KR20070100396A - 인돌 유도체 - Google Patents

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KR20070100396A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 인돌 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007063266431-PCT00142
식 중, R1은 할로겐, 또는 알킬이며, R2는 수소, 또는 할로겐이며, Ar은 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오 등으로 치환될 수 있는 페닐, 또는 티에닐이다.
인돌 유도체, 항당뇨제, 당뇨병

Description

인돌 유도체 {INDOLE DERIVATIVES}
본 발명은 창자 또는 신장에서 발견되는 나트륨-의존성 포도당 전달체 (SGLT)의 억제제로서의 활성을 가지는 신규한 인돌 유도체에 관한 것이다.
다이어트 요법 및 운동 요법은 당뇨병 치료에 있어서 필수적이다. 이들 요법들이 환자의 증상을 충분히 조절하지 못하는 경우, 인슐린 또는 항당뇨제가 사용된다. 현재, 비구아나이드, 술포닐우레아, 인슐린 자극 약물 및 α-글루코시다아제 억제제가 항당뇨제로서 사용된다. 그러나, 이들 항당뇨제들은 다양한 부작용을 가진다. 예를 들면, 비구아나이드는 유산산증을 초래하며, 술포닐우레아는 현저한 저혈당증을 초래하며, 인슐린 자극 약물은 부종 및 심부전을 초래하며, α-글루코시다아제 억제제는 복부팽창 및 설사를 초래한다. 이러한 상황하에, 이들 부작용들을 제거한 신규한 항당뇨제가 기대된다.
최근, 고혈당증이 당뇨병의 발병 및 진행에 관여한다고 보고되어 왔다. 이 이론은 포도당 독성 이론이라 불린다. 즉, 만성 고혈당증은 인슐린 분비 및 인슐린 민감성 질환을 초래하며, 혈장 포도당 수준이 상승하며, 그 결과 당뇨병이 스스로 심화된다(문헌[Diabetologia, vol. 28, p. 119 (1985)]; [Diabetes Care, vol. 13, p. 610 (1990)] 등 참조]. 이 이론에 기초하여, 혈장 글루코스 수준의 정상화 는 상기 스스로 심화되는 사이클을 중단시키고 당뇨병의 예방 또는 치료가 달성될 수 있다고 예상된다.
고혈당증의 한 가지 치료 방법으로 혈액 포도당 농도가 정상화될 수 있게 과량의 포도당을 직접 오줌 내로 분비시키는 것이 고려된다. 예를 들면, 나트륨-의존성 포도당 전달체가 신장의 근위곡세관에 존재하는 것을 억제하는 것에 의해, 신장에서의 포도당의 재흡수가 억제되며 이로써 포도당의 오줌 내로의 분비가 촉진될 수 있으며 혈액 포도당 수준이 감소될 수 있다. 사실, SGLT 억제제인 플로리진을 당뇨병에 걸린 동물 모델에 지속적으로 피하 투여하는 것에 의해, 그의 혈액 포도당 수준이 정상화될 수 있으며, 정상적인 혈액 포도당 수준을 장시간 유지시키는 것에 의해, 인슐린 분비 및 인슐린 저항성이 향상될 수 있다고 확인되었다(문헌[Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987)]; [Journal of Clinical Investigation, vol. 80, p. 1037 (1987)]; [Journal of Clinical Investigation, vol. 87, p. 561 (1991)] 등 참조].
또한, 당뇨병에 걸린 동물 모델을 SGLT 억제제로 장시간 치료하는 것에 의해, 신장에 대한 어떠한 악영향 또는 혈액의 전해질 수준의 불균형을 초래하지 않으면서 동물 모델의 인슐린 분비 반응 및 인슐린 민감성이 향상되며, 그 결과 당뇨병콩팥병증 및 당뇨병신경병증의 발병 및 진행이 방지된다(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, p. 5311 (1999)]; [British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578 (2001)] 등).
상기에 비추어 볼 때, SGLT 억제제는 당뇨병 환자의 혈액 포도당 수준을 감 소시켜 인슐린 분비 및 인슐린 저항성을 향상시키며, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증의 발병 및 진행을 방지할 것으로 기대된다.
WO 01/27128는 하기 화학식을 가지는 아릴 C-글리코사이드를 개시한다.
Figure 112007063266431-PCT00001
상기 화합물은 SGLT 억제제로서 개시되어 있으며 당뇨병 및 관련 질환의 예방 또는 치료에 있어서 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 인돌 유도체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112007063266431-PCT00002
식 중,
R1은 할로겐, 또는 알킬이며,
R2는 수소, 또는 할로겐이며,
Ar은 하기 기들 중 하나이다.
Figure 112007063266431-PCT00003
및
Figure 112007063266431-PCT00004
식 중,
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 히드록시, 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 피리딜, 할로피리딜, 티에닐 또는 할로티에닐이거나, 또는 R3 및 R4는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠, 퓨란 또는 디히드로퓨란 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 포유류의 창자 및 신장에서 발견되는 SGLT의 억제제로서의 활성을 가지며, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 예컨대 당뇨망막병증, 당뇨병신경병증, 당뇨병콩팥병증, 및 상처 치유 지연, 및 관련 질환의 치료 또는 예방에 있어서 유용하다.
<본 발명을 실시하기 위한 최선의 태양>
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 플루오르 및 요오드를 의미하며, 염소 및 플루오르가 바람직하다.
용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소를 의미한다. 그 예들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 및 그의 다양한 분지쇄 이성질체이다. 바람직하게는, 그것은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미한다. 가장 바람직하게는, 그것은 1 또는 2개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 탄소 사슬을 의미한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합된 상기 알킬기를 포함한다.
용어 "알킬티오"는 황 원자에 결합된 상기 알킬기를 포함한다.
용어 "알카노일"은 카르보닐기에 결합된 상기 알킬기를 포함한다.
또한, 용어 "할로알킬", "할로알콕시", "할로페닐", "할로피리딜" 및 "할로티에닐"은 각각 1 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 Cl 또는 F로 치환된 알킬, 알콕시, 페닐, 피리딜 및 티에닐기를 의미한다. "할로알킬", "할로알콕시", "할로페닐", "할로피리딜" 및 "할로티에닐"의 예들은 CHF2, CF3, CHF2O, CF3O, CF3CH2, CF3CH2O, FCH2CH2O, ClCH2CH2O, FC6H4, ClC6H4, BrC6H4, IC6H4, FC5H3N, ClC5H3N, BrC5H3N, FC4H2S, ClC4H2S, 및 BrC4H2S를 포함한다.
유사하게, 용어 "시아노페닐"은 1 이상의 시아노기로 치환된 페닐기를 의미한다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 알칼리 금속, 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘 등과의 염; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘, 마그네슘 등과의 염; 아연 또는 알루미늄과의 염; 유기 염기, 예컨대 암모늄, 콜린, 디에탄올아민, 라이신, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-메틸-글루코스아민, 트리에탄올아민 및 디히드로아비에틸아민과의 염; 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등과의 염; 또는 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 등과의 염; 또는 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 치환기에 함유된 비대칭 탄소 원자 1 이상을 임의로 가질 수 있으며, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 입체이성질체, 또는 각각의 순수한 또는 실질적으로 순수한 이성질체의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 형태로 수득되는 경우, 그들은 당업계에 공지된 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별결정에 의해 분리될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 분자내 염, 수화물, 용매화물 또는 그들의 다형을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia로 나타내어진다.
Figure 112007063266431-PCT00005
식 중, 기호들은 상기 정의한 바와 같다. 이 실시태양에 있어서, R1은 바람직하게는 할로겐이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에 있어서, R1은 할로겐이며, R2는 수소이며, Ar은
Figure 112007063266431-PCT00006
또는
Figure 112007063266431-PCT00007
이며; 이때 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 피리딜 또는 할로피리딜이거나, 또는 R3 및 R4는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠, 퓨란 또는 디히드로퓨란 고리를 형성한다.
바람직하게는, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 또는 알킬티오이거나, 또는 R3 및 R4는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 퓨란 또는 디히드로퓨란 고리를 형성한다.
보다 바람직하게는, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이거나, 또는 R3 및 R4는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 퓨란 또는 디히드로퓨란 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, R1은 플루오르, 염소, 또는 브롬, 바람직하게는 플루오르 또는 염소이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, Ar은
Figure 112007063266431-PCT00008
이다.
이 실시태양에 있어서, R3은 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬티오이며, R1은 바람직하게는 염소이다. 보다 바람직하게는, R3은 할로겐, 알킬 또는 알콕시이다. 가장 바람직하게는, R3은 염소, 에틸 또는 에톡시이다.
다른 실시태양에 있어서, R3은 바람직하게는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이며, R1은 바람직하게는 염소이다. 보다 바람직하게는, R3은 염소, 브롬, 요오드, 에틸, 디플루오로메틸, 에톡시 또는 디플루오로메톡시이다.
다른 실시태양에 있어서, R3은 할로겐, 할로알킬, 또는 할로알콕시이다.
다른 실시태양에 있어서, 바람직하게는, R1은 플루오르이며, R3은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시이다. 보다 바람직하게는, R3은 에틸, 에톡시, 또 는 클로로에톡시이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에 있어서, Ar은
Figure 112007063266431-PCT00009
이다.
이 실시태양에 있어서, 바람직하게는, R1은 할로겐이며, R3은 할로겐, 또는 알킬이다. 보다 바람직하게는, R1은 염소이며, R3은 할로겐이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에 있어서, Ar은
Figure 112007063266431-PCT00010
이며, 이때
Figure 112007063266431-PCT00011
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물들은 하기 군으로부터 선택될 수 있다:
4-클로로-3-(4-에틸페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
4-클로로-3-(4-에톡시페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
3-(5-브로모티오펜-2-일-메틸)-4-클로로-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
3-(4-에틸페닐메틸)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌; 및
이들의 제약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 바람직한 화합물들은 다음 군으로부터 선택될 수 있다:
4-클로로-3-(4-클로로페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
3-(4-에톡시페닐메틸)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
3-(4-브로모페닐메틸)-4-클로로-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
3-(벤조[b]퓨란-5-일-메틸)-4-클로로-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
4-클로로-3-(4-(디플루오로메틸)페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
4-클로로-3-(4-(디플루오로메톡시)페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
4-클로로-3-(4-요오도페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
4-클로로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌; 및
이들의 제약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화합물의 특징은 할로겐 (특히, 플루오르, 염소, 또는 브롬) 또는 알킬 (특히, 메틸)을 인돌 고리의 4-번 위치에 도입한다는 것이다. 이 특징은 선행 문헌에 구체적으로 기재되어 있지 않다.
본 발명의 화합물들은 나트륨-의존성 포도당 전달체의 억제제로서의 활성을 가지며, 우수한 혈액 포도당 감소 효과를 보인다.
본 발명의 화합물들은 당뇨병 (유형 1 및 유형 2 당뇨병 등), 당뇨병성 합병증 (예컨대, 당뇨망막병증, 당뇨병신경병증, 당뇨병콩팥병증), 식후 고혈당증, 상처 치유 지연, 인슐린저항, 고혈당증, 고인슐린혈증, 혈액 내 지방산 수준 증가, 혈액 내 글리세롤 수준 증가, 고지혈증, 비만증, 고중성지방혈증, 증후군 X, 죽상동맥경화증, 또는 고혈압의 치료, 예방 또는 그의 진행 또는 발병의 지연에 유용하다고 기대된다.
본 발명의 화합물들 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 적합한 제약 제제의 형태로 사용될 수 있다. 경구 투여를 위해 적합한 제약 제제는, 예를 들면, 고형 제제, 예컨대 정제, 과립, 캡슐, 및 분말, 또는 용액 제제, 현탁액 제제, 에멀젼 제제 등을 포함한다. 비경구 투여를 위해 적합한 제약 제제는, 예를 들면, 좌약; 주사용 증류수, 생리적 식염수 용액 또는 포도당 수용액을 사용한 주사 제제 또는 정맥 내 점적 제제; 및 흡입 제제를 포함한다.
본원의 제약 조성물은 예를 들면 정제, 캡슐, 분말, 주사, 좌약, 티스푼 등의 복용 단위 당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏; 및, 보다 바람직하게는, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏)의 활성 성분을 함유할 것이며, 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일 (바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 50 ㎎/㎏/일 및 보다 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 30 ㎎/㎏/일)의 복용량으로 제공될 수 있다. 본 발명에 기재된 장애의 치료 방법은 본원에 정의된 임의의 화합물들 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 복용 형태는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ (바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏; 및, 보다 바람직하게는, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏)의 활성 성분을 함유할 것이며, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 만들어질 수 있다. 그러나, 복용량은 투여 경로, 대상의 조건, 치료되는 증상의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여하거나 주기적으로 복용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 필요한 경우, 1 이상의 다른 항당뇨제, 고혈당 치료제 및/또는 다른 질환의 치료제와 병용될 수 있다. 본 화합물과 이들 다른 제제들은 동일한 복용 형태로 투여되거나, 또는 별도의 경구 투여 형태로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다.
다른 항당뇨제 및 고혈당 치료제의 예들은 인슐린, 인슐린 분비 촉진제, 인슐린 자극 약물, 또는 SGLT 억제와는 상이한 작용 메커니즘을 가지는 다른 항당뇨제를 포함한다. 구체적으로, 이들 제제들의 예들은 비구아나이드, 술포닐우레아, α-글루코시다아제 억제제, PPARγ 작용제 (예를 들면, 티아졸리딘디온 화합물), PPARα/γ 이중 작용제, PPARpan 작용제, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP4) 억제제, 미티글리니드, 나테글리니드, 레파글리니드, 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 그의 수용체 작용제, PTP1B 억제제, 글리코겐 인산화효소 억제제, RXR 조절제, 글루코오스 6-포스포타아제 억제제, GPR40 작용제/길항제, GPR119 작용제, GPR120 작용제, 글루코키나아제 (GK) 활성제, 및 프룩토오스 1,6-비스포스포타아제 (FBPase) 억제제이다.
다른 질환의 치료제의 예들은 비만증 치료제, 고혈압 치료제, 항혈소판제, 죽상동맥경화 치료제 및 고지혈증 치료제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 임의로 병용될 수 있는 비만증 치료제는 β3 아드레날린 작용제, 리파아제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 티로이드 호르몬 수용체 베타 약물, 식욕 감퇴제, NPY 길항제, 렙틴 유사체 MC4 작용제 및 CB1 길항제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 임의로 병용될 수 있는 항혈소판제는 압식시맙, 티클로 피딘, 엡티피바티드, 디피리다몰, 아스피린, 아나그렐리드, 티로피반 및 클로피도그렐을 포함한다.
본 발명의 화합물과 임의로 병용될 수 있는 고혈압 치료제는 ACE 억제제, 칼슘 길항제, 알파-차단제, 이뇨제, 중추작용제, 안지오텐신-II 길항제, 베타-차단제 및 바소펩티다아제 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 임의로 병용될 수 있는 고지혈증 치료제는 MTP 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제, 피브린산 유도체, ACAT 억제제, 지방산화효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na+/담즙산 공수송 억제제, 수용체 활성의 상향 조절제, 담즙산 제거제, 니코틴산 및 그 유도체, CETP 억제제, 및 ABC A1 상향 조절제를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 필요한 경우 당뇨병성 합병증 치료제와 병용될 수 있다. 이 제제는, 예를 들면, PKC 억제제 및/또는 ACE 억제제를 포함한다.
상기 기술한 다양한 제제들은 화학식 I의 화합물과 동일한 복용 형태, 또는 상이한 복용 형태로, 당업계에 일반적으로 공지된 복용량 및 섭생으로 사용될 수 있다.
제제들의 복용량은, 예를 들면, 연령, 체중, 환자의 증상, 투여 경로 및 복용 형태에 따라 변할 수 있다.
이들 제약 조성물들은 인간, 영장류 및 개를 포함하는 포유류에게, 예를 들면, 정제, 캡슐, 과립 또는 분말의 복용 형태로 경구 투여될 수 있거나, 또는 주사 제제의 형태로, 또는 비강내로, 또는 피부 패취의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호한 후, 필요한 경우 생성된 화합물을 그의 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007063266431-PCT00012
식 중, R5는 히드록시기에 대한 보호기이며, 나머지 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 II의 화합물은 신규하며 본 발명의 추가의 태양을 형성하는 것으로 이해된다.
화학식 II의 화합물에 있어서, 히드록시기에 대한 보호기는 히드록시기에 대한 통상적인 보호기로부터 선택될 수 있으며, 이런 보호기의 예들은 벤질, 알카노일, 예컨대 아세틸, 및 알킬실릴, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴을 포함한다. 또한, 히드록시기에 대한 보호기는 인접 히드록시기와 함께 아세탈 또는 실릴아세탈을 형성할 수 있다. 상기 보호기는 알킬리덴기, 예컨대 이소프로필리덴 및 sec-부틸리덴, 벤질리덴기, 및 디알킬실릴렌기, 예컨대 디-tert- 부틸실릴렌기를 포함한다. 바람직하게는, R5는 알카노일, 예컨대 아세틸이다.
탈보호는 제거되는 보호기의 종류에 따라 수행되며, 통상적인 방법, 예컨대 환원, 가수분해, 산 처리, 및 플루오르화물 처리가 탈보호에 사용될 수 있다.
예를 들면, 벤질기가 제거되는 경우, 탈보호는 (1) 적합한 불활성 용매 (예를 들면, 메탄올, 에틸 알코올, 및 에틸 아세테이트) 중 수소 대기 하에서 팔라듐 촉매 (예를 들면, 팔라듐-탄소 및 팔라듐 히드록사이드)를 사용한 촉매에 의한 환원; (2) 불활성 용매 (예를 들면, 디클로로메탄) 중 탈알킬화제, 예컨대 보론 트리브로미드, 보론 트리클로리드, 보론 트리클로리드·디메틸술피드 복합체, 또는 요오도트리메틸실란에 의한 처리; 또는 (3) 적합한 불활성 용매 (예를 들면, 디클로로메탄) 중 루이스산 (예를 들면, 보론 트리플루오리드·디에틸 에테르 복합체)의 존재하에서 알킬티올, 예컨대 에탄티올에 의한 처리에 의해 수행될 수 있다.
탈보호기가 가수분해에 의해 제거되는 경우, 가수분해는 적합한 불활성 용매 (예를 들면, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 메탄올, 에틸 알코올, 및 물) 중에서 염기 (예를 들면, 소듐 히드록사이드, 수산화칼륨, 리튬 히드록사이드, 소듐 메톡사이드, 및 소듐 에톡사이드)로 화학식 II의 화합물을 처리하여 수행될 수 있다.
산 처리는 적합한 용매 (예를 들면, 메탄올, 및 에틸 알코올) 중에서 산 (예를 들면, 염산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 및 트리플루오로아세트산)으로 화학식 II의 화합물을 처리하여 수행될 수 있다.
플루오르화물 처리는 적합한 불활성 용매 (예를 들면, 아세트산, 알코올 (메 탄올, 에틸 알코올 등), 아세토니트릴, 및 테트라히드로퓨란) 중에서 플루오르화물 (예를 들면, 수소 플루오리드, 수소 플루오리드-피리딘, 테트라부틸-암모늄 플루오리드 등)로 화학식 II의 화합물을 처리하여 수행될 수 있다.
탈보호 반응은 바람직하게는 낮은 온도, 주위 온도 또는 승온, 예를 들면, 0℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
이렇게 수득된 본 발명의 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1 내지 3에 기재된 단계들에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 공정 동안, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기 및 그 용도에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌[T.W. Greene et al., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참조한다. 보호기는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 후속 단계에서 제거될 수 있다.
Figure 112007063266431-PCT00013
식 중, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
화합물 II는 다음의 단계들에 의해 제조될 수 있다:
단계 1:
화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물(Ar-COCl; Ar은 상기 정의한 바와 같다)의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다.
축합 반응은 루이스산의 존재하에 적합한 용매 중에서 당업계에 공지된 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화 반응에 의해 수행될 수 있다.
루이스산의 예들은 알루미늄 클로리드, 보론 트리플루오리드·디에틸 에테르 복합체, 주석(IV) 클로리드, 및 티탄 테트라클로리드를 포함한다.
용매는 프리델-크라프츠 반응을 방해하지 않는 임의의 것들로부터 선택될 수 있으며, 용매의 예들은 할로게노알칸, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 및 디클 로로에탄을 포함한다.
반응은 낮은 온도, 주위 온도 또는 승온, 예를 들면, -30℃ 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
단계 2:
화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
환원은 화합물 IV를 적합한 용매 중에서 환원제로 처리하여 수행될 수 있다.
환원제의 예들은 보로하이드라이드 (예를 들면, 소듐 보로하이드라이드 (세륨(III) 클로리드 헵타하이드레이트의 존재 또는 부재하에), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드) 및 알루미늄 하이드라이드 (예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 및 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드)를 포함한다.
용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것들로부터 선택될 수 있으며, 용매의 예들은 에테르(예를 들면, 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 및 디옥산), 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에틸 알코올 및 2-프로판올) 및 이들 용매들의 혼합물을 포함한다.
환원 반응은 낮은 온도, 또는 주위 온도, 예를 들면 -30℃ 내지 25℃에서 수행될 수 있다.
단계 3:
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
화합물 III의 환원은 적합한 용매 중에서 또는 용매 없이 산의 존재하에 실란 시약 또는 보로하이드라이드로 처리하여 수행될 수 있다.
산의 예들은 루이스산, 예컨대 보론 트리플루오리드·디에틸 에테르 복합체 및 티탄 테트라클로리드, 및 강한 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 및 메탄술폰산을 포함한다.
실란 시약의 예들은 트리알킬실란, 예컨대 트리에틸실란, 트리이소프로필실란을 포함한다.
보로하이드라이드의 예들은 소듐 보로하이드라이드 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 포함한다.
용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것들로부터 선택될 수 있으며, 용매의 예들은 아세토니트릴, 할로게노알칸 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄), 및 이들 용매들의 혼합물을 포함한다.
환원 반응은 낮은 온도 또는 주위 온도, 예를 들면 -30℃ 내지 25℃에서 수행될 수 있다.
Figure 112007063266431-PCT00014
식 중, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
화합물 II는 다음의 단계들에 의해 제조될 수 있다:
단계 1:
화학식 VII의 화합물은 화학식 V의 화합물과 필스마이어(Vilsmeier) 시약 또는 α,α-디클로로메틸 메틸 에테르 / 티탄 테트라클로리드의 포르밀화 반응에 의해 제조될 수 있다.
필스마이어 시약은 당업계에 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸포름아닐리드 / 포스포러스 옥시클로리드, 티오닐 클로리드 또는 옥살릴 클로리드로부터 제조될 수 있다.
반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디클로로에탄 중에서 주위 온도 또는 승온, 예를 들면 25℃ 내지 80℃에서 수행된다.
단계 2:
화학식 III의 화합물은 화학식 VII의 화합물과 ArLi, ArMgBr, ArZnBr, Ar(Me)2LiZn 또는 ArB(OH)2 (이때 Ar은 상기 정의한 바와 같음)의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
화합물 VII과 ArLi, ArMgBr, ArZnBr 또는 Ar(Me)2LiZn의 커플링 반응은 전형적으로 불활성 유기 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 또는 1,4-디옥산인 적합한 용매 중에서 주위 온도 또는 낮은 온도, 예컨대 -78℃ 내지 25℃에서 수행될 수 있다.
화합물 VII과 ArB(OH)2의 커플링 반응은 전형적으로 촉매, 예컨대 (아세틸아세토네이토)디카르보닐로듐 (I) 또는 히드록실-(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 및 리간드, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 트리-tert-부틸-포스핀의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄 및 1,4-디옥산인 적합한 용매 중에서 주위 온도 또는 승온, 예를 들면, 25℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
단계 3:
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
환원 반응은 반응식 1의 단계 3에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.
Figure 112007063266431-PCT00015
식 중, Ar1은 페닐, 또는 티에닐이며, X는 브롬 또는 요오드이며, Ar2는 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 피리딜, 할로피리딜, 티에닐 또는 할로티에닐이며, R6은 시클로알킬이며, nBu은 n-부틸이며, 나머지 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
화합물 II-B는 화힉식 II-A의 화합물과 Ar2B(OH)2, Ar2BF3K, Ar2SnnBu3 또는 R6B(OH)2 (이때, Ar2, R6 및 nBu는 상기 정의한 바와 같다)의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
커플링 반응은 통상적인 아릴 커플링 방법, 예를 들면, 스즈끼(Suzuki) 커플링 방법(문헌[Suzuki et al., Synth . Commun . 11:513 (1981)]; [Suzuki, Pure and Appl. Chem . 57:1749-1758 (1985)]; [Suzuki et al., Chem . Rev . 95:2457-2483 (1995)]; [Shieh et al., J. Org . Chem . 57:379-381 (1992)]; [Martin et al., Acta Chemica Scandinavica 47:221-230 (1993)]; [Wallace et al., Tetrahedron Lett. 43:6987-6990 (2002)] 및 [Molander et al., J. Org . Chem. 68:4302-4314 (2003)] 참조) 및 스틸레(Stille) 커플링 방법 (문헌[Stille, Angew . Chem . Int . Ed. Engl . 25:508-524 (1986)] 및 [Liebeskind et al., J. Org . Chem. 59:5905-5911 (1994)] 참조)에 의해 수행될 수 있다.
커플링 반응은 Pd 촉매 및 염기의 존재하에 리간드 및 첨가제의 존재 또는 부재하에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다.
Pd 촉매의 예들은 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 복합체, 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물 및 팔라듐(II) 클로리드이다. 염기의 예들은 알칼리 금속 카르보네이트 (예를 들면, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트 및 소듐 비카르보네이트), 알칼리 금속 포스페이트 (예를 들면, 3염기성 포타슘 포스페이트, 소듐 포스페이트 및 소듐 수소-포스페이트), 유기 염기 (예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민) 및 알칼리 금속 플루오리드 (예를 들면, 세슘 플루오리드 및 포타슘 플루오리드)를 포함한다. 리간드의 예들은 트리시클로헥실포스핀 및 트리(o-톨릴)포스핀을 포함한다. 첨가제의 예들은 요오드화구리(I)을 포함한다.
용매는 커플링 반응을 방해하지 않는 임의의 것들로부터 선택될 수 있으며, 용매의 예들은 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 및 톨루엔), 에테르 (예를 들면, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 및 1,4-디옥산), 아미드 (예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 N-메틸피롤 리돈), 알코올 (메탄올, 에틸 알코올, 및 2-프로판올), 물, 및 이들 용매들의 혼합물이다.
커플링 반응은 주위 온도 또는 승온, 예를 들면 25 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 ℃ 내지 150 ℃에서 수행될 수 있다
화학식 V의 출발 화합물은 다음의 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007063266431-PCT00016
식 중, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
단계 1:
화학식 X의 화합물은 화학식 XI의 화합물과 D-글루코오스의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다. 축합 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 물 및 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에틸 알코올 및 1-프로판올) 중에서, 촉매, 예컨대 염화암모늄 및 아세트산의 존재 또는 부재하에 주위 온도 또는 승온에서 수행될 수 있다.
단계 2:
화학식 VIII의 화합물은 화학식 X의 화합물의 산화 반응에 의해 제조될 수 있다. 산화 반응은 전형적으로 산화제, 예컨대 목탄 상 팔라듐, 테트라클로로-1,4-벤조퀴논 (클로라닐), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 또는 에틸렌비스(살리실리민)코발트(II) 염의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 및 1,4-디옥산), 할로게노알칸 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 1,2-디클로로에탄), 물 및 이들 용매들의 혼합물 주엥서 주위 온도 또는 낮은 온도에서 수행될 수 있다.
단계 3:
화학식 V의 화합물은 화학식 VIII의 화합물의 히드록시기의 보호에 의해 제조될 수 있다. 히드록시기에 대한 보호기는 히드록시기에 대한 보호기로서 통상적으로 사용되는 것들로부터 선택될 수 있다. 히드록시기에 대한 보호기의 예들은 알카노일기 (예를 들면, 아세틸), 아릴알킬기 (예를 들면, 벤질, 톨릴, 및 아니실 ), 알킬실릴기 (예를 들면, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 트리에틸실릴)를 포함한다. 보호는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 보호기 및 그 용도에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌[T.W. Greene et al., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참조한다.
단계 4:
화학식 IX의 화합물은 단계 3에 따라 화합물 X의 히드록시기의 보호에 의해 제조될 수 있다.
단계 5:
화학식 V의 화합물은 또한 단계 2에 따라 화합물 IX의 산화 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 다음의 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007063266431-PCT00017
식 중, R7은 알킬이며, 나머지 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
단계 1:
화학식 XIV의 화합물은 화학식 XV의 화합물의 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다. 고리화 반응은 당업계에 공지된 피셔 인돌 합성법에 의해 수행될 수 있다(문헌[Chem. Rev., 63, 373, 1963] 참조). 이 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 알코올 (예를 들면, 메탄올 및 에틸 알코올) 및 탄화수소 (예를 들면, 톨루엔, 니트로벤젠) 중에서 또는 용매의 부재하에 산, 예컨대 루이스산 (예를 들면, 염화아연), 무기산 (예를 들면, 염산 및 폴리인산) 및 유기산 (예를 들면, 아세트산 및 트리플루오로아세트산)을 사용하여 승온에서 수행될 수 있다.
단계 2:
화학식 XIII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물의 가수분해 반응에 의해 제조될 수 있다. 가수분해 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 물, 알코올 (예를 들면, 메탄올 및 에틸 알코올) 및 에테르 (예를 들면, 디옥산 및 테트라히드로퓨란) 중에서 염기, 예컨대 알칼리 금속 히드록사이드 (예를 들면, 리튬 히드록사이드, 수산화칼륨 및 소듐 히드록사이드)를 사용하여 낮은 온도, 주위 온도 또는 승온에서 수행될 수 있다.
단계 3:
화학식 XII의 화합물은 화학식 XIII의 화합물의 탈카르복실반응에 의해 제조될 수 있다. 탈카르복실반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 퀴놀린 중에서 촉매, 예컨대 구리를 사용하여 승온에서 수행될 수 있다.
단계 4:
화학식 XI의 화합물은 화학식 XII의 화합물의 환원 반응에 의해 제조될 수 있다. 환원 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 할로게노알칸 (예를 들면, 디클로로메탄 및 디클로로에탄) 및 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르 및 테트라히드로퓨란) 중에서 환원제, 예컨대 트리에틸실란, 아연 보로하이드라이드를 사용하여 루이스산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 보론 트리플루오리드·디에틸 에테르 복합체를 비롯한 산의 존재하에 주위 온도 또는 승온에서 수행될 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XVI의 화합물과 CH3COCO2R7 (이때, R7은 상기 정의한 바와 같음)의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007063266431-PCT00018
식 중, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
축합 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 물 및 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에틸 알코올 및 1-프로판올) 중에서 염기 (예를 들면, 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨), 산 (예를 들면, 염산 및 아세트산)의 존재 또는 부재하에 주위 온도 또는 승온에서 수행될 수 있다.
별법으로, 화학식 XV의 화합물은 (1) 하기 화학식 XVII의 화합물과 질산 나트륨을 산, 예컨대 염산의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 물 및 알코올 (예를 들 면, 메탄올 및 에틸 알코올) 중에서 주위 온도 또는 낮은 온도에서 반응시켜 상응하는 아릴디아조늄 염을 얻고, (2) 아릴디아조늄 염과 CH3COCH(CH3)CO2R7 (이때, R7은 상기 정의한 바와 같음)을 염기, 예컨대 아세트산나트륨, 수산화칼륨의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 물 및 알코올 (예를 들면, 메탄올 및 에틸 알코올) 중에서 낮은 온도 또는 주위 온도에서 축합 반응시키는 것에 의해 수행될 수 있다.
Figure 112007063266431-PCT00019
식 중, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
다른 출발 화합물들은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예들 및 참조예들에 의해 설명하지만, 본 발명은 이들에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 4- 클로로 -3-(4- 에틸페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) 에틸 알코올 (150 ㎖)-H2O (10 ㎖) 중 4-클로로인돌린 (2.88 g) 및 D-글루코오스 (3.38 g)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 88 : 12)에 의해 정제하여 4-클로로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌린 (3.35 g)을 무색 포옴으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00020
(2) 상기 화합물 (3.3 g)을 1,4-디옥산 (150 ㎖)에 용해시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (2.85 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 (300 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 3번 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 86 : 14)에 의해 정제하여 4-클로로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌 (2.01 g)을 밝은 갈색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00021
(3) 상기 화합물 (2.01 g)을 디클로로메탄 (100 ㎖)에 현탁시키고, 연속하여 무수 아세트산 (4.24 ㎖), N,N-디이소프로필에틸아민 (7.8 ㎖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (78 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 연속하여 시트르산 수용액, 물 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르-헥산으로부터의 결정화에 의해 정제하여 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 (2.94 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00022
(4) 디클로로메탄 (30 ㎖) 중 상기 화합물 (800 ㎎) 및 4-에틸벤조일 클로리드 (0.317 ㎖)의 교반된 용액에 알루미늄 클로리드 (1.11 g)를 0℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 얼음-물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 - 55 : 45)에 의해 정제하여 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3-일 4-에틸페닐 케톤 (970 ㎎)을 무색 포옴으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00023
(5) 상기 화합물 (960 ㎎)을 테트라히드로퓨란 (12 ㎖)-에틸 알코올 (6 ㎖)에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드 (592 ㎎)를 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 차가운 0.5 N 염산 수용액 (60 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켜 조질의 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 4-에틸페닐 메탄올을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(6) 아세토니트릴 (10 ㎖)-디클로로메탄 (20 ㎖) 중 상기 화합물의 용액에 트리에틸실란 (1.25 ㎖) 및 보론 트리플루오리드·디에틸 에테르 복합체 (0.99 ㎖)를 0℃에서 아르곤 대기하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 15 분 동안 교반 한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켜 부분적으로 탈아세틸화된 조질의 4-클로로-3-(4-에틸페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 수득하였다. 이 조질의 화합물을 클로로포름 (30 ㎖)에 용해시키고, 연속하여 무수 아세트산 (0.673 ㎖), 트리에틸아민 (0.871ml) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (촉매량)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 연속하여 시트르산 수용액, 염수 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 85 : 15 - 60 : 40)에 의해 정제하여 4-클로로-3-(4-에틸페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (514 ㎎)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00024
(7) 상기 화합물 (510 ㎎)을 테트라히드로퓨란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 소듐 메톡사이드 (28 % 메탄올 용액, 3 방울)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10)에 의해 정제하여 표제 화합물인 4-클로로-3-(4-에틸페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)인돌 (337 ㎎)을 무색 포옴으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00025
실시예 2: 3-(4- 에틸페닐메틸 )-4- 플루오로 -1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) H2O (0.74 ㎖)-에틸 알코올 (9 ㎖) 중 4-플루오로인돌린 (185 ㎎) 및 D-글루코오스 (267 ㎎) 혼합물을 아르곤 대기하에 24 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조질의 4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌린을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(2) 상기 화합물을 클로로포름 (8 ㎖)에 현탁시키고, 연속하여 피리딘 (0.873 ㎖), 무수 아세트산 (1.02 ㎖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (촉매량)을 첨가하였다. 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 10 % 황산구리(II) 수용액으로 두 번 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 - 60 : 40)에 의해 정제하여 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌린 (365 ㎎)을 무색 비정질로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00026
(3) 상기 화합물 (348 ㎎)을 1,4-디옥산 (14 ㎖)에 용해시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (306 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 33 시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20 ㎖)을 첨가하고, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 활성 탄소로 처리하였다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 - 60 : 40) 및 에틸 알코올로부터의 재결정에 의해 정제하여 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (313 ㎎)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00027
(4) 디클로로메탄 (12 ㎖) 중 상기 화합물 (301 ㎎) 및 4-에틸벤조일 클로리드 (0.124 ㎖)의 교반된 용액에 알루미늄 클로리드 (431 ㎎)를 0℃에서 첨가하였 다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 얼음-물 (15 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 두 번 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (15 ㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 - 55 : 45)에 의해 정제하여 4-에틸페닐 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 케톤 (378 ㎎)을 무색 포옴으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00028
(5) 에틸 알코올 (4 ㎖)-테트라히드로퓨란 (8 ㎖) 중 상기 화합물 (375 ㎎)의 교반된 용액에 세륨(III) 클로리드 헵타하이드레이트 (701 ㎎) 및 소듐 보로하이드라이드 (71.2 ㎎)를 0℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 0.5 N 염산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켜 조질의 4-에틸페닐 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3-일 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(6) 아세토니트릴 (8 ㎖)-디클로로메탄 (4 ㎖) 중 상기 화합물의 교반된 용액에 트리에틸실란 (0.501 ㎖) 및 보론 트리플루오리드·디에틸 에테르 복합체 (0.398 ㎖)를 -10℃에서 아르곤 대기하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 10 분 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켜 부분적으로 탈아세틸화된 조질의 3-(4-에틸페닐메틸)-4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 수득하였다. 이 조질의 화합물을 클로로포름 (11 ㎖)에 용해시키고, 연속하여 피리딘 (0.152ml), 무수 아세트산 (0.178 ㎖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (7.7 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (40 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 10 % 황산구리(II) 수용액으로 두 번 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류 고체를 에틸 알코올을 사용하여 가열하면서 분쇄시켜 3-(4-에틸-페닐메틸)-4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (335 ㎎)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00029
(7) 상기 화합물 (321 ㎎)을 메탄올 (3 ㎖)-테트라히드로퓨란 (6 ㎖)에 용해시키고, 소듐 메톡사이드 (28 % 메탄올 용액, 1 방울)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10)에 의해 정제하여 표제 화합물인 3-(4-에틸페닐메틸)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌 (226 ㎎)을 무색 포옴으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00030
실시예 3: 4- 클로로 -3-(4- 에톡시페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) 실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 4-에톡시벤조일 클로리드을 실시예 2-(4)와 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3- 일 4-에톡시페닐 케톤을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00031
(2) 상기 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3-일 4-에톡시페닐 케톤 (500 ㎎)을 실시예 2-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 조질의 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 4-에톡시페닐 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(3) 아세토니트릴 (10 ㎖)-디클로로메탄 (5 ㎖) 중 상기 화합물의 교반된 용액에 트리에틸실란 (0.634 ㎖) 및 보론 트리플루오리드·디에틸 에테르 복합체 (0.503 ㎖)를 -10℃에서 아르곤 대기하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 40 분 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20 ㎖)을 첨가하고, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 두 번 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔여 결정을 에틸 알코올 (8 ㎖)로부터 재결정하여 4-클로로-3-(4-에톡시페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (430 ㎎)을 무색 침상 결정체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00032
(4) 상기 4-클로로-3-(4-에톡시페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-클로로-3-(4-에톡시페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00033
실시예 4: 4- 클로로 -3-(4-( 메틸티오 ) 페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-(메틸티오)벤조일 클로리드를 실시예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00034
실시예 5: 4- 클로로 -3-(4- 메톡시페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-메톡시벤조일 클로리드를 실시예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00035
실시예 6: 4- 클로로 -3-(4- 클로로페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) 실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 4-클로로벤조일 클로리드를 실시예 2-(4)와 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3-일 4-클로로페닐 케톤을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00036
(2) 상기 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 4-클로로페닐 케톤을 실시예 2-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 조질의 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 4-클로로페닐 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(3) 상기 화합물을 실시예 3-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-3-(4-클로로페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00037
(4) 상기 4-클로로-3-(4-클로로페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-클로로-3-(4-클로로페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00038
실시예 7: 3-(5- 브로모 -2- 티에닐메틸 )-4- 클로로 -1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) 실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로리드를 실시예 2-(4)와 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3-일 5-브로모-2-티에닐 케톤을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00039
(2) 상기 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 5-브로모-2-티에닐 케톤을 실시예 2-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 조질의 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 5-브로모-2-티에닐 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(3) 상기 화합물을 실시예 3-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 밝은 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00040
(4) 상기 3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 밝은 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00041
실시예 8: 3-(4- 에톡시페닐메틸 )-4- 플루오로 -1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) 실시예 2-(3)에서 수득한 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 4-에톡시벤조일 클로리드를 실시예 2-(4)와 유사한 방식으로 처리하여 4-에톡시페닐 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 케톤을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00042
(2) 상기 4-에톡시페닐 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 케톤을 실시예 2-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 조질의 4-에톡시페닐 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(3) 상기 화합물을 실시예 3-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 3-(4-에톡시페닐메틸)-4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 침상 결정체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00043
(4) 상기 3-(4-에톡시페닐메틸)-4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 3-(4-에톡시페닐메틸)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00044
실시예 9: 4- 플루오로 -3-(4- 메톡시페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
실시예 2-(3)에서 수득한 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-메톡시벤조일 클로리드를 실시예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00045
실시예 10: 4- 플루오로 -3-(4-( 메틸티오 ) 페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 2-(3)에서 수득한 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-(메틸티오)벤조일 클로리드를 실시예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00046
실시예 11: 4- 클로로 -3-(4- 메틸페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-메틸벤조일 클로리드를 실시예 2-(4), (5), (6) 및 (7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00047
실시예 12: 4- 플루오로 -3-(4-(2- 플루오로에틸옥시 ) 페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 2-(3)에서 수득한 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-(2-플루오로에틸옥시)벤조일 클로리드를 실시예 2-(4), (5), (6) 및 (7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00048
실시예 13: 3-(4-(2- 클로로에틸옥시 ) 페닐메틸 )-4- 플루오로 -1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 2-(3)에서 수득한 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-(2-클로로에틸옥시)벤조일 클로리드를 실시예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00049
실시예 14: 3-(4- 브로모페닐메틸 )-4- 클로로 -1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) 실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 4-브로모벤조일 클로리드를 실시예 2-(4)와 유사한 방식으로 처리하여 4-브로모페닐 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3-일 케톤을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00050
(2) 상기 4-브로모페닐 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 케톤을 실시예 2-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 조질의 4-브로모페닐 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3-일 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(3) 상기 화합물을 실시예 3-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 3-(4-브로모페닐메틸)-4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00051
(4) 상기 3-(4-브로모페닐메틸)-4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 3-(4-브로모페닐메틸)-4-클로로-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌을 무색 분말로서 수 득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00052
실시예 15: 3-( 벤조[b]퓨란 -5-일- 메틸 )-4- 클로로 -1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) 실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 벤조[b]퓨란-5-카르보닐 클로리드를 실시예 2-(4)와 유사한 방식으로 처리하여 벤조[b]퓨란-5-일 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 케톤을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00053
(2) 상기 벤조[b]퓨란-5-일 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 케톤을 실시예 2-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 조질의 벤조[b]퓨란-5-일 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(3) 상기 화합물을 실시예 3-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 3-(벤조[b]퓨 란-5-일-메틸)-4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00054
(4) 상기 3-(벤조[b]퓨란-5-일-메틸)-4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 3-(벤조[b]퓨란-5-일-메틸)-4-클로로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00055
실시예 16: 4- 클로로 -3-(5- 에틸티오펜 -2-일- 메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 5-에틸티오펜-2-카르보닐 클로리드를 실시예 2-(4), (5), (6) 및 (7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 분홍색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00056
실시예 17: 4- 클로로 -3-(4-(2- 플루오로에틸옥시 ) 페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-(2-플루오로에틸옥시)벤조일 클로리드를 실시예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00057
실시예 18: 3-(5- 에틸티오펜 -2-일- 메틸 )-4- 플루오로 -1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 2-(3)에서 수득한 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 5-에틸티오펜-2-카르보닐 클로리드를 실시예 2-(4), (5), (6) 및 (7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00058
실시예 19: 4- 클로로 -3-(4-(2- 클로로에틸옥시 ) 페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-(2-클로로에틸옥시)벤조일 클로리드를 실시예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00059
실시예 20: 3-( 벤조[b]퓨란 -5-일- 메틸 )-4- 플루오로 -1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) 실시예 2-(3)에서 수득한 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 벤조[b]퓨란-5-카르보닐 클로리드를 실시예 2-(4)와 유사한 방식으로 처리하여 벤조[b]퓨란-5-일 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 케톤을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00060
(2) 상기 벤조[b]퓨란-5-일 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 케톤을 실시예 2-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 조질의 벤조[b]퓨란-5-일 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3-일 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(3) 상기 화합물을 실시예 3-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 3-(벤조[b]퓨란-5-일-메틸)-4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 침상 결정체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00061
(4) 상기 3-(벤조[b]퓨란-5-일-메틸)-4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 3-(벤조[b]퓨란-5-일-메틸)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무 색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00062
실시예 21: 4- 클로로 -3-(2,3- 디히드로벤조[b]퓨란 -5-일- 메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
(1) 실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 (300 ㎎) 및 2,3-디히드로-벤조[b]퓨란-5-카르보닐 클로리드 (171 ㎎)를 디클로로메탄 (9 ㎖)에 용해시키고, 알루미늄 클로리드 (166 ㎎)를 0℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음-물 (50 ㎖)에 붓고, 클로로포름 (30 ㎖)으로 두 번 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (10 ㎖)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켜 부분적으로 탈아세틸화된 조질의 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-일 케톤 (477 ㎎)을 수득하였다. 이 조질의 화합물을 클로로포름 (9 ㎖)에 용해시키고, 연속하여 피리딘 (0.151 ㎖), 무수 아세트산 (0.177 ㎖) 및 4-(디메틸-아미노)피리딘 (7.6 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 용 해시키고, 혼합물을 10 % 황산구리(II) 수용액 (10 ㎖)으로 두 번 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (10 ㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 - 60 : 40)에 의해 정제하여 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3-일 2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-일 케톤 (346 ㎎)을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00063
(2) 상기 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-일 케톤을 실시예 2-(5), (6) 및 (7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-클로로-3-(2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-일-메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00064
실시예 22: 4- 브로모 -3-(4- 에틸페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
(1) 4-브로모-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌을 4-브로모인돌린으로부터 실시예 2-(1),(2) 및 (3)과 유사한 방식에 의해 제조하여 무색 침상 결정체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00065
(2) 상기 4-브로모-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-에틸벤조일 클로리드를 실시예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-브로모-3-(4-에틸페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00066
실시예 23: 3-(4- 에틸페닐메틸 )-4- 메틸 -1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) 4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌을 4-메틸인돌린으로부터 실시예 2-(1),(2) 및 (3)과 유사한 방식에 의해 제조하여 무색 침상 결정체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00067
(2) 상기 4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-에틸벤조일 클로리드를 실시예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 3-(4-에틸페닐메틸)-4-메틸-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00068
실시예 24: 4- 플루오로 -3-(4- 메틸페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
실시예 2-(3)에서 수득한 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-메틸벤조일 클로리드를 실시예 2-(4), (5), (6) 및 (7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00069
실시예 25: 3-(4-( 디플루오로메틸 ) 페닐메틸 )-4- 플루오로 -1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
(1) 실시예 2-(3)에서 수득한 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 (3.50 g) 및 N,N-디메틸-포름아미드 (3.49 ㎖)를 1,2-디클로로에탄 (70 ㎖)에 용해시키고, 포스포러스(III) 옥시클로리드 (2.10 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (100 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 두 번 추출하고, 합한 유기층을 염수 (40 ㎖)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 - 50 : 50)에 의해 정제한 후 에틸 알코올 (20 ㎖)로부터 재결정하여 정제하여 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-카르복스알데히드 (2.93 g)를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00070
(2) 테트라히드로퓨란 (2 ㎖) 중 마그네슘 부스러기 (71 ㎎)의 혼합물에 테트라히드로퓨란 (1.5 ㎖) 중 1-브로모-4-디플루오로메틸벤젠 (587 ㎎) 용액을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 건조기로 가온시키고, 1,2-디브로모에탄 (4 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마그네슘 부스러기가 없어질 때까지 실온에서 격렬하게 교반한 후, 테트라히드로퓨란 (4 ㎖) 중 상기 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실) 인돌-3-카르복스알데히드 (350 ㎎)를 10분에 걸쳐 -78℃에서 아르곤 대기하에 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 염화암모늄 포화 수용액 (20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 3 번 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켜 조질의 4-(디플루오로메틸)페닐 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실) 인돌-3-일 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(3) 디클로로메탄 (4 ㎖)-아세토니트릴 (8 ㎖) 중 상기 화합물 및 트리-에틸실란 (0.57 ㎖)의 교반된 현탁액에 보론 트리플루오리드·디에틸 에테르 복합체 (0.50 ㎖)를 -10℃에서 아르곤 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (40 ㎖)을 첨가하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (40 ㎖)로 두 번 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 아미노실란-처리된 실리카겔 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 95 : 5 - 60 : 40)에 의해 정제하여 3-(4-(디플루오로메틸)-페닐메틸)-4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실) 인돌 (183 ㎎)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00071
(4) 상기 3-(4-(디플루오로메틸)페닐메틸)-4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 3-(4-(디플루오로메틸)페닐메틸)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00072
실시예 26: 3-(4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐메틸 )-4- 플루오로 -1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
(1) H2O (3.6 ㎖) - 1,2-디메톡시에탄 (3.6 ㎖) 중 실시예 25-(1)에서 수득한 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실) 인돌-3-카르복스알데히드 (350 ㎎), 4-(디플루오로메톡시)벤젠보론산 (399 ㎎), (아세틸아세토네이토)디카르보닐로듐(I) (37 ㎎) 및 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센 (79 ㎎)의 혼합 용액을 80℃에서 아르곤 대가하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 3번 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 아미노실란-처리된 실리카겔 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 감압하에 증발시켜 조질의 4-(디플루오로메톡시)페닐 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(2) 상기 화합물을 실시예 25-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 3-(4-(디플루오로메톡시)페닐메틸)-4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (40 ㎎)을 무색 고체로서 수득하였다. APCI-Mass m/Z 639 (M+NH4).
(3) 상기 3-(4-(디플루오로메톡시)페닐메틸)-4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 3-(4-(디플루오로메톡시)페닐메틸)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라 노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00073
실시예 27: 4- 클로로 -3-(4- 플루오로페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) 실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 4-플루오로벤조일 클로리드를 실시예 2-(4)와 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3-일 4-플루오로페닐 케톤을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00074
(2) 상기 화합물 (520 ㎎)을 실시예 2-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 조질의 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 4-플루오로페닐 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(3) 상기 화합물을 디클로로메탄 (10 ㎖)-아세토니트릴 (20 ㎖)에 용해시키고, 연속하여 트리에틸실란 (0.688 ㎖) 및 보론 트리플루오리드·디에틸 에테르 복 합체 (0.546 ㎖)를 -10℃에서 아르곤 대기하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1 - 3 : 2)에 의해 정제하여 4-클로로-3-(4-플루오로페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (454 ㎎)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00075
(4) 상기 화합물을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-클로로-3-(4-플루오로-페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00076
실시예 28: 4,6- 디클로로 -3-(4- 에톡시페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) H2O (25 ㎖)-에틸 알코올 (160 ㎖) 중 4,6-디클로로인돌린 (6.57 g) 및 D-글루코오스 (10.70 g)의 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고, 염수 및 황산암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 5번 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켜 조질의 4,6-디클로로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌린을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(2) 상기 화합물을 클로로포름 (150 ㎖)에 현탁시키고, 연속하여 피리딘 (27.57 ㎖), 무수 아세트산 (32.23 ㎖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (촉매량)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 10 % 황산구리(II) 수용액으로 3번 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 알코올로부터의 결정화에 의해 정제하여 4,6-디클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌린 (5.362 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00077
(3) 상기 화합물 (5.36 g)을 1,4-디옥산 (70 ㎖)-H2O (4 ㎖)에 용해시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (5.19 g)을 첨가하였다. 실온에서 5일 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세 척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 아미노실란-처리된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1 - 3 : 2)에 의해 정제하여 4,6-디클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (4.08 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00078
(4) 상기 4,6-디클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 4-에톡시벤조일 클로리드를 실시예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4,6-디클로로-3-(4-에톡시페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00079
실시예 29: 4- 클로로 -3-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
(1) 실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글 루코피라노실)-인돌을 실시예 25-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-카르복스알데히드를 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00080
(2) 상기 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-카르복스알데히드 및 1-브로모-4-(트리플루오로-메톡시)벤젠을 실시예 25-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 조질의 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 4-(트리플루오로메톡시)페닐 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(3) 상기 화합물을 실시예 25-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 침상 결정체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00081
(4) 상기 4-클로로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-클로로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00082
실시예 30: 4- 클로로 -3-(4-( 디플루오로메틸 ) 페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
(1) 실시예 29-(1)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3-카르복스알데히드 및 1-브로모-4-디플루오로메틸벤젠을 실시예 25-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 조질의 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 4-(디플루오로메틸)페닐 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(2) 상기 화합물을 실시예 25-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-3-(4-(디플루오로메틸)페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00083
(3) 상기 4-클로로-3-(4-(디플루오로메틸)페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-클로로-3-(4-(디플루오로메틸)페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00084
실시예 31: 4- 클로로 -3-(4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
(1) H2O (1.0 ㎖) - 1,2-디메톡시에탄 (2.0 ㎖) 중 실시예 29-(1)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실) 인돌-3-카르복스알데히드 (50 ㎎), 4-(디플루오로메톡시)벤젠보론산 (55 ㎎), 히드록실(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (1.3 ㎎) 및 트리-tert-부틸포스핀 (0.6 ㎎)의 혼합 용액 을 80℃에서 아르곤 대기하에 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 아미노실란-처리된 실리카겔 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켜 조질의 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3-일 4-(디플루오로메톡시)페닐 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(2) 상기 화합물을 실시예 25-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-3-(4-(디플루오로메톡시)페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (28 ㎎)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00085
(3) 상기 4-클로로-3-(4-(디플루오로메톡시)페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-클로로-3-(4-(디플루오로메톡시)페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00086
실시예 32: 3-( 벤조[b]퓨란 -5-일- 메틸 )-4,6- 디클로로 -1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 28-(3)에서 수득한 4,6-디클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 벤조[b]퓨란-5-카르보닐 클로리드를 실시예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00087
실시예 33: 4- 클로로 -3-(4- 요오도페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) 실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 4-요오도벤조일 클로리드를 실시예 2-(4)와 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌-3-일 4-요오도페닐 케톤을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00088
(2) 상기 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 4-요오도페닐 케톤을 실시예 2-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 조질의 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 4-요오도페닐 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(3) 상기 화합물을 실시예 27-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-3-(4-요오도페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00089
(4) 상기 4-클로로-3-(4-요오도페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-클로로-3-(4-요오도페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00090
실시예 34: 3-( 벤조[b]퓨란 -5-일- 메틸 )-4- 클로로 -5- 플루오로 -1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
(1) 에틸 알코올 (20 ㎖)-H2O (3 ㎖) 중 4-클로로-5-플루오로인돌린 (584 ㎎) 및 D-글루코오스 (1.04 g)의 혼합물을 1.5일 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 및 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 85 : 15)에 의해 정제하여 4-클로로-5-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌린 (1.07 g)을 무색 포옴으로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00091
(2) 상기 화합물 (1.06 g)을 1,4-디옥산 (40 ㎖)에 용해시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (865 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시 켜 조질의 4-클로로-5-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(3) 상기 화합물을 디클로로메탄 (50 ㎖)에 현탁시키고, 연속하여 무수 아세트산 (2.99 ㎖), 피리딘 (2.57 ㎖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (촉매량)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 연속하여 10 % 시트르산 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1 - 1 : 1)에 의해 정제하여 4-클로로-5-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (1.24 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00092
(4) 상기 4-클로로-5-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 벤조[b]퓨란-5-카르보닐 클로리드를 실시예 27과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 3-(벤조[b]퓨란-5-일-메틸)-4-클로로-5-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00093
실시예 35: 4- 클로로 -3-(4- 에톡시페닐메틸 )-5- 플루오로 -1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 34-(3)에서 수득한 4-클로로-5-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-에톡시벤조일 클로리드를 실시예 27과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00094
실시예 36: 4,6- 디클로로 -3-(4- 요오도페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
실시예 28-(3)에서 수득한 4,6-디클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 4-요오도벤조일 클로리드를 실시예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00095
실시예 37: 4- 클로로 -5- 플루오로 -3-(4- 요오도페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 34-(3)에서 수득한 4-클로로-5-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-요오도벤조일 클로리드를 실시예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00096
실시예 38: 3-(4- 브로모페닐메틸 )-4- 메틸 -1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
실시예 23-(1)에서 수득한 4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-브로모벤조일 클로리드를 실시예 27과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00097
실시예 39: 3-(4- 요오도페닐메틸 )-4- 메틸 -1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 23-(1)에서 수득한 4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-요오도벤조일 클로리드를 실시예 27과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00098
실시예 40: 3-( 벤조[b]퓨란 -5-일- 메틸 )-4- 메틸 -1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
표제 화합물을 실시예 23-(1)에서 수득한 4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 벤조[b]퓨란-5-카르보닐 클로리드로부터 실시예 3과 유사한 방식에 의해 제조하여 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00099
실시예 41: 4- 브로모 -3-(4- 브로모페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
표제 화합물을 실시예 22-(1)에서 수득한 4-브로모-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-브로모벤조일 클로리드로부터 실시예 3과 유사한 방식에 의해 제조하여 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00100
실시예 42: 4- 브로모 -3-(4- 요오도페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
표제 화합물을 실시예 22-(1)에서 수득한 4-브로모-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-요오도벤조일 클로리드로부터 실시예 27과 유사한 방식에 의해 제조하여 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00101
실시예 43: 3-( 벤조[b]퓨란 -5-일- 메틸 )-4- 브로모 -1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
표제 화합물을 실시예 22-(1)에서 수득한 4-브로모-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 벤조[b]퓨란-5-카르보닐 클로리드로부터 실시예 27과 유사한 방식에 의해 제조하여 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00102
실시예 44: 4- 브로모 -3-(4- 클로로페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
표제 화합물을 실시예 22-(1)에서 수득한 4-브로모-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-클로로벤조일 클로리드로부터 실시예 27과 유사한 방식에 의해 제조하여 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00103
실시예 45: 3-(5-(3- 시아노페닐 )티오펜-2-일- 메틸 )-4- 메틸 -1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
(1) 실시예 23-(1)에서 수득한 4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로리드를 실시예 21-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 5-브로모-2-티에닐 4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 케톤을 황색 분말로서 수득하였다. APCI-Mass m/Z 650/652 (M+H).
(2) 상기 화합물 (978 ㎎)을 실시예 2-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 조질의 5-브로모-2-티에닐 4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(3) 아세토니트릴 (20 ㎖)-디클로로메탄 (10 ㎖) 중 상기 화합물의 교반된 용액에 트리에틸실란 (1.20 ㎖) 및 보론 트리플루오리드·디에틸 에테르 복합체 (0.953 ㎖)를 0℃에서 아르곤 대기하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 40 분 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (30 ㎖)을 첨가하고, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 두 번 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하 에 증발시켜 부분적으로 탈아세틸화된 조질의 3-(5-브로모티오펜-2-일-메틸)-4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 수득하였다. 이 조질의 화합물을 클로로포름 (30 ㎖)에 용해시키고, 연속하여 피리딘 (0.365ml), 무수 아세트산 (0.426 ㎖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (18.4 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (250 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 10 % 황산구리(II) 수용액 (20 ㎖)으로 두 번 및 H2O (20 ㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20 ㎖)으로 세척하고, 및 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 - 60 : 40) 및 에틸 알코올로부터의 재결정화에 의해 정제하여 3-(5-브로모티오펜-2-일-메틸)-4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (347 ㎎)을 밝은 황색 결정으로서 수득하였다. APCI-Mass m/Z 636/638 (M+H).
(4) 1,2-디메톡시에탄 (5 ㎖) 중 상기 화합물 (150 ㎎), 3-시아노벤젠보론산 (52 ㎎), 세슘 플루오리드 (215 ㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (27.2 ㎎)의 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 아르곤 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 생성된 혼합물을 아미노실란-처리된 실리카겔 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 80 : 20 - 50 : 50)에 의해 정제하여 3-(5-(3-시아노페닐)티오펜-2-일-메틸)-4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸- β-D-글루코피라노실)인돌 (120 ㎎)을 무색 분말로서 수득하였다. APCI-Mass m/Z 676 (M+NH4).
(5) 상기 화합물을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 3-(5-(3-시아노페닐)-티오펜-2-일-메틸)-4-메틸-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00104
실시예 46: 4- 클로로 -3-(4- 히드록시페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )-인돌
(1) 실시예 1-(3)에서 수득한 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 4-피발로일옥시벤조일 클로리드를 실시예 2-(4), (5) 및 27-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-3-(4-피발로일옥시페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다. APCI-Mass m/Z 689/691 (M+NH4).
(2) 상기 화합물 (915 ㎎)을 테트라히드로퓨란 (5 ㎖)-메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 얼음-물 온도까지 냉각시켰다. 10 M 수산화나트륨 수용액 (1.09 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 다시 얼음-물 온도까지 냉각시키고, 2 N 염산 수용액을 사용하여 산성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1 - 5 : 1)에 의해 정제하여 표제 화합물인 4-클로로-3-(4-히드록시페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌 (568 ㎎)을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00105
실시예 47: 3-(4- 시클로프로필페닐메틸 )-4- 메틸 -1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
(1) 실시예 23-(1)에서 수득한 4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-인돌 및 4-브로모벤조일 클로리드를 실시예 2-(4), (5) 및 3-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 3-(4-브로모페닐메틸)-4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 밝은 분홍색 결정으로서 수득하였다. mp 190-192℃. APCI-Mass m/Z 630/632 (M+H).
(2) 톨루엔 (15 ㎖)-H2O (0.75 ㎖) 중 상기 화합물 (300 ㎎), 시클로프로필보론산 (123 ㎎), 팔라듐(II) 아세테이트 (5.3 ㎎), 3염기성 포타슘 포스페이트 (354 ㎎) 및 트리시클로헥실포스핀 (13 ㎎)의 혼합물을 90℃에서 밤새 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 80 : 20 - 50 : 50)에 의해 정제하여 3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (214 ㎎)을 무색 고체로서 수득하였다. APCI-Mass m/Z 592 (M+H).
(2) 상기 화합물 (182 ㎎)을 테트라히드로퓨란 (5 ㎖)-메탄올 (10 ㎖)에 용해시키고, 소듐 메톡사이드 (28 % 메탄올 용액, 1 방울)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 85 : 15) 및 HPLC (다이셀 키랄팍 아이에이(DAICEL CHIRALPAK IA), 헥산 : 에틸 알코올 = 90 : 10)에 의해 정제하여 표제 화합물인 3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4-메틸-1-(β-D-글루코피라노실)인돌 (73 ㎎)을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00106
실시예 48: 3-(5-(4- 플루오로페닐 )티오펜-2-일- 메틸 )-4- 메틸 -1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 45-(3)에서 수득한 3-(5-브로모티오펜-2-일-메틸)-4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 4-플루오로벤젠보론산을 실시예 45-(4) 및 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00107
실시예 49: 3-(5-(6- 플루오로 -3- 피리딜 )티오펜-2-일- 메틸 )-4- 메틸 -1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 45-(3)에서 수득한 3-(5-브로모티오펜-2-일-메틸)-4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 6-플루오로피리딘-3-보론산을 실시예 45-(4) 및 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00108
실시예 50: 4- 메틸 -3-(5- 페닐티오펜 -2-일- 메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
실시예 45-(3)에서 수득한 3-(5-브로모티오펜-2-일-메틸)-4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 및 벤젠보론산을 실시예 45-(4) 및 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 밝은 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00109
실시예 51: 4- 메틸 -3-(5-(2- 티에닐 )티오펜-2-일- 메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
(1) 1,2-디메톡시에탄 (6 ㎖) 중 실시예 45-(3)에서 수득한 3-(5-브로모티오펜-2-일-메틸)-4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (190 ㎎), 티오펜-2-보론산 (229 ㎎), 세슘 플루오리드 (272 ㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (34.5 ㎎)의 혼합물을 6 시간 동안 아르곤 대기하에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 유기층을 아미노실란-처리된 실리카겔 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 감압하에 증발시켜 부분적으로 탈아세틸화된 조질의 4-메틸-3-(5-(2-티에닐)티오펜-2-일-메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 수득하였다. 이 조질의 화합물을 클로로포름 (6 ㎖)에 용해시키고, 연속하여 피리딘 (0.121 ㎖), 무수 아세트산 (0.141 ㎖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (3.7 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (80 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 10 % 황산구리(II) 수용액 (5 ㎖)으로 두 번 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (5 ㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 - 50 : 50)에 의해 정제하여 4-메틸-3-(5-(2- 티에닐)티오펜-2-일-메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (134 ㎎)을 황색 분말로서 수득하였다. APCI-Mass m/Z 657 (M+NH4).
(2) 상기 화합물을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-메틸-3-(5-(2-티에닐)-티오펜-2-일-메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 밝은 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00110
실시예 52: 4- 메틸 -3-(5-(2- 피리딜 )티오펜-2-일- 메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )인돌
(1) 톨루엔 (10 ㎖) 중 실시예 45-(3)에서 수득한 3-(5-브로모티오펜-2-일-메틸)-4-메틸-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (345 ㎎), 2- (트리-n-부틸스타닐)피리딘 (997 ㎎), 요오드화구리(I) (20 ㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (63 ㎎)의 혼합물을 3 시간 동안 아르곤 대기하에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10 % 플루오르화칼륨 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 격력하고 교반하고, 불용성 물질을 여과시켰다. 여과물을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 - 50 : 50)에 의해 정제하여 4-메틸-3-(5-(2-피리딜)티오펜-2-일-메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (122 ㎎)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. APCI-Mass m/Z 635 (M+H).
(2) 상기 화합물을 실시예 2-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-메틸-3-(5-(2-피리딜)-티오펜-2-일-메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00111
상기 실시예들의 화학 구조들을 하기 표 1에 나타내었다:
Figure 112007063266431-PCT00112
Figure 112007063266431-PCT00113
Figure 112007063266431-PCT00114
Figure 112007063266431-PCT00115
Figure 112007063266431-PCT00116
상기 표에서, Me는 메틸이며, Et는 에틸이다.
참조예 1: 4- 클로로인돌린
트리플루오로아세트산 (32 ㎖) 중 4-클로로인돌 (3.15 g) 및 트리에틸실란 (8.30 ㎖)의 용액을 50℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100 : 0 - 80 : 20)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.89 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00117
참조예 2: 4- 플루오로인돌린
디에틸 에테르 (6 ㎖) 중 소듐 보로하이드라이드 (560 ㎎)의 교반된 현탁액에 염화아연 (디에틸 에테르 중 1.0 M 용액, 7.4 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 1일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 디에틸 에테르 (5 ㎖) 중 4-플루오로인돌 (500 ㎎) 용액을 적가하였다. 실온에서 아르곤 대기하에 12일 동안 교반한 후, 차가운 0.5 N 염산 수용액 (30 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 차가운 2 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 0℃에서 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100 : 0 - 80 : 20)에 의해 정제하여 표제 화합물 (351 ㎎)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00118
참조예 3: 5- 브로모티오펜 -2-카르보닐 클로리드
디클로로메탄 (9 ㎖) 중 5-브로모티오펜-2-카르복실산 (875 ㎎)의 교반된 현탁액에 옥살릴 클로리드 (0.567 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 생성된 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
참조예 4: 4-(2- 플루오로에틸옥시 ) 벤조일 클로리드
(1) N,N-디메틸포름아미드 (68 ㎖) 중 메틸 4-히드록시벤조에이트 (4.03 g), 1-브로모-2-플루오로에탄 (5.05 g) 및 탄산칼륨 (10.98 g)의 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 연속하여 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켜 메틸 4-(2-플루오로에틸옥시)벤조에이트를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(2) 상기 화합물을 메탄올 (50 ㎖)-테트라히드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (20 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 H2O에 용해시켰다. 수용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 36 % 염산 수용액을 사용하여 0℃에서 산성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔여 고체를 헥산을 사용하여 분쇄시켜 4-(2-플루오로에틸옥시)벤조산 (4.8 g)을 무색 미세 침상 결정체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00119
(3) 참조예 3에 개시된 방법과 유사한 방식으로, 상기 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
참조예 5: 4-(2- 클로로에틸옥시 ) 벤조일 클로리드
참조예 4에 개시된 방법과 유사한 방식으로, 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 1-브로모-2-클로로에탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
참조예 6: 5- 에틸티오펜 -2-카르보닐 클로리드
참조예 3에 개시된 방법과 유사한 방식으로, 5-에틸-티오펜-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
참조예 7: 4- 브로모인돌린
아세토니트릴 (18 ㎖) 중 4-브로모인돌 (881 ㎎) 용액을 0℃까지 아르곤 대기하에서 냉각시키고, 연속하여 트리에틸실란 (2.15 ㎖), 및 보론 트리플루오리드·디에틸 에테르 복합체 (1.71 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 ㎖)로 두 번 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 에틸 아세테이트 = 100 : 0 - 90 : 10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (463 ㎎)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00120
참조예 8: 4- 메틸인돌린
참조예 7에 개시된 방법과 유사한 방식으로, 4-메틸인돌로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112007063266431-PCT00121
참조예 9: 4-( 디플루오로메톡시 ) 벤젠보론산
테트라히드로퓨란 (6 ㎖) 중 1-브로모-4-(디플루오로메톡시)-벤젠 (1.18 g) 및 트리이소프로필 보레이트 (1.34 ㎖)의 용액에 n-부틸 리튬 (1.58 M 헥산 용액, 3.68 ㎖)을 -78℃에서 10분에 걸쳐 아르곤 대기하에 적가한 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 6 N 염산 수용액 및 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 두 번 추출하고, 합한 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔여 고체를 차가운 헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00122
참조예 10: 4,6- 디클로로인돌린
(1) 에틸 알코올 (30 ㎖) 중 3,5-디클로로페닐히드라진 히드로클로리드 (5.07 g) 및 에틸 피루베이트 (3.96 ㎖)의 용액을 2 시간 동안 환류시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여 고체를 헥산으로 분쇄시켜 에틸 2-(3,5-디클로로페닐히드라지노)프로피오네이트 (5.60 g)를 수득하였다. APCI-Mass m/Z 275/277 (M+H).
(2) 상기 화합물 (8.16 g) 및 폴리인산 (140 g)의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 단독)에 의해 정제하여 에틸 4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트 (6.22 g)를 무색 고체로서 수득하였다. APCI-Mass m/Z 258/260 (M+H).
(3) 에틸 알코올 (100 ㎖)-H2O (100 ㎖) 중 상기 화합물 (7.20 g) 및 수산화칼륨 (4.70 g)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 에테르로 세척한 후, 6 N 염산 수용액을 사용하여 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켜 조질의 4,6-디클로로인돌-2-카르복실산을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(4) 퀴놀린 (100 ㎖) 중 상기 화합물 및 구리 분말 (800 ㎎)의 현탁액을 190℃에서 2.5 시간 동안 아르곤 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 연속하여 6 N 염산 수용액으로 3번 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔여 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1 - 3 : 1)에 의해 정제하여 4,6-디클로로인돌 (5.36 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-Mass m/Z 184/186 (M-H).
(5) 상기 화합물을 참조예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4,6-디클로로인돌린을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00123
참조예 11: 4- 클로로 -5- 플루오로인돌린
(1) 6 N 염산 수용액 (35 ㎖) 중 3-클로로-4-플루오로아닐린 (10.0 g)의 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2O (6.3 ㎖) 중 질산나트륨 (4.80 g) 용액을 적가하였다. 동일한 온도에서 25 분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 알코올 (80 ㎖)-H2O (100 ㎖) 중 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (11.0 g), 수산화칼륨 (21.2 g) 및 아세트산나트륨 (21.2 g)의 용액에 0℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 두 번 및 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1 - 3 : 1)에 의해 정제하여 에틸 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐히드라지노)프로피오네이트 (6.16 g)을 붉은 빛을 띠는 고체로서 수득하였다. APCI-Mass m/Z 259/261 (M+H).
(2) 상기 화합물 (4.66 g)을 트리플루오로아세트산 (150 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 3번 및 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1)에 의해 정제하여 에틸 4-클로로-5-플루오로인돌-2-카르복실레이트 (1.28 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00124
(3) 상기 에틸 4-클로로-5-플루오로인돌-2-카르복실레이트를 참조예 10-(3), (4) 및 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-클로로-5-플루오로인돌린을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00125
참조예 12: 4- 피발로일옥시벤조일 클로리드
(1) 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 4-히드록시벤조산 (6.91 g) 및 피리딘 (12.1 ㎖)의 용액을 얼음-물 온도까지 냉각시키고, 피발로일 클로리드 (13.26 g)를 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 10 % 염산 수용액 (50 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 H2O (100 ㎖) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 테트라히드로퓨란 (100 ㎖)-H2O (15 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 50℃에서 17.5 시간 동안 교반하였다. 얼음-물 온도까지 냉각시킨 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (약 100 ㎖)을 사용하여 염기성으로 만들었다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음-물 온도에서 36 % 염산 수용액을 사용하여 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1 - 9 : 1)에 의해 정제하고 디이소프로필 에테르로 분쇄시켜 4-피발로일옥시벤조산 (7.10 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063266431-PCT00126
(2) 상기 화합물을 참조예 3과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-피발로일옥시벤조일 클로리드를 수득하였다.
약리 실험
1. SGLT2 억제 분석
시험 화합물:
상기 실시예들에 기재한 화합물들을 SGLT2 억제 분석에 사용하였다.
방법:
24-웰 플레이트에서, 10% 소태아혈청, 400 ㎍/㎖ 제네티신(Geneticin), 50 유닛/㎖의 소듐 페니실린 G (깁코(Gibco)-BRL) 및 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 술페이트를 함유하는 F-12 배지(햄(Ham)의 F-12) 중에 인간 SGLT2를 발현하는 CHOK1 세포를 400,000 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 5%의 CO2를 함유하는 축축한 대기에서 37℃에서 2일 동안 배양한 후, 세포를 분석 완충액 (137 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 50 mM 헤페스(Hepes), 및 20 mM 트리스(Tris), pH 7.4)으로 한 번 세척하고, 시험 화합물을 함유하는 완충액 250 ㎕로 10분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시켰다. DMSO의 최종 농도는 0.5%였다. 운반 반응을 50 ㎕의 [14C]-메틸-α-D-글루코피라노시드 (14C-AMG) 용액 (최종 농도, 0.5 mM)을 첨가하는 것에 의해 개시하였다. 2 시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 인큐베이션 혼합물의 흡인에 의해 흡수를 중단하고, 세포를 빙냉 PBS로 3번 세척하였다. 그 후, 세포를 0.3 N NaOH으로 가용화시키고, 분취량을 취하여 액체 섬광 계수기에 의해 방사능을 측정하였다. 비특이적 AMG 흡수를, 나트륨-의존성 포도당 공수송의 특이적 억제제인 플로리진 100 μM의 존재하에 발생하는 것으로 정의하였다. 특이적 흡수를 브래드포드(Bradford) 방법에 의해 측정한 단백질 농도에 대해 표준화시켰다. 50% 억제 농도(IC50) 값을 최소 제곱법에 의해 용량-반응 곡선으로부터 계산하였다.
결과:
결과를 하기 표에 나타내었다:
Figure 112007063266431-PCT00127
Figure 112007063266431-PCT00128
Figure 112007063266431-PCT00129
2. 래트의 요포도당 분비 시험
시험 화합물:
상기 실시예들에 기재한 화합물들을 래트의 요포도당 분비 시험에 사용하였다.
방법:
6주 된 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) (SD) 래트를 실험 전 2일 전부터 음식 및 물을 자유롭게 섭취할 수 있게 하면서 개별적인 대사 상자에 넣었다. 실험날 아침에, 래트에 비히클 (0.2% 트윈(Tween)80을 함유하는 0.2% 카르복시메틸 셀룰로오스 용액) 또는 시험 화합물 (30 ㎎/㎏)을 경구 위관 영양법(oral gavage)에 의해 10 ㎖/㎏의 부피로 투여하였다. 그 후, 래트의 오줌을 24 시간 동안 모으고, 오줌 부피를 측정하였다. 그 후, 오줌 내 포도당 농도를 효소 분석 키트를 사용하여 정량하고 각각의 오줌 내에 하루에 분비된 포도당의 양을 계산하였다.
결과:
요포도당 양 범위를 A 및 B로 나타내었다. 이 범위는 다음과 같다: A ≥ 2400 ㎎; 2400 ㎎ > B ≥ 2000 ㎎.
Figure 112007063266431-PCT00130
Figure 112007063266431-PCT00131

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007063266431-PCT00132
    식 중,
    R1은 할로겐, 또는 알킬이며,
    R2는 수소, 또는 할로겐이며,
    Ar은 하기 기들 중 하나이다.
    Figure 112007063266431-PCT00133
    및
    Figure 112007063266431-PCT00134
    식 중,
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 히드록시, 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 피리딜, 할로피리딜, 티에닐 또는 할로티에닐이거나, 또는 R3 및 R4는 그들이 부착된 탄소 원자와 함 께 융합된 벤젠, 퓨란 또는 디히드로퓨란 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로겐이며, R2가 수소이며, R3 및 R4가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 피리딜 또는 할로피리딜이거나, 또는 R3 및 R4가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠, 퓨란 또는 디히드로퓨란 고리를 형성하는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시이거나, 또는 R3 및 R4가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 퓨란 또는 디히드로퓨란 고리를 형성하는 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, Ar이
    Figure 112007063266431-PCT00135
    인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3이 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 염소인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R3이 할로겐, 할로알킬 또는 할로알콕시인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, R1이 플루오르이며 R3이 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, Ar이
    Figure 112007063266431-PCT00136
    인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1이 할로겐이며, R3이 할로겐 또는 알킬인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, Ar이
    Figure 112007063266431-PCT00137
    이며, 이때
    Figure 112007063266431-PCT00138
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    4-클로로-3-(4-에틸페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
    4-클로로-3-(4-에톡시페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
    3-(5-브로모티오펜-2-일-메틸)-4-클로로-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
    3-(4-에틸페닐메틸)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌; 및
    이들의 제약학적으로 허용가능한 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    4-클로로-3-(4-클로로페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
    3-(4-에톡시페닐메틸)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
    3-(4-브로모페닐메틸)-4-클로로-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
    3-(벤조[b]퓨란-5-일-메틸)-4-클로로-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
    4-클로로-3-(4-(디플루오로메틸)페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
    4-클로로-3-(4-(디플루오로메톡시)페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
    4-클로로-3-(4-요오도페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌;
    4-클로로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-인돌; 및
    이들의 제약학적으로 허용가능한 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 다른 항당뇨제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 활성 치료 물질로 사용하기 위한 화합물.
  17. 당뇨병, 당뇨망막병증, 당뇨병신경병증, 당뇨병콩팥병증, 상처 치유 지연, 인슐린저항, 고혈당증, 고인슐린혈증, 혈액 내 지방산 수준 증가, 혈액 내 글리세롤 수준 증가, 고지혈증, 비만증, 고중성지방혈증, 증후군 X, 당뇨병성 합병증, 죽상동맥경화증, 및 고혈압으로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항의 화합물의 용도.
  18. 치료가 필요한 포유류에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 당뇨망막병증, 당뇨병신경병증, 당뇨병콩팥병증, 상처 치유 지연, 인슐린저항, 고혈당증, 고인슐린혈증, 혈액 내 지방산 수준 증가, 혈액 내 글리세롤 수준 증가, 고지혈증, 비만증, 고중성지방혈증, 증후군 X, 당뇨병성 합병증, 죽상동맥경화증, 또는 고혈압의 치료 또는 그 진행 또는 발병의 지연 방법.
  19. 치료가 필요한 포유류에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 단독으로, 또는 다른 항당뇨제, 당뇨병성 합병증 치료제, 비만증 치료제, 고혈압 치료제, 항혈소판제, 죽상동맥경화 치료제 및/또는 고지혈증 치료제와 병용 투여하는 것을 포함하는, 유형 1 또는 유형 2 당뇨병의 치료 방법.
  20. 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호한 후, 필요한 경우 생성된 화합물을 그의 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007063266431-PCT00139
    식 중, 기호들은 제1항에 정의한 바와 같다.
    <화학식 II>
    Figure 112007063266431-PCT00140
    식 중, R5는 히드록실기에 대한 보호기이며 나머지 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
  21. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure 112007063266431-PCT00141
    식 중, R5는 히드록실기에 대한 보호기이며 나머지 기호들은 제1항에 정의한 바와 같다.
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