KR20160094995A

KR20160094995A - 포르피린 화합물의 합성 및 제제

Info

Publication number: KR20160094995A
Application number: KR1020167016569A
Authority: KR
Inventors: 제이슨 브리테인; 크리스 스탠리; 알렉산더 콜친스키; 마흐무드 미르메흐라비; 두아네 벨
Original assignee: 앨루스 사이언스, 인코포레이티드
Priority date: 2013-11-22
Filing date: 2014-11-21
Publication date: 2016-08-10
Also published as: WO2015077627A1; IL245771A0; BR112016011632A2; JP2017503755A; EP3071574A1; RU2016124554A; CN105899514A; CA2930965A1; MX2016006644A; EP3071574A4; US20160333019A1; AU2014352752A1

Abstract

특히, 포르피린을 함유하는 망간을 비롯한, 포르피린의 합성 및 제제화가 본 명세서에 제공된다. 또한 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 획득된 약제학적 조성물 및 포르피린의 결정이 본 명세서에 제공된다.

Description

포르피린 화합물의 합성 및 제제 {SYNTHESIS AND FORMULATIONS OF PORPHYRIN COMPOUNDS}

본 출원은 2013년 11월 22일자 미국 가출원번호 제 61/907,664호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌의 전체는 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다.

망간 포르피린을 비롯한, 포르피린(porphyrin)을 합성하기 위해 분야 내에서 사용되는 방법은 열악한 수율 및 순수하지 않은 생성물을 겪는다. 현재의 방법은 수율 및 순도가 가변적이기 때문에 포르피린 생성물의 합성에 바람직하지 않다. 따라서, 분야 내에, 높은 수율로 높은 순도를 가지는 망간 포르피린을 비롯한, 린의 합성 및 배합을 위한 방법이 필요성이 존재한다. 이러한 문제점 및 분야 내 다른 문제점에 대한 해결책이 본 명세서에 제공된다.

제1 양태는 하기 화학식을 가지는 치환된 포르피린을 합성하는 방법이다.

(I).

R¹ 은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 상기 방법은 피롤과 R¹-치환된 알데하이드의 접촉하는 단계를 포함한다. 접촉 단계는 포지티브 공비 혼합물(positive azeotrope)을 포함하는 용매 시스템에서 수행된다. 피롤은 공비 증류 조건하에 용매 시스템에서 R¹-치환된 알데하이드와 반응하고, 그에 따라 치환된-포르피리노겐(porphyrinogen)을 형성하도록 한다. 치환된-포르피리노겐은 산화되고, 그에 따라 화학식 (I)을 가지는 치환된 포르피린을 합성한다.

또 다른 양태에서, 하기 화학식을 가지는 화합물을 합성하는 방법이 제공된다:

(II).

상기 방법은 하기 화학식를 가지는 화합물

(Ia),

과 에틸화제(ethylating agent)와 접촉시켜, 그에 따라 화학식 (II)의 화합물을 합성하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 하기 화학식을 가지는 수화물을 합성하는 방법이 제공된다.

(III).

화학식 (III)에서, R¹은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고 n은 2 또는 3이다. 상기 방법은 용매에서 하기 화학식의 화합물:

(I),

과 약 2 이상 당량의 Mn(III) 염을 접촉시켜, 그에 따라 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 반응 혼합물은 가열되고 그에 따라 화학식 (III)의 화합물을 합성한다. 화학식 (III)의 화합물은 수화되고 그에 따라 화합물 (III)의 수화물을 형성한다.

또 다른 양태는 복수의 화합물을 가지는 용기이다. 복수의 화합물은 하기 화학식을 가진다:

(V) 또는

(VI).

또 다른 양태에서, 물 및 하기 화학식을 가지는 화합물을 포함하는 약제학적 배합물이 제공된다:

(VI).

또 다른 양태에서, 화합물 하기 화학식을 가지는 화합물을 포함하는 결정이 제공된다:

(VI).

또 다른 양태는 하기 화학식의 화합물을 정제하는 방법이다:

(I).

상기 방법은 반응 용기에서 화학식 (I)의 화합물 및 정제 용매를 조합하고 그에 따라 정제 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 화합물은 정제 용매에 불용성이다. 정제 혼합물은 가열된다. 정제 혼합물은 냉각된다. 정제 혼합물은 여과되고, 그에 따라 화학식 (I)의 화합물을 정제한다.

또 다른 양태는 하기 화학식을 가지는 화합물을 정제하는 방법이다:

(I).

상기 방법은 반응 용기에서 정제 용매에 화학식 (I)의 화합물을 용해시켜 정제 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 정제 혼합물은 가열된다. 정제 혼합물은 냉각된다. 정제 혼합물은 여과되고 그에 따라 화학식 (I)의 화합물을 정제한다.

또 다른 양태에서, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태가 제공된다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 6.9± 0.2, 8.2± 0.2, 9.5± 0.2, 11.4± 0.2, 12.8± 0.2, 14.5± 0.2, 15.0± 0.2, 16.1± 0.2, 16.3± 0.2, 18.1± 0.2, 20.3± 0.2, 23.5± 0.2, 24.8± 0.2, 25.6± 0.2, 26.5± 0.2, 및 29.2± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다.

또 다른 양태에서, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태가 제공된다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 12.85, 10.82, 9.28, 7.78, 6.91, 6.11, 5.91, 5.49, 5.42, 4.89, 4.37, 3.78, 3.58, 3.47, 3.36, 및 3.06에서 d 간격(d spacing)을 포함한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다.

또 다른 양태에서, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태가 제공된다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 26.2± 0.2, 22.9± 0.2, 20.0± 0.2, 18.6± 0.2, 15.2± 0.2, 13.7± 0.2, 13.5± 0.2, 13.0± 0.2, 12.4± 0.2, 11.4± 0.2, 10.6± 0.2, 8.9± 0.2, 6.8± 0.2, 및 6.0± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다.

또 다른 양태에서, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태가 제공된다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 14.74, 12.93, 9.99, 8.34, 7.74, 7.14, 6.80, 6.55, 6.45, 5.83, 4.78, 4.43, 3.89, 및 3.40에서 d 간격을 포함한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다.

또 다른 양태에서, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태가 제공된다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 27.7± 0.2, 26.6± 0.2, 19.9± 0.2, 15.4± 0.2, 14.7± 0.2, 11.6± 0.2, 10.1± 0.2, 8.6± 0.2, 및 6.9± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다.

또 다른 양태에서, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태가 제공된다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 12.89, 10.27, 8.79, 7.60, 6.04, 5.74, 4.45, 3.35, 및 3.22에서 d 간격을 포함한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다.

또 다른 양태에서, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태가 제공된다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 29.5± 0.2, 27.3± 0.2, 26.3± 0.2, 24.7± 0.2, 23.5± 0.2, 22.5± 0.2, 21.6± 0.2, 20.5± 0.2, 19.3± 0.2, 17.7± 0.2, 13.1± 0.2, 10.8± 0.2, 9.9± 0.2, 8.5± 0.2, 및 6.0± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다.

또 다른 양태에서, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태가 제공된다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 23.5± 0.2, 9.1± 0.2, 6.9± 0.2, 및 5.8± 0.2에서 각도 2θ 피크 포함한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다.

또 다른 양태에서, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태가 제공된다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 15.12, 12.74, 9.75, 및 3.78에서 d 간격을 포함한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다.

또 다른 양태에서, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태가 제공된다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 27.7± 0.2, 23.6± 0.2, 23.1± 0.2, 20.7± 0.2, 6.9± 0.2, 및 5.8± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다.

또 다른 양태에서, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태가 제공된다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 27.7± 0.2, 20.7± 0.2, 13.8± 0.2, 11.4± 0.2, 9.5± 0.2, 8.2± 0.2, 및 6.9± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다.

또 다른 양태에서, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태가 제공된다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 12.84, 10.83, 9.26, 7.77, 6.43, 4.29, 및 3.22에서 d 간격을 포함한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다.

도 1. 본 명세서에 개시된 화합물을 합성하기 위한 일반적인 합성 반응식: 포르피린 (I)은 프로피온산 및 톨루엔 용매 시스템에서 출발 물질로서 피롤을 사용하여 합성되고, 알킬화가 이어져 이미다졸륨 유도체를 형성하고, 이는 이후 Mn(III) 염으로 적정된다.
도 2. 형태 I으로 상호 전환의 X-선 분말 회절 스펙트럼 중첩: 여과할 때, 실험실의 상대 습도는 54%이었다; 습윤 케이크를 아세토나이트릴로 세척하고, 형태 I로 확인하는 XRPD 분석이 이어지고, 이를 이후 XRPD 플레이트 상에서 위에 돔을 덮어 40 ℃에서, 진공하에 밤새 건조하고, 여기서 샘플 홀더는 오븐 내에서 캡핑되고 뒤이어 XRPD 분석하였다; 결과의 고체는 형태 III이었고, 이를 개봉하고 고체를 건조하고 54%의 RH에서 주위에 노출되도록 한 후 형태 I로 전환하였다.
도 3. 115 ℃에서 형태 I의 시차 주사 열량측정법 (DSC); 형태 I를 115 ℃ (제1 피크 직후)로 가열하고 이후 질소하에 실온으로 냉각한 뒤 돔을 가진 XRPD 샘플 홀더로 옮겼다.
도 4. 115 ℃에서 형태 I의 X-선 분말 회절 스펙트럼: 실온으로 냉각시킨 후 XRPD를 측정하여 형태 III를 초래하였고; 15 분간 70-80%의 상대 습도에 대하여 추가적인 노출에 뒤이어 XRPD 분석을 실시하였고 이는 형태 I 및 명백한 가역성을 나타냈다.
도 5. 180 ℃에서 형태 I의 시차 주사 열량측정법 (DSC): 형태 I를 제2 흡열 피크의 종료점인 180 ℃ 보다 높은 온도로 가열하였고; 샘플을 질소하에 실온으로 냉각한 뒤 돔을 가진 XRPD 샘플 홀더로 옮겼다.
도 6. 180 ℃에서 형태 I의 X-선 분말 회절 스펙트럼: RT으로 냉각한 후 XRPD를 측정하였고, 일부 피크를 가지는, 주로 비정질 고체를 야기하였다 (이때, 샘플은 용융/분해됨); 70-80%의 상대 습도에 15 분간 고체를 노출하고 XRPD 분석이 이어졌으며, 이는 형태 I 및 명백한 가역성을 나타냈다.
도 7. 도 7은 다형체 형성 및 화학식 (VI)의 상호 전환의 흐름도를 도시한다.
도 8. 25 ℃에서 다양한 형태의 경쟁 슬러리: 6개의 결정 형태(I, II, III, V, VI 및 VII)1의 혼합물을 3 개의 상이한 용매 (아세토나이트릴 아세토나이트릴:물 (98:2) 및 에틸 아세테이트)에서, 25±2 ℃에서 5 일간 슬러리화하고, 뒤이어 질소 불활성 조건하에서 여과하였다(약 20 mg의 각각의 다형체를 바이알에 첨가하였다); 여과한 후, 슬러리에 사용한 용매와 동일한 용매로 케이크를 세척하고 샘플 홀더에 배치하고 X-선 투명 돔을 사용하여 밀폐하여 XRPD를 사용하여 분석하였고, 이후 캡을 제거하고 고체를 진공하에 45 ℃에서 반나절간 건조한 후 질소 불활성 환경하에서 밀폐하여 XRPD에 의해 분석하였다; 건조 샘플을 약 50% 상대 습도에 30 분간 노출하고 XRPD 분석이 이어졌으며, 이는 최종 생성물로서 형태 I을 나타냈다.
도 9. 화합물 (VI)의 7개 다형체의 중첩: 상이한 다형체는 가변적인 XRPD 특징을 가지지만 본 명세서에 기재된 조건을 사용하여 형태 I로 전환한다.
도 10. 형태 I의 X-선 분말 회절 스펙트럼: 형태 I은 주위 조건 및 15%의 낮은 상대 습도에서 안정한 것으로 보인다.
도 11. 형태 I의 시차 주사 열량측정법 (DSC): DSC는 대략 82 ℃, 143 ℃ 및 274 ℃에서 피크를 나타낸다.
도 12. 작용기의 예상 피크를 나타내는 형태 I의 FTIR.
도 13. 수화된 화합물 (VI)의 FTIR는 수화에서 비롯한 피크의 예상되는 이동을 나타낸다.
도 14. 수화된 화합물 (VI)의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 화합물의 수화와 관련된 피크의 이동 및 넓어짐을 나타낸다.
도 15. 형태 II의 X-선 분말 회절 스펙트럼 (돔을 가지는 실리콘 플레이트를 사용하여 주위에 노출을 방지).
도 16. 형태 III의 X-선 분말 회절 스펙트럼 (돔을 가지는 실리콘 플레이트를 사용하여 주위에 노출을 방지).
도 17. 형태 IV의 X-선 분말 회절 스펙트럼 (돔을 가지는 실리콘 플레이트를 사용하여 주위에 노출을 방지).
도 18. 형태 V의 X-선 분말 회절 스펙트럼 (돔을 가지는 실리콘 플레이트를 사용하여 주위에 노출을 방지).
도 19. 형태 VI의 X-선 분말 회절 스펙트럼.
도 20. 형태 VII의 X-선 분말 회절 스펙트럼.
도 21. 화학식 (I)의 화합물에 대한 ¹H NMR: 잔여 용매 피크를 제외하고, (저)공기에서 N₂ 하에 제조된 샘플에 대한 NMR 데이터는 공기 산화가 포르피린을 합성하기 위해 필수적이지 않음을 나타내는 것과 거의 동일하였다.
도 22. 약 20 분 후 화합물 (V)의 (VI)으로 산화에 대한 UV-가시광선 스펙트럼: 약 3 당량의 Mn(III) 염을 사용한 적정은 최소의 Mn(II) 형태의 존재 및 최소의 재산화를 나타냈다.
도 23. 탈기된 물-0.1% TFA에서 Mn(II)의 산화의 UV-vis 연구: 공기 산화 시, 환원 형태의 화합물 (VI)에 대한 UV-vis 흡수 특징(예로서, 424 nm)은 화합물 (VI)의 산화된 형태와 관련된 흡수(예로서, 446 nm)로 전환한다.
도 24. Mn(III)/Mn(II) 비를 나타내는 UV-가시광선 스펙트럼: Mn(III) 염으로 샘플을 적정하고 0 분 및 30 분에 Mn 도입을 테스트하였다.
도 25. 화합물 (VI)에 대하여 정확하게 식별된 질량을 나타내는 질량 스펙트럼.
도 26. 1.0 N HCl을 사용한 75 mg/mL 화학식 (VI)의 적정 곡선 및 첫 번째 유도체 플롯: 1.0 N HCl을 사용하여 30 μL 증분으로 용액을 적정하였다.
도 27. 60 ℃에서 물(pH 7) 중의 75 mg/mL 화학식 (VI)의 화학적 안정성: 공기 주입된 샘플은 주입되지 않은 샘플보다 더 나은 안정성을 제공하였다; Soln -1A: 24 시간 동안 실온에서 용액을 혼합하고, 공기에 개방하고, 이후 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정하고, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다; Soln-1B: 대조 용액 - 24 시간 동안 실온에서 용액을 혼합하고, 공기에 개방하고, 이후 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정하고, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다. Soln-2A: 약 4.5 시간 동안 혼합하는 동안 공기를 배합하는 용액에 주입하고 이후 즉시 pH를 6.8 - 7.2로 조정하였다. Soln-2B: 약 4.5 시간 동안 혼합하는 동안 공기를 배합하는 용액에 주입하였다.
도 28. 60 ℃에서 물(pH 7) 중의 75 mg/mL 화학식 (VI)의 pH 안정성: 14일 후 60 ℃에서 저장된 샘플 전체의 분해는 대조 샘플보다 3-6 % 더 낮은 것으로 밝혀졌다; Soln -1A: 24 시간 동안 실온에서 용액을 혼합하고, 공기에 개방하고, 이후 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정하고, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다; Soln-1B: 대조 용액 - 24 시간 동안 실온에서 용액을 혼합하고, 공기에 개방하고, 이후 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정하고, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다. Soln-2A: 약 4.5 시간 동안 혼합하는 동안 공기를 배합하는 용액에 주입하고 이후 즉시 pH를 6.8 - 7.2로 조정하였다. Soln-2B: 약 4.5 시간 동안 혼합하는 동안 공기를 배합하는 용액에 주입하였다.
도 29. 60 ℃에서 pH에 따른 물 중의 75 mg/mL 화학식 (VI)의 화학적 안정성: 주입되지 않은 샘플의 pH 이동(~1 pH 단위)은 주입된 샘플의 이동보다 적었다(~1.5-2 pH 단위); Soln -1A: 24 시간 동안 실온에서 용액을 혼합하고, 공기에 개방하고, 이후 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정하고, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다; Soln-1B: 대조 용액 - 24 시간 동안 실온에서 용액을 혼합하고, 공기에 개방하고, 이후 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정하고, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다. Soln-2A: 약 4.5 시간 동안 혼합하는 동안 공기를 배합하는 용액에 주입하고 이후 즉시 pH를 6.8 - 7.2로 조정하였다. Soln-2B: 약 4.5 시간 동안 혼합하는 동안 공기를 배합하는 용액에 주입하였다.
도 30. 60 ℃에서 다양한 농도의, 물(pH 7) 중의 화학식 (VI)의 화학적 안정성: PH가 낮을수록, 약물 안정성이 더 크다; Soln -1A: 24 시간 동안 실온에서 용액을 혼합하고, 공기에 개방하고, 이후 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정하고, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다; Soln-1B: 대조 용액 - 24 시간 동안 실온에서 용액을 혼합하고, 공기에 개방하고, 이후 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정하고, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다. Soln-2A: 약 4.5 시간 동안 혼합하는 동안 공기를 배합하는 용액에 주입하고 이후 즉시 pH를 6.8 - 7.2로 조정하였다. Soln-2B: 약 4.5 시간 동안 혼합하는 동안 공기를 배합하는 용액에 주입하였다.
도 31. 60 ℃에서 다양한 농도의, 아스코브르산을 포함하는 물(pH 7) 중의 화학식 (VI)의 화학적 안정성.
도 32. 60 ℃에서 다양한 농도의, 물(pH 7) 중의 화학식 (VI)의 pH 안정성: 샘플을 2-8 및 60 ℃의 저장 조건하에서 0, 3, 7 및 14 일 후 물리화학적 안정성에 대하여 테스트하고 평가하였다 - 60 ℃에서 아스코브르산을 가지거나 가지지 않는 샘플은 비교적 동일한 속도로 14일 후 ~3-5% 분해되었다.
도 33. 다양한 농도의, 아스코브르산을 포함하는 물(pH 7) 중의 화학식 (VI)의 60 ℃에서 저장 14일 후 pH 안정성: 샘플을 2-8 및 60 ℃의 저장 조건하에서 0, 3, 7 및 14 일 후 물리화학적 안정성에 대하여 테스트하고 평가하였다 - 60 ℃에서 아스코브르산을 가지거나 가지지 않는 샘플은 비교적 동일한 속도로 (14일 후 ~3-5%) 분해되었다.
도 34. 물(pH 7) 중의 75 mg/mL 화학식 (VI)의 화학적 안정성: 1 개월 이후, 각각의 저장 조건에서 분석적 변이 내의 샘플의 유의한 변화가 관찰되지 않았다. PH 7 샘플의 HPLC 순도 분석은 온도에 따라 의존적인 것으로 관찰되었다.
도 35. 물(pH 7) 중의 75 mg/mL 화학식 (VI)의 pH 안정성: 냉장 샘플은 1 개월 이후 0.1 pH 단위 내로 pH 7의 안정성을 제공하는 반면, 25, 30 및 40 ℃에서 샘플의 pH는 각각, 대략 0.3, 0.5 1.1 pH 단위가 감소하였다(1 개월 이후 모든 샘플은 임의의 삼투질 농도의 유의한 변화 없이 등장 용액 (270-276 mOsm/kg)을 제공하였다).
도 36. 14일 후 물(pH 4, 5 및 6) 중의 75 mg/mL 화학식 (VI)의 화학적 안정성: 물 중의 75 mg/mL 화합물의 화학적 안정성을 pH 4-6의 범위에서 ICH 저장 온도하에, 즉, 2-8, 25 및 40 ℃에서 평가하였다 - 물 중의 약물의 pH-안정성 프로파일을 비교하고 생성하기 위하여 가속화된 60 ℃ 저장 온도에 또한 접근하였다. - 14일 후 4.1 내지 6.8의 pH에서 샘플로부터 순도 분석의 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
도 37. 60 ℃에서 저장 14일 후 물 중의 75 mg/mL 화학식 (VI)의 pH 안정성: 그러한 범위의 pH 증가는 약물 순도 분석에서 ~5% 감소를 수득하였다; 다른 모든 분해 생성물이 pH에 따라 증가하였다(예로서, RRT 1.56-1.62에서의 분해물이 pH 프로파일 범위 내에서 ~8 배(0.4-3.2%) 증가하였다).
도 38. pH 4, 5 및 6에서 물 중의 75 mg/mL 화학식 (VI)의 pH 안정성: pH 4 및 5 에서의 안정성은 14일 후 모든 저장 조건에서 0.1 pH 단위 변화량 내로 잘 유지되었다 - PH 6에서 양방향으로 pH 이동이 발견되었고, 여기서 각각 2-8, 25, 40, 및 60 ℃에서의 저장 조건 하에 14일 후 변화가 0.7, 0.5, -0.1 및 -0.9 pH 단위로 측정되었다.
도 39: 화합물 (VI)의 결정 구조: MITEGEN™ 마운트 상에 미네랄 오일(STP® Oil Treatment)과 함께 결정을 탑재하였다; 100 K에서 흑연으로 단색화된 Mo Kα 방사선 (λ= 0.71073 A)을 사용하여 Smart Apex2 CCD 검출기에 결합된 Bruker-AXS X8 Kαppa Duo 회절 분석기 상에서 미세-포커스 밀봉 튜브로부터 회절 데이터 (Ψ 및 ω-주사)를 수집하였다.
도 40A-40B: 화합물 (VI)의 수소 결합 네트워크: 명확성을 위해 탄소-결합된 수소 원자 생략: 도 40A: 패널 A는 표적 분자의 바로 주변을 나타낸다(원자 이름의 마지막에 대문자 A로 원자를 생성하기 위한 대칭 연산자: 1-x, 1-y, 1-z); 도 40B: 패널 B는 연장된 네트워크를 나타낸다.
도 41: 화합물 (VI)의 결정 구조 격자: 시트는 a-c-면에 평행하게 연장되고 단위 셀 마다 2번 반복하면서 b-방향을 따라 적층된다.

I. 정의

본 명세서에 사용된 약어는 화학 및 생물 분야 내에서의 그의 종래의 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에서 공지된 화학적 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.

치환기가 이의 종래의 화학식에 의해 좌에서 우로 명시될 경우, 이는 동등하게, 구조를 우에서 좌로 기재함으로써 형성된 화학적으로 동일한 치환기를 포함하며, 예로서, -CH₂O-는 -OCH₂-와 동일하다.

용어 “알킬”은 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 직선형 (즉, 미분지형) 또는 분지형 사슬, 또는 이의 조합을 의미하며, 이는 전체적으로 포화, 단일- 또는 다중불포화될 수 있고, 지정된 탄소 원자의 개수를 가지는 (즉, C₁-C₁₀은 1 내지 10개의 탄소를 의미) 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 알킬은 고리화되지 않는다. 포화 탄화수소 라디칼의 예시로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, t-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, (사이클로헥실)메틸, 이의 동족체 및 이성질체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 불포화 알킬 기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지는 것이다. 불포화 알킬 기의 예시로는 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-아이소펜텐일, 2-(뷰타디엔일), 2,4-펜타디엔일, 3-(1,4-펜타디엔일), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 3-뷰틴일, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알콕시는 산소 링커(-O-)를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬이다.

용어 “헤테로알킬”은 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로써 또는 또 다른 용어와 조합으로, 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, S, Se 및 Si으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자로 구성되는 안정한 직선형 또는 분지형 사슬, 또는 이의 조합을 의미하고, 여기서 질소, 셀레늄, 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 헤테로알킬은 고리화되지 않는다. 헤테로원자(들) O, N, P, S, Se, 및 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 또는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 예시로는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -O-CH₃, -O-CH₂-CH₃, 및 -CN. 최대 2개의 헤테로원자가 연속할 수 있고, 가령, 예를 들어, -CH₂-NH-OCH₃이다.

용어 “사이클로알킬” 및 “헤테로사이클로알킬”은 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로서 또는 다른 용어와 조합으로, 각각 “알킬” 및 “헤테로알킬”의 사이클릭 버전을 의미한다. 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 방향족이 아니다. 추가적으로, 헤테로사이클로알킬에 있어서, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예시로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥센일, 3-사이클로헥센일, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시로는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리딘일, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일, 4-모폴린일, 3-모폴린일, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로싸이엔-2-일, 테트라하이드로싸이엔-3-일, 1-피페라진일, 2-피페라진일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

용어 “할로” 또는 “할로겐”는 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 추가적으로, “할로알킬”과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 용어 “할로(C₁-C₄)알킬”은 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로뷰틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

용어 “아실”은 달리 언급되지 않는 한, -C(O)R을 의미하고, 여기서 R은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

용어 “아릴”은 달리 언급되지 않는 한, 다중불포화된, 방향족, 탄화수소 치환기를 의미하며, 이는 단일 고리 또는 함께 접합된 (즉, 접합된 고리 아릴) 또는 공유적으로 연결된 다중 고리 (예로서, 1 내지 3개의 고리)일 수 있다. 접합된 고리 아릴는 함께 접합된 다중 고리를 지칭하며, 여기서 접합된 고리 중 적어도 하나는 아릴 고리이다. 용어 “헤테로아릴”은 적어도 하나의 헤테로원자 (예로서, N, O, 또는 S)를 포함하는 아릴 기 (또는 고리)를 지칭하고, 여기서 황 헤테로원자는 선택적으로 산화되고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화된다. 이에 따라, 용어 “헤테로아릴” 은 접합된 고리 헤테로아릴 기(즉, 접합된 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족 고리인, 함께 접합된 다중 고리)를 포함한다. 5,6-접합된 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리가 5 원을 가지고 다른 고리는 6 원을 가지며, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리인, 함께 접합된 두 개의 고리를 지칭한다. 유사하게, 6,6-접합된 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리가 6 원을 가지고 다른 고리는 6 원을 가지며, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리인, 함께 접합된 두 개의 고리를 지칭한다. 그리고 6,5-접합된 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리가 6 원을 가지고 다른 고리는 5 원을 가지며, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리인 함께 접합된 두 개의 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적인 예시로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라진일, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴, 5-싸이아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-싸이엔일, 3-싸이엔일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조싸이아졸릴, 퓨린일, 2-멘즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 2-퀴녹살린일, 5-퀴녹살린일, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각에 대한 치환기는 하기 기재된 허용 가능한 치환기의 군으로부터 선택된다.

스파이로사이클릭 고리는 인접한 고리가 단일 원자를 통해 부착된 두 개 이상의 고리이다. 스파이로사이클릭 고리 내의 각각의 고리는 동일하거나 상이할 수 있다. 스파이로사이클릭 고리 내 각각의 고리는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고 스파이로사이클릭 고리의 세트 내에 다른 각각의 고리와 상이한 치환기를 가질 수 있다. 스파이로사이클릭 고리 내의 각각의 고리에 있어서 가능한 치환기는 스파이로사이클릭 고리의 부분이 아닌 경우 동일한 고리에 대하여 가능한 치환기(예로서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 대한 치환기)이다. 스파이로 고리는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌일 수 있고, 스파이로사이클릭 고리 군 내의 각각의 고리는 하나의 유형의 모든 고리를 가지는 것(예로서, 모든 고리는 각각의 고리가 동일하거나 상이한 치환된 헤테로사이클로알킬렌일 수 있는 치환된 헤테로사이클로알킬렌)을 비롯한, 바로 이전의 목록 중 임의의 것 일 수도 있다. 스파이로사이클릭 고리 시스템을 지칭하는 경우, 헤테로사이클릭 스파이로사이클릭 고리는 적어도 하나의 고리는 헤테로사이클릭 고리이고 각각의 고리는 상이한 고리일 수 있는 스파이로사이클릭 고리를 의미한다. 스파이로사이클릭 고리 시스템을 지칭하는 경우, 치환된 스파이로사이클릭 고리는 적어도 하나의 고리는 치환되고 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용 시, 용어 “옥소”는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.

상기 용어의 각각(예로서, “알킬,” “헤테로알킬,” “아릴,” 및 “헤테로아릴”)은 지시된 라디칼의 치환된 및 비치환된 형태 모두를 포함한다. 각각의 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 하기 제공된다.

알킬 및 헤테로알킬 라디칼(종종 알킬렌, 알켄일, 헤테로알킬렌, 헤테로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알켄일, 및 헤테로사이클로알켄일로서 지칭되는 기들을 포함)에 대한 치환기는 비제한적으로, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂N(R)('R''-NRSO₂R'), -CN, 및 -NO₂ 로부터 선택되는 다양한 기 중 하나 이상일 수 있고, 0 내지 (2 m'+1)개 범위의 개수이며, 여기서 m'은 그러한 라디칼 중 탄소 원자의 전체 개수이다. R', R'', R''', 및 R''''은 각각 바람직하게 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴(예로서, 1-3 할로겐으로 치환된 아릴), 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 또는 싸이오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 지칭한다. 본 발명의 화합물이 1개 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, R기 각각은 1개 초과의 이러한 기가 존재하는 경우 각각의 R', R'', R''', 및 R'''' 기인 바와 같이 독립적으로 선택된다. R' 및 R''이 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''은 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 치환기에 관한 논의로부터, 당업자는 용어 “알킬”이 수소 이외의 기, 예컨대 할로알킬 (예로서, -CF₃ 및 -CH₂CF₃) 및 아실 (예로서, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ 등)에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기를 포함함을 의미하는 것을 이해할 것이다.

알킬 라디칼에 대하여 기재된 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 다양하며, 예를 들어: -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', NR''C(O)₂R', NRC(NR'R'')=NR''', S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂N(R')(R'', -NRSO₂R'), -CN, -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, 플루오로(C₁-C₄)알콕시, 및 플루오로(C₁-C₄)알킬로 부터 선택되며, 0 내지 방향족 고리 시스템 상의 총 개방 원자가 수 범위의 개수이고; 여기서 R', R'', R''', 및 R''''은 바람직하게 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 1개 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, R기 각각은 1개 초과의 이러한 기가 존재하는 경우 각각의 R', R'', R''', 및 R'''' 기인 바와 같이 독립적으로 선택된다.

고리에 대한 치환기(예로서, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌)은 고리의 특정 원자 상의 치환기 보다는 고리 상의 치환기(보통 유동 치환기(floating substituent)로서 지칭)로서 묘사될 수 있다. 그러한 경우에, 상기 치환기는 (화학적 원자가의 규칙을 따르며) 임의의 고리 원자에 부착될 수 있고, 접합된 고리 또는 스파이로사이클릭 고리의 경우, 접합된 고리 또는 스파이로사이클릭 고리의 1원과 연관된 것으로 묘사되는 치환기(단일 고리 상의유동 치환기)는 임의의 접합된 고리 또는 스파이로사이클릭 고리 상의 치환기(다중 고리 상의 유동 치환기)일 수 있다. 치환기가 특정 원자가 아닌 고리에 부착되고(유동 치환기), 치환기의 아래첨자가 1 보다 큰 정수인 경우, 다중 치환기는 동일한 원자, 동일한 고리, 상이한 원자, 상이한 접합된 고리, 상이한 스파이로사이클릭 고리 상에 있을 수 있고, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 분자의 나머지 부분에 대한 고리의 부착점이 단일 원자로 제한되지 않은 경우(유동 치환기), 부착점은 고리의 임의의 원자일 수 있고, 접합된 고리 또는 스파이로사이클릭 고리의 경우, 화학적 원자가의 규칙을 따르면서임의의 접합된 고리 또는 스파이로사이클릭 고리의 임의의 원자일 수 있다. 고리, 접합된 고리, 또는 스파이로사이클릭 고리가 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리, 접합된 고리, 또는 스파이로사이클릭 고리가 하나 이상의 유동 치환기를 가지는 것으로 나타나면(비제한적으로, 분자의 나머지 부분에 부착점을 포함), 유동 치환기는 헤테로원자에 결합될 수 있다. 유동 치환기를 가지는 구조 또는 화학식에서 고리 헤테로원자가 하나 이상의 수소에 결합된 것으로 나타나는 경우(예로서, 고리 원자에 두 개의 결합 및 수소에 세 번째 결합을 가지는 고리 질소), 헤테로원자가 유동 치환기에 결합될 때, 치환기는 화학적 원자가의 규칙을 따르면서, 수소를 대체하는 것으로 이해될 것이다.

두 개 이상의 치환기가 선택적으로 결합되어 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 그러한 소위 고리-형성 치환기는 필수적이진 않지만, 전형적으로 사이클릭 기본 구조에 부착되는 것으로 발견된다. 고리-형성 치환기는 기본 구조의 인접한 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들어, 두 개의 고리-형성 치환기는 사이클릭 기본 구조의 인접한 구성원에 부착되어 접합된 고리 구조를 생성한다. 고리-형성 치환기는 기본 구조의 단일 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들어, 두 개의 고리-형성 치환기는 사이클릭 기본 구조의 단일 구성원에 부착되어 스파이로사이클릭 구조를 생성한다. 고리-형성 치환기는 기본 구조의 인접하지 않은 구성원에 부착될 수 있다.

아릴 또는 헤테로아릴고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CRR')_q-U-의 고리를 형성할 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'-, 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 택일적으로, 아릴 또는 헤테로아릴고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -A-(CH₂)_r-B-의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'-, 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 이와 같이 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 치환될 수 있다. 택일적으로, 아릴 또는 헤테로아릴고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -(CRR')_s-X'- (C''R''')_d-의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, 또는 -S(O)₂NR'-이다. 치환기 R, R', R'', 및 R'''는 바람직하게 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.

본 명세서에서 사용 시, 용어 “헤테로원자” 또는 “고리 헤테로원자”는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 인 (P), 및 실리콘 (Si)을 포함하는 것을 의미한다.

“치환기(substituent group)”는 본 명세서에서 사용 시, 하기 모이어티로부터 선택되는 기를 의미한다:

(A) -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, 옥소, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및

(B) 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:

(i) 옥소, -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및

(ii) 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:

(a) 옥소, -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및

(b) 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴: 옥소, -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 및 비치환된 헤테로아릴.

“크기-제한 치환기” 또는 “ 크기-제한 치환기(size-limited substituent group)”는 본 명세서에서 사용 시, 상기 “치환기”에 대하여 기재된 모든 치환기로부터 선택된 기를 의미하며, 여기서 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₈ 아릴이고, 및 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₈ 헤테로아릴이다.

본 명세서의 화합물에 기재된 각각의 치환된 기는 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 명세서의 화합물에 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다.

각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬일 수 있고, 및/또는 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬렌일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬렌일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬렌일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬렌일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴렌은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₈ 아릴렌일 수 있고, 및/또는 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₈ 헤테로아릴렌일 수 있다.

각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₈ 알킬일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₇ 사이클로알킬일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₇ 아릴일 수 있고, 및/또는 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₇ 헤테로아릴일 수 있다. 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₈ 알킬렌일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬렌일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₇ 사이클로알킬렌일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬렌일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴렌은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₇ 아릴렌일 수 있고, 및/또는 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₇ 헤테로아릴렌일 수 있다.

본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 또는 카이랄 중심) 또는 이중 결합; 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 토토머, 기하 이성질체, 절대 입체 화학의 관점에서, (R)-또는 (S)- 로서, 또는 아미노산에 대하여 (D)- 또는 (L)- 로서 정의될 수 있는 입체 이성질체 형태를 가지며, 각각의 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 합성/및 또는 분리하기 매우 불안정한 것으로 분야 내 공지된 것은 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성의 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 카이랄 합성 단위체 또는 카이랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래의 기법을 사용하여 분해된다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 결합 또는 다른 기하학적 비대칭의 중심을 포함하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 사용 시, 용어 “이성질체”는 동일한 개수 및 종류의 원자, 따라서 동일한 분자량을 가지지만, 원자의 구조적 배열 또는 위치 배열의 관점에서 상이한 화합물을 지칭한다.

용어 “토토머”는 본 명세서에서 사용 시, 평형 상태에 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 또 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 두 개 이상의 구조적 이성질체 중 하나를 지칭한다.

본 발명의 특정 화합물이 토토머 형태로 존재할 수 있고, 화합물의 그러한 모든 토토머 형태가 본 발명의 범위 내에 있음은 당업자에게 명백할 것이다.

달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 묘사되는 구조는 또한 구조의 모든 입체 화학 형태; 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 위치 배열을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체 화학 이성질체, 뿐만 아니라 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.

달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 묘사되는 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재라는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환, 또는 ¹³C- 또는 ¹⁴C-농축 탄소에 의한 탄소의 치환을 제외하고, 본 발명의 구조를 가지는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 원자 동위원소의 비천연적 특성을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 예를 들어 삼중수소 (³H), 아이오딘-125 (¹²⁵I), 또는 탄소-14 (¹⁴C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형물은, 방사성인지 여부에 상관없이, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

기호 “

”는 분자 또는 화학식의 나머지 부분에 화학적 모이어티의 부착점을 나타낸다.

출원에 걸쳐, 대안이 마쿠쉬 그룹에 기재되는 것에 유의해야 하며, 예를 들어, 1개 초과의 가능한 치환된 모이어티 (예로서, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 또는 피리다진일)를 포함하는 각각의 고리 위치이다. 구체적으로, 마쿠쉬 그룹의 각각의 구성원은 별도로 간주되어야 하며, 이에 따라 또 다른 구체예를 포함하며, 마쿠쉬 그룹은 하나의 단위로서 해석될 수 없는 것으로 간주된다.

용어 “공비 혼합물”은 일정한 끓는점을 가지는 두 개 이상의 용매의 혼합물을 지칭한다. 공비 혼합물의 성분은 단순한 증류를 통해서 분리될 수 없다. 공비 혼합물은 포지티브 공비 혼합물 (예로서, 성분 중 어느 하나보다 낮은 끓는 점을 가지는 혼합물) 또는 네가티브 공비 혼합물 (예로서, 성분 중 어느 하나보다 높은 끓는점을 가지는 혼합물)로서 특징지어질 수 있다.

용어 “유사체(analog, analogue)” 또는 “유도체(derivative)”는 화학 및 생물학 내에서 이들의 일반적인 통상의 의미에 따라 사용되며 또 다른 화합물 (즉, 소위 “기준” 화합물)과 구조적으로 유사하지만 조성이 상이한 화합물을 지칭하고, 예로서, 상이한 원소의 원자에 의한 하나의 원자의 치환으로, 또는 특정 작용기의 존재로, 또는 또 다른 작용기에 의한 하나의 작용기의 치환으로, 또는 기준 화합물의 하나 이상의 카이랄 중심의 절대 입체화학이 상이하다. 따라서, 유사체는 기능 및 외관이 유사하거나 비교 가능하지만, 기준 화합물의 구조나 기원은 다른 화합물이다.

용어 "하나의(a 또는 an)"는 본 명세서에서 사용 시 하나 이상을 의미한다. 게다가, 어구 "로 치환된(substituted with a[n])"은 본 명세서에서 사용 시, 특정한 기가 하나 이상의 임의의 또는 모든 명명된 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 알킬 또는 헤테로아릴 기와 같은 기가, "비치환된 C₁-C₂₀ 알킬, 또는 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬로 치환된" 경우, 상기 기는 하나 이상의 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬, 및/또는 하나 이상의 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬을 포함할 수 있다.

게다가, 모이어티가 R 치환기로 치환된 경우, 상기 기는 “R-치환된”으로서 지칭될 수 있다. 모이어티가 R-치환된 경우, 모이어티는 적어도 하나의 R 치환기로 치환되며 각각의 R 치환기는 선택적으로 상이하다. 특정 R 기가 화학종(chemical genus)(예컨대 화학식 (I))의 설명에 존재하는 경우, 로마식 알파벳 기호가 특정 R 기의 각각의 외관을 구별하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 다수의 R¹³ 치환기가 존재하는 경우, 각각의 R¹³ 치환기는 R^13A, R^13B, R^13C, R^13D, 등으로서 구별될 수 있고, 여기서 R^13A, R^13B, R^13C, R^13D, 등의 각각은 R¹³ 의 정의 내에 선택적으로 상이하게 정의된다.

본 발명의 화합물의 설명은 당업자에게 주지된 화학 결합의 원리에 의해 제한된다. 따라서, 기가 하나 이상의 다수의 치환기에 의해 치환될 수 있는 경우, 그러한 치환은 화학 결합의 원리를 준수하고, 본질적으로 불안정하지 않은 및/또는 당업자에게 주위 환경, 예컨대 수성, 중성 및 여러 공지된 생리학적 조건하에서 불안정할 것으로 공지된 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 공지된 화학 결합의 법칙에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되어, 본질적으로 불안정한 화합물을 피한다.

용어 “약제학적으로 허용 가능한 염”은 본 명세서에 기재된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환기에 의존하여, 비교적 무독성 산 또는 염기로써 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것이다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 포함하는 경우, 염기 부가염은 순수한(neat) 또는 적절한 불활성 용매에서 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염의 예로는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 포함하는 경우, 산 부가염은 순수한(neat) 또는 적절한 불활성 용매에서 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염의 예로는 무기산, 가령, 염산, 브로민화 수소산, 질산, 탄산, 모노하이드로겐 탄산, 인산, 모노하이드로겐인산, 다이하이드로겐 인산, 황산, 모노하이드로겐 황산, 아이오딘화 수소산, 또는 아인산 등으로부터 유도된 것들, 뿐만 아니라 비교적 무독성 유기산, 가령 아세트산, 프로피온산, 아이소뷰티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 퓨마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타타르산, 옥살산, 메테인설폰산, 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한 알지네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, Berge et al ., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특수한 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 포함한다.

따라서, 본 발명의 화합물은 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 산과 함께 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 염을 포함한다. 그러한 염의 비제한적인 예시로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트(예로서, 헥사플루오로포스페이트), 보레이트(예로서, 테트라플루오로보레이트), 싸이오시아네이트, 설페이트, 나이트레이트, 메테인설포네이트, 나이트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 퓨마레이트, 프로피오네이트, 타트레이트 (예로서, (+)-타트레이트, (-)-타트레이트, 또는 라세미 혼합물을 비롯한 이의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염, 사차 암모늄 염(예로서, 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 등)을 포함한다. 이러한 염은 당업자에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기 화합물의 중성 형태는 바람직하게 염과 염기 또는 산을 반응시키고 종래의 방식으로 모체 화합물을 분리시킴으로써 재생된다. 화합물의 모체 형태는 극성 용매에서의 용해성와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 당야한 염 형태와 차이가 있을 수 있다.

염 형태 이외에도, 본 발명은 프로드럭(prodrug) 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드럭은 생리학적 조건하에서 용이하게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드럭은 투여 이후 생체내에서 전환될 수 있다. 추가적으로, 프로드럭은생체 외 환경에서 화학 또는 생화학적 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어, 적절한 효소 또는 화학적 시약과 접촉되는 경우, 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태, 뿐만 아니라 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정질, 다형성(polymorphic), 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 상당하며, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

“접촉하는”은 이의 일반적인 통상의 의미에 따라 사용되며, 적어도 구별 가능한 두 종(species) (예로서, 생체 분자 또는 세포를 포함하는 화합물)이 충분히 근접하게 하여 반응, 상호 작용 또는 물리적으로 영향을 주도록 하는 과정을 지칭한다. 그러나, 결과의 반응 생성물은 첨가된 시약으로부터 또는 하나 이상의 첨가된 시약으로부터 형성된 중간체로부터 직접적으로 생성될 수 있음을 인식해야 한다.

용어 “약제학적으로 허용 가능한 부형제,” “약제학적 부형제” 및 “약제학적으로 허용 가능한 담체”는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되고, 대상에 활성 물질의 투여 및 대상에 의한 흡수를 돕는 물질을 지칭하며, 환자에게 상당한 유해한 독성학적 효과를 유발하지 않고 본 발명의 조성물에 포함된다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 비제한적인 예시로는 물, NaCl, 생리 식염수, 젖산화 링거, 정상 수크로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미료, 향료, 염 용액 (예컨대 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스터, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리바이닐 피롤리딘, 및 착색제 등을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 부형제는 pH 조정 이온, 예컨대, 예를 들어, HCl 또는 NaOH를 포함하지만, 이에 제한되지예를 들어 않는 산 또는 염기의 용해로부터 유도된 이온을 포함하지 않는다. 그러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우, 보조제 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 및/또는 본 발명의 화합물과 해롭게 반응하지 않는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 당업자는 본 발명에 유용한 다른 약제학적 부형제를 인식할 것이다.

용어 "제제(preperation)"는 캡슐을 제공하는 담체로서 활성 화합물과 캡슐화 물질의 제제(formulation)를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 활성 성분은 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이, 담체에 의해 둘러싸여, 이와 결합된다. 유사하게, 사쉐(cachet) 및 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 사쉐, 밀 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.

II. 합성 방법

제1 양태에서 하기 화학식을 가지는 치환된 포르피린을 합성하는 방법이 제공된다:

(I).

화학식 (I)에서, R¹은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 상기 방법은 피롤과 R¹-치환된 알데하이드의 접촉하는 단계를 포함한다. 상기 접촉 단계는 포지티브 공비 혼합물을 포함하는 용매 시스템에서 수행된다. 피롤은 공비 증류 조건하에 용매 시스템에서 R¹-치환된 알데하이드와 반응하고, 그에 따라 치환된-포르피리노겐을 형성하도록 한다. 치환된-포르피리노겐은 산화되고, 그에 따라 화학식 (I)을 가지는 치환된 포르피린을 합성한다.

접촉 단계는 약 동등한 분량의 피롤 및 R¹-치환된 알데하이드를 사용하여 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 1 당량의 피롤 및 약 1 당량의 R¹-치환된 알데하이드를 사용하여 수행될 수 있다. R¹은치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예로서, 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬)일 수 있다. R¹은 치환된 또는 비치환된 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬일 수 있다. R¹은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬일 수 있다. R¹은 치환된 또는 비치환된 4 내지 6 원 헤테로사이클로알킬일 수 있다. R¹은 치환된 또는 비치환된 5 내지 6 원 헤테로사이클로알킬일 수 있다. R¹은 치환된 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 싸이아졸릴, 또는 치환된 또는 비치환된 트라이아졸릴일 수 있다. R¹은 비치환된 이미다졸릴, 비치환된 피라졸릴, 비치환된 싸이아졸릴, 또는 비치환된 트라이아졸릴일 수 있다. R1은 치환된 이미다졸릴일 수 있다. R1은 하기 화합물일 수 있다

.

R¹은 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 피라졸륨, 치환된 또는 비치환된 싸이아졸륨, 또는 치환된 또는 비치환된 트리아졸륨일 수 있다. R¹은 비치환된 이미다졸, 비치환된 피라졸륨, 비치환된 싸이아졸륨, 또는 비치환된 트리아졸륨일 수 있다. R¹은 치환된 이미다졸일 수 있다.

R¹은 R²-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예로서, 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬) 또는 R²-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예로서, 5 내지 8 원 헤테로아릴)일 수 있다. R¹은 R²-치환된 이미다졸릴, R²-치환된 피라졸릴, R²-치환된 싸이아졸릴, 또는 R²-치환된 트라이아졸릴일 수 있다. R¹은 R²-치환된 이미다졸, R²-치환된 피라졸륨, R²-치환된 싸이아졸륨, 또는 R²-치환된 트리아졸륨일 수 있다. R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -N₃, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃,- CI₃, -CN, -CHO, -OH, -NH₂, -N(CH₃)₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, R³-치환된 또는 비치환된 알킬 (예로서, C₁ 내지 C₈ 알킬), R³-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예로서, 2 내지 8 원 헤테로알킬), R³-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예로서, C₃-C₈ 사이클로알킬), R³-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예로서, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬), R³-치환된 또는 비치환된 아릴 (예로서, 페닐), 또는 R³-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예로서, 5 또는 6 원 헤테로아릴)이다.

R³는 독립적으로 수소, 할로겐, -N₃, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃,- CI₃, -CN, -CHO, -OH, -NH₂, -N(CH₃)₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, 비치환된 알킬 (예로서, C₁ 내지 C₈ 알킬), 비치환된 헤테로알킬 (예로서, 2 내지 8 원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬 (예로서, C₃-C₈ 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예로서, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴 (예로서, 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴 (예로서, 5 또는 6 원 헤테로아릴)이다. R¹은 R²-치환된 이미다졸릴일 수 있고, 여기서 R²는 C₁-C₃ 비치환된 알킬이다. R²는 R³-치환된 또는 비치환된 알킬 (예로서, C₁ 내지 C₈ 알킬)일 수 있다. R²는 비치환된 알킬 (예로서, C₁ 내지 C₈ 알킬)일 수 있다.

R¹은 치환된 또는 비치환된 이미다졸일 수 있다. R¹은 R²-치환된 이미다졸일 수 있고, 여기서 R²는 C₁-C₃ 비치환된 알킬이다. R²는 에틸일 수 있다. R¹은 하기 화합물일 수 있다

.

당업자는 R² 가 적당한 원자가를 가지는 상기 이미다졸 고리의 임의의 원자에 부착될 수 있음을 즉시 이해할 것이다.

R¹ 은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예로서, 5 내지 8 원 헤테로아릴)일 수 있다. R¹ 은 5 내지 8 원 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R¹ 은 5 내지 6 원 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R¹ 은 치환된 또는 비치환된 피리딘일, 치환된 또는 비치환된 피라진일, 치환된 또는 비치환된 피리미딘일, 또는 치환된 또는 비치환된 피리다진일일 수 있다. R¹ 은 비치환된 피리딘일, 비치환된 피라진일, 비치환된 피리미딘일, 또는 비치환된 피리다진일일 수 있다. R¹ 은 R²-치환된 피리딘일, R²-치환된 피라진일, R²-치환된 피리미딘일, 또는 R²-치환된 피리다진일일 수 있다. R¹ 은 치환된 또는 비치환된 피리디늄, 치환된 또는 비치환된 피라지늄, 치환된 또는 비치환된 피리미디늄, 또는 치환된 또는 비치환된 피리다지늄일 수 있다. R¹ 은 비치환된 피리디늄, 비치환된 피라지늄, 비치환된 피리미디늄, 또는 비치환된 피리다지늄일 수 있다. R¹ 은 R²-치환된 피리디늄, R²-치환된 피라지늄, R²-치환된 피리미디늄, 또는 R²-치환된 피리다지늄일 수 있다. R²는 본 명세서를 비롯한 이의 구체예에 기재된 바와 같다. R¹은 하기 화합물일 수 있다

,

, 또는

.

접촉 단계는 반응물(예로서, 피롤 및 R¹-치환된 알데하이드)의 급속한 (예로서, 미만 5 분) 첨가에 의해 또는 일정 기간에 걸친 반응물의 느린 첨가에 의해 수행될 수 있다. 첨가는 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 수행될 수 있다. 느린 첨가로 수행되는 경우, 첨가는 약 1 시간 내지 약 48 시간에 걸쳐 일어날 수 있다. 첨가는 약 1, 3, 6, 9, 10, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 또는 48 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 느린 첨가는 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예의 수율을 증가시킬 수 있다.

첨가는 실질적으로 공기가 없는 환경에서(예로서, 질소 분위기 하에서) 수행될 수 있다. 반응은 질소, 아르곤, 또는 다른 불활성 기체의 분위기 하에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 저산소 환경(예로서, 약 대기 중 산소 농도 미만의 산소 농도)에서 수행될 수 있다. 산소 농도는 반응 용기에 포함된 기체의 25% 미만일 수 있다. 산소 농도는 반응 용기에 포함된 기체의 20% 미만일 수 있다. 산소 농도는 반응 용기에 포함된 기체의 15% 미만일 수 있다. 산소 농도는 반응 용기에 포함된 기체의 10% 미만일 수 있다. 산소 농도는 반응 용기에 포함된 기체의 5% 미만일 수 있다. 산소 농도는 반응 용기에 포함된 기체의 1% 미만일 수 있다. 첨가는 공기에 노출된 환경에서 수행될 수 있다.

접촉 단계는 약 20 내지 약 120 ℃의 온도에서의 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115 또는 120 ℃의 온도에서의 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 75 ℃의 온도에서의 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 80 ℃의 온도에서의 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 90 ℃의 온도에서의 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 100 ℃의 온도에서의 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 105 ℃의 온도에서의 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 110 ℃의 온도에서의 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 115 ℃의 온도에서의 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 120 ℃의 온도에서의 용매 시스템에서 수행될 수 있다.

산화 단계는 공기에 노출에 의해 또는 산화제를 사용함으로써 수행될 수 있다. 산화 단계는 반응 혼합물을 공기에 노출함으로써 수행될 수 있다. 산화 단계는 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 산화제는 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논일 수 있다. 산화 단계는 본 명세서에 기재된 바와 같은 저산소 환경에서 수행될 수 있다. 산화 단계는 외인성 산화제의 부재하에 수행될 수 있다(즉, 반응이 산화제를 공급한다). 산화 단계는 본 명세서에 기재된 바와 같은 저산소 환경에서 외인성 산화제의 부재하에 수행될 수 있다.

용매 시스템은 제1 용매 및 산을 포함할 수 있다. 제1 용매는 클로로벤젠, m-자일렌, 또는 톨루엔일 수 있다. 제1 용매는 클로로벤젠일 수 있다. 제1 용매는 m-자일렌일 수 있다. 제1 용매는 톨루엔일 수 있다. 산은 카복실산일 수 있다. 카복실산은 아세트산, 폼산, 프로피온산, 발레르산, 또는 뷰티르산일 수 있다. 카복실산은 아세트산일 수 있다. 카복실산은 폼산일 수 있다. 카복실산은 프로피온산일 수 있다. 카복실산은 발레르산일 수 있다. 카복실산은 뷰티르산일 수 있다.

포지티브 공비 혼합물은 전형적으로 적당한 비등점 및 이들의 화학 반응물 또는 생성물을 가용화하는 능력에 기초하여 선택된다. 공비 혼합물은 물 (예로서, 100 ℃)보다 높은 비등점을 가져, 반응하는 동안 물을 제거(예로서, 공비 증류)하도록 할 수 있다. 공비 혼합물은 물 (예로서, 100 ℃)보다 낮은 비등점을 가져, 반응하는 동안 물을 제거(예로서, 공비 증류)하도록 할 수 있다. 포지티브 공비 혼합물은 반응 동안 형성될 수 있다(예로서, 축합 반응 동안 형성된 물은 생성된 물과 반응의 용매에 의해 형성된 공비 혼합물을 사용하여 제거될 수 있다). 포지티브 공비 혼합물은 산(예로서, 본 명세서에 기재된 카복실산) 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 제1 용매를 포함할 수 있다. 제1 용매는 유기 용매, 예컨대 톨루엔일 수 있다. 포지티브 공비 혼합물은 프로피온산 및 톨루엔의 혼합물에 의해 형성될 수 있다.

피롤은 용매 공비 증류 조건하에서 (예로서, 반응을 탈수하기 위하여 공비 혼합물을 사용하는 증류) R¹-치환된 알데하이드와 반응하고, 그에 따라 치환된-포르피리노겐을 형성할 수 있다. 공비 증류 조건하에서 반응되는 경우, 물은 반응으로부터 제거될 수 있다.

본 명세서에 개시된 방법은 약 6% 내지 약 35%로 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예의 수율을 제공할 수 있다. 수율은 약 8% 내지 약 35%일 수 있다. 수율은 약 10% 내지 약 35%일 수 있다. 수율은 약 15% 내지 약 35%일 수 있다. 수율은 약 6% 내지 약 30%일 수 있다. 수율은 약 8% 내지 약 30%일 수 있다. 수율은 약 10% 내지 약 30%일 수 있다. 수율은 약 15% 내지 약 30%일 수 있다. 수율은 약 6% 내지 약 25%일 수 있다. 수율은 약 8% 내지 약 25%일 수 있다. 수율은 약 10% 내지 약 25%일 수 있다. 수율은 약 15% 내지 약 25%일 수 있다. 수율은 약 6% 내지 약 20%일 수 있다. 수율은 약 8% 내지 약 20%일 수 있다. 수율은 약 10% 내지 약 20%일 수 있다. 수율은 약 6% 내지 약 15%일 수 있다. 수율은 약 8% 내지 약 15%일 수 있다. 수율은 약 10% 내지 약 15%일 수 있다. 수율은 약 6% 내지 약 10%일 수 있다. 수율은 약 8% 내지 약 10%일 수 있다.

본 명세서에 개시된 방법은 적어도 약 6%로 화학식 (I)의 치환된 포르피린의 수율을 제공할 수 있다. 수율은 적어도 약 8%일 수 있다. 수율은 적어도 약 10%일 수 있다. 수율은 적어도 약 15%일 수 있다. 수율은 적어도 약 20%일 수 있다. 수율은 적어도 약 25%일 수 있다. 수율은 적어도 약 30%일 수 있다. 치환된 포르피린은 본 명세서에 기재된 바와 같은 실질적으로 공기가 없는 환경에서 (예로서, 질소 블랭킷 하에서) 분리될 수 있다.

피롤과 R¹-치환된 알데하이드의 반응 단계는 약 40 ℃ 내지 약 150 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 단계는 40 이상의, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140 또는 약 150 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 140 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 120 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 1 시간 내지 약 16 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 1 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 2 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 3 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 4 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 5 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 6 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 7 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 8 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 9 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 10 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 11 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 12 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 13 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 14 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 15 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응 단계는 약 16 시간의 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 반응은 반응 이후 용매를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 반응은 반응 이후 용매를 여과하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 반응은 본 명세서에 기재된 기법 및 방법을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예를 정제하는 단계를 포함할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 메틸-에틸-케톤 (2-뷰탄온 또는 MEK) 또는 다이메틸폼아마이드 (DMF)로부터 정제될 수 있다.

피롤 및 R¹-치환된 알데하이드는 반응 용기에서 각각의 반응물의 단일 첨가로 접촉될 수 있다. 피롤 및 R¹-치환된 알데하이드는 반응 용기에서 적어도 두 부분으로 (즉, 각 반응물의 2번의 개별적인 첨가) 접촉될 수 있다. 피롤 및 R¹-치환된 알데하이드는 반응 용기에서 적어도 세 부분으로 (즉, 각 반응물의 3번의 개별적인 첨가) 접촉될 수 있다. 피롤 및 R¹-치환된 알데하이드는 반응 용기에서 적어도 네 부분으로 (즉, 각 반응물의 4번의 개별적인 첨가) 접촉될 수 있다. 피롤 및 R¹-치환된 알데하이드는 반응 용기에서 적어도 다섯 부분으로 (즉, 각 반응물의 5번의 개별적인 첨가) 접촉될 수 있다. 피롤 및 R¹-치환된 알데하이드는 반응 용기에서 적어도 여섯 부분으로 (즉, 각 반응물의 6번의 개별적인 첨가) 접촉될 수 있다. 피롤 및 R¹-치환된 알데하이드는 반응 용기에서 적어도 일곱 부분으로 (즉, 각 반응물의 7번의 개별적인 첨가) 접촉될 수 있다. 피롤 및 R¹-치환된 알데하이드는 반응 용기에서 적어도 여덟 부분으로 (즉, 각 반응물의 8번의 개별적인 첨가) 접촉될 수 있다. 피롤 및 R¹-치환된 알데하이드는 반응 용기에서 적어도 아홉 부분으로 (즉, 각 반응물의 9번의 개별적인 첨가) 접촉될 수 있다. 피롤 및 R¹-치환된 알데하이드는 반응 용기에서 적어도 열 부분으로 (즉, 각 반응물의 10번의 개별적인 첨가) 접촉될 수 있다. 피롤 및 R¹-치환된 알데하이드가 일부분씩 첨가되는 경우, 부분은 동일한 농도일 수 있다.

피롤과 R¹-치환된 알데하이드의 반응 단계는 환원된 치환된-포르피리노겐 중간체를 형성한다. 환원된 치환된-포르피리노겐 중간체는 공기에 노출에 의해 또는 산화제를 사용함으로써 화학식 (I)로 산화될 수 있다. 산화 단계가 산화제 (예로서, 외인성 산화제)를 사용하여 수행되는 경우, 산화제는 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ), m-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA), p-클로르아닐, 또는 철-프탈로시아닌일 수 있다. 환원된 치환된-포르피리노겐 중간체의 산화는 인-시츄로 일어날 수 있다. 환원된 치환된-포르피리노겐의 산화는 외인성 산화제의 부재하에 일어날 수 있다(즉, 반응이 산화제를 공급한다). 산화 단계는 본 명세서에 기재된 바와 같은 저산소 환경에서 수행될 수 있다. 산화 단계는 본 명세서에 기재된 바와 같은 저산소 환경에서 외인성 산화제의 부재하에 수행될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예는 하기 화학식을 가질 수 있다:

(Ia).

상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예, 또는 화학식 (Ia)을 비롯한 이의 구체예와 금속 염을 접촉시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 금속 염은 전이 금속 염(예로서, 주기율표의 4족 내지 7족의 원소)일 수 있다. 더욱 구체적으로, 전이 금속은 망간 (Mn) 염일 수 있다. Mn 염은 Mn(II) 또는 Mn(III) 염, 예컨대, 예를 들어, Mn(III) 아세테이트 또는 Mn(III) 클로라이드일 수 있다. 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 재결정될 수 있다.

상기 방법은 화학식 (Ia)의 화합물과 다량의 물을 접촉시키고 일정 기간(예로서, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 또는 3 시간) 동안 혼합물을 혼합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 물의 첨가는 반응 동안 형성된 잔여의 과량의 소듐 프로피오네이트를 제거할 수 있다.

또 다른 양태는 하기 화학식의 화합물을 방법이다:

(II).

상기 방법은 에틸화제와 하기 화학식을 가지는 화합물

(Ia),

을 접촉시키는 단계를 포함하고, 그에 따라 화학식 (II)의 화합물을 합성한다.

화학식 (Ia)을 비롯한 이의 구체예는 반대 이온을 포함할 수 있다. 반대 이온은 할로겐 음이온, SCN^-, SO₄ ^-2, HSO₄ ^-, H₂PO₄ ^-, HPO₄ ^-2, PO₄ ^-3, NO₃ ^-, PF₆ ^-, 또는 BF₄ ^-으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 반대 이온이 할로겐인 경우 음이온은 F^-, Cl^-, Br^-, 또는 I^-일 수 있다. 반대 이온은 Cl^-일 수 있다. 당업자는 약제학적으로 허용 가능한 것들, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 비롯하여 임의의 적당한 반대 이온이 존재할 수 있음을 인식할 것이다.

상기 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약 동일한 부분의 피롤 및 1-에틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드를 접촉시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 접촉 단계는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 포지티브 공비 혼합물을 비롯한 이의 구체예를 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 상기 방법은 약 1 당량의 피롤과 약 1 당량의 1-에틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 피롤은 본 명세서를 비롯한 이의 구체예에 기재된 바와 같이 공비 증류 조건하에 용매 시스템에서 1-에틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드와 반응하고, 그에 따라 치환된-포르피리노겐을 형성할 수 있다. 치환된-포르피리노겐은 산화되고, 그에 따라 화학식 (Ia)을 가지는 치환된 포르피린을 합성할 수 있다.

에틸화제는 알킬-할로겐일 수 있다. 알킬-할로겐은 C₁-C₃ 비치환된 알킬-할로겐일 수 있다. 알킬-할로겐은 아이오도에테인일 수 있다. 에틸화제는 화학식 (Ia)의 화합물에 비하여 과량으로 존재할 수 있다. 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 또는 55 당량의 에틸화제가 화학식 (Ia)의 화합물과 접촉될 수 있다. 에틸화제는 화학식 (Ia)의 화합물에 비하여 약 33 당량으로 첨가될 수 있다. 에틸화제는 화학식 (Ia)의 화합물에 비하여 약 40 당량으로 첨가될 수 있다. 에틸화제는 화학식 (Ia)의 화합물에 비하여 약 43 당량으로 첨가될 수 있다. 에틸화제는 화학식 (Ia)의 화합물에 비하여 약 53 당량으로 첨가될 수 있다.

반응은 다이메틸폼아마이드, 에틸 아세테이트, 또는 다이메틸폼아마이드 및 에틸 아세테이트의 혼합물에서 수행될 수 있다. 혼합물에서 수행되는 경우, 에틸 아세테이트의 양은 다이메틸폼아마이드의 양을 초과할 수 있다. 에틸 아세테이트의 양은 다이메틸폼아마이드의 양보다 약 1.5x, 2.0x, 2.5x, 3.0x, 3.5x, 또는 4.0x 초과일 수 있다. 에틸 아세테이트의 양은 다이메틸폼아마이드의 양보다 약 1.7x 초과일 수 있다. 에틸 아세테이트의 양은 다이메틸폼아마이드의 양보다 약 2.7x 초과일 수 있다. 에틸 아세테이트의 양은 다이메틸폼아마이드의 양보다 약 3.7x 초과일 수 있다.

접촉 단계는 약 20 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행되었다. 접촉 단계는 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 또는 약 120 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 50 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 80 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 85 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 95 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 약 105 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.

상기 방법은 암모늄 염, 예컨대 예를 들어, 암모늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가함으로써 화학식 (Ia)의 화합물을 비롯한 이의 구체예를 침전시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 암모늄 염은 유기 용매, 예컨대, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 미리-용해될 수 있다. 상기 방법은 음이온 교환을 포함할 수 있고, 여기서 본 명세서에 기재된 반대 이온은 할로겐 음이온 예컨대, 예를 들어, Cl^-, 또는 PF₆ ^-과 교환된다. 이온 교환은 암모늄 염(예로서, 암모늄 헥사플루오로포스페이트)을 사용하는 침전 시 발생할 수 있다. 당업자는 약제학적으로 허용 가능한 것들, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 비롯하여 임의의 적당한 반대 이온이 존재할 수 있음을 인식할 것이다.

에틸화제는 메르바인 염(Meerwein salt)일 수 있다. 메르바인 염은 트리알킬옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 트리알킬옥소늄 헥사플루오로포스페이트일 수 있다. 알킬 기는 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸일 수 있다. 메르바인 염은 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 트리메틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트일 수 있다. 메르바인 염은 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트일 수 있다. 메르바인 염은 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트일 수 있다. 메르바인 염은 트리메틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트일 수 있다. 메르바인 염은 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트일 수 있다. 접촉 단계는 유기 용매, 예컨대, 예를 들어, 다이메틸폼아마이드 (DMF), 아세토나이트릴(MeCN), 다이클로로메테인 (DCM), 또는 tert-뷰틸 메틸 에터 (tBME)에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 다이메틸폼아마이드 또는 아세토나이트릴에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 아세토나이트릴 용매에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 다이메틸폼아마이드에서 수행될 수 있다. 접촉 단계는 본 명세서를 비롯한 이의 구체예에 기재된 바와 같은 온도에서 수행될 수 있다.

상기 방법은 침전제를 사용하여, 화학식 (II)을 가지는 화합물을 비롯한 이의 구체예의 침전을 포함할 수 있다. 침전제는 암모늄 염, 예컨대, 예를 들어, 테트라뷰틸 암모늄 클로라이드(Bu₄NCl) 또는 암모늄 헥사플루오로포스페이트(NH₄PF₆)일 수 있다. 침전제는 테트라뷰틸 암모늄 클로라이드(Bu₄NCl)일 수 있다. 침전제는 반대 이온과 Cl^- 또는 PF₆ ^-을 교환할 수 있다. 침전제는 아세토나이트릴 또는 메탄올에 용해될 수 있다. 이에 따라, 구체예에서, 침전은 아세토나이트릴 중의 테트라뷰틸 암모늄 클로라이드(Bu₄NCl)를 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 (II)을 가지는 화합물을 비롯한 이의 구체예는 약 20 ℃ 또는 약 60 ℃에서 암모늄 염(예로서, 암모늄 헥사플루오로포스페이트)을 포함하는 메탄올을 사용하여 분쇄될 수 있다. 화학식 (II)을 가지는 화합물을 비롯한 이의 구체예는 암모늄 염(예로서, 암모늄 헥사플루오로포스페이트)을 포함하는 다이클로로메테인/아세톤 (2:1)의 혼합물을 사용하여 분쇄될 수 있다. 화학식 (II)을 가지는 화합물을 비롯한 이의 구체예는 암모늄 염(예로서, 암모늄 헥사플루오로포스페이트)을 포함하는 물을 사용하여 분쇄될 수 있다. 화학식 (II)을 가지는 화합물을 비롯한 이의 구체예는 아세톤으로부터 암모늄 염(예로서, 암모늄 헥사플루오로포스페이트)을 포함하는 메탄올 또는 에틸 아세테이트를 사용하여 재침전될 수 있다. 화학식 (II)을 가지는 화합물을 비롯한 이의 구체예는 다이메틸폼아마이드로부터 암모늄 염(예로서, 암모늄 헥사플루오로포스페이트)을 포함하는 에틸 아세테이트를 사용하여 재침전될 수 있다. 침전 또는 분쇄된 화학식 (II)을 가지는 화합물을 비롯한 이의 구체예의 순도는 적어도 약 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100%일 수 있다. 순도는 약 90 내지 약 100%일 수 있다. 순도는 적어도 90%일 수 있다. 순도는 적어도 91%일 수 있다. 순도는 적어도 92%일 수 있다. 순도는 적어도 93%일 수 있다. 순도는 적어도 94%일 수 있다. 순도는 적어도 95%일 수 있다. 순도는 적어도 96%일 수 있다. 순도는 적어도 97%일 수 있다. 순도는 적어도 98%일 수 있다. 순도는 적어도 99%일 수 있다.

침전은 약 10 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 일어날 수 있다. 침전은 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 일어날 수 있다. 침전은 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 일어날 수 있다. 침전은 약 10 ℃ 내지 약 25 ℃의 온도에서 일어날 수 있다. 침전은 약 10 ℃의 온도에서 일어날 수 있다. 침전은 약 15 ℃의 온도에서 일어날 수 있다. 침전은 약 20 ℃의 온도에서 일어날 수 있다. 침전은 약 21 ℃의 온도에서 일어날 수 있다. 침전은 약 22 ℃의 온도에서 일어날 수 있다. 침전은 약 23 ℃의 온도에서 일어날 수 있다. 침전은 약 24 ℃의 온도에서 일어날 수 있다. 침전은 약 25 ℃의 온도에서 일어날 수 있다. 침전은 실온(예로서. 약 23 ℃)에서 일어날 수 있다.

상기 방법은 화학식 (II)의 화합물을 비롯한 이의 구체예를 본 명세서에 기재된 바와 같은 금속 염과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 금속 염은 전이 금속 염(예로서, 주기율표의 4족 내지 7족의 원소)일 수 있다. 더욱 구체적으로, 전이 금속은 본 명세서에 기재된 바와 같은 망간 (Mn) 염일 수 있다. Mn 염은 Mn(II) 또는 Mn(III) 염, 예컨대, 예를 들어, Mn(III) 아세테이트 또는 Mn(III) 클로라이드일 수 있다. 과량의 Mn(III)은 망간 염과 접촉되는 경우 Mn(II)을 Mn(III)으로 재산화시키고, 그에 따라 화학식 (II)을 가지는 화합물의 수율을 증가시킬 수 있다.

또 다른 양태는 하기 화학식을 가지는 수화물을 합성하는 방법이다

(III).

화학식 (III)의R¹은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 본 명세서에 기재된 바와 같다. 기호 n은 2 또는 3이다. 상기 방법은 용매에서 화학식(I)의 화합물과 약 2 이상 당량의 Mn(III) 염을 접촉시켜, 그에 따라 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 반응 혼합물은 가열되고 그에 따라 화학식 (III)의 화합물을 합성한다. 화학식 (III)의 화합물은 수화되고 그에 따라 화합물 (III)의 수화물을 형성한다. 기호 n은 Mn의 산화 상태를 나타낸다(예로서, n이 2인 경우, Mn은 Mn(II) 산화 상태이며 n이 3인 경우, Mn은 Mn(III) 산화 상태이다).

R¹은 이의 구체예를 비롯하여 본 명세서에 기재된 바와 같다. R¹은 하기 화합물일 수 있다.

.

기호 n은 3일 수 있다(예로서, Mn(III)). 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예, 약 1.2 당량 초과 내지 약 10 당량의 Mn(III) 염과 접촉될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예는 약 2 당량 내지 약 10 당량의 Mn(III) 염과 접촉될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예는 약 1.2 당량 내지 약 5 당량의 Mn(III) 염과 접촉될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예는 약 2 당량 내지 약 5 당량의 Mn(III) 염과 접촉될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예, 약 1.2 당량 초과 내지 약 3 당량의 Mn(III) 염과 접촉될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 약 2 내지 약 3 당량의 Mn(III) 염과 접촉될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예는 약 1.2 당량 초과의 Mn(III) 염과 접촉될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예는 약 1.5 당량 초과의 Mn(III) 염과 접촉될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예는 약 2 당량 초과의 Mn(III) 염과 접촉될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예는 약 2.5 당량 초과의 Mn(III) 염과 접촉될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예는 약 3 당량 초과의 Mn(III) 염과 접촉될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예는 약 5 당량 초과의 Mn(III) 염과 접촉될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 이의 구체예는 약 10 당량 초과의 Mn(III) 염과 접촉될 수 있다. 사용되는 당량 수는 Mn의 산화를 Mn(III) 산화 상태로 최대화할 수 있다. Mn(III) 염은 Mn(III) 아세테이트일 수 있다. Mn(III) 염은 Mn(III) 클로라이드일 수 있다.

상기 방법은 용매로서 다이메틸폼아마이드 또는 아세토나이트릴을 사용하여 수행될 수 있다. 용매는 비수성 용매일 수 있다. 용매는 아세토나이트릴일 수 있다. 용매는 %의 물 함량을 포함할 수 있다(예로서, v/v). 용매의 물 함량은 약 0.5% 내지 약 5%일 수 있다. 용매의 물 함량은 약 1% 내지 약 5%일 수 있다. 용매의 물 함량은 약 1% 내지 약 4%일 수 있다. 용매의 물 함량은 약 1% 내지 약 3%일 수 있다. 용매의 물 함량은 약 1% 내지 약 2%일 수 있다. 용매의 물 함량은 약 2% 내지 약 5%일 수 있다. 용매의 물 함량은 약 2% 내지 약 4%일 수 있다. 용매의 물 함량은 약 2% 내지 약 3%일 수 있다. 용매의 물 함량은 약 1%일 수 있다. 용매의 물 함량은 약 2%일 수 있다. 용매의 물 함량은 약 3%일 수 있다.

상기 방법은 반응 혼합물과 음이온-교환제를 접촉시키고 반응 혼합물이 음이온-교환제가 반응하도록 하는 단계를 포함할 수 있다. 음이온 교환은 본 명세서를 비롯한 이의 구체예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 반대 이온은 본 명세서에 기재된 바와 같이Cl^- 또는 PF₆ ^- 반대 이온으로 교환될 수 있다. 당업자는 약제학적으로 허용 가능한 것들, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 비롯하여 임의의 적당한 반대 이온이 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 반대 이온은 침전 단계 동안 본 명세서에 기재된 바와 같은 암모늄 염과 교환될 수 있다. 암모늄 염은 Bu₄NCl 또는 NH₄PF₆일 수 있다.

반응 혼합물은 약 15 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도로 가열될 수 있다. 반응 혼합물은 약 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 또는 70 ℃의 온도로 가열될 수 있다. 반응 혼합물은 약 15 ℃의 온도로 가열될 수 있다. 반응 혼합물은 약 20 ℃의 온도로 가열될 수 있다. 반응 혼합물은 약 23 ℃의 온도로 가열될 수 있다(예로서, 실온). 반응 혼합물은 약 30 ℃의 온도로 가열될 수 있다. 반응 혼합물은 약 40 ℃의 온도로 가열될 수 있다. 반응 혼합물은 약 50 ℃의 온도로 가열될 수 있다. 반응 혼합물은 약 65 ℃의 온도로 가열될 수 있다. 반응은 약 2 내지 약 80 시간 동안 가열될 수 있다. 반응은 약 4 내지 약 80 시간 동안 가열될 수 있다. 반응은 약 4 내지 약 50 시간 동안 가열될 수 있다. 반응은 약 10 내지 약 50 시간 동안 가열될 수 있다. 반응은 완료까지 가열되고 그 후에 추가적인 시간 동안 (예로서, 2, 4, 6, 또는 8 시간) 반응하도록 허용될 수 있다. 상기 방법은 반응 혼합물을 여과하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 반응 혼합물의 여과 단계는 가열 단계 이전 또는 이후에 일어날 수 있다.

상기 방법은 반응 혼합물을 약 5 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도로 냉각시키도록 하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 반응을 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도로 냉각시키도록 하는 단계를 포함할 수 있다. 냉각 단계는 급속하게 또는 일정 시간에 걸쳐 (예로서, 약 1 시간 내지 약 24 시간) 일어날 수 있다.

상기 방법은 화학식 (III)의 화합물을 비롯한 이의 구체예를 침전시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 침전은 암모늄 염, 본 명세서에 기재된 바와 같은 암모늄 염을 사용하여 수행될 수 있다. 암모늄 염은 테트라뷰틸 암모늄 클로라이드(Bu₄NCl) 또는 암모늄 헥사플루오로포스페이트(NH₄PF₆)일 수 있다. 침전제는 테트라뷰틸 암모늄 클로라이드(Bu₄NCl)일 수 있다. 침전제는 반대 이온과 Cl^- 또는 PF₆ ^-을 교환할 수 있다. 침전제는 아세토나이트릴 또는 메탄올에 용해될 수 있다. 이에 따라, 구체예에서, 침전은 아세토나이트릴 중의 테트라뷰틸 암모늄 클로라이드(Bu₄NCl)를 사용하여 수행될 수 있다.

화학식 (III)의 화합물을 비롯한 이의 구체예의 수화 단계는 화학식 (III)의 화합물을 비롯한 이의 구체예와 약 10% 내지 약 90%의 상대 습도 (“RH”)를 가지는 기체를 반응시키는 단계를 포함할 수 있다 (즉, 예정된 % 수증기(RH)를 가지는 기체를 화합물에 통과시킴). RH를 가지는 기체는 수증기로 포화될 수 있다(즉, 기체는 증기가 액체 H₂O로 침전되기 전 가능한 최대의 백분율로 수증기를 포함). 수화는 화학식 (III)의 화합물을 비롯한 이의 구체예와 약 20% 내지 약 80%의 RH를 가지는 기체와 접촉하는 단계를 포함할 수 있다. 수화는 화학식 (III)의 화합물을 비롯한 이의 구체예와 약 50% 내지 약 90%의 RH를 가지는 기체와 접촉하는 단계를 포함할 수 있다. 수화는 화학식 (III)의 화합물을 비롯한 이의 구체예와 약 60% 내지 약 80%의 RH를 가지는 기체와 접촉하는 단계를 포함할 수 있다. 수화는 화학식 (III)의 화합물을 비롯한 이의 구체예와 약 68%의 RH를 가지는 기체와 접촉하는 단계를 포함할 수 있다. 수화는 화학식 (III)의 화합물을 비롯한 이의 구체예와 약 40% 내지 약 60%의 RH를 가지는 기체와 접촉하는 단계를 포함할 수 있다. 수화는 화학식 (III)의 화합물을 비롯한 이의 구체예와 본 명세서에 기재된 약 30% 내지 약 70%의 RH를 가지는 기체와 접촉하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체는 불활성 기체, 예컨대 예를 들어, 질소 또는 아르곤일 수 있다.

화학식 (III)의 화합물을 비롯한 이의 구체예는 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체와 접촉함으로써 건조될 수 있다. 건조는 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 질소 또는 아르곤을 일정 기간 동안(예로서, 약 16 내지 약 24 시간)화합물에 통과시킴으로써 수행될 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체를 사용하여 본 명세서에 기재된 화합물을 건조시키는 경우, 건조 샘플 (예로서, 수화된 화합물) 중의 물 함량은 대략 동일하게 남을 수 있다(즉, 수화된 화합물 중의 물 함량에 거의 변화가 없거나 변화가 일어나지 않음). 건조는 진공하에서 수행될 수 있다.

본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 10 ℃ 내지 약 25 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 10 ℃ 내지 약 15 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 15 ℃ 내지 약 40 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 15 ℃ 내지 약 30 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 15 ℃ 내지 약 20 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 10 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 11 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 12 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 13 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 14 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 15 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 16 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 17 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 18 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 19 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 20 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 25 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 30 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 35 ℃일 수 있다. 본 명세서에 기재된 RH를 가지는 기체의 온도는 약 40 ℃일 수 있다.

화학식 (III)의 화합물을 비롯한 이의 구체예의 수화 단계는 수성 용매의 존재하에 인- 시츄로 일어날 수 있다. 수성 용매는 물 및 유기 용매 예컨대, 예를 들어, 아이소프로판올, 메탄올, 다이메틸폼아마이드, 아세토나이트릴, 또는 이의 혼합물의 혼합물일 수 있다. 혼합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약 0.5 내지 약 20%의 물을 포함할 수 있다. 화학식 (III)을 비롯한 이의 구체예의 인 - 시츄 수화는 합성 단계 이전의 잔여의 용매 분자와 물 분자를 대체할 수 있다.

화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식을 가질 수 있다:

(IV).

화학식 (IV)의 화합물을 비롯한 이의 구체예는 할로겐 음이온, SCN^-, SO₄ ^-2, HSO₄ ^-, H₂PO₄ ^-, HPO₄ ^-2, PO₄ ^-3, NO₃ ^-, PF₆ ^-, 또는 BF₄ ^-으로 구성된 군으로부터 선택되는 반대 이온을 포함할 수 있다. 할로겐 음이온은 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다. 반대 이온은 Cl^-일 수 있다. 당업자는 약제학적으로 허용 가능한 것들, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 비롯하여 임의의 적당한 반대 이온이 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 반대 이온은 침전 단계 동안 본 명세서에 기재된 바와 같은 암모늄 염과 교환될 수 있다. 암모늄 염은 Bu₄NCl 또는 NH₄PF₆일 수 있다.

기호 n은 본 명세서를 비롯한 이의 구체예에 기재된 바와 같다. 기호 n은 3일 수 있다(예로서, Mn(III)).

또 다른 양태는 하기 화학식의 화합물을 정제하는 방법이다.

(I).

상기 방법은 반응 용기에서 화학식 (I)의 화합물과 정제 용매를 조합하여 정제 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 화합물은 정제 용매에 불용성이다. 정제 혼합물은 가열된다. 정제 혼합물은 냉각된다. 정제 혼합물은 여과되고, 그에 따라 화학식 (I)의 화합물을 정제한다. 정제 혼합물은 정제 혼합물이 가열된 이후 냉각될 수 있다.

정제 용매는 표 1.1에 나열된 용매일 수 있다. 정제 용매는 2-뷰탄온, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트 또는 사이클로헥산온일 수 있다. 정제 용매는 2-뷰탄온일 수 있다. 정제 용매는 1,4-다이옥세인일 수 있다. 정제 용매는 아세토나이트릴일 수 있다. 정제 용매는 에틸 아세테이트일 수 있다. 정제 용매는 사이클로헥산온일 수 있다. 회수율은 적어도 30%일 수 있다. 회수율은 적어도 40%일 수 있다. 회수율은 적어도 50%일 수 있다. 회수율은 적어도 60%일 수 있다. 회수율은 적어도 70%일 수 있다. 회수율은 적어도 80%일 수 있다. 회수율은 적어도 90%일 수 있다. 회수율은 적어도 91%일 수 있다. 회수율은 적어도 92%일 수 있다. 회수율은 적어도 93%일 수 있다. 회수율은 적어도 94%일 수 있다. 회수율은 적어도 95%일 수 있다. 회수율은 적어도 96%일 수 있다. 회수율은 적어도 97%일 수 있다. 회수율은 적어도 98%일 수 있다. 회수율은 적어도 99%일 수 있다.

표 1.1: - 정제 용매 목록

정제 용매
MEK (Run 1)	IPA/헵테인 1:1
1,4-다이옥세인	톨루엔/DCM 1:1
에틸 아세테이트	아이소프로필 아세테이트
아세토나이트릴	메틸-THF
3-펜탄온	MIBK
2-펜탄온	아이소프로필 아세테이트
TBME/DCM 1:1	사이클로헥산온

정제 혼합물은 약 60 ℃ 내지 약 100 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 60 ℃ 내지 약 90 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 60 ℃ 내지 약 80 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 60 ℃ 내지 약 70 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 70 ℃ 내지 약 90 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 70 ℃ 내지 약 85 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 60 ℃ 내지 약 70 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 70 ℃ 내지 약 80 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 80 ℃ 내지 약 90 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 80 ℃ 내지 약 85 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 60 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 70 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 75 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 80 ℃로 가열될 수 있다.정제 혼합물은 약 85 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 90 ℃로 가열될 수 있다.정제 혼합물은 약 95 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 100 ℃로 가열될 수 있다.

정제 혼합물은 적어도 20 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 20 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 30 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 40 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 50 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 60 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 70 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 80 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 90 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 100 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 110 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 120 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 20 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 30 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 40 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 50 분간 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1 시간 동안 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1.1 시간 동안 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1.2 시간 동안 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1.3 시간 동안 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1.4 시간 동안 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1.5 시간 동안 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1.6 시간 동안 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1.7 시간 동안 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1.8 시간 동안 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1.9 시간 동안 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 2 시간 동안 가열될 수 있다.

정제 혼합물은 약 -10 ℃ 내지 약 25 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 -5 ℃ 내지 약 25 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 -5 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 -5 ℃ 내지 약 10 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 -5 ℃ 내지 약 5 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 0 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 0 ℃ 내지 약 15 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 0 ℃ 내지 약 10 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 0 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 -5 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 -1 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 0 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 2 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 3 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 4 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 5 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 10 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 15 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 20 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 25 ℃의 온도로 냉각될 수 있다.

정제 혼합물은 적어도 20 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 30 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 40 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 50 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 60 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 80 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 100 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 120 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 140 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 160 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 20 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 30 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 40 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 적어도 50 분간 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1 시간 동안 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1.25 시간 동안 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1.5 시간 동안 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 1.75 시간 동안 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 2 시간 동안 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 2.25 시간 동안 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 2.5 시간 동안 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 2.75 시간 동안 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 3 시간 동안 냉각될 수 있다.

여과 단계는 화합물을 포함하는 여과 케이크를 세척 용매로 세척하는 단계를 포함할 수 있다. 세척 용매는 2-뷰탄온 또는 tert-뷰틸 메틸 에터일 수 있다. 세척 용매는 2-뷰탄온일 수 있다. 세척 용매는 tert-뷰틸 메틸 에터일 수 있다. 화합물은 세척 용매에 노출된 이후 건조될 수 있다. 건조 단계는 진공 조건하에서 수행될 수 있다.

(I).

상기 방법은 반응 용기에서 정제 용매에 화학식 (I)의 화합물을 용해시켜 정제 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 정제 혼합물은 가열된다. 정제 혼합물은 냉각된다. 정제 혼합물은 건조되고 그에 따라 화학식 (I)의 화합물을 정제한다. 정제 혼합물은 가열된 이후 냉각될 수 있다. 정제 용매는 다이메틸폼아마이드일 수 있다. 정제 혼합물은 또한 제2 용매를 포함할 수 있다. 제2 용매는 유기 용매일 수 있다. 제2 용매는 다이클로로메테인일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 제2 용매에 용해되어혼합물을 형성할 수 있고, 가열하기 이전 정제 용매를 혼합물에 첨가한다.

정제 혼합물은 약 100 ℃ 내지 약 200 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 110 ℃ 내지 약 190 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 120 ℃ 내지 약 180 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 130 ℃ 내지 약 170 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 140 ℃ 내지 약 160 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 125 ℃ 내지 약 200 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 125 ℃ 내지 약 175 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 125 ℃ 내지 약 150 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 140 ℃ 내지 약 175 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 140 ℃ 내지 약 160 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 100 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 110 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 120 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 130 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 140 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 150 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 160 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 170 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 180 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 190 ℃로 가열될 수 있다. 정제 혼합물은 약 200 ℃로 가열될 수 있다.

정제 혼합물은 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 15 ℃ 내지 약 30 ℃로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 5 ℃ 내지 약 30 ℃로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 20 ℃ 내지 약 25 ℃로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 0 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 5 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 10 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 15 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 20 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 25 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 30 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 40 ℃의 온도로 냉각될 수 있다. 정제 혼합물은 약 50 ℃의 온도로 냉각될 수 있다.

정제 혼합물은 냉각에 이어 여과될 수 있다. 여과 단계는 화합물을 포함하는 여과 케이크를 다이메틸폼아마이드로 세척하는 단계를 포함할 수 있다.

III. 제제

본 명세서에 물 및 하기 화학식을 가지는 화합물을 포함하는 약제학적 제제가 또한 제공된다

(VI).

약제학적 제제는 약 10% 미만 내지 약 1%미만의 Mn(II)을 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 약 8% 미만 내지 약 1% 미만의 Mn(II)을 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 약 5% 미만 내지 약 1% 미만의 Mn(II)을 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1% 미만의 Mn(II)을 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 약 10% 미만의 Mn(II)을 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 약 5% 미만의 Mn(II)을 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 약 1% 미만의 Mn(II)을 포함할 수 있다.

Mn³는 본 명세서에 기재된 바와 같고 Mn의 산화 상태(예로서, Mn(III))를 나타낸다.

약제학적 제제는 약 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 또는 7.0의 pH를 가질 수 있다. 약제학적 제제는 약 3.5 내지 약 7.0의 pH를 가질 수 있다. 약제학적 제제는 약 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 또는 7.0의 pH를 가질 수 있다. 약제학적 제제는 약 3.5 내지 약 5.5의 pH를 가질 수 있다. 약제학적 제제는 약 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5의 pH를 가질 수 있다. 약제학적 제제는 물 및 본 명세서에 기재된 화합물을 비롯한 이의 구체예로 필수적으로 구성될 수 있다. 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 비롯한 이의 구체예일 수 있다. 약제학적 제제는 물, 화합물, 및 pH 조정 이온을 포함할 수 있다. pH 조정 이온은 산 또는 염기, 예컨대 HCl, NaOH 또는 아스코브르산의 용해에 의해 발생할 수 있다. 약제학적 제제가 완충제를 포함하는 경우, 완충제는 예를 들어, 시트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 또는 암모늄 완충제일 수 있다. 구체예에서, 약제학적 제제는 완충제를 포함하지 않는다(즉, 화합물은 완충제 그 자체가 아니다). 약제학적 제제는 약제학적 부형제를 포함하지 않을 수 있다.

약제학적 제제는 약 25 mg/mL 내지 약 600 mg/mL의 농도일 수 있다. 농도는 약 65 mg/mL일 수 있다. 농도는 약 75 mg/mL일 수 있다. 농도는 약 100 mg/mL일 수 있다. 농도는 약 150 mg/mL일 수 있다. 농도는 약 200 mg/mL일 수 있다. 농도는 약 250 mg/mL일 수 있다. 농도는 약 300 mg/mL일 수 있다. 농도는 약 350 mg/mL일 수 있다. 농도는 약 400 mg/mL일 수 있다. 약제학적 제제 농도는 5 ℃ 또는 25 ℃에서 저장될 수 있다.

IV. 키트

또 다른 양태는 하기 화학식을 가지는 복수의 화합물을 포함하는 용기이다:

(V) 또는

(VI).

복수의 화합물의 적어도 60%는 화학식 (VI)을 가진다. 본 명세서에 명시된 바와 같이, Mn²는 산화 상태를 나타낸다(즉, Mn²는 Mn(II) 산화 상태). 유사하게, Mn³는 산화 상태를 나타낸다(즉, Mn³는 Mn(III) 산화 상태).

복수의 화합물의 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 60%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 65%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 70%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 75%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 80%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 85%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 90%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 91%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 92%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 93%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 94%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 95%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 96%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 97%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 98%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다. 복수의 화합물의 적어도 99%는 화학식 (VI)을 가질 수 있다.

화학식 (V)을 가지는 화합물은 물에 1 시간 미만 이후 화학식 (VI)을 가지는 화합물로 산화될 수 있다. 화학식 (V)을 가지는 화합물은 물에 약 1, 5, 10, 15, 20, 24, 30, 35, 40, 45, 48, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 약 96 시간 이후 화학식 (VI)을 가지는 화합물로 산화될 수 있다. 화학식 (V)을 가지는 화합물은 물에 약 1 시간 내지 약 96 시간 이후 화학식 (VI)을 가지는 화합물로 산화될 수 있다. 화학식 (V)의 화합물의 화학식 (VI)의 화합물로 산화는 물에 약 16 내지 약 96 시간 이후 일어날 수 있다. 화학식 (V)의 화합물의 화학식 (VI)의 화합물로 산화는 물에 이후 일어날 수 있다. 상기 화합물의 산화는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ,21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48 시간 동안 물에 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 1 h 노출 시간 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 2-4 h 노출 시간 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 4-8 h 노출 시간 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 8-16 h 노출 시간 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 16-24 h 노출 시간 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 16-48 h 노출 시간 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 24-48 h 노출 시간 이후 일어날 수 있다.

산화는 약 30 분간 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 1 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 2 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 3 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 4 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 5 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 6 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 7 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 8 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 9 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 10 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 11 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 12 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 13 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 14 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 15 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 16 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 20 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 24 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 30 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 35 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 40 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다. 산화는 약 48 시간 동안 물에 화합물을 이후 일어날 수 있다.

화학식 (V)을 가지는 화합물의 화학식 (VI)을 가지는 화합물로 산화는 대기 중 산소 농도에서 일어날 수 있다. 화학식 (V)을 가지는 화합물의 화학식 (VI)을 가지는 화합물로 산화는 본 명세서를 비롯한 이의 구체예에 기재된 바와 같이 대기 중 농도 미만의 산소 농도에서 일어날 수 있다. 화학식 (V)을 가지는 화합물의 화학식 (VI)을 가지는 화합물로 산화는 대기 중 농도 초과의 산소 농도에서 일어날 수 있다. 화학식 (V)을 가지는 화합물의 화학식 (VI)을 가지는 화합물로 산화 속도는 보다 높은 산소 농도에서 가속화될 수 있다. 대기 중 농도 초과의 산소 농도는 Mn(III) 산화 상태으로 산화의 속도를 가속화할 수 있다.

복수의 화합물은 할로겐 음이온, SCN^-, SO₄ ^-2, HSO₄ ^-, H₂PO₄ ^-, H₂PO₄ ^-2, PO₄ ^-3, NO₃ ^-, PF₆ ^-, 또는 BF₄ ^-으로 구성된 군으로부터 선택되는 반대 이온을 포함할 수 있다. 할로겐 음이온은 F^-, Cl^-, Br^-, 또는 I^-일 수 있다. 반대 이온은 Cl^-일 수 있다. 당업자는 임의의 적당한 반대 이온이 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 반대 이온은 침전 단계 동안 본 명세서에 기재된 바와 같은 암모늄 염과 교환될 수 있다. 암모늄 염은 Bu₄NCl 또는 NH₄PF₆일 수 있다.

용기는 물 중의 복수의 화합물을 포함하여 약제학적 제제를 형성할 수 있다. 물에서, 용기 내의 약제학적 제제는 본 명세서를 비롯한 이의 구체예에 기재된 바와 같은 pH이다. 예를 들어, 용기 내의 제제는 약 3.5 내지 약 7.0의 pH일 수 있다. 용기 내의 약제학적 제제는 약 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 또는 7.0의 pH일 수 있다. 용기 내의 약제학적 제제는 약 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 또는 7.0의 pH일 수 있다. 용기 내의 약제학적 제제는 약 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5의 pH일 수 있다. 약제학적 제제는 약 3.5 내지 약 5.5의 pH이다.

용기에 제공되는 약제학적 제제는 물 및 본 명세서에 기재된 화합물을 비롯한 이의 구체예로 필수적으로 구성될 수 있다. 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물일 수 있다. 약제학적 제제를 포함하는 특허 청구범위의 용기는 물, 본 명세서에 기재된 화합물을 비롯한 이의 구체예, 및 pH 조정 이온을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물일 수 있다. pH 조정 이온은 산 또는 염기, 예컨대 HCl, NaOH, 또는 아스코브르산의 용해로 기인할 수 있다. 용기에 제공되는 약제학적 제제가 완충제를 포함하는 경우, 완충제는 당업자에게 알려진, 예를 들어, 시트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 또는 암모늄 완충제일 수 있다. 용기에 제공되는 약제학적 제제는 완충제를 포함하지 않을 수 있다(즉, 화합물은 완충제 그 자체가 아니다). 용기에 제공되는 약제학적 제제는 약제학적 부형제를 포함하지 않을 수 있다.

V. 결정 조성물 및 방법

또 다른 양태는 하기 화학식을 가지는 화합물을 포함하는 결정이다:

(VI).

Mn³는 본 명세서에 기재된 바와 같고 Mn의 산화 상태를 나타낸다(예로서, Mn(III)). 결정은 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 형성된 수화물일 수 있다. 화학식 (VI)을 가지는 결정은 약 20% 상대 습도 (RH)에서 약 14% 물 함량을 가질 수 있다. 화학식 (VI)을 가지는 결정은 약 40% RH에서 약 15% 물 함량을 가질 수 있다. 화학식 (VI)을 가지는 결정은 약 75% RH에서 약 17% 물 함량을 가질 수 있다. 화학식 (VI)을 가지는 결정은 약 2% 미만의 RH에서 약 0% 물 함량을 가질 수 있다. 상기 결정은 수화물일 수 있다.

또 다른 양태는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태이다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼 (XRPD)을 특징으로 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 6.9± 0.2, 8.2± 0.2, 9.5± 0.2, 11.4± 0.2, 12.8± 0.2, 14.5± 0.2, 15.0± 0.2, 16.1± 0.2, 16.3± 0.2, 18.1± 0.2, 20.3± 0.2, 23.5± 0.2, 24.8± 0.2, 25.6± 0.2, 26.5± 0.2, 및 29.2± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함한다. 본 명세서에 제공되는 각도 2θ 피크에 대한 값은 Cu Kα 방사선원(1.54 Å)의 사용으로부터 기인한 값이다. 결정 형태는 약 13.8± 0.2, 17.4± 0.2, 19.0± 0.2, 19.4± 0.2, 20.7± 0.2, 21.1± 0.2, 21.5± 0.2, 22.0± 0.2, 22.5± 0.2, 22.8± 0.2, 26.9± 0.2, 27.6± 0.2, 28.5± 0.2, 30.2± 0.2, 30.5± 0.2, 31.2± 0.2, 37.3± 0.2, 38.5± 0.2, 및 41.1± 0.2에서 각도 2θ 피크를 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

결정 형태는 약 6.9± 0.2, 8.2± 0.2, 9.5± 0.2, 11.4± 0.2, 12.8± 0.2, 13.8± 0.2, 14.5± 0.2, 15.0± 0.2, 16.1± 0.2, 16.3± 0.2, 17.4± 0.2, 18.1± 0.2, 19.0± 0.2, 19.4± 0.2, 20.3± 0.2, 20.7± 0.2, 21.1± 0.2, 21.5± 0.2, 22.0± 0.2, 22.5± 0.2, 22.8± 0.2, 23.5± 0.2, 24.8± 0.2, 25.6± 0.2, 26.5± 0.2, 26.9± 0.2, 27.6± 0.2, 28.5± 0.2, 29.2± 0.2, 30.2± 0.2, 30.5± 0.2, 31.2± 0.2, 37.3± 0.2, 38.5± 0.2, 및 41.1± 0.2에서 각도 2θ 피크를 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 포함할 수 있다.

또 다른 양태는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태이다. 결정 형태는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 12.85, 10.82, 9.28, 7.78, 6.91, 6.11, 5.91, 5.49, 5.42, 4.89, 4.37, 3.78, 3.58, 3.47, 3.36, 및 3.06에서 d 간격을 포함한다. D 간격 값은 X-선 회절 분광학에 관련된 분산을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다. 결정 형태는 약, 7.57, 6.44, 5.10, 4.67, 4.58, 4.29, 4.2, 4.13, 4.05, 3.96, 3.89, 3.31, 3.22, 3.13, 2.96, 2.93, 2.86, 2.41, 2.34, 및 2.19에서 d 간격을 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

결정 형태는 약 12.85, 10.82, 9.28, 7.78, 7.57, 6.91, 6.44, 6.11, 5.91, 5.49, 5.42, 5.1, 4.89, 4.67, 4.58, 4.37, 4.29, 4.2, 4.13, 4.05, 3.96, 3.89, 3.78, 3.58, 3.47, 3.36, 3.31, 3.22, 3.13, 3.06, 2.96, 2.93, 2.86, 2.41, 2.34, 및 2.19에서 d 간격을 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 포함할 수 있다.

재결정은 화학식 (VI)의 여러 다형체를 수득할 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물을 비롯한 이의 구체예의 다형체는 예를 들어, 사용된 분리 기법, 유기 용매에 대한 노출 조건, 상대 습도의 백분율, 및/또는 그러한 노출 기간으로부터 기인하며, 표 1.2에 명시된다. 다형체 상태는 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 또는 형태 VII일 수 있다. 형태 II, III, IV, V, VI, 및 VII은 형태 I로 전환될 수 있다. 화학식 (VI)의 상이한 다형체 형태의 상호 전환은 표 1.2 또는 도 7에 명시된 조건하에서 진행할 수 있다. 형태 I은 화학식 (IV)을 가지는 화합물의 가장 안정한 형태일 수 있다.

결정 형태는 형태 I일 수 있다. 형태 I는 약 6.9± 0.2, 8.2± 0.2, 9.5± 0.2, 11.4± 0.2, 12.8± 0.2, 14.5± 0.2, 15.0± 0.2, 16.1± 0.2, 16.3± 0.2, 18.1± 0.2, 20.3± 0.2, 23.5± 0.2, 24.8± 0.2, 25.6± 0.2, 26.5± 0.2, 및 29.2± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 가질 수 있다. 본 명세서에 제공되는 각도 2θ 피크에 대한 값은 Cu Kα 방사선원(1.54 Å)의 사용으로부터 기인한 값이다. 형태 I은 약 13.8± 0.2, 17.4± 0.2, 19.0± 0.2, 19.4± 0.2, 20.7± 0.2, 21.1± 0.2, 21.5± 0.2, 22.0± 0.2, 22.5± 0.2, 22.8± 0.2, 26.9± 0.2, 27.6± 0.2, 28.5± 0.2, 30.2± 0.2, 30.5± 0.2, 31.2± 0.2, 37.3± 0.2, 38.5± 0.2, 및 41.1± 0.2에서 각도 2θ 피크를 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

형태 I는 약 6.9± 0.2, 8.2± 0.2, 9.5± 0.2, 11.4± 0.2, 12.8± 0.2, 13.8± 0.2, 14.5± 0.2, 15.0± 0.2, 16.1± 0.2, 16.3± 0.2, 17.4± 0.2, 18.1± 0.2, 19.0± 0.2, 19.4± 0.2, 20.3± 0.2, 20.7± 0.2, 21.1± 0.2, 21.5± 0.2, 22.0± 0.2, 22.5± 0.2, 22.8± 0.2, 23.5± 0.2, 24.8± 0.2, 25.6± 0.2, 26.5± 0.2, 26.9± 0.2, 27.6± 0.2, 28.5± 0.2, 29.2± 0.2, 30.2± 0.2, 30.5± 0.2, 31.2± 0.2, 37.3± 0.2, 38.5± 0.2, 및 41.1± 0.2에서 각도 2θ 피크를 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 포함할 수 있다.

형태 I는 약 12.85, 10.82, 9.28, 7.78, 6.91, 6.11, 5.91, 5.49, 5.42, 4.89, 4.37, 3.78, 3.58, 3.47, 3.36, 및 3.06에서 d 간격을 포함하는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 포함할 수 있다. D 간격 값은 X-선 회절 분광학에 관련된 분산을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득된다. 형태 I는 약 7.57, 6.44, 5.10, 4.67, 4.58, 4.29, 4.2, 4.13, 4.05, 3.96, 3.89, 3.31, 3.22, 3.13, 2.96, 2.93, 2.86, 2.41, 2.34, 및 2.19에서 d 간격을 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

형태 I는 약 12.85, 10.82, 9.28, 7.78, 7.57, 6.91, 6.44, 6.11, 5.91, 5.49, 5.42, 5.10, 4.89, 4.67, 4.58, 4.37, 4.29, 4.2, 4.13, 4.05, 3.96, 3.89, 3.78, 3.58, 3.47, 3.36, 3.31, 3.22, 3.13, 3.06, 2.96, 2.93, 2.86, 2.41, 2.34, 및 2.19에서 d 간격을 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 포함할 수 있다.

또 다른 양태는 결정 형태가 형태 II인, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태이다. 형태 II는 약 26.2± 0.2, 22.9± 0.2, 20.0± 0.2, 18.6± 0.2, 15.2± 0.2, 13.7± 0.2, 13.5± 0.2, 13.0± 0.2, 12.4± 0.2, 11.4± 0.2, 10.6± 0.2, 8.9± 0.2, 6.8± 0.2, 및 6.0± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는x-선 분말 회절 스펙트럼을 가질 수 있다. 본 명세서에 제공되는 각도 2θ 피크에 대한 값은 Cu Kα 방사선원(1.54 Å)의 사용으로부터 기인한 값이다. 형태 II는 약 29.4 ± 0.2, 28.5± 0.2, 27.5± 0.2, 27.0± 0.2, 25.7± 0.2, 25.2± 0.2, 23.7± 0.2, 17.8± 0.2, 17.1± 0.2, 14.6± 0.2, 10.9± 0.2, 9.9± 0.2, 및 8.2± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

형태 II는 약 29.4± 0.2, 28.5± 0.2, 27.5± 0.2, 27± 0.2, 26.2± 0.2, 25.7± 0.2, 25.2± 0.2, 23.7± 0.2, 22.9± 0.2, 20.0± 0.2, 18.6± 0.2, 17.8± 0.2, 17.1± 0.2, 15.2± 0.2, 14.6± 0.2, 13.73± 0.2, 13.5± 0.2, 13.0± 0.2,12.4± 0.2, 11. ± 0.2, 10.9± 0.2, 10.6± 0.2, 9.9± 0.2, 8.9± 0.2, 8.2± 0.2, 6.8± 0.2, 및 6.0± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는x-선 분말 회절 스펙트럼을 가질 수 있다.

형태 II는 약 14.74, 12.93, 9.99, 8.34, 7.74, 7.14, 6.80, 6.55, 6.45, 5.83, 4.78, 4.43, 3.89, 및 3.40에서 d 간격을 포함하는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 포함할 수 있다. D 간격 값은 X-선 회절 분광학에 관련된 분산을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 형태 II는 약 10.82, 8.90, 8.10, 6.05, 5.19, 4.98, 3.75, 3.54, 3.47, 3.30, 3.24, 3.13, 및 3.04에서 d 간격을 포함하는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

형태 II는 약 14.74, 12.93, 10.82, 9.99, 8.9, 8.34, 8.1, 7.74, 7.14, 6.8, 6.55, 6.45, 6.05, 5.83, 5.19, 4.98, 4.78, 4.43, 3.89, 3.75, 3.54, 3.47, 3.40, 3.30, 3.24, 3.13, 및 3.04에서 d 간격을 포함하는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 포함할 수 있다.

또 다른 양태는 결정 형태가 형태 III인, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태이다. 형태 III는 약 27.7± 0.2, 26.6± 0.2, 19.9± 0.2, 15.4± 0.2, 14.7± 0.2, 11.6± 0.2, 10.1± 0.2, 8.6± 0.2, 및 6.9± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는x-선 분말 회절 스펙트럼을 가질 수 있다. 본 명세서에 제공되는 각도 2θ 피크에 대한 값은 Cu Kα 방사선원(1.54 Å)의 사용으로부터 기인한 값이다. 형태 III는 약 29.6± 0.2, 25.7± 0.2, 23.4± 0.2, 20.4± 0.2, 및 13.7± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

형태 III는 약 29.6± 0.2, 27.7± 0.2, 26.6± 0.2, 25.7± 0.2, 23.4± 0.2, 20.4± 0.2, 19.9± 0.2, 15.4± 0.2, 14.7± 0.2, 13.7± 0.2, 11.6± 0.2, 10.1± 0.2, 8.6± 0.2, 및 6.9± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는x-선 분말 회절 스펙트럼을 가질 수 있다.

형태 III는 약 12.89, 10.27, 8.79, 7.60, 6.04, 5.74, 4.45, 3.35, 및 3.22에서 d 간격을 포함하는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 포함할 수 있다. D 간격 값은 X-선 회절 분광학에 관련된 분산을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 형태 III는 약 6.45, 4.35, 3.80, 3.46, 및 3.02에서 d 간격을 포함하는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

형태 III는 약 12.89, 10.27, 8.79, 7.60, 6.45, 6.04, 5.74, 4.45, 4.35, 3.80, 3.46, 3.35, 3.22 및 3.02에서 d 간격을 포함하는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 포함할 수 있다.

또 다른 양태는 결정 형태가 형태 IV인, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태이다. 형태 IV는 약 29.5± 0.2, 27.3± 0.2, 26.3± 0.2, 24.7± 0.2, 23.5± 0.2, 22.5± 0.2, 21.6± 0.2, 20.5± 0.2, 19.3± 0.2, 17.7± 0.2, 13.1± 0.2, 10.8± 0.2, 9.9± 0.2, 8.5± 0.2, 및 6.0± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는x-선 분말 회절 스펙트럼을 가질 수 있다. 본 명세서에 제공되는 각도 2θ 피크에 대한 값은 Cu Kα 방사선원(1.54 Å)의 사용으로부터 기인한 값이다. 형태 IV는 약 32.6± 0.2, 19.8± 0.2, 18.6± 0.2, 및 14.8± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

형태 IV는 약 32.6± 0.2, 29.5± 0.2, 27.3± 0.2, 26.3± 0.2, 24.7± 0.2, 23.5± 0.2, 22.5± 0.2, 21.6± 0.2, 20.5± 0.2, 19.8± 0.2, 19.3± 0.2, 18.6± 0.2, 17.7± 0.2, 14.8± 0.2, 13.1± 0.2, 10.8± 0.2, 9.9± 0.2, 8.5± 0.2, 및 6.0± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는x-선 분말 회절 스펙트럼을 가질 수 있다.

또 다른 양태는 결정 형태가 형태 V인, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태이다. 형태 V는 약 23.5± 0.2, 9.1± 0.2, 6.9± 0.2, 및 5.8± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는x-선 분말 회절 스펙트럼을 가질 수 있다. 본 명세서에 제공되는 각도 2θ 피크에 대한 값은 Cu Kα 방사선원(1.54 Å)의 사용으로부터 기인한 값이다. 형태 V는 약 27.5± 0.2, 24.6± 0.2, 18.2± 0.2, 13.9± 0.2, 13.0± 0.2, 11.7± 0.2, 및 7.9± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

형태 V는 약 27.5± 0.2, 24.6± 0.2, 23.5± 0.2, 18.2± 0.2, 13.9± 0.2, 13.0± 0.2, 11.7± 0.2, 9.1± 0.2, 7.9± 0.2, 6.9± 0.2, 및 5.8± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는x-선 분말 회절 스펙트럼을 가질 수 있다.

형태 V는 약 15.12, 12.74, 9.75, 및 3.78에서 d 간격을 포함하는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 포함할 수 있다. D 간격 값은 X-선 회절 분광학에 관련된 분산을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 형태 V는 약 11.14, 7.55, 6.81, 6.36, 4.87, 3.62, 및 3.24에서 d 간격을 포함하는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

형태 V는 약 15.12, 12.74, 11.14, 9.75, 7.55, 6.81, 6.36, 4.87, 3.78, 3.62, 및 3.24에서 d 간격을 포함하는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 포함할 수 있다.

또 다른 양태는 결정 형태가 형태 VI인, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태이다. 형태 VI는 약 27.7± 0.2, 23.6± 0.2, 23.1± 0.2, 20.7± 0.2, 6.9± 0.2, 및 5.8± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는x-선 분말 회절 스펙트럼을 가질 수 있다. 본 명세서에 제공되는 각도 2θ 피크에 대한 값은 Cu Kα 방사선원(1.54 Å)의 사용으로부터 기인한 값이다. 형태 VI는 약 29.2± 0.2, 28.9± 0.2, 27.1± 0.2, 26.5± 0.2, 26.2± 0.2, 24.8± 0.2, 22.4± 0.2, 22.2± 0.2, 21.5± 0.2, 20.3± 0.2, 18.1± 0.2, 17.3± 0.2, 16.3± 0.2, 14.9± 0.2, 13.8± 0.2, 11.5± 0.2, 및 9.2± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

형태 VI는 약 29.2± 0.2, 28.9± 0.2, 27.7± 0.2, 27.1± 0.2, 26.5± 0.2, 26.2± 0.2, 24.8± 0.2, 23.1± 0.2, 22.4± 0.2, 22.2± 0.2, 21.5± 0.2, 20.7± 0.2, 20.3± 0.2, 18.1± 0.2, 17.3± 0.2, 16.3± 0.2, 14.9± 0.2, 13.8± 0.2, 11.5± 0.2, 9.2± 0.2, 6.9± 0.2, 및 5.8± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는x-선 분말 회절 스펙트럼을 가질 수 있다.

또 다른 양태는 결정 형태가 형태 VII인, [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태이다. 형태 VII은 약 27.7± 0.2, 20.7± 0.2, 13.8± 0.2, 11.4± 0.2, 9.5± 0.2, 8.2± 0.2, 및 6.9± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는x-선 분말 회절 스펙트럼을 가질 수 있다. 본 명세서에 제공되는 각도 2θ 피크에 대한 값은 Cu Kα 방사선원(1.54 Å)의 사용으로부터 기인한 값이다. 형태 VII은 약 23.5± 0.2, 22.8± 0.2, 16.3± 0.2, 및 5.9± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

형태 VII은 약 27.7± 0.2, 23.5± 0.2, 22.8± 0.2, 20.7± 0.2, 16.3± 0.2, 13.8± 0.2, 11.4± 0.2, 9.5± 0.2, 8.2± 0.2, 6.9± 0.2, 및 5.9± 0.2의 각도 2θ 피크를 가지는x-선 분말 회절 스펙트럼을 가질 수 있다.

형태 VII은 약 12.84, 10.83, 9.26, 7.77, 6.43, 4.29, 및 3.22에서 d 간격을 포함하는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 포함할 수 있다. D 간격 값은 X-선 회절 분광학에 관련된 분산을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 형태 VII은 약 15.07, 5.42, 3.89, 및 3.79에서 d 간격을 포함하는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 추가로 포함할 수 있다.

형태 VII은 약 15.07, 12.84, 10.83, 9.26, 7.77, 6.43, 5.42, 4.29, 3.89, 3.79, 및 3.22에서 d 간격을 포함하는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 포함할 수 있다.

표 1.2: 본 명세서에 기재된 화합물의 다형체 조건.

수 명칭	고체 형태를 획득하기 위한 조건
I	1 시간 초과 동안 50-60%의 상대 습도에 임의의 고체 형태를 노출
II	습기에 노출되지 않은 반응 혼합물로부터의 습윤 케이크. 이것은 3 당량의 Mn (III) 아세테이트를 사용하는 최신 과정으로부터 유래한다.
III	임의의 고체 형태의 건조가 이러한 불안정한 고체 형태를 초래한다. 불안정성으로 인해, 동일한 실험을 여러 차례 반복하는 경우 일부 피크가 이동할 수 있다.
IV	아세토나이트릴에서 모든 고체 형태를 적어도 5 일간 실온에서 슬러리화한 것로부터 습윤 케이크.
V	형태 I을 IPA:물 (98:2)에 용해시키고 반용매로서 tBME를 첨가한다. 습윤 케이크.
VI	형태 I를 95% 초과의 수분에 적어도 6 일간 노출. 액체.
VII	형태 I를 에탄올 또는 메탄올 증기에 적어도 6 일간 노출. 액체.

재결정은 예를 들어, 증발성 결정화, 반용매 결정화, 반응성 결정화, 또는 고체로의 증기 확산 결정화를 포함하는 분야 내 공지된 기법을 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물의 결정화는 증발성 결정화를 사용하여 수행될 수 있다. 결정화는 과량의 Mn의 존재하에 수행될 수 있다. 결정화는 하나 이상의 용매 예컨대, 예를 들어, 2-프로판올, 에탄올, 아세토나이트릴, 또는 물에서 수행될 수 있다. 결정화는 아이소프로판올:물 (98:2) 또는 아세토나이트릴:물 (98:2)의 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다. 용매는 오직 화학식 (VI)의 형태 I 만을 수득할 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물의 결정화는 반용매 결정화를 사용하여 수행될 수 있다. 결정화는 용매로서 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올:물 (98:2), 또는 아세토나이트릴:물 (98:2)을 사용하여 수행될 수 있다. 결정화는 반용매로서 헵테인, tert-뷰틸 메틸 에터, 또는 에틸 아세테이트를 사용하여 수행될 수 있다. 반용매 결정화는 용매에 이어 반용매의 첨가를 통해 일어날 수 있다. 택일적으로, 반용매 결정화는 반용매에 이어 용매의 첨가를 통해 일어날 수 있다. 반용매 결정화는 오직 화학식 (IV)의 형태 I을 수득할 수 있다. 반용매 결정화는 화학식 (VI)의 형태 V 또는 형태 VII를 수득할 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물의 결정화는 반응 단계로서 망간 염이 첨가되는 반응성 결정화를 사용하여 수행될 수 있다. 침전은 용매 예컨대, 예를 들어, tert-뷰틸 암모늄 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 침전 용매는 순간적으로 또는 일정 기간에 걸쳐 (예로서, 약 30 분) 첨가될 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물의 결정화는 고체로의 증기 확산을 사용하여 수행될 수 있다. 결정화는 하나 이상의 용매, 예컨대, 예를 들어, 아세톤, tert-뷰틸 메틸 에터, 에탄올, 에틸 아세테이트, 다이에틸 에터(DEE), 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인, 1,4-다이옥세인, 헵테인, 아이소프로필 아세테이트 (IPAc), 메틸 에틸 케톤, 아이소프로판올, 메탄올, 아세토나이트릴:물 (98:2), 포화 소듐 하이드록사이드 (8% 상대 습도), 포화 포타슘 카보네이트 (K₂CO₃) (43% 상대 습도), 포화 포타슘 아이오다이드 (69% 상대 습도), 포화 소듐 클로라이드(75% 상대 습도), 포화 포타슘 클로라이드(85% 상대 습도), 또는 물에서 수행될 수 있다. 용매는 적어도 6 일간 확산되도록 할 수 있다. 고체로의 증기 확산 결정화는 화학식 (VI)의 형태 I, 형태 VI, 또는 형태 VII을 수득할 수 있다.

VI. 구체예 :

구체예 1 하기 화학식을 가지는 환원된 포르피린을 합성하는 방법:

(I),

여기서 R¹은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함함: (i) 피롤과 R¹-치환된 알데하이드를 접촉시키는 단계, 상기 접촉 단계는 포지티브 공비 혼합물을 포함하는 용매 시스템에서 수행됨; (ii) 공비 증류 조건하에 상기 용매 시스템에서상기 피롤을 상기 R¹-치환된 알데하이드와 반응시켜, 치환된-포르피리노겐을 형성하는 단계; (iii) 상기 치환된-포르피리노겐을 산화시켜, 화학식 (I)을 가지는 치환된 포르피린을 합성하는 단계.

구체예 2 구체예 1 또는 2에 있어서, 상기 접촉 단계는 약 1 당량의 피롤 및 약 1 당량의 R¹-치환된 알데하이드를 사용하여 수행되는 방법.

구체예 3 구체예1 내지 3 중 어느 한 구체예에 있어서, R¹은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 방법.

구체예 4 구체예 1 내지 3 중 어느 한 구체예에 있어서, R¹은 치환된 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 싸이아졸릴, 또는 치환된 또는 비치환된 트라이아졸릴인 방법.

구체예 5 구체예 1 내지 4 중 어느 한 구체예에 있어서, R¹은 치환된 이미다졸릴인 방법.

구체예 6 구체예 1 내지 5 중 어느 한 구체예에 있어서, R¹은 다음의 화합물인 방법:

.

구체예 7 구체예1 내지 6 중 어느 한 구체예에 있어서, R¹은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 방법.

구체예 8 구체예 1 내지 7 중 어느 한 구체예에 있어서, 여기서 R¹은 치환된 또는 비치환된 피리딘일, 치환된 또는 비치환된 피라진일, 치환된 또는 비치환된 피리미딘일, 또는 치환된 또는 비치환된 피리다진일인 방법.

구체예 9 구체예 1 내지 8 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 용매 시스템은 제1 용매 및 산을 포함하는 방법.

구체예 10 구체예 1 내지 9 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 제1 용매는 클로로벤젠, m-자일렌, 또는 톨루엔인 방법.

구체예 11 구체예 1 내지 10 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 제1 용매는 톨루엔인 방법.

구체예 12 구체예 1 내지 9 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 산은 카복실산인 방법.

구체예 13 구체예 1 내지 12 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 카복실산은 아세트산, 폼산, 프로피온산, 발레르산 또는 뷰티르산인 방법.

구체예 14 구체예 1 내지 13 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 카복실산은 프로피온산인 방법.

구체예 15 구체예 1 내지 14 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 포지티브 공비 혼합물은 물 및 톨루엔을 포함하는 방법.

구체예 16 구체예 1 내지 15 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 약 6% 내지 약 35%의 수율을 가지는 방법.

구체예 17 구체예 1 내지 16 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 약 8% 내지 약 35%의 수율을 가지는 방법.

구체예 18 구체예 1 내지 17 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 약 10% 내지 약 35%의 수율을 가지는 방법.

구체예 19 구체예 1 내지 18 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 적어도 약 10%의 수율을 가지는 방법.

구체예 20 구체예 1 내지 18 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 적어도 약 15%의 수율을 가지는 방법.

구체예 21 구체예 1 내지 18 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 적어도 약 20%의 수율을 가지는 방법.

구체예 22 구체예 1 내지 18 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 적어도 약 25%의 수율을 가지는 방법.

구체예 23 구체예 1 내지 18 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 적어도 약 30%의 수율을 가지는 방법.

구체예 24 구체예 1 내지 23 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 반응 단계는 약 40 ℃ 내지 약 150 ℃의 온도에서 수행되는 방법.

구체예 25 구체예 1 내지 24 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 반응 단계는 약 140 ℃의 온도에서 수행되는 방법.

구체예 26 구체예 1 내지 25 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 산화 단계는 공기에 노출에 의해 또는 산화제를 사용함으로써 수행되는 방법.

구체예 27 구체예 1 내지 26 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 산화제는 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논인 방법.

구체예 28 구체예 1 내지 27 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 산화 단계는 저산소 환경에서 수행되는 방법.

구체예 29 구체예 1 내지 28 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 산화 단계는 외인성 산화제의 부재하에 수행되는 방법.

구체예 30 구체예 1 내지 29 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식을 가지는 방법:

(Ia).

구체예 31 구체예 1 내지 30 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법은 화학식 (I)또는 화학식 (Ia)의 화합물과 금속 염을 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 32 구체예 31에 있어서, 상기 금속 염은 전이 금속 염인 방법.

구체예 33 구체예 32에 있어서, 상기 금속 염은 망간 염인 방법.

구체예 34 하기 화학식의 화합물을 합성하는 방법

(II),

상기 방법은 다음의 단계를 포함함: 에틸화제와 하기 화학식을 가지는 화합물

(Ia),

을 접촉시켜, 화학식 (II)의 화합물을 합성하는 단계.

구체예 35 구체예 34에 있어서, 할로겐 음이온, SCN^-, HSO₄ ^-, SO₄ ^-2, H₂PO₄ ^-1, HPO₄ ^-2, PO₄ ^-3, NO₃ ^-, PF₆ ^-, 또는 BF₄ ^-으로 구성된 군으로부터 선택되는 반대 이온을 추가로 포함하는 방법.

구체예 36 구체예 34 또는 35에 있어서, 상기 방법은 다음의 단계를 추가로 포함하는 방법: (i) 약 1 당량의 피롤과 약 1 당량의 1-에틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드를 접촉시키는 단계, 상기 접촉 단계는 포지티브 공비 혼합물을 포함하는 용매에서 수행됨; (ii) 공비 증류 조건하에 상기 용매에서 상기 피롤과 상기 1-에틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드를 반응시켜, 치환된-포르피리노겐을 형성하도록 하는 단계; 및 (iii) 상기 치환된-포르피리노겐을 산화시켜, 화학식 (Ia)을 가지는 치환된 포르피린을 합성하는 단계.

구체예 37 구체예 34 내지36 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 에틸화제는 알킬-할로겐인 방법.

구체예 38 구체예 34 내지37 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 알킬-할로겐은 아이오도에테인.

구체예 39 구체예 34 내지37 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 접촉 단계는 약 100 ℃의 온도에서 수행되는 방법.

구체예 40 구체예 34 내지36 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 에틸화제는 메르바인 염인 방법.

구체예 41 구체예 40에 있어서, 상기 메르바인 염은 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트인 방법.

구체예 42 구체예 40 또는 41에 있어서, 상기 접촉 단계는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행되는 방법.

구체예 43 구체예 34 내지42 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 접촉 단계는 약 80 ℃의 온도에서 수행되는 방법.

구체예 44 구체예 34 내지42 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 접촉 단계는 다이메틸폼아마이드에서 수행되는 방법.

구체예 45 구체예 34 내지44 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법은 침전제로써 화학식 (II)을 가지는 화합물의 침전을 추가로 포함하는 방법.

구체예 46 구체예 45에 있어서, 상기 침전제는 암모늄 염인 방법.

구체예 47 구체예 34 내지46 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법은 화학식 (II)의 화합물과 금속 염을 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 48 구체예 47에 있어서, 상기 금속 염은 전이 금속 염인 방법.

구체예 49 구체예 47 또는 48에 있어서, 상기 금속 염은 망간 염인 방법.

구체예 50 하기 화학식을 가지는 수화물을 합성하는 방법

(III),

여기서 R¹은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; n은 2 또는 3이고, 상기 방법은 다음 단계를 포함함: (i) 하기 화학식의 화합물.

(I)

과 약 2 이상 당량의 Mn(III) 염을 접촉시켜, 반응 혼합물을 형성하는 단계; (ii) 상기 반응 혼합물을 가열하여 화학식 (III)의 화합물을 합성하는 단계; 및 (iii) 상기 화학식 (III)의 화합물을 수화하여 화합물 (III)의 수화물을 형성하는 단계.

구체예 51 구체예 50에 있어서, R¹은 치환된 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 싸이아졸릴, 또는 치환된 또는 비치환된 트라이아졸릴인 방법.

구체예 52 구체예 50 또는 51에 있어서, R¹은 치환된 이미다졸릴인 방법.

구체예 53 구체예 50 내지 52 중 어느 한 구체예에 있어서, 여기서 R¹ 은 다음의 화합물인 방법:

.

구체예 54 구체예 50 내지 53 중 어느 한 구체예에 있어서, 여기서 R¹은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 방법.

구체예 55 구체예 50 내지 54 중 어느 한 구체예에 있어서, 여기서 R¹은 치환된 또는 비치환된 피리딘일, 치환된 또는 비치환된 피라진일, 치환된 또는 비치환된 피리미딘일, 또는 치환된 또는 비치환된 피리다진일인 방법.

구체예 56 구체예 50 내지 55 중 어느 한 구체예에 있어서, 여기서 n은 3인 방법.

구체예 57 구체예 50 내지 56 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 약 2 내지 약 10 당량의 Mn(III) 염과 접촉되는 방법.

구체예 58 구체예 50 내지 57 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 약 2 내지 약 5 당량의 Mn(III) 염과 접촉되는 방법.

구체예 59 구체예 50 내지 58 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 약 2 내지 약 3 당량의 Mn(III) 염과 접촉되는 방법.

구체예 60 구체예 50 내지 59 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 용매는 아세토나이트릴인 방법.

구체예 61 구체예 50 내지 60 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 반응 혼합물은 약 15 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도로 가열되는 방법.

구체예 62 구체예 50 내지 61 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법은 상기 반응 혼합물을 여과하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 63 구체예 50 내지 62 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법은 상기 반응 혼합물을 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도로 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 64 구체예 50 내지 63 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 수화 단계는 화학식 (III)의 화합물과 약 30% 내지 약 70%의 상대 습도를 가지는 기체를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.

구체예 65 구체예 64에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물은 상기 기체와 접촉한 후 건조되는 방법.

구체예 66 구체예 50 내지 65 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법은 상기 반응 혼합물과 음이온-교환제와 접촉시키는 단계 및 상기 혼합물과 상기 음이온-교환제를 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 67 구체예 50 내지 67 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 가지는 합성 방법:

(IV).

구체예 68 구체예 67에 있어서, 할로겐 음이온, SCN^-, HSO₄ ^-, SO₄ ^-2, H₂PO₄ ^-1, HPO₄ ^-2, PO₄ ^-3, NO₃ ^-, PF₆ ^-, 또는 BF₄ ^-으로 구성된 군으로부터 선택되는 반대 이온 을 추가로 포함하는 방법_.

구체예 69 구체예 68에 있어서, n은 3인 방법.

구체예 70 복수의 화합물을 포함하는 용기, 상기 복수의 화합물은 하기 화학식을 가짐:

(V) 또는

(VI).

구체예 71 구체예 70에 있어서, 상기 복수의 화합물의 적어도 60%는 화학식 (VI)을 가지는 용기.

구체예 72 구체예 70 또는 71에 있어서, 상기 복수의 화합물의 적어도 90%는 화학식 (VI)을 가지는 용기.

구체예 73 구체예 70 또는 71에 있어서, 상기 복수의 화합물의 적어도 95%는 화학식 (VI)을 가지는 용기.

구체예 74 구체예 70 내지 73 중 어느 한 구체예에 있어서, 할로겐 음이온, SCN^-, HSO₄ ^-, SO₄ ^-2, H₂PO₄ ^-1, HPO₄ ^-2, PO₄ ^-3, NO₃ ^-, PF₆ ^-, 또는 BF₄ ^-으로 구성된 군으로부터 선택되는 반대 이온을 추가로 포함하는 용기.

구체예 75 구체예 70 내지 74 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 복수의 화합물은 물에 존재하여 약제학적 제제를 형성하는 용기.

구체예 76 구체예 75에 있어서, 상기 약제학적 제제는 약 3.5 내지 약 7.0의 pH인 용기.

구체예 77 구체예 75 또는 76에 있어서, 상기 약제학적 제제는 필수적으로 물 및 구체예 70의 화합물로 구성되는 용기.

구체예 78 구체예 75 또는 76에 있어서, 상기 약제학적 제제는 물, 구체예 70의 화합물, 및 pH 조정 이온으로 구성되는 용기.

구체예 79 구체예 75 또는 76에 있어서, 약제학적 제제는 완충제를 포함하지 않는 용기.

구체예 80 구체예 75 또는 76에 있어서, 약제학적 제제는 약제학적 부형제를 포함하지 않는 용기.

구체예 81 물 및 하기 화학식을 가지는 화합물을 포함하는 약제학적 제제:

(VI).

구체예 82 구체예 81에 있어서, 제제는 10% 미만의 Mn(II)을 포함하는 약제학적 제제.

구체예 83 구체예 81 또는 82에 있어서, 제제는 5% 미만의 Mn(II)을 포함하는 약제학적 제제.

구체예 84 구체예 81 내지 83 중 어느 한 구체예에 있어서, 제제는 1% 미만의 Mn(II)을 포함하는 약제학적 제제.

구체예 85 구체예 81 내지 84 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 제제는 약 3.5 내지 약 7.0의 pH를 가지는 약제학적 제제.

구체예 86 구체예 81 내지 85에 있어서, 필수적으로 물 및 상기 화합물로 구성된 약제학적 제제.

구체예 87 구체예 81 내지 85에 있어서, 물, 화합물, 및 pH 조정 이온으로 구성된 약제학적 제제.

구체예 88 구체예 81 또는 85에 있어서, 약제학적 제제는 완충제를 포함하지 않는 약제학적 제제.

구체예 89 구체예 81 또는 85에 있어서, 약제학적 제제는 약제학적 부형제를 포함하지 않는 약제학적 제제.

구체예 90 하기 화학식의 화합물을 정제하는 방법:

(I),

상기 방법은 다음을 포함함: (i) 반응 용기에서 화학식 (I)의 화합물과 정제 용매를 조합하여 정제 혼합물을 형성하는 단계, 여기서 상기 화합물은 상기 정제 용매에 불용성임; (ii) 상기 정제 혼합물을 가열하는 단계; (iii) 상기 정제 혼합물을 냉각하는 단계; 및 (iv) 상기 정제 혼합물을 여과하여 화학식 (I)의 화합물을 정제하는 단계.

구체예 91 구체예 90에 있어서, 상기 정제 용매는 2-뷰탄온, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트 또는 사이클로헥산온인 방법.

구체예 92 구체예 90 또는 91에 있어서, 상기 정제 용매는 2-뷰탄온인 방법.

구체예 93 구체예 90 내지 92 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 80 ℃로 가열되는 방법.

구체예 94 구체예 90 내지 93 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 1 시간 동안 가열되는 방법.

구체예 95 구체예 90 내지 94 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 0 ℃로 냉각되는 방법.

구체예 96 구체예 90 내지 95 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 2 시간 동안 냉각되는 방법.

구체예 97 구체예 90 내지 96 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 여과 단계는 상기 화합물을 포함하는 여과 케이크를 세척 용매로 세척하는 단계를 포함하는 방법.

구체예 98 구체예 90 내지 97 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 세척 용매는 2-뷰탄온 또는 tert-뷰틸 메틸 에터를 포함하는 방법.

구체예 99 하기 화학식을 가지는 화합물을 정제하는 방법:

(I),

여기서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함함: (i) 반응 용기에서 화학식 (I)의 화합물을 정제 용매에 용해시켜 정제 혼합물을 형성하는 단계; (ii) 상기 정제 혼합물을 가열하는 단계; (iii) 상기 정제 혼합물을 냉각하는 단계; (iv) 상기 정제 혼합물을 건조하여 화학식 (I)의 화합물을 정제하는 단계.

구체예 100 구체예 99에 있어서, 상기 정제 용매는 다이메틸폼아마이드인 방법.

구체예 101 구체예 99 또는 100에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 150 ℃로 가열되는 방법.

구체예 102 구체예 99 내지 101 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 1 시간 동안 가열되는 방법.

구체예 103 구체예 99 내지 102 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 25 ℃로 냉각되는 방법.

구체예 104 구체예 99 내지 103 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 정제 혼합물은 냉각 후에 여과되는 방법.

구체예 105 구체예 99 내지 104 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 여과 단계는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 여과 케이크를 다이메틸폼아마이드로 세척하는 단계를 포함하는 방법.

구체예 106 하기 화학식을 가지는 화합물을 포함하는 결정:

(VI).

구체예 107 구체예 106에 있어서, 결정은 수화물인 결정.

구체예 108 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 6.9± 0.2, 8.2± 0.2, 9.5± 0.2, 11.4± 0.2, 12.8± 0.2, 14.5± 0.2, 15.0± 0.2, 16.1± 0.2, 16.3± 0.2, 18.1± 0.2, 20.3± 0.2, 23.5± 0.2, 24.8± 0.2, 25.6± 0.2, 26.5± 0.2, 및 29.2± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함하며, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.

구체예 109 108에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 13.8± 0.2, 17.4± 0.2, 19.0± 0.2, 19.4± 0.2, 20.7± 0.2, 21.1± 0.2, 21.5± 0.2, 22.0± 0.2, 22.5± 0.2, 22.8± 0.2, 26.9± 0.2, 27.6± 0.2, 28.5± 0.2, 30.2± 0.2, 30.5± 0.2, 31.2± 0.2, 37.3± 0.2, 38.5± 0.2, 및 41.1± 0.2에서 각도 2θ 피크를 추가로 포함하는 결정 형태.

구체예 110 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 12.85, 10.82, 9.28, 7.78, 6.91, 6.11, 5.91, 5.49, 5.42, 4.89, 4.37, 3.78, 3.58, 3.47, 3.36, 및 3.06에서 d 간격을 포함하며, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.

구체예 111 구체예 110에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약, 7.57, 6.44, 5.10, 4.67, 4.58, 4.29, 4.2, 4.13, 4.05, 3.96, 3.89, 3.31, 3.22, 3.13, 2.96, 2.93, 2.86, 2.41, 2.34, 및 2.19에서 d 간격을 추가로 포함하는 결정 형태.

구체예 112 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 26.2± 0.2, 22.9± 0.2, 20.0± 0.2, 18.6± 0.2, 15.2± 0.2, 13.7± 0.2, 13.5± 0.2, 13.0± 0.2, 12.4± 0.2, 11.4± 0.2, 10.6± 0.2, 8.9± 0.2, 6.8± 0.2, 및 6.0± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함하며, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.

구체예 113 112에 있어서, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 29.4 ± 0.2, 28.5± 0.2, 27.5± 0.2, 27.0± 0.2, 25.7± 0.2, 25.2± 0.2, 23.7± 0.2, 17.8± 0.2, 17.1± 0.2, 14.6± 0.2, 10.9± 0.2, 9.9± 0.2, 및 8.2± 0.2에서 각도 2θ 피크를 추가로 포함하는 결정 형태.

구체예 114 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 14.74, 12.93, 9.99, 8.34, 7.74, 7.14, 6.80, 6.55, 6.45, 5.83, 4.78, 4.43, 3.89, 및 3.40에서 d 간격을 포함하며, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.

구체예 115 구체예 114에 있어서, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 10.82, 8.90, 8.10, 6.05, 5.19, 4.98, 3.75, 3.54, 3.47, 3.30, 3.24, 3.13, 및 3.04에서 d 간격을 추가로 포함하는 결정 형태.

구체예 116 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 27.7± 0.2, 26.6± 0.2, 19.9± 0.2, 15.4± 0.2, 14.7± 0.2, 11.6± 0.2, 10.1± 0.2, 8.6± 0.2, 및 6.9± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함하며, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.

구체예 117 116에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 29.6± 0.2, 25.7± 0.2, 23.4± 0.2, 20.4± 0.2, 및 13.7± 0.2에서 각도 2θ 피크를 추가로 포함하는 결정 형태.

구체예 118 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 에서 d 간격을 포함하며 약 12.89, 10.27, 8.79, 7.60, 6.04, 5.74, 4.45, 3.35, 및 3.22에서 d 간격을 포함하며, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.

구체예 119 구체예 118에 있어서, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 6.45, 4.35, 3.80, 3.46, 및 3.02에서 d 간격을 추가로 포함하는 결정 형태.

구체예 120 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 29.5± 0.2, 27.3± 0.2, 26.3± 0.2, 24.7± 0.2, 23.5± 0.2, 22.5± 0.2, 21.6± 0.2, 20.5± 0.2, 19.3± 0.2, 17.7± 0.2, 13.1± 0.2, 10.8± 0.2, 9.9± 0.2, 8.5± 0.2, 및 6.0± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함하며, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.

구체예 121 120에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 32.6± 0.2, 19.8± 0.2, 18.6± 0.2, 및 14.8± 0.2에서 각도 2θ 피크를 추가로 포함하는 결정 형태.

구체예 122 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 23.5± 0.2, 9.1± 0.2, 6.9± 0.2, 및 5.8± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함하며, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.

구체예 123 122에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 27.5± 0.2, 24.6± 0.2, 18.2± 0.2, 13.9± 0.2, 13.0± 0.2, 11.7± 0.2, 및 7.9± 0.2에서 각도 2θ 피크를 추가로 포함하는 결정 형태.

구체예 124 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 15.12, 12.74, 9.75, 및 3.78에서 d 간격을 포함하며, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.

구체예 125 구체예 124에 있어서, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 11.14, 7.55, 6.81, 6.36, 4.87, 3.62, 및 3.24에서 d 간격을 추가로 포함하는 결정 형태.

구체예 126 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 27.7± 0.2, 23.6± 0.2, 23.1± 0.2, 20.7± 0.2, 6.9± 0.2, 및 5.8± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함하며, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.

구체예 127 126에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 29.2± 0.2, 28.9± 0.2, 27.1± 0.2, 26.5± 0.2, 26.2± 0.2, 24.8± 0.2, 22.4± 0.2, 22.2± 0.2, 21.5± 0.2, 20.3± 0.2, 18.1± 0.2, 17.3± 0.2, 16.3± 0.2, 14.9± 0.2, 13.8± 0.2, 11.5± 0.2, 및 9.2± 0.2에서 각도 2θ 피크 를 추가로 포함하는 결정 형태.

구체예 128 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 27.7± 0.2, 20.7± 0.2, 13.8± 0.2, 11.4± 0.2, 9.5± 0.2, 8.2± 0.2, 및 6.9± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함하며, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.

구체예 129 128에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 23.5± 0.2, 22.8± 0.2, 16.3± 0.2, 및 5.9± 0.2에서 각도 2θ 피크를 추가로 포함하는 결정 형태.

구체예 130 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 12.84, 10.83, 9.26, 7.77, 6.43, 4.29, 및 3.22에서 d 간격을 포함하며, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.

구체예 131 구체예 130에 있어서, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 15.07, 12.84, 10.83, 9.26, 7.77, 6.43, 5.42, 4.29, 3.89, 3.79, 및 3.22에서 d 간격을 추가로 포함하는 결정 형태.

VII. 실시예

실시예 1

기기 및 장비. HPLC: 구배 능력, 컬럼 온도 제어, UV 검출기 및 전자 데이터 수집 및 처리 시스템, 또는 이의 동등물을 갖춘 Agilent 1100 시스템. 컬럼: Ace 3 C8 3 미크론 입자 크기; Supelco RP-Amide 3 미크론 입자 크기 및 Phenomenex® Kinetix® XBC18 100A, 2.6 미크론 입자 크기, 모든 컬럼 치수 150 x 4.6 mm. 10 μL 주입이 가능한 오토샘플러. ±0.1 mg까지 칭량이 가능한 분석 저울. 클래스 A 메스 플라스크 및 피펫. NMR: Bruker NMR 오토메이션 Avance™ 300, New Era Enterprises로부터 NMR 튜브 5mm×7'' catalog # NE-HL5-7 또는 이의 동등물. Cambridge Isotope Laboratories로부터의 중수소화된 용매, 예컨대 클로로폼 d1, DMSO-d6, 및 메탄올 - d4가 샘플 용해를 위하여 사용되었다. XRPD: X-선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선원 (1.54 °A), 9개 위치의 샘플 홀더 및 LYNXEYE Super Speed Detector가 장착된 Bruker D8 Advance를 사용하여 획득하였다. 샘플을 제로-백그라운드, 실리콘 플레이트 홀더상에 배치하였다.

시약 및 재료. 벌크 용매: 아세톤, 아세토나이트릴, 메탄올, 톨루엔, DCM, TBME, 에틸 아세테이트, MEK, DMF. HPLC 용매를 Omnislov®로부터 수득하였다. HPLC 물을 MILLI-Q® 시스템으로부터 사용하였다. 중수소화된 용매를 Cambridge Isotope Laboratories, Inc로부터 수득하였다. Alfa Aesar로부터 구입한 시약: 피롤, 프로피온산, 무수 DMF, 에틸 아이오다이드. Sigma Aldrich로부터 구매한 시약: 암모늄 헥사플루오로포스페이트, 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(≥97.% (AT). 망간(III) 아세테이트 다이하이드레이트는 Acros 또는 Sigma Aldrich로부터 구매하였다. 1-에틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드는 자체 제조하였다. 제조용 박막 크로마토그래피는 Analtech® silica GF 플레이트를 사용하여 수행하였다.

포르피린 고리의 합성 화학식 (I)을 위한 제1 합성 단계는 Rothemund 포르피린 합성의 Adler 및 Longo 변형에 기초하였고, 이는 환류 온도 (141 ℃)에서 용매로서 프로피온산을 사용한다. 반응은 빠르고 화학식 (I)의 최대 수율이 수 분내에 달성된다. 추가의 가열 단계는 상당한 수율 감소 및 식별이 어려운 중합체 생성물을 야기한다. 대용량, 종래의 배치 기법의 적용과 관련하여 연장된 가열 및 냉각 시간은 문제가 될 수 있음을 염두한다.

Rothemund 반응에서 포르피린의 일반적인 형성은 크게 두 단계로 진행된다. 먼저, 포르피리노겐의 형성은 가역 과정이며, 이는 4 분자의 물의 형성에 의해 달성된다. 수용성 염의 첨가에 의한 또는 공비 물 증류에 의한 물의 제거는 평형을 이동시키고 수율을 향상시킬 수 있다. 유사하게, 포르피리노겐의 최종 포르피린으로 산화는 평형을 이동시키고 수율을 향상시킬 수 있다.

평형 이동 기법은 관심의 반응을 계속 진행하면서, 반응 성분을 첨가 또는 제거하는 단계를 포함한다. 이러한 접근법은 PFR 기법과 호환되지 않는다. (포르피리노겐을 화학식 (I)으로 전환하기 위한) 산소의 도입이나 (고리-열림 과정을 방지하기 위한) 물의 제거는 반응 혼합물에 빨리 접근하지 않고 이루어질 수 없다.

포르피리노겐 중간체는 공기를 비롯한 다수의 산화제에 의해 포르피린 생성물로 산화될 수 있다. 이러한 연구에서 포르피린의 수율은 초기 반응 혼합물이 공기에 노출되었는지 여부에 의존하지 않는다. 이러한 관찰은 다른 반응 생성물에 의한 포르피리노겐의 산화 또는 후처리/처리 동안 이의 산화에 의해 설명될 수 있다. HPLC 데이터가 심지어 산소 없이 즉각적인 포르피린 형성을 지시하지만, 이러한 관찰은 후속 분석 동안의 산화에 의해 설명될 수 있다.

분리 단계에서 산소의 부재 여부가 포르피린 형성을 방지하는지 조사하였다. Rothemund 반응을 질소 블랭킷 하에서 수행하였고 포르피린으로 완전한 산화를 입증하였다. 반응은 배치 모드에서 조사하였다. 순수하거나 다른 용매와 혼합물로서, 적절한 휘발성 카복실산을 실온에서 먼저 평가하였다.

표 2.1: 실온에서 순수한 카복실산에서 포르피린의 최대 수율을 달성하는데 요구되는 시간.

카복실산	시간 (h)	최대 수율
폼산	10	4.8
아세트산	96	6.0
프로피온산	38	6.0

대부분 물과 저비점 공비 혼합물을 형성하는 여러 희석제를 프로피온산과 1:1 v/v 혼합물로 실온에서 또한 테스트하였다. 60 h에 수율을 결정하였고 이는 표 2.2에 주어진다. 상기 결과는 포르피린의 제조가 심지어 실온에서 배치 모드로 달성될 수 있음을 나타낸다.

표 2.2: 60 h에 실온에서 프로피온산 중의 포르피린의 수율에 용매 첨가제의 영향.

용매	수율 ( % )	용매	수율 ( % )
없음 (대조)	5.8	다이메틸폼아마이드	1.8
다이클로로메테인	1.5	클로로폼	1.5
테트라하이드로퓨란	1	테트라클로로에틸렌	0.2
t-BuMe 에스터	1.1	1,1,2,2-테트라클로로에테인	1.6
에틸 아세테이트	1.5	아세토나이트릴	1.3

고온에서 반응의 수행은 수율을 향상시키고 아세트산 및 프로피온산을 사용하는 경우 축합 과정을 가속화한다. 이러한 효과는 아세트산에서 더욱 두드러지게 나타난다.

100 ℃에 근접한 온도에서 축합 반응의 수행은 공비의 물 제거를 위해 더 높은 비점의 공용매를 필요로 하였다. 놀랍게도 공비의 물 제거는 공용매로서 클로로벤젠, m-자일렌 또는 톨루엔을 사용하는 경우 수율을 상당히 향상시켰다. 이러한 효과는 40 h에 23%의 용액 수율이 달성되는 경우 프로피온산-톨루엔에서 가장 두드러지게 나타난다.

Rothemund 방법에 의한 포르피린의 제조에 공비 증류 기법의 성공적인 적용은 알데하이드 및 다이피로메테인 사이의 축합에 대한 동일한 접근법의 사용을 상기시켰다. 후자 반응에 대하여 달성된 수율 (21%)은 Rothemund 축합에 대하여 획득된 수율과 거의 동일하였다. 공비의 물 제거의 평준화 효과는 표준 Rothemund 축합에서 추출되는 네 개의 물 분자와 비교하여, 축합에서 형성된 물 분자의 감소된 개수(즉, 두 분자)에 기인한다. 축합에서 형성된, 감소된 양의 물은 물 제거 과정의 영향력을 작아지도록 만든다.

(화학량론적 산화제로서) 공기와 촉매량의 p-클로르아닐 및 프탈로사이아닌 또는 화학량론적 산화제, 예컨대 DDQ 또는 m-C PBA의 사용은 포르피리노겐의 산화에 의해 Rothemund 반응의 평형을 눈에 띄게 이동시키지 않고 이들을 사용하지 않고 실질적으로 동일한 수율을 초래한다. 중요하게, 축합 반응을 질소하에 수행하고 이에 뒤이어 실온에서 공기 산화를 수행하는 경우 동일한 수율이 관찰되었다. 이에 따라 포르피리노겐 중간체의 산화는 산소의 부재에도 불구하고 반응 동안 지속된다. 이러한 관찰은 대용량으로의 합성의 더욱 안전한 실행을 가능하도록 하며, 산소의 존재 하에 고온에서 가연성 용매의 가열 단계를 제거한다.

추가적인 수율 향상 방법으로, 시약의 느린 첨가는 화학식 (I)의 더 높은 수율이 더욱 희석된 시스템에서 획득되는 관찰로부터 유래한다. 환류 반응 혼합물에 반응 성분의 느린 첨가는 효과적으로 임의의 시약 첨가 시점에서 더 낮은 농도에서 반응 수행을 초래한다. 오직 출발 물질이 완전히 첨가된 경우에만 반응 혼합물의 농도가 이의 기대치에 도달한다. 이전의 모든 시점에서, 농도는 낮으며 모든 성분이 한번에 첨가되는 시나리오와 비교하여 더 높은 수율을 제공할 것으로 기대될 것이다.

프로피온산 및 톨루엔의 환류 혼합물에 10 시간에 걸친 피롤 및 알데하이드의 첨가는 공비의 물 제거에 의해 달성되었다. 시약의 즉각적인 첨가보다 전반적으로 높았으며, 48 시간 동안 31%의 수율 값에 도달하였다.

잔여 용매 피크 및 약간의 불순물 이외에, NMR 데이터는 공기 산화는 필수적이지 않으며 화학식 (I)의 화합물은 질소 하에서 합성되고 분리될 수 있음을 나타낸다. 박막 크로마토그래피는 질소하에 및 공기에서 제조된 샘플에 대하여 동일한 주요 스팟을 나타냈다.

딘-스탁 트랩, 콘덴서, 질소 유입구, 열전대, 및 가열용 맨틀 내 오버헤드 교반기가 장착된 72 L 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (21.8 kg) 및 프로피온산 (14.5 kg)을 투입하였다. 안정된 환류(112 ℃)에 도달할 때까지 혼합물을 가열하였다. 피롤(1892 g, 28.2 mol, Sigma-Aldrich로부터 구매한 1832.2 g, Alfa Aesar로부터 구매한 60.0 g) 및 1-에틸이미다졸-2-카복시알데하이드(3500 g. 28.2 mol)를 10 대략 동일한 10 부분으로 9 시간에 걸쳐 첨가하였다(2개의 첨가 깔대기를 사용하여, 시간당 각각의 투입량을 동시에 투입하였다). 반응물의 첨가가 완료된 이후, 반응 혼합물을 추가의 15 시간 동안 환류 온도에서 교반하고(딘-스탁 트랩에 684 g의 물이 수집됨) 이후 실온으로 서서히 냉각하였다. 반응 혼합물의 샘플을 HPLC 분석을 위하여 제거하였다. 용액의 수율은 14.6 % (wt/wt)로 측정되었다. 반응 혼합물에 정제수(57 kg)를 첨가하고 혼합물을 100 L 재킷 반응기로 옮겼다. 혼합물을 25 분간 교반한 후 층을 분리하였다. 층을 분리하고 유기 층을 물 중의 10 % 프로피온산 2116 g으로 세척하였다. 100 L 재킷 반응기에 수성 층을 조합하고(80.26 kg) HPLC 분석을 위해 샘플을 제거하였다. 수성 후처리 이후 용액의 수율은 13.8 % (wt/wt)로 측정되었다. 조합된 수성 층을 8 ℃로 냉각시키고 이후 배치를 20 ℃ 이하로 유지하면서 40 % 소듐 하이드록사이드 용액 (16.4 kg)을 사용하여 pH 11.1로 염기화시켰다. 배치가 예열됨에 따라 고체를 다루기 더욱 어려워 지기 때문에, 원치 않는 타르 형성 문제를 최소화하기 위해, 배치를 10 ℃ 이하로 유지해야 한다.

결과의 현탁액을 4 ℃로 냉각시키고 진공 여과에 의해 부분으로 여과하였다(5 μm 나일론 여과 천을 18” 폴리에틸렌 필터 상에 사용함). 부분을 수집하고 여과가 완료될 때까지 5 ℃ 이하로 유지하였다. 고체를 슬러리화하고 물로 세척하였다(총 23.4 kg, ~5 ℃). 고체를 건조 트레이로 옮기고 이를 질소 하에 66 시간 15 분간 유지하였다. 진공하에 60 ± 5 ℃에서 건조하여 4.45 kg의 검은 고체를 수득하였다. 건조 시 잔여 용매 손실에 대하여 고체를 분석하였다. 고체는 2.40 % 용매를 포함하는 것으로 측정되었다 (목표 ≤ 15 %).

MEK 정제 . 100 L 재킷 반응기에 미정제 포르피린 (4.41 kg) 및 2-뷰탄온 (37.0 kg 10 용량 미정제 중량에 기초하여)을 투입하였다. 혼합물을 환류 온도(80 ℃)로 가열하고 1 시간 15 분간 유지하였다. 배치를 밤새 서서히 0 ℃로 냉각하고 10 시간 20 분에 걸쳐 유지하였다. 결과의 현탁액을 1 시간 50 분에 걸쳐 진공 여과에 의해 여과하였다(5 μm 나일론 여과 천을 18” 폴리에틸렌 필터 상에 사용함). 여과된 고체를 2-뷰탄온 (5.7 kg, ~5 ℃), 뒤이어 tert-뷰틸 메틸 에터 (7.9 kg, 실온)로 세척하였다. 고체를 질소하에 30 분간 건조하였다. 고진공하에 70 ± 5 ℃에서 건조하여 1.23 kg의 갈색 고체를 수득하였다. HPLC를 위해 고체의 샘플을 취하였고 566 g (46.0 % wt/wt)의 포르피린을 함유하는 것으로 측정되었다.

DMF 재결정 . 콘덴서, 질소 유입구, 열전대 및 가열용 맨틀 내 오버헤드 교반기가 장착된 50 L 둥근 바닥 플라스크에 반 순수의 포르피린 및 다이메틸폼아마이드 (17.1 kg)를 투입하였다. 슬러리를 153 ℃로 가열하고 90 분간 유지한 이후 17 시간 25 분에 걸쳐 18 ℃로 서서히 냉각하였다. 슬러리를 17 분에 걸쳐 진공 여과에 의해 여과하였다(5 μm 나일론 여과 천을 18” 폴리에틸렌 필터 상에 사용함). 여과 케이크를 다이메틸폼아마이드 (5.6 kg, 실온) 및 tert-뷰틸 메틸 에터 (7.9 kg, 실온)으로 세척하였다. 고체를 필터상에서 진공 및 질소하에 66 시간 10 분간 건조하였다. 고진공하에 70 ± 5 ℃에서 건조하여 709.1 g의 진한 빨간색 분말을 수득하였다. HPLC를 위해 고체의 샘플을 취하였고 584 g (82.4 % wt/wt)의 포르피린을 함유하는 것으로 측정되었다. 1H NMR을 사용하여 수행된 포르피린의 분석은 소듐 프로피오네이트 염이 함유된 고체를 판별하였다.

소듐 프로피오네이트를 제거하기 위한 물 슬러리 . 질소 블랭킷이 장착된 진공 필터에 (5 μm 나일론 여과 천을 18” 폴리에틸렌 필터 상에 사용함) 반 순수의 포르피린 (709 g) 및 물 (7090 g, 10 용량)을 투입하였다. 슬러리를 실온에서 수동으로 10 분간 섞고 이후 진공 여과에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 물로 세척하였다(5 x 700 g, 실온). 고진공하에 70 ± 5 ℃에서 건조하여 609.1 g의 보라색 분말을 수득하였다. HPLC에 의한 분석은 고체가 94.4% 포르피린 (wt/wt)으로 판별하였다. 1H NMR를 사용하여 수행한 역가 검사는 고체가 < 1.0 % 소듐 프로피오네이트 염를 포함하는 것으로 판별하였다.

실시예 2

알킬 포르피린의 합성 . 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (메르바인 염)을 사용한 화학식 (I)의 에틸화를 조사하여 화학식 (II)의 화학식 (III)으로의 전환에 앞으로 요구되는 음이온 교환을 간소화하였다. 메르바인 염의 사용은 또한 휘발성의 독성 아이오도에테인의 사용을 제거하였다.

반응 매질로서 네 가지의 상이한 비-친핵성 용매(다이클로로메테인, tert-뷰틸 메틸 에터, 아세토나이트릴 및 다이메틸폼아마이드)를 실온에서 테스트하였다. 다이클로로메테인, 다이메틸폼아마이드 및 tert-뷰틸 메틸 에터에서 전환이 발견되지 않은 반면, 아세토나이트릴은 거의 정량적인 전환을 야기하였다. 그러나, 원하는 생성물(80% AUC)의 형성은 상대 체류 시간이 아이오도에테인 에틸화에서 발견되는 불순물과 동일한 두 불순물을 동반하였다. 그러나, 이러한 불순물의 수준은 종래의 아이오도에테인 방법에서 보다 높았다.

순수한 생성물을 분리하기 위해 상이한 접근법을 사용하였다:

1) 아세토나이트릴에서 테트라뷰틸암모늄 클로라이드의 첨가에 의해 테트라클로라이드 염으로서 알킬화된 생성물의 침전. 음이온 교환 수율은 우수하지만, 순도 향상은 발견되지 않았다.

2) 메탄올 중의 암모늄 헥사플루오로포스페이트의 첨가에 의한 헥사플루오로포스페이트 염으로서 알킬화된 생성물의 침전에 뒤이은 다양한 분쇄 또는 재침전 프로토콜. 결과의 침전물의 순도를 모니터링하였고 원하는 생성물 및 각각의 두 주요 불순물에 대하여8.6; 8.0 및 9.4 분 체류 시간을 제공하였다. 다이메틸폼아마이드로부터 분리된 생성물은, 가장 높은 (96%) AUC 순도를 나타냈고, 다이메틸폼아마이드에서 직접적으로 화학식 (III)의 화합물의 제조를 수행하는 또 다른 시도를 촉구하였다.

포르피린의 합성 .

콘덴서, 질소 유입구, 및 열전대가 장착된 100 L 재킷 반응기에 포르피린 (1.021 kg) 및 다이메틸폼아마이드 (27 kg)를 투입하였다. 혼합물을 102 ℃로 가열하고, 탈기하기 위해 혼합물을 통해 질소를 1 시간 동안 발포하였다. 탈기에 이어, 혼합물을 100 ℃로 냉각시키고 탈기하고 (플라스크를 배기시키고 질소를 3 번 퍼징함) 아이오도에테인(7.31 kg, Alfa Aesar로부터 구매)을 첨가하였다. 반응을 95 ± 5 ℃에서 4 시간 동안 유지한 후 밤새 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트 (65 kg)를 반응에 첨가하고 슬러리를 2 시간 30 분간 교반한 후 진공 여과에 의해 여과하였다(18” 폴리에틸렌 필터상의 5 μm 나일론 여과 천 사용). 여과 케이크를 에틸 아세테이트 (12 kg) 및 tert-뷰틸 메틸 에터 (4.2 kg)로 세척하였다. 5 시간 동안 필터상에서 건조하여 1.85 kg의 검은색 분말을 수득하였다.

100 L 반응기에 미정제 포르피린 (1.84 kg) 및 다이메틸폼아마이드 (21 kg)을 투입하였다. 혼합물을 78 ℃로 가열하고 배치 온도를 70 ℃ 이상으로 유지하면서 에틸 아세테이트 (30 kg)를 서서히 첨가하였다. 이후 배치를 밤새 실온으로 냉각시킨 후 진공 여과에 의해 여과하였다(18” 폴리에틸렌 필터상의 5 μm 나일론 여과 천 사용). 여과 케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 4.1 kg) 및 tert-뷰틸 메틸 에터 (1.7 kg)로 세척하였다. 고진공하에 60 ± 5 ℃에서 건조하여 1423.0 g의 진한 보라색 분말을 수득하였다. HPLC에 의한 고체의 분석은 96.2 % (AUC)의 순도로 고체가 1329 g의 목표 화합물 (93.4 % wt/wt)을 함유하는 것으로 판별하였다. 1H NMR에 의한 분석은 고체가 6.3 wt % 잔여 DMF를 포함하는 것으로 판별하였다.

에틸화 반응을 80 ℃에서 다이메틸폼아마이드에서 메르바인 염으로써 수행하였다. 미정제 알킬화의 초기의 순도가 아세토나이트릴과 비교하여 다이메틸폼아마이드에서의 반응보다 더 높은 것으로 나타나고, 다이메틸폼아마이드의 사용이 포르피린 (I)/셀라이트® 혼합물의 분리 이후 용매 교환을 제거하기 때문에, 후속 과정의 개발은 다이메틸폼아마이드에서의 반응에 계획하였다.

출발 물질 (1.0 g 1.46 mmol)을 10 ml의 무수 아세토나이트릴에 현탁시켰다. 고체로서 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.2 g, 6.32 mmol, 1.1-배 초과)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 여과된 메탄올 중의 암모늄 헥사플루오로포스페이트의 ~ 10%의 용액(30 ml)을 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 15 분간 교반하고 여과하였다. 결과의 케이크를 메탄올 (5 ml) 및 tert-뷰틸 메틸 에터 (10 ml)로 세척하였다.

실시예 3

망간 적정.두 가지 요인 - 과량의 망간(III) 아세테이트 및 반응 온도가 생성물 내 Mn(II) 대 Mn(III) 비에 영향을 미쳤다. 더 높은 반응 온도가 용매에 의한 Mn(III)에서 Mn(II)으로의 환원을 용이하게 한다. 과량의 망간(III) 아세테이트는 Mn(II)을 Mn(III)으로 재산화시킴으로써 반대의 역할을 한다. 더 높은 당량의 Mn(II)이 Mn(III) 수율을 증가시키는지를 테스트하기 위하여, 과량의 Mn(III) 염을 사용하여 실험을 수행하였다.

생성물에서 지배적인 형태로서 Mn(III) 형태를 가지기 위하여 과량의 Mn(OAc)₃-2H₂O를 증가시켰다. 요구되는 당량 수를 두 파라미터에 기초하여 결정하였다: 재산화에 대한 안정성(즉, 공기 노출시 UV-vis 프로파일에 있어서 변화하지 않음은 Mn(II) 형태의 부재를 나타냄) 및 원소 분석에 의한 망간 함량.

65 ℃에서 10, 5 및 3 당량의 Mn(OAc)₃-2H₂O을 사용하여 실험을 수행하였고 재산화가 없거나, Mn(II) 형태의 최소 존재를 나타내는 최소의 재산화를 나타냈다. 이러한 관찰에 기초하여, 65 ℃에서 3-배 초과의 Mn(OAc)₃-2H₂O을 활용하는 절차를 반복하여 테스트하였고, 재산화 안정성이 없거나 최소의 재산화 안정성 및 높은 Mn 함량을 야기하였다.

원치않는 Mn(II)으로의 환원을 감소시키기 위해 반응 온도를 낮추었고, 이는 망간 환원을 감소시켰다. 화학식 (III)으로의 전환을 심지어 15 ℃에서 진행하였다. 40 ℃에서 반응 속도는 허용 가능하였고, 결과의 생성물은 제한된 양의 Mn(II)을 포함하였다. 추가적인 4 시간, 40 ℃의 추가의 가열 기간의 도입은 Mn(II) 함량을 감소시켰다. 이러한 가열 기간은 역효과 없이 적어도 80 시간까지 연장될 수 있다. 추가의 조치로서, 테트라뷰틸암모늄 클로라이드를 사용하는 생성물의 침전 온도를 변화시켰다. 고온 침전의 목적은 Mn(III) 생성물에 대하여 더 나은 결정성 및 더 나은 여과성을 제공하는 것이다 가용성 망간 (III) 아세테이트의 존재하에반응 혼합물의 느린 냉각은 망간 공동 침전을 잠재적으로 야기할 수 있다.

질소 유입구 및 오버헤드 교반기가 장착된 50 L 둥근 바닥 플라스크에 중간체 헥사플루오로포스페이트 염(460.2 g)과 함께아세토나이트릴(16.1 kg)을 투입하였다. 혼합물을 완전히 용해되도록 10분 간 교반하고 0.22 μm 필터를 통해 가열용 맨틀의 깨끗한 50 L 둥근 바닥 플라스크로 여과하였다. 아세토나이트릴(1.5 kg)로 세정하고 결과의 용액을 65 ± 5 ℃로 가열하였다. 망간(III) 아세테이트, 다이하이드레이트(270.7 g)를 반응기에 투입하고 반응 혼합물을2 시간 9 분간 교반한 후 밤새 실온으로 천천히 냉각하였다. 반응 혼합물을 0.22 μm 필터를 통해 가열용 맨틀의 깨끗한 50L 플라스크 내로 여과하고, 아세토나이트릴(1.55 kg)로 세정하고, 다시 65 ± 5 ℃로 가열하였다. 아세토나이트릴(6.9 kg) 중의 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(1.405 kg)의 용액을 25 분에 걸쳐 반응기에 투입하였다(투입하는 동안 온도 범위: 57-62 ℃). 반응 혼합물을 밤새 서서히 냉각하고, 결과의 슬러리를 여과하였다(여과 시간은 25 분). 여과 케이크를 아세톤 (2 x 5.5 kg)으로 세척하고 질소하에 2 시간 동안 건조한 후 진공 오븐에 두어 완전한 진공하에 실온에서 건조하였다. 용매 및 순도 레벨을 모니터링하기 위해, 진공 건조하는 동안 GC 및 HPLC를 위하여 고체를 주기적으로 샘플링하였다.

UV-Vis에 의해 분석하기 위하여 건조 과정 동안 배치의 샘플을 취하였다. 샘플을 물 중의 0.1 % TFA 용액에 용해시키고 즉시 분석하였다. 샘플을 30 분간 그대로 두고 재분석하였다. UV-Vis 프로파일은 30 분간 유지에 걸쳐 변하지 않으며 이는 샘플 내 Mn(II)의 부재를 나타낸다. 건조하여 374.4 g (102 % 수율)의 진한 보라색 고체를 수득하였다. 고체를 1 mm 체(sieve)에 통과시켰다.

음이온 교환 . 환류 콘덴서, 질소 유입구, 열전대, 및 오버헤드 교반기가 장착된 100 L 재킷 반응기에 알킬-포르피린 (II) (800.7 g) 및 메탄올 (31.8 kg)을 투입하였다. 혼합물을 55 ℃로 가열하고 완전히 용해되도록 47 분간 유지하였다. 메탄올(10.7 kg) 중의 암모늄 헥사플루오로포스페이트(1194 g)의 용액을 제조하여 0.22 μm 필터를 통해 32 분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물을 투입하였다(투입하는 동안의 온도 범위는 54 내지 60 ℃). 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 냉각하였다. 결과의 슬러리를 여과하고(3-5 μm 폴리프로필렌 여과 천, 여과 시간: 28 분) 메탄올(각각 3.3 kg)로 2번 세척하였다. 고체를 질소하에 3 시간 10 분간 건조한 후 진공 오븐에 두고 65 ± 5 ℃에서 건조하였다. 건조하여 767.9 g (91 % 수율)의 진한 보라색 고체를 수득하였다. HPLC 순도: 98.0% AUC.

질소 유입구, 열전대, 및 오버헤드 교반기가 장착된 100 L 재킷 반응기에 헥사플루오로포스페이트 염(763.8 g)으로서 (2 당량으로) 알킬-포르피린 (II), 아세토나이트릴(19.4 kg), 및 망간 (III) 아세테이트 다이하이드레이트(301.8 g)를 투입하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고 반응 완료에 대하여 HPLC에 의해 모니터링 하였다. 4 시간 5 분 후, 반응이 완료된 것으로 간주하였다(알킬-포르피린 헥사플루오로포스페이트가 검출되지 않음). 반응을 40 ℃에서 추가의 4 시간 동안 교반한 후 밤새 (~13 시간) 주위 온도로 서서히 냉각하였다. 냉각된 반응 혼합물의 샘플을 제거하여 Mn(III) / Mn(II) 비를 테스트하였다.

혼합물을 여과하여 (18" 폴리에틸렌 필터, 3-8 μm 폴리프로필렌 여과 천) 과량의 망간 (III) 아세테이트 다이하이드레이트를 제거하였다. 100 L 반응기를 세척하고 용액을 0.22 μm 필터 캡슐을 통과시켜, 생성물 용액을 반응기로 다시 옮겼다. 아세토나이트릴(6.05 kg) 중의 테트라뷰틸 암모늄 클로라이드(2.30 kg)의 용액을 21 ℃에서 5 분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물 내로 폴리쉬 여과하였다. 결과의 슬러리를 21 내지 22 ℃에서 30 분간 교반하고 이후 여과하였다(18" 폴리에틸렌 필터, 3-8 μm 폴리프로필렌 천, 여과 시간: 27 분). 여과 케이크를 아세톤으로 2번 세척하고 (각각 1.5 kg) 진공 및 질소하에서 24 시간 15 분간 필터 깔대기 상에서 건조하였다. 상대 습도 생성기를 사용하여, 질소 흐름의 습도를 60% 상대 습도로 조정하고 건조를 지속하였다(이때는 진공을 끄고 오직 질소의 흐름하에 건조를 지속하였다). GC에 의해 % 수분 (KF), XRPD, 및 잔여 용매에 대하여 테스트하기 위하여 주기적으로 샘플을 제거하였다. 또한 고체의 샘플을 제거하여 Mn(III) / Mn(II) 비를 테스트하였다. 샘플 # 4 가 XRPD로서 우세하게 형태 I를 나타낼 때 (93 시간) 수화를 중단하였다. 수화하여 709.9 g (107 % 수율 "물에 대해 보정됨")의 갈색 고체을 수득하였다.

수화. 0.5 g의 화학식 (III)의 화합물을 주위 공기(측정된 상대 습도 45 - 50 %)에 개방된 결정화 디쉬에 1 시간 30 분간 두고 이후 다시 진공 오븐에 두고 밤새 건조하였다. 밤새 건조한 이후 GC를 위해 샘플을 취하였다. 결과에 대하여 표 3.1을 참조한다.

표 3.1: 실험 결과

샘플	아세토나이트릴 ( ppm )	메탄올 ( ppm )	아세톤 ( ppm )	다이메틸폼아마이드 ( ppm )	HPLC 순도 ( % AUC )
화합물 화학식 (III)	123	313	1327	ND	98.9
화합물 화학식 (III) RH	ND	118	242	ND	99.0

진공 게이지, 진공 어답터, 및 물로 채워진 플라스크를 통과하는 질소 흐름이 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서 1.1 g의 화학식 (III)의 화합물을 칭량하였다. 실온에서 습식 질소 스트림을 플라스크로 밤새 통과시키면서 고체를 -20” Hg로 배기한 후 GC 및 HPLC를 위하여 샘플을 취하였다. 결과에 대하여 표 3.2를 참조한다.

표 3.2: 실험 결과

샘플	아세토나이트릴 ( ppm )	메탄올 ( ppm )	아세톤 ( ppm )	다이메틸폼아마이드 ( ppm )	HPLC 순도 ( % AUC )
화합물 화학식 (III)	123	313	1327	ND	98.9
화합물 화학식 (III) RH	ND	94	46	ND	98.9

질소로 퍼징된 글러브 백 내부에서, 화학식 (III)의 화합물 100.8 g을 건조 트레이 내로 칭량하였다. 건조 트레이를 진공 오븐 내에 두고 배기하였다. 물로 채워진 플라스크를 통해 질소 발포 스트림을 사용하여 진공을 ~ -25” Hg로 조정하였다. 고체를 63 시간 45 분간 배기한 후 습식 질소 스트림으로 진공을 해제하였다. 고체를 일괄하기 전에 78 시간 15 분간 습식 질소 스위프하에 두었다. 수화하여 118.0 g의 진한 보라색 고체를 수득하였다.

헥사플루오로포스페이트 염 중간체의 합성 . 콘덴서, 질소 유입구, 열전대, 및 오버헤드 교반기가 장착된 100 L 재킷 반응기에 포르피린 SM (1386 g) 및 메탄올 (54 kg)을 투입하였다. 혼합물을 59 ℃로 가열하고 40 분간 유지하였다. 메탄올(17.2 kg) 중의 암모늄 헥사플루오로포스페이트(2.07 kg, Aldrich로부터 구매)의 용액을 31 분에 걸쳐 0.2 μm 필터 캡슐을 통해 혼합물에 투입하였다. 혼합물을 4 시간 2 분에 걸쳐 실온으로 냉각시키고 여과하였다(18” 폴리에틸렌 필터 상의 5 μm 나일론 여과 천을 사용). 고체를 메탄올로 세척하였다(2 x 11.0 kg). 고진공하에 45 ± 5 ℃에서 건조하여 1372 g의 진한 보라색 분말을 수득하였다. HPLC에 의한 포르피린 헥사플루오로포스페이트 염의 분석은 고체가 96.3 % AUC의 순도를 가지는 것으로 판별하였다.

콘덴서, 질소 유입구, 열전대, 및 오버헤드 교반기가 장착된 100 L 재킷 반응기에 포르피린 헥사플루오로포스페이트 염(967 g) 및 0.22 μm 여과된 아세토나이트릴(25 kg)을 투입하였다. 용액에 망간 (III) 아세테이트 다이하이드레이트(377.0 g, Strem으로부터 구매)를 투입하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 HPLC에 의한 분석이 포르피린 헥사플루오로포스페이트가 검출되지 않음을 나타낼 때까지 4 시간 17 분간 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 배출하고, 0.22 μm 필터 캡슐을 통해 (0.22 μm 여과된 물 및 0.22 μm 여과된 아세토나이트릴로 세척된) 100 L 재킷 반응기로 다시 투입하였다. 여과된 용액에 0.22 μm 여과된 정제수 (968 g)를 투입하고, 결과의 용액을 63 ℃로 가열하였다. 아세토나이트릴(12.7 kg) 중의 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(2.8 kg, AK Scientific로부터 구매)의 용액을 10 분에 걸쳐 0.22 μm 테프론 필터 캡슐을 통해 투입하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 냉각하고, 추가의 2 시간 동안 유지하고, 여과하였다(Pope Scientific의 agitated Nutsche 필터에 사용된 5 μm 나일론 여과 천). 고체를 0.22 μm 여과된 아세톤으로 세척하고 (2 x 12.7 kg) 진공하에 16 시간 동안 건조하였다. 고체를 30 시간 12 분간 주기적인 교반과 함께 습식 질소를 사용하여 수화하고 GC에 의한 잔여 용매에 대한 샘플을 취하였다. 고체를 일괄하여 807 g의 회갈색 고체 를 수득하였다(93 % 수율) .

시차 주사 열량측정법 ( DSC ). TA Instruments Q10 DSC를 사용하여 DSC 데이터를 수집하였다. 전형적으로, 샘플 (~2 mg)을 밀폐형 알로다인 알루미늄 샘플 팬에 두고 50 mL/분의 질소 퍼징하에 10 ℃/분의 속도로 30부터 350 ℃까지 스캔하였다.

열 중량 분석( TGA ). TA Instruments TGA Q500을 사용하여 TGA 데이터를 수집하였다. 전형적으로, 샘플 (~10 mg)을 사전-칭량된 알루미늄 샘플 팬에 두고 60 mL/분의 질소 퍼징을 사용하여 10 ℃/분의 속도로 25부터 350 ℃까지 스캔하였다.

X-선 분말 회절 분석기( XRPD ). X-선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선원 (1.54 °A), 9개 위치의 샘플 홀더 및 LYNXEYE Super Speed Detector가 장착된 Bruker D8 Advance를 사용하여 획득하였다. 전형적으로, 각 스캔의 지속 시간은 180 초였고 2α 범위는 4 내지 40 °이었다. 샘플을 제로-백그라운드, 실리콘 플레이트 홀더상에 배치하였다.

동적 증기 흡착 ( DVS ). Aquadyne DVS-2 중량 분석 물 흡착 분석기를 사용하여 샘플을 분석하였다. 상대 습도는 2-95% 사이로 조정하고 샘플의 중량을 연속적으로 모니터링하고 기록하였다

실시예 4

용해도 평가. 약 50 mg의 고체를 0.75 ml의 다양한 용매에 1 일간 슬러리화 하였다. 슬러리를 원심 분리하여 맑은 용액을 중량 분석법에 사용하였다. 표 4.1는 다양한 용매에서 상기 방법을 사용하여 측정된 용해도 데이터를 나타낸다. 약 10%의 측정 오차가 예상된다.

표 4.1: 용해도

용매	용해도 ( mg /mL) 25 ℃	용해도 ( mg /mL) 45 ℃
헵테인	3	5
톨루엔	6	4
Tert-뷰틸 메틸 에터	3	6
에틸 아세테이트	2	4
메틸 에틸 케톤	3	5
테트라하이드로퓨란	<1	10
아이소프로판올	>70	>70
아세톤	-	3
에탄올	>70	>70
메탄올	>70	>70
다이메틸폼아마이드	>70	>70
1,4 다이옥세인	-	-
아세토나이트릴	>70	>70
물	>70	>70
사이클로헥세인	<1	3
다이에틸 에터	7	10
아이소프로판올:물 (98:2)	>70	>70
아세토나이트릴:물	>70	>70

- = 불용성

pH 안정성 및 저장 조건 . 이러한 연구는 주사용 증류수(WFI)에서 화합물의 최적의 농도, 최적의 pH 범위를 결정하고, 장기간 안정성 연구에 대하여 후보 제제를 확인하고자 하였다. 모든 연구에서, pH 및 삼투질 농도(osmolality) 안정성을 달성하기 위하여 화학식 (VI)의 용액이 산화/환원 종말점(endpoint)이 되도록 시도하였다.

pH-안정성 프로파일은 4.1-6.5의 pH 범위에서 생성되었고, 여기서 더 낮은 pH 영역에서 더 큰 물리화학적 안정성이 발견되었다. 예를 들어, pH 4의 샘플은 60 ℃ 아래에서 저장 14 일 이후 0.1 pH 단위 내로 허용 가능한 pH 이동 및 적절한 약물 안정성을 입증하였다.

연구 1: 1.0N HCl를 사용한 WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL의 pH 적정.

적정하기 전에 75 mg/mL 화합물의 용액을 WFI에 용해시키고 16-24 시간 동안 부드럽게 혼합하여 제조하였다. 강산을 사용하는 화합물의 적정은 “겉보기” pKα("apparent" pKα)의 관점에서 상기 화합물에 대한 정모를 제공하였다.

화학식 (VI)의 분자 화합물은 WFI 중에 용이하게 용해하고 약한 염기성 용액을 제공하는 4 기의 이미다졸 클로라이드 염으로 구성된다. 화학식 (VI)의 비교적 고분자량(1033)으로 인해, pH 평형을 달성하기 위하여 오랜 혼합 과정이 약물 용해의 완료 및 해리에 매우 중요하다. 게다가, 상기 혼합은 미량의 Mn (II) 화합물을 Mn (III)의 더 높은 산화 상태로 산화하도록 한다. 1.0 N HCl을 사용하여 30 μL 증분으로 약물 용액을 적정하였다.

연구 1 프로토콜, 1.0N HCl를 사용한 WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL의 pH 적정.

WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL의 20 mL 용액을 제조하였다. 약 10 g의 WFI을 교반 막대를 포함하는 용기에 배치하였다. 이후 약 1.50 g의 화학식 (VI)을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 추가의 WFI을 용기에 첨가하여 용액 중량이 20.60 g가 되도록 하였다(WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg의 예상 밀도 = 1.03 g/mL). 용액을 실온에서 16 - 24 시간 동안 혼합하였다. 16-24 시간의 유지/혼합의 마지막에, 1N HCl을 사용하여 약 9의 pH에서 시작하여 pH 3까지 용액을 적정하였다.

연구 2: pH 7.0에서 WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL (60 ℃에서 14 일).

HCl 또는 NaOH 용액을 사용하여 목표 pH 7.0를 조정하기 전에, 화학식 (VI)을 WFI에 75 mg/mL의 농도로 용해시키고 16-24 시간 동안 부드럽게 혼합하였다. 샘플을 유리 바이알에 채우고 공기 상부 공간으로 캡핑하였다. 모든 샘플을 물리화학적 안정성에 대하여 2-8 및 60 ℃에서 저장 조건하에 0, 3, 7 및 14 일 이후 테스트하고 평가하였다. PH가 낮을수록, 약물 안정성이 더 크다.

연구 2 프로토콜, pH 7.0에서 WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL (60 ℃에서 14 일).

WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL의 20 mL 용액을 제조하였다. 약 10 g의 WFI을 교반 막대를 포함하는 용기에 배치하였다. 약 1.50 g의 화학식 (VI)을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 이후 추가의 WFI을 용기에 첨가하여 용액 중량이 20.60 g가 되도록 하였다(WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg의 예상 밀도는 1.03 g/mL).

pH 및 삼투질 농도(osmolality) 안정성을 달성하기 위하여 화학식 (VI)의 용액이 산화/환원 종말점이 되기 위한 두 가지 방법의 테스트.

용액 #1: 약 10.3 g의 75 mg/mL 화학식 (VI) 용액을 상이한 용기로 옮기고 실온에서 16 - 24 시간 동안 혼합하였다. PH를 대략 매 시간 간격 및 약 16 시간 및 24 시간에 측정하였다. 16-24 시간의 유지/혼합의 마지막에, HCl 또는 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 pH 7.0로 조정하고 대략 15 분간 혼합하였다. 용액을 PVDF, 0.22 μm 필터를 통해 깨끗한 용기로 여과하고 이의 pH를 측정하였다.

용액 #2: 실온에서 혼합하면서, 본래의 용기에 남아있는 10.3 g의 75 mg/mL 화학식 (VI) 용액에 압축 공기를 주입하였다. PH를 30분에, 그 이후 16-24 시간의 기간 동안 매 시간마다 측정하였다. 용액의 pH 및 삼투질 농도가 안정화되면, 공기 주입를 중단하였다. HCl 또는 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 pH 7.0로 조정하고 약 15 분간 혼합하였다. 용액을 PVDF, 0.22 μm 필터를 통해 깨끗한 용기로 여과하고 pH를 측정하였다.

샘플 양자 모두를 60 ℃에서 저장하고 양자 모두의 용기로부터 0, 3, 7 및 14 일에 샘플을 취하여 pH를 측정하였다.

Soln-1A: 24 시간 동안 실온에서 용액을 혼합하고, 공기에 개방하고, 이후 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정하고, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다. 샘플을 60 ℃에서 가속 안정성에 대해 평가하였다.

Soln-1B: 대조 용액 - 24 시간 동안 실온에서 용액을 혼합하고, 공기에 개방하고, 이후 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정하고, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다. 2 °- 8 ℃에 샘플을 저장하였다.

Soln-2A: 약 4.5 시간 동안 혼합하는 동안 공기를 배합하는 용액에 주입하고 이후 즉시 pH를 6.8 - 7.2로 조정하였다. 밀폐된 스크류 캡핑된 튜브에 샘플을 실온에서 밤새 유지하였다. 다음 날 용액을 여과하였다. 샘플을 60 ℃에서 가속 안정성에 대해 평가하였다.

Soln-2B: 약 4.5 시간 동안 혼합하는 동안 공기를 배합하는 용액에 주입하였다. 밀폐된 스크류 캡핑된 튜브에 샘플을 실온에서 밤새 유지하였다. 다음 날, pH를 6.8 - 7.2로 조정하고 용액을 여과하였다. 샘플을 60 ℃에서 가속 안정성에 대해 평가하였다.

연구 3: PH 7.0에서 WFI 중의 화학식 (VI)의 다양한 농도 (2-8 및 60 ℃에서 14 일).

더 높은 농도의 물 중의 화학식 (VI)을 65, 75 및 100 mg/mL에서 물리화학적 안정성에 대하여 평가하였다. 아스코브르산이 이러한 연구에 또한 포함되었다. 상기 연구에서, pH가 공기를 주입한 것보다 더욱 안정한 (적게 이동하는) 것으로 밝혀짐에 따라 샘플은 오직 오랜 혼합 과정을 사용하여 제조하였다. 샘플을 2-8 및 60 ℃의 저장 조건하에서 0, 3, 7 및 14 일 후 물리화학적 안정성에 대하여 테스트하고 평가하였다.

pH / 삼투질 농도: 아스코브르산 없이, 65 및 75 mg/mL 샘플의 pH는 이전 연구-2에서 나타난 바와 유사한 pH 변화를 입증하였고, 여기서 pH는 냉장 조건에서 비교적 안정하였고 60 ℃에서 14 일 후 ~2 pH 단위가 감소하였다. 100 mg/mL 냉장 샘플에 있어서, pH는 저장 3 일 후 ~1 pH 단위가 증가하였고 이후 14 일에 안정화되었다. 이것은 pH 조정하기 전에 pH 평형에 도달하기 위해서, 100 mg/mL 샘플의 초기 혼합 시간이 불충분한것을 나타낸다. 다른 농도와 같이, 60 ℃에서 저장된 100 mg/mL 샘플의 pH도 또한 14 일 후 대조 샘플과 비교한 경우 ~2 pH 단위가 감소하였다.

흥미롭게도, 아스코브르산을 포함하는 모든 냉장 샘플의 pH는 14 일 후 초기 pH로부터 ~1.5 pH 단위가 증가한 반면에, 60 ℃ 샘플의 pH는 3 일 후 초기 pH로 부터 ~2 pH 단위 감소하고 14 일 후 다시 ~1-1.5 pH 단위가 증가하였다.

연구 프로토콜, pH 7.0에서 다양한 농도의 WFI 중의 화학식 (VI) (2-8 및 60 ℃에서 14 일).

용액-1: WFI 중의 화학식 (VI) 65 mg/mL의 20 mL 용액을 제조하였다. 약 10 g의 WFI을 교반 막대를 포함하는 용기에 배치하였다. 약 1.30 g의 화학식 (VI)을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 이후 추가의 WFI을 용기에 첨가하여 용액 중량이 20.52 g가 되도록 하였다(WFI 중의 화학식 (VI) 65 mg의 예상 밀도 = 1.026 g/mL). PH를 측정하고 용액을 실온에서 16 - 24 시간 동안 혼합하였다. 16-24 시간의 유지/혼합의 마지막에, HCl 또는 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 pH 7.0로 조정하고 약 15 분간 혼합하였다. 용액을 PVDF, 0.22 μm 필터를 통해 여과하고 약 1 mL를 제거하여 두 개의 깨끗한 용기 각각에 약 9-10 mL을 배치하였다. 이후 샘플의 pH를 측정하였다.

용액-2: WFI 중의 65 mg/mL 화학식 (VI) + 0.5% 아스코브르산 용액 20 mL를 제조하였다. 약 10 g의 WFI을 교반 막대를 포함하는 용기에 배치하였다. 약 1.30 g의 화학식 (VI)을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 약 0.1026 g의 아스코브르산을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 이후 추가의 WFI을 용기에 첨가하여 용액 중량이 20.52 g가 되도록 하였다(WFI 중의 화학식 (VI) 65 mg의 예상 밀도 = 1.026 g/mL). PH를 측정하고 용액을 실온에서 16 - 24 시간 동안 혼합하였다. 16-24 시간의 유지/혼합의 마지막에, HCl 또는 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 pH 7.0로 조정하고 약 15 분간 혼합하였다. 용액을 PVDF, 0.22 μm 필터를 통해 여과하고 1 mL를 제거하여 두 개의 깨끗한 용기 각각에 약 9-10 mL을 배치하였다. 이후 샘플의 pH를 측정하였다.

용액-3: WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL의 20 mL 용액을 제조하였다. 약 10 g의 WFI을 교반 막대를 포함하는 용기에 배치하였다. 약 1.50 g의 화학식 (VI)을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 이후 추가의 WFI을 용기에 첨가하여 용액 중량이 20.60 g가 되도록 하였다(WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg의 예상 밀도는 1.03 g/mL). PH를 측정하고 용액을 실온에서 16 - 24 시간 동안 혼합하였다. 16-24 시간의 유지/혼합의 마지막에, HCl 또는 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 pH 7.0로 조정하고 약 15 분간 혼합하였다. 용액을 PVDF, 0.22 μm 필터를 통해 여과하고 약 1 mL를 제거하여 두 개의 깨끗한 용기 각각에 약 9-10 mL을 배치하였다. 이후 샘플의 pH를 측정하였다.

용액-4: WFI 중의 75 mg/mL 화학식 (VI) + 0.5% 아스코브르산 용액 20 mL를 제조하였다. 약 10 g의 WFI을 교반 막대를 포함하는 용기에 배치하였다. 약 1.50 g의 화학식 (VI)을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 약 0.103 g의 아스코브르산을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 이후 추가의 WFI을 용기에 첨가하여 용액 중량이 20.60 g가 되도록 하였다(WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg의 예상 밀도는 1.03 g/mL). PH를 측정하고 용액을 실온에서 16 - 24 시간 동안 혼합하였다. 16-24 시간의 유지/혼합의 마지막에, HCl 또는 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 pH 7.0로 조정하고 약 15 분간 혼합하였다. 용액을 PVDF, 0.22 μm 필터를 통해 여과하고 약 1 mL를 제거하여 두 개의 깨끗한 용기 각각에 약 9-10 mL을 배치하였다. 이후 샘플의 pH를 측정하였다.

용액-5: WFI 중의 화학식 (VI) 100 mg/mL의 20 mL 용액을 제조하였다. 약 10 g의 WFI을 교반 막대를 포함하는 용기에 배치하였다. 약 2.00 g의 화학식 (VI)을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 이후 추가의 WFI을 용기에 첨가하여 용액 중량이 20.80 g가 되도록 하였다(WFI 중의 화학식 (VI) 100 mg의 예상 밀도는 1.04 g/mL). PH를 측정하고 용액을 실온에서 16 - 24 시간 동안 혼합하였다. 16-24 시간의 유지/혼합의 마지막에, HCl 또는 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 pH 7.0로 조정하고 약 15 분간 혼합하였다. 용액을 PVDF, 0.22 μm 필터를 통해 여과하고 약 1 mL를 제거하여 두 개의 깨끗한 용기 각각에 약 9-10 mL을 배치하였다. 이후 샘플의 pH를 측정하였다.

용액-6: WFI 중의 100 mg/mL 화학식 (VI) + 0.5% 아스코브르산 용액 20 mL를 제조하였다. 약 10 g의 WFI을 교반 막대를 포함하는 용기에 배치하였다. 약 2.00 g의 화학식 (VI)을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 약 0.104 g의 아스코브르산을 혼합하면서 용기에 첨가하고 이후 추가의 WFI을 용기에 첨가하여 용액 중량이 20.80 g가 되도록 하였다(WFI 중의 화학식 (VI) 100 mg의 예상 밀도는 1.04 g/mL). PH를 측정하고 용액을 실온에서 16 - 24 시간 동안 혼합하였다. 16-24 시간의 유지/혼합의 마지막에, HCl 또는 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 pH 7.0로 조정하고 약 15 분간 혼합하였다. 용액을 PVDF, 0.22 μm 필터를 통해 여과하고 약 1 mL를 제거하여 두 개의 깨끗한 용기 각각에 약 9-10 mL을 배치하였다. 이후 샘플의 pH를 측정하였다.

용액을 제조한 후, 용액 1-6 각각의 하나의 용기를 2-8 ℃에서 저장하였다. 용액 1-6 의 각각에 대하여 남아있는 용기를 60 ℃에서 저장하였다. 각각의 용기로부터, 0, 3, 7 및 14 일에 샘플을 취하고 용액의 pH를 측정하였다.

Soln-1: WFI 중의 65 mg/mL 화학식 (VI); 용액을 실온에서 16-24 시간 동안 혼합하고, 공기에 개방하고, 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정한 후, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다. 하나의 분취량은 60 ℃에서, 대조는 5 ℃에서 가속 안정성에 대하여 평가하였다.

Soln-2: WFI 중의 65 mg/mL 화학식 (VI) + 0.5% 아스코브르산; 용액을 실온에서 16-24 시간 동안 혼합하고, 공기에 개방하고, 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정한 후, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다. 하나의 분취량은 60 ℃에서, 대조는 5 ℃에서 가속 안정성에 대하여 평가하였다.

Soln-3: WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL; 용액을 실온에서 16-24 시간 동안 혼합하고, 공기에 개방하고, 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정한 후, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다. 하나의 분취량은 60 ℃에서, 대조는 5 ℃에서 가속 안정성에 대하여 평가하였다.

Soln-4: WFI 중의 75 mg/mL 화학식 (VI) + 0.5% 아스코브르산; 용액을 실온에서 16-24 시간 동안 혼합하고, 공기에 개방하고, 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정한 후, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다. 하나의 분취량은 60 ℃에서, 대조는 5 ℃에서 가속 안정성에 대하여 평가하였다.

Soln-5: WFI 중의 100 mg/mL 화학식 (VI); 용액을 실온에서 16-24 시간 동안 혼합하고, 공기에 개방하고, 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정한 후, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다. 하나의 분취량은 60 ℃에서, 대조는 5 ℃에서 가속 안정성에 대하여 평가하였다.

Soln-6: WFI 중의 100 mg/mL 화학식 (VI) + 0.5% 아스코브르산; 용액을 실온에서 16-24 시간 동안 혼합하고, 공기에 개방하고, 6.8 - 7.2로 pH를 다시 조정한 후, 이후 PVDF 필터를 통해 여과하였다. 하나의 분취량은 60 ℃에서, 대조는 5 ℃에서 가속 안정성에 대하여 평가하였다.

연구 4: pH 7.0에서 ICH 저장 온도하의 WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL.

이전의 연구로부터 pH 7.0에서 물 중의 75 mg/mL 화학식 (VI)의 등장 용액은 냉장 조건하에서 비교적 안정한 pH를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 상기 제제의 pH는 60 ℃에서 14 일 후 대략 1-2 pH 단위가 감소하였다.

pH / 삼투질 농도: 냉장 샘플은 1 개월 후 0.1 pH 단위 내로 pH 7의 허용 가능한 안정성을 제공하는 반면, 25, 30 및 40 ℃에서의 샘플의 pH는 각각 대략 0.3, 0.5 및 1.1 pH 단위가 감소하였다(도 11). 모든 샘플은 1 개월 후 삼투질 농도의 어떠한 큰 변화 없이 등장 용액 (270-276 mOsm/kg)을 제공하였다.

연구 프로토콜, pH 7.0에서 ICH 저장 온도 하에 WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL.

WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL의 20 mL 용액을 제조하였다. 약 10 g의 WFI을 교반 막대를 포함하는 용기에 배치하였다. 약 1.50 g의 화학식 (VI)을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 이후 추가의 WFI을 용기에 첨가하여 용액 중량이 20.60 g가 되도록 하였다(WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg의 예상 밀도는 1.03 g/mL). PH를 측정하고 용액을 실온에서 16 - 24 시간 동안 혼합하였다. 16-24 시간의 유지/혼합의 마지막에, HCl 또는 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 pH 7.0로 조정하고 약 15 분간 혼합하였다. 용액을 PVDF, 0.22 μm 필터를 통해 여과하고 약 1 mL를 제거하여 네 개의 깨끗한 용기(A, B, C, D) 각각에 약 4-5 mL을 배치하였다. 이후 샘플의 pH를 측정하였다. 용액 A를 2-8 ℃에서, 용액 B를 25 ℃에서, 용액 C를 30 ℃에서, 그리고 용액 D를 40 ℃에서 저장하였다. 3, 7 및 14 일 후 각각의 용기로부터 샘플을 제거하고 pH를 측정하였다.

연구 5: 다양한 pH에서 ICH 저장 온도 하에 WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL.

연구 2로부터 약물 안정성은 pH에 의존하는 것이 두드러졌다. PH가 낮을수록, 화학적 안정성이 더 크다. 이에 따라 상기 연구에서, 물 중의 75 mg/mL 화학식 (VI)의 화학적 안정성을 ICH 저장 온도, 즉, 2-8, 25 및 40 ℃하에 4-6의 pH 범위에서 평가하였다. 물 중의 약물의 pH-안정성 프로파일을 비교하고 생성하기 위하여 가속화된 60 ℃ 저장 온도에 또한 접근하였다.

pH에 대한 화학적 안정성의 의존성은 60 ℃ 샘플로부터 입증되었고, 여기서 순도 분석의 감소 (~3%)가 pH 4.1 내지 5.2에서 발견되었다.

60 ℃에서 14 일 동안 75 mg/mL 화학식 (VI)의 이전의 연구로부터의 데이터를 포함함으로써, pH-안정성 프로파일이 pH 4.1 내지 6.5 사이에 생성되었다. 그러한 범위 내의 pH의 증가는 약물 순도 분석에서 ~5% 감소를 야기하였다. 다른 모든 분해 생성물은 pH에 따라 증가하였고, 예를 들어 RRT 1.56-1.62에서의 분해물은 pH 프로파일 범위 내에서~8 배 (0.4-3.2%) 증가하였다.

pH / 삼투질 농도: PH 4 및 5에서의 안정성은 60 ℃에서 pH 5의 ~0.2 pH 단위의 미세한 감소를 제외하고, 0.1 pH 단위 변화량 내로 모든 저장 조건에서 14 일 이후 잘 유지되었다. PH 6에서 양방향으로 pH 이동이 발견되었고, 여기서 각각 2-8, 25, 40, 및 60 ℃에서의 저장 조건 하에 14일 후 변화가 0.7, 0.5, -0.1 및 -0.9 pH 단위로 측정되었다.

14일 후 ICH 저장 조건 (2-8, 25 및 40 ℃) 하에, 모든 pH 4, 5 및 6 샘플은 각각, 277-280, 273-275 및 269-272 mOsm/kg인 등장 용액을 제공하였다. 60 ℃에서 저장하여, pH 4, 5 및 6 샘플의 삼투질 농도는 각각, 292, 302 및 283로 증가하였다.

다양한 pH에서 ICH 저장 온도 하에 WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL.

용액 1: pH 4.0: WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL의 20 mL 용액을 제조하였다. 약 10 g의 WFI을 교반 막대를 포함하는 용기에 배치하였다. 약 1.50 g의 화학식 (VI)을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 이후 추가의 WFI을 용기에 첨가하여 용액 중량이 20.60 g가 되도록 하였다(WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg의 예상 밀도는 1.03 g/mL). PH를 측정하고 용액을 실온에서 16 - 24 시간 동안 혼합하였다. 16-24 시간의 유지/혼합의 마지막에, HCl 또는 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 pH 4.0로 조정하고 약 15 분간 혼합하였다. 용액을 PVDF, 0.22 μm 필터를 통해 여과하고 약 1 mL를 제거하여 네 개의 깨끗한 용기(A, B, C, D) 각각에 약 4-5 mL을 배치하였다. 이후 샘플의 pH를 측정하였다. 용액 A를 2-8 ℃에서, 용액 B를 25 ℃에서, 용액 C를 30 ℃에서, 그리고 용액 D를 40 ℃에서 저장하였다. 3, 7 및 14 일 후 각각의 용기로부터 샘플을 제거하고 pH를 측정하였다.

용액 2: pH 5.0의 WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL의 20 mL 용액을 제조하였다. 약 10 g의 WFI을 교반 막대를 포함하는 용기에 배치하였다. 약 1.50 g의 화학식 (VI)을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 이후 추가의 WFI을 용기에 첨가하여 용액 중량이 20.60 g가 되도록 하였다(WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg의 예상 밀도는 1.03 g/mL). PH를 측정하고 용액을 실온에서 16 - 24 시간 동안 혼합하였다. 16-24 시간의 유지/혼합의 마지막에, HCl 또는 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 pH 5.0로 조정하고 약 15 분간 혼합하였다. 용액을 PVDF, 0.22 μm 필터를 통해 여과하고 약 1 mL를 제거하여 네 개의 깨끗한 용기(A, B, C, D) 각각에 약 4-5 mL을 배치하였다. 이후 샘플의 pH를 측정하였다. 용액 A를 2-8 ℃에서, 용액 B를 25 ℃에서, 용액 C를 30 ℃에서, 그리고 용액 D를 40 ℃에서 저장하였다. 3, 7 및 14 일 후 각각의 용기로부터 샘플을 제거하고 pH를 측정하였다.

용액 3: pH 6.0의 WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg/mL의 20 mL 용액을 제조하였다. 약 10 g의 WFI을 교반 막대를 포함하는 용기에 배치하였다. 약 1.50 g의 화학식 (VI)을 혼합하면서 용기에 첨가하였다. 이후 추가의 WFI을 용기에 첨가하여 용액 중량이 20.60 g가 되도록 하였다(WFI 중의 화학식 (VI) 75 mg의 예상 밀도는 1.03 g/mL). PH를 측정하고 용액을 실온에서 16 - 24 시간 동안 혼합하였다. 16-24 시간의 유지/혼합의 마지막에, HCl 또는 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 pH 6.0로 조정하고 약 15 분간 혼합하였다. 용액을 PVDF, 0.22 μm 필터를 통해 여과하고 약 1 mL를 제거하여 네 개의 깨끗한 용기(A, B, C, D) 각각에 약 4-5 mL을 배치하였다. 이후 샘플의 pH를 측정하였다. 용액 A를 2-8 ℃에서, 용액 B를 25 ℃에서, 용액 C를 30 ℃에서, 그리고 용액 D를 40 ℃에서 저장하였다. 3, 7 및 14 일 후 각각의 용기로부터 샘플을 제거하고 pH를 측정하였다.

용액 pH에 대한 화학식 (VI)의 영향: 염산을 사용한 물 중의 화학식 (VI) 화합물의 적정은 9.02의 “겉보기” pKα를 가지는 전형적인 약염기성 약물 및 강산의 적정 프로파일을 입증하였다. 큰 분자 구조로 인해(MW = 1033), 샘플 제조는 약물의 해리를 완료시키고 미량의 Mn (III) 화합물을 Mn (III)의 더 높은 산화 상태로 산화시키기 위해 16-24 시간 동안의 매우 오랜 혼합 과정을 필요로 했다. 최종 pH 평형을 달성하기 위하여 상기 혼합 과정은 매우 중요하다.

어떠한 특정 이론에 제한되는 것은 아니지만, 75 mg/mL 용액의 pH가 16-24 기간에 걸쳐 4에서 9로 증가하는 경우 발생하는 화학 반응은 Mn(II) 및 (III)의 상이한 산화 상태의 존재로부터 기인할 수 있다. 고체 생태로는 공기 중에서 비교적 안정한 반면, Mn(II) 형태는 대략 5-7분과 동일한 반감기로 0.1% TFA를 포함하는 수성 용액에서 공기에 의해 급속하게 산화한다.

4 MnP² ⁺ + O₂ + 4H⁺ = 4 MnP³ ⁺ + 2H₂O.

산화 과정에서 Mn (II) 포르피린 착물의 하나의 분자당 하나의 양성자가 소비된다. 산의 부재하에(예를 들어 in WFI 물) 산화 과정은 느려지고 하이드록실-이온을 생성할 것으로 예상된다:

4 MnP² ⁺ + O₂ + 2H₂O = 4 MnP³ ⁺ + 4OH^-

실시예 5

증발성 결정화 . 증발성 결정화 데이터가 표 5.1에 제공된다. 오직 API가 충분한 용해도를 가지는 용매만이 일부 고체를 야기하였다. 나머지는 고체를 생성하지 않거나, 겔과 같은 물질을 야기하였다.

표 5.1 - 증발성 결정화 용매 용해도

용매	형태
n-헵테인	---
톨루엔	---
tBME	---
에틸 아세테이트	---
MEK	---
THF	---
2-프로판올	I
아세톤	---
에탄올	I
	I
	---
아세토나이트릴	---
물	I
사이클로헥세인	---
DEE	---
IPA:물(98:2)	I
아세토나이트릴:물(98:2)	---

--- = 결정이 관찰되지 않음

반용매 결정화 . 용해도 데이터를 사용하여, 일련의 반용매 결정화 실험을 수행하고 표 5.2에 기록하였다. 표 5.2에 나타난 바와 같이, 이러한 연구에 5 개의 용매 및 3 개의 반용매를 사용하였다. 실온에서 고체를 용매에 용해시켰다. 용액이 비교적 어둡고 용해를 시각적으로 확인할 수 없었기 때문에, 바이알을 원심분리하여 상층액을 결정화에 사용하였다. 역첨가에 동일한 용매 시스템을 사용하였고, 여기서 용해 및 정화된 용액을 반용매에 한번에 첨가하였다. 결과를 표 5.3에 기록하였다. 역첨가에 있어서, 대부분의 경우 오일링 아웃(oiling out)을 야기하여, API의 결정화는 적절한 클러스터를 형성하고 결정화할 수 있도록 비교적 느려야함을 나타낸다.

표 5.2: - 반용매 재결정

	용매	반용매	API, mg	용매, μL	반용매 , μL	XRPI , 습식	XRPD , 건식
1	IPA	헵테인	35	280	280	I	I
2	EtOH	헵테인	40	320	640	---	---
3	MeOH	헵테인	33	198	198	---	---
4	IPA:물 (98:2)	헵테인	41	568	620	I	I
5	ACN:물 (98:2)	헵테인	33	726	363	I	I
6	IPA	tBME	29	232	232	I	I
7	EtOH	tBME	35	280	560	---	---
8	MeOH	tBME	30	180	540	---	---
9	IPA:물 (98:2}	tBME	43	602	500	V	V (추가 피크)
10	ACN:물 (98:2)	tBME	33	726	500	---	---
11	EtOH	에틸 아세테이트	40	320	640	---	---
12	IPA	에틸 아세테이트	41	328	328	I	I
13	MeOH	에틸 아세테이트	36	216	432	---	---
14	IPA:물(98 :2)	에틸 아세테이트	40	560	1000	---	---
15	ACN:물(98:2)	에틸 아세테이트	31	682	500	V	V (추가 피크)

--- = 결정이 관찰되지 않음

표 5.3: - 반용매 결정화 (역첨가)

	용매	반용매	API, mg	용매, μL	반용매 , μL	XRPI , 습식	관찰
1	IPA	헵테인	33	363	500	I	---
2	EtOH	헵테인	40	320	500	---	오일링 아웃
3	MeOH	헵테인	33	198	500	---	오일링 아웃
4	IPA:물 (98:2)	헵테인	32	416	500	---	매우 적은 고체
5	ACN:물 (98:2)	헵테인	43	645	500	---	오일링 아웃
6	IPA	tBME	38	418	500	I	---
7	EtOH	tBME	31	248	500	I	---
8	MeOH	tBME	38	228	500	---	오일링 아웃
9	IPA:물 (98:2}	tBME	32	416	500	---	매우 적은 고체
10	ACN:물 (98:2)	tBME	40	600	500	---	오일링 아웃
11	EtOH	에틸 아세테이트	40	440	500	I+VII	---
12	IPA	에틸 아세테이트	39	312	500	I	---
13	MeOH	에틸 아세테이트	33	198	500	---	오일링 아웃
14	IPA:물(98:2)	에틸 아세테이트	43	559	500	---	오일링 아웃
15	ACN:물(98:2)	에틸 아세테이트	34	510	500	---	오일링 아웃

--- = 결정이 관찰되지 않음

반응성 결정화. 마지막 단계의 조건을 사용하여 일련의 반응성 결정화 실험을 수행하였다. 이러한 실험에서, 끝에서 두 번째 단계를 사용하여 아세토나이트릴에서 API를 제조하였다. 마지막 단계의 절차를 따라 네 개의 저장 용액을 제조하였다. 65 ℃에서 헥사플루오로포스페이트 염을 X 용량의 아세토나이트릴에 용해시켰다. X는 표 5.4에 나타난 바와 같이 33 용량 또는 16 용량이었다. 고체 망간 (III) 아세테이트 다이하이드레이트(3 당량)을 용액에 첨가하고 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 결과의 용액을 실린지 필터를 사용하여 여과하였다. 2 및 4번의 저장 용액에, 물을 섞어 0.5 vol% 물 함량을 달성하였다. 또한, 이러한 용액을 16개의 바이알에 분배하였다. 별도로, 아세토나이트릴(10 vol) 중의 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(tBA-Cl, 15 당량)의 용액을 제조하고 여과하였다. 30 분에 걸쳐, tBA-Cl을 65 ℃에서 빠른 (즉각 첨가) 및 느린 첨가의 두 체제하에 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온까지의 냉각 속도를 또한 평가하였다. 고체를 주위에 노출하면서, 아세토나이트릴로 세척하였다. 실험실의 상대 습도는 50-65%의 범위였다. 이후 고체를 주위에 노출하면서 XRPD 플레이트상으로 옮기고 분석하였다. 실험 정보 및 결과의 XRPD가 표 5.4에 제공된다. 모든 경우에서, 형태 I가 관찰되었다.

표 5.4: 반응성 결정화

2031-	용매	초기 용량, X	초기 용매 중의 물 용량, %	tBAC -Cl 첨가 속도	냉각 속도	저장 용액, mL	tBA soln, mL	저장 soln #	XRPD , 습식
13-1	아세토나이트릴	33	0	30 분	1 시간	2	0.75	1	I
13-2	아세토나이트릴	33	0	30 분	급속	2	0.75	1	I
13-3	아세토나이트릴	33	0	급속히	1 시간	2	0.75	1	I
13-4	아세토나이트릴	33	0	급속히	급속	2	0.75	1	I
13-5	아세토나이트릴	33	0.50%	30 분	1 시간	2	0.75	2	I
13-6	아세토나이트릴	33	0.50%	30 분	급속	2	0.75	2	I
13-7	아세토나이트릴	33	0.50%	급속히	1 시간	2	0.75	2	I
13-8	아세토나이트릴	33	0.50%	급속히	급속	2	0.75	2	I
13-9	아세토나이트릴	16	0	30 분	1 시간	2	1.48	3	I
13-10	아세토나이트릴	16	0	30 분	급속	2	1.48	3	I
13-11	아세토나이트릴	16	0	급속히	1 시간	2	1.48	3	I
13-12	아세토나이트릴	16	0	급속히	급속	2	1.48	3	I
13-13	아세토나이트릴	16	0.50%	30 분	1 시간	2	1.48	4	I
13-14	아세토나이트릴	16	0.50%	30 분	급속	2	1.48	4	I
13-15	아세토나이트릴	16	0.50%	급속히	1 시간	2	1.48	4	I
13-16	아세토나이트릴	16	0.50%	급속히	급속	2	1.48	4	I

고체로의 증기 확산 . 21개의 용매 시스템과 함께 형태 I을 사용하여 다형체의 거동에 대한 증기 확산의 영향을 평가하였다. 약 2 mL 용매를 20 mL 신틸레이션 바이알에 첨가하였다. 또한, 약 30 mg의 고체를 열린 2 mL HPLC 바이알에 첨가하고 모든 바이알은 용매를 포함하는 더 큰 바이알 내에 배치하였다. 표 5.5 는 노출의 6일 후 XRPD를 나타낸다. 실험은 표에 도시된 바와 같이 실험은 특정한 상대 습도를 제공하도록 설계하였다. 에탄올, 메탄올 및 일반적인 물은 고체를 어두운 갈색 액체로 변형시켰고 출발 고체와는 상이한 XRPD 패턴을 야기하였다. 메탄올 및 에탄올 양자 모두는 형태 I 및 형태 VII의 혼합물을 야기하였다. 형태 I는 포화된 포타슘 클로라이드를 사용하여 생성된 최대 85%의 상대 습도에서 무결성을 유지하였다.

[0481] 표 5.5: - 고체로 증기 확산

2031-	용매	초기 XRPD	6일 노출 후 XRPD	관찰
11-1	아세톤	I	A	고체
11-2	tBME	I	I	고체
11-3	EtOH	I	I+VII	액체
11-4	ErOAc	I	I	고체
11-5	DEE	I	I	고체
11-6	아세토나이트릴	I	I	고체
11-7	THF	I	I	고체
11-8	DCM	I	I	고체
11-9	1,4다이옥세인	I	I	고체
11-10	헵테인	I	I	고체
11-11	IPAc-	I	I	고체
11-12	MEK	I	I	고체
11-13	IPA	I	I	겔-유사
11-14	MeOH	I	I+ VII	액체
11-15	ACN:물(98:2)	I	I	고체
11-16	포화 NaOH (8% RH)	I	I	고체
11-17	포화 K2CO3 (43% RH)	I	I	고체
11-18	포화 포타슘 아이오다이드(69% RH)	I	I	고체
1119	포화 소듐 클로라이드 (75% RH)	I	I	고체
11-20	포화 포타슘 클로라이드 (85% RH}	I	I	고체
11-21	물 (>95% RH)	I	VI	액체

건조 및 열처리 연구 . 3 당량의 Mn(III) 아세테이트를 사용하여 샘플을 제조하였다. 임의의 조건 없이 주위에서 슬러리를 여과하였다. 여과할 때, 실험실의 상대 습도는 54%이었다. 습윤 케이크를 아세토나이트릴로 세척한 이후 뒤이어 XRPD 분석으로 형태 I를 확인하였다. 습윤 케이크를 XRPD 플레이트 상에서 위에 돔을 덮어 40 ℃에서, 진공하에 밤새 건조하였다. 이후, 오븐에서 샘플 홀더를 캡핑하고 뒤이어 XRPD 분석을 실시하였다. 결과의 고체는 형태 III이었다. 이후, 돔을 가진 홀더의 캡을 열어 건조 고체가 54%의 RH의 주위에 노출되도록 하였다. 30 분 안에, 고체가 수화물인 형태 I로 완전히 전환되었다.

형태 I를 사용하여 열처리의 영향을 평가하였다. 형태 I의 DSC는 다수의 흡열 피크를 보여준다. 이러한 피크 각각을 특징화하기 위해, DSC를 사용하여 형태 I를 피크의 종료점까지 가열하였다. 도 3은 제1 피크 직후 115 ℃로 가열된 형태 I의 DSC 써모그램을 나타낸다. 샘플을 질소하에 실온으로 냉각하고 이후 돔을 가진 XRPD 샘플 홀더로 옮겼다. XRPD가 도 4에 나타나며, 이는 제1 흡열 피크 이후 결정 형태가 형태 III임을 보여준다. 또한, 이러한 고체를 15 분간 70-80%의 상대 습도에 후 뒤이은 XRPD 분석은 형태 I을 나타냈다. 그에 따라, 제1 피크의 결과로서 형태 전환은 가역적이었다.

또 다른 실험에서, 형태 I를 제2 흡열 피크의 종료점인 180 ℃ 보다 높은 온도로 가열하였다. 샘플을 질소하에 실온으로 냉각하고 이후 돔을 가진 XRPD 샘플 홀더로 옮겼다. XRPD는 도 6에 나타난며, 이는 제2 피크의 종료점까지의 가열은 일부 피크와 함께 주로 비정질인 고체를 야기하는 것을 보여준다. 이 시점 이후, 샘플은 용융/분해된다. 또한, 이러한 고체를 15 분간 70-80%의 상대 습도에 후 뒤이은 XRPD 분석은 형태 I을 나타냈다. 그에 따라, 제2 피크의 결과로서 형태 전환도 또한 가역적이었다.

습식 및 건식 분쇄 연구 . 형태 I를 건식 및 습식 조건하에서 막자 사발(mortar 및 pestle)을 사용하여 분쇄하였다. 도 7을 참조한다. 습식 분쇄에서 용매는 아세토나이트릴, 아세토나이트릴:물 (98:2) 및 에틸 아세테이트이었다. 이것은 형태 I가 분쇄 조건하에서 꽤 안정한 것을 보여준다. 분쇄는 상대 습도가 약 50-60%인 주위 조건하에서 수행되었음을 유념해야 한다.

경쟁 슬러리 실험. 6개의 결정 형태(I, II, III, V, VI 및 VII)의 혼합물 을 3 개의 상이한 용매 (아세토나이트릴 아세토나이트릴:물 (98:2) 및 에틸 아세테이트)에서, 25±2 ℃에서 5 일간 슬러리화하고, 뒤이어 질소 불활성 조건하에서 여과하였다. 도 8을 참조한다. 약 20 mg의 다형체 각각을 바이알에 첨가하였다. 각각의 바이알에서 전체 중량은 약 180 mg이었고, 0.75 mL 용매를 첨가하였다. 여과한 후, 슬러리에 사용된 것과 동일한 용매로 케이크를 세척하였다. 케이크를 샘플 홀더상에 배치하고 X-선 투명 돔을 사용하여 밀폐하고 XRPD를 사용하여 분석하였다. 이후 캡을 제거하고 고체를 진공하에 45 ℃에서 반나절 동안 건조하였다. 이후 건조 샘플을 질소 불활성 환경하에서 밀폐하고 XRPD에 의해 분석하였다. 다음 단계는 건조 샘플을 약 50% 상대 습도에 30 분간 노출하고 이에 뒤이어 XRPD 분석에 의해 분석하는 것이었다. 아세토나이트릴의 경우, 습윤 케이크는 형태 IV로 지정되는 새로운 패턴이었다. 아세토나이트릴:물 (98:2)에서, 결과의 고체는 저결정성 형태 I이었다. 2 vol% 물은 결정질 수화물을 야기하기에 불충분한 것으로 보였다. 에틸 아세테이트의 경우, 고체는 몇 가지 추가 피크를 더하여, 또한 저결정성 형태 I이었다. 출발 형태 I 중의 물은 소수성인 에틸 아세테이트에서 출발 형태의 일부 추가의 피크를 가지는 저결정성 형태 I를 야기하기에 충분할 수 있었다. 순수한 아세토나이트릴에서는 물에 대한 상기 용매의 친화성으로 인해, 이것이 관찰되지 않았다. 반면에 에틸 아세테이트가 아세토나이트릴과 동일한 친수성을 가지지 않고, 물이 API로 푸쉬된다. 이론적으로, 에틸 아세테이트 중의 동일한 양의 물은 아세토나이트릴에서보다 더 높은 수분 활성을 야기한다. 모든 결정 형태가 수분에 노출하면 형태 I로 전환하는 결과를 나타낸 이러한 결과, 및 또한 이전의 실험에 기초하여, 형태 I를 개발에 있어서 가장 안정한 결정 형태로서 선택하였다.

형태 I의 습도 안정성 . 대부분의 실험실이 경험하는 전형적인 상태 습도 범위, 예로서, 25 ℃에서 15-75%에 형태 I를 노출하였다. 먼저, 챔버의 상대 습도를 50%로 조정하였다. 이후 RH를 15 내지 75%로 순환시키고 중량을 모니터링하였다. 도 18은 상대 습도에 따른 중량의 변화를 도시한다. 고체가 50% 상대 습도에서 평형을 이루는 경우 중량의 변동량은 15-75% RH 사이에서 약 ±2wt% 일 것이다. 또한, 다양한 상대 습도 환경에서 오랜 시간 동안 평형 연구를 수행하였다. 표 5.6는 다양한 습도 수준에서 평형 % 물 흡수를 나타낸다.

표 5.6: 다양한 상대 습도 조건에서 평형 물 흡수

상대 습도; %	중량, mg	% 물 흡수	가능한 형태
2	45.17	0.00	형태 III
20	51.27	13.50	형태 I
40	51.95	15.01	형태 I
75	52.77	16.83	형태 I
80	53.78	19.06	형태 I

형태 II는 수분에 노출되지 않은 반응 혼합물로부터의 습윤 케이크이다. 섹션 3.3.2.3 (반응성 결정화)는 형태 II 제조 절차를 기재한다. 도 15는 형태 II의 XRPD를 도시한다. XRPD 분석에 있어서, 돔을 가지는 실리콘 플레이트를 사용하여 주위에 노출을 방지하였다. 형태 III은 고체 형태의 임의의 건조의 결과이다. 이러한 형태는 불안정하며 수분에 노출시 형태I로 급격하게 전환한다. 불안정성으로 인해, 동일한 샘플을 여러 차례 반복하는 경우 일부 피크가 이동할 수 있다. 도 16은 형태 III의 XRPD를 도시한다. XRPD 분석에 있어서, 돔을 가지는 실리콘 플레이트를 사용하여 주위에 노출을 방지하였다. 형태 IV는 아세토나이트릴에서 모든 고체 형태를 적어도 5 일간 실온에서 슬러리화한 것로부터 습윤 케이크이다. 이러한 형태는 불안정하며 수분에 노출시 형태I로 전환한다. 도 17은 형태 IV의 XRPD를 도시한다. XRPD 분석에 있어서, 돔을 가지는 실리콘 플레이트를 사용하여 주위에 노출을 방지하였다. 형태 V는 IPA:물 (98:2)에 형태 I를 용해시키고 반용매로서 tert-뷰틸 메틸 에터를 첨가한 것으로부터의 습윤 케이크이다. 도 18은 형태 V의 XRPD를 도시한다. XRPD 분석에 있어서, 돔을 가지는 실리콘 플레이트를 사용하여 주위에 노출을 방지하였다. 형태 VI는 형태 I을 95% 초과의 수분에 적어도 6 일간 노출을 통해 획득하였고, 여기서 액체 고체로 전환되었다. 도 29은 형태 VI의 XRPD를 도시한다. 형태 VII는 형태 I을 메탄올 또는 에탄올 증기에 적어도 6 일간 노출을 통해 획득하였고, 여기서 액체 고체로 전환되었다. 도 12은 형태 VII의 XRPD를 도시한다.

실시예 6

결정학을 위한 샘플 제조: 낮은 산화 상태로 망간을 우세하게 포함하는 화합물의 샘플을 본 명세서의 절차에 따라 제조하였다. 요악하여, 공기가 완전히 배제된 글러브 박스에서 1 그램(0. 72 mmol)의 건조된 헥사플루오로포스페이트 염(lot 1952-20-1)을 탈기된 아세토나이트릴(30 mL)에 용해시켰다. 결과의 용액을 65±5 ℃로 가열하고 용해를 확실히 하기위해 30 분간 교반한다. 고체 망간 (II) 아세테이트 다이하이드레이트(2.0 g; 8.18 mmol; 1 1 .3 당량)를 분말 깔대기를 통해 첨가하였다. 반응을 65±5 ℃에서 65 시간 동안 교반하였다. 결과의 용액을 여과하여 불용성인 과량의 망간 (IT) 아세테이트를 제거하였다. 아세토나이트릴(10 mL) 중의 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(2.98 g, 10.7 mmol; 15 당량)의 용액을 생성물 용액에 첨가한다. 이후 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하였고, 고체 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고 아세톤으로 세척하였다(2x 15 mL). 실온에서 공기가 배제된 진공하에 생성물을 건조하였다.

탈기된 물-0.1% TFA 에서 UV-vis 연구의 결과(도 23)는 공기 산화 시, 환원 형태의 화합물 (VI)에 대한 밴드 패턴 특징(424 nm)은 화합물 (VI)의 산화된 형태와 관련된 흡수(446 nm)로 전환함을 나타낸다.

12L RBF를 가열 맨틀에 배치하고 오버헤드 기계적 교반기, 질소 유입구 및 J-Chem™ 컨트롤러에 연결된 온도 탐침을 장착하였다. 포르피린 헥사플루오로포스페이트(100 g), 망간 (III) 아세테이트 (39.51 g) 및 아세토나이트릴(3250 mL)을 320 RPM으로 교반하는 반응기에 투입하였다. HPLC에 의해 완료가 관찰될 때까지 7.5 시간 동안 40 ℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응이 완료된 이후, 반응 혼합물을 추가의 (최소) 4 시간 동안 40 ℃에서 교반하고, 이후 주위 온도로 도달시켰다 이때, 테트라뷰틸암모늄 클로라이드의 용액을 제조하였다: 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(300 g)를 아세토나이트릴(1000 mL)에 용해시키고 0.2 ~L 실린지 필터링 카트리지를 통해 여과하고, 따로 두었다.

이후 반응 플라스크의 내용물을 0.2 미크론 필터링 카트리지를 통해 직접적으로 오버헤드 기계적 교반기 및 질소 유입구가 장착된 12L RBF로 여과하였다. 사전-여과된 테트라뷰틸암모늄 클로라이드/아세토나이트릴 용액을 상기 플라스크에 첨가하였다. 20 분간의 교반 후, 교반된 슬러리를 5 미크론 나일론 여과 천을 사용하는 깔때기로 여과하였다. 250 ml의 아세톤으로 2 번 세척하였다. 진공 오븐하에 20 ℃에서 일정한 중량으로 건조하였다. 분리된 생성물의 수율은 87.1 g이었다. 물 중의 0.1% TFA의 생성물 용액의 공기 노출은 UV-vis 스펙트럼에서 Mn(II) 종의 최소 존재를 나타내며, 무시할만한 변화만을 야기한다.

샘플 제조 . 샘플은 건조된, 어두운 갈색의, 거의 완전히 불투명한 블록으로 구성되었다. 데이터 수집을 위해 선택된 결정은 0.15 x 0.17 x 0.20 mm³크기의 갈색 블록이었다.

데이터 수집 및 데이터 정리 . MITEGEN™ 마운트 상에 미네랄 오일(STP® Oil Treatment)과 함께 결정을 탑재하였다. 100 K에서 흑연으로 단색화된 Mo Kα 방사선 (λ.= 0.71073 A)을 사용하여 Smart Apex2 CCD 검출기에 결합된 Bruker-AXS X8 Kαppa Duo 회절 분석기 상에서 미세-포커스 밀봉 튜브로부터 회절 데이터 (ψ 및 ω-주사)를 수집하였다. 프로그램 SAINT¹ 및 균등물을 프로그램 SADABSL²으로 수행한 것에 기초하여 반-경험적 흡수 보정으로 데이터 정리를 수행하였다. 결정 특성 및 데이터/정련 통계의 요약이 표 6.1에 제공된다.

표 6.1: 정련 데이터

구조 해석 및 정련 . 프로그램 SHELXS³을 사용하여 직접 방법으로 구조를 해석하였고, SHELXL⁴으로 확립된 정련 기법⁵을 사용하여 모든 데이터를 F ² 에 대하여 정련하였다. 수소가 아닌 모든 원자는 이방적으로(anisotropically) 정련하였다. 저탄소 원자에 부착된 수소 원자는 기하학적으로 계산된 위치에 배치하고 U _iso 를 결합하는 원자의 U _eq 의 1.2배로 적용하면서(메틸 기에 대한 1.5 배)라이딩 모델을 사용하여 보충하였다. 산소-결합된 수소 원자에 대한 좌표를 차이 푸리에 합성(difference Fourier synthesis)으로부터 취하고, 모든 O-결합된 수소 원자는 이의 U _iso 를 상응하는 산소 원자의 U _eq 의 1.5 배로 적용하면서 O―H 거리 제한의 도움으로 약간 자유롭게 정련하였다(목표 값 0.84(2) Å). 게다가, H-O-H 각도에 유사도 제한을 사용하였다. 세 개의 물 위치, 즉 O7 (50% 점유율), O8A (ca. 33% 점유율) 및 O8B (ca. 17% 점유율)에 있어서 적절한 수소 좌표가 발견될 수 없었다. 부분적으로 점유된 세 물 분자는 자유 산소 원자로서 정련하였다. 산소-결합된 모든 수소 원자는 적당한 수소 결합에 포함된다(표 6.2를 참조).

표 6.2: 결정 구조의 수소 결합

결정 구조 . 제출된 화합물은 중심 대칭성 단사방계 공간군 P2₁ c 으로 결정화한다. 비대칭 유닛은 표적 분자의 절반, 11곳에 분배된 2.5 개의 클로린 이온 및 7 개의 물 분자를 포함한다. 망간 원자는 결정학적 반전 중심에 존재하고 네 개의 포르피린 질소 원자에 의해 배위된다. 팔면체 배위 구체를 완성하면서, 물 분자 (0 1)와 이의 대칭의 동등물은 포르피린 평면 위 및 아래로부터 두 축의 위치로 망간에 배위된다. Mnl-O1 거리는 2.1760(10) Å이며, 이는 0.33의 결합 차수에 상응한다⁶. 결합을 매우 강한 상호작용으로 배위하는 것 이외에도, 이러한 물 분자는 두 개의 강한 O-H를 만든다. 전체적으로 점유된 두 클로린 원자, Cl1 및 Cl2에 대한 ·CI 수소 결합은 따라서 물 분자를 더욱 고정한다. 도 40A-40B는 원자 라벨링 구성을 가지는 전체 표적 분자 및 언급된 두 O-H .. ··Cl 수소 결합을 나타낸다; 표 6.2 및 6.3은 모든 수소 결합 및 선택된 결합 강도 및 각도, 각각을 제공한다. 게다가, 구조는 또 다른 결정학적으로 독립적인 클로린 위치, Cl3을 포함하며, 이는 절반이 점유된다. 도 41에 도시된 바와 같이, 물 분자 O2, O3, O4, O5A 및 O6과 함께 (결합된 물 분자 O5A 및 O6의 두 무질서의 점유율은 59.3(4)% 및 49.9(7)%), O-H ... Cl 및 O-R .. O 수소 결합의 2차원 시트가 형성된다. 이러한 시트는 a-c-면에 평행하게 연장되고 단위 셀 마다 2번 반복하면서 b-방향을 따라 적층된다(도 42 참조). 무질서한 물 분자의 다른 성분(O5 및 O6A)은 네트워크를 더욱 안정화하는, 미세하게 상이한 수소 결합으로 결합된다.

상기 언급된 바와 같이, 이러한 수소 결합 네트워크를 형성하는 6 개의 물 분자 외에, 수소 원자는 할당될 수 없는 비대칭 유닛에 3 개의 추가적인 물 위치가 존재한다. 이러한 산소 원자는 수소 결합 수용체로서 역할을 하는 한, 수소 결합에 결합된다. O1, O2 및 O3에 대하여 차이 밀도 지도 내 물-수소 위치를 결정하는 것은 간단하며 명료했다. O4 상의 수소 원자는 차이 푸리에 합성에 그럴듯한 위치에 위치될 수 있지만, 가능성은 더 적지만, 가능한 대안의 위치가 또한 존재한다. 무질서한 물 분자 O5/O5A 및 O6/O6A 상에서 수소 위치를 찾는 것은 덜 간단했고 적절한 수소 모델을 마련하기 위해 주변의 수소 결합 수용체로부터 추론이 고려되었다. 모든 수소 결합은 표 6.2에 나열된다.

표 6.3: 선택된 결합 및 각도

망간 원자의 산화 상태 . 상기 설명된 모델은 중심 금속 원자 Mn 1의 +HI의 산화 상태의 가정에 의해 지지된다. 이것은 화학적으로 합리적이며, 결정의 색에 매우 상응하며, EPR 스펙트럼과 일치하고, 전자의 수도 일치한다: 각각 절반의 Mn3 + 이온에 있어서, 비대칭 유닛은 비대칭 유닛에 총 2.5의 양전하에 대하여 절반의 포르피린 리간드를 포함한다(두 배로 음전하를 띄는 포르피린 고리 상에서 단독으로 양전하를 띄는 네 개의 치환기로 인해, 전체 리간드는 두 배의 양전하를 띤다). 이러한 전하는 2.5 클로린 원자에 의해 완벽하게 균형을 이루게된다.

상기 언급되 바와 같이, 절반이 점유된 클로린 원자 Cl3는 두 저점유율의 산소 원자, O8A 및 O8B에 의해 측면에 나란히 서고, 추가적인 절반이 점유된 산소 원자, O7이 존재한다. 이러한 세 위치는 8 개의 전자에 상응하는 하나의 전체 산소 원자에 정확하게 일치하며, 또한 대략 절반의 클로린 이온과 동등하다. Cl3, O7, O8A 및 O8B에 대하여, 상기 기재된 위치에 의해 점유된 네 위치에 걸쳐 전체 클로라이드 이온에 확산하는 모델은 상당히 안정하고 우수한 정련 통계치가 생기도록 한다. 그러한 모델은 비대칭 유닛으로서 Mn(IV)이 2.5개 대신 세 개의 전체 Cl^- 이온을 포함할 것으로 가정하여 전하 균형을 맞춘다. Mn(IV) 모델의 정련은 Mn(III)으로 추정하는 모델보다 미세하게 덜 안정하고, 이에 따라 금속이 실제로 Mn³ ⁺ 이온의 형태로 존재할 것으로 보인다.

더 적은 클로린 이온의 가능성 . 해당 화합물은 시간이 지나면 HCl을 제거하는 것으로 보고되어 있다. 이는 해당 구조가 Mn 원자 당 5개 미만의 Cl^- 이온을 포함할 수 있음을 시사한다. 상기 기재된 바와 같이, 5 개 초과의 (즉, 6개의)Cl^- 이온을 가지는 모델이 합리적임에도 불구하고, 가능성이 없다. 반면에, 5개 미만의 클로라이드 이온을 가지는 모델은 해당 회절 데이터에 기초하여 합리적이지 않다. 두 클로라이드 이온 Cl1 및 Cl2는 매우 강한 수소 결합에 의해 표적 분자에 연결되고, 이들의 열적 파라미터는 비교적 작아, 이러한 위치가 클로라이드 이온의 전자보다 더 적은 전자로는 만족될 수 없을 것임을 시사한다. 남아있는 클로린 원자, Cl3는 오직 절반이 점유되고 두 저점유율의 물 분자 (O8A 및 O8B)은 Cl3의 한 쪽 측면에 위치한다. 세 위치에 걸쳐 분포된 하나의 전체 점유된 물 분자로서 이러한 세 위치를 정련하는 모델은 세 개의 물 위치에 대하여 음의 U _iso 값을 야기하며, 이러한 위치에 대하여 산소 원자의 8개의 전자는 충분하지 않음을 나타낸다. Cl3 및 O8A/O8B의 점유율을 (이들의 합을 1(unity)로 설정하여 1을 초과하지 않는 원자가 하나의 위치에 존재하도록) 자유롭게 정련하여 43.1 (3)% 클로린 및 56.9(3)% 물 (당연히, 두 위치에 분포된 물)을 야기하고, 이는 상기 위치에 정확히 50%의 클로린을 포함하는 모델에 매우 근접하다.

따라서, 해당 회절 데이터에 의해 합리적으로 지지되는, 망간에 대한 최소 개수의 클로라이드 이온은 4.85개 이다. 분석된 결정이 여전히 제 위치에 있는 동안 시간이 지남에 따라 일부 또는 전체의 Cl3는 사라질 수 있음을 확실히 생각할 수 있다. 이것은 결정 격자에 공극을 야기하며, 특히 공극이 외부로부터 물로 채워질 경우에도, 상기 공극은 격자의 붕괴로 이어질 정도로 불안정화할 수 없다(하단 참조). 가장 가능성 있는 Cl은 HCl로서 사라지며, 이는 수소 원자의 절반이 시간이 지남에 따라 비대칭 유닛으로부터 사라질 것을 의미한다. 그러한 수소 원자가 해당 구조에서 Cl3에 수소 결합을 해야 한다는 가정은 타당하다. 오질 두 수소 원자가 잠재적인 후보이며, O3 및 O6/O6A에 각각 존재한다(도 40A 참조). 클로린을 제거하는 것은 이를 가지는 상기 위치로부터 수소 원자를 취할 것이며, 이에 따라 HCl 제거의 관찰을 합리화한다고 볼 수 있다.

더 적은 또는 많은 물 분자의 가능성 . 결정질의 상태인 화합물은 상당한 양의 물을 가역적으로 흡수하거나 방출할 수 있는 것으로 보고되어 있다. 해당 결정 구조는 Mn 원자마다 14 개의 물 분자를 포함한다. 물 분자 O1 내지 O6은 (O5 및 O6는 두 위치에 걸쳐 무질서하지만) 완전히 점유되며 임의의 6 개의 위치가 현저히 감소된 점유율로 성공적으로 모델링될 수 없는 표시가 존재하지 않는다. 그러한 표시는 산소 원자의 평균 열적 파라미터보다 상당히 높을 것이다. 완전히 점유된 물 분자중에, 오직 O5/O5A가 어느정도 높은 열적 파라미터를 보이지만, 감소된 점유율을 시사할 정도는 아니다. 물 O7은 절반이 점유되고 매우 큰 열적 파라미터를 나타내, 약간 절반 미만의 산소 원자일 수 있음을 시사하지만, 틀림없이 절반보다 훨씬 미만은 아니다. 이는 해당 결정 구조가 Mn 당 적어도 13.5 내지 14 물 분자를 포함하는 것을 의미한다. 상기 기재된 바와 같이, MnI-O1 거리는 2.1760(10)Å이며, 이는 거의 1/3의 결합 차수에 해당한다.

게다가, O1 상의 수소 원자는 Cl1 및 Cl2와 매우 강한 두 개의 수소 결합으로 결합된다. O1은 결정으로부터 용이하게 추출할 수 있을 것이지만, O1을 제외한 모든 물 분자는 가능하면 격자의 구조적 완전성에 상당한 손상을 주지 않고 결정 격자를 그대로 두고, 나중에 대체될 수 있음을 고려할 수 있다. 이것은 가능한 물 분자 개수를 Mn 원자 당 두 개의 물 분자로 감소시킨다(절반의 클로라이드 Cl3가 남지 않으면 하나의 음전하가 사라질 것이다 - O1은 양성자를 뺏길 수 있을 것으로(deprotonated) 보이지는 않는다) 결정 격자가 얼마나 많은 결정학적으로 독립적인 6 개의 자유 물 분자의 제거를 겪을 인지에 관한 질문에 답하기는 어렵지만, Mn1, 리간드, Cl1, Cl2 및 O1 물에 기초하여, 무용매 모델은 여전히 매우 압축된 패킹이 생기도록 하는 것으로 보인다. 어떠한 경우에도, 어떤 물 분자가 먼저 사라질 지는 예측하기는 어렵다 아마도 이미 절반이 점유된 O7이 주된 후보이며, 무질서한 물 분자 O5/O5A, O6/O6A 및 O8A/O8B이 그 뒤를 이을 가능성이 높지만, 이러한 추측은 낮은 물 함량을 가지는 샘플의 결정 구조를 판별하지 않고 입증하기 어렵다.

또 다른 흥미로운 문제는 해당 구조가 추가의 물을 수용??도록 공간을 제공하는지 여부이다. 프로그램 PLATON⁷을 사용하여 공극 분석을 수행하였고, 그 결과, 상기 구조는 임의의 용매가 접근할 수 있는 공극을 포함하지 않으며, 이는 심지어 물 분자에 대하여 충분히 크지 않다(물 분자에 결합된 수소는 대략 40 Å의 공간을 차지한다). 해당 결정 구조 내 추가의 물에 대한 유일한 가능성은 절반이 점유된 물 위치 O7이다. O7은 이의 가장 가까운 동등물로부터 4.97 Å 떨어져 있으며, 이는 이러한 위치가 완전히 점유되지 않는 결정학적 이유가 없음을 의미한다. 그러므로 해당 결정 구조는 Mn 원자 당 15 개의 물 분자를 용이하게 수용할 수 있다. 모든 Cl3가 상기 논의된 방식으로 사라지고, 외부로부터의 물로 대체되는 경우, 전체 수는 Mn 원자당 16 개의 물 분자가 될 것이다(전하 균형을 유지하기 위해서 이러한 물 중의 하나는 OH. 이이어야 한다 - 사라진 수소 원자는 Cl3과 함께 HCl의 형태로 남는다) 이에 따라, 해당 결정 구조는 이러한 종의 결정이 Mn 원자당 2 내지 16개의 물 분자로 임의의 양의 물을 포함할 수 있다는 가설을 어느 정도 뒷바침한다. 틀림없이 16개를 초과하지 않고, 가장 가능하게는 2개 미만이 아닌, 두 물 분자로서 Mn에 직접적으로 결합되고 Cl1 및 Cl2에 강하게 수소 결합하는 물 분자는 적어도 온화한 방법으로는 제거될 가능성이 없다.

참조 문헌:

[1]. Bruker (2011). SAINT, Bruker-AXS Inc., Madison, WI USA; [2]. Shldrick, G.M. (2009). SADABS, Univ. of Gottingen, Germany; [3]. Sheldrick, G.M., Acta Cryst. 1990, A46, 467-473; [4]. Sheldrick, G.M., Acta Cryst. 2008, A64, 112-122; [5]. Muller, P., Crystal . Rev. 2009, 15, 57-83; [6]. Breese, N.E. & O'Keefe, M., Acta Cryst., 1991, B47, 192-197; [7]. Spek, A.L., Acta Cryst. 2009, D65, 148-155.

Claims

하기 화학식을 가지는 환원된 포르피린을 합성하는 방법:

(I),
여기서 R¹은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함함:
(i) 피롤과 R¹-치환된 알데하이드를 접촉시키는 단계, 상기 접촉 단계는 포지티브 공비 혼합물을 포함하는 용매 시스템에서 수행됨;
(ii) 공비 증류 조건하에 상기 용매 시스템에서 상기 피롤을 상기 R¹-치환된 알데하이드와 반응시켜, 치환된-포르피리노겐을 형성하는 단계; 및
(iii) 상기 치환된-포르피리노겐을 산화시켜, 화학식 (I)을 가지는 치환된 포르피린을 합성하는 단계.
제 1항에 있어서, 상기 접촉 단계는 약 1 당량의 피롤 및 약 1 당량의 R¹-치환된 알데하이드를 사용하여 수행되는 방법.
제 1항에 있어서, R¹은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 방법.
제3항에 있어서, R¹은 치환된 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 싸이아졸릴, 또는 치환된 또는 비치환된 트라이아졸릴인 방법.
제 4항에 있어서, R¹은 치환된 이미다졸릴인 방법.
제5항에 있어서, R¹ 은 하기 화합물인 방법:

.
제1항에 있어서, R¹은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 방법.
제7항에 있어서, R¹은 치환된 또는 비치환된 피리딘일, 치환된 또는 비치환된 피라진일, 치환된 또는 비치환된 피리미딘일, 또는 치환된 또는 비치환된 피리다진일인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 용매 시스템은 제1 용매 및 산을 포함하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 제1 용매는 클로로벤젠, m-자일렌, 또는 톨루엔인 방법.
제10항에 있어서, 상기 제1 용매는 톨루엔인 방법.
제9항에 있어서, 상기 산은 카복실산인 방법.
제 12항에 있어서, 상기 카복실산은 아세트산, 폼산, 프로피온산, 발레르산 또는 뷰티르산인 방법.
제13항에 있어서, 상기 카복실산은 프로피온산인 방법.
제1항에 있어서, 상기 포지티브 공비 혼합물은 물 및 톨루엔을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 약 6% 내지 약 35%의 수율을 가지는 방법.
제1항에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 약 8% 내지 약 35%의 수율을 가지는 방법.
제1항에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 약 10% 내지 약 35%의 수율을 가지는 방법.
제18항에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 적어도 약 10%의 수율을 가지는 방법.
제18항에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 적어도 약 15%의 수율을 가지는 방법.
제18항에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 적어도 약 20%의 수율을 가지는 방법.
제18항에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 적어도 약 25%의 수율을 가지는 방법.
제18항에 있어서, 상기 치환된 포르피린은 적어도 약 30%의 수율을 가지는 방법.
제1항에 있어서, 상기 반응 단계는 약 40 ℃ 내지 약 150 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
제24항에 있어서, 상기 반응 단계는 약 140 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 산화 단계는 공기에 노출에 의해 또는 산화제를 사용함으로써 수행되는 방법.
제26항에 있어서, 상기 산화제는 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논인 방법.
제1항에 있어서, 상기 산화 단계는 저산소 환경에서 수행되는 방법.
제28항에 있어서, 상기 산화 단계는 외인성 산화제의 부재하에 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식을 가지는 방법:

(Ia).
제1항에 있어서, 상기 방법은 화학식 (I)또는 화학식 (Ia)의 화합물과 금속 염을 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제31항에 있어서, 상기 금속 염은 전이 금속 염인 방법.
제32항에 있어서, 상기 금속 염은 망간 염.
하기 화학식의 화합물을 합성하는 방법

(II),
상기 방법은 다음의 단계를 포함함:
에틸화제와 하기 화학식을 가지는 화합물

(Ia),
을 접촉시켜, 화학식 (II)의 화합물을 합성하는 단계.
제34항에 있어서, 할로겐 음이온, SCN^-, HSO₄ ^-, SO₄ ^-2, H₂PO₄ ^-1, HPO₄ ^-2, PO₄ ^-3, NO₃ ^-, PF₆ ^-, 또는 BF₄ ^-으로 구성된 군으로부터 선택되는 반대 이온을 추가로 포함하는 방법.
제34항에 있어서, 상기 방법은 다음의 단계를 추가로 포함하는 방법:
(i) 약 1 당량의 피롤과 약 1 당량의 1-에틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드를 접촉시키는 단계, 상기 접촉 단계는 포지티브 공비 혼합물을 포함하는 용매에서 수행됨;
(ii) 공비 증류 조건하에 상기 용매에서 상기 피롤과 상기 1-에틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드를 반응시켜, 치환된-포르피리노겐을 형성하도록 하는 단계; 및
(iii) 상기 치환된-포르피리노겐을 산화시켜, 화학식 (Ia)을 가지는 치환된 포르피린을 합성하는 단계.
제34항에 있어서, 상기 에틸화제는 알킬-할로겐인 방법.
제37항에 있어서, 상기 알킬-할로겐은 아이오도에테인인 방법.
제37항에 있어서, 상기 접촉 단계는 약 100 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
제34항에 있어서, 상기 에틸화제는 메르바인 염인 염인 방법.
제40항에 있어서, 상기 메르바인 염은 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트인 방법.
제41항에 있어서, 상기 접촉 단계는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
제42항에 있어서, 상기 접촉 단계는 약 80 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
제42항에 있어서, 상기 접촉 단계는 다이메틸폼아마이드에서 수행되는 방법.
제34항에 있어서, 상기 방법은 침전제로서 화학식 (II)을 가지는 화합물의 침전을 추가로 포함하는 방법.
제45항에 있어서, 상기 침전제는 암모늄 염인 방법.
제34항에 있어서, 상기 방법은 화학식 (II)의 화합물과 금속 염을 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제47항에 있어서, 상기 금속 염은 전이 금속 염인 방법.
제48항에 있어서, 상기 금속 염은 망간 염.
하기 화학식을 가지는 수화물을 합성하는 방법

(III),
여기서 R¹은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; n은 2 또는 3이며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함함:
(i) 화학식
(I)의 화합물과 약 2 이상 당량의 Mn(III) 염을 접촉시켜, 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 상기 반응 혼합물을 가열하여 화학식 (III)의 화합물을 합성하는 단계; 및
(iii) 상기 화학식 (III)의 화합물을 수화하여 화합물 (III)의 수화물을 형성하는 단계.
제50항에 있어서, R¹은 치환된 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 싸이아졸릴, 또는 치환된 또는 비치환된 트라이아졸릴인 방법.
제 51항에 있어서, R¹은 치환된 이미다졸릴인 방법.
제52항에 있어서, R¹은 다음의 화합물인 방법:

.
제50항에 있어서, R¹은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 방법.
제54항에 있어서, R¹은 치환된 또는 비치환된 피리딘일, 치환된 또는 비치환된 피라진일, 치환된 또는 비치환된 피리미딘일, 또는 치환된 또는 비치환된 피리다진일인 방법.
제50항에 있어서, n은 3인 방법.
제50항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 약 2 내지 약 10 당량의 Mn(III) 염과 접촉되는 방법.
제57항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 약 2 내지 약 5 당량의 Mn(III) 염과 접촉되는 방법.
제58항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 약 2 내지 약 3 당량의 Mn(III) 염과 접촉되는 방법.
제50항에 있어서, 상기 용매는 아세토나이트릴인 방법.
제60항에 있어서, 상기 반응 혼합물은 약 15 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도로 가열되는 방법.
제50항에 있어서, 상기 방법은 상기 반응 혼합물을 여과하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제50항에 있어서, 상기 방법은 상기 반응 혼합물을 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도로 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제50항에 있어서, 상기 수화 단계는 화학식 (III)의 화합물과 약 30% 내지 약 70%의 상대 습도를 가지는 기체를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
제64항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물은 상기 기체와 접촉한 후 건조되는 방법.
제50항에 있어서, 상기 방법은 상기 반응 혼합물과 음이온-교환제와 접촉시키는 단계 및 상기 혼합물과 상기 음이온-교환제를 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제50항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 가지는 합성 방법:

(IV).
제67항에 있어서, 할로겐 음이온, SCN^-, HSO₄ ^-, SO₄ ^-2, H₂PO₄ ^-1, HPO₄ ^-2, PO₄ ^-3, NO₃ ^-, PF₆ ^-, 또는 BF₄ ^-으로 구성된 군으로부터 선택되는 반대 이온을 추가로 포함하는 방법.
제68항에 있어서, n은 3인 방법.
복수의 화합물을 포함하는 용기, 상기 복수의 화합물은 하기 화학식을 가짐:

(V) 또는
(VI).
제70항에 있어서, 상기 복수의 화합물의 적어도 60%는 화학식 (VI)을 가지는 용기.
제70항에 있어서, 상기 복수의 화합물의 적어도 90%는 화학식 (VI)을 가지는 용기.
제70항에 있어서, 상기 복수의 화합물의 적어도 95%는 화학식 (VI)을 가지는 용기.
제70항에 있어서, 할로겐 음이온, SCN^-, HSO₄ ^-, SO₄ ^-2, H₂PO₄ ^-1, HPO₄ ^-2, PO₄ ^-3, NO₃ ^-, PF₆ ^-, 또는 BF₄ ^-으로 구성된 군으로부터 선택되는 반대 이온을 추가로 포함하는 용기.
제70항 내지 제74항중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 화합물은 물에 존재하여 약제학적 제제를 형성하는 용기.
제75항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 약 3.5 내지 약 7.0의 pH인 용기.
제75항 또는 제76항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 필수적으로 물 및 제70항의 화합물로 구성되는 용기.
제75항 또는 제76항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 물, 제70항의 화합물, 및 pH 조정 이온으로 구성되는 용기.
제75항 또는 제76항에 있어서, 약제학적 제제는 완충제를 포함하지 않는 용기.
제75항 또는 제76항에 있어서, 약제학적 제제는 약제학적 부형제를 포함하지 않는 용기.
물 및 하기 화학식을 가지는 화합물을 포함하는 약제학적 제제:

(VI).
제81항에 있어서, 제제는 10% 미만의 Mn(II)을 포함하는 약제학적 제제.
제81항에 있어서, 제제는 5% 미만의 Mn(II)을 포함하는 약제학적 제제.
제81항에 있어서, 제제는 1% 미만의 Mn(II)을 포함하는 약제학적 제제.
제81항에 있어서, 약 3.5 내지 약 7.0의 pH인 약제학적 제제.
제81항 또는 제85항에 있어서, 필수적으로 물 및 상기 화합물로 구성된 약제학적 제제.
제81항 또는 제85항에 있어서, 물, 화합물, 및 pH 조정 이온으로 구성된 약제학적 제제.
제81항 또는 제85항에 있어서, 약제학적 제제는 완충제를 포함하지 않는 약제학적 제제.
제81항 또는 제85항에 있어서, 약제학적 제제는 약제학적 부형제를 포함하지 않는 약제학적 제제.
하기 화학식의 화합물을 정제하는 방법:

(I),
상기 방법은 다음의 단계를 포함함:
(i) 반응 용기에 화학식 (I)의 화합물 및 정제 용매를 조합하여 정제 혼합물을 형성하는 단계, 여기서 상기 화합물은 상기 정제 용매에 불용성임;
(ii) 상기 정제 혼합물을 가열하는 단계;
(iii) 상기 정제 혼합물을 냉각하는 단계; 및
(iv) 상기 정제 혼합물을 여과하여 화학식 (I)의 화합물을 정제하는 단계.
제90항에 있어서, 상기 정제 용매는 2-뷰탄온, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트 또는 사이클로헥산온인 방법.
제91항에 있어서, 상기 정제 용매는 2-뷰탄온인 방법.
제90항에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 80 ℃로 가열되는 방법.
제90항 또는 제93항에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 1 시간 동안 가열되는 방법.
제90항에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 0 ℃로 냉각되는 방법.
제90항 또는 제95항에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 2 시간 동안 냉각되는 방법.
제90항에 있어서, 상기 여과 단계는 상기 화합물을 포함하는 여과 케이크를 세척 용매로 세척하는 단계를 포함하는 방법.
제97항에 있어서, 상기 세척 용매는 2-뷰탄온 또는 tert-뷰틸 메틸 에터를 포함하는 방법.
하기 화학식을 가지는 화합물을 정제하는 방법:

(I),
여기서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함함:
(i) 반응 용기에서 정제 용매에 화학식 (I)의 화합물을 용해시켜 정제 혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 상기 정제 혼합물을 가열하는 단계;
(iii) 상기 정제 혼합물을 냉각하는 단계; 및
(iv) 상기 정제 혼합물을 건조하여 화학식 (I)의 화합물을 정제하는 단계.
제99항에 있어서, 상기 정제 용매는 다이메틸폼아마이드인 방법.
제99항에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 150 ℃으로 가열되는 방법.
제101항에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 1 시간 동안 가열되는 방법.
제99항에 있어서, 상기 정제 혼합물은 약 25 ℃로 냉각되는 방법.
제99항에 있어서, 상기 정제 혼합물은 냉각 후에 여과되는 방법.
제104항에 있어서, 상기 여과 단계는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 여과 케이크를 다이메틸폼아마이드로 세척하는 단계를 포함하는 방법.
하기 화학식을 가지는 화합물을 포함하는 결정:

(VI).
제106항에 있어서, 상기 결정은 수화물인 결정.
X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 6.9± 0.2, 8.2± 0.2, 9.5± 0.2, 11.4± 0.2, 12.8± 0.2, 14.5± 0.2, 15.0± 0.2, 16.1± 0.2, 16.3± 0.2, 18.1± 0.2, 20.3± 0.2, 23.5± 0.2, 24.8± 0.2, 25.6± 0.2, 26.5± 0.2, 및 29.2± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함하며,
상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.
제108항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 13.8± 0.2, 17.4± 0.2, 19.0± 0.2, 19.4± 0.2, 20.7± 0.2, 21.1± 0.2, 21.5± 0.2, 22.0± 0.2, 22.5± 0.2, 22.8± 0.2, 26.9± 0.2, 27.6± 0.2, 28.5± 0.2, 30.2± 0.2, 30.5± 0.2, 31.2± 0.2, 37.3± 0.2, 38.5± 0.2, 및 41.1± 0.2에서 각도 2θ 피크를 추가로 포함하는 결정 형태.
X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 12.85, 10.82, 9.28, 7.78, 6.91, 6.11, 5.91, 5.49, 5.42, 4.89, 4.37, 3.78, 3.58, 3.47, 3.36, 및 3.06에서 d 간격을 포함하며,
상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.
제110항에 있어서, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약, 7.57, 6.44, 5.10, 4.67, 4.58, 4.29, 4.2, 4.13, 4.05, 3.96, 3.89, 3.31, 3.22, 3.13, 2.96, 2.93, 2.86, 2.41, 2.34, 및 2.19에서 d 간격을 추가로 포함하는 결정 형태.
X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 26.2± 0.2, 22.9± 0.2, 20.0± 0.2, 18.6± 0.2, 15.2± 0.2, 13.7± 0.2, 13.5± 0.2, 13.0± 0.2, 12.4± 0.2, 11.4± 0.2, 10.6± 0.2, 8.9± 0.2, 6.8± 0.2, 및 6.0± 0.2에서 각도 2θ 피크 를 포함하며,
상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.
제112항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 29.4 ± 0.2, 28.5± 0.2, 27.5± 0.2, 27.0± 0.2, 25.7± 0.2, 25.2± 0.2, 23.7± 0.2, 17.8± 0.2, 17.1± 0.2, 14.6± 0.2, 10.9± 0.2, 9.9± 0.2, 및 8.2± 0.2에서 각도 2θ 피크를 추가로 포함하는 결정 형태.
X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 14.74, 12.93, 9.99, 8.34, 7.74, 7.14, 6.80, 6.55, 6.45, 5.83, 4.78, 4.43, 3.89, 및 3.40에서 d 간격을 포함하며,
상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.
제114항에 있어서, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 10.82, 8.90, 8.10, 6.05, 5.19, 4.98, 3.75, 3.54, 3.47, 3.30, 3.24, 3.13, 및 3.04에서 d 간격을 추가로 포함하는 결정 형태.
X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼 약 27.7± 0.2, 26.6± 0.2, 19.9± 0.2, 15.4± 0.2, 14.7± 0.2, 11.6± 0.2, 10.1± 0.2, 8.6± 0.2, 및 6.9± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함하며,
상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 ÅA)을 사용하여 획득됨.
제116항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 29.6± 0.2, 25.7± 0.2, 23.4± 0.2, 20.4± 0.2, 및 13.7± 0.2에서 각도 2θ 피크를 추가로 포함하는 결정 형태.
X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 12.89, 10.27, 8.79, 7.60, 6.04, 5.74, 4.45, 3.35, 및 3.22에서 d 간격을 포함하며,
상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.
제118항에 있어서, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 6.45, 4.35, 3.80, 3.46, 및 3.02에서 d 간격을 추가로 포함하는 결정 형태.
X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 29.5± 0.2, 27.3± 0.2, 26.3± 0.2, 24.7± 0.2, 23.5± 0.2, 22.5± 0.2, 21.6± 0.2, 20.5± 0.2, 19.3± 0.2, 17.7± 0.2, 13.1± 0.2, 10.8± 0.2, 9.9± 0.2, 8.5± 0.2, 및 6.0± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함하며,
상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.
제120항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 32.6± 0.2, 19.8± 0.2, 18.6± 0.2, 및 14.8± 0.2에서 각도 2θ 피크를 추가로 포함하는 결정 형태.
X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 23.5± 0.2, 9.1± 0.2, 6.9± 0.2, 및 5.8± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함하며,
상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.
제122항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 27.5± 0.2, 24.6± 0.2, 18.2± 0.2, 13.9± 0.2, 13.0± 0.2, 11.7± 0.2, 및 7.9± 0.2에서 각도 2θ 피크를 추가로 포함하는 결정 형태.
X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 15.12, 12.74, 9.75, 및 3.78에서 d 간격을 포함하며,
상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.
제124항에 있어서, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 11.14, 7.55, 6.81, 6.36, 4.87, 3.62, 및 3.24에서 d 간격을 추가로 포함하는 결정 형태.
X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 27.7± 0.2, 23.6± 0.2, 23.1± 0.2, 20.7± 0.2, 6.9± 0.2, 및 5.8± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함하며,
상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.
제126항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 29.2± 0.2, 28.9± 0.2, 27.1± 0.2, 26.5± 0.2, 26.2± 0.2, 24.8± 0.2, 22.4± 0.2, 22.2± 0.2, 21.5± 0.2, 20.3± 0.2, 18.1± 0.2, 17.3± 0.2, 16.3± 0.2, 14.9± 0.2, 13.8± 0.2, 11.5± 0.2, 및 9.2± 0.2에서 각도 2θ 피크를 추가로 포함하는 결정 형태.
X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 27.7± 0.2, 20.7± 0.2, 13.8± 0.2, 11.4± 0.2, 9.5± 0.2, 8.2± 0.2, 및 6.9± 0.2에서 각도 2θ 피크를 포함하며,
상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.
제128항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 약 23.5± 0.2, 22.8± 0.2, 16.3± 0.2, 및 5.9± 0.2에서 각도 2θ 피크를 추가로 포함하는 결정 형태.
X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 [5,10,15,20-테트라키스(1,3-다이에틸이미다졸륨-2-일)포르피리네이토]망간(III) 클로라이드 하이드레이트 착물의 결정 형태, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 12.84, 10.83, 9.26, 7.77, 6.43, 4.29, 및 3.22에서 d 간격을 포함하며,
상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu Kα 방사선원 (1.54 Å)을 사용하여 획득됨.
제130항에 있어서, 상기 x-선 분말 회절 스펙트럼은 약 15.07, 12.84, 10.83, 9.26, 7.77, 6.43, 5.42, 4.29, 3.89, 3.79, 및 3.22에서 d 간격을 추가로 포함하는 결정 형태.