KR20070102492A - 혈관형성 억제 약학적 조성물의 제조를 위한디케토디티오피페라진 항생제의 용도 - Google Patents
혈관형성 억제 약학적 조성물의 제조를 위한디케토디티오피페라진 항생제의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항종양 치료법용 약학적 조성물의 제조에서 디케토디티오피페라진 항생제, 특히 카에토신 및 글리오톡신의 용도에 관한 것이다.
디케토디티오피페라진 항생제, 카에토신, 글리오톡신, 혈관형성 억제제, 항종양제.
Description
본 발명은 혈관형성 억제 활성을 갖는 약제의 제조를 위한 디케토디티오피페라진 항생제, 특히, 카에토신(chaetocin) 및 글리오톡신의 용도에 관한 것이다.
카에토신 (I)
및 카에토민(chaetomin) (II)
는 카에토미움(Chaetomium) 종의 균류에 의해 생성되는 항균 활성 및 세포독성 활성을 갖는 사상균의 이차 대사산물인 에피폴리티오디옥소피페라진(epipolythiodioxopiperazine) 항생제의 대표적인 예들이다(C. Leigh, A. Taylor, Mycotoxins and other fungal metabolites related food problems, ed. J. V. Rodricks, p. 228, Am. Chem. Soc., Washington, D.C., 1976; G. W. Kirby, D.J. Robins, The Biosynthesis of Mycotoxins, ed. P. S. Stenyl, p. 301 , Academic Press, New York, 1980. For the isolation of chaetocin from coltures of Chaetomium sp. strains, assigned to a C. thielavioideum, and from a Farrowia sp. strain, see also S. Udagawa et al., The production of chaetoglobosins, sterigmatocystin, O-methylsterigmatocystin, and chaetocin by Chaetomium spp. and related fungi, Can. J. Microbiol. 1979, 25(2): 170-7 and S. Sekita, et al., Mycotoxin production by Chaetomium spp. and related fungi, Can. J. Microbiol. 1981 , 27(8):766-72). 이 종류의 화합물은 디술피드 결합의 존재를 특징으로 한다.
카에토신 및 카에토민 외에, 에피폴리티오디옥소피페라진의 또 다른 예들은 글리옥톡신 (III),
(P. Waring, J. Baever, Gliotoxin and related epipolithiodioxopiperazines, Gen Pharmacol. 27, 1311-1316, 1996), 스포리데스민(Chem. Ber. 105(11): 3658-61 , 1972), 아라노틴(N. Neuss et al., Aranotin and related metabolites. II. Isolation, Characterization and structures of two new metabolites, Tetrahedron Letters, 42, 4467-4471 , 1968), 베르티실린(Chem. Ber. 105(1 1):3658-61 , 1972;), 멜리나시딘(F. Reusser, Mode of Action of Melinacidin, an Inhibitor of Nicotinic Acid Biosynthesis; J. Bacteriol. 96(4): 1285- 1290, 1968) 및 오리자클로린 (항생제 A-30641 또는 아스피로클로린(aspirochlorine)으로도 알려짐: K. Sakata et al., Structural revision of aspiro chlorine(=antibiotic A30641), a novel epidithiopiperazine-2,5-dione produced by aspergillus SPP, Tetrahedron Letters, 28 (46), 5607-5610, 1987)이다. 또한, J. Antibiot. 27, 57(1974)에서 K. Michel 등에 의해 개시된 페니실리움 투라바툼(Penicilium turbatum)에서 유래된 대사산물은 에피폴리티오디옥소피페라진 구조를 갖는다.
카에토신의 구조 및 절대배열(absolute configuration)은 H.P. Weber(Helv. Chim. Acta, 53(5): 1061-73, 1970; Acta Crystallogr. B28, 2945 (1972))에 의해 개시되었다. 백혈구 세포 HeLa에 대해 약 0.03㎍/mL의 IC50을 갖는, 카에토신 및 그의 디히드록시 유도체, 11α,11α'-디히드록시 카에토신(멜리나시딘 IV)의 세포독성 활성이 보고되었다(T. Saito et al, Chetracin A, a new epipolithiodioxopiperazine having a tetrasulfide bridge from Chaetomium abuense and C. retardatum, Tetrahedron Letters, 26, (39), 4731-4734, 1985).
혈관 내피세포 성장 인자(Vascular Endothelial cell Growth Factor: VEGF)는 생리학적 및 생리병리학적인 혈관형성(angiogenesis)의 과정에서 중요한 역할을 수행한다. 상이한 메카니즘들이 VEGF 유전자의 조절에 관여된다; 그들 중에서, 생체 내 및 생체 외 산소결핍 상태에서 VEGF mRNA 수준의 가역적인 증가에 의해 입증되는 바와 같이, 조직내 산소 분압(tissue oxygen tension)이 특히 관련된다. VEGF mRNA의 증가된 발현은 VEGF 유전자의 프로모터 영역에 있는 인식 부위에 결합하는, 전사 산소결핍-유도성 인자-1(Hif-1)에 의해 주로 매개된다.
다수의 실험 데이터는 Hif-1은 산소 항상성(oxygen homeostasis)의 포괄적인 조절자(global regulator)이며 손상된 Hif-1 활성은 종양 세포들의 생존, 증식, 침식(invasivity) 및 전이를 촉진한다는 것을 보여준다(G.L. Semenza, Nature Review Cancer, 3, 2003, 721 -732). 따라서, Hif-1 활성을 억제하는 것을 목적으로 하는 치료 전략들은 암 환자의 생존율을 증가시킬 수 있다는 가설이 수립되었다(Semenza GL. HIF-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics, Trends MoI. Med. 2002 8:S62).
HIF-1은 이합체를 형성하고 bHLH-PAS 도메인을 통해 DNA에 결합하는 Hif-1α 및 Hif-1β 서브유닛으로 구성된 이형이합체(heterodimer)이다(Semenza GL et al. Dimerization, DNA binding, and trans activation properties of hypoxia-inducible factor 1, J. Biol. Chem. 1996 271 : 17771). Hif-1α 서브유닛의 발현은 조직내 산소(Semenza GL et al., Hypoxia-inducible factor 1 levels vary exponentially over a physiologically relevant range of O2 tension, Am. J. Physiol. 1996 271 :C1 172), VHL 단백질의 Hif-1α로의 결합에 의해 매개되는 프로테오좀 분해(proteosomal degradation) 및 유비퀴틴화(ubiquitination)의 과정에 의해 엄격하게 조절된다. 이 상호작용은 Hif-1α가 402번 및 564번 프롤린 잔기에서 히드록실화된 경우에만 일어난다. 산소는 Hif-1α를 변형시키는 프롤릴-히드록실라아제(prolyl-hydroxylase)에 대한 제한 기질(limiting substrate)이다(Epstein AC et al. C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation, Cell 2001 107:43). Hif-1α의 발현은 O2 농도가 감소되면 지수적으로 증가하고 Hif-1 활성의 전체적인 수준을 결정한다.
Hif-1α 전사활성화(transactivation) 도메인의 기능은 또한 산소 분압에 의해 제어되는 음성 조절(negative regulation)을 받는다. N-말단 전사활성화 도메인은 VHL 및, VHL과 Hif-1α 모두에 결합하는 Hif-1 억제 인자(FIH-1) 및 VHL에 의한 히스톤 디아실라아제(hystone deacilase)의 동원(recruitment)을 통해 음성 조절된다(Semenza GL. et al. FIH-I: a novel protein that interacts with HIF-lalpha and VHL to mediate repression of HIF-I transcriptional activity, Genes Dev. 2001 15:2675).
Hif-1 활성화는 VEGF와 같은 유전자의 전사를 촉진하기 위해 Hif-1 도메인의 활성화와 물리적으로 상호작용하는 p300/CBP의 공동활성인자(coactivator)를 통해 일어난다(Arany Z. et al. An essential role for p300/cbp in the cellular-response to hypoxia, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1996 93; 12969). p300 및 CBP는 Stat-3, NF-κB, p53과 같은 기타 전사 인자들에 대해서도 공동-활성인자이다.
p300/CBP와 Hif-1 간의 상호작용은 전사에 필수적이고, 최근의 문헌들은 종양 성장에 있어서, Hif-1/p300 상호작용의 중요성을 입증했다(Damert A. et al. Activator-protein-1 binding potentiates the hypoxia-inducible factor-1 -mediated hypoxia induced transcriptional activation of vascular-endothelial growth-factor expression in c6 glioma cells, Biochem J. 1997 327:419). Hif-lα C-말단 전사활성화 도메인(C-TAD)은 p300 및 CH1으로 알려진 CBP 도메인에 결합한다. CBP 및 p300의 Hif-lα로의 결합은 FIH-1에 의한 C-말단 활성화 도메인의 803번 아스파라긴의 산소-의존적 히드록실화를 통해 음성으로 조절된다. 따라서, 산소결핍은 프로테오좀 분해에 대한 안정화 및 Hif-1의 전사 활성을 유도한다.
Hif-lα TAD-C와 p300 또는 CBP의 CH1 도메인 간의 상호작용의 구조적인 세부사항이 규명되었다(Eck MJ. et al. Structural basis for recruitment of CBP/p300 by hypoxia-inducible factor-1 alpha, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002 99:5367, Wright PE et al. Structural basis for Hif-1 alpha/CBP recognition in the cellular hypoxic response, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2002 99:5271). p300/CBP 및 HIF-1α 활성의 음성 조절자로 간주되는, CITED2 단백질(p35 srj 로도 알려짐) 간의 상호작용의 구조적 세부사항도 공표되었다(Freedman, SJ. et al, Nature Structural Biology, 2003, 10(7), 504-12).
Hif-1 활성화는 특히 종양 진행(tumor progression)에 중요한, 혈관형성 인자(angiogenic factor), 글로코오스 운반체(glucose carrier), 해당 효소(glycolytic enzyme), 생존, 이동 및 침식 인자(invasion factor)의 생산에 관여하는 다수의 유전자의 전사를 유도한다.
Hif-1α 단백질의 비정상적인 발현이 70% 이상의 인간 종양 및 그들의 전이에서 관찰되었고 혈관신생(vascularization) 및 종양 진행의 증가와 관련되었다(Zhong, H. et al., Over expression of hypoxia-inducible factor la in common human cancers and their metastases, Cancer Research, 1999, 59, 5830-5; Bos, R. et al., Levels of hypoxia-inducile-factors-1α during breast carcinogenesis, J. Nat. Cancer Inst. 2001, 93, 309-14; Talks, K.I. et al., The expression and distribution of the hypoxia-inducible-factors HIF-Ia and HIF-2 in normal human tissues). 임상에서, Hif-lα의 비정상 발현은 비소세포 폐암(Giatromanolaki, A. et al., Relation of hypoxia inducible factor 1α and 2 α in operable non-small cell lung cancer to angiogenic/molecular profile of tumors and survival, Br. J. Cancer 85, 881-890 (2001)), 구강-인두 편평세포암(oro-pharyngeal squamous cell cancer)(Aebersold, D. M. et al. Expression of hypoxia-inducible factor 1α: a novel predictive and prognostic parameter in the radiotherapy of oropharyngeal cancer, Cancer Res. 61 , 291 1-2916 (2001)), 초기 자궁경부암(Birner, P. et al. Overexpression of hypoxia-inducible factor 1α is a marker for an unfavorable prognosis in early-stage invasive cervical cancer, Cancer Res. 60, 4693-4696 (2000)), 두경부암(Koukourakis, M.I. et al., Hypoxia-inducible factor(HiflA and Hif2A), angiogenesis, and chemoradiotherapy outcome of squamous cell head-and-neck cancer, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 53, 1192-1202 (2002)), 돌연변이-p53 난소암(Birner, P. et al., Expression of hypoxia-inducible factor 1α in epithelial ovarian tumors: its impact on prognosis and on response to chemotherapy, Clin. Cancer Res. 7, 1661-1668 (2001)), 희소돌기아교세포종(Birner, P. et al., Expression of hypoxia-inducible factor-1α in oligodendrogliomas: its impact on prognosis and on neo angiogenesis, Cancer 92, 165-171 (2001)) 및 BCL-2-양성 식도암(Koukourakis, M.I. et al., Hypoxia inducible factor (HIF-1α and HIF- 2α) expression in early esophageal cancer and response to photodynamic therapy and radiotherapy, Cancer Res. 61 , 1830-1832 (2001))과 같은 다수의 종양 질환(tumoral pathologies)에서 치료법 실 패(therapy failure) 및 사망율 상승과 연관되었다.
Hif-1 활성을 억제하는 상이한 접근방법들이 문헌에 기재되었다. 그들 중 일부는 Hif-lα에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 음성의 우성(negative dominant) HIF-1α 형의 이용을 시사했다.
약리학적 접근방법들 중에서, 하기와 같은 간접적인 메카니즘을 통해 작용하는 Hif-lα 활성 억제제가 기재되었다: PI3K-mTOR 억제제(Zundel, W. et al. Loss of PTEN facilitates HIF-I -mediated gene expression, Genes Dev. 14, 391-396 (2000); Hudson, CC. et al. Regulation of hypoxia-inducible factor 1-alpha expression and function by the mammalian target of rapamycin, MoI. Cell. Biol. 22, 7004-7014 (2002)) 및 Hif-lα 활성을 제어하는 신호의 변환(transduction)에 대해 작용하는 MEKK 억제제(Sodhi, A. et al. The Kaposi's sarcoma-associated herpes virus G protein-coupled receptor up-regulates vascular endothelial growth factor expression and secretion through mitogen- activated protein kinase and p38 pathways acting on hypoxia-inducible factor Ia, Cancer Res. 60, 4873-4880 (2000)); HSP90 샤페론(chaperone) 단백질의 억제제(Mabjeesh, NJ. et al. Geldanamycin induces degradation of hypoxia-inducible factor Ia protein via the proteo some pathway in prostate cancer cells, Cancer Res. 62, 2478-2482 (2002)); 세포내 산화환원(cellular redox) 상태를 변형시키는 티오레독신-리덕타아제의 억제제(Welsh, SJ. et al. The thioredoxin redox inhibitors 1 -methylpropyl 2-imidazolyl disulfide and pleurotin inhibit hypoxia-induced factor Ia and vascular endothelial growth factor formation, MoI. Cancer Ther. 2, 235-243 (2003)); 2-메톡시에스트라디올과 같은, 미세소관을 불안정하게 하는 분자들(Mabjeesh, NJ. et al. 2ME2 inhibits tumor growth and angiogenesis by disrupting microtubules and dysregulating Hif Cancer Cell 3, 363-375 (2003)) 및 에포틸론(Escuin, D. et al., Epothilone B inhibits Hif-la downstream of its microtubule stabilizing effects, Proceedings of the 95th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, Abs. 5427).
최근에, 누드 마우스로부터 이식된 인간 종양에서 PX-478(멜팔란(Melphalan) N-옥시드)에 의한 구성적(constitutive) Hif-lα 수준 및 산소결핍-유도성 Hif-lα 수준의 억제가 보고되었다. PX-478은 현저한 항종양 활성을 보인다. 그러나, 이 화합물의 작용 메카니즘은 아직 완전히 규명되지 않았다(S Welsh et al, Antitumor activity and pharmacodynamic properties of PX-478, an inhibitor of hypoxia-inducible factor Ia, MoI Cancer Ther. 3:233-244, (2004)).
마지막으로, 최근에 디티오디케토피페라진 구조를 갖는 카에토미움 종 균류의 대사산물인 카에토민은 Hif-lα의 p300으로의 결합을 방해한다는 것이 보고되었다. 카에토민은 p300의 CH1 도메인의 구조를 변형시켜서, Hif-lα와 그의 상호작용을 방지하는 것에 의해 작용한다. 종양을 가진(tumor-bearing) 마우스에 대한 카에토민의 투여는 종양 및 종양 성장에서 산소결핍-유도 전사를 억제한다(A. L. Kung et al., Cancer Cell, 6, 33-43, 2004).
글리오톡신 및 카에토신은 Sigma Aldrich로부터 구매 가능하고 전술된 문헌에 기재된 방법들에 따라 수득될 수 있다. 글리오톡신의 전체 합성은 T. Fukuyama, S. Nakatsuka e Y. Kishi in Total synthesis of gliotoxin, dehydrogliotoxin and hyalodendrin, Tetrahedron, 37(11), 2045-2078, 1981에 의해 보고되었다.
디케토디티오피페라진 구조를 갖는 항생제, 특히, 카에토신 및 글리오톡신은 Hif-lα의 p300으로의 결합을 억제하고 산소결핍 조건에서 유지된 세포들에서 VEGF 생산을 방지할 수 있다는 것이 발견되었다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 Hif-lα와 p300의 결합의 억제가 요구되는 질병의 치료용 약제의 제조, 특히, 혈관형성 억제용 약제의 제조에서 카에토신 및 글리오톡신으로부터 선택된 디케토디티오피페라진 항생제의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 대상은 혈관형성 억제제, 증식억제제 및 전이억제제로서의 카에토신 및 글리오톡신이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 적합한 담체 및 부형제와 혼합된, 카에토신 및 글리오톡신으로부터 선택된 디케토디티오피페라진을 활성성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포에서 VEGF 생산을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 세포를 유효량의 카에토신 또는 글리오톡신과 접촉시키는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
디케토디티오피페라진 항생제, 특히, 카에토신 및 글리오톡신은 Freedman SJ et al., Nature Structural Biology 2003, 10(7), 504-512로부터 개조된 형광 분석법으로 입증될 수 있었던 바와 같이, Hif-lα와 p300 간의 상호작용을 억제할 수 있다.
따라서, 카에토신 및 글리오톡신은 혈관형성 및 종양 성장의 제어에 유용하다.
이 화합물들의 약학적 조성물은 혈관형성이 발병 인자로 관여된 다수의 질병, 예를 들면, 상이한 형태의 고형 종양, 당뇨병성 망막병증, 류마티즘 관절염, 건선, 혈관종(emangioma), 경피증, 신생혈관성 녹내장의 치료를 위해 편리하게 이용될 수 있다.
Hif-lα와 p300의 CH1 도메인의 결합을 억제할 수 있는 화합물에 특히 민감한 고형 종양들은 폐암, 유방암, 전립선암, 신경아세포종, 다형성 교아세포종, 흑색종, 중추신경계 종양, 구강-인두 편평세포암, 자궁경부암, 난소암, 식도암, 신장암, 결장암, 두경부암 및 희소돌기아교세포종을 포함한다.
파악된 치료적 용도를 위해, 상기 케토디티오피페라진 항생제는 경구, 비경구, 경피, 직장, 국소 또는 이와 동등한 투여 경로를 통해서, 선택된 화합물의 약리-독성학(pharmaco-toxicology) 및 약동학적 특성 및 병상, 그 심각도 및 진행 단계 및 환자의 체중, 성별 및 연령에 따라 당해 분야의 전문가에 의해 결정되는 투여량으로 투여될 것이다.
그러나, 투여량은 일반적으로 환자의 체중을 기준으로 0.1 내지 100 mg/Kg/die로 포함될 것이다.
카에토신 및/또는 글리오톡신은 선택적으로, 기타 화학요법제와 조합되어, 예를 들면, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 잠재적으로 상승적인(synergistic) 약물에 의한 화학요법 프로토콜로 투여될 것이다.
본 발명의 조성물의 예는 캡슐, 정제, 주사용 용액 또는 경구용 용액 또는 현탁액, 좌제, 제어 방출형 제형(controlled-released form) 등을 포함한다. 그와 같은 조성물은 통상적인 기법 및 부형제에 의해, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII ed. Mack Pub., N. Y., U.S.A.에 개시된 것들에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예들에 의해 보다 상세하게 예시된다.
실시예 1 - Biot-Hif-lα786-826/GST-p300323 /423의 억제
적절하게 변형된, Freedman SJ at al., Nature Structural Biology 2003, 10(7), 504-512에 의해 개시된 형광 분석(DELFIA™)을 이용하여 Hif-lα와 p300 간의 상호작용을 방지하는 카에토신의 능력을 평가하였다.
786번 내지 826번의 C-말단 아미노산에 해당하는 인간의 비오티닐화된 Hif-lα 단편(비오티닐화된 Hif-lα786-826)을 AnaSpec Inc(San Jose, California, USA)으로부터 입수하여 추가적인 정제 없이 이용하였다.
GST-p300323 -423 단편을 발현하는 작제물(construct)을 대장균의 BL21(DE3) 종 으로 형질전환시켰다. 그와 같은 작제물은 발현 벡터 pGEX-4T-l(Amersham no. 27-45-80-01)에서 323번 내지 423번의 아미노산을 포함하는 p300 영역을 코딩하는 DNA 서열을 클로닝하는 단계에 의해 수득하였고; 상기 DNA 서열은 PCR(중합효소 연쇄 반응)을 통해 수득하였다. 단백질의 발현은 1 mM의 이소프로필-1-티오-β-D-갈락토피라노시드(IPTG)로 유도하였다. 상기 세균을 적합한 완충액(50 mM Tris.HCl pH 8.00, 100 mM NaCl, 0.1 mM ZnSO4, 1 mM DTT, 0.1 mg/ml 리소자임 및 1정(tablet)의 Roche 단백질분해효소 억제제)의 존재 하에 초음파 처리를 통해 용해시키고 가용성 분획 내에 포함된 GST 융합 단백질을 글루타티온-세파로오스 4B 수지(Amersham Biosciences; no. 27-4574-01) 상에서 정제하였다. 단백질의 최종 농도는 Biorad 분석에 의한 브래드포드 법에 따라 결정하였다(Bradford M., Anal. Biochem.,72, 248, (1976)). 시료의 순도는 SDS-PAGE를 통해 평가하였다. 시료를 50% 글리세롤에 넣어 -80℃에서 보관하였다.
96-웰 NUNC Maxisorp 플레이트를 이용하여 하기와 같이 분석을 수행하였다. C96 NUNC Maxisorp 플레이트(Nunc, product No. 446612)를 PBS 완충액(Phosphate Buffered Saline 10 mM sodium phosphate, 150 mM sodium chloride pH 7.4)에 1㎍/ml의 최종 농도로 담긴 스트렙타비딘(Sigma; product No. S 4762)과 함께 밤새 인큐베이션시켰다. 그 후, 각 웰을 300㎕의 TBST 완충액(50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.05% (v/v) Tween 20)으로 3회 세척하였다. 그 후, 각 웰에 TBSB(50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 5% (w/v) BSA (Sigma, product No. A 2153))에 담 긴 비오티닐화된 Hif-lα786-826의 10 nM 용액 100㎕를 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 각 플레이트의 마지막 행에는 TBSB 완충액만 첨가하였다. 그 후, 각 웰을 300㎕의 TBST 완충액으로 3회 세척하였다. 상기와 같이 준비된 플레이트를 분석을 위해 사용하였다.
별도로, 각 웰에 DMSO에 담긴 각 테스트 화합물의 10 μM 용액 10㎕를 포함하는 플레이트(딸 플레이트)를 준비하였다. 이 플레이트에 인큐베이션 완충액 (0.1% (v/v) Tween 20, 0.5 mM DTT, 10 μM ZnCl2가 첨가된 TBSB)으로 희석된 111 pM의 GST-p300323 -423 용액 100 ㎕를 첨가하여 상기 용액과 혼합하였다. 딸 플레이트에 담긴 혼합액 100 ㎕를 즉시 분석 플레이트로 옮겼다.
각 딸 플레이트에서 마지막 두 행의 웰에 안전한, 10μM 농도의 카에토신을 첨가하고, 상기에서 각 웰에는 10 ㎕의 DMSO를 첨가하여 준비하였다. 이 두 개의 행은 양성 대조구(11행, +Hif-1) 및 음성 대조구(12행, -Hif-1)를 나타냈다.
25℃에서 1시간 동안 인큐베이션 한 후, 각 웰을 300㎕의 TBST 완충액(50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.05% (v/v) Tween 20)으로 3회 세척하였다. 그 후, 각 웰에 10μM ZnCl2를 포함하는 TBSB 완충액 100 ㎕에 용해된 유로피움(Europium)-표지된 항-GST 항체(DELFIA Eu-Nl 표지; Perkin Elmer; product no. AD 0251)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 각 웰을 300㎕의 TBST 완충액으로 3회 세척하고, 100㎕의 신호-증폭 용액(Enhancement Solution, Perkin Elmer prodotto No. 1244-105)을 첨가하였다.
그 후, 플레이트를 시간 대비 형광 모드(fluorescence mode for time resolution)로 FUSION alpha-FP-HT (Perkin Elmer) 판독기로 판독하였다.
카에토신 활성은 하기와 같이 계산하였다. 테스트 플레이트의 12행에 있는 음성 대조구의 형광 평균값을 나머지 웰의 형광 값으로부터 차감하였다. 각 웰에 대해 결과적으로 얻은 형광 값을 11행의 양성 대조구의 평균 형광 값(최대 신호 값, 100%를 나타냄)으로 나누어 퍼센트 값으로 표현하였다. 억제 값(inhibition value)은 100과 각 웰에 대해 계산된 신호 백분율의 차이였다.
화합물이 각 행에 90μM 내지 0.178μM을 포함하는 상이한 10개의 농도로 존재하는 딸 플레이트를 이용하여, 투여량-반응 곡선을 계산하고 이로부터 IC50(신호의 50% 억제를 유발하기 위해 필요한 화합물의 농도)을 유도할 수 있었다. 비히클만을 포함하는 11행 및 12행은 대조구를 나타냈다.
이 테스트에서, 카에토신은 12.5μM의 IC50으로 Biot-Hif-lα786-826과 GST-p300323/423 간의 상호작용의 억제를 보였다.
실시예 2 - VEGF 생성의 억제
루시페라아제 개방해독프레임(Open Reading Frame)이 랫트 VEGF 유전자 프로모터의 제어 하에 배치된 벡터를 안정하게 발현시키기 위해 유전적으로 변형된 인 간 간암 Hep3B 세포(Hep3B- VEGFLuciferase) 상에서의 세포 테스트를 이용하여 본 발명의 화합물을 평가하였다.
(산소결핍을 유도하는) 디페록사민(deferosamine)에 의한 HIF-1 유도는 VEGF 프로모터의 활성화를 통해 루시페라아제 전사를 유도하고, 이는 뒤이어 상업적으로 구매가능한 키트를 통해 측정될 수 있는 루시페라아제 활성의 증가를 초래한다. HIF-lα/p300 복합체를 방해하는 화합물은 HIF-의존적 루시페라아제 활성화를 유발하여, 루시페라아제 활성의 감소를 초래한다. 따라서, 이 분석은 VEGF 생성 및 뒤이은 종양 혈관형성에 필수적인, VEGF 프로모터에 대한 화합물의 활성을 평가할 수 있게 한다.
Hep-3B-VEGF 루시페라아제 계통(line)은 하기의 절차에 따라 수득하였다.
인간 간암 Hep3B 세포(ATCC reference No. HB-8064)를 2 mL DMEM/ 10% FCS에 담긴 2.5x105 세포/웰의 농도로 6-웰 플레이트에 접종하고 다음날 Fugene 6(Roche Biochemicals®)으로 형질감염(transfection)시켰다. 각 웰의 형질감염 혼합물은 6㎕의 형질감염 반응액 Fugene 6, 1㎍의 리포터 플라스미드 pxp2-VEGF-루시페라아제(랫트 VEGF 프로모터, NCBI GenBank accession No. U22373, Levy et al., J. Biol. Chem. 270 (22), 13333-13340, 1995), 및 세포들이 네오마이신에 대해 내성을 가지게 하는 10 ng의 pcDNA 3.1(+)플라스미드(INVITROGEN)를 포함했다. 형질감염은 제조사의 설명서에 따라 수행했다.
"한계 희석(limit dilution)" 절차(Sambrook J., Fritsch E. F. and Maniatis T. (1989) Molecular Cloning, A. Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratori)에 기초한 클로닝 방법을 통해 적합한 세포 집단(표현형적으로 네오마이신에 대해 내성을 가짐)을 선택하였다. 안정적으로 형질감염된 선별된 세포들을 대상으로 하기의 루시페라아제 발현/활성 테스트("루시페라아제 분석(Luciferase assay)") 및 상층액에서 분비된 VEGF의 정량("분비된 VEGF ELISA 테스트(Secreted VEGF ELISA test)")을 수행하였다.
하기의 실험 프로토콜을 이용하였다.
1일차. Hep-3B-VEGF 루시페라아제 세포를 1x1O4 세포/웰/125 ㎕ 배지의 농도로 "블랭크(blank)" 96-웰 플레이트(Greiner) 상에 접종하고, 항온기(37℃/5% CO2)에서 밤새 부착되게 하였다.
2일차. 75 ㎕의 화합물의 "3.2x 표준 용액(working solution)"(DMSO 농도가 1.6% v/v가 되도록 배지로 사전에 준비된 용액)을 상기 세포들에 첨가하였다(부분 용량/웰 = 200㎕, 화합물의 부분 농도 = 1.2 x, DMSO의 부분 농도 = 0.6%). 항온기에서 1시간의 인큐베이션 후에, 디페록사민의 6 x (600μM) 스톡 용액의 40㎕/웰 첨가에 의해 산소결핍을 화학적으로 유도하였다(최종 용량/웰 = 240㎕, 화합물의 최종 농도 = 1x, DMSO의 최종 농도 = 0.5%, 디페록사민의 최종 농도 = 1x 
100 μM). 그 후, 플레이트를 18-20시간 동안 더 항온기에 두었다.
3일차. "루시페라아제 분석" 및 "분비된 VEGF ELISA 테스트"를 하기에 기재된 바와 같이 수행하였다.
분비된 VEGF ELISA 테스트
"DuoSet Elisa Development System human VEGF" 키트(R&D Systems)를 이용하여 분비된 VEGF의 정량을 수행하였다.
Hep3B/VEGF 루시페라아제 클론의 세포로 접종된 "블랭크" 96-웰 플레이트로부터의 상층액 100㎕/웰을 투명한 96-웰 플레이트(Maxisorp)로 옮기고 키트 제조사의 설명서에 따라 분석하였다.
분비된 VEGF의 억제에 대한 ELISA 테스트에서, 카에토신 및 글리오톡신은 각각 0.1 μM 및 0.2 μM의 IC50을 보였다.
루시페라아제 활성
Bright Glo Reagent (Promega)를 이용하여 루시페라아제 리포터 유전자의 발현량을 정량하였다. 상층액을 버리고 PBS로 1회 세척한 후, "블랭크" 96-웰 플레이트, 즉, 인간 간암 Hep3B/VEGF-루시페라아제 세포를 포함하지 않는 플레이트에 40 ㎕/웰의 Bright Glo 시약을 첨가하였다. 리포터 발현 수준은 루미노미터(luminometer)에 의한 플레이트 판독에 의해 결정하였다.
VEGF 프로모터의 억제에 대한 루시페라아제 분석에서, 카에토신 및 글리오톡신은 각각 0.04 μM 및 0.05 μM의 IC50(루시페라아제 신호의 50% 억제를 유발하는 화합물의 농도)을 보였다.
Claims (9)
- Hif-1α의 p300으로의 결합의 억제가 요구되는 질병의 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 카에오토민을 제외한 디케토디티오피페라진의 용도.
- 제1항에 있어서, 혈관형성 억제용 약제의 제조를 위한 것인 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 고형 종양의 예방 또는 치료법을 위한 것인 용도.
- 제3항에 있어서, 상기 종양은 폐암, 유방암, 전립선암, 신경아세포종, 다형성 교아세포종, 흑색종, 중추신경계 종양, 구강-인두 편평세포암, 자궁경부암, 난소암, 식도암, 신장암, 결장암, 두경부암 및 희소돌기아교세포종으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항생제는 카에토신 또는 글리오톡신인 것인 용도.
- 혈관형성 억제제인 카에토신 및 글리오톡신.
- 증식 억제제 및 전이 억제제인 카에오토신 및 글리오톡신.
- 적합한 비히클 및 부형제와 혼합된, 카에토신 및/또는 글리오톡신을 활성성분으로 포함하는 약학적 조성물.
- 세포에서 VEGF 생성을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 세포를 유효량의 카에토신 또는 글리오톡신과 접촉시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| KR20140138545A (ko) * | 2013-05-24 | 2014-12-04 | 이화여자대학교 산학협력단 | 에피디티오디옥소피페라진 화합물 또는 이의 유도체, 및 이의 용도 |
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Families Citing this family (18)
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|---|---|---|---|---|
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| ES2446249T3 (es) | 2008-09-18 | 2014-03-06 | New York University | Inhibición de la interación entre hif-1a y p300/cbp con hélices basadas en sustitutos de los enlaces de hidrógeno |
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| US20120219568A1 (en) * | 2011-02-24 | 2012-08-30 | Zhejiang University | Epidithiodioxopiprazines and uses thereof in treating cancer |
| ES2711086T3 (es) * | 2011-10-03 | 2019-04-30 | Univ Bruxelles | Reactivación de la expresión génica del VIH-1 para tratar la infección persistente por VIH |
| JP2014528959A (ja) * | 2011-10-03 | 2014-10-30 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | Ｔｈ２介在性疾患の処置のための方法および薬学的組成物 |
| US9765090B2 (en) | 2011-11-25 | 2017-09-19 | Ewha University-Industry Collaboration Foundation | Epidithiodioxopiperazine compound or its derivatives, and the use thereof |
| CN104334541A (zh) | 2012-02-16 | 2015-02-04 | 纽约大学 | 使用低聚氧代哌嗪非肽螺旋模拟物对低氧诱导基因表达的控制 |
| EP2890382B1 (en) * | 2012-08-29 | 2017-10-25 | University Of Southern California | Compositions and methods for inhibiting activity of hypoxia-inducible transcription factor complex and its use for treatment of tumors |
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Family Cites Families (3)
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|---|---|---|---|---|
| NZ212051A (en) * | 1984-05-18 | 1988-10-28 | Univ Australian | Immune response suppression; certain epipolythio- dioxopiperazine derivatives and their preparation |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20140138545A (ko) * | 2013-05-24 | 2014-12-04 | 이화여자대학교 산학협력단 | 에피디티오디옥소피페라진 화합물 또는 이의 유도체, 및 이의 용도 |
| KR20180005618A (ko) * | 2016-07-05 | 2018-01-16 | 이화여자대학교 산학협력단 | 에피디티오디옥소피페라진 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 폐동맥고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| WO2019009646A1 (ko) * | 2017-07-05 | 2019-01-10 | 바스테라 주식회사 | 에피디티오디옥소피페라진 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 폐동맥고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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