CN105899514A - 卟啉化合物的合成和配制 - Google Patents

卟啉化合物的合成和配制 Download PDF

Info

Publication number
CN105899514A
CN105899514A CN201480073155.6A CN201480073155A CN105899514A CN 105899514 A CN105899514 A CN 105899514A CN 201480073155 A CN201480073155 A CN 201480073155A CN 105899514 A CN105899514 A CN 105899514A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
ray powder
powder diffraction
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480073155.6A
Other languages
English (en)
Inventor
J·布里顿
C·斯坦利
A·科尔钦斯基
M·米尔梅赫拉比
D·贝尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aeolus Sciences Inc
Original Assignee
Aeolus Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aeolus Sciences Inc filed Critical Aeolus Sciences Inc
Publication of CN105899514A publication Critical patent/CN105899514A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本文尤其提供合成和配制卟啉的方法，包括含有锰的卟啉。本文还提供使用本文描述的方法获得的卟啉的药物组合物和晶体。在第一个方面中是用于合成取代的卟啉的方法。所述方法包括使吡咯与取代的醛接触。所述接触是在包含正共沸物的溶剂系统中进行的。

Description

卟啉化合物的合成和配制
相关申请
本申请要求2013年11月22日提交的美国临时申请号61/907,664的权益，将其在此以引用方式整体并入本文并且用于所有目的。
发明背景
本领域用于合成卟啉(包括锰卟啉)的方法产率低并且产物不纯。当前的方法由于产率和纯度不同对于合成卟啉产物来说是不符合需求的。因此，本领域需要产率更高并且纯度更高的合成和配制卟啉(包括锰卟啉)的方法。本文中提供本领域的这些和其它问题的解决方案。
发明概述
本文中尤其提供合成和配制卟啉(包括含有锰的卟啉)的方法。本文还提供使用本文描述的方法获得的卟啉的药物组合物和晶体。
在第一个方面中是用于合成具有下式的取代的卟啉的方法
R1是取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。所述方法包括使吡咯与R1取代的醛接触。所述接触是在包含正共沸物的溶剂系统中进行的。在共沸蒸馏条件下使吡咯在所述溶剂系统中与R1取代的醛反应，从而形成取代的卟啉原。将取代的卟啉原氧化，从而合成具有式(I)的取代的卟啉。
在另一个方面中，提供一种用于合成具有下式化合物的方法：
所述方法包括使具有下式的化合物与乙基化试剂接触
从而合成式(II)化合物。
在另一个方面中，提供一种用于合成具有下式的水合化合物的方法
在式(III)中，R1是取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基并且n是2或3。所述方法包括在溶剂中使下式化合物与超过约2当量Mn(III)盐接触：
从而形成反应混合物。加热所述反应混合物从而合成式(III)化合物。将式(III)化合物水合从而形成化合物(III)的水合物。
在另一个方面中是具有多种化合物的容器。所述多种化合物具有式：
在另一个方面中，提供包含水和具有下式化合物的药物制剂：
在另一个方面中，提供包含具有下式化合物的晶体：
在另一个方面中是用于纯化下式化合物的方法：
所述方法包括在反应容器中使式(I)化合物和纯化溶剂合并从而形成纯化混合物。所述化合物在纯化溶剂中是不溶的。使纯化混合物加热。使纯化混合物冷却。将纯化混合物过滤，从而使式(I)化合物纯化。
在另一个方面中是用于纯化具有下式化合物的方法：
所述方法包括使式(I)化合物溶解于反应容器中的纯化溶剂中从而形成纯化混合物。使纯化混合物加热。使纯化混合物冷却。将纯化混合物过滤，从而使式(I)化合物纯化。
在另一个方面中，提供[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形通过x射线粉末衍射谱表征。x射线粉末衍射谱在约6.9±0.2、8.2±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、12.8±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、20.3±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2和29.2±0.2处含有角度2θ峰。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
在另一个方面中，提供[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形通过x射线粉末衍射谱表征。x射线粉末衍射谱在约12.85、10.82、9.28、7.78、6.91、6.11、5.91、5.49、5.42、4.89、4.37、3.78、3.58、3.47、3.36和3.06处含有面间距d。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
在另一个方面中，提供[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形通过x射线粉末衍射谱表征。x射线粉末衍射谱在约26.2±0.2、22.9±0.2、20.0±0.2、18.6±0.2、15.2±0.2、13.7±0.2、13.5±0.2、13.0±0.2、12.4±0.2、11.4±0.2、10.6±0.2、8.9±0.2、6.8±0.2和6.0±0.2处含有角度2θ峰。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
在另一个方面中，提供[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形通过x射线粉末衍射谱表征。x射线粉末衍射谱在约14.74、12.93、9.99、8.34、7.74、7.14、6.80、6.55、6.45、5.83、4.78、4.43、3.89和3.40处含有面间距d。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
在另一个方面中，提供[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形通过x射线粉末衍射谱表征。x射线粉末衍射谱在约27.7±0.2、26.6±0.2、19.9±0.2、15.4±0.2、14.7±0.2、11.6±0.2、10.1±0.2、8.6±0.2和6.9±0.2处含有角度2θ峰。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
在另一个方面中，提供[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形通过x射线粉末衍射谱表征。x射线粉末衍射谱在约12.89、10.27、8.79、7.60、6.04、5.74、4.45、3.35和3.22处含有面间距d。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
在另一个方面中，提供[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形通过x射线粉末衍射谱表征。x射线粉末衍射谱在约29.5±0.2、27.3±0.2、26.3±0.2、24.7±0.2、23.5±0.2、22.5±0.2、21.6±0.2、20.5±0.2、19.3±0.2、17.7±0.2、13.1±0.2、10.8±0.2、9.9±0.2、8.5±0.2和6.0±0.2处含有角度2θ峰。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
在另一个方面中，提供[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形通过x射线粉末衍射谱表征。x射线粉末衍射谱在约23.5±0.2、9.1±0.2、6.9±0.2和5.8±0.2处含有角度2θ峰。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
在另一个方面中，提供[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形通过x射线粉末衍射谱表征。x射线粉末衍射谱在约15.12、12.74、9.75和3.78处含有面间距d。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
在另一个方面中，提供[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形通过x射线粉末衍射谱表征。x射线粉末衍射谱在约27.7±0.2、23.6±0.2、23.1±0.2、20.7±0.2、6.9±0.2和5.8±0.2处含有角度2θ峰。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
在另一个方面中，提供[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形通过x射线粉末衍射谱表征。x射线粉末衍射谱在约27.7±0.2、20.7±0.2、13.8±0.2、11.4±0.2、9.5±0.2、8.2±0.2和6.9±0.2处含有角度2θ峰。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
在另一个方面中，提供[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形通过x射线粉末衍射谱表征。x射线粉末衍射谱在约12.84、10.83、9.26、7.77、6.43、4.29和3.22处含有面间距d。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
附图简述
图1.合成本文中公开的化合物的一般合成方案：卟啉(I)是在丙酸和甲苯溶剂系统中使用吡咯作为起始原料，接着烷基化形成咪唑鎓衍生物，随后用Mn(III)盐滴定合成的。
图2.I型相互转化的X射线粉末衍射谱叠加：过滤时实验室相对湿度在54％；湿滤饼用乙腈洗涤接着XRPD分析，显示与I型一致，随后在带有圆顶的XRPD板上在40℃烘箱中真空干燥过夜，其中在烘箱中将样品架封盖接着XRPD分析；所得固体是III型，其在开放并且允许固体干燥以及暴露于54％RH环境中转化成I型。
图3.I型在115℃的差示扫描量热法(DSC)；将I型加热至115℃(刚好在第一峰以后)随后在氮气下冷却至室温，然后转移到带有圆顶的XRPD样品架中。
图4.I型在115℃的X射线粉末衍射谱：在冷却至室温产生III型之后进行XRPD；进一步将固体暴露在70-80％相对湿度15分钟，接着进行XRPD分析，显示I型和显而易见的可逆性。
图5.I型在180℃的差示扫描量热法(DSC)：将I型加热至180℃的较高温度，其是第二吸热峰的终点；在氮气下将样品冷却至室温，随后转移到带有圆顶的XRPD样品架中。
图6.I型在180℃的X射线粉末衍射谱：冷却至RT之后进行XRPD并且主要产生带有一些峰的非晶固体(这个点之后，样品熔融/分解)；将固体暴露于70-80％相对湿度15分钟，接着进行XRPD分析显示I型和显而易见的可逆性。
图7.图7描绘式(VI)的多晶型物形成和相互转化的流程图。
图8.各种形式在25℃的竞争性浆液：在25±2℃将六种晶型(I、II、III、V、VI和VII)的混合物1在三种不同溶剂(乙腈、乙腈:水(98:2)和乙酸乙酯)中浆化5天，接着在氮气惰性条件下过滤(约20mg各种多晶型物添加到小瓶中)；过滤之后，用浆液中使用的相同溶剂洗涤滤饼并且放在样品架上并且使用X射线可穿透的圆顶密封并使用XRPD分析，随后除去盖子并且在45℃和真空下干燥固体半天，随后在氮气惰性环境下密封并且通过XRPD分析；将干燥样品暴露于约50％相对湿度30分钟，接着进行XRPD分析显示I型为最终产物。
图9.化合物(VI)的7种多晶型物的叠加：不同多晶型物具有不同XRPD特性，但是使用本文中描述的条件转化成I型。
图10.I型的X射线粉末衍射谱：I型在环境条件以及在低到15％的相对湿度下似乎是稳定的。
图11.I型的差示扫描量热法(DSC)：DSC显示在大约82℃、143℃和274℃的峰。
图12.I型的FTIR显示预期的官能团峰。
图13.水合化合物(VI)的FTIR显示预期的由水合产生的峰迁移。
图14.水合化合物(VI)的X射线粉末衍射谱显示与化合物水合有关的峰迁移和变宽。
图15.II型的X射线粉末衍射谱(使用带有圆顶的硅板防止暴露于环境)。
图16.III型的X射线粉末衍射谱(使用带有圆顶的硅板防止暴露于环境)。
图17.IV型的X射线粉末衍射谱(使用带有圆顶的硅板防止暴露于环境)。
图18.V型的X射线粉末衍射谱(使用带有圆顶的硅板防止暴露于环境)。
图19.VI型的X射线粉末衍射谱。
图20.VII型的X射线粉末衍射谱。
图21.式(I)化合物的1H NMR：除了残留溶剂峰，在N2下和空气中(较低)制备的样品的NMR数据几乎是相同的，表明空气氧化对于卟啉合成不是必要的。
图22.化合物(V)氧化成(VI)约20分钟之后的UV-可见光谱：用约3当量Mn(III)盐滴定表明极少存在Mn(II)型和极少的再氧化。
图23.Mn(II)在脱气水-0.1％TFA中氧化的UV-可见光(UV-vis)研究：还原形式化合物(VI)的UV-可见光吸收特性(例如424nm)，在空气氧化时，转化成与化合物(VI)氧化形式有关的吸收(例如446nm)。
图24.UV-可见光谱显示Mn(III)/Mn(II)比值：用Mn(III)盐滴定样品并且检测在0min和30min的Mn合并。
图25.化合物(VI)的质谱显示正确的鉴定的质量。
图26.用1.0N HCl滴定75mg/mL式(VI)的滴定曲线和一阶导数图：用1.0N HCl以30μL增量滴定溶液。
图27.75mg/mL式(VI)在水中的溶液(pH 7)在60℃的化学稳定性：空气喷射的样品比非喷射样品提供更好的稳定性；溶液-1A：在室温下混合溶液24小时，暴露于空气，随后将pH调节回到6.8-7.2，随后通过PVDF过滤器过滤；溶液-1B：对照溶液-在室温下混合溶液24小时，暴露于空气，随后将pH调节回到6.8-7.2，随后通过PVDF过滤器过滤。溶液-2A：在混合期间用空气喷射化合物溶液约4.5小时，随后立即调节pH至6.8-7.2。溶液-2B：在混合期间用空气喷射化合物溶液约4.5小时。
图28.75mg/mL式(VI)在水中的溶液(pH 7)在60℃的pH稳定性：从储存在60℃的所有样品的降解发现比14天之后的对照样品低3-6％；溶液-1A：在室温下混合溶液24小时，暴露于空气，随后将pH调节回到6.8-7.2，随后通过PVDF过滤器过滤；溶液1B：对照溶液-在室温下混合溶液24小时，暴露于空气，随后将pH调节回到6.8-7.2，随后通过PVDF过滤器过滤。溶液-2A：在混合期间用空气喷射化合物溶液约4.5小时，随后立即调节pH至6.8-7.2。溶液-2B：在混合期间用空气喷射化合物溶液约4.5小时。
图29.75mg/mL式(VI)在水中的溶液在60℃随pH而变的化学稳定性：非喷射样品的pH变化(约1个pH单位)小于喷射样品的pH变化(约1.5-2个pH单位)；溶液-1A：在室温下混合溶液24小时，暴露于空气，随后将pH调节回到6.8-7.2，随后通过PVDF过滤器过滤；溶液-1B：对照溶液-在室温下混合溶液24小时，暴露于空气，随后将pH调节回到6.8-7.2，随后通过PVDF过滤器过滤。溶液-2A：在混合期间用空气喷射化合物溶液约4.5小时，随后立即调节pH至6.8-7.2。溶液-2B：在混合期间用空气喷射化合物溶液约4.5小时。
图30.各种浓度的式(VI)在水中的溶液(pH 7)在60℃的化学稳定性：pH越低，药物稳定性越高；溶液-1A：在室温下混合溶液24小时，暴露于空气，随后将pH调节回到6.8-7.2，随后通过PVDF过滤器过滤；溶液-1B：对照溶液-在室温下混合溶液24小时，暴露于空气，随后将pH调节回到6.8-7.2，随后通过PVDF过滤器过滤。溶液-2A：在混合期间用空气喷射化合物溶液约4.5小时，随后立即调节pH至6.8-7.2。溶液-2B：在混合期间用空气喷射化合物溶液约4.5小时。
图31.含有抗坏血酸的各种浓度的式(VI)在水中的溶液(pH 7)在60℃的化学稳定性。
图32.各种浓度的式(VI)在水中溶液(pH 7)在60℃的pH稳定性：在2-8和60℃储存条件下0、3、7和14天之后检测和评价样品的物理化学稳定性-有和没有抗坏血酸的样品14天之后在60℃以相对相同速率约3-5％降解。
图33.含有抗坏血酸的各种浓度的式(VI)在水中溶液(pH 7)在60℃储存14天之后的pH稳定性：在2-8和60℃储存条件下0、3、7和14天之后检测和评价样品的物理化学稳定性-有和没有抗坏血酸的样品在60℃以相对相同速率降解(14天之后约3-5％)。
图34.75mg/mL式(VI)在水中的溶液(pH 7)的化学稳定性：在各种储存条件下在1个月之后的分析变化内都没有观察到样品有显著的变化。观察到pH 7样品的HPLC纯度测定取决于温度。
图35.75mg/mL式(VI)在水中的溶液(pH 7)的pH稳定性：冷冻样品1个月之后提供在0.1个pH单位之内的pH 7的稳定性，而在25、30和40℃的样品1个月之后的渗透压pH分别降低大约0.3、0.5和1.1个pH单位(所有样品都提供等渗溶液(270-276mOsm/kg)而没有任何显著的变化)。
图36.75mg/mL式(VI)在水中的溶液(pH 4、5和6)在14天之后的化学稳定性：在ICH贮存温度(即2-8、25和40℃)下评价了在4-6pH范围75mg/mL化合物在水中的溶液的化学稳定性-为了比较和产生药物在水中的pH稳定性曲线，还获取了加速60℃贮存温度-14天之后从pH在4.1和6.8之间的样品没有观察到纯度测定有显著的变化。
图37.75mg/mL式(VI)在水中的溶液在60℃储存14天之后的pH稳定性：在这个范围中的pH的增加在药物纯度测定中得到约5％降低；所有其它降解产物随pH变化而增加(例如在RRT 1.56-1.62的降解物在pH曲线范围内增加约8倍(0.4-3.2％))。
图38.75mg/mL式(VI)在水中的溶液在pH 4、5和6的pH稳定性：在所有储存条件下在14天之后在pH 4和5的稳定性都在0.1个pH单位变化内良好的保持-在pH 6发现pH变化是双向的，其中测得在2-8、25、40和60℃储存条件下，在14天之后改变分别是0.7、0.5、-0.1和-0.9个pH单位。
图39：化合物(VI)的晶体结构：用矿物油(Oil Treatment)将晶体固定在MITEGENTM架上；衍射数据(ψ-和ω扫描)是在100K在Bruker-AXS X8 Kappa Duo衍射仪上采集的，所述衍射仪与带有石墨单色化Mo Ka辐射(λ＝0.71073A)的Smart Apex2 CCD检测器从精细调焦的密封管耦合。
图40A-40B：化合物(VI)的氢键网状结构：为清楚起见省略碳结合氢原子：图40A：画面A展示目标分子的直接环绕(对称性运算符产生在其原子名称末端带有大写字母A的原子：1-x、1-y、1-z)；图40B：画面B展示延伸的网状结构。
图41：化合物(VI)的晶体结构晶格：平行于a-c-平面延伸的片层并且沿着b-方向堆积，每个晶胞重复两次。
发明详述
I.定义
本文中使用的缩写具有其在化学和生物学领域中惯用的含义。本文中提出的化学结构和化学式是根据化学领域已知的化学价标准规则建立的。
在通过惯用的化学式规定取代基团的情况下(从左至右书写)，其同样涵盖从右到左书写结构得到的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等效于-OCH2-。
术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分，除非另外说明，否则意指直链(即，非支链)或支链，或其组合，其可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和的，并且可以包括二价和多价基团，具有指定碳原子数目(即，C1-C10意指一至十个碳)。烷基没有环化。饱和烃基团的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体等基团。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。烷氧基是经由氧连接臂(-O-)与分子剩余部分连接的烷基。
术语“杂烷基，”本身或与另一个术语组合，除非另外说明，否则意指稳定的直链或支链，或其组合，由至少一个碳原子和至少一个选自由O、N、P、S、Se和Si组成的组的杂原子组成，并且其中所述氮、硒和硫原子可以任选被氧化，并且所述氮杂原子可以任选被季铵化。杂烷基没有环化。杂原子O、N、P、S、Se和Si可以放在杂烷基的任何内部位置或放在烷基与分子剩余部分连接的位置。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。最多两个杂原子可以是连续的，诸如例如，-CH2-NH-OCH3。
术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合，除非另外说明，否则分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族。此外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子剩余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分，除非另外说明，否则意指氟、氯、溴或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”等术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
术语“酰基”，除非另外说明，否则意指-C(O)R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
术语“芳基”，除非另外说明，否则意指多不饱和、芳香族、烃类取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多环(例如1至3个环)。稠环芳基是指多个环稠合在一起，其中至少一个稠环是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(例如N、O或S)的芳基(或环)，其中硫杂原子可任选氧化，并且氮杂原子被任选季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，多个环稠合在一起，其中至少一个稠环是杂芳基环)。5,6-稠环亚杂芳基是指两个环稠合在一起，其中一个环具有5元并且另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样地，6,6-稠环亚杂芳基是指两个环稠合在一起，其中一个环具有6元并且另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳基环。6,5-稠环亚杂芳基是指两个环稠合在一起，其中一个环具有6元并且另一个环具有5元，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的剩余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上面指出的每个芳基和杂芳基环系统的取代基选自下面描述的可接受的取代基的组。
螺环是两个或更多个环，其中邻近环是通过单个原子连接的。螺环内的单个环可以是相同的或不同的。螺环中的单个环可以是取代或未取代的并且可以具有与一组螺环内的另一个单环不同的取代基。螺环内的单个环的可能的取代基是相同环不是螺环的一部分时的可能取代基(例如环烷基或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的亚杂环烷基，并且螺环内的单个环可以是任何先前列出的，包括具有一个类型的所有环(例如所有环都是取代的亚杂环烷基，其中每个环可以是相同或不同取代的亚杂环烷基)。当提到螺环系统时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环并且其中每个环可以是不同环的螺环。当提到螺环系统时，取代的螺环意指至少一个环是取代的并且每个取代基都可以任选不同。
本文中使用的术语“氧代”意指与碳原子双键连接的氧。
上述每个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)都包括指出基团的取代的和未取代的形式。每个类型的基团的优选取代基在下面提供。
烷基和杂烷基(包括常常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是一个或多个选自但不限于以下的多种基团：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2N(R)(′R″-NRSO2R′)、-CN和-NO2，数目从零到(2m′+1)，其中m′是这种基团中的碳原子的总数。R′、R″、R″′和R″″各自优选独立地是指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。当本发明化合物包括一个以上R基团时，例如，当一个以上这些基团存在时，每个R基团是独立地作为每个R′、R″、R″′和R″″基团选择的。当R′和R″与相同氮原子连接时，它们可以与氮原子组合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述取代基的讨论，本领域技术人员会理解术语“烷基”意在包括包含与除了氢基团之外的基团连接的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与对于烷基描述的取代基相似，芳基和杂芳基的取代基不同并且选自，例如：-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、NR″C(O)2R′、NRC(NR′R″)＝NR″′、S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2N(R′)(R″、-NRSO2R′)、-CN、-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，数目从零到芳环系统上的开放价键的总数变化；并且其中R′、R″、R″′和R″″优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基。当本发明化合物包括一个以上R基团时，例如，当一个以上这些基团存在时，每个R基团是独立地作为每个R′、R″、R″′和R″″基团选择的。
环(例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可以描述为环上的取代基而非环的特定原子上的取代基(通常称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可以与任何环原子(遵守化学价规则)连接并且在稠环或螺环情况下，描述为与稠环或螺环的一个成员相连的取代基(单环上的浮动取代基)，可以是任何稠环或螺环上的取代基(多环上的浮动取代基)。当取代基与环而不是特定原子连接(浮动取代基)，并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以在相同原子、相同环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可以任选不同。环与分子剩余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)时，连接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环情况下，任何稠环或螺环的任何原子同时遵守化学价规则。环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且环、稠环或螺环显示带有再一个浮动取代基(包括但不限于，与分子剩余部分的连接点)时，浮动取代基可以与杂原子键合。环杂原子显示与带有浮动取代基的结构或化学式中的一个或多个氢连接(例如环氮的两个键与环原子连接并且第三个键与氢连接)时，当杂原子与浮动取代基连接时，取代基将理解为替换氢，同时遵守化学价规则。
两个或更多个取代基可以任选连接以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。这些所谓的成环取代基通常(尽管不一定)与环状碱结构连接。成环取代基可以与碱结构的邻近成员连接。例如，两个成环取代基与环状碱结构的邻近成员连接产生稠环结构。成环取代基可以与碱结构的单个成员连接。例如，两个成环取代基与环状碱结构的单个成员连接产生螺环结构。成环取代基可以与碱结构的非邻近成员连接。
芳基或杂芳基环的邻近原子上的两个取代基可以任选形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR′-或单键，并且q是0至3的整数。可选地，芳基或杂芳基环的邻近原子上的两个取代基可以任选被式-A-(CH2)r-B-的取代基替换，其中A和B独立地是-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，并且r是1至4的整数。这样形成的新环的单键之一可以任选被双键替换。可选地，芳基或杂芳基环的邻近原子上的两个取代基可以任选被式-(CRR′)s-X′-(C″R″′)d-的取代基替换，其中s和d独立地是0至3的整数，并且X′是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R″′优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基。
本文中使用的术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
本文中使用的“取代基团”意指选自以下部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，被选自以下的至少一个取代基取代：
(i)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，被选自以下的至少一个取代基取代：
(a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，被选自以下的至少一个取代基取代：氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。
本文中使用的“尺寸有限的取代基”或“尺寸有限的取代基团”意指选自所有以上对于“取代基团”描述的取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C3-C8芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的C3-C8杂芳基。
在本文化合物中描述的每个取代的基团可以被至少一个取代基团取代。更具体地讲，在本文化合物中描述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基可以被至少一个取代基团取代。
每个取代或未取代的烷基可以是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基可以是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基可以是取代或未取代的C3-C8环烷基，和/或每个取代或未取代的杂环烷基可以是取代或未取代的3至8元杂环烷基。每个取代或未取代的亚烷基可以是取代或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基可以是取代或未取代的2至20元亚杂烷基，每个取代或未取代的亚环烷基可以是取代或未取代的C3-C8亚环烷基，每个取代或未取代的亚杂环烷基可以是取代或未取代的3至8元亚杂环烷基，每个取代或未取代的亚芳基可以是取代或未取代的C3-C8亚芳基，和/或每个取代或未取代的杂芳基可以是取代或未取代的C3-C8亚杂芳基。
每个取代或未取代的烷基可以是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基可以是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基可以是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基可以是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基可以是取代或未取代的C3-C7芳基，和/或每个取代或未取代的杂芳基可以是取代或未取代的C3-C7杂芳基。每个取代或未取代的亚烷基可以是取代或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基可以是取代或未取代的2至8元亚杂烷基，每个取代或未取代的亚环烷基可以是取代或未取代的C3-C7亚环烷基，每个取代或未取代的亚杂环烷基可以是取代或未取代的3至7元亚杂环烷基，每个取代或未取代的亚芳基可以是取代或未取代的C3-C7亚芳基，和/或每个取代或未取代的亚杂芳基可以是取代或未取代的C3-C7亚杂芳基。
某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；就绝对立体化学而言，对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式可以定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸定义为(D)-或(L)-，并且单个异构体涵盖在本发明的范畴之内。本发明化合物不包括本领域已知太不稳定而不能合成和/或分离的那些。本发明意在包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文中描述的化合物含有烯键或其它几何不对称中心时，除非另外规定，否则希望化合物包括E和Z几何异构体。
本文中使用的术语“异构体”是指具有相同数目和类型原子的化合物，并且因此具有相同分子量，但是原子的结构排列或构型不同。
本文中使用的术语“互变异构体”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转变成另一种异构形式的两种或更多种结构异构体之一。
对本领域技术人员显而易见的是，某些本发明的化合物可以以互变异构形式存在，化合物的所有这些互变异构形式都在本发明的范畴之内。
除非另外说明，否则本文中描绘的结构还意在包括结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物在本发明的范畴之内。
除非另有说明，否则在本文中描述的结构也意在包括仅在一种或多种同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，具有本发明结构(除了氢被氘或氚替换或碳被13C-或14C-富集的碳替换)的化合物在本发明的范畴之内。
除非另有说明，否则在本文中描述的结构也意在包括仅在一种或多种同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，具有本发明结构(除了氢被氘或氚替换或碳被13C-或14C-富集的碳替换)的化合物在本发明的范畴之内。
本发明化合物也可在组成此类化合物的一种或多种原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素(诸如例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体(无论是否是放射性的)均涵盖在本发明的范畴之内。
符号表示化学部分与分子或化学式剩余部分的连接点。
应该注意贯穿本申请的替代方案是以马库什(Markush)组书写的，例如，含有一种以上可能的取代部分的每个环位置(例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基)。明确地预期马库什组的每个成员都应该单独考虑，因此包括另一个实施方案，并且马库什组不应理解为单个单元。
术语“共沸物”是指具有恒沸点的两种或更多种溶剂的混合物。共沸物的组分不能经由简单蒸馏而分离。共沸物可以表征为正共沸物(例如具有比任何一种组分沸点更低的混合物)或负共沸物(例如具有比任何一种组分沸点更高的混合物)。
术语“类似物(analog)”、“类似物(analogue)”或“衍生物”是按照其在化学和生物学内简单普通含义使用的，并且是指结构上与另一种化合物(即，所谓的“参比”化合物)相似但是在组成方面不同的化学化合物，例如，一个原子被不同元素的原子替换，或在特定官能团存在下，或用另一个官能团替换一个官能团，或参比化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学。因此，类似物是功能和外观上与参比化合物相似或相当但是结构或来源不同的化合物。
本文中使用的术语“一个”或“一种”意指一个(种)或多个(种)。此外，本文中使用的短语“被[n]取代”意指指定的基团可以被一个或多个任何或所有列举的取代基取代。例如，诸如烷基或杂芳基等基团“被未取代的C1-C20烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”时，所述基团可以含有一个或多个未取代的C1-C20烷基，和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。
此外，当部分被R取代基取代时，基团可以称为“R-取代的”。当部分是R-取代的时，所述部分被至少一个R取代基取代并且各个R取代基可任选不同。当特定R基团存在于化学种类的描述中时(如式(I))，罗马字母符号可以用于区分特定R基团的各种形态。例如，当存在多个R13取代基时，每个R13取代基可以区分为R13A、R13B、R13C、R13D等，其中每个R13A、R13B、R13C、R13D等界定在R13的定义范畴内并且任选不同。
本发明化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键原理限制。因此，当基团可以被一个或多个取代基取代时，这些取代可选择以便符合化学键原理以及得到并非本身不稳定和/或本领域一般技术人员已知在环境条件(如水溶液、中性和一些已知的生理条件)下可能不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基按照本领域技术人员已知的化学键原理经由环杂原子与分子剩余部分连接，因此避免本身不稳定的化合物。
术语“药学上可接受的盐”意在包括用相对非毒性的酸或碱制备的活性化合物的盐，取决于本文中描述的化合物上的特定取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的希望的碱接触获得碱加成盐，没有溶剂或在适当的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐，或相似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的希望的酸接触获得酸加成盐酸，没有溶剂或在适当的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括来源于类似盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等无机酸的那些盐以及来源于类似醋酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲烷磺酸等相对非毒性的有机酸的盐。还包括诸如精氨酸等氨基酸盐和诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸盐(参见，例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。某些特定的本发明化合物同时含有允许化合物转化成碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
因此，本发明化合物可以作为盐存在，如与药学上可接受的酸的盐。本发明包括这些盐。这些盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐(例如六氟磷酸盐)、硼酸盐(例如四氟硼酸盐)、硫氰酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐，以及与诸如谷氨酸盐和季铵盐(例如甲基碘、乙基碘等)等氨基酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
化合物的中性形式优选通过使所述盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上可能不同于各种盐形式。
除了盐形式之外，本发明提供呈前药形式的化合物。本文中描述的化合物的前药是那些在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的化合物。本文中描述的化合物的前药可以在施用之后在体内转化。此外，前药可以通过在离体环境(诸如例如，当与适当的酶或化学试剂接触时)中的化学或生化方法转化成本发明化合物。
某些本发明化合物可以以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式(包括水合物形式)存在。一般来讲，溶剂化物形式等效于非溶剂化物形式并且涵盖在本发明的范畴之内。某些本发明化合物可以以多个结晶、多晶型或无定型存在。一般来讲，对于本发明涵盖的用途来说所有物理形式都是等效的并且希望在本发明的范畴之内。
“接触”是根据其简单普通含义使用的并且是指使至少两种不同种类(例如包括生物分子或细胞的化学化合物)变得足够接近从而反应、相互作用或物理接触的过程。然而，应该理解，所得反应产物可以从添加的试剂之间的反应直接产生或从一种或多种添加的试剂形成的中间体直接产生。
术语“药学上可接受的赋形剂”、“药用赋形剂”和“药学上可接受的载体”在本文中可互换使用并且是指有助于对受试者施用活性剂以及受试者吸收活性剂的物质，并且可以包括在本发明组合物中而不对患者引起显著的不良毒理作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer’s)、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和色素等。如本文所述的药用赋形剂不包括pH调节离子，诸如例如，来源于包括但不限于HCl或NaOH的酸或碱的溶解的离子。这些制剂可以灭菌，并且如果需要，可以与不与本发明化合物发生不利反应的诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂等助剂、改变渗透压力的盐、缓冲液、色素和/或芳香族物质等混合。本领域技术人员将认识到其它药用赋形剂可用于本发明。
术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包封材料的配制物，所述包封材料提供胶囊，其中具有或没有其它载体的活性组分被载体包围，所述载体由此与其结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适用于口服施用的固体剂型使用。
II.合成方法
在第一个方面中提供用于合成具有下式的取代的卟啉的方法：
在式(I)中，R1是取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。所述方法包括使吡咯与R1取代的醛接触。所述接触是在包含正共沸物的溶剂系统中进行的。在共沸蒸馏条件下使吡咯在所述溶剂系统中与R1取代的醛反应，从而形成取代的卟啉原。将取代的卟啉原氧化，从而合成具有式(I)的取代的卟啉。
所述接触可以使用约等份的吡咯和R1取代的醛进行。所述接触可以使用约一当量吡咯和约一当量R1取代的醛进行。R1可以是取代或未取代的杂环烷基(例如3至10元杂环烷基)。R1可以是取代或未取代的3至10元杂环烷基。R1可以是取代或未取代的3至8元杂环烷基。R1可以是取代或未取代的4至6元杂环烷基。R1可以是取代或未取代的5或6元杂环烷基。R1可以是取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噻唑基、或取代或未取代的三唑基。R1可以是未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的噻唑基或未取代的三唑基。R1可以是取代的咪唑基。R1可以是
R1可以是取代或未取代的咪唑鎓、取代或未取代的吡唑鎓、取代或未取代的噻唑鎓、或取代或未取代的三唑鎓。R1可以是未取代的咪唑鎓、未取代的吡唑鎓、未取代的噻唑鎓或未取代的三唑鎓。R1可以是取代的咪唑鎓。
R1可以是R2取代或未取代的杂环烷基(例如3至10元杂环烷基)或R2取代或未取代的杂芳基(例如5至8元杂芳基)。R1可以是R2取代的咪唑基、R2取代的吡唑基、R2取代的噻唑基或R2取代的三唑基。R1可以是R2取代的咪唑鎓、R2取代的吡唑鎓、R2取代的噻唑鎓或R2取代的三唑鎓。R2独立地是氢、卤素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、R3取代或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、R3取代或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、R3取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、R3取代或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、R3取代或未取代的芳基(例如苯基)或R3取代或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。
R3独立地是氢、卤素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如苯基)或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。R1可以是R2取代的咪唑基，其中R2是C1-C3未取代的烷基。R2可以是R3取代或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)。R2可以是未取代的烷基(例如C1至C8烷基)。
R1可以是取代或未取代的咪唑鎓。R1可以是R2取代的咪唑鎓，其中R2是C1-C3未取代的烷基。R2可以是乙基。R1可以是
本领域一般技术人员将立即理解R2可以与具有合适化合价的以上咪唑鎓环的任何原子连接。
R1可以是取代或未取代的杂芳基(例如5至8元杂芳基)。R1可以是5至8元取代的杂芳基。R1可以是5或6元取代的杂芳基。R1可以是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、或取代或未取代的哒嗪基。R1可以是未取代的吡啶基、未取代的吡嗪基、未取代的嘧啶基或未取代的哒嗪基。R1可以是R2取代的吡啶基、R2取代的吡嗪基、R2取代的嘧啶基或R2取代的哒嗪基。R1可以是取代或未取代的吡啶鎓、取代或未取代的吡嗪鎓、取代或未取代的嘧啶鎓、或取代或未取代的哒嗪鎓。R1可以是未取代的吡啶鎓、未取代的吡嗪鎓、未取代的嘧啶鎓或未取代的哒嗪鎓。R1可以是R2取代的吡啶鎓、R2取代的吡嗪鎓、R2取代的嘧啶鎓或R2取代的哒嗪鎓。R2如本文所述，包括其实施方案。R1可以是
所述接触可以通过在一段时间内快速(例如少于5分钟)添加试剂(例如吡咯和R1取代的醛)或缓慢添加试剂进行。所述添加可以进行约5分钟至约1小时。当进行缓慢添加时，添加可以进行约1小时至约48小时。所述添加可以进行约1、3、6、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45或48小时。缓慢添加可以提高式(I)化合物的产率，包括其实施方案。
所述添加可以在基本上无空气的环境中(例如在氮气气氛下)进行。所述反应可以在氮气、氩气或其它惰性气体气氛下进行。所述接触可以在低氧环境中(例如氧浓度小于约大气氧浓度)进行。氧浓度可以小于反应容器中含有气体的25％。氧浓度可以小于反应容器中含有气体的20％。氧浓度可以小于反应容器中含有气体的15％。氧浓度可以小于反应容器中含有气体的10％。氧浓度可以小于反应容器中含有气体的5％。氧浓度可以小于反应容器中含有气体的1％。所述添加可以在暴露在空气中的环境中进行。
所述接触可以在温度为约20至约120℃的溶剂系统中进行。所述接触可以在温度为约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115或120℃的溶剂系统中进行。所述接触可以在温度为约75℃的溶剂系统中进行。所述接触可以在温度为约80℃的溶剂系统中进行。所述接触可以在温度为约90℃的溶剂系统中进行。所述接触可以在温度为约100℃的溶剂系统中进行。所述接触可以在温度为约105℃的溶剂系统中进行。所述接触可以在温度为约110℃的溶剂系统中进行。所述接触可以在温度为约115℃的溶剂系统中进行。所述接触可以在温度为约120℃的溶剂系统中进行。
所述氧化可以通过暴露于空气或通过使用氧化剂进行。所述氧化可以通过将反应混合物暴露于空气中进行。所述氧化可以使用氧化剂进行。所述氧化剂可以是2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。所述氧化可以在如本文所述的低氧环境中进行。所述氧化可以在不存在外源氧化剂(即反应提供氧化剂)的情况下进行。所述氧化可以在如本文所述的低氧环境中和在不存在外源氧化剂的情况下进行。
所述溶剂系统可以包含第一溶剂和酸。所述第一溶剂可以是氯苯、间二甲苯或甲苯。所述第一溶剂可以是氯苯。所述第一溶剂可以是间二甲苯。所述第一溶剂可以是甲苯。所述酸可以是羧酸。所述羧酸可以是乙酸、甲酸、丙酸、戊酸或丁酸。所述羧酸可以是乙酸。所述羧酸可以是甲酸。所述羧酸可以是丙酸。所述羧酸可以是戊酸。所述羧酸可以是丁酸。
正共沸物通常是根据合适的沸腾温度以及其溶解化学反应物和或产物的能力选择的。所述共沸物可以具有大于水(例如100℃)的沸腾温度以允许在反应期间(例如共沸蒸馏)除去水。所述共沸物可以具有小于水(例如100℃)的沸腾温度以允许在反应期间(例如共沸蒸馏)除去水。所述正共沸物可以在反应期间形成(例如在缩合反应期间形成的水可以使用由产生的水和反应的溶剂形成的共沸物除去)。所述正共沸物可以包含酸(例如本文中描述的羧酸)和如本文所述的第一溶剂。所述第一溶剂可以是有机溶剂，如甲苯。所述正共沸物可以通过丙酸和甲苯的混合物形成。
在共沸蒸馏条件下(例如使用共沸混合物蒸馏以使反应脱水)可以使吡咯与R1取代的醛在溶剂中反应，从而形成取代的卟啉原。当在共沸蒸馏条件下反应时，水可以从反应中除去。
本文中公开的方法可以提供产率为约6％至约35％的式(I)化合物，包括其实施方案。所述产率可以是约8％至约35％。所述产率可以是约10％至约35％。所述产率可以是约15％至约35％。所述产率可以是约6％至约30％。所述产率可以是约8％至约30％。所述产率可以是约10％至约30％。所述产率可以是约15％至约30％。所述产率可以是约6％至约25％。所述产率可以是约8％至约25％。所述产率可以是约10％至约25％。所述产率可以是约15％至约25％。所述产率可以是约6％至约20％。所述产率可以是约8％至约20％。所述产率可以是约10％至约20％。所述产率可以是约6％至约15％。所述产率可以是约8％至约15％。所述产率可以是约10％至约15％。所述产率可以是约6％至约10％。所述产率可以是约8％至约10％。
本文中公开的方法可以提供产率为至少约6％的式(I)的取代的卟啉。所述产率可以是至少约8％。所述产率可以是至少约10％。所述产率可以是至少约15％。所述产率可以是至少约20％。所述产率可以是至少约25％。所述产率可以是至少约30％。所述取代的卟啉可以在如本文所述的基本上无空气的环境(例如在氮气覆盖层下)中分离。
吡咯与R1取代的醛的反应可以在约40℃至约150℃的温度下进行。所述反应可以在约40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140或约150℃的温度下进行。所述反应可以在约140℃的温度下进行。所述反应可以在约120℃的温度下进行。所述反应可以进行约1小时至约16小时的一段时间。所述反应可以进行约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16小时的一段时间。所述反应可以进行约1小时的一段时间。所述反应可以进行约2小时的一段时间。所述反应可以进行约3小时的一段时间。所述反应可以进行约4小时的一段时间。所述反应可以进行约5小时的一段时间。所述反应可以进行约6小时的一段时间。所述反应可以进行约7小时的一段时间。所述反应可以进行约8小时的一段时间。所述反应可以进行约9小时的一段时间。所述反应可以进行约10小时的一段时间。所述反应可以进行约11小时的一段时间。所述反应可以进行约12小时的一段时间。所述反应可以进行约13小时的一段时间。所述反应可以进行约14小时的一段时间。所述反应可以进行约15小时的一段时间。所述反应可以进行约16小时的一段时间。所述方法还可以包括反应之后除去溶剂。所述方法可以包括反应之后过滤溶剂。所述方法可以包括使用本文中描述的技术和方法纯化式(I)化合物，包括其实施方案。式(I)化合物可以从甲基乙基酮(2-丁酮或MEK)或二甲基甲酰胺(DMF)中纯化。
吡咯和R1取代的醛可以在反应容器中以单次添加各种试剂接触。吡咯和R1取代的醛可以在反应容器中以至少两部分(即2次分开添加各种试剂)接触。吡咯和R1取代的醛可以在反应容器中以至少三部分(即3次分开添加各种试剂)接触。吡咯和R1取代的醛可以在反应容器中以至少四部分(即4次分开添加各种试剂)接触。吡咯和R1取代的醛可以在反应容器中以至少五部分(即5次分开添加各种试剂)接触。吡咯和R1取代的醛可以在反应容器中以至少六部分(即6次分开添加各种试剂)接触。吡咯和R1取代的醛可以在反应容器中以至少七部分(即7次分开添加各种试剂)接触。吡咯和R1取代的醛可以在反应容器中以至少八部分(即8次分开添加各种试剂)接触。吡咯和R1取代的醛可以在反应容器中以至少九部分(即9次分开添加各种试剂)接触。吡咯和R1取代的醛可以在反应容器中以至少十部分(即10次分开添加各种试剂)接触。当吡咯和R1取代的醛分批添加时，每批可以是相同浓度。
吡咯与R1取代的醛反应形成还原的取代的卟啉原中间体。还原的取代的卟啉原中间体可以通过暴露于空气或使用氧化剂氧化成式(I)。当氧化使用氧化剂(例如外源氧化剂)进行时，氧化剂可以是2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、对氯醌或铁酞菁。还原的取代的卟啉原中间体的氧化可以原位发生。还原的取代的卟啉原的氧化可以在不存在外源氧化剂的情况下(即反应提供氧化剂)发生。所述氧化可以在如本文所述的低氧环境中进行。所述氧化可以在如本文所述的低氧环境中和在不存在外源氧化剂的情况下进行。
式(I)化合物，包括其实施方案，可以具有式：
所述方法还可以包括使式(I)化合物(包括其实施方案)或式(Ia)化合物(包括其实施方案)与金属盐接触。所述金属盐可以是过渡金属盐(例如元素周期表第4至7周期的那些元素)。更具体地讲，所述过渡金属可以是锰(Mn)盐。所述Mn盐可以是Mn(II)或Mn(III)盐，诸如例如，醋酸Mn(III)或氯化Mn(III)。所述化合物可以如本文所述再结晶。
所述方法还可以包括使式(Ia)化合物与一定体积的水接触并且搅拌混合物一段时间(例如0.5、1、1.5、2、2.5或3小时)。添加水可以除去反应期间形成的残余过量丙酸钠。
在另一个方面中，是用于合成下式化合物的方法：
所述方法包括使具有下式的化合物与乙基化试剂接触
从而合成式(II)化合物。
式(Ia)，包括其实施方案，可以包含抗衡离子。抗衡离子可以选自由卤素阴离子、SCN-、SO4 -2、HSO4 -、H2PO4 -、HPO4 -2、PO4 -3、NO3 -、PF6 -或BF4 -组成的组。当抗衡离子是卤素时，所述阴离子可以是F-、Cl-、Br-或I-。抗衡离子可以是Cl-。一般技术人员将认识到可以存在任何合适的抗衡离子，包含那些诸如本文中描述的那些药学上可接受的。
所述方法还可以包括如本文所述使约等份的吡咯和1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛接触。所述接触可以在包含如本文所述的正共沸物(包括其实施方案)的溶剂系统中进行。所述方法可以包括使约一当量吡咯与约一当量1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛接触。吡咯可以在共沸蒸馏条件下在溶剂系统中与1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛反应，如本文所述，包括其实施方案，从而形成取代的卟啉原。所述取代的卟啉原可以被氧化，从而合成具有式(Ia)的取代的卟啉。
所述乙基化试剂可以是烷基卤素。所述烷基卤素可以是C1-C3未取代的烷基卤素。所述烷基卤素可以是碘乙烷。所述乙基化试剂与式(Ia)化合物相比可以是过量存在的。可以使约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55当量的乙基化试剂与式(Ia)化合物接触。所述乙基化试剂与式(Ia)化合物相比可以添加约33当量。所述乙基化试剂与式(Ia)化合物相比可以添加约40当量。所述乙基化试剂与式(Ia)化合物相比可以添加约43当量。所述乙基化试剂与式(Ia)化合物相比可以添加约53当量。
所述反应可以在二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的混合物中进行。当在混合物中进行时，乙酸乙酯的体积可以大于二甲基甲酰胺的体积。乙酸乙酯的体积可以大于二甲基甲酰胺的体积的约1.5x、2.0x、2.5x、3.0x、3.5x或4.0x。乙酸乙酯的体积可以大于二甲基甲酰胺的体积的约1.7x。乙酸乙酯的体积可以大于二甲基甲酰胺的体积的约2.7x。乙酸乙酯的体积可以大于二甲基甲酰胺的体积的约3.7x。
所述接触可以在约20℃至约120℃的温度下进行。所述接触在约50℃至约100℃的温度下进行。所述接触可以在约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115或约120℃的温度下进行。所述接触可以在约50℃的温度下进行。所述接触可以在约80℃的温度下进行。所述接触可以在约85℃的温度下进行。所述接触可以在约95℃的温度下进行。所述接触可以在约105℃的温度下进行。
所述方法还可以包括通过添加铵盐(诸如例如，六氟磷酸铵)使式(Ia)化合物沉淀，包括其实施方案。所述铵盐可以预先溶于有机溶剂中，诸如例如，甲醇、乙醇或乙腈。所述方法可以包括阴离子交换，其中本文中描述的抗衡离子与诸如例如Cl-或PF6 -等卤素阴离子交换。离子交换可以在用铵盐(例如六氟磷酸铵)沉淀时发生。一般技术人员将认识到可以提供任何合适的抗衡离子，包括那些诸如本文中描述的那些药学上可接受的。
所述乙基化试剂可以是米尔文盐(Meerwein salt)。米尔文盐可以是三烷基氧鎓四氟硼酸盐或三烷基氧鎓六氟磷酸盐。烷基可以是未取代的甲基或未取代的乙基。米尔文盐可以是三甲基氧鎓四氟硼酸盐、三乙基氧鎓四氟硼酸盐、三甲基氧鎓六氟磷酸盐或三乙基氧鎓六氟磷酸盐。米尔文盐可以是三甲基氧鎓四氟硼酸盐。米尔文盐可以是三乙基氧鎓四氟硼酸盐。米尔文盐可以是三甲基氧鎓六氟磷酸盐。米尔文盐可以是三乙基氧鎓六氟磷酸盐。所述接触可以在有机溶剂中进行，诸如例如，二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(DCM)或叔丁基甲醚(tBME)。所述接触可以在二甲基甲酰胺或乙腈中进行。所述接触可以在乙腈溶剂中进行。所述接触可以在二甲基甲酰胺中进行。所述接触可以在如本文所述的温度下进行，包括其实施方案。
所述方法可以包括用沉淀剂沉淀具有式(II)化合物，包括其实施方案。所述沉淀剂可以是铵盐，诸如例如，四丁基氯化铵(Bu4NCl)或六氟磷酸铵(NH4PF6)。所述沉淀剂可以是四丁基氯化铵(Bu4NCl)。所述沉淀剂可以用Cl-或PF6 -交换抗衡离子。所述沉淀剂可以溶于乙腈或甲醇。因此，在实施方案中，所述沉淀可以使用在乙腈中的四丁基氯化铵(Bu4NCl)进行。具有式(II)化合物(包括其实施方案)可以在约20℃或约60℃下用含有铵盐(例如六氟磷酸铵)的甲醇研磨。具有式(II)化合物(包括其实施方案)可以用含有铵盐(例如六氟磷酸铵)的二氯甲烷/丙酮(2:1)的混合物研磨。具有式(II)化合物(包括其实施方案)可以用含有铵盐(例如六氟磷酸铵)的水研磨。具有式(II)化合物(包括其实施方案)可以用含有铵盐(例如六氟磷酸铵)的甲醇或乙酸乙酯从丙酮中重新沉淀。具有式(II)化合物(包括其实施方案)可以用含有铵盐(例如六氟磷酸铵)的乙酸乙酯从二甲基甲酰胺中重新沉淀。沉淀或研磨的具有式(II)化合物(包括其实施方案)的纯度可以是至少约85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。纯度可以是约90至约100％。纯度可以是至少90％。纯度可以是至少91％。纯度可以是至少92％。纯度可以是至少93％。纯度可以是至少94％。纯度可以是至少95％。纯度可以是至少96％。纯度可以是至少97％。纯度可以是至少98％。纯度可以是至少99％。
所述沉淀可以在约10℃至约50℃的温度下完成。所述沉淀可以在约10℃至约40℃的温度下完成。所述沉淀可以在约10℃至约30℃的温度下完成。所述沉淀可以在约10℃至约25℃的温度下完成。所述沉淀可以在约10℃的温度下完成。所述沉淀可以在约15℃的温度下完成。所述沉淀可以在约20℃的温度下完成。所述沉淀可以在约21℃的温度下完成。所述沉淀可以在约22℃的温度下完成。所述沉淀可以在约23℃的温度下完成。所述沉淀可以在约24℃的温度下完成。所述沉淀可以在约25℃的温度下完成。所述沉淀可以在室温(例如约23℃)下完成。
所述方法可以包括使式(II)化合物(包括其实施方案)与如本文所述的金属盐接触。所述金属盐可以是过渡金属盐(例如元素周期表第4至7周期的那些元素)。更具体地讲，所述过渡金属可以是如本文所述的锰(Mn)盐。所述Mn盐可以是Mn(II)或Mn(III)盐，诸如例如，醋酸Mn(III)或氯化Mn(III)。过量Mn(III)可以将Mn(II)再氧化成Mn(III)，从而在用锰盐接触时提高具有式(II)化合物的产率。
在另一个方面中，是用于合成具有下式的水合化合物的方法
式(III)的R1如上文对于式(I)化合物所述。符号n是2或3。所述方法包括使式(I)化合物与超过约2当量的Mn(III)盐在溶剂中接触，从而形成反应混合物。加热所述反应混合物从而合成式(III)化合物。将式(III)化合物水合从而形成化合物(III)的水合物。符号n表示Mn的氧化态(例如n是2时，Mn呈Mn(II)氧化态，并且n是3时，Mn呈Mn(III)氧化态)。
R1如本文所述，包括其实施方案。R1可以是
符号n可以是3(例如Mn(III))。可以使式(I)化合物(包括其实施方案)与大于约1.2当量至约10当量的Mn(III)盐接触。可以使式(I)化合物(包括其实施方案)与约2当量至约10当量的Mn(III)盐接触。可以使式(I)化合物(包括其实施方案)与超过约1.2当量至约5当量的Mn(III)盐接触。可以使式(I)化合物(包括其实施方案)与约2至约5当量的Mn(III)盐接触。可以使式(I)化合物(包括其实施方案)与大于约1.2当量至约3当量的Mn(III)盐接触。可以使式(I)化合物与约2至约3当量的Mn(III)盐接触。可以使式(I)化合物(包括其实施方案)与大于约1.2当量的Mn(III)盐接触。可以使式(I)化合物(包括其实施方案)与大于约1.5当量的Mn(III)盐接触。可以使式(I)化合物(包括其实施方案)与约2当量的Mn(III)盐接触。可以使式(I)化合物(包括其实施方案)与大于约2.5当量的Mn(III)盐接触。可以使式(I)化合物(包括其实施方案)与约3当量的Mn(III)盐接触。可以使式(I)化合物(包括其实施方案)与约5当量的Mn(III)盐接触。可以使式(I)化合物(包括其实施方案)与约10当量的Mn(III)盐接触。使用的当量数可以使Mn到Mn(III)氧化态的氧化最大化。Mn(III)盐可以是醋酸Mn(III)。Mn(III)盐可以是氯化Mn(III)。
所述方法可以使用二甲基甲酰胺或乙腈作为溶剂进行。所述溶剂可以是非水性溶剂。所述溶剂可以是乙腈。所述溶剂可以包含百分比含水量(例如v/v)。溶剂的含水量可以是约0.5％至约5％。溶剂的含水量可以是约1％至约5％。溶剂的含水量可以是约1％至约4％。溶剂的含水量可以是约1％至约3％。溶剂的含水量可以是约1％至约2％。溶剂的含水量可以是约2％至约5％。溶剂的含水量可以是约2％至约4％。溶剂的含水量可以是约2％至约3％。溶剂的含水量可以是约1％。溶剂的含水量可以是约2％。溶剂的含水量可以是约3％。
所述方法可以包括使所述反应混合物与阴离子交换剂接触并且使所述反应混合物与阴离子交换剂反应。阴离子交换可以如本文所述进行，包括其实施方案。抗衡离子可以被交换成Cl-或PF6 -抗衡离子，如本文所述。一般技术人员将认识到可以提供任何合适的抗衡离子，包含那些诸如本文中描述的那些药学上可接受的。所述抗衡离子可以在用铵盐沉淀的步骤期间被交换，如本文所述。铵盐可以是Bu4NCl或NH4PF6。
所述反应混合物可以被加热至约15℃至约70℃的温度。所述反应混合物可以被加热至约15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70℃的温度。所述反应混合物可以被加热至约15℃的温度。所述反应混合物可以被加热至约20℃的温度。所述反应混合物可以被加热至约23℃的温度(例如室温)。所述反应混合物可以被加热至约30℃的温度。所述反应混合物可以被加热至约40℃的温度。所述反应混合物可以被加热至约50℃的温度。所述反应混合物可以被加热至约65℃的温度。所述反应可以被加热约2至约80小时。所述反应可以被加热约4至约80小时。所述反应可以被加热约4至约50小时。所述反应可以被加热约10至约50小时。所述反应可以被加热至完成并且允许此后反应额外的时间(例如2、4、6或8小时)。所述方法还可以包括过滤反应混合物。反应混合物过滤可以在加热之前或之后发生。
所述方法可以包括使反应混合物冷却至约5℃至约50℃的温度。所述方法可以包括使反应冷却至约10℃至约30℃的温度。所述冷却可以迅速发生或经特定的时间段(例如约1小时至约24小时)。
所述方法还可以包括沉淀式(III)化合物，包括其实施方案。所述沉淀可以使用铵盐进行，如本文所述。铵盐可以是四丁基氯化铵(Bu4NCl)或六氟磷酸铵(NH4PF6)。所述沉淀剂可以是四丁基氯化铵(Bu4NCl)。所述沉淀剂可以用Cl-或PF6 -交换抗衡离子。所述沉淀剂可以溶于乙腈或甲醇。因此，在实施方案中，所述沉淀可以使用在乙腈中的四丁基氯化铵(Bu4NCl)进行。
所述沉淀可以在约10℃至约50℃的温度下完成。所述沉淀可以在约10℃至约40℃的温度下完成。所述沉淀可以在约10℃至约30℃的温度下完成。所述沉淀可以在约10℃至约25℃的温度下完成。所述沉淀可以在约10℃的温度下完成。所述沉淀可以在约15℃的温度下完成。所述沉淀可以在约20℃的温度下完成。所述沉淀可以在约21℃的温度下完成。所述沉淀可以在约22℃的温度下完成。所述沉淀可以在约23℃的温度下完成。所述沉淀可以在约24℃的温度下完成。所述沉淀可以在约25℃的温度下完成。所述沉淀可以在室温(例如约23℃)下完成。
使式(III)化合物(包括其实施方案)水合可以包括使式(III)化合物(包括其实施方案)与具有约10％至约90％相对湿度(“RH”)的气体接触(即，使具有预定％水蒸气(RH)的气体穿过或经过所述化合物)。具有RH的气体可以用水蒸气饱和(即在蒸气析出液态H2O之前气体含有最高百分比可能的水蒸气)。水合可以包括使式(III)化合物(包括其实施方案)与具有约20％至约80％RH的气体接触。水合可以包括使式(III)化合物(包括其实施方案)与具有约50％至约90％RH的气体接触。水合可以包括使式(III)化合物(包括其实施方案)与具有约60％至约80％RH的气体接触。水合可以包括使式(III)化合物(包括其实施方案)与具有约68％RH的气体接触。水合可以包括使式(III)化合物(包括其实施方案)与具有约40％至约60％RH的气体接触。水合可以包括使式(III)化合物(包括其实施方案)与具有本文所述约30％至约70％RH的气体接触。具有本文中描述的RH的气体可以是惰性气体，诸如例如，氮气或氩气。
式(III)化合物(包括其实施方案)可以通过与具有本文中描述的RH的气体接触来干燥。干燥可以通过使具有本文中描述的RH的氮气或氩气经过化合物一段时间(例如约16至约24小时)进行。当使用具有本文中描述的RH的气体干燥本文中描述的化合物时，干燥样品(例如水合化合物)中的含水量可以仍然大约相同(即水合化合物的含水量变化很小到没有变化)。干燥可以在真空下进行。
具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约10℃至约40℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约10℃至约40℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约10℃至约35℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约10℃至约30℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约10℃至约25℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约10℃至约15℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约15℃至约40℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约15℃至约35℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约15℃至约30℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约15℃至约25℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约15℃至约20℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约10℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约11℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约12℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约13℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约14℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约15℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约16℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约17℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约18℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约19℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约20℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约25℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约30℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约35℃。具有本文中描述的RH的气体的温度可以是约40℃。
使式(III)化合物(包括其实施方案)水合可以在水性溶剂存在下原位发生。所述水性溶剂可以是水和诸如例如异丙醇、甲醇、二甲基甲酰胺、乙腈或其混合物等有机溶剂的混合物。所述混合物可以含有如本文所述的约0.5至约20％水。式(III)(包括其实施方案)的原位水合可以用水分子替换来自早先合成步骤的残留溶剂分子。
式(III)化合物可以具有式：
式(IV)化合物(包括其实施方案)可以包含选自由卤素阴离子、SCN-、SO4 -2、HSO4 -、H2PO4 -、HPO4 -2、PO4 -3、NO3 -、PF6 -或BF4 -组成的组的抗衡离子。卤素阴离子可以是F、Cl、Br或I。抗衡离子可以是Cl-。一般技术人员将认识到可以提供任何合适的抗衡离子，包括那些诸如本文中描述的那些药学上可接受的。所述抗衡离子可以在用铵盐沉淀的步骤期间被交换，如本文所述。铵盐可以是Bu4NCl或NH4PF6。
符号n如本文所述，包括其实施方案。符号n可以是3(例如Mn(III))。
在另一个方面中是用于纯化下式化合物的方法。
所述方法包括在反应容器中使式(I)化合物和纯化溶剂合并从而形成纯化混合物。所述化合物在纯化溶剂中是不溶的。使纯化混合物加热。使纯化混合物冷却。将纯化混合物过滤，从而使式(I)化合物纯化。纯化混合物可以在加热纯化混合物之后冷却。
纯化溶剂可以是表1.1中列出的溶剂。纯化溶剂可以是2-丁酮、1,4-二噁烷、乙腈、乙酸乙酯或环己酮。纯化溶剂可以是2-丁酮。纯化溶剂可以是1,4-二噁烷。纯化溶剂可以是乙腈。纯化溶剂可以是乙酸乙酯。纯化溶剂可以是环己酮。回收百分比可以是至少30％。回收百分比可以是至少40％。回收百分比可以是至少50％。回收百分比可以是至少60％。回收百分比可以是至少70。回收百分比可以是至少80％。回收百分比可以是至少90％。回收百分比可以是至少91％。回收百分比可以是至少92％。回收百分比可以是至少93％。回收百分比可以是至少94％。回收百分比可以是至少95％。回收百分比可以是至少96％。回收百分比可以是至少97％。回收百分比可以是至少98％。回收百分比可以是至少99％。
表1.1：-纯化溶剂名单
纯化混合物可以被加热至约60℃至约100℃。纯化混合物可以被加热至约60℃至约90℃。纯化混合物可以被加热至约60℃至约80℃。纯化混合物可以被加热至约60℃至约70℃。纯化混合物可以被加热至约70℃至约90℃。纯化混合物可以被加热至约70℃至约85℃。纯化混合物可以被加热至约60℃至约70℃。纯化混合物可以被加热至约70℃至约80℃。纯化混合物可以被加热至约80℃至约90℃。纯化混合物可以被加热至约80℃至约85℃。纯化混合物可以被加热至约60℃。纯化混合物可以被加热至约70℃。纯化混合物可以被加热至约75℃。纯化混合物可以被加热至约80℃。纯化混合物可以被加热至约85℃。纯化混合物可以被加热至约90℃。纯化混合物可以被加热至约95℃。纯化混合物可以被加热至约100℃。
纯化混合物可以被加热至少20min。纯化混合物可以被加热至少20min。纯化混合物可以被加热至少30min。纯化混合物可以被加热至少40min。纯化混合物可以被加热至少50min。纯化混合物可以被加热至少60min。纯化混合物可以被加热至少70min。纯化混合物可以被加热至少80min。纯化混合物可以被加热至少90min。纯化混合物可以被加热至少100min。纯化混合物可以被加热至少110min。纯化混合物可以被加热至少120min。纯化混合物可以被加热约20min。纯化混合物可以被加热约30min。纯化混合物可以被加热约40min。纯化混合物可以被加热约50min。纯化混合物可以被加热约1小时。纯化混合物可以被加热约1.1小时。纯化混合物可以被加热约1.2小时。纯化混合物可以被加热约1.3小时。纯化混合物可以被加热约1.4小时。纯化混合物可以被加热约1.5小时。纯化混合物可以被加热约1.6小时。纯化混合物可以被加热约1.7小时。纯化混合物可以被加热约1.8小时。纯化混合物可以被加热约1.9小时。纯化混合物可以被加热约2小时。
纯化混合物可以被冷却至约-10℃至约25℃。纯化混合物可以被冷却至约-5℃至约25℃。纯化混合物可以被冷却至约-5℃至约20℃。纯化混合物可以被冷却至约-5℃至约10℃。纯化混合物可以被冷却至约-5℃至约5℃。纯化混合物可以被冷却至约0℃至约25℃。纯化混合物可以被冷却至约0℃至约20℃。纯化混合物可以被冷却至约0℃至约15℃。纯化混合物可以被冷却至约0℃至约10℃。纯化混合物可以被冷却至约0℃至约5℃。纯化混合物可以被冷却至约0℃。纯化混合物可以被冷却至约-5℃。纯化混合物可以被冷却至约-1℃。纯化混合物可以被冷却至约0℃。纯化混合物可以被冷却至约1℃。纯化混合物可以被冷却至约2℃。纯化混合物可以被冷却至约3℃。纯化混合物可以被冷却至约4℃。纯化混合物可以被冷却至约5℃。纯化混合物可以被冷却至约10℃。纯化混合物可以被冷却至约15℃。纯化混合物可以被冷却至约20℃。纯化混合物可以被冷却至约25℃。
纯化混合物可以被冷却至少20min。纯化混合物可以被冷却至少30min。纯化混合物可以被冷却至少40min。纯化混合物可以被冷却至少50min。纯化混合物可以被冷却至少60min。纯化混合物可以被冷却至少80min。纯化混合物可以被冷却至少100min。纯化混合物可以被冷却至少120min。纯化混合物可以被冷却至少140min。纯化混合物可以被冷却至少160min。纯化混合物可以被冷却约20min。纯化混合物可以被冷却约30min。纯化混合物可以被冷却约40min。纯化混合物可以被冷却约50min。纯化混合物可以被冷却约1小时。纯化混合物可以被冷却约1.25小时。纯化混合物可以被冷却约1.5小时。纯化混合物可以被冷却约1.75小时。纯化混合物可以被冷却约2小时。纯化混合物可以被冷却约2.25小时。纯化混合物可以被冷却约2.5小时。纯化混合物可以被冷却约2.75小时。纯化混合物可以被冷却约3小时。
过滤可以包括用洗涤溶剂冲洗包含化合物的滤饼。洗涤溶剂可以是2-丁酮或叔丁基甲醚。洗涤溶剂可以是2-丁酮。洗涤溶剂可以是叔丁基甲醚。化合物可以在暴露于洗涤溶剂之后干燥。干燥可以在真空条件下进行。
在另一个方面中是用于纯化具有下式化合物的方法：
所述方法包括使式(I)化合物溶解于反应容器中的纯化溶剂中从而形成纯化混合物。使纯化混合物加热。使纯化混合物冷却。将纯化混合物干燥，从而纯化式(I)化合物。纯化混合物可以在将其加热之后冷却。纯化溶剂可以是二甲基甲酰胺。纯化混合物还可以包含第二溶剂。第二溶剂可以是有机溶剂。第二溶剂可以是二氯甲烷。式(I)化合物可以溶于第二溶剂以形成混合物并且在加热之前向混合物中添加纯化溶剂。
纯化混合物可以被加热至约100℃至约200℃。纯化混合物可以被加热至约110℃至约190℃。纯化混合物可以被加热至约120℃至约180℃。纯化混合物可以被加热至约130℃至约170℃。纯化混合物可以被加热至约140℃至约160℃。纯化混合物可以被加热至约125℃至约200℃。纯化混合物可以被加热至约125℃至约175℃。纯化混合物可以被加热至约125℃至约150℃。纯化混合物可以被加热至约140℃至约175℃。纯化混合物可以被加热至约140℃至约160℃。纯化混合物可以被加热至约100℃。纯化混合物可以被加热至约110℃。纯化混合物可以被加热至约120℃。纯化混合物可以被加热至约130℃。纯化混合物可以被加热至约140℃。纯化混合物可以被加热至约150℃。纯化混合物可以被加热至约160℃。纯化混合物可以被加热至约170℃。纯化混合物可以被加热至约180℃。纯化混合物可以被加热至约190℃。纯化混合物可以被加热至约200℃。
纯化混合物可以被加热至少20min。纯化混合物可以被加热至少20min。纯化混合物可以被加热至少30min。纯化混合物可以被加热至少40min。纯化混合物可以被加热至少50min。纯化混合物可以被加热至少60min。纯化混合物可以被加热至少70min。纯化混合物可以被加热至少80min。纯化混合物可以被加热至少90min。纯化混合物可以被加热至少100min。纯化混合物可以被加热至少110min。纯化混合物可以被加热至少120min。纯化混合物可以被加热约20min。纯化混合物可以被加热约30min。纯化混合物可以被加热约40min。纯化混合物可以被加热约50min。纯化混合物可以被加热约1小时。纯化混合物可以被加热约1.1小时。纯化混合物可以被加热约1.2小时。纯化混合物可以被加热约1.3小时。纯化混合物可以被加热约1.4小时。纯化混合物可以被加热约1.5小时。纯化混合物可以被加热约1.6小时。纯化混合物可以被加热约1.7小时。纯化混合物可以被加热约1.8小时。纯化混合物可以被加热约1.9小时。纯化混合物可以被加热约2小时。
纯化混合物可以被冷却至约0℃至约50℃。纯化混合物可以被冷却至约10℃至约40℃。纯化混合物可以被冷却至约20℃至约30℃。纯化混合物可以被冷却至约15℃至约30℃。纯化混合物可以被冷却至约10℃至约30℃。纯化混合物可以被冷却至约5℃至约30℃。纯化混合物可以被冷却至约20℃至约50℃。纯化混合物可以被冷却至约20℃至约40℃。纯化混合物可以被冷却至约20℃至约30℃。纯化混合物可以被冷却至约20℃至约25℃。纯化混合物可以被冷却至约0℃。纯化混合物可以被冷却至约5℃。纯化混合物可以被冷却至约10℃。纯化混合物可以被冷却至约15℃。纯化混合物可以被冷却至约20℃。纯化混合物可以被冷却至约25℃。纯化混合物可以被冷却至约30℃。纯化混合物可以被冷却至约40℃。纯化混合物可以被冷却至约50℃。
纯化混合物可以在冷却之后过滤。过滤可以包括用二甲基甲酰胺冲洗包含化合物的滤饼。
III.配制
本文中还提供包含水和具有下式化合物的药物制剂
所述药物制剂可以包含小于约10％至小于约1％的Mn(II)。所述药物制剂可以包含小于约8％至小于约1％的Mn(II)。所述药物制剂可以包含小于约5％至小于约1％的Mn(II)。所述药物制剂可以包含小于约10、9、8、7、6、5、4、3、2、1％的Mn(II)。所述药物制剂可以包含小于约10％的Mn(II)。所述药物制剂可以包含小于约5％的Mn(II)。所述药物制剂可以包含小于约1％的Mn(II)。
Mn3如本文所述并且表示Mn的氧化态(例如Mn(III))。
所述药物制剂的pH可以是约3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0。所述药物制剂的pH可以是约3.5至约7.0。所述药物制剂的pH可以是约3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5或7.0。所述药物制剂的pH可以是约3.5至约5.5。所述药物制剂的pH可以是约3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5。所述药物制剂可以主要由水和本文中描述的化合物(包括其实施方案)组成。所述化合物可以是式(VI)化合物，包括其实施方案。所述药物制剂可以包含水、化合物和pH调节离子。所述pH调节离子可以由诸如HCl、NaOH或抗坏血酸等酸或碱的溶解产生。当药物制剂包含缓冲液时，缓冲液可以是例如柠檬酸盐、磷酸盐、醋酸盐或铵缓冲液。在实施方案中，所述药物制剂不包含缓冲液(即化合物本身不是缓冲液)。所述药物制剂可以不包含药用赋形剂。
所述药物制剂的浓度可以是约25mg/mL至约600mg/mL。所述浓度可以是约65mg/mL。所述浓度可以是约75mg/mL。所述浓度可以是约100mg/mL。所述浓度可以是约150mg/mL。所述浓度可以是约200mg/mL。所述浓度可以是约250mg/mL。所述浓度可以是约300mg/mL。所述浓度可以是约350mg/mL。所述浓度可以是约400mg/mL。所述药物制剂浓度可以储存在5℃或25℃。
IV.试剂盒
在另一个方面中是包含多种具有下式化合物的容器：
至少60％的所述多种化合物具有式(VI)。如本文中提出，Mn2表示化合物的氧化态(即Mn2是Mn(II)氧化态)。同样地，Mn3表示化合物的氧化态(即Mn3是Mn(III)氧化态)。
至少60、65、70、75、80、85、90、95或100％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少60％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少65％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少70％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少75％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少80％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少85％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少90％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少91％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少92％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少93％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少94％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少95％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少96％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少97％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少98％的所述多种化合物可以具有式(VI)。至少99％的所述多种化合物可以具有式(VI)。
具有式(V)化合物可以通过暴露于水中小于1小时之后氧化成具有式(VI)化合物。具有式(V)化合物可以通过暴露于水中约1、5、10、15、20、24、30、35、40、45、48、50、55、60、65、70、75、80、85、90或约96小时之后氧化成具有式(VI)化合物。具有式(V)化合物可以通过暴露于水中约1小时至约96小时之后氧化成具有式(VI)化合物。式(V)化合物氧化成式(VI)化合物可以在暴露于水中约16至约96小时之后发生。式(V)化合物氧化成式(VI)化合物可以在暴露于水中之后发生。化合物的氧化可以在暴露于水中约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48小时之后发生。氧化可以在约1h暴露时间之后发生。氧化可以在约2-4h暴露时间之后发生。氧化可以在约4-8h暴露时间之后发生。氧化可以在约8-16h暴露时间之后发生。氧化可以在约16-24h暴露时间之后发生。氧化可以在约16-48h暴露时间之后发生。氧化可以在约24-48h暴露时间之后发生。
氧化可以在使化合物暴露于水中约30min之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约1小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约2小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约3小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约4小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约5小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约6小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约7小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约8小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约9小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约10小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约11小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约12小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约13小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约14小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约15小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约16小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约20小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约24小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约30小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约35小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约40小时之后发生。氧化可以在使化合物暴露于水中约48小时之后发生。
具有式(V)化合物氧化成具有式(VI)化合物可以在大气氧浓度下发生。具有式(V)化合物氧化成具有式(VI)化合物可以在低于如本文所述的大气浓度的氧浓度下发生，包括其实施方案。具有式(V)化合物氧化成具有式(VI)化合物可以在高于大气浓度的氧浓度下发生。具有式(V)化合物氧化成具有式(VI)化合物的速率可以在较高氧浓度下加速。高于大气浓度的氧浓度可以加速氧化成Mn(III)氧化态的速率。
所述多种化合物可以包含选自由卤素阴离子、SCN-、SO4 -2、HSO4 -、H2PO4 -、H2PO4 -2、PO4 -3、NO3 -、PF6 -或BF4 -组成的组的抗衡离子。卤素阴离子可以是F-、Cl-、Br-或I-。抗衡离子可以是Cl-。本领域一般技术人员将认识到可以提供任何合适的抗衡离子。所述抗衡离子可以在用铵盐沉淀的步骤期间被交换，如本文所述。铵盐可以是Bu4NCl或NH4PF6。
所述容器可以包含多种在水中的化合物从而形成药物制剂。当在水中时，在容器内的药物制剂在如本文所述的pH，包括其实施方案。例如，在容器内的制剂可以在约3.5至约7.0的pH。在容器内的药物制剂可以在约3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0的pH。在容器内的药物制剂可以在约3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5或7.0的pH。在容器内的药物制剂可以在约3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5的pH。所述药物制剂在约3.5至约5.5的pH。
容器中提供的药物制剂可以主要由水和如本文所述的化合物(包括其实施方案)组成。所述化合物可以是式(VI)化合物。包含药物制剂的如权利要求所述的容器可以包含水、如本文所述的化合物(包括其实施方案)和pH调节离子的组成。所述化合物可以是式(VI)化合物。所述pH调节离子可以由诸如HCl、NaOH或抗坏血酸等酸或碱的溶解产生。当容器中提供的药物制剂包含缓冲液时，缓冲液可以是本领域技术人员已知的，包括例如，柠檬酸盐、磷酸盐、醋酸盐或铵缓冲液。容器中提供的药物制剂可以不包含缓冲液(即化合物本身不是缓冲液)。容器中提供的药物制剂可以不包含药用赋形剂。
所述药物制剂的浓度可以是约25mg/mL至约600mg/mL。所述浓度可以是约65mg/mL。所述浓度可以是约75mg/mL。所述浓度可以是约100mg/mL。所述浓度可以是约150mg/mL。所述浓度可以是约200mg/mL。所述浓度可以是约250mg/mL。所述浓度可以是约300mg/mL。所述浓度可以是约350mg/mL。所述浓度可以是约400mg/mL。所述药物制剂浓度可以储存在5℃或25℃。
V.晶体组合物和方法
在另一个方面中是包含具有下式化合物的晶体：
Mn3如本文所述并且表示Mn的氧化态(例如Mn(III))。所述晶体可以是使用如本文所述的方法形成的水合物。具有式(VI)的晶体在约20％相对湿度(RH)下可以具有约14％含水量。具有式(VI)的晶体在约40％RH下可以具有约15％含水量。具有式(VI)的晶体在约75％RH下可以具有约17％含水量。具有式(VI)的晶体在约小于2％RH下可以具有约0％含水量。所述晶体可以是水合物。
在另一个方面中是[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形是通过x射线粉末衍射谱(XRPD)表征的。x射线粉末衍射谱在约6.9±0.2、8.2±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、12.8±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、20.3±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2和29.2±0.2处含有角度2θ峰。本文中提供的角度2θ峰的值是使用Cu Kα放射源得到的那些值。所述晶形还可以包括在约13.8±0.2、17.4±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、22.5±0.2、22.8±0.2、26.9±0.2、27.6±0.2、28.5±0.2、30.2±0.2、30.5±0.2、31.2±0.2、37.3±0.2、38.5±0.2和41.1±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
所述晶形可以包括在约6.9±0.2、8.2±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、12.8±0.2、13.8±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2、17.4±0.2、18.1±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、20.3±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、22.5±0.2、22.8±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2、26.9±0.2、27.6±0.2、28.5±0.2、29.2±0.2、30.2±0.2、30.5±0.2、31.2±0.2、37.3±0.2、38.5±0.2和41.1±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
在另一个方面中是[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形。晶形通过x射线粉末衍射谱表征。x射线粉末衍射谱在约12.85、10.82、9.28、7.78、6.91、6.11、5.91、5.49、5.42、4.89、4.37、3.78、3.58、3.47、3.36和3.06处含有面间距d。所述面间距d值应该理解为包括与X射线衍射谱有关的差异。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。所述晶形还可以包括在约7.57、6.44、5.10、4.67、4.58、4.29、4.2、4.13、4.05、3.96、3.89、3.31、3.22、3.13、2.96、2.93、2.86、2.41、2.34和2.19处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。
所述晶形可以包括在约12.85、10.82、9.28、7.78、7.57、6.91、6.44、6.11、5.91、5.49、5.42、5.1、4.89、4.67、4.58、4.37、4.29、4.2、4.13、4.05、3.96、3.89、3.78、3.58、3.47、3.36、3.31、3.22、3.13、3.06、2.96、2.93、2.86、2.41、2.34和2.19处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。
再结晶可以得到式(VI)的多个多晶型物。式(VI)化合物(包括其实施方案)的多晶型物例如可以由使用的分离技术、暴露于有机溶剂的条件、相对湿度百分数和/或这种暴露的时间段产生，如表1.2中所提出的。所述多晶型态可以是I型、II型、III型、IV型、V型、VI型或VII型。II、III、IV、V、VI和VII型可以转化成I型。式(VI)的不同多晶型物的相互转化可以在表1.2或图7中提出的条件下进行。I型可能是具有式(IV)化合物的最稳定形式。
晶形可以是I型。I型可以具有在约6.9±0.2、8.2±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、12.8±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、20.3±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2和29.2±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。本文中提供的角度2θ峰的值是使用Cu Kα放射源得到的那些值。I型还可以包括在约13.8±0.2、17.4±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、22.5±0.2、22.8±0.2、26.9±0.2、27.6±0.2、28.5±0.2、30.2±0.2、30.5±0.2、31.2±0.2、37.3±0.2、38.5±0.2和41.1±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
I型可以包括在约6.9±0.2、8.2±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、12.8±0.2、13.8±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2、17.4±0.2、18.1±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、20.3±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、22.5±0.2、22.8±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2、26.9±0.2、27.6±0.2、28.5±0.2、29.2±0.2、30.2±0.2、30.5±0.2、31.2±0.2、37.3±0.2、38.5±0.2和41.1±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
I型可以包括在约12.85、10.82、9.28、7.78、6.91、6.11、5.91、5.49、5.42、4.89、4.37、3.78、3.58、3.47、3.36和3.06处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。所述面间距d值应该理解为包括与X射线衍射谱有关的差异。x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。I型还可以包括在约7.57、6.44、5.10、4.67、4.58、4.29、4.2、4.13、4.05、3.96、3.89、3.31、3.22、3.13、2.96、2.93、2.86、2.41、2.34和2.19处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。
I型可以包括在约12.85、10.82、9.28、7.78、7.57、6.91、6.44、6.11、5.91、5.49、5.42、5.10、4.89、4.67、4.58、4.37、4.29、4.2、4.13、4.05、3.96、3.89、3.78、3.58、3.47、3.36、3.31、3.22、3.13、3.06、2.96、2.93、2.86、2.41、2.34和2.19处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。
在另一个方面中是[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形，其中所述晶形是II型。II型可以具有在约26.2±0.2、22.9±0.2、20.0±0.2、18.6±0.2、15.2±0.2、13.7±0.2、13.5±0.2、13.0±0.2、12.4±0.2、11.4±0.2、10.6±0.2、8.9±0.2、6.8±0.2和6.0±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。本文中提供的角度2θ峰的值是使用Cu Kα放射源得到的那些值。II型还可以包括在约29.4±0.2、28.5±0.2、27.5±0.2、27.0±0.2、25.7±0.2、25.2±0.2、23.7±0.2、17.8±0.2、17.1±0.2、14.6±0.2、10.9±0.2、9.9±0.2和8.2±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
II型可以具有在约29.4±0.2、28.5±0.2、27.5±0.2、27±0.2、26.2±0.2、25.7±0.2、25.2±0.2、23.7±0.2、22.9±0.2、20.0±0.2、18.6±0.2、17.8±0.2、17.1±0.2、15.2±0.2、14.6±0.2、13.73±0.2、13.5±0.2、13.0±0.2、12.4±0.2、11.±0.2、10.9±0.2、10.6±0.2、9.9±0.2、8.9±0.2、8.2±0.2、6.8±0.2和6.0±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
II型可以包括在约14.74、12.93、9.99、8.34、7.74、7.14、6.80、6.55、6.45、5.83、4.78、4.43、3.89和3.40处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。所述面间距d值应该理解为包括与X射线衍射谱有关的差异。II型还可以包括在约10.82、8.90、8.10、6.05、5.19、4.98、3.75、3.54、3.47、3.30、3.24、3.13和3.04处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。
II型可以包括在约14.74、12.93、10.82、9.99、8.9、8.34、8.1、7.74、7.14、6.8、6.55、6.45、6.05、5.83、5.19、4.98、4.78、4.43、3.89、3.75、3.54、3.47、3.40、3.30、3.24、3.13和3.04处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。
在另一个方面中是[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形，其中所述晶形是III型。III型可以具有在约27.7±0.2、26.6±0.2、19.9±0.2、15.4±0.2、14.7±0.2、11.6±0.2、10.1±0.2、8.6±0.2和6.9±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。本文中提供的角度2θ峰的值是使用Cu Kα放射源得到的那些值。III型还可以包括在约29.6±0.2、25.7±0.2、23.4±0.2、20.4±0.2和13.7±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
III型可以具有在约29.6±0.2、27.7±0.2、26.6±0.2、25.7±0.2、23.4±0.2、20.4±0.2、19.9±0.2、15.4±0.2、14.7±0.2、13.7±0.2、11.6±0.2、10.1±0.2、8.6±0.2和6.9±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
III型可以包括在约12.89、10.27、8.79、7.60、6.04、5.74、4.45、3.35和3.22处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。所述面间距d值应该理解为包括与X射线衍射谱有关的差异。III型还可以包括在约6.45、4.35、3.80、3.46和3.02处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。
III型可以包括在约12.89、10.27、8.79、7.60、6.45、6.04、5.74、4.45、4.35、3.80、3.46、3.35、3.22和3.02处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。
在另一个方面中是[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形，其中所述晶形是IV型。IV型可以具有在约29.5±0.2、27.3±0.2、26.3±0.2、24.7±0.2、23.5±0.2、22.5±0.2、21.6±0.2、20.5±0.2、19.3±0.2、17.7±0.2、13.1±0.2、10.8±0.2、9.9±0.2、8.5±0.2和6.0±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。本文中提供的角度2θ峰的值是使用Cu Kα放射源得到的那些值。IV型还可以包括在约32.6±0.2、19.8±0.2、18.6±0.2和14.8±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
IV型可以具有在约32.6±0.2、29.5±0.2、27.3±0.2、26.3±0.2、24.7±0.2、23.5±0.2、22.5±0.2、21.6±0.2、20.5±0.2、19.8±0.2、19.3±0.2、18.6±0.2、17.7±0.2、14.8±0.2、13.1±0.2、10.8±0.2、9.9±0.2、8.5±0.2和6.0±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
在另一个方面中是[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形，其中所述晶形是V型。V型可以具有在约23.5±0.2、9.1±0.2、6.9±0.2和5.8±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。本文中提供的角度2θ峰的值是使用CuKα放射源得到的那些值。V型还可以包括在约27.5±0.2、24.6±0.2、18.2±0.2、13.9±0.2、13.0±0.2、11.7±0.2和7.9±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
V型可以具有在约27.5±0.2、24.6±0.2、23.5±0.2、18.2±0.2、13.9±0.2、13.0±0.2、11.7±0.2、9.1±0.2、7.9±0.2、6.9±0.2和5.8±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
V型可以包括在约15.12、12.74、9.75和3.78处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。所述面间距d值应该理解为包括与X射线衍射谱有关的差异。V型还可以包括在约11.14、7.55、6.81、6.36、4.87、3.62和3.24处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。
V型可以包括在约15.12、12.74、11.14、9.75、7.55、6.81、6.36、4.87、3.78、3.62和3.24处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。
在另一个方面中是[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形，其中所述晶形是VI型。VI型可以具有在约27.7±0.2、23.6±0.2、23.1±0.2、20.7±0.2、6.9±0.2和5.8±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。本文中提供的角度2θ峰的值是使用Cu Kα放射源得到的那些值。VI型还可以包括在约29.2±0.2、28.9±0.2、27.1±0.2、26.5±0.2、26.2±0.2、24.8±0.2、22.4±0.2、22.2±0.2、21.5±0.2、20.3±0.2、18.1±0.2、17.3±0.2、16.3±0.2、14.9±0.2、13.8±0.2、11.5±0.2和9.2±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
VI型可以具有在约29.2±0.2、28.9±0.2、27.7±0.2、27.1±0.2、26.5±0.2、26.2±0.2、24.8±0.2、23.1±0.2、22.4±0.2、22.2±0.2、21.5±0.2、20.7±0.2、20.3±0.2、18.1±0.2、17.3±0.2、16.3±0.2、14.9±0.2、13.8±0.2、11.5±0.2、9.2±0.2、6.9±0.2和5.8±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
在另一个方面中是[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合配合物的晶形，其中所述晶形是VII型。VII型可以具有在约27.7±0.2、20.7±0.2、13.8±0.2、11.4±0.2、9.5±0.2、8.2±0.2和6.9±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。本文中提供的角度2θ峰的值是使用Cu Kα放射源得到的那些值。VII型还可以包括在约23.5±0.2、22.8±0.2、16.3±0.2和5.9±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
VII型可以具有在约27.7±0.2、23.5±0.2、22.8±0.2、20.7±0.2、16.3±0.2、13.8±0.2、11.4±0.2、9.5±0.2、8.2±0.2、6.9±0.2和5.9±0.2处具有角度2θ峰的x射线粉末衍射谱。
VII型可以包括在约12.84、10.83、9.26、7.77、6.43、4.29和3.22处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。所述面间距d值应该理解为包括与X射线衍射谱有关的差异。VII型还可以包括在约15.07、5.42、3.89和3.79处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。
VII型可以包括在约15.07、12.84、10.83、9.26、7.77、6.43、5.42、4.29、3.89、3.79和3.22处含有面间距d的x射线粉末衍射谱。
表1.2：本文中描述的化合物的多晶型物的条件。
再结晶可以使用本领域已知的技术进行，包括例如，蒸发结晶、抗溶剂结晶、反应性结晶或蒸气扩散成固体结晶。式(VI)化合物的结晶可以使用蒸发结晶进行。结晶可以在存在过量Mn下进行。结晶可以在诸如例如2-丙醇、乙醇、乙腈或水等一种或多种溶剂中进行。结晶可以使用异丙醇:水(98:2)或乙腈:水(98:2)的混合物进行。所述溶剂只可以得到式(VI)的I型。式(VI)化合物的结晶可以使用抗溶剂结晶进行。结晶可以使用异丙醇、乙醇、甲醇、异丙醇:水(98:2)或乙腈:水(98:2)作为溶剂进行。结晶可以使用庚烷、叔丁基甲醚或乙酸乙酯作为抗溶剂进行。抗溶剂结晶可以借助于添加溶剂接着添加抗溶剂发生。可选地，抗溶剂结晶可以借助于添加抗溶剂接着添加溶剂发生。抗溶剂结晶只可以得到式(IV)的I型。抗溶剂结晶可以得到式(VI)的V型或VII型。式(VI)化合物的结晶可以使用反应性结晶进行，其中添加锰盐作为反应性步骤。沉淀可以使用诸如例如叔丁基氯化铵等溶剂进行。沉淀溶剂可以瞬间添加或经一段时间(例如约30分钟)。式(VI)化合物的结晶可以使用蒸气扩散成固体进行。结晶可以在一种或多种溶剂中进行，诸如例如，丙酮、叔丁基甲醚、乙醇、乙酸乙酯、乙醚(DEE)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二噁烷、庚烷、乙酸异丙酯(IPAc)、甲基乙基酮、异丙醇、甲醇、乙腈:水(98:2)、饱和氢氧化钠(8％相对湿度)、饱和碳酸钾(K2CO3)(43％相对湿度)、饱和碘化钾(69％相对湿度)、饱和氯化钠(75％相对湿度)、饱和氯化钾(85％相对湿度)或水。可以使溶剂扩散至少6天。蒸气扩散成固体结晶可以得到式(VI)的I型、VI型或VII型。
VI.实施方案：
实施方案1用于合成具有下式的取代的卟啉的方法：
其中R1是取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，所述方法包括：(i)使吡咯与R1取代的醛接触，其中所述接触是在包含正共沸物的溶剂系统中进行的；(ii)在共沸蒸馏条件下使所述吡咯在所述溶剂系统中与所述R1取代的醛反应，从而形成取代的卟啉原；(iii)使所述取代的卟啉原氧化，从而合成具有式(I)的取代的卟啉。
实施方案2如实施方案1或2所述的方法，其中所述接触是使用约一当量吡咯和约一当量R1取代的醛进行的。
实施方案3如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中R1是取代或未取代的杂芳基。
实施方案4如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中R1是取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噻唑基、或取代或未取代的三唑基。
实施方案5如实施方案1至4中任一项所述的方法，其中R1是取代的咪唑基。
实施方案6如实施方案1至5中任一项所述的方法，其中R1是：
实施方案7如实施方案1至6中任一项所述的方法，其中R1是取代或未取代的杂芳基。
实施方案8如实施方案1至7中任一项所述的方法，其中R1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、或取代或未取代的哒嗪基。
实施方案9如实施方案1至8中任一项所述的方法，其中所述溶剂系统含有第一溶剂和酸。
实施方案10如实施方案1至9中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂是氯苯、间二甲苯或甲苯。
实施方案11如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂是甲苯。
实施方案12如实施方案1至9中任一项所述的方法，其中所述酸是羧酸。
实施方案13如实施方案1至12中任一项所述的方法，其中所述羧酸是乙酸、甲酸、丙酸、戊酸或丁酸。
实施方案14如实施方案1至13中任一项所述的方法，其中所述羧酸是丙酸。
实施方案15如实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述正共沸物含有水和甲苯。
实施方案16如实施方案1至15中任一项所述的方法，其中所述取代的卟啉具有约6％至约35％的产率。
实施方案17如实施方案1至16中任一项所述的方法，其中所述取代的卟啉具有约8％至约35％的产率。
实施方案18如实施方案1至17中任一项所述的方法，其中所述取代的卟啉具有约10％至约35％的产率。
实施方案19如实施方案1至18中任一项所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约10％的产率。
实施方案20如实施方案1至18中任一项所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约15％的产率。
实施方案21如实施方案1至18中任一项所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约20％的产率。
实施方案22如实施方案1至18中任一项所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约25％的产率。
实施方案23如实施方案1至18中任一项所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约30％的产率。
实施方案24如实施方案1至23中任一项所述的方法，其中所述反应是在约40℃至约150℃的温度下进行的。
实施方案25如实施方案1至24中任一项所述的方法，其中所述反应是在约140℃的温度下进行的。
实施方案26如实施方案1至25中任一项所述的方法，其中所述氧化是通过暴露于空气或通过使用氧化剂进行的。
实施方案27如实施方案1至26中任一项所述的方法，其中所述氧化剂是2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
实施方案28如实施方案1至27中任一项所述的方法，其中所述氧化是在低氧环境中进行的。
实施方案29如实施方案1至28中任一项所述的方法，其中所述氧化是在不存在外源氧化剂的情况下进行的。
实施方案30如实施方案1至29中任一项所述的方法，其中式(I)化合物具有式：
实施方案31如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使式(I)或式(Ia)化合物与金属盐接触。
实施方案32如实施方案31所述的方法，其中所述金属盐是过渡金属盐。
实施方案33如实施方案32所述的方法，其中所述金属盐是锰盐。
实施方案34用于合成下式化合物的方法
所述方法包括：使具有下式化合物与乙基化试剂接触
从而合成式(II)化合物。
实施方案35如实施方案34所述的方法，其包括选自由卤素阴离子、SCN-、HSO4 -、SO4 -2、H2PO4 -1、HPO4 -2、PO4 -3、NO3 -、PF6 -或BF4 -组成的组的抗衡离子。
实施方案36如实施方案34或35所述的方法，其中所述方法还包括：(i)使约一当量吡咯与约一当量1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛接触，其中所述接触是在包含正共沸物的溶剂中进行的；(ii)在共沸蒸馏条件下使所述吡咯与所述1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛在所述溶剂中反应，从而形成取代的卟啉原；以及(iii)使所述取代的卟啉原氧化，从而合成具有式(Ia)的取代的卟啉。
实施方案37如实施方案34至36中任一项所述的方法，其中所述乙基化试剂是烷基卤素。
实施方案38如实施方案34至37中任一项所述的方法，其中所述烷基卤素是碘乙烷。
实施方案39如实施方案34至37中任一项所述的方法，其中所述接触是在约100℃的温度下进行的。
实施方案40如实施方案34至36中任一项所述的方法，其中所述乙基化试剂是米尔文盐。
实施方案41如实施方案40所述的方法，其中所述米尔文盐是三乙基氧鎓四氟硼酸盐或三乙基氧鎓六氟磷酸盐。
实施方案42如实施方案40或41所述的方法，其中所述接触是在约50℃至约100℃的温度下进行的。
实施方案43如实施方案34至42中任一项所述的方法，其中所述接触是在约80℃的温度下进行的。
实施方案44如实施方案34至42中任一项所述的方法，其中所述接触是在二甲基甲酰胺中进行的。
实施方案45如实施方案34至44中任一项所述的方法，其中所述方法还包括用沉淀剂沉淀具有式(II)化合物。
实施方案46如实施方案45所述的方法，其中所述沉淀剂是铵盐。
实施方案47如实施方案34至46中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使式(II)化合物与金属盐接触。
实施方案48如实施方案47所述的方法，其中所述金属盐是过渡金属盐。
实施方案49如实施方案47或48所述的方法，其中所述金属盐是锰盐。
实施方案50用于合成具有下式的水合化合物的方法
其中R1是取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；并且n是2或3，所述方法包括：(i)使式
化合物与超过约2当量Mn(III)盐在溶剂中接触，从而形成反应混合物；(ii)加热所述反应混合物从而合成式(III)化合物；以及(iii)使所述式(III)化合物水合从而形成化合物(III)的水合物。
实施方案51如实施方案50所述的方法，其中R1是取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噻唑基、或取代或未取代的三唑基。
实施方案52如实施方案50或51所述的方法，其中R1是取代的咪唑基。
实施方案53如实施方案50至52中任一项所述的方法，其中R1是：
实施方案54如实施方案50至53中任一项所述的方法，其中R1是取代或未取代的杂芳基。
实施方案55如实施方案50至54中任一项所述的方法，其中R1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、或取代或未取代的哒嗪基。
实施方案56如实施方案50至55中任一项所述的方法，其中n是3。
实施方案57如实施方案50至56中任一项所述的方法，其中使所述式(I)化合物与约2至约10当量Mn(III)盐接触。
实施方案58如实施方案50至57中任一项所述的方法，其中使所述式(I)化合物与约2至约5当量Mn(III)盐接触。
实施方案59如实施方案50至58中任一项所述的方法，其中使所述式(I)化合物与约2至约3当量Mn(III)盐接触。
实施方案60如实施方案50至59中任一项所述的方法，其中所述溶剂是乙腈。
实施方案61如实施方案50至60中任一项所述的方法，其中所述反应混合物被加热至约15℃至约70℃的温度。
实施方案62如实施方案50至61中任一项所述的方法，其中所述方法还包括过滤所述反应混合物。
实施方案63如实施方案50至62中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使所述反应混合物冷却至约10℃至约30℃的温度。
实施方案64如实施方案50至63中任一项所述的方法，其中所述水合包括使式(III)化合物与具有约30％至约70％的相对湿度的气体接触。
实施方案65如实施方案64所述的方法，其中所述式(III)化合物在与所述气体接触之后进行干燥。
实施方案66如实施方案50至65中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使所述反应混合物与阴离子交换剂接触并且使所述混合物与所述阴离子交换剂反应。
实施方案67如实施方案50至67中任一项所述的合成方法，其中所述化合物具有下式：
实施方案68如实施方案67所述的方法，其还包括选自由卤素阴离子、SCN-、HSO4 -、SO4 -2、H2PO4 -1、HPO4 -2、PO4 -3、NO3 -、PF6 -或BF4 -组成的组的抗衡离子。
实施方案69如实施方案68所述的方法，其中n是3。
实施方案70包含多个化合物的容器，其中所述多个化合物具有式：
实施方案71如实施方案70所述的容器，其中至少60％的所述多种化合物具有式(VI)。
实施方案72如实施方案70或71所述的容器，其中至少90％的所述多种化合物具有式(VI)。
实施方案73如实施方案70或71所述的容器，其中至少95％的所述多种化合物具有式(VI)。
实施方案74如实施方案70至73中任一项所述的容器，其还包含选自由卤素阴离子、SCN-、HSO4 -、SO4 -2、H2PO4 -1、HPO4 -2、PO4 -3、NO3 -、PF6 -或BF4 -组成的组的抗衡离子。
实施方案75如实施方案70至74中任一项所述的容器，其中所述多个化合物在水中从而形成药物制剂。
实施方案76如实施方案75所述的容器，其中所述药物制剂在约3.5至约7.0的pH。
实施方案77如实施方案75或76所述的容器，其中所述药物制剂主要由水和如实施方案70所述的化合物组成。
实施方案78如实施方案75或76所述的容器，其中所述药物制剂由水、如实施方案70所述的化合物和pH调节离子组成。
实施方案79如实施方案75或76所述的容器，其中所述药物制剂不包含缓冲液。
实施方案80如实施方案75或76所述的容器，其中所述药物制剂不包含药用赋形剂。
实施方案81包含水和具有下式化合物的药物制剂：
实施方案82如实施方案81所述的药物制剂，其中所述制剂包含少于10％的Mn(II)。
实施方案83如实施方案81或82所述的药物制剂，其中所述制剂包含少于5％的Mn(II)。
实施方案84如实施方案81至83中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含少于1％的Mn(II)。
实施方案85如实施方案81至84中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂具有约3.5至约7.0的pH。
实施方案86如实施方案81至85所述的药物制剂，其主要由水和所述化合物组成。
实施方案87如实施方案81至85所述的药物制剂，其由水、化合物和pH调节离子组成。
实施方案88如实施方案81至85所述的药物制剂，其中所述药物制剂不包含缓冲液。
实施方案89如实施方案81至85所述的药物制剂，其中所述药物制剂不包含药用赋形剂。
实施方案90用于纯化下式化合物的方法：
所述方法包括：(i)在反应容器中使式(I)化合物和纯化溶剂合并从而形成纯化混合物，其中所述化合物在所述纯化溶剂中是不溶的；(ii)加热所述纯化混合物；(iii)冷却所述纯化混合物；以及(iv)过滤所述纯化混合物从而纯化式(I)化合物。
实施方案91如实施方案90所述的方法，其中所述纯化溶剂是2-丁酮、1,4-二噁烷、乙腈、乙酸乙酯或环己酮。
实施方案92如实施方案90或91所述的方法，其中所述纯化溶剂是2-丁酮。
实施方案93如实施方案90至92中任一项所述的方法，其中所述纯化混合物被加热至约80℃。
实施方案94如实施方案90至93中任一项所述的方法，其中所述纯化混合物被加热约1小时。
实施方案95如实施方案90至94中任一项所述的方法，其中所述纯化混合物被冷却至约0℃。
实施方案96如实施方案90至95中任一项所述的方法，其中所述纯化混合物被冷却约2小时。
实施方案97如实施方案90至96中任一项所述的方法，其中所述过滤包括用洗涤溶剂冲洗包含所述化合物的滤饼。
实施方案98如实施方案90至97中任一项所述的方法，其中所述洗涤溶剂包含2-丁酮或叔丁基甲醚。
实施方案99用于纯化具有下式的化合物的方法：
其中，所述方法包括：(i)使式(I)化合物溶解于反应容器中的纯化溶剂中从而形成纯化混合物；(ii)加热所述纯化混合物；(iii)冷却所述纯化混合物；(iv)干燥所述纯化混合物从而纯化式(I)化合物。
实施方案100如实施方案99所述的方法，其中所述纯化溶剂是二甲基甲酰胺。
实施方案101如实施方案99或100所述的方法，其中所述纯化混合物被加热至约150℃。
实施方案102如实施方案99至101中任一项所述的方法，其中所述纯化混合物被加热约1小时。
实施方案103如实施方案99至102中任一项所述的方法，其中所述纯化混合物被冷却至约25℃。
实施方案104如实施方案99至103中任一项所述的方法，其中所述纯化混合物在冷却之后被过滤。
实施方案105如实施方案99至104中任一项所述的方法，其中所述过滤包括用二甲基甲酰胺冲洗包含所述式(I)化合物的滤饼。
实施方案106包含具有下式化合物的晶体：
实施方案107如实施方案106所述的晶体，其中所述晶体是水合物。
实施方案108通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约6.9±0.2、8.2±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、12.8±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、20.3±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2和29.2±0.2处含有角度2θ峰，其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu kα放射源获得的。
实施方案109如108所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约13.8±0.2、17.4±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、22.5±0.2、22.8±0.2、26.9±0.2、27.6±0.2、28.5±0.2、30.2±0.2、30.5±0.2、31.2±0.2、37.3±0.2、38.5±0.2和41.1±0.2处含有角度2θ峰。
实施方案110通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约12.85、10.82、9.28、7.78、6.91、6.11、5.91、5.49、5.42、4.89、4.37、3.78、3.58、3.47、3.36和3.06处含有面间距d，其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
实施方案111如实施方案110所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约7.57、6.44、5.10、4.67、4.58、4.29、4.2、4.13、4.05、3.96、3.89、3.31、3.22、3.13、2.96、2.93、2.86、2.41、2.34和2.19处含有面间距d。
实施方案112通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约26.2±0.2、22.9±0.2、20.0±0.2、18.6±0.2、15.2±0.2、13.7±0.2、13.5±0.2、13.0±0.2、12.4±0.2、11.4±0.2、10.6±0.2、8.9±0.2、6.8±0.2和6.0±0.2处含有角度2θ峰，其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
实施方案113如112所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约29.4±0.2、28.5±0.2、27.5±0.2、27.0±0.2、25.7±0.2、25.2±0.2、23.7±0.2、17.8±0.2、17.1±0.2、14.6±0.2、10.9±0.2、9.9±0.2和8.2±0.2处含有角度2θ峰。
实施方案114通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约14.74、12.93、9.99、8.34、7.74、7.14、6.80、6.55、6.45、5.83、4.78、4.43、3.89和3.40处含有面间距d，其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
实施方案115如实施方案114所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约10.82、8.90、8.10、6.05、5.19、4.98、3.75、3.54、3.47、3.30、3.24、3.13和3.04处含有面间距d。
实施方案116通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约27.7±0.2、26.6±0.2、19.9±0.2、15.4±0.2、14.7±0.2、11.6±0.2、10.1±0.2、8.6±0.2和6.9±0.2处含有角度2θ峰，其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
实施方案117如116所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约29.6±0.2、25.7±0.2、23.4±0.2、20.4±0.2和13.7±0.2处含有角度2θ峰。
实施方案118通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约12.89、10.27、8.79、7.60、6.04、5.74、4.45、3.35和3.22处含有面间距d，其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
实施方案119如实施方案118所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约6.45、4.35、3.80、3.46和3.02处含有面间距d。
实施方案120通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约29.5±0.2、27.3±0.2、26.3±0.2、24.7±0.2、23.5±0.2、22.5±0.2、21.6±0.2、20.5±0.2、19.3±0.2、17.7±0.2、13.1±0.2、10.8±0.2、9.9±0.2、8.5±0.2和6.0±0.2处包含角度2θ峰，其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
实施方案121如120所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约32.6±0.2、19.8±0.2、18.6±0.2和14.8±0.2处含有角度2θ峰。
实施方案122通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约23.5±0.2、9.1±0.2、6.9±0.2和5.8±0.2处含有角度2θ峰，其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
实施方案123如122所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约27.5±0.2、24.6±0.2、18.2±0.2、13.9±0.2、13.0±0.2、11.7±0.2和7.9±0.2处含有角度2θ峰。
实施方案124通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约15.12、12.74、9.75和3.78处含有面间距d，其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
实施方案125如实施方案124所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约11.14、7.55、6.81、6.36、4.87、3.62和3.24处含有面间距d。
实施方案126通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约27.7±0.2、23.6±0.2、23.1±0.2、20.7±0.2、6.9±0.2和5.8±0.2处含有角度2θ峰，其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
实施方案127如126所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约29.2±0.2、28.9±0.2、27.1±0.2、26.5±0.2、26.2±0.2、24.8±0.2、22.4±0.2、22.2±0.2、21.5±0.2、20.3±0.2、18.1±0.2、17.3±0.2、16.3±0.2、14.9±0.2、13.8±0.2、11.5±0.2和9.2±0.2处含有角度2θ峰。
实施方案128通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约27.7±0.2、20.7±0.2、13.8±0.2、11.4±0.2、9.5±0.2、8.2±0.2和6.9±0.2处含有角度2θ峰，其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
实施方案129如128所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约23.5±0.2、22.8±0.2、16.3±0.2和5.9±0.2处含有角度2θ峰。
实施方案130通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约12.84、10.83、9.26、7.77、6.43、4.29和3.22处含有面间距d，其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
实施方案131如实施方案130所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约15.07、12.84、10.83、9.26、7.77、6.43、5.42、4.29、3.89、3.79和3.22处含有面间距d。
VII.实施例
实施例1
仪器和设备。HPLC：配备梯度能力、柱温控制、UV检测器和电子数据采集和处理系统或等效物的Agilent 1100系统。柱子：Ace 3 C8 3微米粒径；Supelco RP-Amide 3微米粒径和 XBC18 100A，2.6微米粒径，所有柱尺寸150×4.6mm。能够10μL注射的自动进样器。能够称量至±0.1mg的分析天平。A类容量瓶和移液管。NMR：Bruker NMR Automation AVANCETM 300，NMR管5mm×7”产品目录#NE-HL5-7，购自NewEra Enterprises或等效物。购自Cambridge Isotope Laboratories的氘代溶剂，如氯仿d1、DMSO-d6和甲醇-d4用于样品溶解。XRPD：X射线粉末衍射图谱是使用配备Cu Kα放射源(1.54°A)、9位样品架和LYNXEYE超高速检测器的Bruker D8Advance获得的。将样品放在零背景、硅板架上。
试剂和材料。批量溶剂：丙酮、乙腈、甲醇、甲苯、DCM、TBME、乙酸乙酯、MEK、DMF。HPLC溶剂从获得。使用来自系统的HPLC水。氘代溶剂从Cambridge Isotope Laboratories,Inc获得。购自Alfa Aesar的试剂：吡咯、丙酸、无水DMF、乙基碘。购自Sigma Aldrich的试剂：六氟磷酸铵、氯化四丁铵(≥97.％(AT)。醋酸锰(III)二水合物购自Acros或Sigma Aldrich。1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛是内部制备的。制备型薄层色谱法是使用二氧化硅GF板进行的。
卟啉环的合成式(I)的第一合成步骤是基于Rothemund卟啉合成的Adler和Longo改进方法，其在回流温度(141℃)使用丙酸作为溶剂。反应很快并且式(I)的最大产率在几分钟内就达到。进一步加热引起产率显著降低并且形成不易鉴别的聚合产物。考虑到加热和冷却时间延长与较大体积有关，应用传统的批料技术可能是有问题的。
卟啉在Rothemund反应中的一般形成以两个主要步骤进行。首先，形成卟啉原，是可逆过程，其伴随有四分子水形成。通过添加水溶性的盐类或通过共沸水蒸馏除去水可以改变平衡并且提高产率。类似地，卟啉原氧化成最终卟啉可以改变平衡并且增加产率。
使用平衡改变技术可能涉及在目标反应仍然在进行时添加或除去反应组分。这种方法与PFR技术是不相容的。在不接触反应混合物的情况下引入氧气(将卟啉原转化成式(I))和除去水(防止开环过程)都不可以实现。
卟啉原中间体可以被多种氧化剂(包括空气)氧化成卟啉产物。在这些研究中，卟啉的产率不取决于初期反应混合物是否暴露于空气。这个观察结果可以通过卟啉原被其它反应产物氧化或在处理期间的氧化来解释。即使HPLC数据表明即使没有氧气立即形成卟啉，这个观察结果可以通过在随后分析期间氧化来解释。
研究了分离步骤中缺少氧气是否阻止卟啉形成。Rothemund反应在氮气覆盖层下进行并且显示充分氧化成卟啉。以批量模式研究了反应。起初在室温下评价了没有溶剂或作为与其它溶剂的混合物的适度挥发性的羧酸。
表2.1：在室温无溶剂羧酸中达到卟啉最大产率需要的时间。
羧酸 时间(h) 最大产率
甲酸 17 4.8
醋酸 96 6.0
丙酸 38 6.0
还在室温下在与丙酸的1:1v/v混合物中检测了一些稀释剂(其中大部分与水形成低沸点共沸物)。在60h测定产率并且在表2.2中提供。上述结果表明卟啉的制备甚至可以在室温下以批量模式达到。
表2.2：在室温下在60h时溶剂添加剂对卟啉在丙酸中产率的影响。
溶剂添加剂 产率(％) 溶剂添加剂 产率(％)
无(对照) 5.8 二甲基甲酰胺 1.8
二氯甲烷 1.5 氯仿 1.5
四氢呋喃 1 四氯乙烯 0.2
t-BuMe酯 1.1 1,1,2,2-四氯乙烷 1.6
乙酸乙酯 1.5 乙腈 1.3
当使用醋酸和丙酸时，在高温下进行反应提高产率并且加速缩合过程。这个影响对于醋酸来说更显著。
在接近100℃的温度进行缩合反应需要更高的沸腾共溶剂以便共沸除水。当使用氯苯、间二甲苯或甲苯作为共溶剂时，共沸除水意外地显著提高产率。这个影响在丙酸-甲苯中最显著，其中在40h中达到23％的溶液产率。
对通过Rothemund方法制备卟啉成功应用共沸蒸馏技术促使将相同方法用于醛和二吡咯甲烷之间的缩合。对于后面的反应获得的产率(21％)几乎与Rothemund缩合获得的产率相同。共沸除水的均化效应归因于缩合中形成的水分子数目(即两分子)与标准Rothemund缩合中形成的四个水分子相比降低。缩合中形成的水的量减少使除水过程影响更小。
使用催化量的对氯醌和铁酞菁与空气(作为化学计量氧化剂)或诸如DDQ或m-CPBA等化学计量氧化剂通过氧化卟啉原没有明显改变Rothemund反应的平衡，并且得到与不使用它们基本上相同的产率。重要的是，当缩合反应在氮气下进行接着室温空气氧化时观察到相同产率。因此，尽管缺少氧气，卟啉原中间体的氧化仍然在反应期间进行。这个观察结果允许更安全实施大规模合成并且消除在氧气存在时易燃溶剂在高温下的热量。
另一种提高产率的方法，缓慢添加试剂，源自更稀的系统中获得更高的式(I)产率这一观察结果。向回流反应混合物中缓慢添加反应组分有效地导致在试剂添加任何时间点以更低浓度进行反应。只有当起始原料完全添加时反应混合物的浓度才达到其期望值。在所有先前的点浓度更低并且与同时添加所有组分的情况相比预期得到更高的产率。
经10小时向丙酸和甲苯的回流混合物中添加吡咯和醛伴随有共沸除水。反应产率普遍比立即添加试剂更高并且在48小时中达到31％的产率值。
除了残留溶剂峰和小的杂质，NMR数据表明空气氧化不是必要的并且式(I)化合物可以在氮气下合成和分离。薄层色谱法显示在氮气下和空气中制备的样品有相同的主要点。
向配备迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)、冷凝器、氮气进口、热电偶和在加热罩中的顶置搅拌器的72L圆底烧瓶中装入甲苯(21.8kg)和丙酸(14.5kg)。加热混合物直到达到稳定回流(112℃)。经9小时以约10等份添加(使用2个加料漏斗，每个部分一次添加一小时，同时添加)吡咯(1892g,28.2mol，1832.2g购自Sigma-Aldrich，60.0g购自AlfaAesar)和1-乙基咪唑-2-甲醛(3500g.28.2mol)。试剂添加结束之后，将反应混合物在回流下再搅拌15小时(在迪安-斯达克分水器中收集到684g水)，随后缓慢冷却至室温。取反应混合物样品进行HPLC分析。测定的溶液产率是14.6％(重量/重量)。向反应混合物中添加纯化水(57kg)并且将混合物转移至100L夹套反应器。将混合物搅拌25分钟，随后分离各层。分离各层并且用2116g 10％丙酸水溶液洗涤有机层。在100L夹套反应器中合并水层(80.26kg)并且取样品进行HPLC分析。测定的水处理之后的溶液产率是13.8％(重量/重量)。将合并的水层冷却至8℃并且随后用40％氢氧化钠溶液(16.4kg)碱化至pH 11.1，同时保持批料低于20℃。为了使不想要的焦油形成问题最小化，应该保持批料低于10℃，因为随着批料变热固体变得更难以处理。
将所得混悬液冷却至4℃并通过分批真空过滤(在18”聚乙烯过滤器上使用5μm尼龙滤布)来过滤。收集各部分并且保持低于5℃直到过滤结束。将固体浆化并且用水洗涤(总计23.4kg，约5℃)。将固体转移至干燥盘中，将干燥盘在氮气下保持66小时15分钟。在真空下在60±5℃干燥得到4.45kg黑色固体。通过干燥失重分析固体的残留溶剂。测得固体含有2.40％溶剂(目标≤15％)。
MEK纯化。向100L夹套反应器中装入粗制卟啉(4.41kg)和2-丁酮(37.0kg，根据粗重计是10体积)。将混合物加热回流(80℃)并且保持1小时15分钟。将批料缓慢冷却过夜至0℃并且保持10小时20分钟以上。通过真空过滤1小时50分钟来过滤所得混悬液(在18”聚乙烯过滤器上使用5μm尼龙滤布)。过滤的固体用2-丁酮(5.7kg，约5℃)洗涤，接着用叔丁基甲醚(7.9kg，室温)洗涤。将固体在氮气下干燥30分钟。在高真空下在70±5℃干燥得到1.23kg褐色固体。取固体样品进行HPLC分析，测得含有566g(46.0％重量/重量)卟啉。
DMF再结晶。向配备冷凝器、氮气进口、热电偶和在加热罩中的顶置搅拌器的50L圆底烧瓶中装入半纯卟啉和二甲基甲酰胺(17.1kg)。将浆液加热至153℃并且保持90分钟，随后经17小时25分钟缓慢冷却至18℃。通过真空过滤17分钟来过滤浆液(在18”聚乙烯过滤器上使用5μm尼龙滤布)。滤饼用二甲基甲酰胺(5.6kg，室温)和叔丁基甲醚(7.9kg，室温)洗涤。将固体在真空和氮气下在过滤器上干燥66小时10分钟。在高真空下在70±5℃干燥得到709.1g暗红色粉末。取固体样品进行HPLC分析，测得含有584g(82.4％重量/重量)卟啉。使用1H NMR分析卟啉测得固体含有丙酸钠盐。
水浆化除去丙酸钠。向配备氮气覆盖层的真空过滤器(在18”聚乙烯过滤器上使用5μm尼龙滤布)中装入半纯卟啉(709g)和水(7090g,10体积)。在室温下人工搅拌浆液10分钟并且随后通过真空过滤来过滤。用水(5×700g，室温)洗涤滤饼。在高真空下在70±5℃干燥得到609.1g紫色粉末。通过HPLC分析测得固体是94.4％卟啉(重量/重量)。使用1H NMR进行效价检测测得固体含有<1.0％丙酸钠盐。
实施例2
烷基化卟啉的合成。研究了用三乙基氧鎓四氟硼酸盐(米尔文盐)对式(I)乙基化从而简化将来在式(II)向式(III)的转化中需要的阴离子交换。使用米尔文盐还避免使用挥发性遗传毒性碘乙烷。
在室温下作为反应介质检测了四种不同非亲核溶剂(二氯甲烷、叔丁基甲醚、乙腈和二甲基甲酰胺)。虽然在二氯甲烷、二甲基甲酰胺和叔丁基甲醚中没有观察到转化，但是在乙腈中得到几乎定量的转化。然而，伴随目标产物的形成(80％AUC)产生了两种相对保留时间与在碘乙烷乙基化中观察到的杂质相同的杂质。然而这些杂质的水平比传统的碘乙烷方法中的更高。
使用不同方法分离纯产物：
1)通过添加在乙腈中的氯化四丁铵作为四氯化物盐沉淀烷基化产物。虽然阴离子交换产率较好，但没有观察到纯度提高。
2)通过添加在甲醇中的六氟磷酸铵接着各种研磨或再沉淀方案作为六氟磷酸盐沉淀烷基化产物。监测所得沉淀的纯度，目标产物和两种主要杂质的保留时间分别在8.6、8.0和9.4分钟。从二甲基甲酰胺中分离的产物显示最高的(96％)AUC纯度，促使直接在二甲基甲酰胺中制备式(III)化合物的另一种尝试。
卟啉合成。
向配备冷凝器、氮气进口和热电偶的100L夹套反应器中装入卟啉(1.021kg)和二甲基甲酰胺(27kg)。将混合物加热至102℃并且将氮气鼓泡穿过混合物脱气1小时。脱气之后，将混合物冷却至100℃并且脱气(将反应瓶抽成真空并且用氮气吹扫三次)，添加碘乙烷(7.31kg，购自Alfa Aesar)。将反应保持在95±5℃4小时，随后冷却过夜至室温。向反应中添加乙酸乙酯(65kg)并且将浆液搅拌2小时30分钟，随后通过真空过滤来过滤(在18”聚乙烯过滤器上使用5μm尼龙滤布)。用乙酸乙酯(12kg)和叔丁基甲醚(4.2kg)洗涤滤饼。在过滤器上干燥5小时得到1.85kg黑色粉末。
向100L反应器中装入粗制卟啉(1.84kg)和二甲基甲酰胺(21kg)。将混合物加热至78℃并且缓慢添加乙酸乙酯(30kg)，保持批料温度高于70℃。随后将批料冷却过夜至室温，然后通过真空过滤来过滤(在18”聚乙烯过滤器上使用5μm尼龙滤布)。用乙酸乙酯(2×4.1kg)和叔丁基甲醚(1.7kg)洗涤滤饼。在高真空下在60±5℃干燥得到1423.0g暗紫色粉末。通过HPLC分析固体测得固体含有1329g目标化合物(93.4％重量/重量)，纯度为96.2％(AUC)。通过1H NMR分析测得固体含有6.3重量％残余DMF。
乙基化反应在80℃用米尔文盐在二甲基甲酰胺中进行。因为发现在二甲基甲酰胺中反应粗制的烷基化起始纯度与乙腈相比更高并且使用二甲基甲酰胺在分离卟啉(I)/混合物之后避免溶剂置换，所以计划在随后的工艺开发中在二甲基甲酰胺中反应。
将起始原料(1.0g 1.46mmol)悬浮在10ml无水乙腈中。作为固体添加三乙基氧鎓四氟硼酸盐(1.2g,6.32mmol,1.1倍过量)并且将反应混合物在室温搅拌2h。立刻添加过滤的约10％六氟磷酸铵在甲醇(30ml)中的溶液并且将反应混合物搅拌15分钟并过滤。所得滤饼用甲醇(5ml)和叔丁基甲醚(10ml)洗涤。
实施例3
锰滴定。两个因素-过量醋酸锰(III)和反应温度影响产物中的Mn(II)与Mn(III)的比值。较高的反应温度有助于Mn(III)被溶剂还原成Mn(II)。过量醋酸锰(III)由于将Mn(II)再氧化成Mn(III)发挥相反的作用。为了检测较高Mn(II)当量是否提高Mn(III)产率，使用过量Mn(III)盐进行实验。
为了使产物中的Mn(III)形式是主要形式，增加Mn(OAc)3-2H2O的过量。需要的当量数是基于两个参数确定的：对再氧化的稳定性(即空气暴露后UV-可见光曲线没有变化表明不存在Mn(II)形式)和通过元素分析的锰含量。
实验在65℃下用10、5和3当量Mn(OAc)3-2H2O进行并且显示没有或极少的再氧化，表明存在的Mn(II)形式极少。基于这些观察结果，在65℃下使用3倍过量的Mn(OAc)3-2H2O的工序进行重复检测，没有获得或极少获得再氧化稳定性和高Mn含量。
为了减少不希望有的还原成Mn(II)，降低反应温度可减轻锰还原。即使在15℃也进行向式(III)的转化。在40℃反应速率是可接受的并且所得产物含有有限量的Mn(II)。合并额外的4小时，40℃加热时间进一步降低Mn(II)含量。该加热时间可以延长多达至少80小时而没有不良影响。作为补充的测量，改变了用氯化四丁铵沉淀产物的温度。热沉淀的目的是提供Mn(III)产物更好的结晶性和更好的过滤性。反应混合物在可溶性醋酸锰(III)存在下缓慢冷却可能潜在地产生锰共沉淀。
向配备氮气进口和顶置搅拌的50L圆底烧瓶中装入中间体六氟磷酸盐(460.2g)和乙腈(16.1kg)。将混合物搅拌10分钟以确保完全溶解并且通过0.22μm过滤器过滤到在加热罩中的清洁的50L圆底烧瓶中。用乙腈(1.5kg)正向冲洗并且将所得溶液加热至65±5℃。向反应器中装入醋酸锰(III)二水合物(270.7g)并且将反应混合物搅拌2小时9分钟，随后缓慢冷却过夜至室温。将反应混合物通过0.22μm过滤器过滤到在加热罩中的清洁的50L烧瓶中，用乙腈(1.55kg)正向冲洗，并且再加热至65±5℃。经25分钟向反应器中装入氯化四丁铵(1.405kg)在乙腈(6.9kg)中的溶液(装料期间温度范围：57-62℃)。将反应混合物缓慢冷却过夜，并且过滤所得浆液(过滤时间是25分钟)。用丙酮(2×5.5kg)洗涤滤饼并且在氮气下干燥2小时，随后放在真空烘箱中在室温在完全真空下干燥。在真空干燥期间将固体定期取样进行GC和HPLC以监测溶剂和纯度水平。
在干燥过程期间取批料的样品通过UV-可见光分析。将样品溶于0.1％TFA水溶液并且立即分析。将样品静置30分钟并且再次分析。UV-可见光曲线在30分钟保存期间没有变化，表明样品中不存在Mn(II)。干燥得到374.4g(102％产率)暗紫色固体。将固体通过1mm筛孔。
阴离子交换。向配备回流冷凝器、氮气进口、热电偶和顶置搅拌的100L夹套反应器中装入烷基卟啉(II)(800.7g)和甲醇(31.8kg)。将混合物加热至55℃并且保持47分钟以确保完全溶解。制备六氟磷酸铵(1194g)在甲醇(10.7kg)中的溶液并且通过0.22μm过滤器经32分钟装入反应混合物中(装料期间温度范围是54至60℃)。添加结束时，将反应混合物缓慢冷却至室温过夜。将所得浆液过滤(3-5μm聚丙烯滤布，过滤时间：28分钟)并且用甲醇冲洗两次(每次3.3kg)。将固体在氮气下干燥3小时10分钟，随后放入真空烘箱在65±5℃干燥。干燥得到767.9g(91％产率)暗紫色固体。HPLC纯度：98.0％AUC。
向配备氮气进口、热电偶和顶置搅拌的100L夹套反应器中装入烷基卟啉(II)作为六氟磷酸盐(763.8g)、乙腈(19.4kg)和醋酸锰(III)二水合物(301.8g)(两当量)。将反应混合物加热至40℃并且通过HPLC监测反应完成。4小时5分钟之后，认为反应结束(没有检测到烷基卟啉六氟磷酸盐)。在40℃下将反应再搅拌4小时，随后缓慢冷却至环境温度过夜(约13小时)。取冷却的反应混合物的样品检测Mn(III)/Mn(II)比值。
将混合物过滤(18″聚乙烯过滤器，3-8μm聚丙烯滤布)以除去过量醋酸锰(III)二水合物。清洗100L反应器并且将产物溶液转移回反应器中，使溶液通过0.22μm囊式过滤器。在21℃将四丁基氯化铵(2.30kg)在乙腈(6.05kg)中的溶液经5分钟精细过滤到反应混合物中。在21至22℃将所得浆液搅拌30分钟并且随后过滤(18″聚乙烯过滤器，3-8μm聚丙烯布，过滤时间：27分钟)。用丙酮冲洗滤饼两次(每次1.5kg)并且在真空和氮气下在过滤漏斗上干燥24小时15分钟。使用相对湿度发生器，将氮气流的湿度调节至60％相对湿度并且继续干燥(在这个时侯关掉真空并且只在氮气流动下继续干燥)。定期取样检测％湿气(KF)、XRPD并且通过GC检测残留溶剂。此外取固体的样品检测Mn(III)/Mn(II)比值。在样品#4的XRPD主要显示I型之后停止水合(93小时)。水合得到709.9g(107％产率“水校正”)褐色固体。
水合。将0.5g式(III)化合物放入对环境空气(测得相对湿度45-50％)开放的结晶皿一小时30分钟，随后放回真空烘箱干燥过夜。干燥过夜之后取样进行GC。结果参见表3.1。
表3.1：实验结果
将1.1g式(III)化合物称量到配备真空计、真空适配器和通过充满水的烧瓶的氮气流的圆底烧瓶中。将固体抽真空至-20”Hg，同时在室温下使湿氮气流通过烧瓶过夜，随后取样进行GC和HPLC。结果参见表3.2。
表3.2：实验结果
在氮气吹扫的手套袋内，将100.8g式(III)化合物称量到干燥盘中。将干燥盘放入真空烘箱并且抽成真空。使用鼓泡通过充满水的烧瓶的氮气流将真空调节至约-25”Hg。将固体抽真空63小时45分钟，随后用湿氮气流释放真空。将固体留在湿氮气下吹扫78小时15分钟，随后包装。水合得到118.0g暗紫色固体。
六氟磷酸盐中间体的合成。向配备冷凝器、氮气进口、热电偶和顶置搅拌器的100L夹套反应器中装入卟啉SM(1386g)和甲醇(54kg)。将混合物加热至59℃并且保持40分钟。经31分钟将六氟磷酸铵(2.07kg，购自Aldrich)在甲醇(17.2kg)中的溶液通过0.2μm囊式过滤器装到混合物中。使混合物经4小时2分钟冷却至室温并且过滤(在18”聚乙烯过滤器上使用5μm尼龙滤布)。用甲醇(2×11.0kg)洗涤固体。在高真空下在45±5℃干燥得到1372g暗紫色粉末。通过HPLC分析卟啉六氟磷酸盐测得固体具有96.3％AUC的纯度。
向配备冷凝器、氮气进口、热电偶和顶置搅拌器的100L夹套反应器装入卟啉六氟磷酸盐(967g)和0.22μm过滤的乙腈(25kg)。向溶液中装入醋酸锰(III)二水合物(377.0g，购自Strem)。将混合物加热至60℃并且保持4小时17分钟直到通过HPLC分析显示检测不到卟啉六氟磷酸盐。将混合物冷却至室温，排出并且通过0.22μm囊式过滤器装回到100L夹套反应器(用0.22μm过滤的水和0.22μm过滤的乙腈清洗)。向过滤的溶液中装入0.22μm过滤的纯化水(968g)，将所得溶液加热至63℃。经10分钟将氯化四丁铵(2.8kg，购自AKScientific)在乙腈(12.7kg)中的溶液通过0.22μm Teflon囊式过滤器装入。经2小时将反应混合物冷却至室温，再保持2小时，并且过滤(在PopeScientific搅拌式Nutsche过滤器中使用5μm尼龙滤布)。用0.22μm过滤的丙酮(2×12.7kg)洗涤固体并且在真空下干燥16小时。在定时搅拌下使用湿氮气使固体水合30小时12分钟并且取样通过GC分析残留溶剂。包装固体，得到807g类褐色固体(93％产率)。
差示扫描量热法(DSC)。DSC数据使用TA Instruments Q10 DSC采集。通常，将样品(约2mg)放置在密封的阳极化处理(alodined)的铝样品盘中并且在50mL/分钟氮气吹扫下以10℃/分钟速率从30至350℃扫描。
热重量分析(TGA)。TGA数据使用TA Instruments TGA Q500采集。通常，将样品(约10mg)放入开放、预先量皮重的铝样品盘中并且使用60mL/分钟的氮气吹扫以10℃/分钟速率从25至350℃扫描。
X射线粉末衍射(XRPD)。X射线粉末衍射图谱是使用配备Cu Kα放射源(1.54°A)、9位样品架和LYNXEYE超高速检测器的Bruker D8 Advance获得的。通常，每个扫描的持续时间是180秒并且2α范围是4至40°。将样品放在零背景、硅板架上。
动态蒸气吸附(DVS)。使用Aquadyne DVS-2比重水吸附分析仪分析样品。将相对湿度调节在2-95％之间并且连续监测和记录样品重量。
实施例4
溶解度评价。将约50mg固体在0.75mL各种溶剂中浆化一天。将浆液离心，使用清液进行重量分析法。表4.1提供使用这种方法在各种溶剂中测定的溶解度数据。预期有约10％测量误差。
表4.1：溶解度
-＝不溶
pH稳定性和储存条件。这些研究希望测定化合物在注射用水(WFI)中的最佳浓度、最佳pH范围，以及确定用于长期稳定性研究的候选制剂。在所有研究中，为了实现pH和渗透压稳定性，尝试使式(VI)的溶液达到氧化/还原终点。
在4.1-6.5的pH范围得到pH稳定性曲线，其中在较低pH区域观察到更高的物理化学稳定性。例如，pH 4样品在0.1个pH单位内显示可接受的pH变化以及在60℃以下储存14天之后的合理的药物稳定性。
研究1：用1.0N HCl对式(VI)在WFI中的75mg/mL溶液进行pH滴定。
通过在WFI中溶解并且在滴定之前轻轻混合16-24小时制备化合物的75mg/mL溶液。用强酸滴定化合物提供这种化合物“表观”pKa方面的信息。
式(VI)分子化合物由4个咪唑盐酸盐基团组成，其易溶于WFI并且提供微碱性溶液。由于式(VI)的相对较高分子量(1033)，为了实现pH平衡，较长混合过程对于药物溶解和解离完全是至关重要的。此外，这种混合将使微量Mn(II)化合物氧化成高氧化态Mn(III)。用1.0N HCl以30μL增量滴定药物溶液。
研究1方案，用1.0N HCl对式(VI)在WFI中的75mg/mL溶液进行pH滴定。
在WFI中制备20mL 75mg/mL的式(VI)溶液。将约10g WFI放入含有搅拌棒的容器中。随后向容器中添加约1.50g式(VI)同时混合。再向容器中添加WFI使溶液重量达到20.60g(75mg式(VI)在WFI中的估计密度＝1.03g/mL)。随后在室温下混合溶液16-24小时。在16-24小时存放/混合的末期，使用1N HCl从约9的起始pH滴定溶液直到pH 3。
研究2：pH为7.0的式(VI)在WFI中的75mg/mL溶液(在60℃14天)。
式(VI)溶于WFI达到75mg/mL浓度并且在使用HCl或NaOH溶液调节目标pH 7.0之前轻轻混合16-24小时。将样品装到玻璃小瓶中并且用空气顶部空间封盖。在2-8和60℃下的储存条件下0、3、7和14天之后检测和评价所有样品的物理化学稳定性。pH越低，药物稳定性越高。
研究2方案，pH为7.0的式(VI)在WFI中的75mg/mL溶液(在60℃14天)。
在WFI中制备20mL 75mg/mL的式(VI)溶液。将约10g WFI放入含有搅拌棒的容器中。向容器中添加约1.50g式(VI)同时混合。随后再向容器中添加WFI使溶液重量达到20.60g(75mg式(VI)在WFI中的估计密度是1.03g/mL)。
为了达到溶液pH和渗透压稳定性，检测使式(VI)达到氧化/还原终点的两种方法。
溶液#1：将约10.3g 75mg/mL式(VI)溶液转移到不同容器中并且在室温下混合16-24小时。以大约每小时的间隔并且在约16小时和24小时测定pH。在16-24小时存放/混合的末期，用HCl或NaOH将溶液pH调节至pH 7.0并且混合大约15分钟。将溶液通过PVDF、0.22μm过滤器过滤到清洁容器中并且测量其pH。
溶液#2：将在原始混合容器中的剩余10.3g 75mg/mL式(VI)溶液用压缩空气喷射同时在室温下混合。在30分钟时测定pH随后在16-24小时时间段每小时测定。一旦溶液pH和渗透压稳定，就停止空气喷射。用HCl或NaOH将溶液调节至pH 7.0并且混合约15分钟。将溶液通过PVDF、0.22μm过滤器过滤到清洁容器中并且测定pH。
随后将两个样品都储存在60℃并且在0、3、7和14天从两个容器中取样并且测定pH。
溶液-1A：在室温下混合溶液24小时，暴露于空气，随后将pH调节回到6.8-7.2，随后通过PVDF过滤器过滤。在60℃将样品放在加速稳定性上。
溶液-1B：对照溶液-在室温下混合溶液24小时，暴露于空气，随后将pH调节回到6.8-7.2，随后通过PVDF过滤器过滤。在2°-8℃储存样品。
溶液-2A：在混合期间用空气喷射化合物溶液约4.5小时，随后立即调节pH至6.8-7.2。在室温下在封闭的螺旋封盖管中保存样品过夜。次日过滤溶液。在60℃将样品放在加速稳定性上。
溶液-2B：在混合期间用空气喷射化合物溶液约4.5小时。在室温下在封闭的螺旋封盖管中保存样品过夜。次日，调节pH至6.8-7.2并且过滤溶液。在60℃将样品放在加速稳定性上。
研究3：pH为7.0的式(VI)在WFI中的各种浓度(在2-8和60℃14天)。
在65、75和100mg/mL评价了较高浓度式(VI)在水中的物理化学稳定性。抗坏血酸也包括在这个研究中。在这个研究中，只使用较长混合过程制备样品，因为发现pH比空气喷射的更稳定(变化更小)。在2-8和60℃储存条件下0、3、7和14天之后检测和评价样品的物理化学稳定性。
pH/渗透压：没有抗坏血酸，65和75mg/mL样品的pH显示与先前在研究-2中观察到的相似pH变化，其中pH在冷冻条件下是相对稳定的并且在60℃14天之后降低约2个pH单位。对于100mg/mL冷冻样品，pH在储存3天之后增加约1个pH单位，随后在14天稳定。这表明为了在pH调节之前为了达到pH平衡100mg/mL样品的初始混合时间是不够的。类似其它浓度，在60℃储存的100mg/mL样品的pH与14天之后的对照样品相比也降低约2个pH单位。
有意思的是，所有含有抗坏血酸的冷冻样品的pH都在14天之后比初始pH增加约1.5个pH单位，而60℃样品的pH在3天之后比初始pH降低约2个pH单位并且在14天之后回升约1-1.5个pH单位。
研究方案，pH为7.0的式(VI)在WFI中的各种浓度(在2-8和60℃14天)。
溶液-1：制备20mL 65mg/mL式(VI)在WFI中的溶液。将约10gWFI放入含有搅拌棒的容器中。向容器中添加约1.30g式(VI)同时混合。随后再向容器中添加WFI使溶液重量达到20.52g(65mg式(VI)在WFI中的估计密度＝1.026g/mL)。测定pH并且在室温下混合溶液16-24小时。在16-24小时存放/混合的末期，用HCl或NaOH将溶液pH调节至pH 7.0并且混合约15分钟。将溶液通过PVDF、0.22μm过滤器过滤，在向两个单独的清洁容器中各放入约9-10mL之前丢弃约1mL。随后测定样品的pH。
溶液-2：在WFI中制备20mL 65mg/mL式(VI)+0.5％抗坏血酸的溶液。将约10g WFI放入含有搅拌棒的容器中。向容器中添加约1.30g式(VI)同时混合。向容器中添加约0.1026g抗坏血酸同时混合。随后再向容器中添加WFI使溶液重量达到20.52g(65mg式(VI)在WFI中的估计密度＝1.026g/mL)。测定pH并且在室温下混合溶液16-24小时。在16-24小时存放/混合的末期，用HCl或NaOH将溶液pH调节至pH 7.0并且混合约15分钟。将溶液通过PVDF、0.22μm过滤器过滤，在向两个单独的清洁容器中各放入约9-10mL之前丢弃1mL。随后测定样品的pH。
溶液-3：制备20mL 75mg/mL式(VI)在WFI中的溶液。将约10gWFI放入含有搅拌棒的容器中。向容器中添加约1.50g式(VI)同时混合。随后再向容器中添加WFI使溶液重量达到20.60g(75mg式(VI)在WFI中的估计密度是1.03g/mL)。测定pH并且在室温下混合溶液16-24小时。在16-24小时存放/混合的末期，用HCl或NaOH将溶液pH调节至pH 7.0并且混合约15分钟。将溶液通过PVDF、0.22μm过滤器过滤，在向两个单独的清洁容器中各放入约9-10mL之前丢弃约1mL。随后测定样品的pH。
溶液-4：在WFI中制备20mL 75mg/mL式(VI)+0.5％抗坏血酸的溶液。将约10g WFI放入含有搅拌棒的容器中。向容器中添加约1.50g式(VI)同时混合。向容器中添加约0.103g抗坏血酸同时混合。随后再向容器中添加WFI使溶液重量达到20.60g(75mg式(VI)在WFI中的估计密度是1.03g/mL)。测定pH并且在室温下混合溶液16-24小时。在16-24小时存放/混合的末期，用HCl或NaOH将溶液pH调节至pH 7.0并且混合约15分钟。将溶液通过PVDF、0.22μm过滤器过滤，在向两个单独的清洁容器中各放入约9-10mL之前丢弃约1mL。随后测定样品的pH。
溶液-5：制备20mL 100mg/mL式(VI)在WFI中的溶液。将约10g WFI放入含有搅拌棒的容器中。向容器中添加约2.00g式(VI)同时混合。随后再向容器中添加WFI使溶液重量达到20.80g(100mg式(VI)在WFI中的估计密度是1.04g/mL)。测定pH并且在室温下混合溶液16-24小时。在16-24小时存放/混合的末期，用HCl或NaOH将溶液pH调节至pH 7.0并且混合约15分钟。将溶液通过PVDF、0.22μm过滤器过滤，在向两个单独的清洁容器中各放入约9-10mL之前丢弃约1mL。随后测定样品的pH。
溶液-6：在WFI中制备20mL 100mg/mL式(VI)+0.5％抗坏血酸的溶液。将约10g WFI放入含有搅拌棒的容器中。向容器中添加约2.00g式(VI)同时混合。向容器中添加约0.104g抗坏血酸同时混合。随后再向容器中添加WFI使溶液重量达到20.80g(100mg式(VI)在WFI中的估计密度是1.04g/mL)。测定pH并且在室温下混合溶液16-24小时。在16-24小时存放/混合的末期，用HCl或NaOH将溶液pH调节至pH 7.0并且混合约15分钟。将溶液通过PVDF、0.22μm过滤器过滤，在向两个单独的清洁容器中各放入约9-10mL之前丢弃约1mL。随后测定样品的pH。
制备溶液之后，将各种溶液1-6的一个容器储存在2-8℃。将各种溶液1-6的其余容器放在60℃储存。在0、3、7和14天从各个容器取样并且测定溶液的pH。
溶液-1：65mg/mL式(VI)在WFI中的溶液；在室温下溶液混合16-24小时，暴露于空气，随后将pH调回到6.8-7.2，然后通过PVDF过滤器过滤。在60℃将一个试样放在加速稳定性上，在5℃作为对照。
溶液-2：65mg/mL式(VI)+0.5％抗坏血酸在WFI中的溶液；在室温下溶液混合16-24小时，暴露于空气，随后将pH调回到6.8-7.2，然后通过PVDF过滤器过滤。在60℃将一个试样放在加速稳定性上，在5℃作为对照。
溶液-3：75mg/mL式(VI)在WFI中的溶液；在室温下溶液混合16-24小时，暴露于空气，随后将pH调回到6.8-7.2，然后通过PVDF过滤器过滤。在60℃将一个试样放在加速稳定性上，在5℃作为对照。
溶液-4：75mg/mL式(VI)+0.5％抗坏血酸在WFI中的溶液；在室温下溶液混合16-24小时，暴露于空气，随后将pH调回到6.8-7.2，然后通过PVDF过滤器过滤。在60℃将一个试样放在加速稳定性上，在5℃作为对照。
溶液-5：100mg/mL式(VI)在WFI中的溶液；在室温下溶液混合16-24小时，暴露于空气，随后将pH调回到6.8-7.2，然后通过PVDF过滤器过滤。在60℃将一个试样放在加速稳定性上，在5℃作为对照。
溶液-6：100mg/mL式(VI)+0.5％抗坏血酸在WFI中的溶液；在室温下溶液混合16-24小时，暴露于空气，随后将pH调回到6.8-7.2，然后通过PVDF过滤器过滤。在60℃将一个试样放在加速稳定性上，在5℃作为对照。
研究4：在ICH贮存温度下pH为7.0的75mg/mL式(VI)在WFI中的溶液。
先前研究发现pH为7.0的75mg/mL式(VI)在水中的等渗溶液在冷冻条件下提供相对稳定的pH。然而，这个制剂的pH在60℃14天之后降低大约1-2个pH单位。
pH/渗透压：冷冻样品在1个月之后提供在0.1个pH单位内的pH 7的可接受的稳定性，而样品在25、30和40℃的pH分别降低大约0.3、0.5和1.1个pH单位(图11)。1个月之后所有样品提供等渗溶液(270-276mOsm/kg)而渗透压没有任何显著的变化。
研究方案，在ICH贮存温度下pH为7.0的75mg/mL式(VI)在WFI中的溶液。
在WFI中制备20mL 75mg/mL的式(VI)溶液。将约10g WFI放入含有搅拌棒的容器中。向容器中添加约1.50g式(VI)同时混合。随后再向容器中添加WFI使溶液重量达到20.60g(75mg式(VI)在WFI中的估计密度是1.03g/mL)。测定pH并且在室温下混合溶液16-24小时。在16-24小时存放/混合的末期，用HCl或NaOH将溶液pH调节至pH 7.0并且混合约15分钟。将溶液通过PVDF、0.22μm过滤器过滤，在将约4-5mL放入四个单独的清洁容器(A、B、C、D)的每一个中之前丢弃约1mL。随后测定样品的pH。溶液A储存在2-8℃，溶液B在25℃，溶液C在30℃并且溶液D在40℃。在3、7和14天之后从每个容器取样测定pH。
研究5：在ICH贮存温度下各种pH的75mg/mL式(VI)在WFI中的溶液。
从研究2注意到药物稳定性取决于pH。pH越低，化学稳定性越高。因此在这个研究中，在ICH贮存温度(即2-8、25和40℃)下在4-6pH范围评价了75mg/mL式(VI)在水中溶液的化学稳定性。为了比较和产生药物在水中的pH稳定性曲线，还获取了加速60℃贮存温度。
从60℃样品显示出化学稳定性对pH的相关性，其中在pH 4.1和5.2之间发现了纯度测定降低(约3％)。
通过包括来自75mg/mL式(VI)在60℃14天的先前研究的数据，在pH 4.1和6.5之间产生pH稳定性曲线。在这个范围中的pH的增加在药物纯度测定中得到约5％降低。所有其它降解产物随着pH的变化而增加。例如在pH曲线范围内，在RRT 1.56-1.62的降解物增加约8倍(0.4-3.2％)。
pH/渗透压：在所有储存条件下，在pH 4和5的稳定性在14天之后较好地保持，变化在0.1个pH单位之内，只是在60℃pH 5略微降低约0.2个pH单位。在pH 6发现pH变化是双向的，测得在2-8、25、40和60℃储存条件下，14天之后改变分别是0.7、0.5、-0.1和-0.9个pH单位。
在ICH储存条件(2-8、25和40℃)下14天之后，pH 4、5和6样品全都分别提供277-280、273-275和269-272mOsm/kg的等渗溶液。在60℃储存，pH 4、5和6样品的渗透压分别升至292、302和283。
各种pH的75mg/mL式(VI)在WFI中的溶液在ICH贮存温度下。
溶液1：pH 4.0：制备20mL 75mg/mL式(VI)在WFI中的溶液。将约10g WFI放入含有搅拌棒的容器中。向容器中添加约1.50g式(VI)同时混合。随后再向容器中添加WFI使溶液重量达到20.60g(75mg式(VI)在WFI中的估计密度是1.03g/mL)。测定pH并且在室温下混合溶液16-24小时。在16-24小时存放/混合的末期，用HCl或NaOH将溶液pH调节至pH 4.0并且混合约15分钟。将溶液通过PVDF、0.22μm过滤器过滤，在将约4-5mL放入四个单独的清洁容器(A、B、C、D)的每一个中之前丢弃约1mL。随后测定样品的pH。溶液A储存在2-8℃，溶液B在25℃，溶液C在30℃并且溶液D在40℃。在3、7和14天之后从每个容器取样测定pH。
溶液2：pH 5.0制备20mL 75mg/mL式(VI)在WFI中的溶液。将约10g WFI放入含有搅拌棒的容器中。向容器中添加约1.50g式(VI)同时混合。随后再向容器中添加WFI使溶液重量达到20.60g(75mg式(VI)在WFI中的估计密度是1.03g/mL)。测定pH并且在室温下混合溶液16-24小时。在16-24小时存放/混合的末期，用HCl或NaOH将溶液pH调节至pH 5.0并且混合约15分钟。将溶液通过PVDF、0.22μm过滤器过滤，在将约4-5mL放入四个单独的清洁容器(A、B、C、D)的每一个中之前丢弃约1mL。随后测定样品的pH。溶液A储存在2-8℃，溶液B在25℃，溶液C在30℃并且溶液D在40℃。在3、7和14天之后从每个容器取样测定pH。
溶液3：pH 6.0制备20mL 75mg/mL式(VI)在WFI中的溶液。将约10g WFI放入含有搅拌棒的容器中。向容器中添加约1.50g式(VI)同时混合。随后再向容器中添加WFI使溶液重量达到20.60g(75mg式(VI)在WFI中的估计密度是1.03g/mL)。测定pH并且在室温下混合溶液16-24小时。在16-24小时存放/混合的末期，用HCl或NaOH将溶液pH调节至pH 6.0并且混合约15分钟。将溶液通过PVDF、0.22μm过滤器过滤，在将约4-5mL放入四个单独的清洁容器(A、B、C、D)的每一个中之前丢弃约1mL。随后测定样品的pH。溶液A储存在2-8℃，溶液B在25℃，溶液C在30℃并且溶液D在40℃。在3、7和14天之后从每个容器取样测定pH。
式(VI)对溶液pH的影响：用盐酸滴定式(VI)化合物在水中的溶液显示弱碱性药物和强酸的典型滴定曲线，“表观”pKa为9.02。由于较大的分子结构(MW＝1033)，为了完成药物解离以及微量Mn(III)化合物氧化成高氧化态Mn(III)，样品制备需要16-24小时的非常长的混合过程。这个混合过程对达到最终pH平衡是至关重要的。
不受任何特定理论限制，当75mg/mL溶液的pH经16-24小时从4升到9时发生的化学反应可能是由存在Mn(II)和(III)的不同氧化态造成的。虽然固态在空气中相对稳定，Mn(II)形式在含有0.1％TFA的水溶液中迅速被空气氧化，半衰期近似等于5-7分钟。
4MnP2++O2+4H+＝4MnP3++2H2O。
在氧化过程中每一分子Mn(II)卟啉配合物消耗一个质子。在不存在酸的情况下(例如在WFI水中)，预期氧化过程减慢并且产生羟基-离子：
4MnP2++O2+2H2O＝4MnP3++4OH-
实施例5
蒸发结晶。蒸发结晶数据在表5.1中提供。只有API具有足够溶解度的溶剂产生一些固体。其它的不产生固体或者产生胶状材料。
表5.1-蒸发结晶溶剂溶解度
溶剂 晶型
n-正庚烷 ---
甲苯 ---
tBME ---
乙酸乙酯 ---
MEK ---
THF ---
2-丙醇 I
丙酮 ---
乙醇 I
I
---
乙腈 ---
水 I
环己烷 ---
DEE ---
IPA∶水(98∶2) I
乙腈∶水(98∶2) ---
---＝未观察到晶体
抗溶剂结晶。使用溶解度数据，进行一系列抗溶剂结晶实验并且在表5.2中报告。如表5.2所示，在这些研究中使用五种溶剂和三种抗溶剂。在室温下将固体溶于溶剂。因为溶液颜色相当深并且不能在视觉上确定溶解，所以将小瓶离心并且使用上清液结晶。相同溶剂系统用于反向添加，其中溶解并且澄清的溶液立刻添加到抗溶剂中。结果在表5.3中报告。对于反向添加，大多数情况产生油析，表明API结晶需要相对缓慢以允许适当的晶簇形成和结晶。
表5.2：-抗溶剂再结晶
---＝未观察到晶体
表5.3：-抗溶剂结晶(反向添加)
---＝未观察到晶体
反应性结晶。使用最后一步条件进行一系列反应性结晶实验。在这些实验中，使用倒数第二步制备API的乙腈溶液。按照最后一步工序制备四种储备溶液。在65℃将六氟磷酸盐溶于X体积乙腈。X是如表5.4所示的33体积或16体积。向溶液中添加固体醋酸锰(III)二水合物(3eq.)并且在65℃搅拌2小时。随后使用注射器过滤器过滤所得溶液。向2号和4号储备溶液掺水以获得0.5体积％含水量。此外，向16个小瓶中分配这些溶液。单独制备氯化四丁铵(tBA-Cl，15当量)在乙腈(10体积)中的溶液并且过滤。在65℃在快速(瞬间添加)和缓慢添加两种方案下向反应混合物中添加tBA-Cl，添加经30分钟。还评价了到室温的冷却速率。在暴露于环境中时过滤固体并且用乙腈洗涤。实验室相对湿度在50-65％范围内。随后在暴露于环境中时将固体转移到XRPD板上并且分析。实验信息和所得XRPD在表5.4中提供。在所有情况下，都观察到I型。
表5.4：反应性结晶
蒸气扩散成固体。使用I型连同21种溶剂系统一起来评价蒸气扩散对多晶型行为的影响。向20mL闪烁瓶中添加约2mL溶剂。此外，向开口2mL HPLC小瓶添加约30mg固体并且将整个小瓶放在含有溶剂的较大小瓶内。表5.5展示暴露6天之后的XRPD。实验被设计成提供如表所示的某些相对湿度。乙醇、甲醇和普通水使固体转变成深褐色液体并且比起始固体得到不同XRPD图谱。甲醇和乙醇都最后得到I型和VII型的混合物。I型在高达85％的相对湿度保持其完整性，所述相对湿度是使用饱和氯化钾产生的。
表5.5：-蒸气扩散成固体
2031- 溶剂 初始XRPD 暴露6天之后的XRPD 观察结果
11-1 丙酮 I A 固体
11-2 tBME I I 固体
11-3 EtOH I I+VII 液体
11-4 EtOAc I I 固体
11-5 DEE I I 固体
11-6 乙腈 I I 固体
11-7 THF I I 固体
11-8 DCM I I 固体
11-9 1，4二噁烷 I I 固体
11-10 庚烷 I I 固体
11-11 IPAc I I 固体
11-12 MEK I I 固体
11-13 IPA I I 凝胶状
11-14 MeOH I I+VII 液体
11-15 ACN∶水(98∶2) I I 固体
11-16 饱和NaOH(8％RH) I I 固体
11-17 饱和K2CO3(43％RH) I I 固体
11-18 饱和碘化钾(69％RH) I I 固体
11-19 饱和氯化钠(75％RH) I I 固体
11-20 饱和氯化钾(85％RH) I I 固体
11-21 水(＞95％RH) I VI 液体
干燥和热处理研究。使用3eq.醋酸Mn(III)制备样品。在没有任何预防措施的环境下过滤浆液。过滤时实验室相对湿度在54％。用乙腈洗涤湿滤饼接着XRPD分析，与I型一致。在40℃真空烘箱中，在带有圆顶的XRPD板上干燥湿滤饼过夜。随后，在烘箱中将样品架封盖，接着XRPD分析。所得固体是III型。随后，打开带圆顶的架子的盖子并且使干固体暴露于54％RH的环境。在少于半小时中，将固体完全转化成是水合物的I型。
使用I型评价热处理的影响。I型的DSC显示多个吸热峰。为了表征每一个这些峰，使用DSC将I型加热至峰的终点。图3展示就在第一峰之后的加热至115℃的I型的DSC热谱。在氮气下将样品冷却至室温，随后转移到带有圆顶的XRPD样品架中。图4中展示XRPD，其中其显示在第一吸热峰之后的晶形是III型。此外，将这个固体暴露于70-80％相对湿度15分钟，接着XRPD分析显示是I型。因此，由于第一峰引起的形式转化是可逆的。
在另一个实验中，将I型加热至更高的温度180℃，其是第二吸热峰的终点。在氮气下将样品冷却至室温，随后转移到带有圆顶的XRPD样品架中。XRPD在图6中展示，其显示加热至第二峰的终点产生带有一些峰的主要非晶型固体。在这个点之后，样品熔融/降解。此外，将这个固体暴露于70-80％相对湿度15分钟，接着XRPD分析显示是I型。因此，由第二峰引起的形式转化也是可逆的。
干湿研磨研究。在干燥和潮湿条件下使用研钵和杵研磨I型。参见图7。湿磨中的溶剂是乙腈、乙腈:水(98:2)和乙酸乙酯。这显示I型在研磨条件下是十分稳定的。应该注意研磨是在环境条件下进行的，其中相对湿度是约50-60％。
竞争性浆液实验。在25±2℃下六种晶形的混合物(I、II、III、V、VI和VII)在三种不同溶剂(乙腈乙腈:水(98:2)和乙酸乙酯)中浆化5天，接着在氮气惰性条件下过滤。参见图8。向小瓶中添加约20mg各种多晶型物。在每个小瓶中的总重量是约180mg并且添加0.75mL溶剂。过滤之后，用与浆液中使用的相同溶剂洗涤滤饼。将滤饼放在样品架上并且使用X射线可穿透圆顶密封，并且使用XRPD分析。随后除去盖子并且在45℃和真空下干燥固体半天。随后将干燥样品密封在氮气惰性环境下并且通过XRPD分析。下一步是将干燥样品暴露于约50％相对湿度30分钟，接着XRPD分析。在乙腈的情况下，湿滤饼是指定为IV型的新类型。在乙腈:水(98:2)中，所得固体是低结晶I型。似乎2体积％水对于产生结晶水合物是不足够的。在乙酸乙酯的情况下，固体也是外加几个额外的峰的低结晶I型。起始I型中的水已经足够产生带有疏水性乙酸乙酯中的起始形式的一些额外峰的低结晶I型。这在纯乙腈中没有观察到，由于这种溶剂对水有亲和力。虽然乙酸乙酯没有与乙腈相同的水亲和力，但是水被推向API。理论上，在乙酸乙酯中相同水含量比在乙腈中产生更高水活性。根据这些结果，以及显示所有晶形在暴露于湿气后转化成I型的先前实验，选择I型作为用于开发的最稳定晶形。
I型的湿度稳定性。将I型暴露于大部分实验室都经受的典型的相对湿度范围，例如在25℃下15-75％。开始将房间相对湿度调节在50％。随后RH在15至75％之间循环并且监测重量。图18说明重量变化随相对湿度而变化。如果固体在50％相对湿度平衡，则重量变化在15-75％RH之间将是约±2重量％。此外，在各种相对湿度环境延长时间进行了平衡研究。表5.6显示在各种湿度水平的平衡％水吸收。
表5.6：在各种相对湿度条件的平衡水吸收
相对湿度，％ 重量，mg 水吸收％ 可能晶型
2 45.17 0.00 III型
20 51.37 13.50 I型
40 51 95 15.01 I型
75 52.77 16.83 I型
80 53.78 19.06 I型
II型是来自未暴露于湿气的反应混合物的湿滤饼。部分3.3.2.3(反应性结晶)描述制备II型的工序。图15说明II型的XRPD。对于XRPD分析，使用带有圆顶的硅板避免暴露于环境。III型是干燥任何固体形式的结果。该型是不稳定的并且在暴露于湿气后迅速转化成I型。由于不稳定性，如果相同样品重复多次，则一些峰可能迁移。图16说明III型的XRPD。对于XRPD分析，使用带有圆顶的硅板避免暴露于环境。IV型是来自在乙腈中浆化至少5天并且在室温下的所有固体形式的湿滤饼。该型是不稳定的并且其在暴露于湿气后转化成I型。图17说明IV型的XRPD。对于XRPD分析，使用带有圆顶的硅板避免暴露于环境。V型是来自在IPA:水(98:2)中溶解I型并且添加叔丁基甲醚作为抗溶剂的湿滤饼。图18说明V型的XRPD。对于XRPD分析，使用带有圆顶的硅板避免暴露于环境。VI型是通过将I型暴露于大于95％的湿气至少6天获得的，其转化成液态固体。图29说明VI型的XRPD。VII型是通过将I型暴露于甲醇或乙醇蒸气至少6天获得的，其转化成液态固体。图20说明VII型的XRPD。
实施例6
结晶学样品制备：按照本文中的工序制备含有主要呈较低氧化态的锰的化合物样品。简单地说，在完全排除空气的手套箱中将一克(0.72mmol)干燥六氟磷酸盐(批次1952-20-1)溶于脱气乙腈(30mL)。将所得溶液加热至65±5℃并且搅拌30分钟以确保溶解。经由粉末漏斗添加固体醋酸锰(II)二水合物(2.0g；8.18mmol；11.3当量)。将反应在65±5℃搅拌65小时。将所得溶液过滤以除去不溶的过量醋酸锰(IT)。向产物溶液中添加氯化四丁铵(2.98g,10.7mmol；15当量)在乙腈(10mL)中的溶液。随后将反应混合物冷却至25℃，通过真空过滤收集固体产物并且用丙酮(2×15mL)洗涤。在室温在排除空气的真空下干燥产物。
在脱气的水-0.1％TFA中的UV-可见光研究结果(图23)显示还原形式化合物(VI)的带类型特征(424nm)，其在空气氧化后转化成与化合物(VI)氧化形式有关的带(446nm)。
将12L RBF放入加热套中并且装配顶置机械搅拌器、氮气进口和连接到J-CHEMTM控制器的温度探头。向以320RPM搅拌的反应器中装入卟啉六氟磷酸盐(100g)、醋酸锰(III)(39.51g)和乙腈(3250mL)。将反应混合物在40℃下搅拌7.5小时直到HPLC观察到完成。反应完成之后，再在40℃下将反应混合物搅拌(至少)4小时，随后使其达到环境温度。在此时制备氯化四丁铵的溶液：将氯化四丁铵(300g)溶于乙腈(1000mL)并且通过约0.2～L注射器滤筒过滤并且静置。
随后将反应烧瓶的内容物经由0.2微米滤筒直接过滤到装配顶置机械搅拌器和氮气进口的12L RBF中。向烧瓶中添加预先过滤的氯化四丁铵/乙腈溶液。搅拌20分钟之后，使用5微米尼龙滤布将搅拌的浆液过滤到漏斗中。用250mL丙酮洗涤两次。在20℃在真空烘箱中干燥恒重。分离产率是87.1g。在0.1％TFA水中的产物溶液暴露于空气仅导致UV-可见光谱可以忽略的变化，表明只存在极少的Mn(II)物种。
样品制备。样品包括干燥、深褐色、几乎完全不透明块。选择用于数据收集的晶体是尺寸为0.15×0.17×0.20mm3的褐色块。
数据采集和数据缩减。用矿物油(Oil Treatment)将晶体固定在MITEGENTM架上。衍射数据(ψ和ω扫描)是在100K在Bruker-AXS X8 Kappa Duo衍射仪上采集的，所述衍射仪与带有石墨单色化Mo Ka辐射(λ.＝0.71073A)的Smart Apex2CCD检测器从精细调焦的密封管耦合。数据缩减用SAINT1程序进行并且用SADABSL2程序基于等效物进行半经验吸附校正。晶体性质和数据/精修统计的总结在表6.1中给出。
表6.1：精修数据
结构解析和精修。结构是使用SHELXS3程序用直接方法解析的并且使用建立的精修技术5用SHELXL4在所有数据基础上针对F2精修的。所有非氢原子都是各向异性精修。与碳原子连接的氢原子被放置在几何计算位置并且使用骑式模型(riding model)再填充，同时将其Uiso限制在1.2倍其结合原子的Ueq(甲基是1.5倍)。氧结合氢原子的配位取自差值傅里叶合成并且在O—H距离约束的帮助下半随意地精修了O-结合氢原子(目标值)，同时将其Uiso限制在对应氧原子Ueq的1.5倍。此外，相似性约束用于H-O-H角度。对于三个水位置，即O7(50％占据)、O8A(大约33％占据)和O8B(大约17％占据)，未能找到适当的氢配位。那三个部分占据的水分子被精修为自由氧原子。所有氧结合氢原子都涉及合理的氢键(参见表6.2)。
表6.2：晶体结构的氢键
用于产生等价原子的对称变换：
#1-x+1，-y+1，-z+1 #2-x+2，-y+1，-z+1 #3-x+2，-y+1，-z+2 #4x，y，z+1 #5-x+1，-y+1，-z+2
晶体结构。提交的化合物在中心对称单斜空间群P21c中结晶。不对称单元含有分布在11个位点的半个目标分子、2.5个氯离子和七个水分子。锰原子位于结晶反转中心并且由四个卟啉氮原子以正方形平面的方式配位。完成八面体配位球，水分子(0 1)和其对称等效物在两个轴向位置从卟啉平面上下与锰配位。Mnl-O1距离是 对应于0.336的键级。对于相当强的相互作用的配位键，除此之外该水分子与两个完全占据的氯原子Cl1和Cl2形成两个强O-H.·CI氢键，因此进一步固定水分子。图40A-40B展示带有原子标记图和两个提到的O-H..·Cl氢键的完整目标分子；表6.2和6.3分别给出所有氢键和选择的键长和键角。此外，所述结构含有另一个结晶独立的氯位Cl3，其是半占据的。与水分子O2、O3、O4、O5A和O6一起(涉及两个无序水分子O5A和O6的占据是59.3(4)％和49.9(7)％)，形成O-H...Cl和O-R..O氢键的二维片层，如图41所示。那些片层平行于a-c-平面延伸并且沿着b-方向堆积，每个晶胞重复两次(参见图42)。无序水分子(O5和O6A)的其它组分涉及进一步稳定网状结构的稍微不同的氢键。
如上所述，除了形成这个氢键网状结构的六个水分子之外，在不对称单元中还有三个额外的水位点，这些位点不可以分配氢原子。尽管如此，那些氧原子仍然涉及氢键，只要它们作为氢键受体即可。对于O1、O2和O3来说，在差异密度图中定位水-氢位置是简单且明确的。在差值傅里叶合成中O4上的氢原子可以位于合理位置，然而还有可能的备选位置，不过可能性更小。在无序水分子O5/O5A和O6/O6A上找到氢位置没有那么简单，考虑从周围的氢键受体推断以获得合理的氢模型。所有氢键都列在表6.2中。
表6.3：选择的键和角度
锰原子的氧化态。上述模型得到中心金属原子Mn 1的+HI氧化态假设的支持。这在化学上是合理的，与晶体颜色对应良好，与EPR谱一致并且电子数也相符：对于每半个Mn3+离子来说，对于不对称单元总共2.5个正电荷，不对称单元含有一半卟啉配体(完整配体带两倍正电，因为加倍带负电的卟啉环上的四个单独带正电的取代基)。该电荷被2.5个氯原子完全平衡。
如上所述，半占据氯原子Cl3侧接两个低占据氧原子O8A和O8B，并且有额外的半占据氧原子O7。那三个位置总计正好一个完整氧原子，对应于8个电子，也大约等于一半氯离子。在上述Cl3、O7、O8A和O8B位置占据的四个位置分布一个完整氯离子的模型是相当稳定的并且产生良好的精修统计。这种模型假设电荷平衡的Mn(IV)，因为不对称单元随后将含有三个完整Cl-离子而不是2.5个。Mn(IV)模型的精修比假设Mn(III)的稳定性稍差，并且似乎因此可能金属实际上以Mn3+离子形式存在。
较少氯离子的可能性。已经报告所掌握的化合物可以随时间消除HCl。这表明所掌握的结构可以含有少于五个Cl-离子/Mn原子。如上所述，带有大于五个Cl-离子(即六个)的模型是合理的，不过不太可能。另一方面，基于所掌握的衍射数据，带有少于五个氯离子的模型是不合理的。两个氯离子Cl1和Cl2是通过相当强的氢键与目标分子连接，并且其热参数相对较小，表明那些位点不会被比氯离子更少的电子满足。其余氯原子Cl3只是半占据的，并且两个低占据水分子(O8A和O8B)位于Cl3的任何一侧。将那三个位置精修为分布在三个位点的一个完全占据水分子的模型产生三个水位置的负Uiso值，表明氧原子的八个电子对于这个位点是不足够的。随意精修Cl3和O8A/O8B的占据(同时限制其总和一致以允许不多于一个原子位于一个位置)产生43.1(3)％氯和56.9(3)％水(水当然分布在两个位点)，这与在那个位置正好含有50％氯的模型非常接近。
因此，受到所掌握的衍射数据合理支持的每个锰最低的氯离子数目是4.85。当然可以想象随时间一些或所有Cl3可以消失，而分析的晶体仍然在适当的位置。这将在晶格中产生空隙，其可能不够去稳定从而引起晶格的分解，特别是如果所述空隙可以从外面填充水(参见下文)。最可能的是Cl将作为HCl消失，这表示随时间半个氢原子必须从不对称单元中消失。可以公平假设这种氢原子应该与所掌握的结构中的Cl3形成氢键。只有两个氢原子是潜在的候选物，在O3和O6/O6A上各一个(参见图40A)。看上去可能任何消失的氯都会从具有氯的那些位置之一带走一个氢原子，因此合理解释HCl消除的观察结果。
更少或更多水分子的可能性。已经报告化合物在其结晶态可以可逆地吸收和释放显著量的水。所掌握的晶体结构每个Mn原子含有14个水分子。水分子O1至O6被完全占据(虽然O5和O6在两个位置是无序的)并且没有迹象表明任何这六个位置都可以在显著减少的占有下成功模拟。这种迹象比氧原子的平均热参数显著更高。在完全占据的水分子当中，只有O5/O5A显示稍微大的热参数，但是达不到表明占有减少的程度。水O7是半占据的并且显示相当大的热参数，表明其可能比半个氧原子略微小，但是当然不比一半小得多。那表示所掌握的晶体结构含有至少13.5至14个水分子/Mn。如上所述，MnI-O1距离是这对应于几乎1/3的键级。
此外，O1上的氢原子涉及与Cl1和Cl2的两个相当强的氢键。这似乎使O1容易从晶体提出是不太可能的，但是可以设想所有水分子除了O1都可以离开晶格，可能不显著破坏晶格结构完整性，并且稍后替换。这将使可能的水数目降至每个Mn原子两个水分子(在这种情况下一个负电荷将缺失，除非一半氯离子Cl3在后面-似乎O1不太可能被去质子化)。除去所有六个结晶独立的游离水分子会影响多少晶格这个问题难以回答，然而似乎无溶剂的模型，只基于Mn1、配体、Cl1、Cl2以及O1水，仍然产生相当致密的堆积。无论如何，都难以预测哪个水分子首先消失。可能已经占据一半的O7是最初的候选物并且之后无序的水分子O5/O5A、O6/O6A和O8A/O8B最可能遵循，但是在不测定具有低水含量的样品的晶体结构的情况下难以证实这个猜想。
另一个感兴趣的问题是所掌握的结构是否提供容纳额外的水的空间。使用PLATON7程序进行空隙分析，结果是所述结构不含有任何溶剂可使用的空隙，对于水分子也不够大(氢键合的水分子占据大约的空间)。在所掌握的晶体结构中额外的水的唯一可能性就是半占据水位O7。O7距离其最近的自对称等效物这表示对于这个不完全占据的位点没有结晶原因。因此所掌握的晶体结构可以容易地容纳15个水分子/Mn原子。如果所有Cl3以上述方式消失，并且如果其被水从外面替换，则总数甚至可以是高达16个水分子/Mn原子(即使那些水之一必须是OH离子以保持电荷平衡-缺失的氢原子将使Cl3以HCl形式存在)。因此，可以想象所掌握的晶体结构支持假设，即该种类的晶体可以含有在2和16个水分子/Mn原子之间的任何量的水。当然不大于16个并且最可能不少于2个，正如这两个直接与Mn结合并且与Cl1和Cl2形成强氢键的水不可能被除去，至少用温和的方法不行。
参考文献：
[1].Bruker(2011).SAINT，Bruker-AXS Inc.，Madison，WI USA；[2].Shldrick，G.M.(2009).SADABS，Univ.of Gottingen，Germany；[3].Sheldrick，G.M.，ActaCryst.1990，A46，467-473；[4].Sheldrick，G.M.，Acta Cryst.2008，A64，112-122；[5].Muller，P.，Crystal.Rev.2009，15，57-83；[6].Breese，N.E.&O’Keefe，M.，Acta Cryst.，1991，B47，192-197；[7].Spek，A.L.，Acta Cryst.2009，D65，148-155.

Claims (131)

1.一种用于合成具有下式的取代的卟啉的方法：
其中R1是取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，所述方法包括：
(i)使吡咯与R1取代的醛接触，其中所述接触是在包含正共沸物的溶剂系统中进行的；
(ii)在共沸蒸馏条件下使所述吡咯与所述R1取代的醛在所述溶剂系统中反应，从而形成取代的卟啉原；以及
(iii)使所述取代的卟啉原氧化，从而合成具有式(I)的取代的卟啉。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述接触是使用约一当量吡咯和约一当量R1取代的醛进行的。
3.如权利要求1所述的方法，其中R1是取代或未取代的杂芳基。
4.如权利要求3所述的方法，其中R1是取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噻唑基、或取代或未取代的三唑基。
5.如权利要求4所述的方法，其中R1是取代的咪唑基。
6.如权利要求5所述的方法，其中R1是：
7.如权利要求1所述的方法，其中R1是取代或未取代的杂芳基。
8.如权利要求7所述的方法，其中R1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、或取代或未取代的哒嗪基。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂系统包含第一溶剂和酸。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述第一溶剂是氯苯、间二甲苯或甲苯。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述第一溶剂是甲苯。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述酸是羧酸。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述羧酸是乙酸、甲酸、丙酸、戊酸或丁酸。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述羧酸是丙酸。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述正共沸物包含水和甲苯。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的卟啉具有约6％至约35％的产率。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的卟啉具有约8％至约35％的产率。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的卟啉具有约10％至约35％的产率。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约10％的产率。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约15％的产率。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约20％的产率。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约25％的产率。
23.如权利要求18所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约30％的产率。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述反应是在约40℃至约150℃的温度下进行的。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述反应是在约140℃的温度下进行的。
26.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化是通过暴露于空气或通过使用氧化剂进行的。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述氧化剂是2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
28.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化是在低氧环境中进行的。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述氧化是在不存在外源氧化剂的情况下进行的。
30.如权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物具有式：
31.如权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括使式(I)或式(Ia)化合物与金属盐接触。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述金属盐是过渡金属盐。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述金属盐是锰盐。
34.一种用于合成下式化合物的方法
所述方法包括：
使具有下式的化合物与乙基化试剂接触
从而合成式(II)化合物。
35.如权利要求34所述的方法，其还包括选自由卤素阴离子、SCN-、HSO4 -、SO4 -2、H2PO4 -1、HPO4 -2、PO4 -3、NO3 -、PF6 -或BF4 -组成的组的抗衡离子。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述方法还包括：
(i)使约一当量吡咯与约一当量1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛接触，其中所述接触是在包含正共沸物的溶剂中进行的；
(ii)在共沸蒸馏条件下使所述吡咯与所述1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛在所述溶剂中反应，从而形成取代的卟啉原；以及
(iii)使所述取代的卟啉原氧化，从而合成具有式(Ia)的取代的卟啉。
37.如权利要求34所述的方法，其中所述乙基化试剂是烷基卤素。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述烷基卤素是碘乙烷。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述接触是在约100℃的温度下进行的。
40.如权利要求34所述的方法，其中所述乙基化试剂是米尔文盐。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述米尔文盐是三乙基氧鎓四氟硼酸盐或三乙基氧鎓六氟磷酸盐。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述接触是在约50℃至约100℃的温度下进行的。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述接触是在约80℃的温度下进行的。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述接触是在二甲基甲酰胺中进行的。
45.如权利要求34所述的方法，其中所述方法还包括用沉淀剂沉淀具有式(II)的化合物。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述沉淀剂是铵盐。
47.如权利要求34所述的方法，其中所述方法还包括用金属盐接触式(II)化合物。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述金属盐是过渡金属盐。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述金属盐是锰盐。
50.一种用于合成具有下式的水合化合物的方法
其中R1是取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；并且n是2或3，所述方法包括：
(i)使式化合物与超过约2当量Mn(III)盐在溶剂中接触，从而形成反应混合物；
(ii)加热所述反应混合物从而合成式(III)化合物；以及
(iii)使所述式(III)化合物水合从而形成化合物(III)的水合物。
51.如权利要求50所述的方法，其中R1是取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噻唑基、或取代或未取代的三唑基。
52.如权利要求51所述的方法，其中R1是取代的咪唑基。
53.如权利要求52所述的方法，其中R1是：
54.如权利要求50所述的方法，其中R1是取代或未取代的杂芳基。
55.如权利要求54所述的方法，其中R1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、或取代或未取代的哒嗪基。
56.如权利要求50所述的方法，其中n是3。
57.如权利要求50所述的方法，其中使所述式(I)化合物与约2至约10当量Mn(III)盐接触。
58.如权利要求57所述的方法，其中使所述式(I)化合物与约2至约5当量Mn(III)盐接触。
59.如权利要求58所述的方法，其中使所述式(I)化合物与约2至约3当量Mn(III)盐接触。
60.如权利要求50所述的方法，其中所述溶剂是乙腈。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述反应混合物被加热至约15℃至约70℃的温度。
62.如权利要求50所述的方法，其中所述方法还包括过滤所述反应混合物。
63.如权利要求50所述的方法，其中所述方法还包括使所述反应混合物冷却至约10℃至约30℃的温度。
64.如权利要求50所述的方法，其中所述水合包括使式(III)化合物与具有约30％至约70％相对湿度的气体接触。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述式(III)化合物在与所述气体接触之后进行干燥。
66.如权利要求50所述的方法，其中所述方法还包括使所述反应混合物与阴离子交换剂接触并且使所述混合物与所述阴离子交换剂反应。
67.如权利要求50所述的合成方法，其中所述化合物具有式：
68.如权利要求67所述的方法，其还包括选自由卤素阴离子、SCN-、HSO4 -、SO4 -2、H2PO4 -1、HPO4 -2、PO4 -3、NO3 -、PF6 -或BF4 -组成的组的抗衡离子。
69.如权利要求68所述的方法，其中n是3。
70.一种包含多种化合物的容器，其中所述多种化合物具有式：
71.如权利要求70所述的容器，其中至少60％的所述多种化合物具有式(VI)。
72.如权利要求70所述的容器，其中至少90％的所述多种化合物具有式(VI)。
73.如权利要求70所述的容器，其中至少95％的所述多种化合物具有式(VI)。
74.如权利要求70所述的容器，其还包括选自由卤素阴离子、SCN-、HSO4 -、SO4 -2、H2PO4 -1、HPO4 -2、PO4 -3、NO3 -、PF6 -或BF4 -组成的组的抗衡离子。
75.如权利要求70至74中任一项所述的容器，其中所述多种化合物在水中从而形成药物制剂。
76.如权利要求75所述的容器，其中所述药物制剂在约3.5至约7.0的pH。
77.如权利要求75或76所述的容器，其中所述药物制剂主要由水和如权利要求70所述的化合物组成。
78.如权利要求75或76所述的容器，其中所述药物制剂由水、如权利要求70所述的化合物和pH调节离子组成。
79.如权利要求75或76所述的容器，其中所述药物制剂不包含缓冲液。
80.如权利要求75或76所述的容器，其中所述药物制剂不包含药用赋形剂。
81.一种包含水和具有下式化合物的药物制剂：
82.如权利要求81所述的药物制剂，其中所述制剂包含少于10％的Mn(II)。
83.如权利要求81所述的药物制剂，其中所述制剂包含少于5％的Mn(II)。
84.如权利要求81所述的药物制剂，其中所述制剂包含少于1％的Mn(II)。
85.pH在约3.5至约7.0的如权利要求81所述的药物制剂。
86.主要由水和所述化合物组成的如权利要求81或85所述的药物制剂。
87.由水、化合物和pH调节离子组成的如权利要求81或85所述的药物制剂。
88.如权利要求81或85所述的药物制剂，其中所述药物制剂不包含缓冲液。
89.如权利要求81或85所述的药物制剂，其中所述药物制剂不包含药用赋形剂。
90.一种用于纯化下式化合物的方法：
所述方法包括：
(i)在反应容器中使式(I)化合物和纯化溶剂合并从而形成纯化混合物，其中所述化合物在所述纯化溶剂中是不溶的；
(ii)加热所述纯化混合物；
(iii)冷却所述纯化混合物；以及
(iv)过滤所述纯化混合物从而纯化式(I)化合物。
91.如权利要求90所述的方法，其中所述纯化溶剂是2-丁酮、1,4-二噁噁烷、乙腈、乙酸乙酯或环己酮。
92.如权利要求91所述的方法，其中所述纯化溶剂是2-丁酮。
93.如权利要求90所述的方法，其中所述纯化混合物被加热至约80℃。
94.如权利要求90或93所述的方法，其中所述纯化混合物被加热约1小时。
95.如权利要求90所述的方法，其中所述纯化混合物被冷却至约0℃。
96.如权利要求90或95所述的方法，其中所述纯化混合物被冷却约2小时。
97.如权利要求90所述的方法，其中所述过滤包括用洗涤溶剂冲洗包含所述化合物的滤饼。
98.如权利要求97所述的方法，其中所述洗涤溶剂包含2-丁酮或叔丁基甲醚。
99.一种用于纯化具有下式的化合物的方法：
其中，所述方法包括：
(i)使式(I)化合物溶解于反应容器中的纯化溶剂中从而形成纯化混合物；
(ii)加热所述纯化混合物；
(iii)冷却所述纯化混合物；以及
(iv)干燥所述纯化混合物从而纯化式(I)化合物。
100.如权利要求99所述的方法，其中所述纯化溶剂是二甲基甲酰胺。
101.如权利要求99所述的方法，其中所述纯化混合物被加热至约150℃。
102.如权利要求101所述的方法，其中所述纯化混合物被加热约1小时。
103.如权利要求99所述的方法，其中所述纯化混合物被冷却至约25℃。
104.如权利要求99所述的方法，其中所述纯化混合物在冷却之后被过滤。
105.如权利要求104所述的方法，其中所述过滤包括用二甲基甲酰胺冲洗包含所述式(I)化合物的滤饼。
106.一种包含具有下式化合物的晶体：
107.如权利要求106所述的晶体，其中所述晶体是水合物。
108.一种通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约6.9±0.2、8.2±0.2、9.5±0.2、11.4±0.2、12.8±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、20.3±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2和29.2±0.2处含有角度2θ峰，
其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
109.如108所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约13.8±0.2、17.4±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、22.5±0.2、22.8±0.2、26.9±0.2、27.6±0.2、28.5±0.2、30.2±0.2、30.5±0.2、31.2±0.2、37.3±0.2、38.5±0.2和41.1±0.2处含有角度2θ峰。
110.一种通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约12.85、10.82、9.28、7.78、6.91、6.11、5.91、5.49、5.42、4.89、4.37、3.78、3.58、3.47、3.36和3.06处含有面间距d，
其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
111.如权利要求110所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约7.57、6.44、5.10、4.67、4.58、4.29、4.2、4.13、4.05、3.96、3.89、3.31、3.22、3.13、2.96、2.93、2.86、2.41、2.34和2.19处含有面间距d。
112.一种通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约26.2±0.2、22.9±0.2、20.0±0.2、18.6±0.2、15.2±0.2、13.7±0.2、13.5±0.2、13.0±0.2、12.4±0.2、11.4±0.2、10.6±0.2、8.9±0.2、6.8±0.2和6.0±0.2处含有角度2θ峰，
其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
113.如112所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约29.4±0.2、28.5±0.2、27.5±0.2、27.0±0.2、25.7±0.2、25.2±0.2、23.7±0.2、17.8±0.2、17.1±0.2、14.6±0.2、10.9±0.2、9.9±0.2和8.2±0.2处含有角度2θ峰。
114.一种通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约14.74、12.93、9.99、8.34、7.74、7.14、6.80、6.55、6.45、5.83、4.78、4.43、3.89和3.40处含有面间距d，
其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
115.如权利要求114所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约10.82、8.90、8.10、6.05、5.19、4.98、3.75、3.54、3.47、3.30、3.24、3.13和3.04处含有面间距d。
116.一种通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约27.7±0.2、26.6±0.2、19.9±0.2、15.4±0.2、14.7±0.2、11.6±0.2、10.1±0.2、8.6±0.2和6.9±0.2处含有角度2θ峰，
其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
117.如116所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约29.6±0.2、25.7±0.2、23.4±0.2、20.4±0.2和13.7±0.2处含有角度2θ峰。
118.一种通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约12.89、10.27、8.79、7.60、6.04、5.74、4.45、3.35和3.22处含有面间距d，
其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
119.如权利要求118所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约6.45、4.35、3.80、3.46和3.02处含有面间距d。
120.通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约29.5±0.2、27.3±0.2、26.3±0.2、24.7±0.2、23.5±0.2、22.5±0.2、21.6±0.2、20.5±0.2、19.3±0.2、17.7±0.2、13.1±0.2、10.8±0.2、9.9±0.2、8.5±0.2和6.0±0.2处含有角度2θ峰，
其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
121.如120所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约32.6±0.2、19.8±0.2、18.6±0.2和14.8±0.2处含有角度2θ峰。
122.一种通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约23.5±0.2、9.1±0.2、6.9±0.2和5.8±0.2处含有角度2θ峰，
其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
123.如122所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约27.5±0.2、24.6±0.2、18.2±0.2、13.9±0.2、13.0±0.2、11.7±0.2和7.9±0.2处含有角度2θ峰。
124.一种通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约15.12、12.74、9.75和3.78处含有面间距d，
其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
125.如权利要求124所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约11.14、7.55、6.81、6.36、4.87、3.62和3.24处含有面间距d。
126.一种通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约27.7±0.2、23.6±0.2、23.1±0.2、20.7±0.2、6.9±0.2和5.8±0.2处含有角度2θ峰，
其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
127.如126所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约29.2±0.2、28.9±0.2、27.1±0.2、26.5±0.2、26.2±0.2、24.8±0.2、22.4±0.2、22.2±0.2、21.5±0.2、20.3±0.2、18.1±0.2、17.3±0.2、16.3±0.2、14.9±0.2、13.8±0.2、11.5±0.2和9.2±0.2处含有角度2θ峰。
128.一种通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约27.7±0.2、20.7±0.2、13.8±0.2、11.4±0.2、9.5±0.2、8.2±0.2和6.9±0.2处含有角度2θ峰，
其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
129.如128所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约23.5±0.2、22.8±0.2、16.3±0.2和5.9±0.2处含有角度2θ峰。
130.一种通过x射线粉末衍射谱表征的[5,10,15,20-四(1,3-二乙基咪唑鎓-2-基)卟啉]锰(III)氯化物水合物配合物的晶形，所述x射线粉末衍射谱在约12.84、10.83、9.26、7.77、6.43、4.29和3.22处含有面间距d，
其中所述x射线粉末衍射谱是使用Cu Kα放射源获得的。
131.如权利要求130所述的晶形，其中所述x射线粉末衍射谱还在约15.07、12.84、10.83、9.26、7.77、6.43、5.42、4.29、3.89、3.79和3.22处含有面间距d。
CN201480073155.6A 2013-11-22 2014-11-21 卟啉化合物的合成和配制 Pending CN105899514A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361907664P 2013-11-22 2013-11-22
US61/907,664 2013-11-22
PCT/US2014/066923 WO2015077627A1 (en) 2013-11-22 2014-11-21 Synthesis and formulations of porphyrin compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105899514A true CN105899514A (zh) 2016-08-24

Family

ID=53180215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480073155.6A Pending CN105899514A (zh) 2013-11-22 2014-11-21 卟啉化合物的合成和配制

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20160333019A1 (zh)
EP (1) EP3071574A4 (zh)
JP (1) JP2017503755A (zh)
KR (1) KR20160094995A (zh)
CN (1) CN105899514A (zh)
AU (1) AU2014352752A1 (zh)
BR (1) BR112016011632A2 (zh)
CA (1) CA2930965A1 (zh)
IL (1) IL245771A0 (zh)
MX (1) MX2016006644A (zh)
RU (1) RU2016124554A (zh)
WO (1) WO2015077627A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108641719A (zh) * 2018-04-27 2018-10-12 上海应用技术大学 环保的基于卟啉类化合物的荧光晶体及其制备方法
CN110026238A (zh) * 2019-05-24 2019-07-19 中国石油大学(华东) 一种纳米棒状光催化材料及制备方法
CN110028514A (zh) * 2019-05-30 2019-07-19 湖南科技大学 5,10,15,20-四芳基-2,3-咪唑稠合-21-碳叶绿素化合物及制备方法
CN110914269A (zh) * 2017-07-31 2020-03-24 住友化学株式会社 大环化合物的制造方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018145248A (ja) * 2017-03-02 2018-09-20 国立大学法人京都大学 無限配位高分子（ＩＣＰｓ）を用いた一酸化炭素放出材料
KR101957934B1 (ko) 2017-09-05 2019-03-13 연세대학교 산학협력단 포르피린 유도체의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5599924A (en) * 1992-08-14 1997-02-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Electron-deficient porphyrins and processes and intermediates for preparing same
CN1355802A (zh) * 1999-01-25 2002-06-26 国家犹太医疗及研究中心 取代的卟啉

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0427589D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Psimei Pharmaceuticals Plc Process for the preparation of a substituted porphyrin
GB0526474D0 (en) * 2005-12-24 2006-02-08 Destiny Pharma Ltd Novel process
WO2008033444A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Eukarion, Inc. Anti-apoptotic benzodiazepine receptor ligand inhibitors
RU2506083C2 (ru) * 2008-05-23 2014-02-10 Нэшнл Джуиш Хелт Способ лечения поражений, ассоциированных с воздействием алкилирующих веществ
EP2230242B1 (en) * 2009-03-16 2013-08-14 Johannes Kepler Universität Synthesis of new asymmetrically meso-substituted water-soluble porphyrins acting as cytostatic agents
US20130184456A1 (en) * 2011-06-20 2013-07-18 University Of South Florida Heterocyclic macrocycle templated metal-organic materials
RU2623207C2 (ru) * 2011-12-02 2017-06-22 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Колорадо, Э Боди Корпорейт Лечение неврологических заболеваний металлопорфиринами

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5599924A (en) * 1992-08-14 1997-02-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Electron-deficient porphyrins and processes and intermediates for preparing same
CN1355802A (zh) * 1999-01-25 2002-06-26 国家犹太医疗及研究中心 取代的卟啉

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110914269A (zh) * 2017-07-31 2020-03-24 住友化学株式会社 大环化合物的制造方法
CN110914269B (zh) * 2017-07-31 2022-07-29 住友化学株式会社 大环化合物的制造方法
CN108641719A (zh) * 2018-04-27 2018-10-12 上海应用技术大学 环保的基于卟啉类化合物的荧光晶体及其制备方法
CN110026238A (zh) * 2019-05-24 2019-07-19 中国石油大学(华东) 一种纳米棒状光催化材料及制备方法
CN110028514A (zh) * 2019-05-30 2019-07-19 湖南科技大学 5,10,15,20-四芳基-2,3-咪唑稠合-21-碳叶绿素化合物及制备方法
CN110028514B (zh) * 2019-05-30 2021-07-02 湖南科技大学 5,10,15,20-四芳基-2,3-咪唑稠合-21-碳叶绿素化合物及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20160333019A1 (en) 2016-11-17
JP2017503755A (ja) 2017-02-02
WO2015077627A1 (en) 2015-05-28
RU2016124554A (ru) 2017-12-27
CA2930965A1 (en) 2015-05-28
MX2016006644A (es) 2016-12-02
EP3071574A1 (en) 2016-09-28
KR20160094995A (ko) 2016-08-10
BR112016011632A2 (pt) 2017-08-08
AU2014352752A1 (en) 2016-06-16
IL245771A0 (en) 2016-08-02
EP3071574A4 (en) 2017-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105899514A (zh) 卟啉化合物的合成和配制
Lutker et al. Polymorphs and hydrates of acyclovir
EP3231805B1 (en) Salt of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and novel polymorph of salt
JP6447508B2 (ja) ３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形
CA3046377C (en) Novel crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid and processes for preparation thereof
Kulish et al. Solid state and dynamic solution structures of O-carbamidine amidoximes gives further insight into the mechanism of zinc (II)-mediated generation of 1, 2, 4-oxadiazoles
EP3190102B1 (en) CRYSTAL OF (S)-1-(2-HYDROXYETHYL)-4-METHYL-N- [4-(METHYLSULFONYL)PHENYL]-5-[2-(TRIFLUOROMETHYL)&amp; xA;PHENYL]- 1H-PYRROLE-3-CARBOXAMIDE
EP3385256B1 (en) Preparation method for eutectic hydrate crystal form ii of ahu-377 and diovan trisodium salt
Juraj et al. Copper (II) and zinc (II) complexes of mono-And bis-1, 2, 3-triazole-substituted heterocyclic ligands
Cui et al. Degradation of dichloromethane by bispidine
US20190315723A1 (en) Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
Kiang et al. Structural Studies of a Non‐Stoichiometric Channel Hydrate Using High Resolution X‐ray Powder Diffraction, Solid‐State Nuclear Magnetic Resonance, and Moisture Sorption Methods
CN115433246A (zh) 葡萄糖胺衍生物的晶型、制备方法及用途
Doppelt et al. Synthesis and structure of a cobalt (I) meso-tetraphenylporphyrin complex,[CoI (TPP)][K. cntnd. 222] 4Cl3. H2O
Reepmeyer et al. Characterization and crystal structure of two polymorphic forms of racemic thalidomide
Fanwick et al. Multiply bonded octahalodiosmate (III) anions. 3. Synthesis and characterization of the octahalodiosmate (III) anion [Os2X8] 2-(X= Cl, Br). Crystal structure determinations of two forms of (PPN) 2Os2Cl8 (PPN= bis (triphenylphosphine) nitrogen (1+)
Pluntze et al. Deca-B-fluorination of diammonioboranes. Structures and NMR characterization of 1, 2-, 1, 7-, and 1, 12-B12H10 (NH3) 2 and 1, 2-, 1, 7-, and 1, 12-B12F10 (NH3) 2
EP3471734B1 (en) Solid state forms of ixazomib citrate
Yang et al. Thermodynamic stability analysis of m-nisoldipine polymorphs
CN109890389A (zh) 醛固酮合酶抑制剂
Antoniadis et al. A computationally inspired investigation of the solid forms of (R)‐1‐phenylethylammonium‐(S)‐2‐phenylbutyrate
Sigfridsson et al. Preformulation evaluation of AZD1305, an oxabispidine intended for oral and intravenous treatment
Abeysekera et al. Chemical and theoretical studies of tautomerism in meso-aza-and meso-tetra-aza-porphyrins. Crystal structure of 5-aza-13, 17-diethyl-2, 3, 7, 8, 12, 18-hexamethylporphyrinatocobalt (II)
Rong-Guang et al. C–H⋯ π interactions in the [Co (N-(2-pyridylmethyl)-1, 3-diaminopropane)(2-aminomethylpyridine) Cl] 2+ system: syntheses, 2D NMR spectroscopy, X-ray structures and energy minimisations
JP2022547785A (ja) さまざまな形態の６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1228374

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160824

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1228374

Country of ref document: HK