KR20070091546A - 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우수한 항염증 및 항암 활성을 갖는 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 각종 면역 및 염증질환 유발에 밀접한 관련이 있는 전사인자 NF-kB 활성억제에 관여하는 IκB 키나제-β(IKK-β)에 대해 강한 저해활성을 나타냄으로써, 이를 포함하는 조성물은 염증성 질환, 특히 관절염과 암의 치료를 위한 약제로서 이용가능하다.

Description

신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물{Novel thienopyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same}
도 1은 본 발명의 화합물들(실시예 84 내지 85)을 농도별(30 및 100㎎/㎏)로 염증 유발된 마우스에 경구투여한 후, 리포폴리사카라이드를 복강으로 투여하여 염증 유발된 마우스 혈액 내에 존재하는 TNF-α의 양을 나타낸 도이다.
본 발명은 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 티에노피리미딘 유도체는 IκB 키나제-β(IKKβ 또는 IKK-2)의 활성을 억제하고, 이에 따라 핵인자 카파B(Nuclear factor κB: NF-κB)의 활성을 억제하며, NF-κB 활성과 연관된 질환의 예방 및 치료, 특히 염증성 질환 및 암의 치료에 사용할 수 있다.
NF-κB(Nuclear Factor kappa B)는 p50 서브유니트 훼밀리(subunit family, p50, p52)와 p65 서브유니트 훼밀리(p65, c-Rel, RelB)의 5종류의 단백질의 동종-이량체(homodimer) 또는 이종-이량체(heterodimer)로 구성된 전사인자로서, 정상 상태에서는 그 저해제인 IκB 단백질(IκBα, IκBβ, IκBγ, IκBε, Bcl3)들과 결합한 불활성화된 상태로 세포질에 존재한다(Ghosh, S., et al. Annu Rev. Immunol. 16, 225~260, 1998). 그러나 다양한 사이토카인(예, TNF-α, IL-1)이나 박테리아 또는 바이러스 감염(예, LPS, dsRNA), 스트레스(예 ROI, UV, 아드리아마이신, 방사선), 산화제 등의 다양한 자극에 의해 IKKα, IKKβ, NEMO(IKKγ) 등으로 구성된 IκB 키나제 복합체가 활성화되면 IκB 단백질의 N-말단에 존재하는 2개의 세린기(IκBα는 Ser32와 Ser36, IκBβ는 Ser19와 Ser23)를 인산화시키고, IκB의 인산화는 IκB 단백질의 폴리-유비퀴틴화(polyubiquitination)를 거쳐 신속하게 프로테오좀(proteosome)에 의한 IκB의 분해를 유도한다(V.J. Palombella et al., Cell, 78, 773, 1994; Ghosh S. et al, Cell. 109, 81~96, 2002). IκB에서 유리된 활성 NF-κB는 핵으로 들어가 목표 유전자의 NF-κB 결합부위(consensus sequence: 5'-GGGPuNNPyPyCC-3')에 결합하여 면역 및 염증반응에 관련된 단백질들을 코딩하는 다양한 유전자의 발현을 유도하게 된다(Barnes P.J. et al. N. Engl. J. Med. 336, 1066~1071, 1997). NF-κB에 의하여 조절되는 유전자들 중에서, 대다수는 전구-염증 매개자, 사이토카인, 세포부착분자 등을 코딩한다.
최근 IKKα와 IKKβ의 세포내 기능 및 단백질 구조 등이 자세히 밝혀지면서, IKK-β가 NF-κB 활성화 경로에서 염증질환 치료제 개발의 가장 매력적인 타겟으로 부각되어 IKKβ 저해를 통하여 생체 내 강한 항염증 및 면역조절효과를 야기하여 각종 염증질환 및 종양의 치료효과를 기대할 수 있다.
전사인자 NF-κB에 의해 발현이 조절되는 단백질들은 발생, 면역반응 등의 정상생리기능에도 중요하지만, 비정상적인 NF-κB 활성화는 관절염, 천식(Yang L. Et al., J. Exp. Med. 188, 1739~1750, 1998; Barnes P., et al, Trends Pharmacol., Therapeut. 18, 46~50, 1997), 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 담마진, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 궤양성 대장염, 전신성 염증반응증후군, 폐혈증, 다발성근염, 결절다발성동맥염, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) (Keith T. Akama et al, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 95, 5795~5800, 1998) 등 염증질환 뿐만 아니라 피부암, 고형암, 혈액암 등의 다양한 암에서도 IκB 단백질의 변이, NF-κB 유전자의 전위(translocation), 증폭(amplification), 및 IKK 효소의 항시적인 활성화 등과 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져 있다(Mercurio, F., et al., Oncogene, 18, 6163~6171, 1999; Rayet, B. et al., Oncogene, 18, 6938~6947, 1999 ). 또한, NF-κB는 신경세포사멸의 조절에 연관될 수 있다. NF-κB는 국소 뇌허혈증에서 세포사멸을 활성화하고 증진시키는 것으로 밝혀지고 있다(Nature medicine Vol.5 No.5, May 1999). 따라서, 비정상적인 NF-κB의 활성화를 조절하면 퇴행성 및 난치성 질환의 발병이나 진행을 억제할 수 있고, 비정상적인 세포사멸과 염증반응에 기인한 난치성 질환을 치료할 수 있다.
예로서, 퇴행성 질환 중 하나인 류마티스의 경우를 들 수 있다. 류마티스의 특징은 염증반응과 비후(hyperplasia)인데, 이들 모두에 NF-κB가 관여하고 있다. 류마티스의 활막(synovium)의 활막세포(synoviocyte)는 다양한 자극에 의해 NF-κB 가 활성화되고, 이 활성화된 NF-κB는 염증유발인자를 발현시키는 동시에 활막세포의 세포사(apoptosis)를 저해함으로써 염증반응과 비후를 유발시키는 것으로 알려져 있다(Berenbaum F., Curr Opin Rheumatol. 2004 Sep;16(5):616-22; Liu H., et al., Curr Opin Pharmacol. 2003 Jun;3(3):317-22.). 류마티스의 동물실험 모델에서 유전자조작이나 약물에 의해 NF-κB의 활성화를 저해하면 염증유발인자의 생성이 감소되고, 더불어 세포사가 증가되어 류마티스의 염증반응과 비후 모두 현저히 저해되는 것으로 알려져 있다.
전통적으로, 관절염은 코르티손 및 다른 부신피질 호르몬과 같은 스테로이드계, 아스피린, 피록시캄 및 인도메타신과 같은 비스테로이드계 항염증제, 오로타이오능금산과 같은 금작용제, 클로로퀴논 제제 및 D-페니실아민과 같은 항류마티스제, 콜치신(colchicine)과 같은 통풍억제제, 및 시클로포스포아미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트 및 레바미솔과 같은 면역 억제제를 포함하여 다양한 작용제를 사용한 화학요법으로 치료되어 왔다.
그러나, 상기의 치료제들은 근원적인 치료법이 아니며, 스테로이드 호르몬제가 관절염 치료제로 알려지면서 많이 사용되기도 했으나 그의 부작용이 명백해짐에 따라 그 사용은 어렵게 되었다. 기존의 화학요법적 약제는 약제의 장기간 사용을 방해하는 부작용, 항염증 효과의 결핍, 및 이미 발생한 관절염에 대한 효능의 부족과 같은 결점을 가지고 있으며, 현재는 관절염 치료에 진통작용이 우수한 인도메타신 및 푸르페낭산과 비스테로이드성의 각종 소염제 정도가 조제되어 사용되고 있는 실정이다.
따라서, 이러한 문제에 대한 해결책과 급성 염증성 증상 및 고통에 대해 증상적인 효과를 보여주는 관절염 치료제의 개발이 요망되고 있으며, 현재 사용되고 있는 대부분의 관절염 치료제는 정도의 차이나 개인적인 차이가 있기는 하지만 모두 어느 정도의 부작용을 가지고 있고, 특히 류마티스 관절염의 치료를 위해서는 약제를 장기간 복용할 필요가 있기 때문에, 부작용이 적은 약제를 개발하는 것이 매우 중요하다.
본 발명자들은 각종 면역 및 염증질환 유발에 밀접한 관련이 있는 전사인자 NF-kB 활성억제에 관여하는 IKKβ에 대해 강한 저해활성을 나타내는 물질을 개발하기 위한 연구를 계속 진행하던 중, 신규한 티에노피리미딘 유도체를 제조하였으며, 상기 화합물이 우수한 IKKβ 활성억제를 나타냄을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 우수한 항염증 및 항암 활성을 갖는 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 우수한 항염증 및 항암 활성을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 티에노피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 제공한다.
Figure 112007018036751-PAT00001
상기 화학식 1에서,
X는 O, S 또는 NH 이고,
R1은 수소; 직쇄 또는 측쇄 C1~C10 알킬; -(CH2)n1-OR; -(CH2)n1-COOR; C1~C3 알킬 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C5~C20 헤테로아릴로서 S, O 및 N 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 C5~C20 헤테로아릴; 또는
Figure 112007018036751-PAT00002
이며,
R2는 수소; -(CH2)n1-Z; -(CH2)n1-OR; -(CH2)n1-COOR; -(CH2)n1-CONR'R"; -Y-(CH2)n1-NR'R"; -Y-(CH2)n1-OR; -Y-(CH2)n1-COOR; C1~C3 알킬 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C5~C20 헤테로아릴로서 S, O 및 N 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 C5~C20 헤테로아릴; 또는
Figure 112007018036751-PAT00003
이며,
R3는 수소; 직쇄 또는 측쇄 C1~C10 알킬; 직쇄 또는 측쇄 C2~C10 알케닐; C3~C7 시클로알킬; -CH2-C3~C7 시클로알킬; -NR'R"; C1~C3 알킬 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C5~C20 헤테로아릴 또는 -CH2-C5~C20 헤테로아릴로서 S, O 및 N 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 C5~C20 헤테로아릴, 또는 -CH2-C5~C20 헤테로아릴; 또는
Figure 112007018036751-PAT00004
이며,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H; =CH2; 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬; 할로겐; -OR; 또는 R4 및 R5가 서로 결합하여 C6~C20 아릴, C5~C7 시클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 C5~C20 헤테로고리를 형성한 기이며,
R6는 H, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬이고,
R7은 H, -OH, -NO2, 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬, -Y-C1~C5 알킬, -NR'R", -CN, -COOR, 할로겐, -Y-(CH2)n2-NR'R", -Y-(CH2)n2-OR, -Y-(CH2)n2-COOR, -Y-(CH2)n2-Z, -Y-(CH2)n2-M-R, -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-NR'R", -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-OR, -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-COOR, -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-CN 또는 -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-Z 이며,
R8은 H, 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬, -OR, -NO2, 아민, 모노- 또는 디알킬아민, -CN, -COOR, -O-(CH2)n2-NR'R", -O-(CH2)n2-OR, -O-(CH2)n2-COOR 또는 -O- (CH2)n2-Z 이고,
R9은 H, 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬, -OR, -NO2, 아민, 모노- 또는 디알킬아민, -CN, -COOR, -(CH2)n2-NR'R", -(CH2)n2-OR, -(CH2)n2-COR, -(CH2)n2-COOR 또는 -(CH2)n2-Z 이고,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬, 또는 할로겐이며,
R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬, 또는 -CH2CF3 이고;
M은 O, S 또는 -NR- 이며,
Y는 O, S, NH, -NH-CO- 또는 -CO-NH- 이며,
Z는 피롤리딘; 피페리딘; 피페라진; 모폴린; 티오모폴린; 2- 또는 3-옥소-피롤리딘; 2-, 3- 또는 4-옥소-피페리딘; 옥사졸; 트리아졸; 피리딘; 이미다졸; 이미다졸리딘; 2,5-디옥소-피롤리딘; 2- 또는 3-옥소-피페라진; 2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤; 2-옥소-이미다졸리딘; 4,4-에틸렌디옥시-피페리딘; 2- 또는 3-티에닐; 2- 또는 3-퓨릴;
Figure 112007018036751-PAT00005
;
Figure 112007018036751-PAT00006
또는
Figure 112007018036751-PAT00007
이며,
n1, n2 및 n3는 각각 0 내지 5의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1에서
X는 O 또는 S 이고,
R1은 수소, 메틸, -(CH2)n1-OR, -(CH2)n1-COOR, 티오펜일 또는
Figure 112007018036751-PAT00008
이며,
R2는 수소, -(CH2)n1-Z, -(CH2)n1-OR, -(CH2)n1-COOR, -(CH2)n1-CONR'R", -Y-(CH2)n1-NR'R", 티오펜일 또는
Figure 112007018036751-PAT00009
이며,
R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, t-부틸, 2-프로페닐, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 아민, 2-메틸티오펜일, -CH2-티오펜일, 퓨란일, 피리딘일 또는
Figure 112007018036751-PAT00010
이며,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, =CH2 , 메틸, F, Cl, Br, I, 또는 R4 및 R5가 서로 결합하여 페닐 또는 피리딘을 형성한 기이며,
R6는 H 또는 메틸이고,
R7은 H, -OH, -NO2, 메틸, -OCH3, -NR'R", F, Cl, Br, I, -Y-(CH2)n2-NR'R", -Y-(CH2)n2-OR, -Y-(CH2)n2-Z, -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-NR'R", -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-OR, -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-COOR, -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-CN 또는 -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-Z 이며,
R8은 H 이고,
R9은 H, 메틸, 부틸, -(CH2)n2-NR'R", -(CH2)n2-OR 또는 -(CH2)n2-COR 이고,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소이며,
R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소펜틸 또는 -CH2CF3 이고,
M은 O 또는 -NR- 이며,
Y는 O, -NH-CO- 또는 -CO-NH- 이며,
Z는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 2- 또는 3-옥소-피롤리딘, 2,5-디옥소-피롤리딘, 2- 또는 3-옥소-피페라진, 2-옥소-이미다졸리딘, 4,4-에틸렌디옥시-피페리딘,
Figure 112007018036751-PAT00011
,
Figure 112007018036751-PAT00012
또는
Figure 112007018036751-PAT00013
이며,
n1, n2 및 n3는 각각 0 내지 3의 정수이다.
본 발명의 화학식 1의 티에노피리미딘 유도체 중 바람직한 화합물의 예로서 하기 화합물들을 들 수 있으나, 본 발명은 이들 화합물에 제한되는 것이 아니다:
1) 3-메틸-1-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5- 디온,
2) 3,4-디클로로-1-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
3) 2-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-이소인돌-1,3-디온 히드로클로라이드,
4) 2-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온 히드로클로라이드,
5) 3-메틸-1-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
6) 1-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
7) 1-(2,6-디-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
8) 1-(2,5-디-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
9) 3-메틸-1-[2-(5-메틸-티오펜-2-일)-5-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
10) 1-[5-(4-메톡시-페닐)-2-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
11) 1-[5-(4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미 노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
12) (2,5-디-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일)-히드라진 히드로클로라이드,
13) 3-메틸-1-(2-피리딘-4-일-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
14) 1-[2-(4-메톡시-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
15) 3-메틸-1-(5-티오펜-2-일-2-p-톨릴-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
16) 3-메틸-1-(5-티오펜-2-일-2-티오펜-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
17) 3-메틸-1-(2-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
18) 3-메틸-1-(5-메틸-티오펜[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
19) 1-(2-벤질-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
20) 3-메틸-1-(5-메틸-2-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
21) 3-메틸-1-(2-페닐-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피 롤-2,5-디온,
22) 3-메틸-1-(2-페닐-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
23) 1-[2-(4-히드록시-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
24) 1-[2-(4-플루오로-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노-[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
25) 1-[2-(3-플루오로-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노-[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
26) 3-메틸-1-(2-티오펜-3-일-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-이온 히드로클로라이드,
27) 3-메틸-1-(2-티오펜-2-일-5-티오펜-3-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
28) 3-메틸-1-(5-티오펜-2-일-2-티오펜-3-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
29) 3-메틸-1-(5-페닐-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
30) 3-메틸-1-(2-티오펜-2-일-5-p-톨릴-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
31) 1-[2-(4-메톡시-벤질)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미 노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
32) 1-[2-(4-디에틸아미노페닐)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
33) 1-[2-(3-히드록시-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
34) 1-[2-(4-메톡시-페닐)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
35) 1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
36) 1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
37) 1-[2-(3-플루오로-페닐)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
38) 1-[2-(3-메톡시-벤질)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
39) 4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터 히드로클로라이드,
40) 1-[5-(3-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
41) 1-[5-(3-메톡시-페닐)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미 노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
42) 1-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
43) 1-[2-(4-아미노-페닐)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
44) 1-(2-퓨란-2-일-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
45) 3-메틸-1-(2-메틸-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
46) 1-[2-(4-아미노-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
47) 1-(2-아미노-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
48) 1-(2-시클로프로필-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온,
49) [4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-아세트산 메틸 에스터 히드로클로라이드,
50) 1-(5-히드록시메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
51) 1-(5-메톡시메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3- 메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
52) 3-메틸-1-{2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
53) 3-메틸-1-{2-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
54) 1-[6-(4-메톡시-페닐)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
55) 1-[6-(4-메톡시-페닐)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
56) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
57) 1-[6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
58) 1-[6-(4-히드록시-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
59) [5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-아세트산 메틸 에스터 히드로클로라이드,
60) 1-[6-(3-히드록시-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온,
61) 5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜- 2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 히드로클로라이드,
62) 1-[6-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온,
63) 5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 히드로클로라이드,
64) 1-(6-메톡시-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
65) 1-[6-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
66) 1-[6-(4-히드록시-벤질)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
67) 3-메틸-1-[5-메틸-6-(4-니트로페닐)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-아미노]-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
68) 3-메틸-1-(6-페닐-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
69) 3-[5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-프로피온산 에틸 에스터,
70) 1-(6-히드록시메틸-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
71) 1-(6-메톡시메틸-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-아 미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
72) 1-[6-(3-메톡시벤질)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
73) 1-[6-(3-히드록시-벤질)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
74) 1-{6-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤질]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
75) 5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산-(2-디메틸아미노-에틸)-아미드 히드로클로라이드,
76) 3-메틸-1-{5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
77) 3-메틸-1-{5-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
78) 1-{5-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
79) 1-{5-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
80) 3-메틸-1-{5-[3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온,
81) 3-메틸-1-{5-[3-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온,
82) 3-메틸-1-[5-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
83) 3-메틸-1-(5-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온,
84) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
85) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
86) 1-{6-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
87) 1-{6-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온,
88) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
89) 1-{2-t-부틸-6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
90) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-이소부틸-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
91) 1-{2-알릴-6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
92) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
93) 1-{6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
94) 1-{6-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
95) 1-{6-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
96) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온,
97) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(2-(4-메틸 피페라진-1-일)-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
98) 1-(6-{4-[2-(에틸-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
99) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-[2-(메틸-프로필-아미노)-에톡시]-페닐}-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온,
100) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-
티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
101) 1-(6-{4-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
102) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-(2-티오모폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
103) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2,5-디메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
104) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
105) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-시클로프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
106) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
107) 1-{2-시클로프로필메틸-6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
108) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
109) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3,4-디메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
110) 3,4-디클로로-1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
111) 1-[6-(4-{2-[4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온,
112) 1-[6-(4-{2-[2-아미노-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
113) 1-[6-(4-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
114) 1-[6-(4-{2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
115) 1-[6-(4-{2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온,
116) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-[2-(2-피페라진-1-일-에톡시)-에톡시]-페닐}-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
117) 1-(6-{4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
118) 1-(6-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온,
119) 1-[6-(4-{2-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐)-5-메 틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
120) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
121) 1-[6-(4-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
122) 1-[6-(4-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
123) 1-(6-{4-[2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
124) 1-(6-{4-[2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온,
125) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온,
126) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-에틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
127) 1-(6-{4-[2-(4-부틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2- 일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 디히드로클로라이드,
128) 1-({6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
129) 메틸-(2-{4-[5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-페녹시}-에틸)-카바믹산 t-부틸 에스터,
130) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
131) 1-[6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸렌-피롤리딘-2,5-디온 히드로클로라이드,
132) 3-메틸렌-1-{5-메틸-6-[4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤리딘-2,5-디온 히드로클로라이드,
133) 1-{6-[4-(2-부틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
134) 1-[(6-{4-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
135) 1-[(6-{4-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
136) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
137) 3-메틸-1-(5-메틸-2-티오펜-2-일-6-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-에톡시]-페닐}-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
138) 3-디메틸아미노-N-{4-[5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-페닐}-프로피온아미드 히드로클로라이드,
139) 3-[메틸-(2-{4-[5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥시-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-페녹시}-에틸)-아미노]-프로피온산,
140) 이소프로필-(2-{4-[5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥시-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-페녹시}-에틸)-카바믹산 t-부틸 에스터,
141) 1-{6-[4-(2-이소프로필아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
142) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
143) 1-{6-[4-(2-벤질아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드, 및
144) 3-(2-{4-[5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥시-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-페녹시}-에틸아미노)-프로피온니트릴 히드로클로라이드.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로아이오딕산 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 1의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 R 또는 S형 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함하며, 당업계에 알려진 이성질체의 분 리 방법이나 제조 과정을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 티에노피리미딘 유도체의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게, 상기 화학식 1의 티에노피리미딘 유도체는 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의하여 화학적으로 제조할 수 있지만, 이러한 방법에 의해 제조되는 것으로 한정되지 않는다. 특히, 당업자라면 당해 분야에 잘 알려진 공지의 기술을 사용하여 다양한 방법에 의하여 본 발명의 상기 화학식 1의 티에노피리미딘 유도체를 제조할 수 있음을 충분히 이해할 수 있을 것이다.
하기의 반응식들은 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 제조 방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로서, 본 발명의 여러 화합물들은 <반응식 1> 내지 <반응식 9>의 제조 과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 변경이나 수정에 의하여 제조될 수 있다. 본 발명의 몇몇 화합물들은 <반응식 1> 내지 <반응식 9>의 범주에 포함되지 않는 과정에 따라 제조되었으며, 이러한 화합물들에 대한 상세한 제조 과정은 이들 각각의 실시예에 상세히 설명되어 있다.
Figure 112007018036751-PAT00014
상기 반응식 1에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 1>은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 기존에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 케톤화합물(I)을 출발물질로 하여 화합물(XI)을 제조하기 위한 7단계의 제조과정을 나타낸다.
제 1 단계에서는, 케톤화합물(I)을 말로노니트릴(II)과 초산 및 암모늄 아세테이트염 또는 벤질아민 등의 염기를 사용하거나 또는 3-아미노 프로피온산 등의 존재 하에 벤젠, 톨루엔 등의 유기용매를 사용하여 축합반응시켜 화합물(III)을 제조한다. 이 때, 반응은 바람직하게 가열하여 수행한다.
제 2 단계에서는, 상기 제 1 단계에서 제조된 화합물(III)을 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에 유황(S, Sulfur)과 반응시켜 티아졸 화합물(IV)을 제조한다. 이때, 유기용매로는 에탄올, 부탄올 등의 알콜 용매, 디옥산, 테트라히드로퓨란 및 이들의 혼합용액을 사용할 수 있고, 이들의 반응은 상온 내지 가온 하에 수행할 수 있으나 바람직하게는 가온하여 진행시킨다.
제 3 단계에서는, 상기 제 2 단계에서 제조된 화합물(IV)을 니트릴화합물(V)과 염산 수용액을 첨가하여 밀폐 튜브에서 반응시키거나, 염산가스를 치환하면서 반응시켜 화합물(VI)을 제조한다. 이 때, 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 디옥산, 테트라히드로퓨란 등을 사용하여 수행하고, 이들의 반응은 가온 하에 진행시킨다.
제 4 단계에서는, 상기 제 3 단계에서 제조된 아민화합물(VI)을 클로로화합물(VII)로 전환시키는 반응으로, 바람직하게 t-부틸티오니트레이트, 이소아밀 니트리트 또는 t-부틸 니트리트 존재 하에 염화구리를 가하여 반응시켜 제조하거나, 소듐 니트리트 또는 포타슘 니트리트를 가하고 염산 수용액에서 염화구리를 가하여 반응시켜 제조할 수 있다. 이 때, 사용할 수 있는 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매로 수용액, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 테트라히드로퓨란 등을 사용하여 수행할 수 있고, 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 바람직하게 가온하여 수행한다.
제 5 단계에서는, 상기 제 4 단계에서 얻어진 클로로화합물(VII)을 유기용매에 녹인 후 히드라진 수화물을 천천히 가하면서 반응시켜 히드라진화합물(VIII)을 제조한다. 이 때 사용할 수 있는 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매로 수용액, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 등을 사용하여 수행할 수 있고, 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 바람직하게 상온 또는 가열하여 수행한다.
제 6 단계에서는, 상기 제 5 단계에서 얻어진 히드라진 화합물(VIII)을 유기용매에 녹인 후 시트라코닉 무수물(citraconic anhydride)과 반응시켜 화합물(X)을 제조한다. 이때 사용할 수 있는 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르 등을 사용하여 수행할 수 있고, 반응온도는 특별히 제한되지 않으나 바람직하게 상온 또는 가열하여 수행한다.
제 7 단계에서는, 상기 제 6 단계에서 제조된 화합물(X)을 1,4-디옥산 또는 디에틸에테르에 녹인 후 염산을 가하여 반응시켜 화합물(XI)을 얻는다. 상기 반응의 반응온도는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게 냉온 내지 상온에서 수행한다.
Figure 112007018036751-PAT00015
상기 반응식 2에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 2>는 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 기존에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 케톤화합물(I)을 출발물질로 하여 화합물(XI)을 제조하기 위한 7단계 제조과정을 나타낸다.
제 1 단계에서는, 케톤화합물(I)을 에틸 시아노아세테이트(XII)와 초산 및 암모늄 아세테이트 염 또는 벤질아민 등의 염기를 사용하거나 또는 3-아미노 프로피온산 등의 존재 하에 벤젠, 톨루엔 등의 유기용매를 사용하여 축합 반응시켜 화합물(XIII)을 제조한다. 이 때 반응은 바람직하게 상온이나 가열하여 수행한다.
그 다음 단계에서는, 제 1 단계에서 제조된 화합물(XIII)을 이용하여 반응식 1의 제 2 및 3 단계와 동일한 조건 하에 반응시켜 화합물(XV)을 제조한다.
제 4 단계에서는, 상기 제 3 단계에서 제조된 화합물(XV)을 포스포러스옥시클로라이드 용액에서 반응시켜 화합물(VII)을 제조할 수 있다. 이때 펜타클로로 포스핀 또는 페닐디에틸아민 등을 첨가하여 반응을 수행할 수 있다. 이 반응은 용매를 사용하지 않거나 디메틸 포름아미드와 같은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행할 수 있고, 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 바람직하게 상온 또는 가열하여 수행한다.
제 5, 6 및 7 단계는, 상기 제 4 단계에서 제조된 화합물(VII)을 이용하여 반응식 1의 제 5, 6 및 7 단계와 동일한 조건 하에 반응시켜 화합물(XI)을 제조한다.
Figure 112007018036751-PAT00016
상기 반응식 3에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 3>은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 기존에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 케톤화합물(XVI)을 출발물질로 하여 화합물(XIX)을 제조하는 과정을 나타낸다.
제 1 단계에서는, 케톤화합물(XVI)과 에틸 시아노아세테이트(XII)를 유기용매에 녹인 후 유황(S)을 가하고, 디에틸아민, 모폴린, 트리에틸아민 등의 염기를 사용하거나 또는 에틸암모늄 아세테이트에 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 테트라부틸플루오로레이트 조건 하에 반응시켜 화합물(XVII)을 제조한다. 이 때 사용되는 용매로는 반응에 악영향을 주지 않는 알콜, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 벤젠, 2-메틸프로판-2-올 및 이들의 혼합 용액을 사용할 수 있고, 이들의 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 바람직하게 상온 내지 가열하여 수행한다.
그 다음 단계는, 상기 제 1 단계에서 제조된 화합물(XVII)을 이용하여 화합물(XIX)를 제조하는 과정으로, 이 반응들은 반응식 2의 화합물(XIV)를 화합물(XI)로 전환하는 것과 동일한 조건 하에 수행한다.
Figure 112007018036751-PAT00017
상기 반응식 4에서, R1, R2, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 4>는 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 반응식 1, 2 및 3의 방법으로 제조된 화합물(XX)을 이용하여 화합물(XXIII)을 제조하는 과정을 나타낸다.
제 1 단계에서는, 화합물(XX)을 포름아미드(XXI)에 녹인 후 가열하여 화합물(XXII)를 제조한다. 그 다음 단계에서는, 화합물(XXII)의 R7이 -NH2인 경우, 반응식 1의 화합물(VI)을 화합물(XI)로 전환하는 것과 동일한 조건에서, R7이 -OH 인 경우에는 반응식 2의 화합물(XV)을 화합물(XI)로 전환하는 것과 동일한 조건에서 반응을 수행하여 화합물(XXIII)을 제조한다.
Figure 112007018036751-PAT00018
상기 반응식 5에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 5>는 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 일반적인 방법으로 제조된 화합물(XXIV)을 이용하여 화합물(XXVIII)을 제조하는 과정을 나타낸다.
제 1 단계에서는, 카복실산 화합물(XXIV)을 테트라히드로퓨란에 녹인 후 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드-디메틸 설포네이트 콤플렉스(Dionisia Sanz, et al., J. Org. Chem, 67, 1462~1471, 2002)와 반응시켜 엔아민화합물(XXV)를 제조한다. 이 때 사용되는 용매는 테트라히드로퓨란 외에 디에틸에테르를 사용할 수 있고, 반응은 일반적으로 냉온 내지 상온에서 수행한다.
제 2 단계에서는, 상기 제 1 단계에서 제조된 화합물(XXV)을 반응식 2의 제 1 단계에서와 동일한 조건에서 메틸 시아노아세테이트(XII)와 반응시켜 화합물(XXVI)을 제조한다. 그 다음 단계에서는, 화합물(XXVI)을 이용하여 반응식 2의 화합물(XIV)을 화합물(XI)로 전환하는 것과 동일한 반응을 수행하여 화합물(XXVIII)을 제조한다.
Figure 112007018036751-PAT00019
상기 반응식 6에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 6>은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 일반적인 방법으로 제조된케톤화합물(XXIX)을 이용하여 화합물(XXXIII)을 제조하는 과정을 나타낸다.
제 1 단계에서는, 케톤화합물(XXIX)을 일반적인 브롬화 반응 조건에서 반응시켜 화합물(XXX)을 제조한다. 이때, 브롬화 반응은 브로민(Br2), 트리브로모 포스핀(PBr3), 피리디늄 트리브로마이드, N-브로모숙신이미드(NBS), 구리(I) 브로마이드 또는 구리(II) 브로마이드 등을 사용하여 초산, 히드로브롬산(HBr) 등의 산이나 트리에틸아민, 암모늄 아세테이트, 우레아 등을 사용하여 수행할 수 있다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 알콜, 물, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 벤젠, 에틸아세테이트 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 냉각, 상온 내지 가온에서 수행한다.
제 2 단계에서는, 상기 제 1 단계에서 제조된 화합물(XXX)을 디에틸아민, 트 리에틸아민, 피리딘 등의 염기를 사용하여 말로노니트릴(II)과 반응시켜 화합물 (XXXI)을 제조한다. 이때 사용되는 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 디메틸 포름아미드, 테트라히드로퓨란, 클로로포름, 벤젠 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 바람직하게 상온 내지 가온에서 수행한다. 그 다음 단계에서는, 화합물(XXXI)을 이용하여 반응식 1의 화합물(IV)을 화합물(XI)로 전환하는 것과 동일한 조건에서 반응을 수행하여 화합물(XXXIII)를 제조한다.
Figure 112007018036751-PAT00020
상기 반응식 7에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 7>은 반응식 6의 제 1 단계 화합물(XXX)을 이용하여 화합물(XXXII)를 제조하는 과정을 나타낸다.
제 1 단계에서는, 반응식 6의 제 1 단계와 동일한 조건에서 화합물(XXX)을 에틸 시아노아세테이트(XII)와 반응시켜 화합물(XXXIV)을 제조한다. 그 다음 단계에서는 화합물(XXXIV)를 반응식 2의 화합물(XIV)을 화합물(XI)로 전환하는 것과 동 일한 조건 하에 반응시켜 화합물(XXXII)를 제조한다.
Figure 112007018036751-PAT00021
상기 반응식 8에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 8>은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 일반적인 방법으로 제조된 케톤화합물(XXXVI)을 이용하여 화합물(XXXIX)를 제조하는 제조 과정을 나타낸다.
제 1 단계에서는, 케톤화합물(XXXVI)을 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기를 사용하여 말로노니트릴(II) 또는 에틸 시아노아세테이트(XII)와 반응시켜 화합물(XXXVII) 또는 화합물(XXXVIII)을 제조한다. 이때 사용되는 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올, 에탄올 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 바람직하게 상온 내지 가온에서 수행한다.
다음 단계에서는, 화합물(XXXVII)을 반응식 1의 화합물(IV)를 화합물(XI)로 전환하는 것과 동일한 조건에서 반응시켜 화합물(XXXIX)를 제조하거나, 또는 화합물(XXXVIII)을 반응식 2의 화합물(XIV)를 화합물(XI)로 전환하는 것과 동일한 조건 에서 반응시켜 화합물(XXXIX)를 제조할 수 있다.
Figure 112007018036751-PAT00022
상기 반응식 9에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 O 또는 S이다.
<반응식 9>는 화합물(XL)을 화합물(XLI)와 반응시켜 화합물(XLII)을 제조하기 위한 과정을 나타낸다. 이 반응은 반응식 1의 화합물(VIII)을 화합물(X)로 전환시키는 것과 동일한 조건에서 수행된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 티에노피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 함유하는 염증성 질환 및 암의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 염증성 질환은 관절염으로 인한 통증 질환을 포함하며, 예를 들어, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 척추성 관절염(spondyloarthopathies), 통풍(gout), 골관절염(osteoarthritis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus) 및 유년기 관절염(juvenile arthritis)을 포함한다.
상기 염증성 질환 또는 증상으로는, 예를 들어, 근육염(myositis), 치은염 (gingivitis), 활막염(synovitis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 활액낭염(burstitis), 폐혈증(Septic Shock), 화상(burns) 및 상처 등을 포함한다.
구체적인 양태에 있어서, 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물은 또한 염증성 대장질환(inflammatory bowel disease), 크론병 (Crohn's disease), 제 1형 당뇨병(Type I diabetes) 및 건선(Psoriasis) 등과 같은 질환에 수반되는 염증성 증상을 치료하는데 유용하며, 다양한 암을 치료하는데도 유용하다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 화합물을 포함하는 상기한 약학 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
구체적으로는, 제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들어 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 혼합하여 조제할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 외의 여러 가지 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스터 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61 (tween 61), 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위하여, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 0.0001 ~ 500 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.01 ~ 300 ㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물 중 상기 화학식 1의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 50 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로도 될 수 있고, 또한 단독 또는 다른 약학적 활성 화합물과의 결합 뿐만 아니라 적당한 조합으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 상세히 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 3- 메틸 -1-(5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온의 제조
단계 1. 2-(1-티오펜-2-일-에틸리딘)-말로노니트릴
Figure 112007018036751-PAT00023
2-아세틸티오펜(500mg, 3.96mmol), 말로노니트릴(300mg, 4.75mmol), 암모늄아세테이트(915mg, 12mmol) 및 아세트산(0.7㎖, 12mmol)을 톨루엔(20㎖)에 녹인 후 16 시간 동안 환류하였다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트를 가하고, 유기용매층을 물과 1N 염산수용액으로 씻어주었다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제 화합물(350mg, 반응수율:51%, 갈색 액 체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.05(d, J=4.0Hz, 1H), 7.80(d, J=4.8Hz, 1H), 7.80(t, J=4.4Hz, 1H), 2.71(s, 3H).
단계 2. 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카보니트릴
Figure 112007018036751-PAT00024
단계 1에서 제조한 화합물(300mg, 1.72mmol)과 황(S, 66mg, 2.06mmol)을 에탄올(20㎖)에 녹인 후 피페리딘(0.2㎖, 2.06mmol)을 천천히 적가하고, 80℃로 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트를 가하고, 유기용매층을 물과 포화 암모늄클로라이드 용액으로 씻어준 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기용매를 감압 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제 화합물(230mg, 반응수율:65%, 노란 액체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 7.45(d, J=3.6Hz, 1H), 7.26(d, J=4.4Hz, 2H), 7.05(dd, J=3.6Hz, J=4.8Hz, 1H), 4.92(s, 2H).
단계 3. 5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민
Figure 112007018036751-PAT00025
단계 2에서 제조한 화합물(100mg, 0.48mmol)을 포름아미드(3㎖)에 녹인 후, 180℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트를 가하고, 유기용매층을 물과 포화 중탄산나트륨 수용액으로 씻어준 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 표제 화합물(40mg, 반응수율:35%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.44(s, 1H), 7.43(t, J=3.6Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.15(d, J=3.2Hz, 2H), 5.77(br, 2H).
단계 4. 4-클로로-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00026
염화구리(69mg, 0.51mmol)와 t-부틸니트레이트(76㎕, 0.64mmol)를 아세토니트릴(5㎖)에 녹이고, 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 단계 3에서 제조한 화합물(100mg, 0.43mmol)을 테트라히드로퓨란(2㎖)에 녹여 천천히 적가한 후, 온도를 유지하면서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 온도를 실온으로 낮추고 에틸 아세 테이트(10㎖)를 가하였다. 유기층을 물과 염화나트륨 수용액으로 씻어준 다음 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=51:1)로 정제하여 표제 화합물(62mg, 반응수율:57%, 흰색고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.88(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.43(d, 1H, J=4.8Hz), 7.15(d, J=4.0Hz, 1H), 7.12(dd, J=3.2Hz, J=5.2Hz, 1H).
단계 5. 3-메틸-1-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온
Figure 112007018036751-PAT00027
단계 4에서 제조한 화합물(70mg, 0.28mmol)를 테트라히드로퓨란(5㎖)에 녹인 후 히드라진 수화물(27㎕, 0.56mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 80℃로 유지하면서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 농축하였다. 감압 농축한 화합물을 진공 상태로 5 시간 동안 용매를 제거한 후, 잔류물을 클로로포름에 녹이고 씨트라코닉 무수물(75㎕, 0.84mmol)을 천천히 적가하였다. 반응온도를 80℃로 올리고 20 시간 동안 교반하여 반응을 종결시킨 후, 반응용액을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고, 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 유기용매를 감압 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물(51mg, 반응수율:54%, 흰색고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.50(s, 1H), 7.43(d, J=4.8Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.34(d, J=4.0Hz, 1H), 7.14(m, 2H), 6.49(s, 1H), 2.16(d, J=1.6Hz, 3H).
실시예 2 : 3,4- 디클로로 -1-(5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
Figure 112007018036751-PAT00028
단계 1. 3,4- 디클로로 -1-(5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온
실시예 1의 단계 4에서 제조된 화합물과 3,4-디클로로-퓨란-2,5-디온을 사용하여, 실시예 1의 단계 5와 동일한 조건에서 표제 화합물(27mg, 2단계 반응수율:34%, 노란색 고체)을 제조하였다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.54(s, 1H), 7.47(d, J=5.2Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.33(d, J=3.2Hz, 1H), 7.20-7.18(m, 2H).
단계 2. 3,4- 디클로로 -1-(5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
단계 1에서 제조된 화합물(27mg, 0.068mmol)을 4N 염산 1,4-디옥산 용액에 녹이고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 반응물을 감압 필터하여 표제 화합물(12mg, 반응수율:41%, 노란색고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 8.45(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.67-7.66(m, 1H), 7.34-7.33(m, 1H), 7.18-7.16(m, 1H).
실시예 1과 2의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물을 제조하였다:
실시예 3 : 2-(5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )- 이소인돌 -1,3-디온 히드로클로라이드
실시예 4 : 2-(5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )- 피롤 로[ 3,4-c]피리딘 -1,3- 디온 히드로클로라이드
실시예 5 : 3- 메틸 -1-(5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 6 : 1-(5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00029
실시예 7 : 1-(2,6-디-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. 디메틸-(2-티오펜-2-일-비닐)-아민
Figure 112007018036751-PAT00030
2-티오펜아세트산(500mg, 3.51mmol)을 테트라히드로퓨란(20㎖)에 녹인 후 온도를 0℃로 낮추고, 1.8M 디이소프로필아미드(LDA) 헵테인 용액(4㎖)을 30 분 동안 천천히 적가하였다. 온도를 유지하면서 1 시간 동안 교반한 후 반응용액을 감압 농축하였다. 농축한 잔류물을 다시 테트라히드로퓨란(20㎖)에 녹이고 온도를 -70℃로 낮춘 다음, N,N-디메틸포름아미드-디메틸설포네이트 콤플렉스(2.41 ㎖, 14.0 mmol; Dionisia Sanz, et al., J. Org. Chem, 67, 1462~1471, 2002)를 천천히 적가하였다. 반응온도를 실온까지 천천히 올리고 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응물을 감압 농축하여 표제 화합물(344mg, 반응수율:64%, 무색 액체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 6.84(m, 2H), 6.65(d, J=14.0Hz, 1H), 6.61(d, J=2.8Hz, 1H), 5.35(d, J=14.0Hz, 1H), 2.76(s, 6H).
단계 2. 5-아미노-[2,2'] 바이티오펜일 -4-카복실산 메틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00031
단계 1에서 제조한 화합물(300mg, 1.95mmol), 메틸시아노아세테이트(0.19㎖, 2.14mmol) 및 황(S, 66mg, 2.06mmol)을 에탄올(20㎖)에 녹인 후, 모폴린(57㎕, 0.58mmol)을 천천히 적가하고 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트를 가하고, 물과 포화 암모늄클로라이드 용액으로 씻어주었다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)하여 표제 화합물(230mg, 반응수율:65%, 노란 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.50(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.28(m, 2H), 6.24(s, 2H), 3.85(s, 3H).
단계 3. 2,6-디-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-올
Figure 112007018036751-PAT00032
단계 2에서 제조한 화합물(100mg, 0.48mmol)과 2-티오펜카보니트릴(0.058㎖, 0.62mmol)을 3.6M 염산 1,4-디옥산용액(6㎖)에 녹인 후 110℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트를 가하고, 물과 포화 중탄산나트륨수용액으로 씻어준 다음, 유기용매층을 감압 여과하여 표제 화합물(67mg, 반응수율:51%, 갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 8.23(d, J=2.8Hz, 1H), 7.80(d, J=4.8Hz, 1H), 7.62(d, J=4.8Hz), 1H, 7.53(s, 1H), 7.46(d, J=3.6Hz, 1H), 7.23(dd, J=4.0Hz, J=4.8Hz, 1H), 7.23(dd, J=3.6Hz, J=5.2Hz, 1H).
단계 4. 4-클로로-2,6-디-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00033
단계 3에서 제조한 화합물(67mg, 0.21mmol)을 포스포러스옥시클로라이드 (POCl3, 3㎖)에 녹인 후 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 차가운 얼음물로 냉각시키고 에틸 아세테이트를 적가하였다. 유기층을 물과 포화 중탄산나트륨 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=2:1)하여 표제 화합물(55mg, 반응수율:80%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 7.99(d, J=3.6Hz, 1H), 7.85(d, J=4.8Hz, 1H), 7.78(d, J=4.8Hz, 1H), 7.68(d, J=3.6Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.23(m, 2H).
단계 5. 1-(2,6-디-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온
Figure 112007018036751-PAT00034
단계 4에서 제조한 화합물(55mg, 0.16mmol)을 테트라히드로퓨란(5㎖)에 녹인 후 히드라진 수화물(23㎕, 0.48mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 80℃로 유지하면서 10 시간 동안 교반한 후 반응물을 감압 농축하였다. 감압 농축한 화합물을 진공상태에서 5 시간 동안 용매를 제거한 후, 잔류물을 클로로포름(5㎖)에 녹이고 씨트라코닉 무수물(43㎕, 0.48mmol)을 천천히 적가하였다. 반응온도를 80℃로 올리고 20 시간 동안 교반하여 반응을 종결시킨 후, 반응 용액을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 다음, 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)하여 표제 화합물(37mg, 반응수율:54%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 10.73(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.70(d, J=4.0Hz, 2H), 7.46(dd, J=1.2Hz, J=3.6Hz, 1H), 7.20(dd, J=4.0Hz, J=5.2Hz, 1H), 7.14(t, J=4.4Hz, 1H), 7.02(d, J=2.0Hz, 1H), 2.07(s, 3H).
단계 6. 1-(2,6-디-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00035
단계 5에서 제조한 화합물(37mg, 0.087mmol)을 4N 염산 1,4-디옥산 용액(0.5㎖)에 녹이고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 반응물을 감압 필터하여 표제 화합물(35mg, 반응수율:88%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d6); δ 10.80(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.70(d, J=4.4Hz, 2H), 7.46(dd, J=1.2Hz, J=3.6Hz, 1H), 7.18(dd, J=4.0Hz, J=5.2Hz, 1H), 7.14(t, J=4.4Hz, 1H), 7.00(d, J=2.0Hz, 1H), 2.17(s, 3H).
실시예 8 (방법 1) : 1-(2,5-디-티오펜-2-일- 티오[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. 2-(1-티오펜-2-일-에틸리딘)-말로노니트릴
Figure 112007018036751-PAT00036
2-아세틸티오펜(20g, 0.16mol), 말로노니트릴(12.6g, 0.19mmol), 암모늄아세테이트(36.6g, 0.48mol) 및 아세트산(27.2㎖, 0.48mol)을 톨루엔(120㎖)에 녹인 후 18시간 동안 환류하였다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트를 적가한 후, 물과 1N 염산수용액으로 씻어준 다음, 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물 (20.8g, 반응수율:75%, 갈색고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.05(d, J=4.0Hz, 1H), 7.80(d, J=4.8Hz, 1H), 7.80(t, J=4.4Hz, 1H), 2.71(s, 3H).
단계 2. 5'-아미노-[2,3'] 바이티오펜일 -4'- 카보니트릴
Figure 112007018036751-PAT00037
단계 1에서 제조한 화합물(20.8g, 0.12mol)과 황(S, 4.6g, 0.14mol)을 에탄올(60㎖)에 녹인 후, 피페리딘(14.1㎖, 0.146mmol)을 천천히 적가하고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트를 적가하고, 물과 포화 암모늄클로라이드 용액으로 씻어준 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제 화합물(14.4g, 반응수율:60%, 노란 액체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 7.45(d, J=3.6Hz, 1H), 7.26(d, J=4.4Hz, 2H), 7.05(dd, J=3.6Hz, J=4.8Hz, 1H), 4.92(br, 2H).
단계 3. 2,5-디-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아민
Figure 112007018036751-PAT00038
단계 2에서 제조한 화합물(300mg, 1.45mmol)과 2-티오펜카보니트릴(162㎕, 1.75mmol)을 4N 염산 1,4-디옥산용액(6㎖)에 녹인 후, 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트를 적가하고, 물과 포화 중탄산나트륨 수용액으로 씻어준 다음, 유기용매층을 감압 여과하여 표제 화합물(256mg, 반응수율:56%, 갈색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 7.95(s, 1H), 7.41(t, J=3.6Hz, 1H), 7.13(m, 4H), 5.49(br, 2H).
단계 4. 4-클로로-2,5-디-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00039
염화구리(CuCl, 174mg, 1.29mmol)와 t-부틸니트레이트(192㎕, 1.624mmol)를 아세토니트릴(5㎖)에 녹이고 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 단계 3에서 제조한 화합물(340mg, 1.08mmol)을 테트라히드로퓨란(2㎖)에 녹인 후 천천히 적가하였다. 온도를 유지하면서 3 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추고 에틸 아세테이트(10㎖)를 가하고 유기용매층을 물과 소금물로 씻어주었다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물 (75mg, 반응수율:21%, 흰색 액체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.06(d, J=4.0Hz, 1H), 7.50(d, J=5.6Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.40(d, J=5.6Hz, 1H), 7.16(m, 2H), 7.12(dd, 1H, J=3.2Hz, J=5.2Hz).
단계 5. 1-(2,5-디-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온
Figure 112007018036751-PAT00040
단계 4에서 제조한 화합물(75mg, 0.22mmol)을 테트라히드로퓨란(3㎖)에 녹인 후 히드라진 수화물(33㎕, 0.67mmol)에 천천히 적가하고, 온도를 80℃로 유지하면서 4 시간 동안 교반한 후 반응물을 감압 농축하였다. 감압 농축한 화합물을 진공상태에서 5시간 동안 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름에 녹인 후 씨트라코닉 무수물(65㎕, 0.67mmol)을 천천히 적가하였다. 반응온도를 80℃로 올리고 18 시간 동안 교반하여 반응을 종결시킨 후, 반응 용액을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 그 후, 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 표제 화합물(46mg, 반응수율:48%, 노란고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 7.80(d, J=4.0Hz, 1H), 7.45(d, J=4.8Hz, 1H), 7.38(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.14(br, 12H), 7.07(dd, J=4.0Hz, J=5.2Hz, 1H), 6.59(d, J=1.6Hz, 1H), 2.23(s, 1H).
단계 6. 1-(2,5-디-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00041
단계 5에서 제조한 화합물(30mg, 0.071mmol)을 4N 염산 1,4-디옥산 용액에 녹이고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 반응물을 감압 여과하여 표제 화합물(29mg, 반응수율:89%, 노란고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d6); δ 8.68(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.69(m, 3H), 7.30(d, J=3.6Hz, 1H), 7.20(t, J=4.0Hz, 1H), 7.14(t, J=4.8Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 2.12(s, 3H).
실시예 8 (방법 2) : 1-(2,5-디-티오펜-2-일- 티오[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. 2- 시아노 -3-티오펜-2-일- 부트 -2- 에노익산 메틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00042
2-아세틸티오펜(1g, 7.92mmol), 메틸시아노아세테이트(0.836㎖, 9.51mmol), 암모늄아세테이트(1.8g, 23.77mmol) 및 아세트산(1.36㎖, 23.77mmol)을 톨루엔(20㎖)에 녹인 후, 16 시간 동안 환류하였다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트를 적가하였고, 물과 1N 염산 수용액으로 씻어준 다음 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 후 용매를 감압 농축하여, 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제 화합물(812mg, 반응수율:53%, 노란색 액체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.03(d, J=4.0Hz, 1H), 7.80(d, J=4.8Hz, 1H), 7.78(t, J=4.4Hz, 1H), 3.88(s, 3H) 2.71(s, 3H).
단계 2. 5'-아미노-[2,3'] 바이티오펜일 -4'-카복실산 메틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00043
단계 1에서 제조한 화합물(250mg, 1.21mmol)과 황(S, 46.4mg, 1.45mmol)을 에탄올(10㎖)에 녹인 후, 피페리딘(143㎕, 1.45mmol)을 천천히 적가하고 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트를 적가하고, 물과 포화 암모늄클로라이드 용액으로 씻어준 다음 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 유기층을 감압 농축한 후, 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제 화합물(88mg, 반응수율:31%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 7.25(d, J=3.6Hz, 1H), 7.01(m, 2H), 6.22(s, 1H), 6.11(s, 2H), 3.67(s, 3H).
단계 3. 2,5-디-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-올
Figure 112007018036751-PAT00044
단계 2에서 제조한 화합물(100mg, 0.48mmol)과 2-티오펜카보니트릴(58㎕, 0.62mmol)을 3.6M 염산 1,4-디옥산용액(6㎖)에 녹인 후, 110℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트를 가하고, 물과 포화 중탄산나트륨 수용액으로 씻어준 다음 유기용매층을 감압 필터하여 표제 화합물(67mg, 반응수율:51%, 갈색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d6); δ 8.19(d, J=4.4Hz, 1H), 7.84(d, J=5.2Hz, 1H), 7.71(d, J=3.6Hz, 1H), 7.51(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.10(m, 1H).
단계 4. 4-클로로-2,5-디-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00045
단계 3에서 제조한 화합물(272mg, 0.86mmol)을 포스포러스옥시클로라이드(3㎖)에 녹인 후, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 차가운 얼음물로 냉각하고 에틸 아세테이트를 적가하였다, 유기층을 물과 포화 중탄산나트륨 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 표제 화합물(234mg, 반응수율:81%, 노란고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.06(d, J=4.0Hz, 1H), 7.50(d, J=5.6Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.40(d, J=5.6Hz, 1H), 7.16(m, 2H), 7.12(dd, J=3.2Hz, J=5.2Hz, 1H).
단계 5. 1-(2,5-디-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00046
단계 4에서 제조한 화합물을 실시예 8(방법 1)의 단계 5 및 6과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8(방법 1)의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다:
실시예 9 : 3- 메틸 -1-[2-(5- 메틸 -티오펜-2-일)-5-티오펜-2-일- 티오[2,3-d]피 리미딘-4- 일아미노 ]-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 10 : 1-[5-(4- 메톡시 - 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티오[2,3-d]피리미딘 -4- 일 아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 11 : 1-[5-(4-히드록시- 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티오[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 12 : (2,5-디-티오펜-2-일- 티오[2,3-d]피리미딘 -4-일)-히드라진 히드로클로라이드
실시예 13 : 3- 메틸 -1-(2-피리딘-4-일-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일 아미 노)-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 14 : 1-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일 아미 노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 15 : 3- 메틸 -1-(5-티오펜-2-일-2-p- 톨릴 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일 아미노)-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 16 : 3- 메틸 -1-(5-티오펜-2-일-2-티오펜-2- 일메틸 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00047
Figure 112007018036751-PAT00048
중간체 1 : 4- 클로로 -2-(5- 메틸 -티오펜-2-일)-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d] 피리미딘의 제조
단계 1. 2-(5- 메틸 -티오펜-2-일)-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일 아민
Figure 112007018036751-PAT00049
실시예 8(방법 1)의 단계 2에서 제조한 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카보니트릴(490mg, 2.4mmol)과 5-메틸-티오펜-2-카보니트릴(402mg, 2.8mmol)을 이용하여 실시예 8(방법 1)의 단계 3과 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물 (505mg, 반응수율:65%, 노란고체)을 제조하였다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.71(d, J=4.8Hz, 1H), 7.66(d, J=3.2Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.26(d, J=3.2Hz, 1H), 7.22(m, 1H), 6.85(d, J=3.6Hz, 1H), 2.47(s, 3H).
단계 2. 4- 클로로 -2-(5- 메틸 -티오펜-2-일)-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00050
단계 1에서 제조한 화합물(500mg, 4.52mmol)을 이용하여 실시예 8(방법 1)의 단계 4와 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(200mg, 반응수율:39%, 노란고체)을 제조하였다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.89(d, J=4.0Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.16(m, 1H), 7.12(dd, 1H, J=3.6Hz, J=5.2Hz), 6.83(m, 1H), 3.80(s, 3H).
중간체 2 : 4- 클로로 -5-(4- 메톡시 - 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리 미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00051
4-메톡시 아세토페논을 이용하여 실시예 8(방법 1)의 단계 1 내지 4와 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(700mg, 최종단계 반응수율:53%, 갈색고체)을 제조하였다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.09(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.35(d, J=8.8Hz, 2H), 7.29(s, 1H), 7.16(m, 1H), 6.97(d, J=8.8Hz, 2H), 3.87(s, 3H).
중간체 3 : 4-(4- 클로로 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -5-일)-페놀의 제조
Figure 112007018036751-PAT00052
중간체 2의 화합물, 4-클로로-5-(4-메톡시-페닐)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘(590mg, 1.32mmol)을 디클로로메탄(10㎖)에 녹인 후, 1M 보론 트리브로마이드 디클로로메탄 용액(8㎖)을 천천히 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트를 적가하고, 물과 포화 중탄산나트륨 용액으로 씻어준 다음, 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축한 후, 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 표제 화합물(483mg, 반응수율:73%, 갈색고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.02(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.33(d, J=8.0Hz, 2H), 7.29(s, 1H), 7.21(m, 1H), 6.88(d, J=8.8Hz, 2H).
중간체 4 : 4- 클로로 -2-피리딘-4-일-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00053
실시예 8(방법 1)의 단계 2에서 얻어진 화합물과 4-시아노피리딘을 이용하여 실시예 8(방법 1)의 단계 3 및 4와 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물 (21mg, 최종단계 반응수율:16%, 노란색 고체)을 제조하였다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.08(br s, 2H), 8.38~8.34(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.47~7.45(m, 1H), 7.21~7.19(m, 1H), 7.16~7.14(m, 1H).
중간체 5 : 4- 클로로 -2,5-디-티오펜-2-일- 티에노[2,3- d ]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00054
실시예 8(방법 1)의 단계 2에서 제조된 화합물, 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카보니트릴과 4-메톡시벤조니트릴을 실시예 8(방법 1)의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물(130mg, 2단계 반응수율:17%, 진갈색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.48(d, J=8.8Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 7.43(d, J=5.2Hz, 1H), 7.18(d, J=5.2Hz, 1H), 7.13(dd, J=2.8Hz, 5.2Hz, 1H) 7.01(d, J=8.8Hz, 2H), 3.90(s, 3H).
중간체 6 : 4- 클로로 -5-티오펜-2-일-2-p- 톨릴 - 티에노 [2,3-d]-피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00055
실시예 8(방법 1)의 단계 2에서 제조한 화합물과 4-톨루니트릴을 이용하여 실시예 8(방법 1)의 단계 3 및 4와 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물 (45mg, 2단계 반응수율:7%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.21(d, J=8.0Hz, 2H), 7.45(dd, J=1.2Hz, J=4.8Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 2H), 7.23(s, 1H), 7.16(m, 2H), 2.41(s, 3H).
중간체 7 : 4- 클로로 -5-티오펜-2-일-2-티오펜-2- 일메틸 - 티에노[2,3- d ]피리미 딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00056
실시예 8(방법 1)의 단계 2에서 제조한 화합물, 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카보니트릴과 2-티오펜아세토니트릴을 실시예 8(방법 1)의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물(50mg, 2단계 반응수율:10%, 갈색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 7.53(s, 1H), 7.41(d, J=5.2Hz, 1H), 7.19(d, J=5.2Hz, 1H), 7.14-7.09(m, 2H), 7.03(d, J=3.2Hz, 1H), 6.95(t, J=4.0Hz, 1H), 4.55(s, 2H).
실시예 8(방법 2)의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다:
실시예 17 : 3- 메틸 -1-(2-티오펜-2-일- 티오[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 18 : 3- 메틸 -1-(5- 메틸 - 티오펜[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
실시예 19 : 1-(2-벤질-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3-메틸-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 20 : 3- 메틸 -1-(5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티오[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 21 : 3- 메틸 -1-(2- 페닐 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온
실시예 22 : 3- 메틸 -1-(2- 페닐 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 23 : 1-[2-(4-히드록시- 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일 아미 노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 24 : 1-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노 -[2,3-d]피리미딘-4-일 아미 노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 25 : 1-[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노 -[2,3-d]피리미딘-4-일 아미 노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 26 : 3- 메틸 -1-(2-티오펜-3-일-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일 아미 노)-피롤-2,5-이온 히드로클로라이드
실시예 27 : 3- 메틸 -1-(2-티오펜-2-일-5-티오펜-3-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일 아미 노)-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 28 : 3- 메틸 -1-(5-티오펜-2-일-2-티오펜-3- 일메틸 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 29 : 3- 메틸 -1-(5- 페닐 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 30 : 3- 메틸 -1-(2-티오펜-2-일-5-p- 톨릴 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 31 : 1-[2-(4- 메톡시 -벤질)-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 32 : 1-[2-(4- 디에틸아미노페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일-아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 33 : 1-[2-(3-히드록시- 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일 아미 노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 34 : 1-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 페닐 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 35 : 1-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 36 : 1-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-5- 페닐 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 37 : 1-[2-(3-플루오로- 페닐 )-5- 페닐 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 38 : 1-[2-(3- 메톡시 -벤질)-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 39 : 4-(3- 메틸 -2,5- 디옥소 -2,5- 디히드로 -피롤-1- 일아미노 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -5-카복실산 에틸 에스터 히드로클로라이드
실시예 40 : 1-[5-(3-히드록시- 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일 아미 노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 41 : 1-[5-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 42 : 1-[2-(4-디메틸아미노- 페닐 )-5- 페닐 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4 -일아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 43 : 1-[2-(4-아미노- 페닐 )-5- 페닐 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 44 : 1-(2- 퓨란 -2-일-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 45 : 3- 메틸 -1-(2- 메틸 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일-아미노)-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 46 : 1-[2-(4-아미노- 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일-아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 47 : 1-(2-아미노-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 48 : 1-(2- 시클로프로필 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일-아미노)-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온
실시예 49 : [4-(3- 메틸 -2,5- 디옥소 -2,5- 디히드로 -피롤-1- 일아미노 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -5-일]-아세트산 메틸 에스터 히드로클로라이드
실시예 50 : 1-(5- 히드록시메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 51 : 1-(5- 메톡시메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 하이드로클로라이드 .
Figure 112007018036751-PAT00057
Figure 112007018036751-PAT00058
Figure 112007018036751-PAT00059
Figure 112007018036751-PAT00060
Figure 112007018036751-PAT00061
중간체 8 : 4- 클로로 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00062
메틸-2-아미노티오펜-3-카복실레이트(315mg, 2.0mmol)를 이용하여 실시예 8 (방법 2)의 단계 3 및 4와 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(347mg, 최종단계 반응수율:96%, 갈색고체)을 제조하였다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 8.03 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.55 (t, J=4.4Hz, 1H), 7.24(m, 1H).
중간체 9 : 4- 클로로 -5- 메틸 - 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
단계 1. 5- 메틸 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-올
Figure 112007018036751-PAT00063
2-아미노-4-메틸-티오펜-3-카복실산 에틸 에스터(2g, 10.6mmol)를 포름아미드(10㎖)에 녹인 후 12 시간 동안 180℃로 가온 환류 교반시켰다. 반응 종결 후 물과 포화 중탄산나트륨 용액으로 씻어준 다음, 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기용매를 감압 농축한 후, 별도의 정제 없이 표제 화합물(1.4g, 반응수율:79%, 연한 노란색 고체)을 얻었다.
단계 2. 4- 클로로 -5- 메틸 - 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00064
단계 1에서 제조한 5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-올(1.4g, 8.42mmol)을 포스포러스옥시클로라이드(5㎖)에 녹인 후, 110℃에서 1 시간 동안 가온 환류하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각한 여액을 클로로포름으로 희석한 후, 얼음물에 여액을 천천히 가한 후 교반하였다. 그 후 클로로포름으로 추출하여 감압 농축시킨 후, 헥산과 에틸 아세테이트로 재결정 정제하여 표제화합물(590mg, 반응수율:39%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.70 (s, 3H).
중간체 10 : 2-벤질-4- 클로로 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
단계 1. 5'-아미노-[2,3'] 바이티오페닐 -4'-카복실산 메틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00065
실시예 8(방법 1)의 단계 2에서 얻어진 화합물(100mg, 0.48mmol)을 촉매량의 진한 황산과 메탄올(5㎖) 하에서 가열 환류하여 표제 화합물(21mg, 반응수율:46%, 무색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 7.25(d, J=3.6Hz, 1H), 7.01(m, 2H), 6.22(s, 1H), 6.11(s, 2H), 3.67(s, 3H).
단계 2. 2-벤질-4- 클로로 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00066
단계 1에서 얻어진 화합물과 벤질 시아나이드(0.14㎖, 1.25mmol)를 이용하여 실시예 8(방법2)의 단계 3 및 4의 방법과 동일한 조건에서 중간체(26mg, 최종단계 반응수율:23%, 노란색 액체)를 제조하였다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3) δ 7.50(s, 1H), 7.44~7.40(m, 3H), 7.33~7.21(m, 3H), 7.13~7.08(m, 2H), 4.36(s, 2H)
중간체 11 : 4- 클로로 -2- 페닐 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3- d ]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00067
실시예 8의 단계 2에서 제조된 화합물, 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카복실산 메틸 에스터(190mg, 0.79mmol)와 벤조니트릴(2.38mmol, 240㎕)을 실시예 8 (방법2)의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물(140mg, 2단계반응수율:55%, 밝은 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.54-8.52(m, 2H), 7.56(s, 1H), 7.53-7.51(m, 3H), 7.44(d, J=5.2Hz, 1H), 7.19(d, J=3.6Hz, 1H), 7.14(t, J=4.4Hz, 1H).
중간체 12 : 4-(4- 클로로 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3- d ]피리미딘 -2-일)-페놀의 제조
Figure 112007018036751-PAT00068
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 제조한 화합물, 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카복실산 메틸 에스터(200mg, 0.84mmol)와 4-시아노페놀(1.67mmol, 200mg)을 실시예 8(방법2)의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물(115mg, 2단계 반응수율:40%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d 6 ); δ 10.23(s, 1H), 8.27(d, J=8.8Hz, 2H), 8.03(s, 1H), 7.70(d, J=5.2Hz, 1H), 7.28(d, J=2.4Hz, 1H), 7.18(t, J=5.2Hz, 1H) 6.92(d, J=8.8Hz, 2H).
중간체 13 : 1-[2-(4-플루오로- 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3- d ]피리미딘 -4-일아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. 2-(4-플루오로- 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-올
Figure 112007018036751-PAT00069
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 제조한 화합물(213.9mg, 0.89mmol)과 4-플루오로벤조니트릴을 실시예 8(방법 2)의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(171mg, 반응수율:58%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d 6 ); δ 12.77(s, 1H), 8.24(dd, J=8.8, 5.4Hz, 2H), 7.70(d, J=3.9Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.56(d, J=4.9Hz, 1H), 7.45(d, J=8.8, 2H), 7.13(dd, J=4.9, 3.9Hz, 1H).
단계 2. 4- 클로로 -2-(4-플루오로- 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00070
단계 1에서 제조한 화합물(168mg, 0.51mmol)을 실시예 8(방법 2)의 단계 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(149mg, 반응수율:84%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.53(m, 2H), 7.54(s, 1H), 7.43(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20-7.12(m, 4H).
중간체 14 : 1-[2-(3-플루오로- 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3- d ]피리미딘 -4-일아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. 2-(3-플루오로- 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노 -[2,3-d]피리미딘-4-올
Figure 112007018036751-PAT00071
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 제조한 화합물과 3-플루오로벤조니트릴을 실시예 8(방법 2)의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(203mg, 반응수율:65%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d 6 ); δ 12.78(s, 1H), 8.04(d, J=7.8, 1H), 8.00(d, J=10.2Hz, 1H), 7.71(d, J=3.9Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.55(d, J=4.9, 1H), 7.45(m, 1H), 7.12(dd, J=4.9, 3.9Hz, 1H).
단계 2. 4- 클로로 -2-(3- 플루오로 - 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00072
단계 1에서 제조한 화합물(203mg, 0.62mmol)을 실시예 8(방법 2)의 단계 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(206mg, 반응수율:96%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.32(d, J=7.8Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.22-7.12(m, 3H).
중간체 15 : 4- 클로로 -2-티오펜-3-일-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 의 제조
Figure 112007018036751-PAT00073
2-아세틸티오펜(1g, 7.92mmol)을 실시예 8(방법 2)의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 반응시켜 얻은 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카복실산 메틸 에스터(200mg, 0.835mmol)를 1,4-디옥산(5㎖)에 녹인 후, 3-티오펜카보니트릴 (273mg, 2.5mmol)을 가한 후 3.2M 염산을 가하였다. 이 후 100℃로 가열하며 24 시간 동안 교반하여 2-티오펜-3-일-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (192mg, 반응수율: 72%)을 제조하였다. 그 후 실시예 8(방법 2)의 단계 4와 동일한 방법으로 표제화합물(180mg, 반응수율:86%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR (400㎒, CDCl3): δ 8.39-8.38(m, 1H), 7.96-7.95(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.44-7.38(m, 2H), 7.18-7.12(m, 2H).
중간체 16 : 4- 클로로 -2-티오펜-2-일-5-티오펜-3-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 의 제조
Figure 112007018036751-PAT00074
3-아세틸 티오펜(1g, 7.92mmol)을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 1 내지 4의 방법과 동일한 조건으로 표제화합물(52mg, 최종단계 반응수율:98%, 노란색 액체)을 제조하였다:
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ 8.27(d, J=2.5Hz, 1H), 8.04(d, J=1.4Hz, 1H), 7.91(d, J=4.7Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.56~7.54(m, 1H), 7.51(d, J=4.7Hz, 1H), 7.24(t, J=4.3Hz, 1H).
중간체 17 : 4- 클로로 -5-티오펜-2-일-2-티오펜-3- 일메틸 - 티에노[2,3- d ]피리 미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00075
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 제조한 화합물, 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카복실산 메틸 에스터와 3-티오펜아세토니트릴을 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물(250mg, 2단계 반응수율:86%, 노란색 액체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 7.51(s, 1H), 7.41(d, J=4.8Hz, 1H), 7.26(dd, J=2.6Hz, 5.4Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.16-7.09(m, 3H), 4.38(s, 2H).
중간체 18 : 4- 클로로 -5- 페닐 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00076
아세토페논을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 1 내지 4와 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(160mg, 4단계 반응수율:5%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d6); δ 8.26(d, J=3.6Hz, 1H), 7.90(d, J=3.6Hz, 1H), 7.56(d, J=6.4Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.38(m, 3H), 7.24(t, J=4.4Hz, 1H).
중간체 19 : 4- 클로로 -2-티오펜-2-일-5-p- 톨릴 - 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00077
4-메틸아세토페논을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 1 내지 4와 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(200mg, 4단계 반응수율:6%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d6); δ 8.20(d, J=3.6Hz, 1H), 7.85(d, J=3.6Hz, 1H), 7.45(d, J=8.0Hz, 2H), 7.36(s, 1H), 7.21(m, 3H), 2.34(s, 1H).
중간체 20 : 4- 클로로 -2-(4- 메톡시 -벤질)-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리 미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00078
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 얻어진 화합물과 (4-메톡시페닐)아세토니트릴을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4의 방법과 동일한 조건에서 반응을 수행하여 표제화합물(238mg, 최종단계 반응수율:84%, 노란 액체)을 제조하였다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.63(d, J=3.6Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.52(d, J=5.1Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 7.09~7.07(m, 1H), 6.90(d, J=8.7Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 3.71(s, 3H).
중간체 21 : [4-(4- 클로로 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -2-일)- 페닐 ]-디메틸 아민의 제조
Figure 112007018036751-PAT00079
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 얻어진 화합물과 4-(디메틸아미노)-벤조니트릴을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4의 방법과 동일한 조건으로 표제화합물(68 mg, 2단계 반응수율:81%, 노란색 고체)을 제조하였다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.40 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (m, 1H) 7.11 (m, 1H), 6.77 (m, 2H),3.06 (s, 6H).
중간체 22 : 3-(4- 클로로 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3- d ]피리미딘 -2-일)-페놀의 제조
Figure 112007018036751-PAT00080
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 제조한 화합물, 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카복실산 메틸 에스터와 3-히드록시벤조니트릴을 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물(82mg, 최종단계 반응수율:39%, 무색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 9.64-9.52(br, 1H), 8.10-7.98(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.45- 7.36(m, 2H), 7.16-7.09(m, 2H), 7.31-6.92(m, 1H).
중간체 23 : 4- 클로로 -2-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 페닐 - 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00081
1-페닐-에타논을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 1 및 2의 방법과 동일한 조건에서 중간체를 제조하여 얻어진 중간체와 4-메톡시벤조니트릴을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4와 동일한 조건에서 반응을 수행하여 중간체(188mg, 최종단계 반응수율:92%, 노란 액체)를 제조하였다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.18(d, J=8.8Hz, 2H), 7.72(s, 1H), 7.67~7.61(m, 2H), 7.41~7.33(m, 3H), 6.99(d, J=8.8Hz, 2H), 3.88(s, 3H).
중간체 24 : 4- 클로로 -2-(3- 메톡시 - 페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3- d ]피리 미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00082
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 제조한 화합물, 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카복실산 메틸 에스터와 3-메톡시벤조니트릴을 실시예 8의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제 화합물(51mg, 최종단계 반응수율:81%, 무색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.14-8.07(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.44- 7.40(m, 2H), 7.19-7.12(m, 2H), 7.08-7.05(m, 1H), 3.94(s, 3H).
중간체 25 : 4- 클로로 -2-(3- 메톡시 - 페닐 )-5- 페닐 - 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
1-페닐-에타논을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 1 및 2의 방법과 동일한 조건에서 제조하여 얻어진 중간체와 3-메톡시벤조니트릴을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4와 동일한 조건에서 반응을 수행하여 중간체(251mg, 최종단계 반응수율: 92%, 노란색 액체)를 제조하였다:
1H NMR(400㎒, CDCl3):δ 7.78~7.73(m, 2H), 7.59(d, J=8.0Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.48~7.36(m, 3H), 7.16~7.14(m, 1H), 3.86(s, 3H).
중간체 26 : 4- 클로로 -2-(3-플루오로- 페닐 )-5- 페닐 - 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00084
1-페닐-에타논을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 1 및 2의 방법과 동일한 조건에서 제조하여 얻어진 중간체와 3-플루오로벤조니트릴을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4의 방법과 동일한 조건에서 반응을 수행하여 중간체(251mg, 최종단계 반응수율:93%, 노란색 고체)를 제조하였다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.04~8.01(m, 2H), 7.61~7.56(m, 4H), 7.47~7.36(m, 4H).
중간체 27 : 4- 클로로 -2-(3- 메톡시 -벤질)-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리 미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00085
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 얻어진 화합물과 (3-메톡시페닐)아세토니트릴을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4의 방법과 동일한 조건에서 반응을 수행하여 표제화합물(148mg, 최종단계 반응수율:71%, 노란 액체)을 제조하였다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.68~7.62(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52~7.51(m, 1H), 7.24(t, J=7.8Hz, 1H), 7.10~7.07(m, 1H), 6.96(s, 1H), 6.93(d, J=7.7Hz, 1H), 6.84(d, J=8.0Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.73(s, 3H).
중간체 28 : 4- 클로로 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -5- 카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure 112007018036751-PAT00086
에틸피루베이트를 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 1 내지 4와 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(25mg, 4단계 반응수율:1%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 8.26(d, J=3.6Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.91(d, J=3.6Hz, 1H), 7.24(t, J=4.0Hz, 1H), 4.29(q, J=3.2Hz, 2H), 1.17(t, J=7.2Hz, 3H).
중간체 29 : 4- 클로로 -5-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00087
1-(3-메톡시-페닐)-에타논과 실시예 8(방법 2)의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 제조된 2-아미노-4-(3-메톡시-페닐)-티오펜-3-카복실산 메틸 에스터를 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.17g, 2단계 반응수율:18%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.10(m, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.35-7.17(m, 2H), 6.99-6.89(m, 3H).
중간체 30 : 3-(4- 클로로 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -5-일)-페놀의 제조
Figure 112007018036751-PAT00088
4-클로로-5-(3-메톡시-페닐)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘(86mg, 0.24mmol)을 디클로로메탄(5㎖)에 녹인 후, 0℃로 온도를 낮추어 1M 의 보론 테트라브로마이드 용액을 서서히 적가하였다. 그 후 상온에서 8시간 동안 교반하여 반응을 종결시키고, 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출한 후 감압 농축한 화합물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 표제 화합물(63mg, 반응수율:71%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.09-8.08(m, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.35-7.26(m, 2H), 7.17-7.15(m, 1H), 6.99(m, 3H).
중간체 31 : [4-(4- 클로로 -5- 페닐 - 티에노[2,3- d ]피리미딘 -2-일)- 페닐 ]-디메틸- 아민의 제조
Figure 112007018036751-PAT00089
아세토페논(200mg, 1.66mmol)으로부터 실시예 8(방법 2)의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 제조하여 제조된 화합물, 2-아미노-4-페닐-티오펜-3-카복실산 메틸 에스터(217mg, 0.93mmol, 54%)와 4-(디메틸아미노)-벤조니트릴(1.86mmol, 270mg)을 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물(215mg, 2단계 반응수율:64%, 주황색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.40(d, J=9.2Hz, 2H), 7.45-7.43(m, 5H), 7.25(s, 1H), 6.78(d, J=8.8Hz, 2H), 3.07(s, 6H).
중간체 32 : 4-(4- 클로로 -5- 페닐 - 티에노[2,3- d ]피리미딘 -2-일)- 페닐아민의 제조
단계 1. 4- 클로로 -2-(4-니트로- 페닐 )-5- 페닐 - 티에노[2,3- d ]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00090
아세토페논(200mg, 1.66mmol)으로부터 실시예 8(방법 2)의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 제조하여 제조된 화합물, 2-아미노-4-페닐-티오펜-3-카복실산 메틸 에스터(217mg, 0.93mmol)와 4-니트로-벤조니트릴(1.86mmol, 275mg)을 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물(217mg, 2단계 반응수율:63%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.74(d, J=8.0Hz, 2H), 8.36(d, J=8.0Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 7.48-7.46(m, 5H).
단계 2. 4-(4- 클로로 -5- 페닐 - 티에노[2,3- d ]피리미딘 -2-일)- 페닐아민
Figure 112007018036751-PAT00091
단계 1에서 제조한 화합물(215mg, 0.58mmol)을 에탄올(20㎖)에 녹인 후, 철(290mg, 5.17mmol)과 진한 염산(0.2m1, 0.1㎖/100mg starting)을 차례로 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 염화나트륨으로 씻어주고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)하여 표제 화합물(170mg, 반응수율:86%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.35(d, J=8.8Hz, 2H), 7.49-7.39(m, 5H), 7.28(s, 1H), 6.76(d, J=8.4Hz, 2H), 4.01(brs, 2H).
중간체 33 : 4- 클로로 -2-퓨란-2-일-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3- d ]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00092
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 제조한 화합물, 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카복실산 메틸 에스터와 2-시아노퓨란을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제 화합물(137mg, 최종단계 반응수율:72%, 무색 고체)을 얻었다:
1H-NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.67(dd, J=1.6, 1.2Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.44- 7.42(m, 2H), 7.17(dd, J=3.8, 1.2Hz, 1H), 7.13-7.11(m, 1H), 6.61(dd, J=3.6, 1.2Hz, 1H).
중간체 34 : 4- 클로로 -2- 메틸 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00093
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 제조한 화합물, 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카복실산 메틸 에스터와 아세토니트릴을 이용하여 실시예 8의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제 화합물(436mg, 2단계 반응수율:90%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.73 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 2.37(s, 3H).
중간체 35 : 4-(4- 클로로 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -2-일)- 페닐 아민의 제조
단계 1. 4- 클로로 -2-(4- 니트로페닐 )-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00094
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 제조한 화합물, 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카복실산 메틸 에스터와 4-니트로벤조니트릴을 이용하여 실시예 8의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제 화합물(230mg, 2단계 반응수율:77%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.72 (m, 2H), 8.35 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (m, 1H) 7.19 (m, 1H), 7.15 (m, 1H).
단계 2. 4-(4- 클로로 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -2-일)- 페닐아민
Figure 112007018036751-PAT00095
단계 1에서 제조한 화합물(50mg, 0.13mmol)을 에탄올(3㎖)에 녹인 후, 철 (Fe, 75mg, 1.34mmol), 12N 염산 수용액(0.01㎖) 및 물(0.2㎖)을 적가한 후 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각 후 용액을 여과한 후에, 여액을 감압 증류하여 농축하였다. 여기에 물과 에틸아세테이트(10㎖)를 넣어준 후 추출하고, 유기층을 소금물(brine)(5 ㎖)로 각각 2회 세정한 후 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 증류하여 농축하였고, 관 크로마토그래피(디클로로메탄:헥산=1:1)로 정제하여 표제 화합물(32mg, 반응수율:69%, 노란색 고체)을 제조하였다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.99(d, J=4.0Hz, 1H), 7.84(d, J=5.2Hz, 1H), 7.27 - 7.25(m, 3H), 6.70(d, J=8.4Hz, 2H), 5.65(s, 1H), 2.56(s, 2H).
중간체 36 : 4- 클로로 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -2-일- 아민의 제조
Figure 112007018036751-PAT00096
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 제조한 화합물(500mg, 2.1mmol)과 시안아미드(cyanamide)를 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4와 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(130mg, 반응수율:23%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 7.63(d, J=3.6Hz, 1H), 7.45(d, J=5.2Hz, 1H), 7.05(m, 2H), 6.62(br, 2H).
중간체 37 : 4- 클로로 -2- 시클로프로필 -5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 의 제조
Figure 112007018036751-PAT00097
실시예 8(방법 2)의 단계 2에서 제조한 화합물, 5'-아미노-[2,3']바이티오펜일-4'-카복실산 메틸 에스터와 4-시클로프로필니트릴을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제 화합물(366mg, 2단계 반응수율:72%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (m, 1H) 2.29 (m, 1H), 1.60 (m, 2H),1.10 (m, 2H).
중간체 38 : (4- 클로로 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -5-일)-아세트산 에틸 에스터의 제조
단계1 . 4- 브로모 -3-옥소-부티르산 에틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00098
에틸아세토 아세테이트(1㎖, 7.84mmol)를 클로로포름에 녹인 후, 브롬(Br2, 0.6㎖, 11.76mmol)을 적가하고 18 시간 동안 교반하였다. 아황산나트륨 용액으로 반응을 종결시킨 후 에틸 아세테이트를 적가하였다. 물과 1N 염산 수용액으로 씻어준 다음, 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 표제 화합물(800mg, 반응수율:49%, 투명 액체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 4.20(q, J=4.0Hz, 2H), 4.04(s, 2H), 3.69(s, 2H), 1.28(t, J=8.0Hz, 3H).
단계 2. 2-아미노-4- 에톡시카보닐메틸 -티오펜-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00099
단계 1에서 제조한 화합물(800mg, 3.83mmol), 에틸 시아노아세테이트(0.45㎖, 4.0mmol) 및 황화나트륨 9수화물(1000mg, 4.0mmol, Na2S·9H2O)을 에탄올 15㎖에 녹인 후, 트리에틸아민(0.6㎖, 4.0mmol)을 천천히 적가하여 40℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 증류수로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=4:1)하여 표제 화합물(70mg, 8%, 미색 고체)을 얻었다:
1H-NMR(400㎒, CDCl3) δ 6.18(br, 2H), 6.00(s, 1H), 4.19(m, 4H), 3.68(s, 2H), 1.27(m, 6H).
단계 3. (4- 클로로 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -5-일)-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00100
단계 2에서 제조한 화합물(700mg, 1.62mmol)을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 3 및 4와 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(60mg, 2단계 반응수율:9%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.07(dd, J=1.2Hz, J=3.6Hz, 1H), 7.50(dd, J=1.2Hz, J=4.8Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.15(m, 2H), 4.24(q, J=6.8Hz, 2H), 4.07(s, 2H), 1.27(t, J=6.8Hz, 3H).
중간체 39 : 4- 클로로 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3- d ]피리미딘 -5- 카복실산 에틸 에스터의 제조
단계 1. 4-( N' - t - 부톡시카보닐 - 히드라지노 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -5- 카복실산 에틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00101
중간체 28에서 제조한 4-클로로-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터(80mg 0.25mmol)를 테트라히드로퓨란(5㎖)에 녹인 후, t-부틸 카바자이트(98mg, 0.74mmol)를 가하고 12시간 동안 환류하였다. 감압 하에서 테트라히드로퓨란을 제거한 후 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 씻어주었다. 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과, 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=4:1)하여 표제 화합물(100mg, 반응수율:95%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 10.77(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.99(d, J=3.6Hz, 1H), 7.45(d, J=4.8Hz, 1H), 7.12(t, J=4.4Hz, 1H), 4.42(qt, J=7.2Hz, 2H), 1.58(s, 9H), 1.43(t, J=7.0Hz, 3H).
단계 2. N' -(5- 히드록시메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3- d ]피리미딘 -4-일)히드라진카복실산 t -부틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00102
단계 1에서 제조한 화합물(100mg, 0.23mmol)을 테트라히드로퓨란(5㎖)에 녹인 후 2M 리튬보로하이드라이드 테트라히드로퓨란 용액(320㎕, 0.65mmol)을 첨가하고, 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 차가운 1N 염산 수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과, 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)하여 표제 화합물(85mg, 반응수율:96%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 9.34(s, 1H), 7.98(d, J=3.6Hz, 1H), 7.44(d, J=4.8Hz, 1H), 7.30(t, J=4.4Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 4.77(d, J=4.8Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 1.53(s, 9H).
단계 3. N' -(5- 메톡시메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)- 히드라진카복실산 t -부틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00103
단계 2에서 제조한 화합물(110mg, 0.29mmol)을 테트라히드로퓨란(10㎖)에 녹인 후 0℃에서 소듐 하이드라이드(NaH, 12mg, 0.31mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후 요오드화 메탄(36㎕, 0.58mmol)을 가하고, 온도를 서서히 올리면서 2 일 동안 교반하였다. 차가운 얼음물로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)하여 표제 화합물 (34mg, 반응수율:30%, 흰색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.95(d, J=3.6Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.54(d, J=4.0Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.14(t, J=4.8Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 3.36(s, 3H), 1.43(s, 9H).
단계 4. (5- 메톡시메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)-히드라진
Figure 112007018036751-PAT00104
단계 3에서 제조한 화합물(34mg, 0.09mmol)을 1,4-디옥산(5㎖)/클로로포름(2㎖)에 녹인 후, 3.6M 염산 1,4-디옥산 용액(2㎖)을 넣고 상온에서 2일 동안 교반하였다. 차가운 포화 중탄산나트륨 수용액에 넣고 한 시간 동안 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기용매층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 감압 농축하여 표제 화합물(20mg, 반응수율:79%, 연갈색 액체)을 얻었다. 이 화합물은 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 이용되었다.
실시예 52 : 3- 메틸 -1-{2-[4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-5-티오펜-2-일-티 에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. 4- 클로로 -2-[4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00105
실시예 8(방법 2)로부터 단계 1 내지 4를 거쳐 제조된 중간체 12인 화합물, 4-(4-클로로-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-페놀(100mg, 0.29mmol)과 트리페닐포스핀(99mg, 0.38mmol) 및 1-피페리딘에탄올(0.32mmol, 42㎕)을 THF(10㎖)에 녹인 후, 0℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD, 63㎕, 0.32mmol)를 천천히 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 과량의 용매를 제거, 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 표제 화합물(50mg, 반응수율:38%, 무색 액체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d 6 ); δ 8.46(d, J=8.8Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.43(d, J=3.6Hz, 1H), 7.18(d, J=3.6Hz, 1H), 7.13(t, J=4.2Hz, 1H), 7.01(d, J=8.8Hz, 2H), 4.20(t, J=6.0Hz, 2H), 2.82(t, J=6.0Hz, 2H), 2.54(br, 4H), 1.65-1.60(m, 4H), 1.47-146(m, 2H).
단계 2. 3- 메틸 -1-{2-[4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00106
단계 1에서 제조한 화합물(50mg, 0.11mmol)을 실시예 8(방법1)의 단계 5 및 6과 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물(53mg, 2단계 반응수율: 82%, 노란색고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 10.78(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.13(d, J=8.8Hz, 2H), 7.77(s, 1H), 7.69(d, J=5.2Hz, 1H), 7.32(d, J=3.2Hz, 1H), 7.21(t, J=4.4Hz, 1H), 7.08(d, J=8.8Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 4.52-3.47(m, 2H), 3.52-3.41(m, 4H), 2.99-2.97(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.90- 1.79(m, 4H), 1.70-1.67(m, 2H).
실시예 53 : 3- 메틸 -1-{2-[3-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-5-티오펜-2-일-티 에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
단계 1. 4- 클로로 -2-[3-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00107
실시예 8(방법 2)로부터 단계 1 내지 4를 거쳐 제조된 중간체 22 화합물, 3-(4-클로로-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-페놀을 실시예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물(34mg, 반응수율: 23%, 무색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.14-8.09(m, 2H), 7.69-7.64(m,1H), 7.55(s, 1H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.19-7.05(m, 2H), 4.26(t, J=6.0Hz, 2H), 2.86(t, J=6.0Hz, 2H), 2.61-2.57 (m, 4H), 1.68-1.47(m, 6H).
단계 2. 3- 메틸 -1-{2-[3-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-5-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00108
단계 1에서 제조한 화합물(34mg, 0.07mmol)을 실시예 8(방법1)의 단계 5 및 6과 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물(27mg, 최종단계 반응수율:50%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 10.47(br, 1H), 8.73(s, 1H), 7.85-7.70(m, 4H), 7.43(t, J=8.0Hz, 1H), 7.33(d, J=2.8Hz, 1H), 7.23(t, J=4.0Hz, 1H), 7.13(d, J=8.0Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 4.43(br, 2H), 3.51(br, 4H), 3.03(br, 2H), 2.17(s, 3H), 1.81-1.69(m, 4H), 1.40(m, 2H).
실시예 54 : 1-[6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. (4- 메톡시 - 페닐 )- 아세틱 클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00109
(4-메톡시-페닐)-아세트산(5g, 30mmol) 및 옥살릭 클로라이드(5.25㎖, 60mmol)를 벤젠(15㎖)에 녹인 후, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 다음 반응을 진행하였다.
단계 2. (4- 메톡시 - 페닐 )-아세트알데히드
Figure 112007018036751-PAT00110
카드뮴클로라이드(10g, 54.5 mmol, CdCl2)를 0℃에서 디메틸포름아미드(35 ㎖)에 천천히 첨가하였다. 30분 동안 교반 여과하여 사염화탄소(CCl4)로 세척 건조하였다(CdCl2ㆍ1.5DMF). 소듐보로하이드라이드(NaBH4, 1.14g, 30mmol) 및 CdCl2ㆍ1.5DMF(20.5g, 21mmol)을 -5℃에서 아세토니트릴(150㎖)과 헥사메틸포스포르아미드(HMPA, 7.5㎖)에 첨가하여 5 분간 교반한 후, 아세토니트릴에 단계 1에서 제조한 화합물(5.05g, 27.3mmol)을 녹여 적가하였다. 5 분간 교반 후 증류수로 희석하여 10% 염산을 가하였다(pH=3). 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축하여 표제 화합물(2.16g, 2단계 반응수율: 48%, 무색 액체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 9.62(s, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 6.85(d, J=8.4Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.53(s, 2H).
단계 3. 2-아미노-5-(4- 메톡시 - 페닐 )-티오펜-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00111
단계 2에서 제조한 화합물(0.498mg, 3.316mmol), 에틸 시아노 아세테이트 (0.353㎖, 3.316mmol) 및 황(S, 0.106mg, 3.316mmol)을 디메틸포름아미드(3㎖)에 녹인 후, 트리에틸아민(0.254㎖, 1.824mmol)을 천천히 적가하여 50℃에서 28 시간 동안 교반하였다. 증류수로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)하여 표제 화합물(550mg, 반응수율: 60%, 미색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.37(d, J=8.8Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.87(d, J=8.8Hz, 2H), 5.95(br, 2H), 4.29(q, J=6.8Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 1.37(t, J=6.8Hz, 3H)
단계 4. 6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-올
Figure 112007018036751-PAT00112
단계 3에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 표제 화합물(410mg, 반응수율:61%, 노란색 고체)을 제조하였다.
1H-NMR (400㎒, DMSO-d 6): δ 8.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.90(d, J=5.2Hz, 1H), 7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.25(t, J=4.0Hz, 1H), 7.01(d, J=8.4Hz, 2H), 3.80(s, 3H)
단계 5. 4- 클로로 -6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00113
단계 4에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제 화합물(400mg, 반응수율:92%, 노란색 고체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.06(dd, J=3.6, 1.2Hz, 1H), 7.65(d, J=8.8Hz, 2H), 7.50(dd, J=5.2, 1.2Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.16(dd, J=5.2, 3.6Hz, 1H), 6.98(d, J=8.8Hz, 2H), 3.87(s, 3H)
단계 6. 4-(4- 클로로 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일)-페놀
Figure 112007018036751-PAT00114
단계 5에서 제조한 화합물을 이용하여 중간체 3의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하여 표제 화합물(400mg, 반응수율:92%, 노란색 고체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 10.1(br, 1H), 7.99(dd, J=3.6, 1.2Hz, 1H), 7.79(dd, J=4.8, 1.2Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 7.24(dd, J=4.8, 3.6Hz, 1H), 6.91(dd, J=8.8, 2.0Hz, 2H)
단계 7. 1-[6-(4-히드록시- 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온
Figure 112007018036751-PAT00115
단계 6에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로
표제 화합물(100mg, 반응수율:76%, 노란색 고체)을 제조하였다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ 10.67(br, 1H), 9.98(br, 1H), 7.79(s, 1H), 7.69-7.67(m, 2H), 7.56(dd, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 7.14(t, J=4.4Hz, 1H), 7.01(d, J=2.0Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 2.18(d, J=2.0Hz, 3H)
단계 8. 1-[6-(4-히드록시- 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00116
단계 8에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(70mg, 반응수율:65%, 노란색 고체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 10.73(br, 1H), 7.84(s, 1H), 7.69-7.67(m, 2H), 7.56(dd, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 7.16-7.12(m, 1H), 7.01(d, J=2.0Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 2.18(d, J=2.0Hz, 3H)
상기 실시예 54의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 55 : 1-[6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00117
실시예 56 : 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 ) 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일-퓨로[ 2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. 2- 브로모 -1-(4- 메톡시 - 페닐 )프로판-1-온
Figure 112007018036751-PAT00118
4'-메톡시프로피오페논(10.7㎖, 70mmol)과 CuBr2(31.2g, 140mmol)에 1,4-디옥산(200㎖)을 적가한 후 6 시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시켜 증류수로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=15:1)하여 표제 화합물(13.1g, 반응수율: 76%, 미색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.03(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.79(q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 1.77(d, J = 6.4 Hz, 3H)
단계 2. 2-아미노-5-(4- 메톡시 - 페닐 )-4- 메틸 - 퓨란 -3- 카보니트릴
Figure 112007018036751-PAT00119
단계 1에서 제조한 화합물(2.43, 10mmol)과 말로노니트릴(1.0 g, 15mmol)에 디메틸포름아미드(10㎖)를 적가한 후 0℃로 냉각하고, 디에틸아민(3.1㎖, 30 mmol)을 천천히 가하였다. 이 때 반응액의 온도가 40℃를 넘지 않도록 하였다. 그 후 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 물 60 ㎖를 가하여 여과하고, 물과 n-헥산으로 충분히 세척한 후 건조시켰다. 에탄올로 재결정하여 표제 화합물(1.42g, 반응수율:68%, 황갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.45(br, 2H), 7.36(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 2.11(s, 3H)
단계 3. 6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 퓨로[2,3-d]피리미딘 -4-일 아민
Figure 112007018036751-PAT00120
단계 2에서 제조한 화합물(0.91g, 4mmol)을 포화 염산용액(15㎖, 1,4-디옥산)에 녹인 후, 2-티오펜카보니트릴(1.11㎖, 12mmol)을 첨가하고 12 시간 동안 교반하였다. 포화탄산 수용액에 반응액을 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 감압 농축하고 잔여물에 아세톤과 디에틸에테르를 가하여 여과하고, 물과 n-헥산으로 충분히 세척한 후 건조하여 표제 화합물(511mg, 반응수율:38%, 갈색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, DMSO-d 6): δ 8.26(d, J=3.6Hz, 1H), 7.89(d, J=4.4Hz, 1H), 7.66(d, J=8.8Hz, 2H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 2.50(s, 3H)
단계 4. 4- 클로로 -6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 퓨로[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00121
단계 3에서 제조한 화합물(0.5g, 1.5mmol)에 사염화탄소(50㎖)를 가하고 이소아밀니트라이트(0.42㎖, 3.2mmol)를 첨가하여 14 시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각하여 사염화탄소를 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=12:1)하여 표제 화합물(37mg, 반응수율:7%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.06(dd, J=3.8, 1.2Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8Hz, 2H), 7.50-7.49(m, 1H), 7.16-7.14(m, 1H), 7.04(d, J=8.8Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.63(s, 3H)
단계 5. 4-(4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 퓨로[2,3-d]피리미딘 -6-일)-페놀
Figure 112007018036751-PAT00122
단계 4에서 제조한 화합물(35mg, 0.1mmol)에 1M 보론 트리브로마이드(BBr3 0.25㎖, 0.25mmol, 디클로로메탄 용액)를 천천히 적가한 후 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산 수용액에 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=6:1)하여 표제 화합물(31mg, 반응수율:91%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ 8.07-8.05(m, 1H), 7.70(d, J=8.8, 2H), 7.50- 7.48(m, 1H), 7.16-7.14(m, 1H), 6.97(d, J=8.8, 2H), 2.57(s, 3H)
단계 6. {2-[4-(4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 퓨로[2,3-d]피리미딘 -6-일)-페녹시]-에틸}-디메틸-아민
Figure 112007018036751-PAT00123
단계 5에서 제조한 화합물(31mg, 0.09mmol), N,N-디메틸에탄올아민(85㎕, 0.18mmol) 및 트리페닐포스핀(47mg, 0.18mmol, PPh3)을 테트라히드로퓨란(THF, 1㎖)으로 희석하여 디이소프로필 아조디카복실레이트(35㎕, 0.18mmol)를 천천히 적가한 후 36 시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)하여 표제 화합물(15mg, 반응수율:40%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.10-8.09(m, 1H), 7.93(d, J=8.8, 2H), 7.50- 7.48(m, 1H), 7.18-7.16(m, 1H), 7.23(d, J=8.8, 2H), 4.18-4.15(m, 2H), 2.83-2.81(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.40(s, 6H)
단계 7. {2-[4-(4- 히드라지노 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 퓨로[2,3-d]피리미딘 -6-일)- 페녹시 ]-에틸}-디메틸-아민
Figure 112007018036751-PAT00124
단계 6에서 제조한 화합물(15mg, 0.036mmol) 및 히드라진 모노히드레이트(5㎕, 0.1mmol)를 테트라히드로퓨란(THF, 3㎖)에 녹인 후 5시간 동안 환류하였다. 감압 하에서 농축하여 다음 반응에 사용하였다.
단계 8. 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 퓨로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온
Figure 112007018036751-PAT00125
단계 7에서 제조한 화합물을 클로로포름(3㎖)에 녹인 후, 시트라코닉 무수물(89㎕, 0.1mmol)을 첨가하여 12시간 동안 환류하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=7:1)하여 표제 화합물(12mg, 반응수율:66%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.77(dd, J=3.6, 1.2Hz, 1H), 7.63(d, J=8.8Hz, 2H), 7.35(dd, J=5.0, 1.2Hz, 1H), 7.06(dd, J=5.0, 4.0Hz, 1H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 6.63(q, J=1.6Hz, 1H), 4.20(t, J=5.6Hz, 2H), 2.89(t, J=5.2Hz, 2H), 2.52(s, 3H), 2.44(s, 6H), 2.27(d, J=1.6Hz, 3H)
단계 9. 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 ) 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 퓨로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00126
단계 8에서 제조한 화합물(12mg, 0.036mmol)을 1,4-디옥산(1㎖)에 녹인 후 4N 염산(0.10㎖, 0.4mmol, 1,4-디옥산 용액)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반하여 생성된 고체를 여과하고, 1,4-디옥산과 에틸아세테이트로 씻어주어 표제 화합물 (12mg, 반응수율:93%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 10.23(br, 1H), 9.59(s, 1H), 7.77(d, J=8.4Hz, 2H), 7.71-7.67(m, 2H), 7.20(d, J=8.4Hz, 1H), 7.15-7.13(m, 2H), 7.01(s, 1H), 4.44(br, 2H), 3.55(br, 2H), 2.87(d, J=4.4Hz, 6H), 2.59(s, 3H), 2.18(s, 3H)
실시예 57 : 1-[6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. 2-아미노-5-(4- 메톡시 - 페닐 )-4- 메틸 -티오펜-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00127
1-(4-메톡시-페닐)-프로판-2-온(3.08㎖, 20mmol), 에틸 시아노아세테이트 (2.13㎖, 22mmol) 및 황(S, 704mg, 20mmol)을 에탄올(15㎖)에 녹인 후, 디에틸아민 (2.07㎖, 20mmol)을 천천히 적가하여 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 증류수로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)하여 표제 화합물(3.79g, 반응수율:65%, 미색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.39(br, 2H), 7.23(d, J=8.8Hz, 2H), 6.96(d, J=8.8Hz, 2H), 4.19(q, J=6.8Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.26(t, J=6.8Hz, 3H)
단계 2. 6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-올
Figure 112007018036751-PAT00128
단계 1에서 제조한 화합물(874mg, 3mmol)을 포화 염산 1,4-디옥산 용액(10㎖)에 녹인 후, 2-티오펜카보니트릴(0.419㎖, 4.5mmol)을 첨가하고 12 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액에 반응액을 분산하여 증류수와 에틸아세테이트로 세척한 후 건조하여 표제 화합물(948mg,반응수율:93%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 8.25(d, J=3.6Hz, 1H), 7.89(d, J=4.8Hz, 1H), 7.46(d, J=8.8Hz, 2H), 7.25(t, J=4.8Hz, 1H), 7.07(d, J=8.8Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 2.54(s, 3H)
단계 3. 4- 클로로 -6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00129
단계 2에서 제조한 화합물(948mg, 2.79mmol)에 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl3, 5㎖)를 천천히 적가한 후 3 시간 동안 환류하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분산하여 증류수와 헥산으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 (948mg, 반응수율:91%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.07(d, J=3.6Hz, 1H), 7.51(d, J=4.8Hz, 1H), 7.44(d, J=8.8Hz, 2H), 7.16(t, J=4.8Hz, 1H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 2.65(s, 3H)
단계 4. 1-[6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일 아미 노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00130
단계 3에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 8(방법 1)의 단계 5 및 6과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(150mg, 최종단계 반응수율:78%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 9.66(s, 1H), 7.70-7.68(m, 2H), 7.49(d, J=8.8Hz, 2H), 7.16-7.09(m, 3H), 7.01(d, J=2.0Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.18(d, J=2.0Hz, 3H)
상기 실시예 57의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 58 : 1-[6-(4-히드록시- 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 59 : [5- 메틸 -4-(3- 메틸 -2,5- 디옥소 -2,5- 디히드로 -피롤-1- 일아미노 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일]-아세트산 메틸 에스터 히드로클로라이드
실시예 60 : 1-[6-(3-히드록시- 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온
실시예 61 : 5- 메틸 -4-(3- 메틸 -2,5- 디옥소 -2,5- 디히드로 -피롤-1- 일아미노 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 카복실산 아미드 히드로클로라이드
실시예 62 : 1-[6-(3- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온
실시예 63 : 5- 메틸 -4-(3- 메틸 -2,5- 디옥소 -2,5- 디히드로 -피롤-1- 일아미노 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 카복실산 메틸 에스터 히드로클로라이드
실시예 64 : 1-(6- 메톡시 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일 아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 65 : 1-[6-(4- 메톡시 -벤질)-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 66 : 1-[6-(4-히드록시-벤질)-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 67 : 3- 메틸 -1-[5- 메틸 -6-(4- 니트로페닐 )-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-아미노]-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 68 : 3- 메틸 -1-(6- 페닐 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 69 : 3-[5- 메틸 -4-(3- 메틸 -2,5- 디옥소 -2,5- 디히드로 -피롤-1- 일아미노 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일]-프로피온산 에틸 에스터
실시예 70 : 1-(6- 히드록시메틸 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 71 : 1-(6- 메톡시메틸 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일-아미노)-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00131
Figure 112007018036751-PAT00132
중간체 40 : (4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일)-아세트산 메틸 에스터의 제조
단계 1. 4-옥소- 펜탄오익산 메틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00133
4-옥소-펜탄오익산(1g, 8.61mmol)을 촉매량의 황산과 메탄올 용매(10㎖) 하에서 가열 환류하여 표제 화합물(740mg, 반응수율:66%, 무색 액체)을 얻었다.
단계 2. (4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00134
단계 1에서 얻은 화합물을 이용하여 실시예 57의 단계 1 내지 3과 동일한 조건에서 중간체(181mg, 최종단계 반응수율:85%, 노란색 액체)를 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.22(d, J=3.6Hz, 1H), 7.87(d, J=5.1Hz, 1H), 7.22(t, J=4.3Hz, 1H), 3.94(s, 2H), 3.65(s, 3H), 2.41(s, 3H)
중간체 41 : 4- 클로로 -6-(3- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00135
1-(2-메톡시-페닐)-프로판-2-온을 이용하여 실시예 57의 단계 1 내지 3과 동일한 조건으로 반응을 실행하여 표제 화합물(330mg, 최종단계 반응수율:89%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.09(dd, J=3.6Hz, 1H), 7.52(dd, J=4.8Hz, 1H), 7.41(t,J=8Hz, 1H), 7.17(dd, J=5.2Hz, 1H), 7.07(d, J=6.8Hz, 1H), 7.03-6.97(m, 2H), 3.87(s, 3H), 2.67(s, 3H)
중간체 42 : 4- 클로로 -6-(3-히드록시- 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00136
중간체 41의 화합물(250mg, 0.67mmol)에 1M 보론 트리브로마이드(0.28㎖, 1.67mmol, 디클로로메탄 용액)를 천천히 적가한 후 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 분산하여 증류수와 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조하여 표제 화합물(110mg, 반응수율:55%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 9.88(br, 1H), 8.01(t, 1H), 7.85(d, J=5.2Hz, 1H), 7.36(t, J=8.0Hz, 1H), 7.25(t, J=4.0Hz, 1H), 7.00-6.90(m, 3H), 2.62(s, 3H)
중간체 43 : 4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 카복 실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112007018036751-PAT00137
메틸아세토아세테이트를 이용하여 실시예 57의 단계 1 내지 3과 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(330mg, 3단계 반응수율:14%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 7.93(br, 1H), 7.68(br, 1H), 7.14(br, 1H), 3,78(s, 3H), 2.84(s, 3H)
중간체 44 : 4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 카복 실산 아미드의 제조
Figure 112007018036751-PAT00138
아세토아세트아미드를 이용하여 실시예 57의 단계 1 내지 3과 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(80m, 3단계 반응수율:5%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6); δ 7.99(d, J=3.6Hz, 1H), 7.70(d, J=4.8Hz, 1H), 7.49(br, 2H), 7.15(t, J=4.0Hz, 1H), 2.75(s, 3H)
중간체 45 : 4- 클로로 -6- 메톡시 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00139
메톡시아세톤을 이용하여 실시예 57의 단계 1 내지 3과 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(최종단계 반응수율:32%, 노란색 고체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.98(dd, J=4.0, 1.2Hz, 1H), 7.45(dd, J=5.2, 1.2Hz, 1H), 7.13(dd, J=5.2, 4.0Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 2.44(s, 3H)
중간체 46 : 4- 클로로 -6-(4- 메톡시 -벤질)-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00140
4-(4-메톡시페닐)-2-부타논을 이용하여 실시예 57의 단계 1 내지 3과 동일한 조건으로 반응을 실행하여 표제 화합물(260mg, 최종단계 반응수율:52%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.02(dd, J=1.2Hz, 1H), 7.47(dd, J=1.2Hz, 1H), 7.15-7.12(m, 3H), 6.86(d, J=8.8Hz, 2H), 4.13(s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.61(s, 3H)
중간체 47 : 4-(4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일메틸)-페놀의 제조
Figure 112007018036751-PAT00141
4-(4-메톡시페닐)-2-부타논을 이용하여 실시예 57의 단계 1 내지 3과 동일한 조건으로 반응시켜 제조한 화합물(0.28g, 0.7mmol)에 1M 보론 트리브로마이드(0.58㎖, 3.5mmol, 디클로로메탄 용액)를 천천히 적가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 분산시켜 증류수와 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물(60mg, 최종단계 반응수율:23%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 9.42(br, 1H), 7.96(d, 1H), 7.80(d, J=4.4Hz, 1H), 7.22(t, J=4.0Hz, 1H), 7.08(d, J=7.6Hz, 2H), 6.72(d, J=7.2Hz, 2H), 4.16(s, 2H), 2.60(s, 3H)
중간체 48 : 4- 클로로 -5- 메틸 -6-(4- 니트로페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3- d]피리미딘의 제조
단계 1. 펜탄-2,4- 디온 소듐 염
Figure 112007018036751-PAT00142
에탄올(15 ㎖)에 펜탄-2,4-디온(4.85 g, 48.4 mmole)을 녹이고 상온에서 48시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과한 고체를 헥산과 디에틸에테르로 씻어준 후 건조시켜 표제화합물(2.53g, 반응수율:44%, 흰색 고체)을 제조하였다.
단계 2. 1-(4- 니트로페닐 )-프로판-2-온
Figure 112007018036751-PAT00143
단계 1에서 제조한 화합물(880mg, 7.21mmol)을 디메틸포름아미드(4.3㎖)에 녹인 후 4-브로모 니트로벤젠(292mg, 1.44mmol)과 요오드화구리(CuI, 274mg, 1.44mmol)를 적가한 후 질소 기류 하에서 110℃로 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 상온으로 냉각한 후, 1N 수산화나트륨 수용액(5㎖)을 적가하여 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액에 에틸 아세테이트와 포화 염화나트륨 수용액을 적가한 후 추출하였고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 증류하여 농축하였다. 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(78mg, 반응수율:30%, 노란색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.07(d, J=4.2, 2H), 7.63(d, J=4.8, 2H), 3.71(s, 2H), 2.08(s, 3H).
단계 3. 2-아미노-4- 메틸 -5-(4- 니트로페닐 )-티오펜-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00144
단계 2에서 제조된 화합물(78mg, 0.43mmol)을 에탄올(0.5㎖)에 녹인 후, 황 (13 mg, 0.39 mmol)과 디에틸아민(40㎕, 0.39mmol) 및 에틸 시아노아세테이트(48 mg, 0.43 mmol)를 넣어주어 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용액에 에틸 아세테이트와 포화 염화나트륨 수용액을 적가 후 추출하였고, 유기층을 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 증류하여 농축하였다. 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:핵산=1:3)로 정제하여 표제 화합물 (24mg, 반응수율:20%, 붉은색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.23(d, J=8.4, 2H), 7.48(d, J=8.4, 2H), 6.30(brs, 2H), 4.30(q, J=7.2Hz,2H), 2.40(s, 3H), 1.39(t, J=6.8Hz, 3H).
단계 4. 4- 클로로 -5- 메틸 -6-(4- 니트로페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00145
단계 2에서 제조된 화합물을 이용하여 실시예 57의 단계 2 및 3과 동일한 조건에서 반응을 수행하여 표제화합물(400mg, 2단계 반응수율:88%, 노란색 고체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 2.70 (s, 3H), 7.17 (dd, 1H), 7.26 (S, 1H, 6-H), 7.54 (dd, 1H), 7.69 (d, 2H) 8.10 (dd, 1H), 8.37 (d, 2H)
중간체 49 : 3-(4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일)-프로피온산 메틸 에스터의 제조
Figure 112007018036751-PAT00146
에틸 4-아세틸부티레이트를 이용하여 실시예 57의 단계 1 내지 3과 동일한 조건에서 중간체(243mg, 최종단계 반응수율:77%, 노란색 액체)를 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.04~8.03(m, 1H), 7.49~7.48(m, 1H), 7.16~7.13(m, 1H), 4.16(q, J=7.3, 6.9Hz, 2H), 3.21(t, J=7.5Hz, 2H), 2.69(t, J=7.5Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 1.27(s, J=7.1Hz, 3H)
중간체 50 : (4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일)-메탄올의 제조
Figure 112007018036751-PAT00147
중간체 43인 4-클로로-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(120mg, 0.35mmol)을 테트라히드로퓨란(5㎖)에 녹인 후, 0℃에서 리튬알루미늄히드라이트(14mg, 0.35mol)를 첨가 후 상온에서 30 분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 물(14㎕)을 적가하여 반응을 종결시킨 후, 에틸 아세테이트를 적가하고 물과 포화 암모늄클로라이드 용액으로 세척하였다. 그 후 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압 농축하여 표제화합물(32mg, 반응수율:31%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.04(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.15(m, 1H), 4.91(s, 2H), 2.55(s, 3H)
중간체 51 : 4- 클로로 -6- 메톡시메틸 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피 리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00148
중간체 50인 4-클로로-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-메탄올(50mg, 0.13mmol)을 테트라히드로퓨란(5㎖)에 녹인 후 0℃에서 60% 소듐하이드라이드(5.6mg, 0.14mol)를 첨가하여 30 분간 교반하였다. 그 후, 요오도메탄(0.008㎖, 0.13mmol)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응을 종결시킨 후, 에틸 아세테이트를 적가하고 물과 포화 암모늄클로라이드 용액으로 세척한 후, 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 후 용매를 감압 농축하고, 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물(28mg, 반응수율:51%, 노란 액체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.05(d, J=3.6Hz, 1H), 7.50(d, J=4.4Hz, 1H), 7.16(m, 1H), 4.92(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.49(s, 3H)
실시예 72 : 1-[6-(3-메톡시벤질)-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리 미딘-4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. 4-(3- 메톡시페닐 )-3- 부텐 -2-온
Figure 112007018036751-PAT00149
메타-아니스알데하이드(5g, 36.72mmol)를 아세톤(30㎖)에 용해시킨 다음, 물 (30㎖)에 용해시킨 수산화나트륨(2.05g, 51.41mmol) 수용액을 천천히 적가하여 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 용매를 농축하고 에틸아세테이트로 묽힌 다음 물로 씻어주었다. 용매를 건조시키고 농축한 다음, 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:2)하여 표제 화합물(4.3g, 반응수율:66%, 노란 액체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.50(d, J=16.1Hz, 1H), 7.32(t, J=7.7Hz, 1H), 7.15(d, J=6.6Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.97~6.94(m, 1H), 6.72(d, J=16.1Hz, 1H), 6.84(s, 3H), 2.39(s, 3H)
단계 2. 4-(3- 메톡시페닐 )-부탄-2-온
Figure 112007018036751-PAT00150
단계 1에서 얻어진 화합물(4.3g, 24.40mmol)을 에탄올(25㎖)에 용해시키고 촉매량의 아세트산과 10%의 팔라듐을 넣어 수소 가스 하에서 상온 교반하였다. 반응 종결 후 반응 혼합물을 필터(셀라이트)하고, 용매를 감압 농축하여 표제 화합물 (3.87g, 반응수율:89%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.20(t, J=8.0Hz, 1H), 6.78~6.75(m, 2H), 6.73(s, 1H), 3.79(s, 3H), 2.89~2.85(m, 2H), 2.78~2.74(m, 2H), 2.15(s, 3H)
단계 3. 4- 클로로 -6-(3-메톡시벤질)-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00151
단계 2에서 얻어진 화합물(3.87g, 21.71mmol)을 이용하여 실시예 57의 단계 1 내지 3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(783mg, 최종단계 반응수율:75%, 노란색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.96~7.95(m, 1H), 7.82~7.81(m, 1H), 7.27~7.21(m, 2H), 6.87~6.82(m, 3H), 4.27(s, 2H), 3.73(s, 3H), 2.59(s, 3H)
단계 4. 1-[6-(3-메톡시벤질)-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일 아미 노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00152
단계 3에서 얻어진 화합물(86mg, 0.22mmol)을 이용하여 실시예 8(방법 1)의 단계 5 및 6과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(20mg, 최종단계 반응수율:40%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO-d 6 ): δ 9.56(s, 1H), 7.66~7.63(m, 2H), 7.24(t, J=7.8Hz, 1H), 7.13~7.10(m, 1H), 7.00(s, 1H), 6.85~6.80(m, 3H), 4.21(s, 2H), 3.73(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.17(s, 3H)
실시예 73 : 1-[6-(3-히드록시-벤질)-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일 아미 노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. 3-(4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 일메틸 )-페놀
Figure 112007018036751-PAT00153
실시예 72의 단계 3에서 제조한 화합물(400mg, 1.03mmol)을 이용하여 중간체 47을 제조하는 방법 동일하게 하여 표제화합물(320mg, 반응수율:83%, 노란 고체)를 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO-d 6 ): δ 9.35(s, 1H), 8.21(d, J=4.3Hz, 1H), 7.85(d, J=5.1Hz, 1H), 7.24~7.20(m, 1H), 7.13~7.04(m, 1H), 6.67(d, J=7.7Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 4.04(s, 2H), 2.47(s, 3H)
단계 2. 1-[6-(3-히드록시-벤질)-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00154
단계 1에서 제조한 화합물(100mg, 0.26mmol)을 이용해 실시예 8(방법 1)의 단계 5 및 6과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(2mg, 최종단계 반응수율:22%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO-d 6 ): δ 8.21(d, J=3.6Hz, 1H), 7.85(d, J=4.7Hz, 1H), 7.68~7.63(m, 1H), 7.21~7.20(m, 1H), 7.10(t, J=8.0Hz, 1H), 6.67(d, J=7.3Hz, 1H), 6.61~6.60(m, 2H), 4.04(s, 2H), 3.56(s, 3H), 2.20(s, 3H)
실시예 74 : 1-{6-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-벤질]-2-티오펜-2-일- 티에 노[ 2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. {2-[3-(4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 일메틸 )- 페녹시 ]-에틸}-디메틸-아민
Figure 112007018036751-PAT00155
실시예 73의 단계 1에서 제조한 화합물(100mg, 0.22mmol)을 실시예 56의 단계 6과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(38mg, 반응수율:31%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO-d 6 ): δ 9.37(s, 1H), 7.94~7.93(m, 1H), 7.74~7.73(m, 1H), 7.20~7.18(m, 1H), 7.10(t, J=7.7Hz, 1H), 6.69(d, J=7.7Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.67(t, J=5.7Hz, 2H), 4.12(s, 2H)
단계 2. 1-{6-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-벤질]-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00156
단계 1에서 제조한 화합물(50mg, 0.11mmol)을 이용해 실시예 8(방법 1)의 단계 5 및 6과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(22mg, 최종단계 반응수율:88%, 노란 고체)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO-d 6 ): δ 10.78(br s, 1H), 7.99~7.98(m, 1H), 7.77(d, J=5.1Hz, 1H), 7.22~7.20(m, 1H), 7.12(t, J=7.7Hz, 1H), 6.69~6.62(m, 3H), 4.98~4.96(m, 2H), 4.14(s, 2H), 3.66~3.65(m, 2H), 2.88(s, 3H), 2.87(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.20(s, 3H)
실시예 75 : 5- 메틸 -4-(3- 메틸 -2,5- 디옥소 -2,5- 디히드로 -피롤-1- 일아미노 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 카복실산 -(2-디메틸아미노-에틸)-아미드 히드로클로라이드
단계 1. 4-히드록시-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00157
에틸아세토 아세테이트를 이용하여 실시예 57의 단계 1 및 2와 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(1.5g, 반응수율:61%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 8.27(d, J=3.6Hz, 1H), 7.94(d, J=5.2Hz, 1H), 7.25(t, J=4.4Hz, 1H), 4.30(q, J=7.2Hz, 2H), 2.83(s, 3H), 1.31(t, J=6.8Hz, 3H)
단계 2. 4-히드록시-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 카복실산
Figure 112007018036751-PAT00158
단계 1에서 제조한 화합물(0.48g, 1.5mmol)을 2N 수산화나트륨(30㎖)에 첨가하고 14 시간 동안 가열 환류하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 수층에 6N 염산을 가하여 생성된 고체를 여과하여 물과 n-헥산으로 충분히 세척한 후 건조시켜 표제 화합물(0.41g, 반응수율:94%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 8.28(d, J=4.0Hz, 1H), 7.94(d, J=4.87Hz, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 2.82(s, 3H)
단계 3. 4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 카복실산
Figure 112007018036751-PAT00159
단계 2에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 8(방법 2)의 단계 4와 동일한 조건으로 반응시켜 표제화합물(320mg, 반응수율:52%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 9.70(br, 1H), 8.08(dd, J=3.8, 1.2Hz, 1H), 7.57(dd, J=5.2, 0.8Hz, 1H), 7.18(dd, J=5.2, 4.0Hz, 1H), 3.03(s, 3H)
단계 4. 4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 카복실산 -(2-디메틸아미노-에틸)-아미드
Figure 112007018036751-PAT00160
단계 3에서 제조한 화합물(60mg, 0.20mmol)에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-
에틸카보디이미드(48mg, 0.26mmol)와 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트(2mg, 0.02mmol)를 디클로로메탄(2㎖)에 희석하여 적가하였다. N,N-디메틸에틸렌디아민 (24㎕, 0.22mmol)을 천천히 적가한 후 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)하여 표제 화합물(60mg, 반응수율:80%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.10(d, J=4.0Hz, 1H), 7.55(d, J=4.8Hz, 1H), 7.19-7.17(m, 1H), 6.84(br, 1H), 3.54(q, J=5.6Hz, 2H), 2.91(s, 3H), 2.55(t, J=5.6Hz, 2H), 2.29(s, 6H)
단계 5. 5- 메틸 -4-(3- 메틸 -2,5- 디옥소 -2,5- 디히드로 -피롤-1- 일아미노 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 카복실산 -(2-디메틸아미노-에틸)-아미드 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00161
단계 4에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 8(방법 1)의 단계 5 및 6과 동일한 조건으로 반응시켜 표제화합물(35mg, 최종단계 반응수율:54%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 11.34(br, 1H), 9.55(br, 1H), 8.78(t, J=5.6Hz, 1H), 7.84(d, J=3.6Hz, 1H), 7.47(d, J=4.8Hz, 1H), 7.10(t, J=3.6Hz, 1H), 6.69(d, J=1.2Hz, 1H), 3.86-3.82(m, 2H), 3.43-3.39(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.94(d, J=4.8Hz, 6H), 2.24(d, J=1.2Hz, 3H)
실시예 76 : 3- 메틸 -1-{5-[4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일-티 에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
Figure 112007018036751-PAT00162
실시예 11에서 제조된 중간체인 4-(4-클로로-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀을 이용하여 실시예 56의 단계 6 내지 실시예 8(방법 1)의 단계 5 및 6과 동일한 조건에서 반응을 수행하여 표제화합물(8mg, 최종단계 반응수율:38%, 노란색 고체)을 제조하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6): δ 10.43(s, 1H), 9.52(s, 1H), 8.76(d, J=5.2Hz, 1H), 7.54(d, J=8.0Hz, 2H), 7.15(m, 3H), 7.02(s, 1H), 4.52(s, 2H), 3.01(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.81-1.69(m, 5H), 1.20(m, 1H)
실시예 76의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 77 : 3- 메틸 -1-{5-[3-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일-티 에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 78 : 1-{5-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 79 : 1-{5-[3-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 80 : 3- 메틸 -1-{5-[3-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일-티에노[ 2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온
실시예 81 : 3- 메틸 -1-{5-[3-(2-피페라진-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일-티 에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온
실시예 82 : 3- 메틸 -1-[5- 메틸 -6-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-2-티오펜-2-일-티 에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 83 : 3- 메틸 -1-(5-{3-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온
Figure 112007018036751-PAT00163
실시예 84 : 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 ) 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일-티에노[ 2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. 4-(4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일)-페놀
Figure 112007018036751-PAT00164
실시예 57의 단계 3에서 제조한 화합물(0.559g, 1.5mmol)에 1M 보론 트리브로마이드 디클로로메탄 용액(1M BBr3 in CH2Cl2, 3.75㎖, 3.75mmol)을 천천히 적가한 후 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분산하여 증류수와 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조하여 표제 화합물(435mg, 반응수율:81%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, DMSO-d6): δ 10.0(s, 1H), 7.98(dd, J=4.0, 1.2Hz, 1H), 7.84(dd, J=5.2, 1.2Hz, 1H), 7.40(dd, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 7.23(dd, J=5.2, 4.0Hz, 1H), 7.98(dd, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 2.57(s, 3H)
단계 2. {2-[4-(4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일)- 페녹시 ]-에틸}-디메틸-아민
Figure 112007018036751-PAT00165
상기 1단계에서 제조한 화합물(151mg, 0.42mmol), N,N-디메틸에탄올아민(85㎕, 0.42mmol) 및 트리페닐포스핀(PPh3, 220mg, 0.84mmol)을 테트라히드로퓨란(1㎖)으로 희석하여, 디이소프로필 아조디카복실레이트(170㎕, 0.84mmol)를 천천히 적가한 후 36 시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)하여 표제 화합물(83mg, 반응수율:46%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3): δ 8.05(dd, J=4.0, 1.2Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.2, 1.2Hz, 1H), 7.41(dd, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 7.16(dd, J=5.2, 4.0Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 4.13(t, J=5.6Hz, 2H), 2.79(t, J=5.6Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 2.37(s, 6H)
단계 3. {2-[4-(4- 히드라지노 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일)- 페녹시 ]-에틸}-디메틸-아민
Figure 112007018036751-PAT00166
상기 2단계에서 제조한 화합물(83mg, 0.193mmol) 및 히드라진 모노하이드레이트(NH2NH2·H2O, 20㎕, 0.425mmol)를 테트라히드로퓨란(THF, 3㎖)에 녹인 후 5 시간 동안 환류하였다. 감압 하에서 농축하여 다음 반응에 사용하였다.
단계 4. 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 ) 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온
Figure 112007018036751-PAT00167
상기 3단계에서 제조한 화합물을 클로로포름(3㎖)에 녹인 후, 씨트라코닉 언하이드라이드(26㎕, 0.29mmol)를 첨가하여 4시간 동안 환류하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)하여 표제 화합물(32mg, 반응수율:32%, 미색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.76(d, J=3.6Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.38(d, J=4.4Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(t, J=4.4Hz, 1H), 6.95(d, J=8.4Hz, 2H), 6.63(d, J=1.6Hz, 1H), 4.46(t, J=4.0Hz, 2H), 3.52(t, J=4.0Hz, 2H), 2.96(s, 6H), 2.55(s, 3H), 2.26(d, J=1.6Hz, 3H)
단계 5. 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 ) 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00168
상기 4단계에서 제조한 화합물(32mg, 0.062mmol)을 1,4-디옥산(3㎖)에 녹인 후, 4M 염산 1,4-디옥산 용액(100㎕, 0.4mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고, 1,4-디옥산과 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물 (14mg, 반응수율:42%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 10.3(br, 1H), 9.68(s, 1H), 7.72-7.66(m, 2H), 7.55(d, J=8.4Hz, 2H), 7.22-7.13(m, 3H), 7.02(d, J=2.0Hz, 1H), 4.44(t, J=4.0Hz, 2H), 3.54(t, J=4.0Hz, 2H), 2.87(d, J=4.8Hz, 6H), 2.55(s, 3H), 2.19(d, J=2.0Hz, 3H)
실시예 84의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 85 : 3- 메틸 -1-{5- 메틸 -6-[4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 86 : 1-{6-[4-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 87 : 1-{6-[3-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온
실시예 88 : 3- 메틸 -1-{5- 메틸 -6-[4-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 89 : 1-{2-t-부틸-6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 90 : 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2-이소부틸-5- 메틸 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 91 : 1-{2-알릴-6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 92 : 3- 메틸 -1-{5- 메틸 -6-[4-(2-피페라진-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 93 : 1-{6-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 94 : 1-{6-[4-(2-아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 95 : 1-{6-[4-(2- 디에틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 96 : 3- 메틸 -1-{5- 메틸 -6-[4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온
실시예 97 : 3- 메틸 -1-{5- 메틸 -6-[4-(2-(4- 메틸 피페라진-1-일)- 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 98 : 1-(6-{4-[2-(에틸- 메틸 -아미노)- 에톡시 ]- 페닐 }-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 99 : 3- 메틸 -1-(5- 메틸 -6-{4-[2-( 메틸 -프로필-아미노)- 에톡시 ]- 페닐 }-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온
실시예 100 : 3- 메틸 -1-(5- 메틸 -6-{4-[2-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 101 : 1-(6-{4-[2-(이소프로필- 메틸 -아미노)- 에톡시 ]- 페닐 }-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 102 : 3- 메틸 -1-(5- 메틸 -6-{4-(2- 티오모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 103 : 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-2,5-디메틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 104 : 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-프로필- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 105 : 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2- 시클로프로필 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 106 : 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 107 : 1-{2- 시클로프로필메틸 -6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5-메틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 108 : 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일-티 에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 109 : 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일-티 에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3,4-디메틸-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 110 : 3,4- 디클로로 -1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 111 : 1-[6-(4-{2-[4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-일]- 에톡시 }- 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온
실시예 112 : 1-[6-(4-{2-[2-아미노-에틸)- 메틸 -아미노]- 에톡시 }- 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 113 : 1-[6-(4-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]- 에톡시 }- 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
실시예 114 : 1-[6-(4-{2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]- 에톡시 }- 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
실시예 115 : 1-[6-(4-{2-[4-(2- 메톡시 -에틸)-피페라진-1-일]- 에톡시 }- 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온
실시예 116 : 3- 메틸 -1-(5- 메틸 -6-{4-[2-(2-피페라진-1-일- 에톡시 )- 에톡시 ]-페닐}-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 117 : 1-(6-{4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 118 : 1-(6-{4-[2-(2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온
실시예 119 : 1-[6-(4-{2-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]- 에톡시 }- 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
실시예 120 : 3- 메틸 -1-(5- 메틸 -6-{4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
실시예 121 : 1-[6-(4-{2-[(2-히드록시-에틸)- 메틸 -아미노]- 에톡시 }- 페닐 )-5-메틸-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 122 : 1-[6-(4-{2-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]- 에톡시 }- 페닐 )-5-메틸-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 123 : 1-(6-{4-[2-(1,4- 디옥사 -8- 아자 - 스피로[4.5]데크 -8-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
실시예 124 : 1-(6-{4-[2-(2,5- 디옥소 -2.5- 디히드로 -피롤-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온
실시예 125 : 3- 메틸 -1-(5- 메틸 -6-{4-[2-(2-옥소- 이미다졸리딘 -1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온
Figure 112007018036751-PAT00169
Figure 112007018036751-PAT00170
Figure 112007018036751-PAT00171
Figure 112007018036751-PAT00172
Figure 112007018036751-PAT00173
중간체 52 : 2-t-부틸-4- 클로로 -6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 - 티에노[2,3-d]피 리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00174
실시예 57의 단계 1에서 제조된 화합물과 t-부틸니트릴을 이용하여 실시예 57의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 표제화합물(168mg, 최종단계 반응수율:73%, 노란색 고체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 7.40(d, J=8.0Hz, 2H), 6.99(d, J=8.4Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.66(s, 3H), 1.36(s, 9H)
중간체 53 : 4- 클로로 -2-이소부틸-6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 - 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00175
실시예 57의 단계 1에서 제조된 화합물과 이소발레로니트릴을 이용하여 실시예 57의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 표제화합물(82mg, 최종단계 반응수:76%, 갈색 고체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 7.41(d, J=8.4Hz, 2H), 6.99(d, J=11.2Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 2.87(d, J=7.2Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 2.33(m, 1H), 0.98(d, J=6.4Hz, 6H)
중간체 54 : 2-알릴-4- 클로로 -6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 - 티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00176
실시예 57의 단계 1에서 제조된 화합물과 알릴시아나이드를 이용하여 실시예 57의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 표제화합물(247mg, 최종단계 반응수율:70%, 갈색 고체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 7.40(d, J=8.4Hz, 2H), 7.01(d, J=8.8Hz, 2H), 5.70(m, 1H), 5.03(t, J=8.4Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.38(d, J=4.4Hz, 2H)
중간체 55 : 4- 클로로 -6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2,5-디메틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 의 제조
Figure 112007018036751-PAT00177
실시예 57의 단계 1에서 제조된 화합물과 아세토니트릴을 이용하여 실시예 57의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(142mg, 2단계 반응수율:67%, 노란색 고체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 7.42(d, 2H, J=8.8), 7.02(d, 2H, J=8.8Hz), 3.88(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.63(s, 3H).
중간체 56 : 4- 클로로 -6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -2-프로필- 티에노[2,3-d]피 리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00178
실시예 57의 단계 1에서 제조된 화합물(500mg, 1.72mmol)과 부티로니트릴을 이용하여 실시예 57의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 표제화합물(430mg, 2단계 반응수율:80%, 자주색 고체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 7.39(d, J=8.8Hz, 2H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 4.12(t, J=5.6Hz, 2H), 2.97(t, J=5.6Hz, 2H), 2.76(t, J=5.6Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 2.35(s, 6H), 1.93-1.84(m, 2H), 1.01(t, J=7.2Hz, 3H).
중간체 58 : 2-( 메틸 -프로필-아미노)-에탄올의 제조
Figure 112007018036751-PAT00179
피롤리딘(0.835㎖, 10mmol) 및 2-브로모에탄올(0.28㎖, 4.0mmol)을 테트라히드로퓨란(THF, 10㎖)으로 희석하여 36 시간 동안 환류하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 표제 화합물(380mg, 반응수율:83%, 갈색액체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 3.64(t, J=5.6Hz, 2H), 2.65(t, J=5.6Hz, 2H), 2.56(m, 4H), 1.78(m, 4H)
중간체 59 : 2- 피롤리딘 -1-일-에탄올의 제조
Figure 112007018036751-PAT00180
1-메틸아미노에탄올(1.07㎖, 13mmol) 및 1-브로모프로판(0.59㎖, 6.5mmol)을 테트라히드로퓨란(THF, 10㎖)으로 희석하여 36 시간 동안 환류하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 표제 화합물 (180mg, 반응수율:24%, 투명액체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 3.58(t, J=5.6Hz, 2H), 2.52(t, J=5.6Hz, 2H), 2.37(m, 2H), 2.24(s, 3H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H)
중간체 60 : 4- 클로로 -6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -2- 시클로프로필 - 티에 노[ 2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00181
실시예 57의 단계 1에서 제조된 화합물(868mg, 3mmol)과 시클로프로필 시아나이드를 이용하여 실시예 57의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 표제화합물(486mg, 2단계 반응수율:49%, 미색 고체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 7.40(d, J=8.8Hz, 2H), 7.00(d, J=8.8Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.33-2.26(m, 1H), 1.93-1.84(m, 2H), 1.26-1.08(m, 4H)
중간체 61 : 4- 클로로 -6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -2-에틸- 티에노[2,3-d]피리 미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00182
실시예 57의 단계 1에서 제조된 화합물(868mg, 3mmol)과 프로피오니트릴을 이용하여 실시예 57의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 표제화합물(794mg, 2단계 반응수율:83%, 미색 고체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 7.41(d, J=8.8Hz, 2H), 7.01(d, J=8.8Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.04(q, J=75.6Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 1.41(t, J=7.6Hz, 3H)
중간체 62 : 4- 클로로 -2- 시클로프로필메틸 -6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 - 티에 노[ 2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112007018036751-PAT00183
실시예 57의 단계 1에서 제조된 화합물(400mg, 1.37mmol)과 시클로프로필아세토니트릴을 이용하여 실시예 57의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 표제화합물 (290mg, 2단계 반응수율:61%, 노란색 고체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 7.42(d, J=8.8Hz, 2H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 2.90(d, J=6.8Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 1.32(m, 1H), 0.54(m, 2H), 0.33(m, 2H)
중간체 63 : {2-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}카바믹산 tert -부틸 에스터의 제조
Figure 112007018036751-PAT00184
1-(2-히드록시에틸)-피페라진(0.490g, 3.80mmol), 2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸브로마이드(0.936g, 4.18mmol), 탄산수소나트륨(1.000g, 7.60 mmol) 및 요오드나트륨(0.056g, 0.38mmol)을 아세토니트릴(10㎖)에 녹인 후 6시간 동안 환류하였다. 반응이 종결된 후 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=7:1)로 정제하여 표제 화합물(780mg, 반응수율:76%, 노란액체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 5.00(br, 1H), 3.61(t, J=5.6Hz, 2H), 3.23- 3.22(m, 2H), 2.63-2.44(m, 12H), 1.45(s, 9H)
중간체 64 : {2-[(2-히드록시-에틸)- 메틸 -아미노]-에틸}-카바믹산 t-부틸 에스터의 제조
Figure 112007018036751-PAT00185
출발물질 2-(메틸아미노)에탄올 (0.300g, 3.994mmol) 및 (2-브로모-에틸)-카바믹산 t-부틸 에스터(0.985mg, 4.39mmol)를 테트라히드로퓨란(15㎖)에 녹인 후 16시간 동안 환류하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 표제 화합물(0.431g, 50.4%, 무색 액체)을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ 4.84(br, 1H), 3.60(t, J=5.6, 2H), 3.224(m, 2H), 2.55(m, 4H), 2.27(s, 3H), 1.43(s, 9H)
중간체 65 : [2-({2-[4-(4- 클로로 -5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일)- 페녹시 ]-에틸}- 메틸 -아미노)-에틸]- 카바믹산 t-부틸 에스터의 제조
Figure 112007018036751-PAT00186
실시예 84의 1단계에서 제조된 화합물(0.207g, 0.58mmol), 중간체 64 (0.151mg, 0.69mmol) 및 트리페닐포스핀(PPh3, 0.227g, 0.87mmol)을 테트라히드로퓨란(5㎖)으로 희석하여 DIAD(0.167㎖, 0.87mmol)를 천천히 적가한 후 16시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 표제 화합물(0.330g, 99%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.75(m, 1H), 7.33(m, 3H), 7.31(s, 1H), 7.02(m, 1H), 7.00(d, J=8.8Hz, 2H), 4.11(t, J=5.6Hz, 2H), 3.25(m, 2H), 2.86(br, 2H), 2.64(s, 3H), 2.61(br, 2H), 1.65(s, 3H), 1.45(s, 9H)
중간체 66 : 2-[4-(2- 메톡시 -에틸)-피페라진-1-일]-에탄올의 제조
Figure 112007018036751-PAT00187
1-(2-히드록시에틸)-피페라진(0.490g, 3.80mmol), 2-브로모-에틸-메틸-에테르(0.580g, 4.18mmol), 탄산수소나트륨(1.000g, 7.60 mmol) 및 요오드화나트륨(0.056g, 0.38mmol)을 아세토니트릴(10㎖)에 녹인 후 14시간 동안 환류하였다. 반응이 종결된 후 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=7:1)로 정제하여 표제 화합물 (500mg, 반응수율:71%, 노란액체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 3.64(t, J=5.6Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 3.27- 3.24(m, 2H), 2.63-2.44(m, 12H)
중간체 67 : 1-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에탄올의 제조
Figure 112007018036751-PAT00188
1-아세틸 피페라진(1g, 8mmol) 및 2-브로모에탄올(0.28㎖, 4.0mmol)을 테트라히드로퓨란(10㎖)으로 희석하여 36시간 동안 환류하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 표제 화합물(380mg, 55.1%, 갈색액체)을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ 3.67(m, 4H), 3.51(m, 2H), 2.59(t, J=5.6Hz, 2H), 2.56(m, 4H), 2.10(s, 3H)
중간체 68 : 2-{4-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-피페라진-1-일}-에탄올의 제조
Figure 112007018036751-PAT00189
피페라진(500mg, 5.80mmol)과 2-브로모에탄올(0.90㎖, 12.76mmol)을 중간체 64와 동일한 방법으로 실험하여 중간체 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물과 이미다졸(300mg, 4.40mmol)을 DMF(10㎖)에 용해시키고 tert-부틸-클로로-디메틸-실란 (664mg, 4.40mmol)을 적가한 다음 상온에서 3시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 물로 종결시키고 에틸아세테이트로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔여물을 관 크로마토그래피(크로로포름:메탄올=6:1)하여 표제화합물(675mg, 2단계 반응수율:63%, 노란 액체)을 제조하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 3.75(t, J=6.4Hz, 2H), 3.60(t, J=5.5Hz, 2H), 2.55~2.52(m, 12H), 0.89(s, 9H), 0.059(s, 6H)
중간체 69 : 2-{[2-( t -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 메틸 -아미노}-에탄올의 제조
단계 1. (2- 브로모 - 에톡시 )-t-부틸-디메틸- 실란
Figure 112007018036751-PAT00190
2-브로모에탄올(1.0g, 8.0mmol)을 디메틸포름아미드(5㎖)에 녹인 후 이미다졸(20.0mmol, 1.36g)과 tert-부틸-클로로-디메틸-실란(9.6mmol, 1.45g)을 첨가하고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르로 추출한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산=100%)하여 표제 화합물(1.0g, 53%, 무색 액체)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 400㎒) δ 3.89(t, J=6.6Hz, 2H), 3.40(t, J=6.6Hz, 2H), 0.90(s, 9H), 0.09(s, 6H)
단계 2. 2-{[2-( t -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 메틸 -아미노}-에탄올
Figure 112007018036751-PAT00191
상기 1단계에서 제조한 화합물(1.0g, 4.18mmol)과 2-(메틸아미노)에탄올 (3.34mmol, 270㎕)을 아세토니트릴(10㎖)에 녹인 후 탄산칼륨(5.04mmol, 700mg)과 요오드화나트륨(0.33mmol, 50mg)을 상온에서 차례로 넣고 10시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각 후 반응물을 여과하고 감압 하에서 여액을 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)하여 표제 화합물(560mg, 71%, 무색 액체)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 400㎒) δ 3.71(t, J=5.8Hz, 2H), 3.57(t, J=5.2Hz, 2H), 2.62-2.58(m, 4H), 2.33(s, 3H), 0.89(s, 9H), 0.07(s, 6H).
중간체 70 : 2-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-에탄올의 제조
Figure 112007018036751-PAT00192
2-(메틸아미노)에탄올(750mg, 10mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.53g, 11mmol), 탄산칼륨(2.76g, 20mmol) 및 요오드화나트륨(150mg, 1mmol)을 아세토니트릴 10㎖에 녹인 후 6시간 동안 환류하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)하여 표제 화합물(1.2g, 92%, 무색 oil)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3)δ 3.59(t, J=5.6Hz, 2H), 3.48(t, J=5.6Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 2.64(t, J=5.6Hz, 2H), 2.58(t, J=5.6Hz, 2H), 2.33(s, 3H)
중간체 71 : 2-(1,4- 디옥사 -8- 아자 - 스피로[4.5]데크 -8-일)-에탄올의 제조
Figure 112007018036751-PAT00193
1,4-디옥시-8-아자-스피로[4.5]데칸(0.45㎖, 3.49mmol) 및 2-브로모에탄올 (0.28㎖, 4.0mmol)을 테트라히드로퓨란(THF, 10㎖)으로 희석하여 36시간 동안 환류하였다. 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 표제 화합물(340mg, 52.1%, 갈색액체)을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ 3.96(s, 4H), 3.61(t, J=5.6Hz, 2H), 2.59(m, 4H), 2.56(t, J=5.6Hz, 2H), 1.78(m, 4H)
실시예 126 : 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5-에틸-2-티오펜-2-일-티 에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드의 제조
단계 1. (4- 메톡시 - 페닐 )-아세트알데히드
Figure 112007018036751-PAT00194
4-메톡시 페네틸알콜(2g, 13.14mmol)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고 트리에틸아민(7.33㎖, 52.56mmol)을 적가한 후, 피리딘 설파이드 복합체(4.18g, 26.28mmol)를 디메틸설폭사이드(10㎖)에 용해하여 적가하고 반응용액을 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)하여 표제 화합물(1.29g, 66.0%, 노란색 액체)을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ 10.03(t, 1H, J=2.0Hz), 7.12(d, 2H, J=8.4Hz), 6.86(d, 2H, J=6.4Hz), 3.79(s, 3H), 3.62(d, 2H, J=2.0Hz)
단계 2. 1-(4- 메톡시 - 페닐 )-부탄-2-올
Figure 112007018036751-PAT00195
상기 1단계에서 제조한 화합물(1.29g, 7.15mmol)을 테트라히드로퓨란(20㎖)에 용해시키고 -10℃에서 에틸마그네슘브로마이드 1M THF 용액(8㎖, 8.0mmol)에 적가한 후 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 염화암모늄 용액으로 종결시키고, 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)하여 표제 화합물(1.02g, 66.0%, 노란색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 7.12(d, 2H, J=8.4Hz), 6.86(d, 2H, J=6.4Hz), 3.79(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.40(m, 1H), 2.47(q, 2H, J=7.2Hz), 1.00(t, 3H, J=7.2Hz)
단계 3. 1-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로판-1- 온 의 제조
Figure 112007018036751-PAT00196
상기 2단계에서 제조한 화합물(1.02g, 5.77mmol)을 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고 데스-마틴(2.45g, 5.77mmol)을 첨가한 후 반응용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 중탄산나트륨 용액으로 종결시키고, 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=7:1)하여 표제 화합물(812mg, 78.8%, 노란색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 7.12(d, 2H, J=8.4Hz), 6.86(d, 2H, J=6.4Hz), 3.79(s, 3H), 3.62(s, 2H), 2.47(q, 2H, J=7.2Hz), 1.00(t, 3H, J=7.2Hz)
단계 4. 2-아미노-4-에틸-5-(4- 메톡시 - 페닐 )-티오펜-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112007018036751-PAT00197
상기 3단계에서 제조한 화합물(100mg, 0.56mmol) 및 에틸시아노아세테이트(0.071㎖, 6.72mmol)와 유황(S, 18mg, 0.56mmol)을 에탄올(20㎖)에 녹인 후 모폴린(0.057㎖, 0.58mmol)을 천천히 적가하였다. 80℃로 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트를 적가하였고, 물과 포화염화암모늄 용액으로 씻어준 다음 유기용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)하여 표제 화합물 (80mg, 반응수율:46.8%, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 7.27(d, 2H, J=8.8Hz), 6.90(d, 2H, J=8.8Hz), 6.13(br, 2H), 4.31(q, 2H, J=7.6Hz), 3.79(s, 3H), 2.70(q, 2H, J=7.2Hz), 1.37(t, 3H, J=7.2Hz), 1.13(t, 3H, J=7.2Hz)
단계 5. 5-에틸-6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-올
Figure 112007018036751-PAT00198
상기 4단계에서 제조한 화합물(500mg, 1.64mmol)과 2-티오펜카보니트릴(0.23㎖, 2.46mmol)을 3.6M 염산 1,4-디옥세인 용액(6㎖)에 녹인 후 110℃로 36시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트를 적가하였고, 물과 포화 중탄산나트륨 수용액으로 씻어준 다음 유기용매 층을 감압 여과하여 표제 화합물(480mg, 반응수율:79.4%, 갈색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.06(d, 1H, J=3.6Hz), 7.49(d, 1H, J=5.2Hz), 7.43(d, 2H, J=8.8Hz), 7.15(d, 1H, J=3.6Hz), 7.00(d, 2H, J=8.8Hz), 3.87(s, 3H), 3.00(q, 2H, J=7.2Hz), 1.37(t, 3H, J=7.2Hz)
단계 6. 4- 클로로 -5-에틸-6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112007018036751-PAT00199
상기 5단계에서 제조한 화합물(480mg, 1.30mmol)을 포스포러스옥시클로라이드(8㎖)에 녹인 후 100℃로 6시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 차가운 얼음물로 소광시키고 에틸아세테이트를 적가하였다. 유기층을 물과 포화 중탄산나트륨 수용액으로 씻어준 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)하여 표제 화합물(160mg, 반응수율:31.7%, 노란색 고체)을 얻었다:
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.06(d, 1H, J=3.6Hz), 7.49(d, 1H, J=5.2Hz), 7.43(d, 2H, J=8.8Hz), 7.15(d, 1H, J=3.6Hz), 7.00(d, 2H, J=8.8Hz), 3.87(s, 3H), 3.00(q, 2H, J=7.2Hz), 1.37(t, 3H, J=7.2Hz)
단계 7. 4-(4- 클로로 -5-에틸-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일)-페놀
Figure 112007018036751-PAT00200
상기 6단계에서 제조한 화합물(160mg, 0.41mmol)을 실시예 84의 1단계와 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(100mg, 반응수율:65.8%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3); δ 8.07(d, 1H, J=3.6Hz), 7.51(d, 1H, J=5.2Hz), 7.43(d, 2H, J=8.8Hz), 7.15(d, 1H, J=3.6Hz), 6.95(d, 2H, J=8.8Hz), 5.20(s, 1H), 3.02(q, 2H, J=7.2Hz), 1.31(t, 3H, J=7.2Hz)
단계 8. 1-{6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5-에틸-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00201
상기 7단계에서 제조한 화합물(100mg, 0.27mmol)을 실시예 84 의 2,3,4,5단계와 동일한 조건으로 반응을 수행하여 표제화합물(41.0mg, 반응수율:26.7%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 10.73(s, 1H), 9.52(s, 1H), 7.69(m, 2H), 7.49(d, J=8.8Hz, 2H), 7.16(m, 3H), 7.02(d, J=2.0Hz, 1H), 4.45(t, J=4.4Hz, 2H), 3.59(m, 2H), 3.02(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.18(d, J=1.6Hz, 3H), 1.24(t, J=7.6Hz, 3H)
하기 표 8에 나타낸 화합물들은 실시예에 예시된 화합물 이외에, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 화합물들이다.
실시예 127 : 1-(6-{4-[2-(4-부틸-피페라진-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 디히드로클로라이드
실시예 128 : 1-({6-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일}- 메틸 -아미노)-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 129 : 메틸 -(2-{4-[5- 메틸 -4-(3- 메틸 -2,5- 디옥소 -2,5- 디히드로 -피롤-1-일 아미 노)-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일]- 페녹시 }-에틸)-카바믹산 t -부틸 에스터
실시예 130 : 3- 메틸 -1-{5- 메틸 -6-[4-(2- 메틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 131 : 1-[6-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]-3-메틸렌- 피롤리딘 -2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 132 : 3-메틸렌-1-{5- 메틸 -6-[4-(2- 메틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }- 피롤리딘 -2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 133 : 1-{6-[4-(2- 부틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일-티에노[ 2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 134 : 1-[(6-{4-[2-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )- 에톡시 ]- 페닐 }-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)- 메틸 -아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 135 : 1-[(6-{4-[2-(2-히드록시- 에틸아미노 )- 에톡시 ]- 페닐 }-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)- 메틸 -아미노]-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 136 : 3- 메틸 -1-(5- 메틸 -6-{4-[2-(3- 메틸 - 부틸아미노 )- 에톡시 ]- 페닐 }-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 137 : 3- 메틸 -1-(5- 메틸 -2-티오펜-2-일-6-{4-[2-(2,2,2- 트리플루오로 -에 틸아미노 )- 에톡시 ]- 페닐 }- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 138 : 3-디메틸아미노- N -{4-[5- 메틸 -4-(3- 메틸 -2,5- 디옥소 -2.5- 디히드로 -피롤-1- 일아미노 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일]- 페닐 }- 프로피온아미드 히드로클로라이드
실시예 139 : 3-[ 메틸 -(2-{4-[5- 메틸 -4-(3- 메틸 -2,5- 디옥시 -2,5-디히드로-피롤-1- 일아미노 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일]- 페녹시 }-에틸)-아미노]-프로피온산
실시예 140 : 이소프로필-(2-{4-[5- 메틸 -4-(3- 메틸 -2,5- 디옥시 -2,5-디히드로-피롤-1- 일아미노 )-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일]- 페녹시 }-에틸)-카바믹산 t -부틸 에스터
실시예 141 : 1-{6-[4-(2- 이소프로필아미노 - 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 142 : 3- 메틸 -1-{5- 메틸 -6-[4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 143 : 1-{6-[4-(2- 벤질아미노 - 에톡시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-티오펜-2-일-티에노[ 2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 }-3- 메틸 -피롤-2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 144 : 3-(2-{4-[5- 메틸 -4-(3- 메틸 -2,5- 디옥시 -2,5-디히드로-피롤-1-일 아미 노)-2-티오펜-2-일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -6-일]- 페녹시 }- 에틸아미노 )- 프로피온니트릴 히드로클로라이드
Figure 112007018036751-PAT00202
Figure 112007018036751-PAT00203
Figure 112007018036751-PAT00204
실험예 1 : In vitro IKK 효소시험
In vitro IKK assay는 Invitrogen 사의 IKK-β enzyme(PV3836)과 Z' LyteTM kinase assay kit-Ser/Thr 5 peptide(PV3178)를 사용하여 수행하였다. 이 kinase assay kit는 FRET(Fluorescence-Resonance Energy Transfer)라는 실험원리를 채택하고 있으며, 제품의 프로토콜(protocol)에 서술된 대로 실험을 수행하였다.
Corning 사의 low volume non-binding surface 384-well plate(#3676)의 각 웰(well)에 4 배로 농축된 물에 녹인 테스트 화합물을 2.5㎖ 씩 분주하고, 적당량의 IKK-β와 4mM Ser/Thr 5 peptide 혼합액을 5㎖ 추가한 후 플레이트(plate) 교반기에서 30 초간 잘 섞어주었다. 플레이트를 15 분간 상온에서 방치한 다음, 20 mM ATP 2.5㎖ 를 넣고 30초간 잘 섞어주었다. 이후 1 시간 상온에 방치한 후, 각 인산화 반응액에 5㎖의 프로테아제(protease) 용액을 넣어 1 시간 동안 상온에서 반응시켜 인산화되지 않은 펩티드 기질을 분해시키고, 각 웰에 5㎖의 프로테아제 반응 정지액을 넣어주어 반응을 종결시켰다. 형광 신호는 PerkinElmer 사의 EnVisionTM을 이용하여 측정하였다. Mirror block 으로 general dual(BS50/BS50)을, excitation filter로 Photometric 405(8nm band width)를 이용하였고, Umbelliferone 460(25nm band width), FITC 535(25nm band width)를 emission filter로 이용하였다. 측정된 형광신호에서 프로토콜에 서술된 대로 emission ratio와 인산화% 값을 계산하였고, 여기서 SPSS 사의 SigmaPlot S/W를 이용하여 화합물의 IC50 값을 산출하였다.
결과는 표 9에 나타내었다(표에서 A는 IC50's<5μM, B는 IC50's<10μM 및 C는 IC50's>10μM을 의미한다).
Figure 112007018036751-PAT00205
표 9에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들이 우수한 IKKβ 효소 억제 활성을 가짐을 확인하였다.
실험예 2 : NF -κB reporter gene 시험
A549/NFkB-luc 세포(Panomics, #RC0002)를 배양[DMEM/HG + 10% FBS + 100 unit/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 2mM L-글루타민 (ATCC #30-2220) + 100 ㎍/㎖ 히그로마이신 B (hygromycin B, Roche #10843555001)]한 후, 96 웰 플레이트(1.4×105 ~ 1.5×105 cells/well)에 옮겨 히그로마이신 B를 제외한 배양액에서 20 시간 배양하였다. 히그로마이신 B와 FBS(fetal bovine serum)를 제외한 배양액에 실시예의 화합물을 농도별(DMSO final 0.1% 조건)로 섞어준 후 세포에 처리하여 1 시간 배양하였다. 그 후 TNF-α(Peprotech #300-01A) 50 ng/㎖를 처리하고, 6 시간 후 luciferase 시험(Promega #E2610, Bright-GloTM Luciferase assay kit)을 실시하였다. 이때 100 ㎕ 배양액에 100 ㎕의 Bright-GloTM 시약을 넣은 후, 2 분 동안 세포를 lysis하고 PerkinElmer 사의 EnVisionTM을 이용하여 700nm low pass luminescence filter를 사용하여 (Perkinelmer, 2100 multilabel reader) 측정하였다 (참고문헌 : Moorthy S.S..etc, The design and synthesis of novel orally active inhibitors of AP-1 and NF-kB Mediated transcriptional activation. SAR of in vitro and in vivo studies., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 2003, P4077).
결과는 표 10에 나타내었다(표에서 A는 IC50's<10μM, B는 IC50's<20μM 및 C는 IC50's>30μM을 의미한다).
Figure 112007018036751-PAT00206
표 10에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들이 우수한 NF-κB 억제 활성을 가짐을 확인하였다.
실험예 3 : 세포활성 측정 ( TNF -α)
세포 배양액에 축적되는 TNF-α의 양을 측정함으로써, 본 발명의 화합물들의 TNF-α 생성 억제능력을 실험하였다. 상기 시험에서는 마우스 마이크로파아지 세포주의 하나인 Raw 264.7 세포(ATTC, 미국)를 이용하였다.
마우스의 마크로파아지 세포주인 RAW 264.7 세포를 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum; FBS)을 포함하는 DMEM/HG 배지에서 배양하였다. RAW 264.7 세포를 96 웰 플레이트에 5% CO2, 37℃의 배양 조건 하에서 5×105 cells/㎖로 24 시간 배양한 후, 적절한 농도의 화합물을 세포에 처리하였다(0.1-10 μM). 세포에 화합물을 처리함과 동시에 리포폴리사카라이드(최종 농도 1㎍/㎖ (Sigma, 미국))를 처리하여 세포를 활성화시켰다. 리포폴리사카라이드와 화합물을 처리하고, 24 시간 후 세포 배양액을 수집하였다. 수집된 세포 배양액에 존재하는 TNF-α의 양을 ELISA 분석키트(Biosource international, ELISA assay kit, USA)를 사용하여 정량하였다.
결과는 표 11에 나타내었다(표에서 AA는 IC50's<1μM, A는 IC50's<5μM, B는 IC50's<10μM 및 C는 IC50's>10μM을 의미한다).
Figure 112007018036751-PAT00207
※ NT: Not tested
표 11에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들이 우수한 TNF-α 생산 억제 활성을 가짐을 확인하였다.
실험예 4 : 일산화질소 ( Nitric oxide : NO ) 저해활성시험
Raw 264.7 세포를 배양(DMEM/HG, 10%FBS, 100U/㎖ penicillin-streptomycin, 5% CO2, 37℃)한 후 96 웰 플레이트에 5×105 ~ 1×106 cells/ well로 옮겨 24 시간 배양하였다. 배양액에 상기 실시예 1~144에서 제조한 화합물과 LPS(1㎍/㎖)를 처리하고, 24 시간 후 배양액의 상등액을 100㎕ 취하여 100㎕의 Griess 용액과 10 분 동안 반응시켜 560 nm 에서의 optical density를 구하였다. 시료 내의 nitrite의 농도는 sodium nitrite의 표준곡선을 이용하여 정량하였다(참고문헌: Schmidt, H.H., Determination of Nitric Oxide via measurement of nitrite and nitrate in culture media. Biochemica ., 22, 1995).
결과는 표 12에 나타내었다(표에서 AA는 IC50's<1μM, A는 IC50's<5μM, B는 IC50's<10μM 및 C는 IC50's>10μM을 의미한다).
Figure 112007018036751-PAT00208
NT: Not tested
표 12에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 우수한 NO의 생산 억제 활성을 가짐을 확인하였다.
실험예 5 : 마우스를 이용한 TNF -α 억제시험
7~9 주령 수컷 BALB/c계 마우스(Japan SLC, Inc.)에서 혈액 내에 존재하는 TNF-α의 양을 측정하였다. 리포폴리사카라이드(10 ㎍/마우스, sigma, L-2880)를 복강 투여하여 염증을 유발하였다. 실험 전 마우스는 리포폴리사카라이드 투여 기준 24 시간 전에 절식을 하였다. 실시예 84 및 85의 화합물을 증류수에 녹인 후 30mg/kg과 100mg/kg의 농도로 경구투여(투여량: 10㎖/kg)하고, 1시간 후 리포폴리사카라이드를 투여하였다. 리포폴리사카라이드 투여 90분 경과 후에 마우스 심장으로부터 채혈하여 혈청을 분리하였다. TNF-α의 양을 분리한 혈청을 이용하여 ELISA 분석키트(Biosource International, USA)로 정량하였다.
결과는 도 1 및 표 13에 나타내었다.
Figure 112007018036751-PAT00209
도 1 및 표 13에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들이 우수한 TNF-α 생산 억제 활성을 가짐을 확인하였다.
본 발명의 티에노피리미딘 유도체는 염증 및 암 질환 치료제로서의 개발 가능성과 밀접한 관련성을 갖는 IKK-β 효소 억제시험, NF-κB reporter gene 실험, TNF-α 활성 억제 실험 및 일산화질소(Nitric oxide: NO) 저해활성시험 등의 시험관내 및 TNF-α 활성 억제 동물실험을 통하여 이들을 강력하게 저해함이 확인되었고, 이로 인하여 염증 질환, 특히 관절염으로 인한 통증 및 염증과 암의 치료 및 예방용 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 티에노피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체:
    <화학식 1>
    Figure 112007018036751-PAT00210
    상기 화학식 1에서,
    X는 O, S 또는 NH 이고,
    R1은 수소; 직쇄 또는 측쇄 C1~C10 알킬; -(CH2)n1-OR; -(CH2)n1-COOR; C1~C3 알킬 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C5~C20 헤테로아릴로서 S, O 및 N 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 C5~C20 헤테로아릴; 또는
    Figure 112007018036751-PAT00211
    이며,
    R2는 수소; -(CH2)n1-Z; -(CH2)n1-OR; -(CH2)n1-COOR; -(CH2)n1-CONR'R"; -Y-(CH2)n1-NR'R"; -Y-(CH2)n1-OR; -Y-(CH2)n1-COOR; C1~C3 알킬 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C5~C20 헤테로아릴로서 S, O 및 N 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 C5~C20 헤테로아릴; 또는
    Figure 112007018036751-PAT00212
    이며,
    R3는 수소; 직쇄 또는 측쇄 C1~C10 알킬; 직쇄 또는 측쇄 C2~C10 알케닐; C3~C7 시클로알킬; -CH2-C3~C7 시클로알킬; -NR'R"; C1~C3 알킬 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C5~C20 헤테로아릴 또는 -CH2-C5~C20 헤테로아릴로서 S, O 및 N 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 C5~C20 헤테로아릴, 또는 -CH2-C5~C20 헤테로아릴; 또는
    Figure 112007018036751-PAT00213
    이며,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H; =CH2; 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬; 할로겐; -OR; 또는 R4 및 R5가 서로 결합하여 C6~C20 아릴, C5~C7 시클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 C5~C20 헤테로고리를 형성한 기이며,
    R6는 H, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬이고,
    R7은 H, -OH, -NO2, 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬, -Y-C1~C5 알킬, -NR'R", -CN, -COOR, 할로겐, -Y-(CH2)n2-NR'R", -Y-(CH2)n2-OR, -Y-(CH2)n2-COOR, -Y-(CH2)n2-Z, -Y-(CH2)n2-M-R, -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-NR'R", -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-OR, -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-COOR, -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-CN 또는 -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-Z 이며,
    R8은 H, 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬, -OR, -NO2, 아민, 모노- 또는 디알킬아민, -CN, -COOR, -O-(CH2)n2-NR'R", -O-(CH2)n2-OR, -O-(CH2)n2-COOR 또는 -O-(CH2)n2-Z 이고,
    R9은 H, 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬, -OR, -NO2, 아민, 모노- 또는 디알킬아민, -CN, -COOR, -(CH2)n2-NR'R", -(CH2)n2-OR, -(CH2)n2-COR, -(CH2)n2-COOR 또는 -(CH2)n2-Z 이고,
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬, 또는 할로겐이며,
    R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1~C5 알킬, 또는 -CH2CF3 이고;
    M은 O, S 또는 -NR- 이며,
    Y는 O, S, NH, -NH-CO- 또는 -CO-NH- 이며,
    Z는 피롤리딘; 피페리딘; 피페라진; 모폴린; 티오모폴린; 2- 또는 3-옥소-피 롤리딘; 2-, 3- 또는 4-옥소-피페리딘; 옥사졸; 트리아졸; 피리딘; 이미다졸; 이미다졸리딘; 2,5-디옥소-피롤리딘; 2- 또는 3-옥소-피페라진; 2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤; 2-옥소-이미다졸리딘; 4,4-에틸렌디옥시-피페리딘; 2- 또는 3-티에닐; 2- 또는 3-퓨릴;
    Figure 112007018036751-PAT00214
    ;
    Figure 112007018036751-PAT00215
    또는
    Figure 112007018036751-PAT00216
    이며,
    n1, n2 및 n3는 각각 0 내지 5의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서, X는 O 또는 S 이고,
    R1은 수소, 메틸, -(CH2)n1-OR, -(CH2)n1-COOR, 티오펜일 또는
    Figure 112007018036751-PAT00217
    이며,
    R2는 수소, -(CH2)n1-Z, -(CH2)n1-OR, -(CH2)n1-COOR, -(CH2)n1-CONR'R", -Y-(CH2)n1-NR'R", 티오펜일 또는
    Figure 112007018036751-PAT00218
    이며,
    R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, t-부틸, 2-프로페닐, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 아민, 2-메틸티오펜일, -CH2-티오펜일, 퓨란일, 피리딘일 또는
    Figure 112007018036751-PAT00219
    이며,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, =CH2, 메틸, F, Cl, Br, I, 또는 R4 및 R5가 서로 결합하여 페닐 또는 피리딘을 형성한 기이며,
    R6는 H 또는 메틸이고,
    R7은 H, -OH, -NO2, 메틸, -OCH3, -NR'R", F, Cl, Br, I, -Y-(CH2)n2-NR'R", -Y-(CH2)n2-OR, -Y-(CH2)n2-Z, -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-NR'R", -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-OR, -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-COOR, -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-CN 또는 -Y-(CH2)n2-M-(CH2)n3-Z 이며,
    R8은 H 이고,
    R9은 H, 메틸, 부틸, -(CH2)n2-NR'R", -(CH2)n2-OR 또는 -(CH2)n2-COR 이고,
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소이며,
    R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소펜틸 또는 -CH2CF3 이고,
    M은 O 또는 -NR- 이며,
    Y는 O, -NH-CO- 또는 -CO-NH- 이며,
    Z는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 2- 또는 3-옥소-피롤리딘, 2,5-디옥소-피롤리딘, 2- 또는 3-옥소-피페라진, 2-옥소-이미다졸리딘, 4,4-에틸렌디옥시-피페리딘,
    Figure 112007018036751-PAT00220
    ,
    Figure 112007018036751-PAT00221
    또는
    Figure 112007018036751-PAT00222
    이며,
    n1, n2 및 n3는 각각 0 내지 3의 정수인 티에노피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
    1) 3-메틸-1-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온,
    2) 3,4-디클로로-1-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    3) 2-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-이소인돌-1,3-디온 히드로클로라이드,
    4) 2-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온 히드로클로라이드,
    5) 3-메틸-1-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    6) 1-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    7) 1-(2,6-디-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤- 2,5-디온 히드로클로라이드,
    8) 1-(2,5-디-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    9) 3-메틸-1-[2-(5-메틸-티오펜-2-일)-5-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    10) 1-[5-(4-메톡시-페닐)-2-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    11) 1-[5-(4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    12) (2,5-디-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일)-히드라진 히드로클로라이드,
    13) 3-메틸-1-(2-피리딘-4-일-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    14) 1-[2-(4-메톡시-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    15) 3-메틸-1-(5-티오펜-2-일-2-p-톨릴-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    16) 3-메틸-1-(5-티오펜-2-일-2-티오펜-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    17) 3-메틸-1-(2-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디 온 히드로클로라이드,
    18) 3-메틸-1-(5-메틸-티오펜[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    19) 1-(2-벤질-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    20) 3-메틸-1-(5-메틸-2-티오펜-2-일-티오[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    21) 3-메틸-1-(2-페닐-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온,
    22) 3-메틸-1-(2-페닐-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    23) 1-[2-(4-히드록시-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    24) 1-[2-(4-플루오로-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노-[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    25) 1-[2-(3-플루오로-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노-[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    26) 3-메틸-1-(2-티오펜-3-일-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-이온 히드로클로라이드,
    27) 3-메틸-1-(2-티오펜-2-일-5-티오펜-3-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아 미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    28) 3-메틸-1-(5-티오펜-2-일-2-티오펜-3-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    29) 3-메틸-1-(5-페닐-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    30) 3-메틸-1-(2-티오펜-2-일-5-p-톨릴-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    31) 1-[2-(4-메톡시-벤질)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    32) 1-[2-(4-디에틸아미노페닐)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    33) 1-[2-(3-히드록시-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    34) 1-[2-(4-메톡시-페닐)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    35) 1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    36) 1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    37) 1-[2-(3-플루오로-페닐)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3- 메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    38) 1-[2-(3-메톡시-벤질)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    39) 4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터 히드로클로라이드,
    40) 1-[5-(3-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    41) 1-[5-(3-메톡시-페닐)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    42) 1-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    43) 1-[2-(4-아미노-페닐)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    44) 1-(2-퓨란-2-일-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    45) 3-메틸-1-(2-메틸-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    46) 1-[2-(4-아미노-페닐)-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    47) 1-(2-아미노-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸- 피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    48) 1-(2-시클로프로필-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온,
    49) [4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-아세트산 메틸 에스터 히드로클로라이드,
    50) 1-(5-히드록시메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    51) 1-(5-메톡시메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    52) 3-메틸-1-{2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    53) 3-메틸-1-{2-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    54) 1-[6-(4-메톡시-페닐)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    55) 1-[6-(4-메톡시-페닐)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    56) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    57) 1-[6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4- 일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    58) 1-[6-(4-히드록시-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    59) [5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-아세트산 메틸 에스터 히드로클로라이드,
    60) 1-[6-(3-히드록시-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온,
    61) 5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 히드로클로라이드,
    62) 1-[6-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온,
    63) 5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 히드로클로라이드,
    64) 1-(6-메톡시-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    65) 1-[6-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    66) 1-[6-(4-히드록시-벤질)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    67) 3-메틸-1-[5-메틸-6-(4-니트로페닐)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미 딘-4-일-아미노]-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    68) 3-메틸-1-(6-페닐-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    69) 3-[5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-프로피온산 에틸 에스터,
    70) 1-(6-히드록시메틸-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    71) 1-(6-메톡시메틸-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    72) 1-[6-(3-메톡시벤질)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    73) 1-[6-(3-히드록시-벤질)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    74) 1-{6-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤질]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    75) 5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산-(2-디메틸아미노-에틸)-아미드 히드로클로라이드,
    76) 3-메틸-1-{5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    77) 3-메틸-1-{5-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    78) 1-{5-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    79) 1-{5-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    80) 3-메틸-1-{5-[3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온,
    81) 3-메틸-1-{5-[3-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온,
    82) 3-메틸-1-[5-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    83) 3-메틸-1-(5-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온,
    84) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    85) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    86) 1-{6-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    87) 1-{6-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온,
    88) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    89) 1-{2-t-부틸-6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    90) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-이소부틸-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    91) 1-{2-알릴-6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    92) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    93) 1-{6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    94) 1-{6-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    95) 1-{6-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    96) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온,
    97) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(2-(4-메틸 피페라진-1-일)-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    98) 1-(6-{4-[2-(에틸-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    99) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-[2-(메틸-프로필-아미노)-에톡시]-페닐}-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온,
    100) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-
    티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    101) 1-(6-{4-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    102) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-(2-티오모폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    103) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2,5-디메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    104) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    105) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-시클로프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    106) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    107) 1-{2-시클로프로필메틸-6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
    108) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    109) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3,4-디메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    110) 3,4-디클로로-1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    111) 1-[6-(4-{2-[4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온,
    112) 1-[6-(4-{2-[2-아미노-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    113) 1-[6-(4-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    114) 1-[6-(4-{2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    115) 1-[6-(4-{2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐)-5-메틸- 2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온,
    116) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-[2-(2-피페라진-1-일-에톡시)-에톡시]-페닐}-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    117) 1-(6-{4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    118) 1-(6-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온,
    119) 1-[6-(4-{2-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    120) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    121) 1-[6-(4-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    122) 1-[6-(4-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
    123) 1-(6-{4-[2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
    124) 1-(6-{4-[2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온,
    125) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온,
    126) 1-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-에틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    127) 1-(6-{4-[2-(4-부틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 디히드로클로라이드,
    128) 1-({6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    129) 메틸-(2-{4-[5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-페녹시}-에틸)-카바믹산 t-부틸 에스터,
    130) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    131) 1-[6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸렌-피롤리딘-2,5-디온 히드로클로라이드,
    132) 3-메틸렌-1-{5-메틸-6-[4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤리딘-2,5-디온 히드로클로라이드,
    133) 1-{6-[4-(2-부틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    134) 1-[(6-{4-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    135) 1-[(6-{4-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시]-페닐}-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    136) 3-메틸-1-(5-메틸-6-{4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    137) 3-메틸-1-(5-메틸-2-티오펜-2-일-6-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-에톡시]-페닐}-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    138) 3-디메틸아미노-N-{4-[5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-페닐}-프로피온아미드 히드로클로라이드,
    139) 3-[메틸-(2-{4-[5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥시-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-페녹시}-에틸)-아미노]-프로피온산,
    140) 이소프로필-(2-{4-[5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥시-2,5-디히드로-피롤-1- 일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-페녹시}-에틸)-카바믹산 t-부틸 에스터,
    141) 1-{6-[4-(2-이소프로필아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    142) 3-메틸-1-{5-메틸-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드,
    143) 1-{6-[4-(2-벤질아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드, 및
    144) 3-(2-{4-[5-메틸-4-(3-메틸-2,5-디옥시-2,5-디히드로-피롤-1-일아미노)-2-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-페녹시}-에틸아미노)-프로피온니트릴 히드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 티에노피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 포함하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 염증성 질환은 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 척추성 관절염(spondyloarthopathies), 통풍(gout), 골관절염 (osteoarthritis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus) 및 유년기 관절염(juvenile arthritis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성 물.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 염증성 질환은 근육염(myositis), 치은염 (gingivitis), 활막염(synovitis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 활액낭염(burstitis), 폐혈증 (Septic Shock), 화상(burns) 및 상처로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  7. 청구항 4에 있어서, 상기 조성물은 염증성 대장질환(inflammatory bowel disease), 크론병(Crohn's disease), 제 1형 당뇨병(Type I diabetes) 및 건선 (Psoriasis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 질환에 수반되는 염증성 증상을 치료하는데 유용한 약학 조성물.
  8. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 포함하는 암의 예방 및 치료용 약학 조성물.
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