원자 또는 염소 원자임)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 화학식
[식 중의 Q11은, 화학식
(식 중의 PG11은 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 기이며, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 동일한 의미를 가짐]으로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체를 제조한 후, 피라졸환 상의 R7CO-기를 탈리하는 것을 특징으로 하는, 화학식
[식 중의 Q11, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기와 동일한 의미를 가짐]으로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체의 제조방법.
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