KR20070089165A - 방향족 알데히드를 α-케톡심과 축합시켜 Ｎ-옥사이드를수득하고, 이를 활성화된 산 유도체와 반응시키는,옥사졸의 제조방법 - Google Patents
방향족 알데히드를 α-케톡심과 축합시켜 Ｎ-옥사이드를수득하고, 이를 활성화된 산 유도체와 반응시키는,옥사졸의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 방향족 알데히드를 α-케톡심과 축합시켜 N-옥사이드를 수득하고, 이를 활성화된 산 유도체와 반응시키는, 화학식 IV의 옥사졸의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 알데히드를 α-케톡심과 축합시켜 이의 염 형태로 또는 유리 염기로서의 N-옥사이드를 수득하고, 이를 활성화된 산 유도체와 반응시켜 이의 염 형태로 또는 유리 염기로서의 옥사졸을 수득하는, 옥사졸의 제조방법에 관한 것이다.
방향족 알데히드, α-케톡심, 축합, N-옥사이드, 활성화된 산 유도체, 옥사졸
Description
본 발명은 알데히드를 α-케톡심과 축합시켜 이의 염 형태로 또는 유리 염기로서의 N-옥사이드를 수득하고, 이를 활성화된 산 유도체와 후속적으로 반응시켜 이의 염 형태로 또는 유리 염기로서의 옥사졸을 수득하는, 옥사졸의 제조방법, 특히 방향족 알데히드를 α-케톡심과 축합시키고, 무기 티오닐 할라이드 또는 유기 설포닐 할라이드와 반응시키는, 클로로메틸옥사졸의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 고수율 및 고순도로 옥사졸의 제조를 허용한다. 옥사졸은 약제학적 활성 물질, 예를 들면, PPAR 작용제의 합성시 다양한 중간체로 구성된다. PPAR 작용제의 적절한 예는 특히 국제 공개공보 제WO 03/020269호, 국제 공개공보 제WO 2004/075815호, 국제 공개공보 제WO 2004/076447호, 국제 공개공보 제WO 2004/076428호, 국제 공개공보 제WO 2004/076426호, 국제 공개공보 제WO 2004/076427호, 독일 공개특허공보 제10 2004 039 533.0호, 독일 공개특허공보 제10 2004 039 532.2호 및 독일 공개특허공보 제10 2004 039 509.8호에 기재되어 있다. 후자는 지질 대사 및 글루코즈 대사 모두에 포지티브 영향을 가질 수 있는 약제이다.
방향족 알데히드와 α-케톡심을 축합시켜 N-옥사이드를 수득한 다음, 이를 활성화된 산 유도체와 후속적으로 반응시켜 옥사졸을 수득하는 것은 그 자체로 공지되어 있다.
N-옥사이드를 옥사졸로 전환시키기 위해, 문헌[참조: Y. Goto, M. Yamazaki, M. Hamana, Chem Pharm Bull. 19 (1971) 2050]에는 염화인(III)(PCl3) 및 옥시염화인(POCl3) 시약과 한 가지 양태인 아세트산 무수물((CH3COO)2O)이 기재되어 있다. 이러한 시약은 널리 적용되지 않으며, 흔히 생성물을 유도하지 않거나, 충분한 순도로 저수율로 고가이면서도 불편한 방식으로, 예를 들면, 크로마토그래피 공정에 의해서만 수득될 수 있는 오염도가 높은 생성물을 유도한다.
언급한 반응 조건은 N-옥사이드의 분리를 요한다. 발열성 분해 전위를 갖는 N-옥사이드의 경우, 이는 상당한 안전성 위험으로 구성되며 당해 공정이 산업적인 규모로 수행되는 것을 억제한다.
놀랍게도, N-옥사이드의 할로메틸옥사졸로의 변형이 예기치 않게도 원활하게 고수율 및 높은 순도로 무기 티오닐 할라이드 또는 유기 설포닐 할라이드로 수행되는 것으로 밝혀졌다. 문헌에서 언급한 것을 근거로 예상되지는 않았지만, 몇몇 경우, 할로메틸-옥사졸은 유리 염기 형태로 또는 염으로서 반응 혼합물에서 깨끗하게 직접 침전시킨다.
예기치 않게도, 발열 분해 전위를 갖는 N-옥사이드의 경우, 희석 용액 속에 서의 안전한 제조 및 당해 용액의 추가의 직접적인 반응을 모두 성취하여 할로메틸옥사졸을 달성하는 것이 가능하다.
따라서, 본 발명은
화학식 I의 방향족 알데히드를 화학식 II의 α-케톡심을 사용하여 산 HX1(예: HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, HOOCCF3, HOOCCCl3, HO3SCF3, HO3SCH3, HO3SC6H5 , HO3S-C6H4-p-CH3 또는 HOOCH)의 존재하에 화학식 III의 N-옥사이드로 전환시키고, 후자를 후속적으로 반응물 R8X2(예: SOCl-Cl, SOBr-Br, CH3SO2-Cl, CF3SO2-Cl, C6H5SO2-Cl, p-CH3-C6H4-SO2-Cl, CH3SO2-O3SCH3, CF3SO2-O3SCF3, C6H5SO2-O3SC6H5 또는 p-CH3-C6H4-SO2-O3S-C6H4-p-CH3)와 반응시켜 화학식 IV의 할로메틸옥사졸을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 방향족 알데히드를 화학식 III의 N-옥사이드를 통해 화학식 II의 α-케톡심을 사용하여 화학식 IV의 할로메틸옥사졸로 전환시킴으로써 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV에서,
R1은 H, (C1-C6)-알킬, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, CF3, OCF3, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), O-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), NO2, COOR9(여기서, R9는 H, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 암모늄 이온, 또는 (C1-C8)-알킬이다), CONR10R11[여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C5)-알킬, 페닐 또는 CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나, R10과 R11은 함께 하나의 CH2 그룹이 O, S, NH, N-CH3 또는 N-벤질로 대체될 수 있는 (C4-C5)-알킬렌이다], SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)이고,
R2는 H, (C1-C6)-알킬, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, CF3, OCF3, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), O-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), NO2, COOR9(여기서, R9는 위 에서 정의한 바와 같다), CONR10R11, SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 각각 위에서 정의한 바와 같다)이고,
R3은 H, (C1-C6)-알킬, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, CF3, OCF3, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), O-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), NO2, COOR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), CONR10R11, SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 각각 위에서 정의한 바와 같다)이고,
W는 o이 1인 경우, CH 또는 N이고,
W는 o이 0인 경우, O, S 또는 NR12이고,
o는 0 또는 1이고,
R12는 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐 또는 페닐이고,
R4는 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬, 페닐, (C1-C3)-알킬렌페닐, (C5-C6)-헤테로아릴, (C1-C3)-알킬렌-(C5-C6)-헤테로아릴, 또는 F로 완전히 치환되거나 부분적으로 치환된 (C1-C3)-알킬, 또는 OR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR(10)R(11)(여기서, R10 및 R11은 각각 위에서 정의한 바와 같다)이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 , F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, O-(C6-C10)-아릴, O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴, COOR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), CONR10R11, SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 각각 위에서 정의한 바와 같다)이거나,
R5와 R6은 함께 하나의 CH2 그룹이 O, S, NH, N-CH3 또는 N-벤질로 대체될 수 있는 (C4-C5)-알킬렌이고,
R7은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
n1은 0, 1, ½또는 1/3이고,
X3은 Cl, Br, CH3SO3, CF3SO3, C6H5SO3 또는 p-CH3-C6H4-SO3이고,
n2는 0 또는 1이다.
본 발명은 바람직하게는 W가 CH이고, o가 1인 화학식 IV의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 추가로
R1이 H이고,
R2가 H, (C1-C6)-알킬, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, CF3, OCF3, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), O-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), NO2, COOR9(여기서, R9는 H, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 암모늄 이온, 또는 (C1-C8)-알킬이다), CONR10R11[여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C5)-알킬, 페닐 또는 CH2-페닐(여기서, 페닐은 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나, R10과 R11은 함께 하나의 CH2 그룹이 O, S, NH, N-CH3 또는 N-벤질로 대체될 수 있는 (C4-C5)-알킬렌이다], SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)이고,
R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, CF3, OCF3, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), O-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), NO2, COOR9(여기서, R9는 위 에서 정의한 바와 같다), CONR10R11(여기서, R10 및 R11은 각각 위에서 정의한 바와 같다), SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 각각 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 IV의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 보다 바람직하게는
R1이 H이고,
R2가 H이고,
R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, CF3, OCF3, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), O-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), NO2, COOR9(여기서, R9는 H, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 암모늄 이온, 또는 (C1-C8)-알킬이다), CONR10R11[여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C5)-알킬, 페닐 또는 CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나, R10과 R11은 함께 하나의 CH2 그룹이 O, S, NH, N-CH3 또는 N-벤 질로 대체될 수 있는 (C4-C5)-알킬렌이다], SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 IV의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 보다 바람직하게는 추가로
R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, CF3, OCF3, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), O-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), NO2, COOR9(여기서, R9는 H, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 암모늄 이온, 또는 (C1-C8)-알킬이다), CONR10R11[여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C5)-알킬, 페닐 또는 CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬 또는 CF3이다)이거나, R10과 R11은 함께 하나의 CH2 그룹이 O, S, NH, N-CH3 또는 N-벤질로 대체될 수 있는 (C4-C5)-알킬렌이다], SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)인 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 보다 바람직하게는 또한
W가 CH이고,
o가 1이고,
R1이 H이고,
R2가 H, CH3, OCH3, Br 또는 Cl이고,
R3이 H, CH3, OCH3, Br 또는 Cl이고,
R4가 CH3, CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고,
R5가 H, CH3, CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고,
R6이 H, CH3, CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고,
X3이 Cl, CH3SO3 또는 p-CH3-C6H4-SO3이고,
n2가 0 또는 1인 화학식 IV의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
R9의 의미에서 치환되지 않거나 치환된 암모늄 이온은 바람직하게는 각각의 트리에틸암모늄이다.
특히, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
위의 반응식에서,
R1은 H이고,
R2는 H 또는 CH3이고,
R3은 H 또는 OCH3이고,
R4는 CH3 또는 CH(CH3)2이고,
W는 CH이고,
X3 은 Cl 또는 CH3SO3이고,
n2는 0 또는 1이다.
본 발명은 가장 바람직하게는 반응물 R8X2의 구조가 SOCl-Cl, SOBr-Br, CH3SO2-Cl 또는 p-CH3-C6H4-SO2-Cl인 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 반응물 R8X2의 구조가 SOCl-Cl(화학식 IX) 또는 CH3SO2-Cl(화학식 X)인 방법에 관한 것이다.
N-옥사이드(화학식 III)는 용액 속에서 추가로 직접 반응하거나 분리될 수 있다.
N-옥사이드(화학식 III) 또는 옥사졸(화학식 IV)이 염(n1이 0이 아니거나, n2가 0이 아니다)으로서 수득되는 경우, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화탄산나트륨 및 수소화탄산칼륨 수용액과 같은 염기로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
N-옥사이드를 형성하기 위한 반응(화학식 I + 화학식 II ⇒ 화학식 III)의 경우, 유용한 반응물 HX1은 할로겐화수소, 황산 및 이의 산성 염, 인산 및 이의 산성 염, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산 및 또한 HMSO4, H2MPO4 또는 HM2PO4(여기서, M은 Na 또는 K이다)이고, 바람직하게는 할로겐화수소이다. 특히 바람직한 양태에서, 염화수소가 선택된다. 황산, 하이드로겐설페이트(여기서, n1은 1이다) 또는 황산염(여기서, n1은 ½이다)이 형성될 수 있으며, 인산의 경우, 디하이드로겐포스페이트(여기서, n1은 1이다), 하이드로겐포스페이트(여기서, n1은 ½이다) 또는 포스페이트(여기서, n1은 1/3이다)가 형성될 수 있다.
반응물 HX1은, α-케톡심(화학식 II)을 기준으로 한 화학량론적 양을 기준으로 하여, 높은 초과량 이하로 사용할 수 있다. 바람직한 작업 범위는 화학량론적 양을 7배 초과량 이하로 사용한다. 1 내지 6배의 초과량이 특히 바람직하다.
N-옥사이드를 형성하기 위한 반응(화학식 I + 화학식 II ⇒ 화학식 III)의 경우, 사용되는 용매는 양성자성 극성 용매, 예를 들면, 카복시산, 비양성자성 이극성 용매, 예를 들면, 설폭사이드, 니트릴 또는 에테르 또는 폴리에테르, 비양성자성 극성 용매, 예를 들면, 할로겐화 방향족 및 지방족 탄화수소, 또는 비양성자성 비극성 용매, 예를 들면, 방향족 및 지방족 탄화수소, 또는 용매 그룹의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 유용한 용매는 포름산, 빙초산, 프로피온산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 높은 동족체 또는 디클로로메탄 및 클로로벤젠 또는 톨루엔, 사이클로헥산 및 n-헵탄이며, 각각의 경우, 단독으로 사용하거나 배합하여 사용한다. 바람직한 형태에서, 반응은 빙초산, 빙초산과 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와의 혼합물 속에서, 또는 빙초산과 톨루엔과의 혼합물 속에서 수행한다.
N-옥사이드의 형성(화학식 I + 화학식 II ⇒ 화학식 III)을 위한 반응 온도는 넓은 범위내에서 변할 수 있으며 전환되는 알데히드(화학식 I) 및 α-케톡심(화 학식 II)의 용해도 특성을 포함하는 인자에 의존한다. 따라서, 대체로, -20 내지 150℃의 반응 온도가 가능하며, 바람직하게는 일반적으로 반응 온도가 -10 내지 90℃이다. 특히 바람직한 양태에서, 0 내지 60℃의 반응 온도가 선택될 수 있다.
N-옥사이드의 형성(화학식 I + 화학식 II ⇒ 화학식 III)은, 즉, 예를 들면, 할로겐화수소 가스를 대기로 개방되어 있는 시스템으로 도입하거나 할로겐화수소 가스를 유기 용매 속에서 사용함으로써, 승압하에 밀폐된 시스템에서 수행하거나 표준 압력하에 개방 시스템에서 수행할 수 있다.
활성화된 산 유도체와 반응할 수 있는 COOR9와 같은 추가의 작용기가 R1 내지 R6 라디칼 중에서 존재하는 경우, 생성물은 산 유도체 COX2로서 수득할 수 있거나, 대체로 공지되어 있는 공정으로 가수분해를 수행한 후, 산성 또는 알칼리성 가수분해에 의해 유리산 COOH로서 수득할 수 있다.
반응물 R8X2는, 중간체 N-옥사이드(화학식 III)를 기준으로 하여, 높은 초과량 이하로 화학량론적 양으로 사용할 수 있다. 바람직한 작업 범위는 화학량론적 양을 5배 초과량 이하로 사용한다. 1 내지 4배의 초과량이 특히 바람직하다. 이는 화학식 IV에서 X2 잔기(R8X2의)를 공유 결합된 형태로 도입하며 가수분해에 의해 R8을 HX3으로 전환시킨다.
할로메틸옥사졸을 형성하기 위한 반응(화학식 III ⇒ 화학식 IV)의 경우, 사용되는 용매는 비양성자성 이극성 용매, 예를 들면, 아미드, 설폭사이드, 니트릴 또는 에테르 또는 폴리에테르, 비양성자성 극성 용매, 예를 들면, 할로겐화 방향족 및 지방족 탄화수소, 또는 비양성자성 비극성 용매, 예를 들면, 방향족 및 지방족 탄화수소, 또는 용매 그룹의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 유용한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 고급 동족체, 또는 디클로로메탄 및 클로로벤젠 또는 톨루엔, 사이클로헥산 및 n-헵탄이며, 각각의 경우, 단독으로 사용하거나, 배합하여 사용한다. 바람직한 형태에서, 반응은 디클로로메탄 또는 톨루엔 속에서 수행한다. 반응은 또한 용매의 부재하에 티오닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드 반응물 과량으로 수행할 수 있다.
할로메틸옥사졸을 형성(화학식 III ⇒화학식 IV)하기 위한 반응 온도는 넓은 범위내에서 변할 수 있으며 전환되는 알데히드 및 α-케톡심에 대한 용해도 특성을 포함하는 인자에 의존한다. 따라서, 대체로, -20 내지 150℃의 반응 온도가 가능하며, 일반적으로 20 내지 120℃의 반응 온도가 바람직하다. 특히 바람직한 양태에서, 20 내지 80℃의 반응 온도가 선택된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬이고, 보다 바람직하게는 염소 또는 브롬이고, 가장 바람직하게는 염소이다.
알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 3급-부틸를 의미하는 것으로 이해된다. 알킬 라디칼은 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C6-C10)-아릴로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
아릴 라디칼은 페닐, 나프틸, 비페닐, 테트라하이드로나프틸, α- 또는 β-테트랄로닐, 인다닐 또는 인단-1-오닐 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 아릴 라디칼은 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, SF5, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C6-C10)-아릴로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼은 하나 이상의 환을 함유하며 탄소 원자로만 구성되어 있는 포화되거나 부분적으로 불포화된 (1 또는 2개의 이중결합으로) 형태, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 또는 아다만틸로 존재하는 3 내지 8원 환 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 사이클로알킬 라디칼은 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C6-C10)-아릴로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
헤테로아릴 라디칼은 그룹 O, N, S로부터 헤테로원자수 1 내지 4를 함유할 수 있는 C5-C6-헤테로사이클을 의미하는 것으로 이해된다. 예로는 포함한다 푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 테트라졸을 포함한다.
본 발명의 화학식 IV의 화합물은, 예를 들면, 독일 공개특허공보 제102004040736.3호에 따라 반응하여 약제학적 활성 물질인 PPAR 작용제를 추가로 수득할 수 있다.
실시예 1
2-(3-메톡시페닐)-4,5-디메틸옥사졸 3-옥사이드(화학식 XI)
2,3-부탄디온 모노옥심 15.2g(0.150mol)을 먼저 충전시키고, 톨루엔 260ml, 3-메톡시벤즈알데히드 22.1g(0.157mol) 및 빙초산 70ml(73.4 g, 1.224mol)를 교반하면서 가한다. 염화수소 가스 27.3g(0.749mol)을 내부 온도가 22℃를 초과하도록 하는 정도로 냉각시키면서 도입시킨다. 후속적으로, 혼합물을 16시간 이하 동안 교반한다. 교반하면서, 반응 혼합물을 물 600ml에 가한다(발열 반응). pH가 10.6으로 되도록 조절하고, 이를 위해 33% 수산화나트륨 수용액 172ml(1.930mol)가 요구되며, 내부 온도는 외부 냉각에 의해 32℃ 미만으로 유지된다. 2개의 상이 형성되고, 분리된다. 수성상을 매 회 톨루엔 100ml로 2회 추출하고, 후속적으로 버린다. 합한 유기상을 50ml를 증류시키켜 제거하면서 감압하에 농축시킨다. 이렇게 하여 수득한 톨루엔성 용액(420ml)을 4-클로로메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸 염산염의 합성을 위해 직접 사용한다.
수율: 2-(3-메톡시페닐)-4,5-디메틸옥사졸 3-옥사이드 32.9g(100%), 분리되지 않음, 후속적인 단계의 계산을 위한 가정.
다음 데이타 유기상의 용매를 완전히 증류시켜 제거한 후 수득되는 순수 물질에 대해 측정한다.
융점: 114℃
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) = 2.20 (s, 3 H); 2.35 (s, 3 H); 3.87 (s, 3 H); 6.98 (m, 1 H); 7.38 (m, 1 H); 7.88 (m, 3 H); 8.26 (m, 1 H).
실시예 2
4-클로로메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸 염산염(화학식 XII)
실시예 1(420ml)로부터의 전체 톨루엔성 용액을 티오닐 클로라이드 54.2g(0.456mol)와 60℃에서 적가 방식으로 혼합하고, 60℃ 미만에서 22시간 이하 동안 교반한다. 혼합물을 229ml를 증류시켜 제거하여 농축시킨다. 현탁액을 20℃ 미만으로 냉각시키고, 생성물을 흡인 여과하여 분리시킨 다음, 매 회 톨루엔 20ml로 3회 세척하고, 승온에서 감압하에 건조시킨다.
수율: 4-클로로메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸 염산염 23.2g(56%),
융점: 117℃
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) = 2.58 (s, 3 H); 3.92 (s, 3 H); 4.78 (s, 2 H); 7.15 (m, 1 H); 7.42 (m, 1 H); 7.79 (m, 1 H); 8.04 (m, 1 H).
실시예 3
4-클로로메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸(화학식 XIII)
4-클로로메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸 염산염 10.1g(0.037mol)을 ㅁ물 100ml 및 디클로로메탄 75ml에 현탁시킨다. 교반하면서, 수산화나트륨 수용액 45ml(0.023mol)로 수성상에서 pH 12가 되게 한다. 후속적으로, 상을 분리시키고, 수성상을 버린다. 유기상을 감압하에 완전히 증류시켜 농축시킨다. 잔사 오일을 씨드 결정을 추가한 후 결정화한다.
수율: 4-클로로메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸 8.0g(92%)
융점: 46-50℃
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) = 2.43 (s, 3 H); 3.88 (s, 3 H); 4.56 (s, 2 H); 6.99 (m, 1 H); 7.35 (m, 1 H); 7.54 (m, 1 H); 7.60 (m, 1 H).
실시예 4
4,5-디메틸-2-p-톨릴옥사졸 3-옥사이드 염산염(화학식 XIV)
부탄-2,3-디온 모노옥심 100g(979mmol)을 먼저 충전시키고, 아세트산 500ml에 용해시킨다. 4-메틸벤즈알데히드 120g(979mmol)을 가한다. 염화수소 가스 100g(2.74mol)을 내부 온도 40℃가 초과하지 않는 정도로 도입시킨다. 후속적으로, 혼합물을 35 내지 40℃에서 추가로 2 내지 3시간 동안 교반한다. 격렬하게 냉각시키면서, 3급-부틸 메틸 에테르 2l를 가한다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반한다. 생성물을 흡인 여과하여 분리시키고, 3급-부틸 메틸 에테르로 세척한 다음, 승온에서 감압하에 건조시킨다.
수율: 4,5-디메틸-2-p-톨릴옥사졸 3-옥사이드 염산염 213g(91%)
융점: 101℃
1H NMR (DMSO-D6, 500 MHz) δ(ppm) = 10.30 (sbr, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
실시예 5
4-클로로메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸(화학식 XV)
4,5-디메틸-2-p-톨릴옥사졸 3-옥사이드 염산염 32.8g(137mmol)을 디클로로메탄 165ml에 현탁시킨다. 메탄설포닐 클로라이드 17.5g(151mmol)을 가한다. 반응물을 완전히 전환시킬 때까지(HPLC) 환류하에 교반한다. 후속적으로, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 200ml를 가하고, 디클로로메탄을 감압하에 증류시켜 제거한다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 물 250ml를 가한다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한다. 침전된 생성물을 흡인 여과하여 분리하고, 물로 세척한 다음, 승온에서 감압하에 건조시킨다.
수율: 4-클로로메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸 27.6g(91%)
융점: 95℃
1H NMR (DMSO-D6, 500 MHz) δ(ppm) = 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
실시예 6
4-메틸펜탄-2,3-디온 2-옥심(화학식 XVI)
2-메틸펜탄-3-온 100g(948mmol)을 3급-부틸 메틸 에테르 400ml에 용해시킨다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20%) 중의 염산염 용액 50g(274mmol)을 가한다. 후속적으로, 3급-부틸 메틸 에테르 150ml 중의 이소아밀 아질산염 용액 117g(949mmol)을 60분내에 적가한다. 용매를 감압하에 완전히 제거한다. 잔사를 n-헵탄 300ml에 용해시키고, 감압하에 다시 농축시킨다. n-헵탄 200ml를 가하고, 수산화나트륨 용액 522ml(2몰)로 추출한다. 상을 분리시킨 후, 수성상을 n-헵탄으로 세척한다. 수성상을 진한 염산을 가하여 산성화한다. 생성물을 흡인 여과하여 분리시키고, 물로 세척한 다음, 승온에서 감압하에 건조시킨다.
수율: 4-메틸펜탄-2,3-디온 2-옥심 61.1g(50%)
융점: 94℃
1H NMR (DMSO-D6, 500 MHz) δ(ppm) = 12.3 (s, 1H), 3.54 (7중선, J = 6.9 Hz, 1H), 1.82 (2, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H).
실시예 7
5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)-4-메틸옥사졸 3-옥사이드(화학식 XVII)
3-메톡시벤즈알데히드 19.0g(137mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20%) 중의 염산 용액 30g(164mmol) 및 아세트산(12%) 중의 염산 용액 30g(99mmol) 중의 4-메틸펜탄-2,3-디온 2-옥심 18.0g(137mmol)의 용액에 가한다. 반응물을 50 내지 55℃에서 3시간 동안 및 실온에서 60시간 동안 교반한다. 후속적으로, 물 500ml 및 3급-부틸 메틸 에테르 300ml를 가한 후, 탄산수소나트륨을 가하여 pH가 3 내지 4로 되도록 한다. 상을 분리시킨 후, 수성상을 매 회 3급-부틸 메틸 에테르 100ml로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100ml로 4회 세척하고, 감압하에 완전히 농축시킨다.
수율: 5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)-4-메틸옥사졸 3-옥사이드 42.8g(79% 순도)(100%)
1H NMR (DMSO-D6, 500 MHz) δ(ppm) = 8.12 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.16 (7중선, J = 7.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 8
4-클로로메틸-5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)옥사졸 (화학식 XVIII)
메탄설포닐 클로라이드 75g(648mmol)을 20℃의 온도에서 디클로로메탄 500ml 중의 5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)-4-메틸옥사졸 3-옥사이드 135g(435mmol)의 용액에 가한다. 반응물을 완전히 전환될 때까지 40 내지 45℃에서 교반한다. 3급-부틸 메틸 에테르 500ml 및 물 300ml를 가한다. 20% 수산화나트륨 용액을 가하여 pH가 8로 되도록 한다. 상을 분리시킨 후, 유기상을 물 200ml로 3회 세척한다. 유기상을 감압하에 완전히 농축시킨다.
수율: 4-클로로메틸-5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)-옥사졸 132g(87% 순도)(99%)
1H NMR (DMSO-D6, 500 MHz) δ(ppm) = 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.10 (ddd, J = 0.9, 2.7, 5.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.33 (7중선, 7.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
Claims (12)
- 화학식 I의 방향족 알데히드를 화학식 II의 α-케톡심을 사용하여 산의 존재하에 화학식 III의 N-옥사이드로 전환시키고, 후자를 후속적으로 반응물 R8X2(예: SOCl-Cl, SOBr-Br, CH3SO2-Cl, CF3SO2-Cl, C6H5SO2-Cl, p-CH3-C6H4-SO2-Cl, CH3SO2-O3SCH3, CF3SO2-O3SCF3, C6H5SO2-O3SC6H5 또는 p-CH3-C6H4-SO2-O3S-C6H4-p-CH3)와 반응시켜 화학식 IV의 할로메틸옥사졸을 수득함을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조방법.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
위의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV에서,R1은 H, (C1-C6)-알킬, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, CF3, OCF3, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), O-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), NO2, COOR9(여기서, R9는 H, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 암모늄 이온, 또는 (C1-C8)-알킬이다), CONR10R11[여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C5)-알킬, 페닐 또는 CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나, R10과 R11은 함께 하나의 CH2 그룹이 O, S, NH, N-CH3 또는 N-벤질로 대체될 수 있는 (C4-C5)-알킬렌이다], SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)이고,R2는 H, (C1-C6)-알킬, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, CF3, OCF3, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), O-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), NO2, COOR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), CONR10R11, SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 각각 위에서 정의한 바와 같다)이고,R3은 H, (C1-C6)-알킬, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, CF3, OCF3, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), O- (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), NO2, COOR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), CONR10R11, SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 각각 위에서 정의한 바와 같다)이고,W는 o이 1인 경우, CH 또는 N이고,W는 o이 0인 경우, O, S 또는 NR12이고,o는 0 또는 1이고,R12는 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐 또는 페닐이고,R4는 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬, 페닐, (C1-C3)-알킬렌페닐, (C5-C6)-헤테로아릴, (C1-C3)-알킬렌-(C5-C6)-헤테로아릴, 또는 F로 완전히 치환되거나 부분적으로 치환된 (C1-C3)-알킬, 또는 COOR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR(10)R(11)(여기서, R10 및 R11은 각각 위에서 정의한 바와 같다)이고,R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 , F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, O-(C6-C10)-아릴, O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴, COOR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), CONR10R11, SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 각각 위에서 정의한 바와 같다)이거나,R5와 R6은 함께 하나의 CH2 그룹이 O, S, NH, N-CH3 또는 N-벤질로 대체될 수 있는 (C4-C5)-알킬렌이고,R7은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,n1은 0, 1, ½또는 1/3이고,X3은 Cl, Br, CH3SO3, CF3SO3, C6H5SO3 또는 p-CH3-C6H4-SO3이고,n2는 0 또는 1이다. - 제1항에 있어서, W가 CH이고 o가 1인, 화학식 IV의 화합물의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R1이 H이고,R2가 H, (C1-C6)-알킬, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, CF3, OCF3, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), O-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), NO2, COOR9(여기서, R9는 H, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 암모늄 이온, 또는 (C1-C8)-알킬이다), CONR10R11[여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C5)-알킬, 페닐 또는 CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나, R10과 R11은 함께 하나의 CH2 그룹이 O, S, NH, N-CH3 또는 N-벤질로 대체될 수 있는 (C4-C5)-알킬렌이다], SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)이고,R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, CF3, OCF3, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), O-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), NO2, COOR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), CONR10R11(여기서, R10 및 R11은 각각 위에서 정의한 바와 같다), SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 각각 위에서 정의한 바와 같다)인, 화학식 IV의 화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,R1이 H이고,R2가 H이고,R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-알킬렌-H, CF3, OCF3, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), O-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), O-(C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다), NO2, COOR9(여기서, R9는 H, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 암모늄 이온, 또는 (C1-C8)-알킬이다), CONR10R11[여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C5)-알킬, 페닐 또는 CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬 또는 CF3로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나, R10과 R11은 함께 하나의 CH2 그룹이 O, S, NH, N-CH3 또는 N-벤질로 대체될 수 있는 (C4-C5)-알킬렌이다], SH 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)인, 화학식 IV의 화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,W가 CH이고,o가 1이고,R1이 H이고,R2가 H, CH3, OCH3, Br 또는 Cl이고,R3이 H, CH3, OCH3, Br 또는 Cl이고,R4가 CH3, CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고,R5가 H, CH3, CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고,R6이 H, CH3, CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고,X3이 Cl, CH3SO3 또는 p-CH3-C6H4-SO3이고,n2가 0 또는 1인, 화학식 IV의 화합물의 제조방법.
- 제1항에 따르는 화학식 VIII의 화합물의 제조방법.화학식 VIII
위의 화학식 VIII에서,R1은 H이고,R2는 H 또는 CH3이고,R3은 H 또는 OCH3이고,R4는 CH3 또는 CH(CH3)2이고,W는 CH이고,X3 은 Cl 또는 CH3SO3이고,n2는 0 또는 1이다. - 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물로부터 N-옥사이드(화학식 III)를 형성하기 위한 반응 온도가 -20 내지 +150℃인, 화학식 IV 또는 화학식 VIII의 화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, N-옥사이드(화학식 III)를 형성하기 위한 반응이 양성자성, 극성, 비양성자성 비극성 용매 또는 당해 용매의 혼합물 속에서 수행되는, 화학식 IV 또는 화학식 VIII의 화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물로부터 할로메틸옥사졸(화학식 IV)을 형성하기 위한 반응 온도가 -20 내지 +150℃인, 화학식 IV 또는 화학식 VIII의 화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 할로메틸옥사졸(화학식 IV)을 형성하기 위한 반응이 비양성자성 이극성, 비양성자성 극성, 비양성자성 비극성 용매 또는 당해 용매의 혼합물 속에서 수행되는, 화학식 IV 또는 화학식 VIII의 화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 R8X2의 화합물이, N-옥사이드(화학식 III)를 기준으로 하여, 1 내지 4배 초과량으로 사용되는, 화학식 IV 또는 화학식 VIII의 화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 IV 또는 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에서 하나 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 용도.
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