KR20070090222A - 염증에 대한 생물학적 마커 - Google Patents

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사라 바-예후다
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Abstract

대상체에서의 염증 상태는 대상체로부터의 백혈구 (WBC), 예를 들어, 순환 WBC 내에서 A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 발현 수준을 측정함으로써 시험한다. A3AR의 높은 발현 수준은 대상체에서의 염증 상태를 시사한다. 이 시험은 대상체에서 염증의 중증도를 측정하고, 소염성 치료의 효능을 모니터하기 위해서 사용될 수 있다. 또한, 발현 수준은 A3AR 아고니스트를 포함하는 소염성 치료를 받는 환자를 선별하기 위해서 사용될 수도 있다.
A3 아데노신 수용체, 발현 수준, 백혈구, 말초혈 단핵 세포, 염증의 중증도, 소염성 치료, 자가면역 질환, 류마티스성 관절염

Description

염증에 대한 생물학적 마커 {A BIOLOGICAL MARKER FOR INFLAMMATION}
본 발명은 염증의 진단 및 염증의 치료 효과를 측정하는 분야에 관한 것이며, 따라서 특히 염증 상태와 연관된 생물학적 마커 (marker)의 용도에 관한 것이다.
선행기술
이하는 본 발명의 분야에서의 기술상태를 설명하는데 적절한 선행기술의 리스트이다. 본 명세서에서 이들 문헌에 대한 인지는 때때로 괄호 안에 이하의 리스트로부터의 번호를 나타냄으로써 이루어질 수 있다.
Figure 112007047723666-PCT00001
Figure 112007047723666-PCT00002
A3 아데노신 수용체인 Gi 단백질-결합된 세포 표면 수용체는 암 및 염증과 싸우는 목표로 제안되었다. 수용체는 다양한 종양 세포 유형에서 고도로 발현되는 반면에, 인접한 정상 조직에서의 발현은 비교적 낮았다. 특정한 합성 아고니스트에 의한 수용체의 활성화는 Wnt 및 NF-kB를 포함하는 하류 신호 전달 경로의 변조 를 유도하여 종양 성장 억제를 야기한다 (1-5).
생체내 시험은 A3AR 아고니스트가 대장암, 전립선암 및 췌장암뿐만 아니라 흑색종 및 간종양의 발생을 억제하는 것을 나타내었다. A3AR 아고니스트는 또한, 류마티스성 관절염, 크론병 및 다발성 경화증과 같은 다양한 실험적 자가면역 모델에서 염증 과정을 개선시킴으로써 소염제로 작용하는 것으로도 나타났다 (6-10). 또한, A2A 및 A3 수용체가 메토트렉세이트의 소염 효과를 매개한다고도 제안되었다 (11).
A3 아데노신 수용체 (A3AR) 발현 수준은 정상 세포에 비해 암세포에서 상승된다 (12). 따라서, A3AR 발현 수준은 암의 진단을 위한 수단으로서 기술되었다 (13). 또한, A3AR 발현 수준은 결장직장암이 있는 환자의 말초혈 단핵 세포에서 상승되는 것으로도 기술되었다 (14).
본 발명의 목적은 대상체에서 염증 상태를 측정하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 목적은 대상체에서 염증 상태의 중증도를 측정하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 대상체에서 소염 요법 치료의 유효성을 측정하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 추가의 목적은 소염 요법 치료를 수용하는 대상체를 선별하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 건강한 대상체의 WBC에 비해 염증 상태를 갖는 대상체의 WBC에서 A3 아데노신 수용체 발현의 수준이 증가한다는 놀라운 발견을 기초로 한다. 더우기, 소염성 약물 치료에 응답하는 대상체에서는 그들의 WBC에서 A3 아데노신 수용체 발현의 수준의 감소가 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은 염증 상태의 진단을 위한 수단으로서의 A3 아데노신 수용체 발현 수준의 사용뿐만 아니라 이하에 기술하는 그 밖의 다른 적용을 용이하게 한다.
본 발명의 첫번째 관점에서는, 대상체로부터의 백혈구 (WBC), 예를 들어, 순환 WBC에서 A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 발현 수준을 측정하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증 상태를 측정하는 방법이 제공된다. A3AR의 발현의 높은 수준은 대상체에서 염증 상태를 시사하는 것이다.
WBC를 포함하는 샘플은 전혈액일 수 있거나, WBC를 함유하는 혈액 분획일 수 있다. 때때로, 단핵 세포 (MNC), MNC의 서브-집단인 단핵구 또는 림프구, 또는 림프구의 서브-집단, 예를 들어, T-세포, B-세포 또는 이들의 서브-집단과 같은 WBC의 특정한 집단을 포함하는 분획을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. WBC-포함 샘플은 또한, 때때로 림프성 시스템으로부터, 예를 들어, 림프절로부터 수득될 수 있다.
발현의 수준을 측정하는 것은 A3AR mRNA의 수준뿐만 아니라 A3AR 단백질의 수준의 측정을 통해서 수행될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "발현의 수준"은 샘플 세포 내의 A3AR mRNA의 수준뿐만 아니라 A3AR 단백질 또는 A3AR 단백질 단편의 수준을 포함한다.
의약은 A3AR 발현의 수준에 영향을 미칠 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 선행하는 치료나 현행 치료를 포함하는 과거의 질병력은 A3AR 발현 수준에 영향을 미칠 수 있으며, 본 발명의 방법을 수행할 때에 고려되는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 두번째 관점에서는 대상체의 WBC 내의 A3AR의 발현의 수준을 측정하고; 세포 내의 A3AR의 발현의 수준을 감염의 중증도와 A3AR 발현 수준을 연관시키는 사전에 측정된 기준 수준과 비교하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증 상태의 중증도를 측정하는 방법이 제공된다. 사전에 측정된 기준에는 예를 들어, 결과를 염증의 중증도의 척도와 연관시키는 불연속적 값의 리스트 또는 연속적 곡선일 수 있는 값들의 세트가 포함될 수 있거나; 또는 이것은 가능한 결과의 정성적 리스트 및 염증의 중증도에 관한 그의 의미와 같은 디스크립터 (discriptor)의 세트일 수 있으며, 예를 들어, 결과가 정색반응 (color reaction)으로 나타나는 경우에, 디스크립터는 가능한 색상 또는 색상 강도 결과의 범위, 및 염증의 중증도에 관한 그들의 의미를 열거할 수 있거나; 또는 이것은 염증의 다양한 중증도 또는 다양한 염증 상태에 대한 그래프 또는 그림으로 나타낸 예상된 시험 결과를 포함할 수 있거나; 또는 데이타의 교정 및 평가를 위한 샘플과 평행하게 처리될 수 있는 참조 표준의 세트를 포함할 수 있다. 표준은 일반적으로 다수의 염증 질환 상태 각각으로부터의 다수의 샘플에서 A3AR의 발현 수준을 시험하여 발현 수준과 질병 상태 사이의 상관관계에 대한 통계학적 척도를 수득함으로써 수득될 수 있다. 질병 상태로의 분류는 예를 들어, 경증 (light) 염증 및 중증 (severe) 염증으로 이원적일 수 있다. 분류는 또한, 예를 들어, 경증, 중등도 및 중증의 염증과 같은 다수의 상이한 상태를 포함할 수도 있다. 분류는 또한 발현의 수준에 따라서 경증 내지 중증의 염증에 상응하는 수치를 사용하여, 예를 들어, 1 내지 10 사이의 수를 사용하여 이루어질 수도 있다. 인지될 수 있는 바와 같이, 다수의 분류 유형이 있을 수 있으며, 본 발명은 특정한 유형의 분류로 제한되지는 않는다.
본 발명의 세번째 관점에서는, 대상체에게 A3AR 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는 대상체의 소염 요법 치료의 유효성을 측정하는 방법이 제공된다. 치료는 A3AR에 의한 단일요법 (monotherapy), 또는 A3AR과 메토트렉세이트의 배합물과 같은 A3AR와 또다른 약물의 병용 치료일 수 있다. 이 방법은 둘 이상의 연속 시점 (이들 시점 중 적어도 하나는 소염성 치료 동안의 시점임)에서 대상체로부터의 WBC 내의 A3AR의 발현 수준을 측정하는 것을 포함하는데, 여기서는 수준의 차이가 약물 치료의 유효성을 시사한다. 연속 시점은 예를 들어, 소염성 치료 이전에 채택되는 하나 또는 그 이상 및 치료 중의 하나 또는 그 이상, 치료 중에 채택된 하나 또는 그 이상 및 치료 중지 중에 채택된 하나 또는 그 이상일 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에 따라 WBC 내의 A3AR 발현 수준이 염증의 상태 또는 중증도를 측정하는데, 예를 들어, 염증 상태의 존재 또는 부재를 측정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 그 밖의 다른 구체예에 따르면, 발현의 A3AR 발현 수준은 염증 상태의 중증도의 정도를 정량적으로 측정하는데 사용될 수 있다. 즉, 본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "측정하는" 또는 "측정"은 정량적 및 정성적 측정 둘다를 포함한다.
"염증 상태"는 활성 또는 준임상적 염증의 모든 상태를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 자가면역 염증 질환을 앓고 있는 대상체에서의 염증 상태를 측정하기 위해서 사용된다. 염증은 염증 질환에 기인할 수 있거나, 몇가지 다른 유형의 질환 또는 장애의 부작용일 수도 있다. 염증 질환의 예로는 염증성 장 질환, 염증성 소체 (corpuscle), 염증성 섬유성과형성, 염증성 담낭병, 염증성 유두상과형성 (papillary hyperplasia) 및 자가면역 질환이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 자가면역 질환은 다음의 질환 중의 어느 것이라도 포함할 수 있다: 류마티스성 관절염, 중증근무력증 (MG), 선천성 중증근무력증, 다발성 경화증 (MS), 강직인간증후군 (stiff-man syndrome), 열대성 경직 하반신 마비(tropical spastic paraparesis), 라스무센 뇌염 (Rasmussen's encephalitis), 급성 운동 축삭형 신경병증 (acute motor axonal neuropathy), 급성 감각-운동 축삭형 신경병증 (acute sensory-motor axonal neuropathy), 배근신경절 신경염, 급성 범자율신경계 신경병증, 상완신경염, 급성 괴사성 출혈성 백질뇌염, 유행성 괴사성 척수증, 부신생물성 소뇌변성 (paraneoplastic cerebellar degeneration), 길랑바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 연뇌염 (limbic encephalitis), 인진전-근간대성 운동실조 (opsoclonus-myoclonus ataxia), 감각신경염, 자율신경병증, 탈수초성 신경병증, AIDS-치매 컴플렉스, 투렛 (Tourette) 증후군, 밀러-피셔 (Miller-Fisher) 증후군, 알츠하이머병, 그레이브스병, 하시모도 갑상선염, 분만후 갑상선염, 초점성 갑상선염 (focal thyroiditis), 유년기 (juvenile) 갑상선염, 특발성 갑상선기능저하증, 제I형 (인슐린 의존성) 당뇨병, 애디슨병, 하수체염, 자가면역 요붕증, 부갑상선기능저하증, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 천포창양 임신 (pemphigoid gestationis), 반흔성 유천포창, 포진상 피부염, 획득성 표피수포증 (epidermal bullosa acquisita), 다형홍반, 임신 포진, 백반증, 만성 담마진, 원판상 루푸스 (discoid lupus), 전신/원형 탈모증, 건선, 자가면역 간염, 원발성 담즙성간경변, 만성 활동성 간염, 만성 활동성 간염/원발성 담즙성간경변 중복 증후군, 원발성 경화성 담관염, 자가면역성 용혈성빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반병, 에반스 증후군, 헤파린-유도된 혈소판감소증, 원발성 자가면역성 호중구감소증, 영아기의 자가면역성 (원발성) 호중구감소증, 골수이식에 따른 자가면역성 호중구감소증, 획득성 자가면역성 혈우병, 자가면역성 위염 및 악성빈혈, 복강내 질병 (coeliac disease), 크론병, 궤양성 대장염, 타액선염, 자가면역성 조기난소부전, 무정자증, 성선기능저하증, 정자 자가항체와 연관된 남성 불임, 자가면역성 고환염, 조기난소부전, 자가면역성 난소염, 포도막염, 망막염, 교감성 안염, 버드샷 망막맥락막증(birdshot retinochoroidopathy), 보크트-고야나기-하라다 육아종성 포도막염 (Vogt-Koyanagi-Harada granulomatous uveitis), 망막변성, 수정체-유도 포도막염, 시신경염, 자가면역성 감각신경성 난청, 메니에르병 (Meniere's disease), 자가면역성 심근염, 선천성 심장블럭 (congenital heart block) (신생아 루푸스), 샤가스병 (Chagas' Disease), 아드리아마이신 심장독성, 드레슬러 (Dressler's) 심근염 증후군, 기관지천식, 간질성 섬유화 폐질환, 급성 진행성 사구체신염, 자가면역성 세뇨관간질성 신장염, 전신홍반성 루푸스 (SLE), 안티포스포리피드 증후군, 류마티스성 관절염, 유년기 류마티스성 관절염, 펠티 (Felty) 증후군, 거대과립성 림프구증가증 (large granular lymphocytosis; LGL), 쇼그렌 증후군, 전신성 경화증 (공피증), 크레스트 (Crest) 증후군, 혼합형 결합조직병, 다발성근염/피부근염, 굿파스튜어 질병 (Goodpasture's disease), 베게너 육아종증, 처그-스트라우스 증후군, 헤노흐-쇤라인 자반병 (Henoch-Schonlein purpura), 현미경적 다발성맥관염, 결절성 동맥주위염, 베체트 증후군, 아테롬성경화증, 측두 (자이안트) 세포 동맥염, 다가야스 동맥염, 가와사키병, 강직성 척추염, 라이터병 (Reiter's disease), 스네돈병 (Sneddons disease), 자가면역성 다내분비질환, 칸디다증-외배엽성 이영양증, 본태성 한성글로불린혈증성 맥관염, 피부 백혈구파괴성 맥관염, 라임병 (Lyme disease), 류마티즘열 및 심장병, 호산성 근막염, 발작성 한랭혈색소뇨증, 류마티스성 다발성근육통(polymyalgia rheumatica), 섬유조직염, POEMS 증후군 (다발성신경병증 (polyneuropathy), 장기종대 (organomegaly), 내분비병 (endocrinopathy), M-스포트 (spot) 및 피부 변화), 재발성 다발성연골염, 자가면역성 림프증식증후군, TINU 증후군 (급성 세뇨관간질성 신장염 및 포도막염), 공통가변형면역부전, TAP (항원 제시와 연관된 트랜스포터) 결핍, 옴멘 (Omenn) 증후군, 하이퍼IgM 증후군, BTK 무감마글로불린혈증, 인간 면역결핍성 바이러스 및 골수이식 후.
본 발명의 방법에서 사용되는 WBC를 포함하는 샘플은 이 군을 형성하는 공지된 유형의 세포들 중의 어떤 것이라도 포함할 수 있다. 특히, 샘플은 바람직하게는 단핵 세포 (단핵구 및/또는 림프구)를 포함하여야 한다. 때때로, 샘플은 추가로, 또는 대신으로 과립구 (호중구, 호산구 또는 호염기구)를 포함할 수 있다.
첫번째 구체예에서, A3AR의 높은 발현 수준은 대상체에서 염증 상태의 지표로 사용된다. 용어 "높은 수준"은 정상 세포에서보다 상당히 더 높은 수준을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, WBC에서의 A3AR 발현의 수준을 건강한 대상체의 정상 WBC에서 A3AR 발현의 수준인 대조 수준과 비교할 수 있다. 때때로, 이것은 대상체로부터의 시험 샘플을 하나 또는 그 이상의 참조표준, 예를 들어, 정상 상태를 시사하는 하나의 참조표준과 염증 상태를 시사하는 또다른 참조표준, 또는 정상 상태를 시사하는 하나의 참조표준과 상이한 질병 상태를 시사하는 두개 또는 그 이상의 참조표준과 병행하여 시험함으로써 발현 수준을 결정하는데 유용할 수 있다.
두번째 구체예에서, 결정된 발현 수준은 표준과 비교한다. 표준은 건강한 대상체로부터 및 염증 상태 또는 상이한 염증 상태를 갖는 대상체로부터 이전에 측정된 수준을 근거로 할 수 있다. 표준은 예를 들어, 불연속적인 수치의 형태로, 또는 시험방법이 비색방법인 경우에는 건강한 상태 및 염증 상태에 대하여 상이한 색상 또는 음영을 갖는 챠트 (chart)의 형태로 제공될 수 있거나; 또는 이들은 이러한 표준을 근거로 작성된 비교곡선의 형태로 제공될 수도 있다.
이러한 표준은 가변적인 중증도 수준으로 염증을 갖는 것으로 (다른 수단에 의해서, 예를 들어, 의사에 의해서, 조직학적 기술 등에 의해서) 명확하게 진단된 다수의 환자로부터 수득된 WBC 세포에 존재하는 A3AR 발현 수준 (이것은 상기 언급한 바와 같이 A3AR 단백질, 단백질 단편의 수준, 또는 mRNA 수준 등일 수 있음)을 측정함으로써 작성될 수 있다. 표준의 작성을 위한 질병의 중증도는 또한, 병리학적 기술과 같은 다양한 통상적 방법에 의해서 결정될 수도 있다. 또다른 구체예에서, 시험은 건강한 대상체 및 다양한 염증 상태의 대상체의 다수의 표준과 병행하여 시험한 다음에, 시험한 샘플 내에서 측정된 수준을 이러한 표준과 비교한다.
예를 들어, 1,000,000개 세포 당 X1 대 X2 사이의 단백질 함량 수준은 등급 1 염증을 시사하는 것으로 정의될 수 있으며, 1,000,000개 세포 당 Y1 대 Y2의 더 높은 단백질 함량은 등급 2 염증 등을 시사하는 것으로 정의될 수 있다. 이러한 표준이 작성된 후에, 특정의 대상체로부터 수득한 A3AR 발현 수준을 표준의 상응하는 수준과 비교하고, 이에 따라 질병의 중증도를 평가할 수 있다.
대상체의 소염 요법 치료의 유효성은 치료의 전, 중 및 후의 다양한 시점에 WBC의 샘플을 수집함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 제1 샘플은 치료 시작 이전의 시점에 수집할 수 있으며, 제2 샘플은 치료 동안의 시점에 수집될 수 있다. 제1 샘플에 비해서 제2 샘플에서 A3AR 발현 수준이 감소하는 것은 치료가 효과적임을 시사하는 것일 수 있다. 감소의 정도는 치료의 유효성 정도를 시사할 수 있으며, 즉 상관관계는 정량적일 수 있다.
또다른 예에서는, 제1 샘플을 치료 동안의 시점에 수집할 수 있으며, 제2 샘플은 제1 샘플의 시점에 이어서 치료 동안의 시점에 수집될 수 있다. 제1 샘플과 비교하여 제2 샘플에서의 A3AR 발현 수준의 감소는 치료가 효과적임을 시사하는 것일 수 있다.
세번째 예에서는, 제1 샘플을 치료 동안의 시점에 수집할 수 있으며, 제2 샘플은 치료를 중지한 후의 시점에 수집될 수 있다. 이 경우에, 제1 샘플과 비교하여 제2 샘플에서의 A3AR 발현 수준의 증가는 치료가 효과적임을 시사하는 것일 수 있다.
물론, 둘 이상의 시점에서 샘플을 수집하는 것뿐만 아니라 그 밖의 다른 다양한 조합이 수행될 수도 있다.
본 발명은 또한, 대상체에게 A3 아데노신 수용체 (A3AR) 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 소염 요법 치료를 수용하는 특정의 염증 질환을 앓고 있는 대상체를 선별하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 대상체의 WBC에서 A3AR의 발현 수준을 측정하고, 상기 수준이 소정의 수준을 넘으면 대상체를 소염 요법 치료를 수용하도록 선별하는 단계를 포함한다. 상기의 소정의 수준은 모든 대상체에 대한 특정의 역치 수준일 수 있다. 상기의 소정의 수준은 또한, 상이한 환자군, 예를 들어, 상이한 연령군; 상이한 질병 상태; 상이한 질병력 - 과거의 약물치료의 역사 (예를 들어, 메토트렉세이트는 A3AR의 수준의 증가를 유도하는 것으로 나타났음); 질병이 있는 햇수 등에 대한 수준의 범위일 수도 있다. 상기의 소정의 수준은 수용체 발현과 ACR20, ACR50 및 ACR70과 같은 허용가능한 반응 판단기준 (American College of Rheumatology에 의해서 설정됨) 또는 그 밖의 다른 허용가능한 효능 판단기준 중의 하나에 따른 약물 반응 사이의 상관관계를 관찰하는 임상 시험을 통해서 결정될 수 있다.
소염성 치료에 적합한 대상체의 선별은 치료하기 전에 상기 대상체로부터 배출된 WBC의 샘플에서 A3AR의 발현 수준을 측정함으로써 수행될 수 있다. A3AR의 측정된 수준이 미리 정의된 역치 이상인 경우에 대상체를 선별한다.
한가지 구체예에 따르면, 역치는 건강한 대상체의 WBC에서의 A3AR 발현의 수준의 특정한 배수이다. 또다른 구체예에 따르면, 역치는 특정의 염증 질환을 갖는 환자에게서의 평균 발현 수준을 기초로 하여 결정되며, 상기한 평균, 또는 그의 특정한 배수 또는 분율일 수도 있다. 추가의 구체예로, 역치는 발현 수준과 요법 치료에 대한 환자의 반응 사이의 상관관계를 측정하도록 디자인된 인간 환자에게서의 임상 시험을 기초로 결정된다. 인식될 수 있는 바와 같이, 역치는 상이한 염증 질환에 대해서는 상이할 수 있다. 또한, 인식될 수 있는 바와 같이, 이러한 선별 기준은 본래 통계학을 기초로 하며, 따라서 선별된 환자가 치료에 대해서 응답할 수 있는 특정의 가능성을 나타낸다. 따라서, 본 기술분야에서 숙련된 사람에게 의심할 바 없이 인식되는 바와 같이, 이러한 선별 기준은 반응에 관하여 완전히 예견적이 아닐 수 있으며, 또한 여기서 선별된 환자의 특정한 분율은 치료에 대해서 응답하지 않았을 수 있다.
선별 방법은 또한, A3AR 아고니스트를 단독으로, 또는 메토트렉세이트와 같은 다른 약물과 병용하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는 소염성 치료의 효능을 시험하는 임상 시험에 참여하기 위한 후보자를 선별하는데 적용할 수도 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 인식될 수 있는 바와 같이, 임상 시험 (또한, 용어 '임상 실험' 또는 '임상 프로토콜'로도 공지됨)은 새로운 의약 또는 치료법이 어떻게 인간 대상체에서 작용하는지를 측정하기 위한 인간 지원자에서의 과학적 시험이다. 개입 실험 (interventional trial)은 공지의 치료법을 사용하는 실험적 치료 또는 새로운 방식이 조절된 환경 하에서 안정하고 효과적인지 여부를 측정한다. 전문의가 질병을 예방, 검출, 진단, 제어 및 치료하는 새롭고 더 우수한 방식을 찾는 것은 임상 시험을 통해서 이루어진다. A3AR 수준을 기초로 하여 본 발명에 따른 환자 선별 임상 시험은 임상 시험의 I 상, II 상, III 상, IV 상 또는 그 밖의 다른 어떤 유형이라도 될 수 있다.
본 발명을 이해하고, 이것을 실제로 어떻게 수행할 수 있는지를 보여주기 위해서, 이제 바람직한 구체예는 이하의 첨부된 도면을 참고로 하여 단지 비-제한적인 예로서 기술된다:
도 1A-1D는 A3AR가 염증이 발생된 후에 염증성 및 조혈성 조직에서 상향-조 절되는 것을 보여주는 예시적인 웨스턴 블럿 (Western blot) 및 평균 블럿 강도 및 표준오차의 상응하는 막대 그래프를 도시한 것이다.
도 2는 A3AR의 발현 수준이 AIA 모델에서 질병 임상 스코어와 상관관계가 있음을 보여주는 웨스턴 블럿 및 평균 블럿 강도 및 표준오차의 상응하는 막대 그래프를 도시한 것이다. "0"은 천연적 동물 (염증이 없는 동물)을 나타내며, "6", "9" 및 "12"는 염증이 있는 동물에 관한 것이고, 수치는 이들 동물에서의 염증 스코어를 나타낸다.
도 3은 대조동물, 및 메토트렉세이트 (MTX), CF101 (임상등급 IB-MECA), MTX와 CF101의 배합물, 또는 비히클 단독 (대조군)으로 처리된 AIA 동물에서 시간의 함수로서 관절염의 중증도 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4A-4B는 천연적 동물에서, AIA 동물에서, 및 CF101 (임상등급 IB-MECA) 처리한 후의 AIA 동물에서 림프절 (도 4A) 및 비장 (도 4B)에서의 A3AR 단백질 발현 수준을 보여주는 예시적 웨스턴 블럿, 및 표준오차를 포함하는 상응하는 막대 그래프를 도시한 것이다.
도 5A-5C는 비히클 처리되거나 CF101로 처리된 AIA에서 발 (도 5A), 활액 조직 (도 5B) 및 말초혈 단핵 세포 (도 5C)에서의 A3AR 단백질 발현 수준을 보여주는 예시적 웨스턴 블럿, 및 표준오차를 포함하는 상응하는 막대 그래프를 도시한 것이다.
도 6은 천연적 동물, AIA 동물, 및 MTX로 처리된 AIA 동물에서 림프절에서의 A3AR 단백질 발현 수준을 보여주는 웨스턴 블럿 및 상응하는 막대 그래프를 도시한 것이다.
도 7은 7 명의 건강한 대상체에서 및 7 명의 RA 환자에서 A3AR 단백질 발현 수준을 보여주는 웨스턴 블럿 및 상응하는 막대 그래프를 도시한 것이다.
도 8은 CF101로 처리하기 전 및 처리 3 개월 후에 RA 환자의 말초혈 단핵 세포에서의 A3AR 수준을 보여주는 막대 그래프이다. 각각의 환자에서 반응은 ACR 판단기준 (American College of Rheumatology에 의해서 규정된 것으로, RA 처리에 대한 약물의 효능을 결정하기 위한 판단기준)에 따른 ％로 제시된다.
도 9는 PBMNC에서의 A3AR 발현의 웨스턴 블럿, 및 임의적 단위로 측정된 것으로서 메토트렉세이트 처리하기 전 (흑색 칼럼) 및 후 (회색 칼럼) 및 처리하는 중에 4 명의 환자에서의 발현 강도의 상응하는 막대 그래프를 나타낸다.
재료 및 방법
래트에서 아쥬반트 유도된 관절염 ( AIA ) 모델의 유도
8-12 주령의 암컷 루이스 래트를 할란 래보래토리즈 (Harlan Laboratories, Jerusalem, Israel)로부터 수득하였다. 래트를 표준화된 펠릿화 먹이로 유지시키고, 수돗물을 공급하였다. 실험은 캔-파이트 바이오파마 (Can-Fite BioPharma, Petah Tikva, Israel)의 인스티투쇼날 애니멀 케어 앤드 유즈 커미티 (Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해서 제정된 가이드라인 (guidelines)에 따라서 수행되었다. 래트에게 10 ㎎/㎖ 열사멸된 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis; Mt) H37Ra (Difco, Detroit, USA)를 함유하는 불완전 프로인트 보조액 (IFA)으로 구성된 100 ㎕의 현탁액을 꼬리 기부 (tail base)에 피하로 주사하였다. 각각의 군은 10 마리의 동물을 함유하였다.
IB-MECA (10 ㎍/㎏)에 의한 처리는 백신접종한 후 14 일째에 개시하였으며, 가바즈 (gavage)에 의해서 하루에 2회 경구 투여하였다. 또다른 군은 메토트렉세이트 (MTX) (1.5 ㎎/㎏)에 의해서 백신접종한 후 14 일째에 출발하여 매 3 일마다 복강내로 처리하였다. 각각의 실험에서 대조군에는 비히클 (약물의 경우에 상응하는 희석액 중의 DMSO) 만을 투여하였다.
임상적 질병 활성도 스코어는 다음과 같이 평가하였다: 동물들은 임상적 관절염에 대해서 매 2일마다 검사하였다. 스코어링 (scoring) 시스템은 각각의 사지에서 0-4의 범위였으며; 0은 관절염이 없는 것이고, 1은 하나의 발가락/손가락 관절의 발적 또는 팽윤을 나타내고, 2는 하나보다 많은 발가락/손가락 관절의 발적 및 팽윤을 나타내며, 3은 발목 및 족근골-중족골 관절 침습을 나타낸다. 4는 전체 발의 발적 또는 팽윤을 나타낸다. 임상 스코어는 4 개의 개별적인 다리의 스코어를 더하여 줌으로써 계산되었다. 염증 강도는 또한, 캘리퍼 (caliper; Mitotoyo, Tokyo, Japan)에 의해서 측정된 래트 뒷발의 직경의 증가에 따라서 측정되었다.
염증성 및 조혈성 조직의 분리 및 단백질 추출물의 제조
a. 염증성 조직
뒷발을 발목 관절 위에서 절제하였다. 골성 조직을 조각으로 파쇄하고, 액 체 질소 중에서 순간 동결시켜, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 단백질 추출물을 제조하기 위해서는 RIPA 완충액 (150 mM NaCl, 50 mM 트리스, 1％ NP40, 0.5％ 데옥시콜레이트 및 0.1％ SDS를 함유)을 발 조직에 첨가하였다 (조직의 gr당 4 ㎖). 혼합물을 폴리트론에 의해서 얼음 상에서 균질화시키고, 원심분리하였다.
활액 조직을 분리하고, 조직을 1 ㎎/㎖ 콜라게나제 IV 및 0.1 ㎎/㎖ DNase를 함유하는 RPMI 중에서 37℃로 30 분 동안 격렬하게 진탕하면서 (200 rpm) 배양함으로써 활액세포를 분리하였다. 활액세포를 함유하는 상등액을 모으고, 분해되지 않은 조직을 재추출하였다. 두가지 추출로부터의 상등액을 합하여 세포를 PBS로 세척하였다. 단백질 추출물을 제조하였다.
b. 조혈성 조직
림프절을 분리하여, 우선 조직을 저미고 이것을 22 G의 니들을 통해서 분해시킴으로써 세포를 분리하였다. 비장을 분리하여 단핵 세포 분리를 위해서 림포프레프 (Lymphoprep; Nycomed AS, Oslo, Norway)에 적용하였다. 단백질 추출물을 제조하였다.
RA 환자 및 건강한 대상체로부터 말초혈 단핵 세포 의 분리
혈액을 건강한 대상체 또는 RA 환자로부터 배출시켰다. 단핵 세포 (림프구 및 단핵구)를 피콜-하이파크 구배 (Ficoll-Hypaque gradient)를 사용하여 분리하였다. 단백질을 단핵 세포로부터 추출하였다.
임상 시험
혈액을 관절염성 환자에 대한 임상등급의 IB-MECA인 CF101의 효과를 평가하 는 캔-파이트 바이오파마에 의해서 후원되는 임상 시험에 참여한 RA 환자로부터 배출시켰다. 환자에게는 무작위적으로 0.1, 1.0 또는 4.0 ㎎의 CF101을 매일 2회 투여하였다. 혈액은 다음의 두가지 시점에서 배출시켰다: (a) 이전의 치료로부터 4-6 주일의 세척기간 후 및 CF101 처리를 개시한 후 - 이것은 기준 수준으로 간주되었다; (b) CF101로 처리한 지 3 개월 후. 말초혈 단핵 세포를 분리하고, 단백질을 상술한 바와 같이 추출하였다. 또한, C 반응성 단백질 (CRP) 값, 민감하고 팽윤된 관절의 수, 전문의 전반적 평가, 환자 자신의 평가, 통증 스코어, 및 무능력 (disability) 스코어를 기록하고, ACR 스코어를 각각의 환자에 대해서 계산하였다 (ACR은 RA의 치료를 위한 약물의 유효성을 평가하기 위해서 전술한 척도를 기초로 하여 American College of Rheumatology에 의해서 설정된 판단기준에 따라서 평가한 스코어이다: ACR 20, ACR 50 및 ACR 70은 이 스코어에서 각각 20％, 50％ 및 70％ 개선을 나타냄).
웨스턴 블럿 ( WB )애 의한 A 3 AR 단백질 발현 수준의 분석
활액, 발, 비장 및 림프절의 웨스턴 블럿 분석 (WB)을 다음의 프로토콜에 따라서 수행하였다. 샘플을 빙냉 PBS로 세정하고, 빙냉 용해완충액 (TNN 완충액, 50 mM 트리스 완충액 pH=7.5, 150 mM NaCl, NP 40)에 옮겼다. 세포 파편을 10 분 동안, 7500xg에서 원심분리하여 제거하였다. 단백질 농도는 바이오-래드 (Bio-Rad) 단백질 시험 염료시약을 사용하여 측정하였다. 등량의 샘플 (50 ㎍)을 12％ 폴리아크릴아미드 겔을 사용하여 SDS-PAGE에 의해서 분리하였다. 그 후, 분해된 단백 질을 니트로셀룰로즈 막 (Schleicher & Schuell, Keene, NH, USA) 상에 전기적-블럿팅 (electro-blotting)하였다. 막을 1％ BSA로 차단하고, A3AR (1:1000 희석)에 대한 일차 항체와 함께 4℃에서 24 h 동안 배양하였다. 그 후, 블럿을 세척하고, 이차 항체와 함께 실온에서 1 h 동안 배양하였다. 밴드를 BCIP/NBT 발색키트 (Promega, Madison, WI, USA)를 사용하여 기록하였다.
결과
A 3 AR은 염증성 및 조혈성 조직에서 상향-조절된다.
AIA 모델에서 A3AR의 발현 수준은 WB 분석에 의해서 결정되었다. 이를 목적으로, 염증이 있는 조직 (발)으로부터, 또는 말초 조혈성 조직 (말초혈 단핵 세포, 림프절 및 비장)으로부터 단백질 추출물을 재료 및 방법에서 기술한 바와 같이 수득하여 분석하였다. 도 1A-1D는 WB 분석 결과를 나타낸 것이며, 또한 평균 결과와 표준편차를 제시하는 상응하는 막대 그래프로 나타내었다. 나타낸 바와 같이, A3AR은 염증이 있는 조직 (도 1A)에서 뿐만 아니라 말초 조혈성 조직 (도 1B-1D)에서도 상향-조절된다.
AIA 모델에서 A3AR의 발현 수준은 또한, 염증과 A3AR 발현 사이의 상관관계에 대한 추가의 증거를 제공하는 질병 임상 스코어와 상관관계가 있다 (도 2).
CF101 은 AIA 의 발생을 억제한다.
면역화시킨지 21 일 후에, 대부분의 비히클 처리된 동물은 진행적으로 관저 염을 발생하였다. CF101 처리 (10 ㎍/㎏, 면역시킨 후 14 일째에 출발하여 1 일 2회, 경구 투여함) 및 메토트렉세이트 (MTX) 처리는 관절염 임상 스코어에 의해서 평가되는 바와 같이, 두가지 약물에 대해서 매우 유사하게 질병 중증도를 상당히 감소시켰다. 질병은 21-25 일째에 최고에 달하였으며, CF101 또는 MTX의 최대 효과는 이들 시기에 나타났다 (도 3).
A 3 AR은 AIA 래트의 염증성 조직 및 말초 조혈성 조직에서 고도로 발현된다.
낮은 A3AR 발현 수준은 건강한 발 및 활액 조직에서 검출되었다. AIA 래트로부터 유도된 염증성 조직에서는 A3AR 단백질 발현 수준의 뚜렷한 증가가 나타났다 (도 4A-4B). IB-MECA 처리한 후에 A3AR 수준은 하향-조절되었다 (도 4A-4B). 유사한 패턴은 말초 조혈성 조직에서 나타났으며, 즉 낮은 A3AR 발현 수준은 천연적 동물로부터 유도된 비장 및 림프절 (LN)에서 나타났고, AIA로부터의 조직에서는 높고, IB-MECA 처리된 래트의 조직에서는 낮은 발현을 나타내었다 (도 5A-5C). MTX로 처리된 AIA 래트로부터 유도된 LN에서는 유사한 A3AR 발현 프로필이 관찰되었다 (도 6).
높은 A 3 AR 발현은 건강한 대상체에서의 낮은 발현에 비해 RA 로부터 유도된 MNC 에서 나타났다.
낮은 A3AR 발현 수준은 건강한 대상체로부터의 MNC에서 나타났으며, 그 반면에 높은 발현은 RA 환자로부터 유도된 MNC에서 검출되었다 (도 7).
A 3 AR 발현과 임상적 효능 파라미터 사이의 상관관계
혈액은 이러한 RA 환자에서 질병의 발현에 대한 CF101의 효과를 시험하는 임상 시험에 참여한 17 명의 RA 환자로부터 배출시켰다. 혈액은 이전의 치료로부터의 세척기간 (washout period) 후에 배출시켰으며, 그 다음에 치료 3 개월 후에 말초혈 단핵 세포 (PBMNC)를 분리하여 A3AR의 수준을 이들 세포에서 측정하였다. 도 8에서 볼 수 있는 바와 같이, 이들 17 명의 환자 중에서 5 명은 비-응답자였으며, 즉 이들 환자는 ACR 20 반응을 달성하지 조차도 않은 반면에, 다른 13 명의 환자들은 이들이 적어도 ACR 20 반응을 가졌기 때문에 응답자였다 (도 8에서 볼 수 있는 바와 같이, 응답자들 중의 3 명은 ACR 70 반응을 가졌고, 5 명은 ACR 50 반응을 수득하였으며, 또다른 4 명은 ACR 20 만의 반응을 나타내었음).
도 8에서 더 볼 수 있는 바와 같이, 모든 ACR 50 및 ACR 70 응답자들은 A3AR의 초기의 높은 수준을 가졌으며, 이러한 수준은 3 개월의 치료 후에 감소하였으며, 그 반면에 비-응답자에서는 A3AR 수준에서 본질적으로 변화가 없었다. ACR 반응을 갖지 않지만 (ACR 스코어를 계산하기 위해서 사용된 파라미터 중의 하나인 CRP 수준에서의 변화가 이하에 나타낸 바와 같이 0％ 이하였다는 사실에 비추어) "*"로 표시된 환자 (환자 번호 1517)는 다른 파라미터, 특히 팽윤되고 민감한 관절의 수에서 매우 현저한 개선을 나타내었다.
이들 데이타는 소염성 약물요법, 특히 질병 변형성 약물로서 A3AR 작용를 사 용하는 이러한 치료법에 대한 환자의 반응을 예견하기 위하여 A3AR 수준을 사용하는 능력을 명백하게 입증한다.
메토트렉세이트 치료된 RA 환자에서 A 3 AR 발현 수준의 상향-조절
혈액 샘플은 메토트렉세이트로 치료하기 전 및 치료를 개시한 후에 4 명의 RA 환자로부터 수집하였다. PBMNC는 분리하여, 상술한 바와 같이 A3AR 수준을 시험하였다. 도 9에 나타낸 결과는 메토트렉세이트에 의한 치료가 A3AR 수준의 증가를 유도하는 것을 나타낸다.
이들 데이타는 과거의 질병력, 특히 과거의 약물치료가 PBMNC에서 A3AR 수준에 영향을 미칠 수 있으며, 본 발명에 따른 방법의 성능을 위해 이러한 병력을 고려할 필요가 있을 수 있다는 것을 보여준다.

Claims (20)

  1. 대상체의 백혈구 (WBC) 내에서 A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 발현 수준을 측정하는 것을 포함하며, 이 때 A3AR의 발현 수준이 높은 것이 대상체에서의 염증 상태를 지시하는 것인, 대상체에서의 염증 상태 결정 방법.
  2. 제1항에 있어서, WBC 내에서의 상기 A3AR 발현 수준을, 건강한 대상체의 정상 WBC 내에서의 A3AR 발현 수준인 대조 수준 또는 정상 상태임을 지시하는 A3AR 발현 표준 기준 수준인 대조 수준과 비교하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 염증 상태가 자가면역 질환으로 인한 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스성 관절염 (RA)인 방법.
  5. 대상체의 WBC 내에서 A3AR의 발현 수준을 측정하고, 상기 세포 내 A3AR의 발현 수준을, A3AR 발현 수준과 감염 중증도의 상관관계를 결정해 둔 이전의 표준 수준과 비교하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증 상태 중증도의 결정 방법.
  6. 제5항에 있어서, 염증 상태가 자가면역 질환으로 인한 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스성 관절염 (RA)인 방법.
  8. 대상체의 백혈구 (WBC) 내에서 A3AR의 발현 수준을 둘 이상의 연속 시점에서 측정하는 것을 포함하고, 상기 시점 중 적어도 하나는 대상체에게 A3AR 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는 소염 요법 치료 동안의 시점이며, 이 때 상기 수준에 있어서의 차이가 상기 약물 치료의 유효성을 지시하는 것인, 대상체에서 그 대상체에게 A3AR 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는 소염 요법 치료의 유효성 결정 방법.
  9. 제8항에 있어서, 1개 이상의 제1 샘플을 치료 시작 이전의 시점에 수집하고, 1개 이상의 제2 샘플을 치료 동안의 시점에 수집하며, 이 때 1개 이상의 제2 샘플에서의 A3AR 발현 수준이 1개 이상의 제1 샘플에서의 수준에 비해 감소된 것이 치료가 유효함을 지시하는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 1개 이상의 제1 샘플을 치료 동안의 시점에 수집하고, 1개 이상의 제2 샘플을 상기 1개 이상의 제1 샘플 수집 시점 이후의 치료 동안의 시점 에 수집하며, 이 때 1개 이상의 제2 샘플에서의 A3AR 발현 수준이 1개 이상의 제1 샘플에서의 수준에 비해 감소된 것이 치료가 유효함을 지시하는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 1개 이상의 제1 샘플을 치료 동안의 시점에 수집하고, 1개 이상의 제2 샘플을 치료 중단 이후의 시점에 수집하며, 이 때 1개 이상의 제2 샘플에서의 A3AR 발현 수준이 1개 이상의 제1 샘플에서의 수준에 비해 증가된 것이 치료가 유효함을 지시하는 것인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 요법 치료가 소염성 약물을 수반하는 것인 방법.
  13. 제8항에 있어서, 염증 상태가 자가면역 질환으로 인한 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스성 관절염 (RA)인 방법.
  15. 대상체의 백혈구 (WBC) 내에서 A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 발현 수준을 측정하고, 이 수준이 소정의 수준을 넘는 경우에는 상기 대상체를 A3AR 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는 소염 요법 치료를 받을 대상체로서 선별하는 것을 포함하는, 대상체에게 A3AR 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는 소염 요법 치료를 받을 특정 염증 질환을 앓고 있는 대상체의 선별 방법.
  16. 제15항에 있어서, WBC 샘플이 소염성 치료를 받기 전의 대상체로부터 수집되는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 염증 상태가 자가면역 질환으로 인한 것인 방법.
  18. 제18항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스성 관절염 (RA)인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 소염 요법 치료가 대상체에게 소염량의 IB-MECA를 제공하는 것을 포함하는 것인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 임상 시험으로 소염 요법 치료를 받기 위한 후보자를 선별하기 위한 것인 방법.
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