KR20070100745A - 치환된 포르피린의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
화학식 I로 표시되는 화합물 및 중간체 화합물을 제조하기 위한 공정이 개시된다.
상기 화학식 I에서, 적어도 하나의 R은 할로겐이고, Y는 오르소, 메타 또는 파라 O(CH2)nC2HB9H10 또는 O(CH2)nC2HB10H10 중에서 선택되며, 상기 n은 0 또는 1 내지 20의 정수이고, 상기 O(CH2)nC2HB9H10은 니도(nido) 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이고, 및 상기 O(CH2)nC2HB10H10은 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이라는 조건 하에서, M은 단일-광자-방출 단층촬영(single-photon-emission tomography) 이미지를 형성하는 라디오메탈(radiometal) 및/또는 상자성 금속이고, R은 수소 또는 할로겐이다.
포르피린
Description
본 발명은 화학식 I의 포르피린 및 화학식 II의 화합물 같은 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
방사선 요법(radiotherapy)은 초기 부터 진행기 암의 관리 및 치료에 있어서 폭넓게 사용되고 있기는 하지만 정상 조직의 손상 및 고된 치료 기간(6주 정도) 이라는 단점이 있다. 임상적 방사선요법 및 약물 치료에 의한 생존율은 불충분하고, 어떤 경우에 있어서는 전적으로 받아들일 수 없을 정도의 수준에 머무르고 있다. 하지만 대부분의 암 환자들의 경우 차선의 치료법이 없기 때문에, 방사선 요법이 보편적으로 사용된다. 현재까지의 연구 성과로는 치료 및 방사선 요법의 성과를 향후 10년에 걸쳐 단지 10% 정도 향상시킬 것으로 추정된다. 즉 치료율이 30%에서 33%로, 나머지 70%는 일시적 완화에 그치고, 증가 되는 것이다. 정상 조직의 내성을 손상시키지 않고 이러한 치료율을 현저하게 증가시키는 것이 가장 큰 과제이다. 세계적으로 하루에 100,000명 이상의 환자가 종래의 방사선 치료를 받으며, 하루에 5,000명 이상의 새로운 환자가 치료기관에 오는 것으로 추산된다. 따라서 향상된 치료율을 제공하기 위해 종래 방사선 치료 방법의 발전이 명백히 요구된다.
치료율을 높이기 위한 하나의 접근 방식으로 엑스-레이 활성 약물 치료(X-ray activated-drug therapy) 또는 광활성 약물 치료법(photo activated drug therapy, PAT)이 있다. 이러한 방법에 있어서 활성 약물이 환자에게 투여되고, 약물은 선택적으로 종양 세포에 국소적으로 위치한다. 이러한 접근법은 다양한 표준 방사선 치료 기술과 병행될 수 있다.
엑스-레이 활성 약물 치료(PAT)는 암의 치료에 사용되는 종래의 방사선 치료법을 대체할 수 있다. 종래 방사선 요법과 병행하여 엑스-레이 활성 약물 치료를 임상에 적용하는 것은, 85%에서 동요하는 치료율을 30%까지 올릴 수 있는 잠재력이 있다.
방사선 요법은 거대한 엑스레이 장치를 사용하여 이루어질 수 있다. 종종 감마선 또는 전자가 이용되기도 한다. 활성화 가능한 약물은 종래의 방사선요법에서 사용되었던 엑스레이(감마선, 전자, 양성자, 중성자와 같은 전리 방사선(ionizing radiation))를 사용하여 활성화될 수 있으며, 공초점 방사선 치료(confocal radiotherapy), 세기 조절 방사선 치료(intensity modulated radiotherapy, IMRT), 침윤 방사선 내부 치료(invasive internal radiotherapy) 및 근접방사선치료(brachytherapy)와 같은 종래 방사선 요법의 변형된 형태에 의해 활성화될 수 있다.
외부 엑스-레이는 마스크(종양 형상의 윤곽을 따라 그려진)에 의해 공격 대상으로 하고 외부로부터 빔이 조사되어 들어간다. 종양에 대한 엑스-레이 조사량을 최대화하고 동시에 정상 조직에 대한 조사량을 최소화하기 위해, 다른 각도의 단일 또는 다중 엑스-레이 빔이 사용될 수 있다.
침윤 외부 방사선치료는 아주 강한 엑스-레이를 조사하기 위해 종양에 방사성 튜브를 도입하는 것을 포함한다. 다수의 종양, 특히 후두, 유방 및 피부의 암은 이러한 방법으로 치료될 수 있다.
근접방사선치료에서는 방사성 "시드(seed)"를 종양 종에 위치전략적으로 위치시킨다. 방사선 소스는 일반적으로 다음 중 하나다: 라듐-226, 세슘-137, 코발트-60, 이리듐-192, 골드-198, 스트론티움-90(strontium-90), 이트륨-90(yttrium-90). 개방형 용도에 적합한 다른 방사선핵종(radionuclide)으로는 요오드-131, 인-32(phosphorous-32), 이트륨-90이 있다.
IMRT는 엑스-레이를 목표물에 정확히 전달하기 위해서 자기공명영상법(MRI), 양전자단층촬영(PET), 단일광자방출 단층촬영(SPECT), 및 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔으로부터 얻어진 3차원 정보를 사용하는 것으로서, 최근 발전의 소산이다. 엑스-레이의 펜슬 빔(pencil beam)은 종양을 스캔한다. 어느 한 지점에 있어서 빔의 강도 및 지속(지속 시간)은 최대한의 세포를 죽이기 위한 최대한의 엑스-레이 에너지를 전 달하기 위해 변화한다. 총 엑스-레이 조사량은 현재 90-100Gy이상이 전달되며 매우 성공적인 것으로 입증되었다.
하지만, IMRT는 데이터가 부족하고 종양의 차원 및 그 전이에 대한 정확한 정보를 필요로 하며, 호흡이나 심장 박동에 의한 종양의 작은 움직임(0.1mm - 1mm)에의해 종양의 가장자리에 있는 게릴라 세포에 전달되는 최적의 엑스-레이 조사량에 못 미치게 된다. 그러한 세포들은 치료를 벗어나게 되고 종양의 재발을 유발할 수 있다. 이 방법에서는 종양의 움직임을 보상하는 실시간 피드백의 도움이 필요하다.
일단 환자가 암진단을 받으면 암을 방사선으로 치료할지를 결정하게 되고, 환자는 치료 계획과 정확한 종양의 위치, 종양 전이 및 차원으로부터 형성된 환자에게 특정적인 엑스-레이 조사량을 경험하게 된다. 치료 계획을 위한 정보는 MRI, PET, SPET 또한 엑스-레이 영상 및 CT 스캔과 같은 종래의 진단 영상 기술에 의해 얻어진다. 모든 종양 부위는 포함하고 생체 기관(즉, 심장, 척수, 내장)은 피하여 치료 넓이와 부위를 확정하기 위해 계획을 주의 깊게 수립하는 것이 필요하다. 그러한 계획을 위해서 종양을 영상화하는 진보된 방법의 도움이 필요하다.
포르피린은 종래에 붕소 중성자 포획 치료법(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT) 및 광역학치료(Photodynamic Therapy, PDT)를 포함하여 다양한 방사선 타입의 치료에 적용되어 왔다. 포르피린은 인간을 포함하여 포유류의 신생조직의 성상 의 조직에 대해 높은 친화도를 가지고 있는 것으로 알려져있다(예를 들어, Solloway et. al. Chem Rev(1998), 98 1515-1562, US5,877,165; British Journal of Radiology (1998), 71, 773-781; journal of Neuro-Oncology(2001), 52. 111-117; 및 International Journal of Cancer(1996), 68, 114-119를 참조).
CuTCPH 및 NiTCPH를 포함한 합성 테트라페닐 포르피린(Tetraphenyl Porphyrin, TPP) 유도체를 포함하는 포르피린 종류가 특히 관심의 대상이 되어 왔다. 니켈 및 구리 원자의 킬레이트제로 존재하는 이러한 포르피린 고리는 정상 조직이나 혈액보다 종양 조직에 유리한 국소화를 보여준다. 예를 들어 미국 특허 US5,877,165에서는 종양 대 혈액의 비가 16 대 1을 보인다고 개시되어 있다.
그 이상의 그리고 발전 된 치료 및 진단 방법에 사용되는 포르피린이 필요하다. 또한 그러한 포르피린을 제조하는 발전 된 방법도 필요하다. 본 발명은 이러한 문제점 및 다른 문제점에 관한 것이다.
발명의 요약
이에 따라 첫 번째 양태로서 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
상기 화학식 I에서, 적어도 하나의 R은 할로겐이고, Y는 오르소, 메타 또는 파라 O(CH2)nC2HB9H10 또는 O(CH2)nC2HB10H10 중에서 선택되며, 상기 n은 0 또는 1 내지 20의 정수이고, 상기 O(CH2)nC2HB9H10은 니도(nido) 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이고, 및 상기 O(CH2)nC2HB10H10은 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이라는 조건 하에서, M은 단일-광자-방출 단층촬영(single-photon-emission tomography) 이미지를 형성하는 라디오메탈(radiometal) 및/또는 상자성 금속이고, R은 수소 또는 할로겐이며, 상기 방법은 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 할로겐화시키는 것을 포함하는 것으로서, 상기 화학식 III에서 Y 및 M은 화학식 I에서와 동일하게 정의된다.
화학식 I의 화합물은 8개의 작용기 R을 포함하는 첫 번째 양태의 방법으로 제조된다. 본 발명의 목적을 위해 작용기 R은 각각 바람직하게 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 작용기 R은 브롬이다. Y는 바람직하게는 메타-O(CH2)nC2HB9H10 또는 메타-O(CH2)nC2HB10H10 중에서 선택되며, 상기 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. M은 바람직하게는 전이금속이거나 또는 란탄족 금속이다.
본 발명의 첫 번째 양태 중 특별한 양상으로서 상기 방법은, M은 구리(Cu)이고, R은 각각 브롬이고, 그리고 Y는 메타 O(CH2)nC2HB10H10인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.
두 번째 양태로서 본 발명은 상기 정의된바 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 II로 표시되는 화합물을 금속 M의 아세트산염과 반응시키는 것을 포함하며, 상기 화학식 II에서 Y는 화학식 I의 화합물에서와 동일하게 정의된다.
세 번째 양태로서 본 발명은 화학식 II의 화합물을 금속 아세트산염과 반응시켜 동일 용기 내에서 화학식 III의 화합물을 형성하고, 그리고 나서 상기 동일 용기 내에서 형성된 화학식 III의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 단일 용기 합성(one-pot synthesis)은 화학식 III의 화합물을 동일 용기 내에서 형성하고, 이 중간체 화합물의 분리 및 정제가 필요 없다는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 상기 양태를 위해 화학식 II의 화합물은 바람직하게 디클로로메탄 중에서 금속 아세트산염과 반응한다. 더욱 바람직하게, 금속 아세트산염은 아세트산 구리(copper acetate)이다. 동일 용기 내에서 생성된 화학식 III의 화합물의 할로겐화 반응은 바람직하게는 브롬으로 수행한다. 할로겐화는 바람직하게는 1 내지 6개의 카본 원자를 가지는 지방족 알콜, 더욱 바람직하게는 메탄올 중에서 수행된다.
네 번째 양태로서 본 발명은 상기 정의된 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로 상기 방법은 (a) 화학식 IV로 표시되는 화합물을 형성하기 위한 화학식 으로 표시되는 알데하이드와 피롤의 루이스산 촉매하의 반응; 및
(b) 알데하이드에 대해 0.01 내지 2 몰 당량의 2,3 디클로로-5,6 다이시아노벤조퀴논의 첨가에 의한 화학식 IV로 표시되는 화합물의 산화를 포함한다.
본 발명은 나아가 상술한 화학식 IV로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 (a)단계를 포함한다. 본 발명은 더 나아가 화학식 V의 화합물로부터 (b)단계에 상술한 단계를 거쳐 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다섯 번째 양태로서 본 발명은 상기 정의된 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 (a) 화학식 IV로 표시되는 화합물을 형성하기 위한 화학식 으로 표시되는 알데하이드와 피롤의 루이스산 촉매하의 반응;
(b) 상기 정의된 화학식 II로 표시되는 화합물을 형성하기 위한 알데하이드에 대해 0.01 내지 2 몰 당량의 2,3 디클로로-5,6 다이시아노벤조퀴논의 첨가에 의한 화학식 IV로 표시되는 화합물의 산화;
(c) 상기 정의된 화학식 III으로 표시되는 화합물을 형성하기 위한, 화학식 II로 표시되는 화합물과 금속 M의 아세트산염의 반응; 및
(d) 화학식 I로 표시되는 화합물을 형성하기 위한, 화학식 III으로 표시되는 화합물과 할로젠화제의 반응을 포함한다.
본 발명의 목적을 달성하기 위한 상기 양태에 있어서, 화학식 II의 화합물은 바람직하게는 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 중에서 금속 M의 아세트산염과 반응한다. 다른 방법으로 화학식 II의 화합물은 디클로로메탄 중에서 금속 M의 아세트산염과 반응한다. 바람직하게 화학식 II의 화합물과 금속 아세트산염과의 반응은 상온에서 수행한다.
할로겐화반응은 바람직하게 혼합된 용매, 바람직하게는 염화 용매 또는 그 혼합물에서 수행하며, 상기 염화 용매는 클로로포름, 4염화탄소 및/또는 디클로로메탄에서 선택되며, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이다. 다른 방법으로 할로겐화반응은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 지방족 알콜, 바람직하게는 메탄올에서 수행된다.
여섯 번째 양태로서 본 발명은 상기 정의된 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 추가적인 방법에 관한 것이며,
(b) 상기 정의된 화학식 II로 표시되는 화합물을 형성하기 위한, 알데하이드에 대해 0.01 내지 2 몰 당량의 2,3 디클로로-5,6 다이시아노벤조퀴논의 첨가에 의한 화학식 IV로 표시되는 화합물의 산화;
(c) 상기 정의된 화학식 III으로 표시되는 화합물을 동일 용기 내에서 형성하기 위한, 화학식 II로 표시되는 화합물과 금속 M의 아세트산염의 반응; 및
(d) 화학식 I로 표시되는 화합물을 형성하기 위한, 화학식 III으로 표시되는 화합물과 할로젠화제의 반응을 포함한다.
화학식 II의 화합물은 동일 용기 내에서 제조되어 추가적인 분리 또는 정제 없이 직접 (d) 단계에서 사용된다. 따라서 이 공정은 수고스럽고 시간이 많이 소요되는 정제 및 분리를 최소화면서 화학식 I의 화합물을 효율적으로 합성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 목적을 달성하기 위한 여섯 번째 양태에 있어, 화학식 II로 표시되는 화합물은 바람직하게 디클로로메탄 중에서 금속 아세트산염과 반응한다. 또한 바람직하게 할로겐화는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 지방족 알콜, 바람직하게는 메탄올 중에서 수행된다. 금속의 도입과 할로겐화는 바람직하게는 상온에서 수행된다.
위에서 설명한 각 공정은 향상된 수준의 재현성 있는 생산성, 즉 수십 그람(gram)의 생산물을 제공하며 이에 따라 기존에 가능하지 않았던 방식으로 반응을 대형화시키고, 특히 상업적 수준으로 제품을 생산할 수 있게 한다.
일곱 번째 양태로서 본 발명은 화학식 으로 표시되는 알데하이드 형성 단계에 관한 것으로서, 상기 화학식에서 Y는 화학식 I에서와 같이 정의되며, 카르보란을 아세토니트릴과 함께 활성화, 알콜을 형성하기 위한 프로파길 옥시벤질 아세테이트(propargyl oxybenzyl acetate)와의 반응, 및 뒤 이은 산화반응을 포함한다. 바람직하게 카르보란은 데카보란(decabrane)이다.
확인 하자면, 화학식 II, III, IV 또는 알데하이드 중 어느 하나 있어서 R, M 및 Y는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다. 또한 본 발명이 제시하는 하나 또는 그 이상의 공정은 하나 또는 그 이상의 본원이 제시하는 다른 공정과 결합하여 본원에서 정의된 화학식 I, II, III 또는 IV을 제공하기 위한 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
정의된바 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법은 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물의 할로겐화 반응을 포함한다.
화학식 III으로 표시되는 화합물은 탄소 원자 1 내지 6개의 지방족 알콜, 디 클로로메탄, 트리크롤로메탄, 및/또는 4염화탄소, 또는 바람직하게는 2 또는 그 이상의 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 지방족 알콜, 디클로로메탄, 클로로포름, 및/또는 4염화탄소(carbon tetrachloride)의 혼합물과 같은 혼합 용매 시스템에서 할로겐화제와 반응한다. 바람직하게 혼합 용매는 클로로포름과 4염화탄소이다. 본 발명의 특징에 있어 용매 시스템은 바람직하게는 디클로로메탄을 포함한다.
용매 시스템은 유기 염기와 같은 염기를 추가로 포함할 수 있다. 적절한 염기의 예는 피리딘, 알콜 등을 포함한다.
화학식 III의 화합물은 지방족 알콜 중에서 할로겐화제와 반응하며 지방족 알콜은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소를 가진다. 지방족 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 또는 헥산올 중 하나 또는 그 이상이 될 수 있다. 지방족 알콜은 바람직하게는 메탄올이다. 지방족 알콜 중에서 할로젠화 반응이 수행될 때 피리딘과 같은 유기 염기는 사용될 필요가 없다고 이해될 수 있다.
R로 표시되는 할로겐은 F, Cl, Br, I, 바람직하게는 Br일 수 있다.
적절한 할로겐화제의 예는 F2, Cl2, Br2, 및 I2이다. 특히 바람직한 할로겐화제는 브롬(Br2)이다.
상술한바, 화학식 I의 화합물은 하나 또는 그 이상의 작용기 R이 할로겐이고, 바람직하게는 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱 또는 여덟 개, 가장 바람직하게는 모든 작용기 R은 할로겐이다. 따라서 할로겐화제는 원하는 할로겐화 정도를 달성하기 위해 충분한 양이 제공되어야 한다. 바람직하게는 화학식 I의 모든 R이 할로겐이 되도록 보장하기 위해 충분한 양의 할로겐화 제가 사용된다. 따라서 할로겐화제는 화학식 I의 모든 R이 할로겐이 될 수 있도록 충분히 과량으로 제공될 것이다. 할로겐화제는 8 내지 20 당량(화학식 II의 화합물에 대하여), 바람직하게는 9 내지 14 당량 수준으로 공급될 수 있다.
바람직하게 할로겐화제 용액은 화학식 III의 화합물의 용액에 1 분 내지 6시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 3시간에 걸쳐 점증적으로 첨가되며, 생성된 혼합물은 10 분 내지 6시간, 바람직하게는 1 내지 4시간 동안에 걸쳐 저어준다.
반응은 0 내지 80℃, 바람직하게는 상온에서 수행될 수 있다.
바람직하게, 피리딘과 같은 염기를 첨가하고 생성된 혼합물은 2 내지 48시간 동안 저어준다.
화학식 III의 화합물과 할로겐화제 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 지방족 알콜과의 반응에 의해 화학식 I의 화합물이 형성될 때, 할로겐화제는 바람직하게는 브롬(bromine)이다.
할로겐화 단계가 완결된 후, 여하의 남아 있는 할로겐화제 또는 할로겐화의 여하의 반응 생성물은 반응 혼합물로부터 제거되어야 한다고 이해된다. 이러한 제거는 기술 분야에 널리 알려진 방법을 통해 수행될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물을 형성하는 동안 형성되는 브롬화 수소는 염기, 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 1A족 금속의 중탄산염과 같은 무기 염기를 사용하여 제거된다.
화학식 III의 화합물은 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II로 표시되는 화합물과 금속 M의 아세트산염이 화학식 III으로 표시되는 화합물을 형성하기 위해, 바람직하게는 상온에서 반응하여 생성된다.
본 발명의 목적을 위해, 금속 M은 바나듐(V), 크롬(Cr), 망간(Mn), 철(Fe), 루테늄(Ru), 테크네튬(Tc),크롬(Cr), 백금(pt), 납(Pb), 코발트(Co), 카드뮴(Cd), 니켈(Ni), 구리(Cu), 아연(Zn), 게르마늄(Ge), 몰리브덴(Mo), 인듐(In), 주석(Sn), 이트륨(Y), 금(Au), 바륨(Ba), 텅스텐(W) 및 가돌리늄(Gd)과 같은 전이금속 또는 란탄족 금속에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 금속은 Cu, Zn, Pb 및 Mn이다.
금속 아세트산염은 바람직하게 1 내지 5 당량 수준(화학식 II의 화합물에 대하여)으로, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 1.5 당량 수준으로 공급된다.
화학식 III의 화합물의 형성은 바람직하게는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 중에서 수행된다. 혼합 용매에서 디클로로메탄과 메탄올의 몰 비는 10:1부터 1:5 일 수 있다. 다른 방법으로 화학식 III의 화합물의 형성은 디클로로메탄에서 수행 될 수 있다. 디클로로메탄에서 화학식 II의 화합물과 금속 아세트산의 조합에 의해 화학식 III의 화합물이 형성될 때, 금속 아세트산염은 바람직하게는 아세트산 구리이다.
반응은 10 내지 70℃에서, 더욱 바람직하게는 15 내지 60℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 상온에서 수행될 수 있다.
반응은 0.01 시간 내지 2시간 동안, 바람직하게는 0.1 시간 내지 0.5 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
상기 정의된 화학식 II의 화합물은 상기 정의된 화학식 IV의 화합물을 형성하기 위해, 루이스 산 촉매 존재하에서 화학식 으로 표시되는 알데하이드와 피롤의 반응을 포함하는 단계에 의해서 제조될 수 있으며, 상기 화학식에서 Y는 위에서 정의된 바와 같다.
순수한 피롤, 바람직하게는 방금 증류된 피롤을 사용하면 수율이 증가된다. 피롤은 바람직하게는 적어도 순도 98% 내지 99.9%, 더욱 바람직하게는 순도 99.5% 내지 99.99%이다.
반응을 위한 바람직한 용매는 디클로로메탄(DCM) 및 클로로포름을 포함한다.
적합한 루이스 산 촉매는 이에 제한되지는 않지만, 트리플루오르아세트산, ZnCl2, FeCl2, FeCl3, AlBr3, AlCl3, H2SO4, HNO3이다. 바람직한 루이스산은 다이메틸 에테르산 트라이플루오린화 붕소(boron trifluoride diethyl etherate)이다.
바람직하게 반응은 산소가 없는 상태에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 루이스 산 촉매를 첨가하기 전에 모든 흔적량의 산소를 제거하기 위해 건 질소(dry nitrogen)의 기류를 알데하이드와 피롤의 혼합물 용매에 통과시킨다.
반응 혼합물은 5 분 내지 6시간 동안, 바람직하게는 약 1.5 시간 동안 저어 줄 수 있다. 반응은 바람직하게는 상온에서 수행된다.
또한 반응은 바람직하게는 무수 상태이다. 바람직하게 모든 흔적량의 물을 즉, 활성 분자 체(activated molecular sieve)를 첨가하여 생성된 용액을 5분 내지 3시간 동안 저어주거나 및/또는 용매, 시약 및 유리기구를 사용 전에 건조하여 제거된다.
그리고 나서 반응 혼합물은 알데하이드에 대해 0.01 내지 2, 바람직하게는 0.1 내지 1 몰 당량의 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논(DDQ)으로 처리될 수 있다. 알데하이드에 대하여 1 몰당량 이하의 DDQ를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 그 정도의 양이 화학식 II의 화합물의 수율을 높일 수 있다는 것이 확인됐다. 결과적으로 얻어진 용액은 바람직하게 2 시간 내지 72시간 동안, 바람직하게는 상온에서 저어준다.
상기 정의된 화학식 II의 화합물을 제조하는데 사용되는 화학식 의 알데하이드는, Miura, M. 외, "붕소-중성자 포획 치료용 카보닐 포르피린의 제조방법(Preparation of Carbonyl Porphyrins for Boron Neutrin Capture Therapy)", Tetrahedron Letters, 31, 2247-2250(1990)에 설명된 과정에 따라 몇 단계에 의해 제조될 수 있으며, 상기 화학식에서 바람직하게 Y는 O-CH2-C2HB10H10이다.
다른 방법으로서 알데하이드는 실시예에서 설명된 하나 또는 그 이상의 더 높은 수율의 방법에 의해 생산될 수 있다.
또한 본 발명은 상술한 방법에 의한 생산물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV, 또는 본 발명에서 설명된 하나 또는 그 이상의 방법에 따라 생산되는 본원에서 개시된 알데하이드에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물은 암 치료, 특히 엑스-레이 활성 약물 치료 또는 광활성 약물 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 각 양태의 모든 바람직한 특성은 다른 모든 것에 필요한 변경을 가하여 적용될 수 있다.
본 발명은 이에 제한되는 것은 아니지만 하나 또는 그 이상의 하기 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1
모든 반응은 별도의 언급이 없는 한, 고온의 질소 분위기에서 오븐 건조된 유리 기구, 자석 교반기(magnetic stirrer) 또는 전동식 교반기(overhead stirrer)를 사용하여 수행하였다. 모든 중간체 및 생산물은 양성자 NMR(가능한 경우), TLC 및 MALDI TOF 질량 분석법(디트라놀(dithranol) 매질에서)을 사용해 확인하였다.
3-프로파길옥시벤질 알콜3(3-propargyloxybenzyl alcohol)의 제조
20.0L 플랜지 플라스크에 메탄올(MeOH)(9.1L, 3A 분자체로 건조) 중의 3-하이드록시벤질알콜(97%, 알드리치, 903g, 7.28mol, 1eq)을 채워 투명한 용액을 만들고, 메탄올 중의 메톡사이드 나트륨(메탄올에 25%, ex. 알드리치, 1.746L, 7.63mol, 1.05eq.)을 격렬히 저어주면서 천천히 가한다. 10분간 저어준 뒤 프로파길 클로라이드(propargyl chloride)(톨루엔 중 70wt%, ex. 알드리치, 542.6g, 805ml, 7.29mol, 1eq.)을 격렬히 저어주면서 30분에 걸쳐서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 40h 동안 환류(내부 온도 64℃의 76℃ 이소멘틀 세트)하여 가열하였다. TLC-검사(DCM 속의 10% 메탄올)는 반응이 완결되지 않음을 보여주었다. 이 단계에서 반응은 아직 완결되지 않았다. 증류농축장치(rotaty evaporator)를 사용하여 메탄올을 제거하였고, 물(5.83L x 3)로 세척하고 황산나트륨(sodium sulfate)으로 건조한 잔류물은 DCM(10.2L)에 녹아 투명한 용액이 되었다. 용매를 진공 내에서 제거하여 오렌지색 검(gum) 같은 타이틀 화합물(title compound, 706g, 60%)이 되었다.
3-프로파길옥시벤질아세테이트4(3-propargyloxybenzyl acetate)의 제조
본 단계의 출발 물질은 프로파길옥시 물질(propargyloxy material) 3과 하이드록시벤질알콜(hydroxylbenzyl alcohol) 2의 일부를 포함하는 상술한 미정제 물질이다.
5.0L 플랜지 플라스크에 3(706g, 약 4.36몰, 1eq)과 아세트산 무수물(99.5%, ex. 피셔, 1300ml, 1몰)을 채워서 투명한 용액이 되게 한다. 그리고나서 진한 반응 혼합물의 발열을 조절하기 위해 물/얼음 욕조를 사용해 0℃로 식히면서 황산(conc. 98%, 150방울, 약 3ml, 촉매)을 30분에 걸쳐 매우 천천히(한 방울씩) 첨가였다. 최대 내부 온도는 45℃로 관찰되었다. 첨가 후에 반응 혼합물을 30분 동안 저어 주었고, 그리고 나서 반응 혼합물은 99℃에서 3시간 동안 저어주었다. TLC-검사(실리카-겔 플레이트, DCM 용리액, PMA 스테인) 결과에 의하면 모든 출발 물질은 소비되었다. 혼합물은 실온(room temperature, r.t.)에서 하루 밤 냉각시켜 진한 녹색 용액이 되었으며, 이를 얼음-물 혼합물(2.5L 물과 2.5Kg의 얼음) 위에 격렬히 저으면서 부어주었다. 생성물은 DCM(5.0L x 3)으로 추출되었고, 화합된 추출물은 물(3.0L x 3)로 세척, Na2SO4로 건조, 및 증류하여 검정/갈색 오일형 잔류물이 되었다.
미정제된 생성물을 진공 증류로 정제하여 무색의 오일 같은 타이틀 화합물4(598g, 67%; 2로 부터 결합된 수율 40%)를 얻었다; b.p.= 92-80℃ / 0.1-0.005 mmHg(오일-배쓰 127-140℃).
화학식(4)의 화합물은 이하에 설명된 발전 된 과정에 의해 제조될 수 있다. 이 대체적인 과정에 의해 (4) 및 이로부터 유도된 후속적인 화합물을 높은 수율 및 더 가격효율적인 방식으로 생산할 수 있다.
1) 프로파길 브로마이드(propargyl bromide)와의 아세틸화
반응은 6L 반응기에서 전동식 교반기를 사용하여 수행하였다.
반응기를 3-하이드록시벤즈알데하이드(1)(500g, 4.09M)로 채우고 외부 온도는 50℃로 설정하였다. 탄산 칼륨(848g, 6.14M)을 가능한 여하의 발열이 있는지를 관찰하면서 조금씩 첨가하였고(Tmax57℃), 용액은 밝은 노란색으로 변했다. 프로파길 브로마이드(propargyl bromide)(550ml, 톨루엔 중 80wt%)를 1.5 시간에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 약한 발열이 관찰되었다(Tmax57℃).
첨가가 완료되고 온도를 1시간 동안 60℃로 올리면, 반응은 밝은 갈색의 서스펜션이 되었다. 25℃로 냉각한 뒤, 물(5L)을 첨가하였고 생성물을 톨루엔(3L)로 추출하였다. 유기 상은 물(2 x 2L)로 세척하여 잔류 DMF를 제거하였다. 분리 후에 용매를 진공에서 제거하면 추가적인 정제 없이 오렌지색 오일이 되었다.
증류 생성물을 놓아두었더니 점차 결정화되었다(mpt<35℃).
2) 나트륨 보로하이드라이드(sodium bosohydride)에 의한 환원
반응은 6L 반응기에서 전동식 교반기를 사용하여 수행되었다.
반응기는 -5℃로 냉각하였고, 화합물(2)를 1L의 에탄올에 첨가한 뒤 에탄올로 3L가 되게 만들었다. 나트륨 보로하이드라이드(50g)를 잘 저어주면서 약 4g 분량(Tmax35℃)을 첨가하였다. 추가적인 TLC 분석에 의하면 30분 뒤 모든 출발 물질은 소비되었다. 에탄올을 진공에서 제거하였고 잔류하는 오렌지색 오일을 물(3L)에 녹였다. 140ml의 진한 HCl을 저어주면서 천천히 첨가하였다. 수용성 층을 2 x 1.5L의 디클로로메탄으로 추출하고 MgSO4로 건조하여 여하 별도의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
3) 아세틸 클로라이드와의 반응
반응은 6L 반응기에서 전동식 교반기를 사용하여 수행되었다.
반응기에 전 단계에서 얻은 (3)용액(4.09 몰)의 DCM을 채워넣고 5℃로 냉각하였다. 피리딘(500ml) 및 DMAP(1g)를 첨가하였다. 그리고나서 아세틸 클로라이드(365ml)를 한 방울씩 첨가하면서 내부 온도가 40℃이상으로 올라가지 않도록 하였다. 첨가가 끝나면 상온에서 1.5 시간 동안 반응을 저어주었다. 무수 염산(2N), (200ml)을 첨가하고 반응을 저어주니 상이 분리되었다. 유기층은 1L의 수용성 탄산 칼륨(10wt%)으로, 그리고 나서 1L의 염수로 세척하였다. 유기층 추출물은 MgSO4로 건조하였고, 진공에서 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다.
반응을 3번 반복하여 생성물을 합쳤다. 오일은 부분 증류(0.5 mmHg, 130℃)하여 미색의 오일(2.4kg)같은 (4)를 얻었다.
3-(o-
클로소
-
카르보라닐메톡시
)벤질
아세테이트5
(3-(o-
closo
-carboranylmethoxy)benzyl
acetate
)의 제조
이 반응 단계에서 데카보란 출발물질은 아세토니트릴과 반응하여 반응 중간체 B10H12(CH13CN)2을 형성한다.
이 단계의 두 번째 단계는 활성화된 보란(barane)과 알킨 작용체(alkyne functionality) 4의 반응에 의해 의도했던 o-클로소-카르보란 서브 유닛을 얻는 것에 관한 것이다. 10.0L의 플랜지 플라스크에 데카보란(B12H14, ex. 캣쳄, 150g, 1.23몰, 1eq)과 무수 톨루엔(4.5L)을 채워넣어 투명한 무색 용액을 얻는다. 아세토나이트릴(ex. 알드리치, 무수, 150ml)을 첨가하여 얻어진 혼합물을 상온에서 3-4시간 질소 분위기에서 저어 주었다. 진행하기 전에 수소가 발생하는지 관찰하였다. 수소 발생이 멈추고 난 뒤, 방금 증류한 3-프로파길옥시벤질 아세테이트 4(3-propargyloxybenzyl acetate)(215g, 1.23몰, 1eq)를 첨가하여 얻어진 용액을 80℃에서 3-4일 동안 저어 주었고; 반응 용액은 약간 노란색이 되었다. 이때 TLC-검사(실리카, DCM, PMA 또는 UV 현상)는 거의 대부분의 알킨 4가 소비되었음을 보여주었다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 2.61L의 진한 HCl(26ml), 물(500ml), 아세톤(515ml) 및 메탄올(1575ml)을 가능한 발열을 조절하기 위해 얼음/물 욕조를 사용하여 천천히 가해 주었으며, 여하의 과량의 데카보란 시약을 없애기 위해 그 결과 얻어진 2-상의 시스템을 상온에서 16h 동안 천천히 저어주었다. 톨루엔 층은 분리되었고, 수용액 층은 톨루엔(500ml)으로 추가적으로 추출되었으며, 화합된 유기물은 40℃/40mmHg 증류농축장치(rotary evaporator)를 사용하여 증발 건조하였다. 낮은 압력에서 용매의 제거로 비정제 물질 5(305.0g, 77%)를 얻어 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
3-(o-클로소-카르보라닐메톡시)벤질 알콜 (3-(o-closo-carbranylmethoxy)benzyl alcohol) 6의 제조
이 반응 단계 역시 단순하다. 출발 물질 5의 o-클로소카르보라닐메톡시 기 및 생성물 6은 산성 반응 조건에서 안정하다.
진한 염산(50ml)을 메탄올(3.5L) 중의 얼음만큼 차가운 아세테이트 5(307.0g, 0.953몰, 1eq)에 한 방울씩 저어주면서 첨가하였고, 결과로 얻어진 오렌지색 용액을 상온에서 TLC-검사(실리카, DCM, UV 또는 PMA 현상)에 의해 모든 출발 물질 5가 소비되었음을 보여줄 때까지 24h 동안 저어주었다. 용매는 40℃/40mmHg에서 증류농축장치를 사용하여 제거하였고, 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(1.7Kg 실리카, 1:1 DCM/이소헥산 이동상)에 의해 제거하여 알콜 6(205.2g, 수율 77%)을 얻었다.
다음 사항은 대체할 수 있는 화합물 6의 형성 단계이다.
4) 붕소 바구니(boron cage)의 도입
[NB: 본 단계에서 사용된 모든 용매는 먼저 분자 체를 사용해 건조되었다.]
5L 3-목 플라스크에 1.5L톨루엔을 넣고 질소를 불어 넣었다. 질소 분위기에서 데카보란(200g)을 첨가하였다. 아세토니트릴(200ml)을 반응에 첨가하고, 이를 40 분간 약 80℃가 되게 가열하고, 이 온도에서 1hr 동안 유지하였다. 고체(아마도 데카보란:아세토니트릴 혼합체 형성)의 발생과 수소의 발생이 관찰되었다.
반응에 열을 가하는 것을 멈추었다. 아세테이트 (4)(334.7g)를 톨루엔(200ml)에 용해시키고, 저어주고 있던 데카보란 혼합체에 용액의 반을 첨가하였다. 고체가 녹도록 계속 저어 주었다. 먼저 76℃까지 냉각시킨 후 81℃까지 발열하는 것이 관찰되었다. 나머지 아세테이트 용액을 첨가하고 가열을 재개하였다. 잔류 아세테이트를 세척하기 위해 100ml의 톨루엔을 사용하여 반응 용기에 넣어주었다. 출발 물질이 하나도 남지 않게 된 후 43h 동안 가열을 계속하였다. 반응을 식히고 진공에서 용매를 제거하여 정제되지 않은 오렌지색 오일(655g)을 얻었다.
이를 바로 다음 단계에 사용하였다.
5) 아세틸기의 제거
전 단계에서 얻어진 미정제 생성물을 2.5L의 메탄올에 녹이고 상온(25℃)에서 저어주어 수소 기체의 발생을 관찰하였다. 더 이상 기체의 생성이 관찰되지 않으면 반응을 얼음 욕조에서 냉각시키고 HCl(65ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 온도가 30℃까지 증가하는 것이 관찰되었다. TLC에 의하면 4시간 후반응은 거의 완결되었다. 하루 밤 동안 계속 저어주었다.
24시간 후 30℃, 진공에서 메탄올을 제거하였다. 약 2L의 메탄올이 제거되었을 때, 톨루엔(1L)를 첨가하고 잔류 메탄올을 제거하였다. 용액을 실리카로 거르고 모든 생성물이 분리될 때까지(tlc 분석) 실리카를 세척하였다.
용매를 제거하고, 디클로로메탄을 용매로 미정제 물질을 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물의 수율은 204g 더하기 다른 혼합된 물질과 함께 크로마토그래피된 약 50g의 혼합 분량이다.
또한 화합물 6은 이하의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 방법은 본 발명의 화합물을 더욱 직접적으로 합성할 수 있게 한다. 이 방법은 이하에 설명된 바와 같이 붕소 바구니를 알데하이드 상에 직접 첨가하는 것과 관련이 있다.
질소 분위기에서 데카보란(50g)을 톨루엔(450ml)에 녹였다. 아세토니트릴(50ml)을 첨가하고 혼합물을 40h 동안(출발 물질이 없음) 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 붕소 잔류물을 제거하기 위해 잔류물을 메탄올에서 8h 동안 환류하여 가열하였다. 용매는 제거되고, 디클로로메탄을 용매로 사용하여 생성물을 분 리하였다.
분획물 1: 높은 Rf의 붕소 잔류물로 오염된 9.3g
분획물 2: 56.7g, 주요 분획물
분획물 3: 낮은 Rf의 붕소 잔류물로 오염된 2.3g
HPLC에 의하면 생성물은 대체 가능한 방법과 동일한 것으로 확인됐다.
데카보란(2.25g)을 15ml HPLC 그래이드(HPLC grade) 아세토니트릴에서 3h 동안 환류하며 가열하였다(부유 물질). 아세토니트릴(10ml) 중의 화합물 4(3.7g)를 첨가하였다. 혼합물은 8h 동안(출발 물질 소비를 완료) 가열하였고, 냉각 그리고 용매를 제거하였다. 잔류물은 디클로로메탄에 녹이고 실리카로 걸러 약 100ml의 디클로로메탄으로 세척하였다.
용매를 제거하여 4.2g의 미정제 생성물을 얻었다.
아세토니트릴을 사용하면 데카보란과 화합물 4의 반응이 가속화된다. 이러한 가속화는 예상되지 않았으며, 본 발명의 화합물의 생산에 있어서 중요한 이점 및 발전을 제공한다.
3-(오르소-
클로소
-
카보라닐메톡시
)
벤즈알데하이드
(3-(o-
closo
-
carboranylmethoxy
)
benzaldehyde
) 7의 제조
이는 상대적으로 통상적인 단계이며 알데하이드 7의 수율(~90%)은 매우 높았다. 이 단계에서 중요한 점은 엄격하게 무수 상태에서 산화 반응을 수행하지 않으면 실패한다는 점이다.
건조 DCM(1.5L) 중의 알콜 6(205.0g, 0.732mol, 1eq)의 용액을 얼음으로 냉각된 건조 DCM(750ml) 중의 피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 244.6g, 1.135mol, 1.55eq)의 서스펜션에 한 방울씩 첨가하고, 생성되는 혼합물을 상온에서 4.5h 동안 저어주었다. TLC-검사(실리카, DCM, UV 또는 PMA develop)에 의하면 알콜 6 전부가 소모되었다. 혼합물은 실리카겔 패드(1.5kg 실리카)로 거르고, 여과 케익(filter cake)은 DCM으로 세척하였다. 그리고나서 여과액을 증류 건조하여 무색의 고체인 생성물 7(187g, 수율 92%)을 얻었다.
이하 다음 사항은 산화반응의 필요성이 없는, 대체 가능하고 더 높은 수율의 화합물 7의 합성이다:
A 단계
데카보란(12.2g, 0.1몰)을 50ml 아세토니트릴로 5h 동안 환류 가열하였다. 용매의 부피는 약 50%로 줄어들었고, 75ml의 건조 톨루엔을 대체 첨가하였다. 프로파길 아세테이트(propagyl acetate)(19.8g, 0.2몰)를 첨가하고, 혼합물을 80-90℃에서 36h 동안 가열하였다. 용매 및 과량의 시약은 증류농축장치에 의해서 제거하였다. 잔류물을 50ml 메탄올에 녹이고, 5ml 진한 HCl을 첨가하였다. 하루 밤 놓아둔 뒤 용매는 적은 분량으로 줄었고, 톨루엔(100ml)를 첨가하고 톨루엔 용액을 10% 탄산 칼륨으로 세척하였다. 용매를 제거한 뒤 디클로로메탄으로 희석하여 잔류물을 작은 양의 디클로로메탄에 녹이고 짧은 실리카 플러그를 통과시켰다. 용매를 제거한 뒤 1.29g의 생성물이 얻어졌다.
알콜을 디클로로메탄(60ml)에 녹였다. 피리딘(12ml, 2eq)을 첨가하고 혼합물을 0-5℃까지 냉각하였다. 메탄 설포닐 클로라이드(methane sulphonyl chloride)(7.1ml, 1.25eq)를 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 저어 준 뒤 상온에 1h 동안 둔다. 반응을 100ml 2M HCl에 의해 담금질하고 층이 분리되면 유기층은 물로 세척하여 건조하였다. 용매를 제거한 뒤 미정제된 잔류물은 3-하이드록시벤즈알데하이드(3-hydroxybenzaldehyde)(12.2g, 1.3eq), DMF(60ml) 중의 탄산 칼륨(20g)으로 90-100℃에서 8h 동안 처리하였다. 혼합물을 물(250ml)에 붓고 톨루엔(100ml 그리고 나서 50ml)으로 추출하였다. 화합된 톨루엔 추출물은 50ml 10% 탄산 칼륨, 다음으로 물로 세척하고 건조하였다. 용매의 증발에 의해 화합물 7(18.9g)을 산출하였다. 화합물은 필요한 경우 다이이소프로필 에테르(diisopropyl alcohol)로부터 추가적으로 재결정화할 수 있다.
(α,β,γ,δ-테트라-[3-(1,2-디카보도데카보란(12)-1-일메톡실)-페닐]포르피린(α,β,γ,δ-tetra-[3-(1,2-dicarbododecarborane(12)-1-ylmethoxyi)-phenyl]porphyrin) 8의 제조
10L 플랜지 플라스크에 전동식 교반기 및 질소 입/출구를 장착하고, 알데하이드 7(163g, 0.586mol, 1eq), 건조 DCM(8L) 및 방금 증류한 피롤(39.26ㅎ, 0.586몰, 1eq)를 충전하고, 모든 흔적량의 산소를 없애기 위해 건조 질소를 반응 혼합물에 24분 동안 발포 주입하였다. 보론 트리플로라이드 디에틸 에테레이트(boron trifluoride diethyl etherate)(3.52ml)를 첨가하여 생성된 용액을 상온에서 1.5h 동안 저어주면 적/갈색으로 착색이 되었다. TLC(실리카, 1:1 DCM/이소헥산)에 의하면 모든 7은 소비되었다. 활성화된 4A 분자 체(106g)을 첨가하여 모든 흔적량의 물 을 제거하여 그 결과 얻어지는 용액을 30분간 저어주었다. 그리고 나서 반응 혼합물을 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조-퀴논(2,3-dichloro-5,6-dicuanobenzo-quinone, DQQ)(101g, 0.44몰, 0.76eq)으로 처리하여 상온에서 20h 동안 저어주었다. 체(sieve)를 제거하기 위해 반응 혼합물을 거르고, 생성물을 실리카-겔 컬럼(1.0Kg 실리카, 100% DCM 그래디언트에 대해 1:1 DCM/이소헥산)에 로딩하였다. 용리가 수행됨에 따라 컬럼 상에 미정제 생성물이 침전되기 때문에 메탄올을 사용하여(6 x 10.0L) 실리카겔로부터 생성물을 추출/세척하는 것이 필요하다. 필터링에 의해서 생성물이 분리되고, 메탄올의 추출물/세척물을 농축하여 약간 불순물이 섞인 포르피린 8 60.9g(수율 32%)을 얻었다.
(α,β,γ,δ-테트라-[3-(1,2-디카보도데카보란 (12)-1-일메톡실)-페닐]포르피리나토 구리(II) (α,β,γ,δ-tetra-[3-(1,2-dicarbododecarborane(12)-1-ylmethoxyi)-phenyl]porphyrnato copper(II)) 9의 제조
큐프레이트 반응(cuprate reaction)은 상온 DCM 및 메탄올의 혼합 용매 시스템 중에서 정량적인 수율로 순조롭게 진행되었다.
구리(II) 아세트산염(copper acetate)(55.6g)을 건조 메탄올(5.54L)에 혼합하고, 혼합물을 20h 동안 50℃까지 가열하여 얻어진 투명하고 푸른 색의 용액을 상온으로 식히고, 그리고 나서 저어주어 짙은 보라색의 DCM(2.79L) 중의 포르피린 8(71.4g, 54.79 mmol)을 얻었다. 반응 혼합물을 상온에서 10분간 저어주었고 TLC 가 8이 완전히 소비되었음을 보여준 뒤에 짙은 적색을 띄게 되었다. 짙은 적색의 용액을 30℃/40mmHg에서 증류 농축장치로 부피가 반이 되게 농축하고, 그리고 나서DCM(20.L)로 희석하였다. 그 결과 얻어진 용액을 실리카-겔 패드를 통과시키고(2 x 1.5kg) DCM으로 세척하여 9의 용액을 얻었다. 용매를 증발시켜 64.6g(수율 86%)의 9를 얻었다.
1,2,3,4,5,6,7,8-옥타브로모-α,β,γ,δ-테트라-[3-(1,2-디카보도데카보란 (12)-1-일메톡실)-페닐]포르피리나토-구리(II)(α,β,γ,δ-tetra-[3-(1,2dicarbododecarborane(12)-1-ylmethoxyi)-phenyl]porphyrnato-copper(II)) 9의 제조
카본 4염화탄소 및 건조 클로로포름(각 1.2L)의 혼합물 중의 브롬 용액(229g, 73.5ml, 1.43몰)을 저어주고 있던 포르피린 9(64.6g, 47.32미리몰)의 용액에 1h 동안 한 방울씩 첨가하고, 그 결과 얻어진 용액을 4h 동안 저어주었다. 피리딘(193ml, 188.5g, 2.38몰)을 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 상온에서 20h 더 저어 주었다. TLC(실리카, 1:1 DCM/이소헥산)는 모든 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 그리고 나서 20% Na2S2O5(2.7L) 수용액을 첨가하고, 여하의 과량의 브 롬을 제거하기 위해 혼합물을 ~10min 동안 격렬히 저어주었다. 혼합물을 물 (2.7L)로 희석하여 10분간 계속해서 더 저어주어 유기 및 수용액 상을 분리하였다. 유기 상은 물(2.7L)로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 필터링하고, 30℃/40mmHg에서 용매를 증발시켜 진한 색을 띠는 잔류물을 얻었다. 이를 실리카 패드(1.3Kg)(1:1 DCM/이소헥산 이동상)를 통과시켜 정제하여 매우 진한 녹색 고체인 10(71g, 75%)을 얻는다. 질량 스펙트럼 분석(디트라놀(dithranol)에서 MALDI-TOF LD+)은 의도했던 분자 이온 모양을 보여 준다.
단일 용기 반응에 의한 화학식 I의 화합물의 제조
이하의 실시예가 제공되나 상기 방법을 제한하는 것은 아니다;
곱게 간 구리 아세트산염(copper acatate) 130mg(1.4 당량) 및 (α,β,γ,δ-테트라-[3-(1,2-디카보도데카보란 (12)-1-일메톡실)-페닐]포르린(α,β,γ,δ-tetra-[3-(1,2-dicarbododecarborane(12)-1-ylmethoxyi)-phenyl]porphyrin) 0.65g(0.5mmol)을 디클로로메탄(23ml) 중에서 약 2시간 동안 또는 HPLC 분석에 의해 완료될 때까지 빠르게 저어주었다. 여기에 온도 약 20℃에서 HPLC 등급 메탄올(14eq)에 3.6ml의 방금 제조된 브롬 10%용액을 첨가하였다. 혼합물은 점차적으로 PP 200 형태처럼 색이 진해졌다. HPLC 분석에 의하면 8시간 뒤 반응은 완결되었다.
중탄산나트륨(2.5g)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 저어주었다. 혼합물은 디클로로메탄(50ml)로 세척하여 셀라이트(celite) 패드를 통과시켜 필터링하였다.
용매와 과량의 브롬을 제거하고 온도를 30℃이하로 유지하였다. 잔류물을 최소량의 디클로로메탄에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하여 실리카 패드를 통과시켜 정제하였다. 용매를 제거한 뒤 고 진공(high vacuum) 처리를 하여 앞에서 설명한 방법과 유사한 순도의 생성물 0.95 그램을 얻었다.
도 1은 치환된 포르피린, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타브로모-α,β,γ,δ-테트라-[3-(1,2-디카보도데카보란-(12)1-일-메톡실)페닐]포르피네이토-구리II(CuTCPBr로도 알려져 있음)를 제조하기 위한 반응 계략도이다.
Claims (23)
- 화학식 I 화합물의 제조 방법으로서,상기 화학식 I에서, 적어도 하나의 R은 할로겐이고, Y는 오르소, 메타 또는 파라 O(CH2)nC2HB9H10 또는 O(CH2)nC2HB10H10 중에서 선택되며, 상기 n은 0 또는 1 내지 20의 정수이고, 상기 O(CH2)nC2HB9H10은 니도(nido) 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이고, 그리고 상기 O(CH2)nC2HB10H10은 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이라는 조건 하에서,M은 단일-광자-방출 단층촬영(single-photon-emission tomography) 이미지를 형성하는 라디오메탈(radiometal) 및/또는 상자성 금속이고, R은 수소 또는 할로겐이며,상기 방법은 화학식 I로 표시되는 화합물을 형성하기 위해 화학식III으로 표 시되는 화합물을 할로겐화제와 결합시키는 것을 포함하는 것인 화학식 I 화합물의 제조 방법:
- 제1항에서 정의된 화학식 I 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 지방족 알콜 내에서 화학식 III 화합물을 할로겐화제와 결합시키는 것을 포함하는 것인 화학식 I 화합물의 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 지방족 알콜은 메탄올인 화학식 I 화합물의 제조 방법.
- 제 1항에서 정의된 화학식 I 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 트 리클로로메탄 및 사염화탄소 용매 시스템 내에서 화학식 III 화합물을 할로겐화제와 결합시키는 것을 포함하는 것인 화학식 I 화합물의 제조 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 금속은 구리(Cu)인 화학식 I 화합물의 제조 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화제는 브롬인 화학식 I 화합물의 제조 방법.
- 제1항 내지 제6항에 있어서, 할로겐화제는 8 내지 20 당량 수준으로 제공되는 것인 화학식 I 화합물의 제조 방법.
- 화학식 III 화합물의 제조 방법으로서,상기 화학식 III에서, M은 단일-광자-방출 단층촬영(single-photon-emission tomography) 이미지를 형성하는 라디오메탈(radiometal) 및/또는 상자성 금속이고, Y는 오르소, 메타 또는 파라 O(CH2)nC2HB9H10 또는 O(CH2)nC2HB10H10 중에서 선택되며, 상기 n은 0 또는 1 내지 20의 정수이고, 상기 O(CH2)nC2HB9H10은 니도(nido) 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이고, 상기 O(CH2)nC2HB10H10은 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이며,상기 방법은 화학식 III으로 표시되는 화합물을 형성하기 위해 화학식 II로 표시되는 화합물을 금속 M의 아세트산염과 결합시키는 것을 포함하는 것인 화학식 III 화합물의 제조 방법:
- 제8항에서와 같이 정의된 화학식 III으로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 디클로로메탄 또는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 내에서 화학식 II로 표시되는 화합물을 금속 M의 아세트산염과 결합시키는 것을 포함하는 화학식 III 화합물의 제조 방법.
- 제8항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 금속의 아세트산염은 1 내지 5 당량 수준으로 제공되는 것인 화학식 III 화합물의 제조 방법.
- 화학식 I 화합물의 제조 방법으로서,상기 화학식 I에서, 적어도 하나의 R은 할로겐이고, Y는 오르소, 메타 또는 파라 O(CH2)nC2HB9H10 또는 O(CH2)nC2HB10H10 중에서 선택되며, 상기 n은 0 또는 1 내지 20의 정수이고, 상기 O(CH2)nC2HB9H10은 니도(nido) 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이고, 그리고 상기 O(CH2)nC2HB10H10은 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이라는 조건 하에서,M은 단일-광자-방출 단층촬영(single-photon-emission tomography) 이미지를 형성하는 라디오메탈(radiometal) 및/또는 상자성 금속이고, R은 수소 또는 할로겐이며,상기 방법은 (a) 화학식 III 화합물을 형성하기 위하여 화학식 II 화합물을 금속 M의 아세트산염과 결합시키고; 그리고(b) 화학식 I 화합물을 형성하기 위해 화학식 III 화합물을 할로겐화제와 결합시키는 것을 포함하는 것인 화학식 I 화합물의 제조 방법.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 동일 용기 내에서의 화학식 III의 화합물의 형성, 그리고 나서 동일 용기 내에서 형성된 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 III으로 표시되는 화합물의 할로겐화를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 단일 용기 반응(one pot process).
- 화학식 II 화합물의 제조 방법으로서,상기 화학식 II에서, Y는 오르소, 메타 또는 파라 O(CH2)nC2HB9H10 또는 O(CH2)nC2HB10H10 중에서 선택되며, 상기 n은 0 또는 1 내지 20의 정수이고, 상기 O(CH2)nC2HB9H10은 니도(nido) 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이고, 그리고 상기 O(CH2)nC2HB10H10은 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이며,(b) 알데하이드에 대해 0.1 내지 1 몰 당량(molar equivalent)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논의 첨가에 의해 화학식 IV 화합물을 산화시키는 것을 포함하는 것인 화학식 II 화합물의 제조 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 피롤은 순도가 적어도 98% 내지 99.99%, 바람직하게는 방금 증류된 것인 화학식 II 화합물의 제조 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, (a) 단계 이후 및 (b) 단계 이전에 모든 흔적 량의 물을 제거하는 것인 화학식 II 화합물의 제조 방법.
- 화학식 II 화합물의 제조 방법으로서,상기 화학식 II에서, Y는 오르소, 메타 또는 파라 O(CH2)nC2HB9H10 또는 O(CH2)nC2HB10H10 중에서 선택되며, 상기 n은 0 또는 1 내지 20의 정수이고, 상기 O(CH2)nC2HB9H10은 니도(nido) 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이고, 상기 O(CH2)nC2HB10H10은 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이며,상기 방법은 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논(2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone)의 첨가에 의해 화학식 IV로 표시되는 화합물을 산화시키는 것을 포함하는 것인 화학식 II 화합물의 제조 방법.
- 화학식 IV로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,상기 화학식 IV에서, Y는 오르소, 메타 또는 파라 O(CH2)nC2HB9H10 또는 O(CH2)nC2HB10H10 중에서 선택되며, 상기 n은 0 또는 1 내지 20의 정수이고, 상기 O(CH2)nC2HB9H10은 니도(nido) 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이고, 상기 O(CH2)nC2HB10H10은 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이며,
- 화학식 III 화합물의 제조 방법으로서,상기 화학식 III에서, M은 단일-광자-방출 단층촬영 이미지를 형성할 수 있는 라디오메탈 및/또는 상자성 금속이고, Y는 오르소, 메타 또는 파라 O(CH2)nC2HB9H10 또는 O(CH2)nC2HB10H10 중에서 선택되며, 상기 n은 0 또는 1 내지 20의 정수이고, 상기 O(CH2)nC2HB9H10은 니도(nido) 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이고, 및 상기 O(CH2)nC2HB10H10은 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이며,(b) 화학식 II 화합물의 형성을 위해 알데하이드에 대해 0.1 내지 2 몰 당량(molar equivalent)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논의 첨가에 의해 화학식 IV로 표시되는 화합물을 산화시키고; 그리고(c) 화학식 III 화합물을 형성하기 위해 화학식 II로 표시되는 화합물을 금 속 M의 아세트산염과 결합시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 화학식 I 화합물의 제조 방법으로서,상기 화학식 I에서, 적어도 하나의 R은 할로겐이고, Y는 오르소, 메타 또는 파라 O(CH2)nC2HB9H10 또는 O(CH2)nC2HB10H10 중에서 선택되며, 상기 n은 0 또는 1 내지 20의 정수이고, 상기 O(CH2)nC2HB9H10은 니도(nido) 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이고, 및 상기 O(CH2)nC2HB10H10은 오르소-, 메타- 또는 파라-카르보란이라는 조건 하에서,M은 단일-광자-방출 단층촬영(single-photon-emission tomography) 이미지를 형성하는 라디오메탈(radiometal) 및/또는 상자성 금속이고, R은 수소 또는 할로겐이 며,(b) 화학식 II의 화합물을 형성하기 위해, 알데하이드에 대해 0.1 내지 2 몰 당량(molar equivalent)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논의 첨가에 의해 화학식 IV로 표시되는 화합물을 산화시키고;(c) 화학식 III으로 표시되는 화합물을 형성하기 위해 화학식 II로 표시되는 화합물을 금속 M의 아세트산염과 결합시키고; 그리고(d) 화학식 I로 표시되는 화합물을 바람직하게는 상온에서 형성하기 위해, 혼합 용매 용액, 바람직하게는 클로로포름 및 사염화탄소의 혼합 용매 용액 중에서 화학식 III으로 표시되는 화합물을 할로겐화제과 결합시키는 것을 포함하는 것인 화학식 I 화합물의 제조 방법.
- 제19항에 있어서, (c) 단계에서 형성된 화학식 III의 화합물이 (d) 단계에서 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해 바로 사용되는 것인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
- 제1항 내지 제8항, 제11항, 제12항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 M은 구리(Cu)이고, 각각의 R은 브롬이며, 및 Y는 메타 O-CH20C2HB10H10인 화학식 I 화합물의 제조 방법.
- 제1항 내지 제8항, 제11항, 제12항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되는 화학식 I의 화합물.
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