KR20070085376A - 아미드 화합물 - Google Patents

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KR20070085376A
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KR
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mmol
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carboxamide
phenyl
thiadiazol
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KR1020077011106A
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다카히로 마츠모토
마사쿠니 고리
준이치 미야자키
요시히로 기요타
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

FAAH 저해제; 및 각각 저해제를 포함하는 뇌혈관 장애 예방제/치료제 및 수면 장애 예방제/치료제. FAAH 저해제는 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그 염이다:
Figure 112007035999747-PCT00611
[식 중,
Z 는 산소 또는 황이고;
R1 은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고;
R1a 은 수소, 임의 치환 탄화수소기, 히드록시 등이고;
R2 는 임의 치환 피페리딘-1,4-디일, 또는 임의 치환 피페라진-1,4-디일이고;
R3 는 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기, -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 이고;
R4 는 임의 치환 탄화수소기, 또는 임의 치환 헤테로시클릭기임].

Description

아미드 화합물{AMIDE COMPOUND}
본 발명은 신규한 뇌신경 보호제 (cerebro-neuroprotective agent), 및 특히 뇌경색증, 뇌출혈 및 거미막밑출혈 또는 두부 외상과 같은 뇌혈관 장애의 예방 및 치료에 효과적인 뇌신경 보호제에 관한 것이다.
뇌혈관 장애는 일본, 미국 및 유럽에서 두 번째 내지 세 번째로 빈번한 사망 원인이고, 또한 심각한 후유증을 야기하는 첫 번째로 빈번한 질병이기 때문에, 보건의료 경제 부분에 큰 손실을 야기하는 질병이다. 현재 일부 뇌색전증 및 뇌혈전증 환자에게 활발한 원인 치료 (예, tPA 등) 가 시행되고 있지만, 이로부터 혜택을 받는 대상의 비율은 총 환자군의 적은 퍼센트로 제한적인데, 이는 치료 시간 창문 (time window) 에 제한이 있기 때문이다. 대부분의 경우 뇌부종 예방, 재발 및 장애 확대의 억제를 목적으로 유지 요법 (예, 항혈전제) 만을 환자에게 제공하고, 근본 치료 및 뇌보호를 목표로 하는 효과적인 약물은 아직 이용가능하지 않다.
중추 신경계의 세포가 허혈 스트레스에 취약하다는 것이 잘 알려져 있고, 뇌허혈 모델을 사용한 기본적인 실험에 따르면 오직 수분 동안 지속된 허혈 상태가 회복불가능한 손상 및 결국엔 신경 세포의 사멸을 야기할 수 있음이 보고되었다. 이러한 결과가 뇌중풍 임상 분야에 큰 절망을 가져왔음을 부정할 수 없다. 그러나 최근, 신경 과학 영역에서 활발한 연구로 인해 허혈 하중에 따른 개별 세포 수준에서의 다양한 스트레스에 대한 반응, 신경 세포와 아교 세포 사이의 혼선 및 세포예정사와 같은 문제를 해결에 있어서 다양한 잠재적 측면을 밝혔고, 이러한 측면은 전향적 (proactive) 치료 전략의 핵심과 연결되는 것으로 크게 기대된다. 그러나 예를 들어, 글루타메이트 안타고니스트, 칼슘 안타고니스트, 항산화제 등과 같은 다양한 작용 기작을 가지는 여러 개발중인 제품들을 지금까지 시험해보았지만, 모두 임상 시험에서 실패했다. 일본에서, 항산화제인 Radicut (등록 상표, Mitsubishi Welpharma Kabushiki Kaisha) 이 승인되었으나, 이 제제는 아직 해외에서 승인되지 않았으며, 전세계적으로 승인받은 뇌보호제는 아직 없다.
뇌졸중 환자를 위한 집중 진료 (intensive care) 시스템의 개선과 관련하여, 뇌보호 요법으로서 뇌저체온 치료가 이용가능하며, 그 유효성은 임상적으로 재시험되었다. 뇌 저체온 치료는 뇌 온도 (대뇌 온도) 를 32 내지 35 ℃ 로 낮추고, 그 온도로 유지시키는 것을 기본으로 하며, 그 우수한 뇌보호 효과로 인해 더더욱 주목받고 있다. 그러나 이러한 치료는 집중 치료 시설 및 여러 의료진에 의한 24 시간 집중 진료를 필요로하므로, 일반적인 치료법으로서의 보급이 여전히 어렵다.
한편, 삼(hemp) 식물에서 수득되는 활성 성분인 △9-테트라히드로카나비놀 (△9-THC) 의 수용체로서 카나비노이드 수용체가 1990 년대 이후에 확인되었다. 현재 CB1 수용체 (Nature, Vol. 346, p. 561 (1990) 참고), 그 스플라이싱 변형체 (splice variant) CB1a (J. Biol. Chem., Vol. 270, p. 3726 (1995) 참고), 및 CB2 수용체 (Eur. J. Biochem., Vol. 232, p. 54 (1995) 참고) 가 공지되어 있다. 거의 비슷한 시기에 CB1 수용체의 내인성 리간드인 N-아라키도노일에탄올아민 (아난다미드) 가 돼지의 뇌에서 발견되었다(Science, Vol. 258, p. 1946 (1992) 참고). 아난다미드는 N-팔미토일에탄올아민 또는 N-올레오일에탄올아민이 그러하듯 N-아실화 에탄올아민의 패밀리에 속한다. 이러한 N-아실화 에탄올아민을 포함하는 지방산 아미드는 통증 (Nature, Vol. 394, p. 277 (1998); 및 Pain, Vol. 76, p. 189 (1998) 참고), 식이 조절 (Nature, Vol. 414, p. 209 (2001) 참고) 및 수면 촉진 (Science, Vol. 268, p. 1506 (1995) 참고) 과 같은 생리학적 기능에 효과를 가진다는 것이 발견되었다. 지방산 아미드의 생합성 또는 분해의 경로는 1980 년대부터 연구되어 왔다. 먼저, 칼슘-의존적 트랜스아실라아제는 N-아실포스파티딜에탄올아민인 아난다미드를 생성하고 (J. Neurochem., Vol. 41, p. 1303 (1983) 참고), 이후 포스포리파아제 D 의 작용에 의해 지방산 아미드가 이로부터 방출된다 (J. Neurochem., Vol. 42, p. 1613 (1984) 참고). 지방산 아미드를 해당 지방산으로 가수분해하고, 따라서 그 생리학적 활성을 제거하는 효소 활성의 존재가 일찍이 제안되었으나, 1990 년대 후반이 되어서야 확인되었다. 올레아미드를 가수분해하는 활성 성분은 래트로부터 분리되었고, 그 cDNA 를 클로닝하였다 (Nature, Vol. 384, p. 83 (1996) 참고). cDNA 의 유전자 재조합으로 생성된 효소는 올레아미드 및 아난다미드를 포함하는 여러 지방산 아미드를 가수분해할 수 있고, 이는 지방산 아미드 가수분해효소로 명명되었다 (이후, 본원에서 때때로 "FAAH" 라는 약어로 사용함). 여전히, 지방산 아미드의 생합성을 담당하는 효소에 대한 것은 충분히 명확하지 않다. 그러나 지방산 아미드가 칼슘-의존적 즉, 신경 활성-의존적 방식으로 신경 세포에서 제조된다는 사실 (Nature, Vol. 372, p. 686 (1994) 참고) 은 치료제 개발에 있어서 큰 의미를 가진다. 또한 FAAH 녹아웃 쥐가 제조되었고, FAAH 저해제가 발견되어, FAAH 저해의 생리학적 중요성이 밝혀졌다. FAAH 녹아웃 쥐에서 아난다미드를 포함한 지방산 아미드의 함량은 뇌에서 10 내지 15 배 증가되었지만, 쥐의 운동성, 체중 및 체온은 정상이었다. 그러나 고통에 대한 반응도 감소가 관찰되었고, 이는 뇌 중의 지방산 아미드의 함량과 관계가 있었다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 98, p. 9371 (2001) 참고). FAAH 저해제로서, 트리플루오로메틸 케톤 유도체 (J. Am. Chem. Soc., 118, 5938 (1996) 참고), 알파-케토 헤테로시클릭 고리 유도체 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 97, p. 5044 (2000) 참고), 설포닐플루오라이드 유도체 (Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 231, p. 217 (1997) 참고), 플루오로포스포네이트 유도체 (Biochem. Pharmacol., Vol. 53, p. 255 (1997) 참고) 및 아릴카르바메이트 유도체 (Nat. Med., Vol. 9, p. 76 (2003) 참고) 가 공지되어 있다.
이에 덧붙여, FAAH 또는 아난다미드는 다양한 질병과 관련이 있는 것으로 보고되고, 다량의 FAAH 가 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견된다는 것이 보고되었다 (The Journal of Neuroscience, Vol. 23, p. 1136 (2003) 참고). 또한 래트를 사용한 시험에서 아난다미드의 양을 증가시키면 항(anti)파킨슨 활성 결과가 나타난다는 것이 발견되었다 (Neuropsychopharmacology, Vol. 29, p. 1134 (2004) 참 고). 또한 유산을 한 여성에서는 감소된 수준의 FAAH 를 보인다는 것이 보고되어 왔다 (J. Clin. Endocrinol. Metab., 89, 5168 (2004) 참고). 아난다미드는 직장암의 증식을 저해한다는 것이 보고된다 (Gastroenterology, Vol. 125, p. 677 (2003) 참고). FAAH 녹아웃 쥐는 결장염 또는 대장염에 잘 걸리지 않는다는 것이 보고된다 (J. Clin. Invest., Vol. 113, p. 1202 (2004) 참고). FAAH 저해 약물은 항우울제 및 불안완화 활성을 지닌다는 것이 보고된다 (Nature Medicine, Vol. 9, p. 76 (2003) 참고). FAAH 는 소장에 존재하는 포만 인자인 올레일에탄올아미드를 가수분해하는 효소인 것으로 보고된다 (Nature, Vol. 414, p. 209 (2001) 참고). FAAH 는 스테아로일에탄올아미드의 가수분해 효소이고, 스테아로일에탄올아미드를 쥐에게 투여하자 섭식을 억제하는 것으로 보고된다 (FASEB Journal, Vol. 18, p. 1580 (2004) 참고). 아난다미드가 유해수용기 (nociceptor) 인 바닐로이드 수용체의 아고니스트이므로, FAAH 저해제는 바닐로이드 수용체 아고니스트와 동일한 활성 (예를 들어, 빈뇨, 요실금, 간질성 방광염의 예방 및/또는 치료 활성) 을 가지는 것으로 예상된다 (JP 2002-202204 A 참고).
이러하듯, FAAH 는 다양한 질병과 관련이 있는 것으로 보고되나, 현재 FAAH의 뇌신경 보호 효과를 확인하는 보고는 없었다.
FAAH 가 내인성 수면 물질, 올레아미드를 가수분해 하는 효소이므로, FAAH 저해제는 올레아미드 분해를 억제하여 수면을 유도한다 (US 2003/0092734 A).
본 발명에서 해결할 문제
현재 대부분의 경우 뇌혈관 장애 치료는 X-선, CT 또는 MRI 이미지를 이용한 진단과 같은 확증적인 진단을 수득한 후에만 이루어져야 하고, 따라서 치료 시간 창문은 이에 제한된다. 따라서, 질병 유형에 대해 선택적이지 않고, 확증적인 진단을 요구하지 않는, 뇌혈관 장애를 위한 신규한 예방 및/또는 치료 수단의 확립이 매우 요구된다.
본 발명의 주요 목적은 뇌혈관 장애를 위한 매우 안전한 예방제 또는 치료제를 제공하는 것이다.
문제 해결의 수단
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 래트 뇌 허혈 모델을 사용하여 다양한 약물의 그 뇌보호 효과를 조사하던 중, FAAH 저해제가 뇌 허혈 래트의 경색 부피를 현저하게 감소시킨다는 것을 발견하였고, 따라서 신경 장애, 특히 뇌혈관 장애, 예컨대, 뇌경색증, 뇌출혈 및 거미막밑출혈 또는 두부 외상의 예방 및 치료에 지방산 아미드 가수분해효소 저해제가 효과적이라는 것을 발견하였다. 또한 본 발명자들은 하기 화학식 (I0') 으로 표시되는 화합물, 및 그 범위에 포함되는 화학식 (I') 으로 표시되는 화합물 또는 그 염 (이후 화합물 (I0') 및 화합물 (I') 으로 종종 지칭됨) 이 FAAH 저해 활성을 가지며, 뇌신경 보호제로서 유용하고, 또한 화합물 (I0') 는 수면 장애의 예방제 또는 치료제로서 유용함을 발견하였고, 이로써 본 발명을 완결한다. 부가적으로, 화합물 (I0') 및 (I') 의 패밀리 중에서, 화학식 (I0) 및 (I) 으로 표시되는 화합물 또는 그 염 (이후 종종 화합물 (I0) 및 (I) 으로 지칭됨) 은 신규한 화합물이다. 본 명세서에서 종종 화합물 (I0), 화합물 (I0'), 화합물 (I) 및 화합물 (I') 는 종합적으로 본 발명의 화합물이라고 지칭된다.
따라서 본 발명은 다음을 제공한다:
(1) 화학식 (I0) 으로 표시되는 화합물 또는 그 염:
Figure 112007035999747-PCT00001
[식 중,
Z 는 산소 또는 황이고;
R1 은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고;
R1a 은 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 히드록실, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아릴옥시, 치환될 수 있는 아미노, 또는 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클로아미노이고;
R2 는 치환될 수 있는 피페리딘-1,4-디일, 또는 치환될 수 있는 피페라진-1,4-디일이고;
R3 는 추가적으로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기, -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 이고;
R4 는 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이나, 단, R3 가 -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 일 경우, R1 은 벤즈이속사졸릴임;
(단, N-(4-플루오로페닐)-4-[5-(4-플루오로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복스아미드, N-페닐-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피페라진-1-카르복스아미드 및 4-[4-(4-메틸페닐)-5-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복스아미드는 제외됨)];
(2) 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그 염:
Figure 112007035999747-PCT00002
[식 중,
R1 은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고;
R1a 는 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 히드록실, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아릴옥시, 치환될 수 있는 아미노, 또는 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클로아미노이고;
R2 는 치환될 수 있는 피페리딘-1,4-디일, 또는 치환될 수 있는 피페라진-1,4-디일이고;
R3 는 추가적으로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기, -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 이고;
R4 는 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이나, 단, R3 가 -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 일 경우, R1 은 벤즈이속사졸릴임;
(단, N-(4-플루오로페닐)-4-[5-(4-플루오로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복스아미드, N-페닐-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피페라진-1-카르복스아미드 및 4-[4-(4-메틸페닐)-5-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복스아미드는 제외됨)];
(3) 상기 (1) 에 있어서, 하기 식으로 표시되는 잔기가:
Figure 112007035999747-PCT00003
하기 화학식으로 표시되는 화합물:
Figure 112007035999747-PCT00004
또는
Figure 112007035999747-PCT00005
[식 중, 고리 B 는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 피페리딘 또는 피페라진임];
(4) 상기 (1) 에 있어서, 식 중, R2 가 피페라진-1,4-디일인 화합물;
(5) 상기 (1) 에 있어서, 식 중, R3 이 추가적으로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기인 화합물;
(6) 상기 (1) 에 있어서, 식 중, R4 가 임의 치환 페닐, 또는 탄소 원자 이외에 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지는 임의 치환 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기인 화합물;
(7) 상기 (1) 에 있어서, 식 중, R3 이 티아졸 또는 티아디아졸에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기이고, R4 가 임의 치환 페닐, 또는 탄소 원자 이외에 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지는 임의 치환 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기인 화합물;
(8) 상기 (1) 에 있어서, 다음과 같은 화합물:
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드,
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드,
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리다진-1-카르복스아미드,
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복스아미드,
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드,
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드,
4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드,
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드,
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}피페라진-1-카르복스아미드,
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드, 또는
4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드;
(9) 상기 (1) 에 따른 화합물의 전구약물;
(10) 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 상기 (9) 에 따른 전구약물을 포함하는 약제;
(11) 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 상기 (9) 에 따른 전구약물을 포함하는 지방산 아미드 가수분해효소 저해제;
(12) 지방산 아미드 가수분해효소 저해제의 제조를 위한 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 상기 (9) 에 따른 전구약물의 용도;
(13) 포유류에서 지방산 아미드 가수분해효소의 저해 방법으로서, 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 상기 (9) 에 따른 전구약물의 유효량을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
(14) 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 상기 (9) 에 따른 전구약물을 포함하는 뇌신경 보호제;
(15) 뇌신경 보호제의 제조를 위한 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 상기 (9) 에 따른 전구약물의 용도;
(16) 포유류에서 뇌세포 및/또는 신경 세포를 보호하는 방법으로서, 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 상기 (9) 에 따른 전구약물의 유효량을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
(17) 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 상기 (9) 에 따른 전구약물을 포함하는, 뇌혈관 장애, 두부 외상 또는 척수 손상 예방제 또는 치료제;
(18) 뇌혈관 장애, 두부 외상 또는 척수 손상 예방제 또는 치료제의 제조를 위한 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 상기 (9) 에 따른 전구약물의 용도;
(19) 포유류에서 뇌혈관 장애, 두부 외상 또는 척수 손상의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 상기 (8) 에 따른 전구약물의 유효량을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
(20) 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 상기 (8) 에 따른 전구약물을 포함하는, 항암제로 인한 메스꺼움, 구역 또는 구토; 암- 또는 감염-관련 음식회피 또는 악액질 거식증; 다발경화증으로 인한 경련, 통증, 떨림, 눈떨림 또는 야뇨증; 신경성 통증; 만성 통증; 헌팅턴 무도병; 뚜렛 증후군; 운동이상증; 운동 장애; 천식; 녹내장; 알레르기; 염증; 간질; 자가면역성 질병; 설사; 비만; 수면 장애; 우울증; 불안; 정신 질환; 크론병; 알츠하이머병; 간질성 방광염; 에이즈; 결장염; 대장염; 결장암; 직장암; 고중성지방혈증; 고지질혈증; 당뇨병; 동맥경화증; 또는 파킨슨병의 예방제 또는 치료제; 또는 피임제;
(21) 항암제로 인한 메스꺼움, 구역 또는 구토; 암- 또는 감염-관련 음식거부 또는 악액질 거식증; 다발경화증으로 인한 경련, 통증, 떨림, 눈떨림 또는 야뇨증; 신경성 통증; 만성 통증; 헌팅턴 무도병; 뚜렛 증후군; 운동이상증; 운동 장애; 천식; 녹내장; 알레르기; 염증; 간질; 자가면역성 질병; 설사; 비만; 수면 장애; 우울증; 불안; 정신 질환; 크론병; 알츠하이머병; 간질성 방광염; 에이즈; 결장염; 대장염; 결장암; 직장암; 고중성지방혈증; 고지질혈증; 당뇨병; 동맥경화증; 또는 파킨슨병의 예방제 또는 치료제; 또는 피임제의 제조를 위한 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 상기 (9) 에 따른 전구약물의 용도;
(22) 포유류에서 항암제로 인한 메스꺼움, 구역 또는 구토; 암- 또는 감염-관련 음식거부 또는 악액질 거식증; 다발경화증으로 인한 경련, 통증, 떨림, 눈떨림 또는 야뇨증; 신경성 통증; 만성 통증; 헌팅턴 무도병; 뚜렛 증후군; 운동이상증; 운동 장애; 천식; 녹내장; 알레르기; 염증; 간질; 자가면역성 질병; 설사; 비만; 수면 장애; 우울증; 불안; 정신 질환; 크론병; 알츠하이머병; 간질성 방광염; 에이즈; 결장염; 대장염; 결장암; 직장암; 고중성지방혈증; 고지질혈증; 당뇨병; 동맥경화증; 또는 파킨슨병의 예방법 또는 치료법; 또는 피임법으로서, 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 상기 (9) 에 따른 전구약물의 유효량을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
(23) 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성이 있는 화합물을 포함하는 뇌신경 보호제;
(24) 뇌신경 보호제의 제조를 위한 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성이 있는 화합물의 용도;
(25) 포유류에서 뇌세포 및/또는 신경 세포를 보호하는 방법으로서, 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성이 있는 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
(26) 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성이 있는 피페라진 화합물을 포함하는 뇌신경 보호제;
(27) 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성이 있는 화합물을 포함하는, 뇌혈관 장애, 두부 외상 또는 척수 손상 예방제 또는 치료제;
(28) 상기 (14) 에 있어서, 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성이 있는 화합물이 하기 화학식 (Ⅰ') 으로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 그 전구약물인 뇌신경 보호제:
Figure 112007035999747-PCT00006
[식 중,
R1' 은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고;
R1a' 은 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 히드록실, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아릴옥시, 치환될 수 있는 아미노, 또는 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클로아미노이고;
R2' 는 치환될 수 있는 피페리딘-1,4-디일, 또는 치환될 수 있는 피페라진-1,4-디일이고;
R3' 는 추가적으로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기, -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 이고;
R4' 는 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기임];
(29) 지방산 아미드 가수분해효소 활성 또는 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성의 측정 방법으로서, 극성 기를 가지는 수지에 지방산 아미드를 흡착시키는 것을 포함하는 방법;
(30) 지방산 아미드 가수분해효소 활성 또는 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성을 측정하는 키트 (kit) 로서, 극성 기를 가지는 수지를 포함하는 키트;
(31) 화학식 (I0') 로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 그 전구약물을 포함하는, 수면 장애 예방제 또는 치료제:
Figure 112007035999747-PCT00007
[식 중,
Z 는 산소 또는 황이고;
R1' 은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고;
R1a' 는 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 히드록실, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아릴옥시, 치환될 수 있는 아미노, 또는 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클로아미노이고;
R2' 는 치환될 수 있는 피페리딘-1,4-디일, 또는 치환될 수 있는 피페라진-1,4-디일이고;
R3' 는 추가적으로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기, -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 이고;
R4' 는 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기임];
(32) 수면 장애 예방제 또는 치료제의 제조를 위한 상기 (31) 의 화학식 (I0') 으로 표시되는 화합물, 또는 그 염 또는 전구약물의 용도;
(33) 포유류에서 수면 장애의 예방법 또는 치료법으로서, 상기 (31) 의 화학식 (I0') 으로 표시되는 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
(34) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서:
Figure 112007035999747-PCT00008
[식 중,
R1 은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고;
R4 는 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고;
X 는 산소 원자 또는 황 원자이고;
Y 는 질소 원자 또는 탄소 원자임],
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 우레이드화 (ureidation) 반응시키는 것을 포함하는 방법:
Figure 112007035999747-PCT00009
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음]; 등.
본 발명의 효과
본 발명의 화합물은 뇌세포 및 신경 세포 보호 효과, 특히 뇌혈관 장애 또는 두부 외상의 경우 뇌세포 및 신경 세포 보호 효과를 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 뇌세포 및 신경 세포를 세포 손상으로부터 보호하는 것이 그 예방 및/또는 치료에 효과적인 질병의 예방 및/또는 치료, 바람직하게 뇌혈관 장애 또는 두부 외상 예방 및/또는 치료에 유용하다. 또한 본 발명의 화합물은 우수한 FAAH 저해 활성을 가지고, 이는 수면 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 래트 뇌 허혈 모델에서 화합물 A 의 투여가 뇌경색 부피에 미치는 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프는 허혈 재관류 직후, 2, 4 및 6 일 후에 각각 화합물 A 를 투여한 2 일 후 래트의 뇌경색 부피를 나타낸다. 그래프에서 * 는 용매-투여 군에 대한 스튜던트 t-테스트 (p < 0.05) 를 나타낸다.
본 발명을 수행하는 최적의 형태
본 발명은 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성을 가지는 화합물을 포함하는 뇌신경 보호제에 관한 것이다. 본 원에서 "지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성을 가지는 화합물" 은 지방산 아미드 가수분해효소 활성을 직접 또는 간접적으로 감소시킬 수 있는 물질로 정의된다. 또한 "뇌세포 및 신경 세포의 보호" 라는 구는 세포 손상의 대상인 또는 손상의 대상이 될 수 있는 뇌세포 및/또는 신경 세포가 세포 사멸되는 것을 저해 (또는 최소한 지연) 하는 작용을 의미하고, 여기서 세포 손상의 원인은 특별히 제한되지 않는다. 본 원에서 지방산 아미드 가수분해효소는 지방산 아미드 (예를 들어, N-아실화 에탄올아민 예컨대, 아난다미드) 를 해당 지방산으로 가수분해하는 효소를 지칭한다.
상기 식 중, 화학식 (I0), (I0'), (I) 및 (I') 에서,
R1 및 R1'은 각각 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭을 나타내고
R1a 및 R1a' 은 각각 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 히드록실, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아릴옥시, 치환될 수 있는 아미노, 또는 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클로아미노를 나타내고;
R2 및 R2' 는 각각 치환될 수 있는 피페리딘-1,4-디일, 또는 치환될 수 있는 피페라진-1,4-디일을 나타내고;
R3 및 R3' 은 각각 추가적으로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기, -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 를 나타내고;
R4 및 R4'는 각각 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타낸다.
R1 또는 R1' 로 표시되는 "아릴" 의 예로 C6 -10 아릴 예컨대, 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 등을 들 수 있다.
"아릴" 은 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3 개의 치환체를 가능한 위치에 가질 수 있다. 본 원에서, 치환체의 갯수가 2 이상이면, 치환체는 서로 동일 또는 상이할 수 있다. 이러한 치환체의 예로는 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, 시아노기, 히드록실기, 할로겐화, 히드록실화 또는 옥솔화될 수 있는 저급 알킬기 (예, 할로겐화 될 수 있는 C1 -6 알킬기 예컨대, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 또는 6,6,6-트리플루오로헥실 등, 히드록실화 될 수 있는 C1 -6 알킬기 예컨대, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등, 옥솔화 될 수 있는 C1 -6 알킬기 예컨대, 2-옥소프로필, 2-옥소부틸 등), 할로겐화 될 수 있는 저급 알콕시기 (예, C1 -6 알콕시기 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기 (예, 모노-C1 -6 알킬아미노기 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 디-저급 알킬아미노기 (예, 디-C1 -6 알킬아미노기 예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 저급 알킬-저급 알킬 카르보닐아미노기 (예, N-메틸아세틸 등), 카르복실기, 저급 알킬카르보닐기 (예, C1 -6 알킬카르보닐기 예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 저급 알콕시카르보닐기 (예, C1 -6 알콕시카르보닐기 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등), 카르바모일기, 티오카르바모일기, 모노-저급 알킬카르바모일기 (예, 모노-C1 -6 알킬카르바모일기 예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), 디-저급 알킬카르바모일기 (예, 디-C1 -6 알킬카르바모일기 예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 등), 아릴카르바모일기 (예, C6 -10 아릴-카르바모일기 예컨대, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일 등), 아릴기 (예, C6 -10 아릴기 예컨대, 페닐, 나프틸 등), 아릴옥시기 (예, C6 -10 아릴옥시기 예컨대, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), 할로겐화될 수 있는 저급 알킬카르보닐아미노기 (예, 할로겐화 될 수 있는 C6 -10 아릴카르보닐아미노기, 예컨대, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노 등), 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 (예, 이미다졸 등) 등이 포함된다.
R1 또는 R1' 으로 표시되는 "헤테로시클릭" 의 예로는, 탄소 원자 이외에 질소, 산소, 및 황 원자에서 선택되는 하나 또는 두 종의 헤테로원자 1 내지 4 개 (바람직하게 1 내지 3 개) 를 포함하는, 5- 내지 14-원 (바람직하게, 5- 내지 10-원) (모노시클릭 내지 트리시클릭, 바람직하게 모노시클릭 또는 바이시클릭) 헤테로시클릭기가 포함된다. 이의 예로는 탄소 원자 이외에 질소, 산소, 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 시클릭기, 예컨대, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1H- 또는 2H-테트라졸릴; 탄소 원자 이외에 질소, 산소, 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 시클릭기 예컨대, 2-, 3- 또는 4-피리딜, N-옥시도-2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, N-옥시도-2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 티오피라닐, 1,4-옥사디닐, 1,4-티아디닐, 1,3-티아디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐 또는 N-옥시도-3- 또는 4-피리다지닐; 탄소 원자 이외에 산소, 황 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 바이시클릭 또는 트리시클릭 축합-고리기 (바람직하게, 탄소 원자 이외에 산소, 황 및 질소 원자에서 선택되는 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 내지 6-원 시클릭기 1 내지 2 개와 상기 5- 내지 6-원 고리를 축합하여 형성되는 기), 예컨대, 인돌리닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이속사졸로피리딜, 벤조티에닐, 1,1-벤조티에닐, 벤족사지닐, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 퀴졸리지닐, 1,8-나프틸리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 디히드로인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로인돌릴, 디히드로벤조푸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조피리다지닐 등; 등이 포함된다.
이 중 탄소 원자 이외에 산소, 황 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 (바람직하게, 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리와 축합된 바이시클릭 헤테로시클릭기가 바람직하다.
"헤테로시클릭기" 는 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3 개의 치환체를 치환가능한 위치에 가질 수 있다. 여기서 치환체의 갯수가 2 개 이상인 경우, 치환체는 서로 동일 또는 상이할 수 있다. 이러한 치환체의 예로는 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 할로겐화, 히드록실화 또는 옥솔화될 수 있는 저급 알킬기 (예, C1 -6 알킬기 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등, 히드록실화될 수 있는 C1 -6 알킬기 예컨대, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등, 옥솔화 될 수 있는 C1 -6 알킬기 예컨대, 2-옥소프로필, 2-옥소부틸 등), 시클로알킬기 (예, C3 -6 시클로알킬기 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 저급 알키닐기 (예, C2 -6 알키닐기 예컨대, 에티닐, 1-프로피닐, 프로파길 등), 저급 알케닐기 (예, C2 -6 알케닐기 예컨대, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 등), 아르알킬기 (예, C7 -11 아르알킬기 예컨대, 벤질, α-메틸벤질, 페네틸 등), 아릴기 (예, C6 -10 아릴기 예컨대, 페닐 또는 나프틸 등, 바람직하게 페닐기 등), 저급 알콕시기 (예, C1 -6 알콕시기 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등), 아릴옥시기 (예, C6 -10 아릴옥시기 예컨대, 페녹시 등), 저급 알카노일기 (예, 포르밀; C1 -6 알킬-카르보닐기 예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), 아릴카르보닐기 (예, C6 -10 아릴-카르보닐기 예컨대, 벤조일 또는 나프토일 등), 저급 알카노일옥시기 (예, 포르밀옥시; C1 -6 알킬-카르보닐옥시기 예컨대, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등), 아릴카르보닐옥시기 (예, C6 -10 아릴-카르보닐옥시기 예컨대, 벤조일옥시, 나프토일옥시 등), 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 (예, C1 -6 알콕시-카르보닐기 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 아르알킬옥시카르보닐기 (예, C7 -11 아르알킬옥시카르보닐기 예컨대, 벤질옥시카르보닐 등), 카르바모일기, 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-저급 알킬기 (예, 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-C1 -4 알킬기 예컨대, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등), 옥소기, 아미디노기, 이미노기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기 (예, 모노-C1 -4 알킬아미노기 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등), 디-저급 알킬아미노기 (예, 디-C1 -4 알킬아미노기 예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸에틸아미노 등), 저급 알킬-저급 알킬카르보닐아미노기 (예, N-메틸아세틸 등) 할로겐화될 수 있는 저급 알킬카르보닐아미노기 (예, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노 등), 탄소 원자들 및 하나의 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3- 내지 6-원 시클로아미노기 (예, 3- 내지 6-원 시클로아미노기 예컨대, 아지리디닐, 아제티디닐 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피페리딜, 모르폴리닐, 디히드로피리딜, 피리딜, N-메틸피페라지닐 또는 N-에틸피페라지닐 등), 알킬렌디옥시기 (예, C1 -3 알킬렌디옥시기 예컨대, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 등), 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 설포기, 설피노기, 포스포노기, 설파모일기, 모노알킬설파모일기 (예, 모노-C1 -6 알킬설파모일기 예컨대, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N-프로필설파모일, N-이소프로필설파모일, N-부틸설파모일 등), 디알킬설파모일기 (예, 디-C1 -6 알킬설파모일기 예컨대, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N,N-프로필설파모일, N,N-디부틸설파모일 등), 알킬티오기 (예, C1 -6 알킬티오기 예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등), 아릴티오기 (예, C6 -10 아릴티오기 예컨대, 페닐티오, 나프틸티오 등), 저급 알킬설피닐기 (예, C1 -6 알킬설피닐기 예컨대, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐 등), 아릴설피닐기 (예, C6-10 아릴설피닐기 예컨대, 페닐설피닐, 나프틸설피닐 등), 저급 알킬설포닐기 (예, C1 -6 알킬설포닐기 예컨대, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 등), 아릴설포닐기 (예, C6 -10 아릴설포닐기 예컨대, 페닐설포닐, 나프틸설포닐 등) 등이 포함된다.
R1a 및 R1a' 로 표시되는 "탄화수소기" 의 예로는, 바람직하게 1 내지 16 개의 탄소 원자를 가지는 지방족 탄화수소기, 모노시클릭 포화 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기를 포함한다. 이의 구체적인 예로는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 및 아릴기가 포함된다.
"알킬기" 는 바람직하게, 예를 들어, 저급 알킬기이고, 이의 예로는 C1 -6 알킬기 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
"알케닐기" 는 바람직하게, 예를 들어, 저급 알케닐기이고, 이의 예로는 C2 -6 알케닐기 예컨대, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 등이 포함된다.
"알키닐기" 는 바람직하게, 예를 들어, 저급 알키닐기이고, 이의 예로는 C2 -6 알키닐기 예컨대, 에티닐, 프로파길, 1-프로피닐 등이 포함된다.
"시클로알킬기" 는 바람직하게, 예를 들어, 저급 시클로알킬기이고, 이의 예로는 C3 -6 시클로알킬기 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
"아릴기" 는 바람직하게, 예를 들어, C6 -14 아릴기, 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴 등이고, 예를 들어, 페닐기가 사용되었다.
"탄화수소기" 는 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3 개의 치환체를 가능한 위치에 가질 수 있다. 여기서, 치환체의 갯수가 2 이상일 때, 치환체는 서로 동일 또는 상이할 수 있다. 이러한 치환체의 예로는 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, 시아노기, 히드록실기, 할로겐화 될 수 있는 저급 알킬기 (예, 할로겐화 될 수 있는 C1 -6 알킬기 예컨대, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 또는 6,6,6-트리플루오로헥실 등), 저급 알콕시기 (예, C1 -6 알콕시기 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기 (예, 모노-C1 -6 알킬아미노기 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 디-저급 알킬아미노기 (예, 디-C1 -6 알킬아미노기 예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 카르복실기, 저급 알킬카르보닐기 (예, C1 -6 알킬-카르보닐기 예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 저급 알콕시카르보닐기 (예, C1 -6 알콕시-카르보닐기 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등), 카르바모일기, 티오카르바모일기, 모노-저급 알킬카르바모일기 (예, 모노-C1 -6 알킬-카르바모일기 예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), 디-저급 알킬카르바모일기 (예, 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 등), 아릴카르바모일기 (예, C6 -10 아릴-카르바모일기 예컨대, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일 등), 아릴기 (예, C6 -10 아릴기 예컨대, 페닐, 나프틸 등), 아릴옥시기 (예, C6 -10 아릴옥시기 예컨대, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), 할로겐화될 수 있는 저급 알킬카르보닐아미노기 (예, 할로겐화 될 수 있는 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기, 예컨대, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노 등), 옥소기 등을 포함한다.
R1a 및 R1a' 로 표시되는 "치환될 수 있는 알콕시" 에서의 "알콕시" 의 예로는 C1-6 알콕시 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시가 포함되고, "알콕시" 에 있을 수 있는 치환체의 예로는 상기한 "치환될 수 있는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 에 있을 수 있는 것과 동일한 치환체가 포함된다.
R1a 및 R1a' 로 표시되는 "치환될 수 있는 C6 -14 아릴옥시" 에 있어서 "아릴옥시" 의 예로는 C6 -14 아릴옥시 예컨대, 페닐옥시 또는 나프틸옥시이 포함되고, "아릴옥시" 에 있을 수 있는 치환체의 예로는, 상기한 R1 로 표시되는 "치환될 수 있는 아릴" 의 "아릴" 에 있을 수 있는 것과 동일한 치환체가 포함된다.
R1a 및 R1a' 로 표시되는 "치환될 수 있는 아미노" 의 예로는, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 모노-C6 -14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 디-C6 -14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등) 또는 아실아미노가 포함된다.
아실아미노의 예로는 C1 -6 알킬-카르보닐아미노 예컨대, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 또는 이소부티릴아미노가 포함된다.
R1a 및 R1a' 로 표시되는 "치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클로아미노" 의 "5- 내지 7-원 포화 시클로아미노" 의 예로는, 탄소 원자들 및 하나의 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 시클로아미노기가 포함된다. 이의 구체적인 예로는 5- 내지 7-원 시클로아미노기 예컨대, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 아제피닐이 포함된다.
"5- 내지 7-원 포화 시클로아미노" 에 있을 수 있는 치환체의 예로는 상기한 "치환될 수 있는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 에 있을 수 있는 것과 동일한 치환체가 포함된다.
R2 또는 R2' 로 표시되는 "치환될 수 있는 피페리딘-1,4-디일" 또는 "치환될 수 있는 피페라진-1,4-디일" 에 있을 수 있는 치환체의 예로는 상기 R1 로 표시된 "치환될 수 있는 아릴" 의 "아릴" 에 있을 수 있는 것과 동일한 치환체가 포함된다. 또한 R2 또는 R2' 가 "치환될 수 있는 피페리딘-1,4-디일" 이면, 그 방향은 하기의 화학식에 나타낸 바와 같이 임의의 방향일 수 있고;
Figure 112007035999747-PCT00010
,
특히 화학식 (I0-A) 에 나타낸 방향이 더 바람직하다.
즉, 하기 화학식으로 표시되는 잔기이다:
-C(=Z)-R2- 는 바람직하게 하기 화학식으로 표시되는 잔기이다:
Figure 112007035999747-PCT00011
또는
Figure 112007035999747-PCT00012
[식 중, 고리 B 는 임의 할로겐화 또는 옥솔화 C1 -6 알킬, 임의 할로겐화 또는 옥솔화 C1 -6 알콕시, 임의 할로겐화 또는 옥솔화 C1 -6 아실아미노, N-(C1 -6 알킬) C1-6 알킬아미노, 임의 할로겐화 또는 옥솔화 C1 -6 아실, C1 -6 알킬아미노, 디C1 -6 알킬아미노, 임의 할로겐화 또는 옥솔화 C1 -6 알케닐, 임의 할로겐화 또는 옥솔화 C1 -6 알키닐, C1 -6 알킬옥시카르보닐, 카르바모일, 카르복시, 임의 할로겐화 또는 옥솔화 C1-6 알킬설포닐아미도, 임의 할로겐화 또는 옥솔화 C1 -6 알킬티오, 임의 할로겐화 또는 옥솔화 C1 -6 알킬설피닐, 아미노, 히드록시, 할로겐, 니트릴, 2-옥소피롤리딘-1-일 및 2-옥소프로필로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 피페리딘 또는 피페라진임].
R3 또는 R3' 으로 표시되는 "추가적으로 치환될 수 있는 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기" 의 "질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기" 의 예로는, 다음과 같은 5-원 방향족 헤테로시클릭에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기가 포함된다: 티오펜, 푸란, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸. 구체적으로, 티오펜-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 티오펜-2,3-디일, 푸란-2,5-디일, 푸란-2,4-디일, 푸란-2,3-디일, 피롤-2,5-디일, 피롤-2,4-디일, 피롤-2,3-디일, 피롤-3,4-디일, 옥사졸-2,5-디일, 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-4,5-디일, 이속사졸-3,5-디일, 이속사졸-4,5-디일, 이속사졸-3,4-디일, 티아졸-2,5-디일, 티아졸-2,4-디일, 티아졸-4,5-디일, 이소티아졸-3,5-디일, 이소티아졸-4,5-디일, 이소티아졸-3,4-디일, 이미다졸-2,5-디일, 이미다졸-2,4-디일, 이미다졸-4,5-디일, 피라졸-3,5-디일, 피라졸-4,5-디일, 피라졸-3,4-디일, 1,2,3-옥사디아졸-4,5-디일, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일, 1,2,5-옥사디아졸-3,4-디일, 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일, 1,2,3-티아디아졸-4,5-디일, 1,2,4-티아디아졸-3,5-디일, 1,2,5-티아디아졸-3,4-디일, 1,3,4-티아디아졸-2,5-디일, 1,2,3-트리아졸-4,5-디일, 1,2,4-트리아졸-3,5-디일 등을 언급할 수 있고, 이 중, 1,2,4-티아디아졸, 1,3-티아졸, 1,3-옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸 등이 바람직하게 사용된다.
또한 이러한 "질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기" 는 가능한 위치에 치환체를 가질 수 있고, 이러한 치환체의 예로는 탄화수소기, 아릴기, 헤테로시클릭기, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 아미노, 히드록실, 시아노, 알킬티오, 알킬옥시, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 니트로, 머캅토, 알킬티오 등이 포함된다.
R3 또는 R3' 로 표시되는 2가기로서, 치환될 수 있는 하기 화학식으로 표시되는 2가기가 바람직하다:
Figure 112007035999747-PCT00013
[식 중, 고리 A 는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 치환될 수 있는 것이 바람직함].
R4 또는 R4' 로 표시되는 "치환될 수 있는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 의 예로는 R1a 또는 R1a' 로 표시되는 상기 "치환될 수 있는 탄화수소기" 와 동일한 "탄화수소기" 가 포함된다. 이 중, 페닐이 바람직하다. 또한 R4 또는 R4' 로 표시되는 "치환될 수 있는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 에 있을 수 있는 치환체의 예로는 R1a 또는 R1a' 로 표시되는 상기 "치환될 수 있는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 에 있을 수 있는 치환체로 나열된 것과 동일한 치환체가 포함된다. 이러한 기는 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3 개의 이러한 치환체를 가능한 위치에 가질 수 있다. 치환체의 갯수가 2 이상일 때, 치환체는 서로 동일 또는 상이할 수 있다.
R4 또는 R4' 로 표시되는 "치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 의 예로는 R1 로 표시되는 상기 "치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 에서와 동일한 헤테로시클릭기가 포함된다. 또한 R4 또는 R4' 로 표시되는 "치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 에 있을 수 있는 치환체의 예로는, R1 로 표시되는 상기 "치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 에 있을 수 있는 치환체로 나열된 것과 동일한 치환체가 포함된다. 이 중, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및/또는 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지는 임의 치환 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 바람직하다. "치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 는 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3 개의 이러한 치환체를 가능한 위치에 가질 수 있다. 치환체의 갯수가 2 이상일 때, 치환체는 서로 동일 또는 상이할 수 있다.
화학식 (I0), (I0'), (I) 및 (I') 로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기가 포함된다:
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드,
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드,
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리다진-1-카르복스아미드,
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복스아미드,
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드,
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드,
4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드,
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드,
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}피페라진-1-카르복스아미드,
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드,
4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드, 및
4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드.
화학식 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 으로 표시되는 화합물의 염의 예로는 금속 염, 암모늄 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함된다. 금속 염의 적합한 예로는 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대, 칼슘 염, 마그네슘 염 및 바륨 염; 알루미늄 염 등이 포함된다. 유기염기와의 염의 적합한 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다. 무기산과의 염의 적합한 예로는 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다. 유기산과의 염의 적합한 예로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 적합한 예로는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다. 산성 아미노산과의 염의 적합한 예로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
이 중 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 관능기를 가질 경우, 무기 염 예컨대, 알칼리 금속 염 (예, 나트륨 염, 칼륨 염 등) 및 알칼리 토금속 염 (예, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등), 암모늄 염 등이 사용될 수 있고, 반면 화합물이 염기성 관능기를 가지는 경우, 무기산 예컨대, 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산 및 인산과의 염, 및 유기산 예컨대, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염이 사용될 수 있다.
화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 의 전구약물은 인비보 (in vivo) 에서 생리학적 조건하에서 효소, 위산 등으로 유도된 반응으로 인해 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 로 전환되는 화합물, 즉, 효소 산화, 환원, 가수분해 등으로 인해 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 로 전환되는 화합물, 또는 위산-유도 가수분해로 인해 본 발명의 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 로 전환되는 화합물을 지칭한다.
화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 의 전구약물의 예로는 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물 (예, 본 발명의 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화 등이 된 화합물); 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 의 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕소산염화 된 화합물 (예, 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 의 히드록실기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화 등이 된 화합물); 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예, 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 의 카르복실기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐 에틸 에스테르화, 메틸아미드화 등이 된 화합물) 등이 포함된다. 이러한 화합물은 본 발명의 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 을 당업계에 공지된 방법을 통해 제조할 수 있다.
부가적으로 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 의 전구약물은, "Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7 Drug Design, Hirokawa publishing co., p 163-198 (1990) 에 기재된 생리학적 조건하에서 본 발명의 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 로 전환되는 화합물일 수 있다.
화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치이성질체 또는 회전 이성질체와 같은 이성질체를 가진다면, 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 는 이러한 하나의 이성질체 및 이성질체의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 의 광학 이성질체가 존재할 때, 라세미체를 분할하여 수득한 광학 이성질체 또한 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 에 포함된다. 이러한 이성질체는 각각 당업계에 공지된 방법 (농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 그대로 합성 수단 또는 분리 수단을 통해 단일 생성물로 수득될 수 있다.
화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 는 결정의 형태일 수 있고, 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 는 단일 결정질 형태 및 혼합 결정질 형태 모두를 포함한다. 결정은 당업계에 공지된 결정화 방법 그대로에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 는 용매화물 (예, 하이드레이트 등) 또는 비(非)용매화물 일 수 있고, 둘 다 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 에 포함된다.
화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 는 또한 동위원소 (예, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 로 표지된 화합물을 포함한다.
이후, 화합물 (I0), (I0'), (I) 또는 (I') 의 제조 방법을 예시할 것이다. 식 중, R2 가 피페라진-1,4-디일 또는 피페리딘-1,4-디일인 화합물 (I0) 또는 (I) 를 여기서 구체적으로 설명할 것이지만, 다른 화합물들도 이 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
[제조 방법 1]
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 예를 들어, 하기 도식으로 나타내어지는 제조 방법 1 또는 그 유사 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007035999747-PCT00014
[식 중,
X 는 산소 원자 또는 황 원자이고;
Y 는 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
다른 기호들은 상기 정의와 같음].
도식에 따라, 먼저 화합물 (V) 를 반응시켜 2,2,2-트리클로로에톡시카르바메이트로 전환시킴으로써 화합물 (Ⅳ) 를 제조한다.
2,2,2-트리클로로에톡시카르바메이트로의 전환 반응은, 반응에 영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다.
염기 및 할라이드의 사용량은 바람직하게 화합물 (Ⅴ) 에 대해 각각 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅴ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (Ⅳ) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다. 화합물 (Ⅳ) 를 단리하지 않고, 이후 반응에 사용할 수 있다.
다음, 화합물 (Ⅲ) 은 화합물 (Ⅳ) 를 우레이드화 반응시켜 제조한다.
이 반응은, 반응에 영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드; 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅳ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 200 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (Ⅲ) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다. 화합물 (Ⅲ) 을 단리하지 않고, 이후 반응에 사용할 수 있다.
다음, 화합물 (Ⅱ) 는 화합물 (Ⅲ) 에서 tert-부톡시카르보닐기를 제거하여 제조한다.
이 반응은, 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중의 산과 통상의 방법에 따라 반응시켜 수행된다.
산의 예로는 염산, 히드로브롬산, 황산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산 등이 포함된다. 산의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅲ) 에 대해 1 내지 100 몰당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 알코올 예컨대, 메탄올; 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅲ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (Ⅱ) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다.
다음 화합물 (Ⅰ) 은 화합물 (Ⅱ) 를 치환 반응시켜 제조한다.
치환 반응은, 반응에 영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 할라이드의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다.
염기 및 할라이드의 사용량은 화합물 (Ⅱ) 에 대해 각각 바람직하게 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅱ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (Ⅰ) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다.
[제조 방법 2]
화합물 (Ⅰ) 은 예를 들어 하기 도식으로 나타내어지는 제조 방법 2 또는 그 유사 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007035999747-PCT00015
[식 중, 각 기호는 상기 정의되어 있음].
화합물 (Ⅰ) 은 화합물 (Ⅱ) 를 아실화 반응시켜 제조된다.
아실화 반응은, 반응에 영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 아실 할라이드의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다.
아실 할라이드의 예로는 아실 클로라이드, 아실 브로마이드, 아실 요오다이드 등이 포함된다.
염기 및 아실 할라이드의 사용량은 화합물 (Ⅱ) 에 대해 각각 바람직하게 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅱ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (Ⅰ) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다.
[제조 방법 3]
화합물 (Ⅰ) 은 예를 들어 하기 도식으로 나타내어지는 제조 방법 3 또는 그 유사 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007035999747-PCT00016
[식 중, 각 기호는 상기 정의되어 있음].
화합물 (Ⅰ) 은 화합물 (Ⅱ) 를 아실화 반응시켜 제조된다.
아실화 반응은, 반응에 영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 아실 할라이드의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다.
아실 할라이드의 예로는 아실 클로라이드, 아실 브로마이드, 아실 요오다이드 등이 포함된다.
염기 및 아실 할라이드의 사용량은 화합물 (Ⅱ) 에 대해 각각 바람직하게 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅱ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (Ⅰ) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다.
[제조 방법 4]
화합물 (Ⅰ) 은 예를 들어 하기 도식으로 나타내어지는 제조 방법 4 또는 그 유사 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007035999747-PCT00017
[식 중, 각 기호는 상기 정의되어 있음].
화합물 (Ⅰ) 은 화합물 (Ⅱ) 를 우레이드화 반응시켜 제조된다.
우레이드화 반응은, 반응에 영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 이소시아네이트의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다.
이소시아네이트의 예로는 아릴 이소시아네이트, 헤테로아릴 이소시아네이트, 알킬 이소시아네이트 등이 포함된다.
염기 및 이소시아네이트의 사용량은 바람직하게 화합물 (Ⅱ) 에 대해 각각 바람직하게 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅱ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (Ⅰ) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다.
[제조 방법 5]
화합물 (Ⅰ) 은 예를 들어 하기 도식으로 나타내어지는 제조 방법 5 또는 그 유사 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007035999747-PCT00018
[식 중, 각 기호는 상기 정의되어 있음].
제조 방법 5 에 따라, 먼저 화합물 (Ⅵ) 에 치환 반응을 수행하여 화합물 (Ⅶ) 을 제조한다.
치환 반응은, 반응에 영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 할라이드의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다.
염기 및 할라이드의 사용량은 화합물 (Ⅵ) 에 대해 각각 바람직하게 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅵ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 36 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (Ⅶ) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다. 화합물 (Ⅶ) 을 단리하지 않고, 이후 반응에 사용할 수 있다.
다음, 화합물 (Ⅷ) 은 화합물 (Ⅶ)에서 tert-부톡시카르보닐기를 제거하여 제조한다.
이 반응은, 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중의 산과 통상의 방법에 따라 반응시켜 수행된다.
산의 예로는 염산, 히드로브롬산, 황산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산 등이 포함된다. 산의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅶ) 에 대해 약 1 내지 약 100 배 부피이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 알코올 예컨대, 메탄올; 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅶ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (Ⅷ) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다. 화합물 (Ⅷ) 또한 단리하지 않고, 이후 반응에 사용할 수 있다.
다음, 화합물 (Ⅰ) 은 화합물 (Ⅷ) 에 우레이드화 반응을 수행하여 제조한다.
이 반응은, 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르바메이트의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅷ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 200 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 36 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (Ⅰ) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다.
[제조 방법 6]
화합물 (Ⅰ) 은 예를 들어 하기 도식으로 나타내어지는 제조 방법 6 또는 그 유사 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007035999747-PCT00019
[식 중, 각 기호는 상기 정의되어 있음].
화합물 (Ⅰ) 은 화합물 (Ⅷ) 에 우레이드화 반응을 수행하여 제조된다.
우레이드화 반응은, 반응에 영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 이소시아네이트의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다.
염기 및 이소시아네이트의 사용량은 바람직하게 화합물 (Ⅷ) 에 대해 각각 바람직하게 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅷ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (Ⅰ) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다.
[제조 방법 7]
화합물 (Ⅰ) 은 예를 들어 하기 도식으로 나타내어지는 제조 방법 7 또는 그 유사 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007035999747-PCT00020
[식 중, 각 기호는 상기 정의되어 있음].
화합물 (Ⅰ) 은 화합물 (Ⅴ) 에 아실화 반응을 수행하여 제조한다.
아실화 반응은, 반응에 영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 아실 할라이드의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다.
아실 할라이드의 예로는 아실 클로라이드, 아실 브로마이드, 아실 요오다이드 등이 포함된다.
염기 및 아실 할라이드의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 에 대해 각각 바람직하게 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅱ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (Ⅰ) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다.
[제조 방법 8]
화합물 (Ⅰ) 은 예를 들어 하기 도식으로 나타내어지는 제조 방법 8 또는 그 유사 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007035999747-PCT00021
[식 중, 각 기호는 상기 정의되어 있음].
화합물 (Ⅰ) 은 화합물 (Ⅳ) 에 우레이드화를 수행하여 제조한다.
이 반응은, 반응에 영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 피페리딘 유도체의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅳ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 200 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (Ⅰ) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다.
[제조 방법 9]
화합물 (I0) 은 예를 들어, 하기 도식으로 나타내어지는 제조 방법 9 또는 그 유사 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007035999747-PCT00022
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].
화합물 (I0) 은 화합물 (Ⅷ) 에 티오우레이드화를 수행하여 제조한다.
이 티오우레이드화 반응은, 반응에 영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 이소티오시아네이트의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다. 염기 및 이소티오시아네이트의 사용량은 바람직하게 화합물 (Ⅷ) 에 대해 각각 바람직하게 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅷ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 200 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (Ⅰ0) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다.
[제조 방법 10]
화합물 (I0) 은 예를 들어, 하기 도식으로 나타내어지는 제조 방법 10 또는 그 유사 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007035999747-PCT00023
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].
상기 도식에 따라, 먼저 화합물 (Ⅴ) 에 티오카르바메이트 형성을 수행하여 화합물 (Ⅸ) 를 제조한다.
티오카르바메이트 형성은 반응에 영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 페닐 클로로티오카르보네이트의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다.
염기 및 페닐 클로로티오카르보네이트의 사용량은 바람직하게 화합물 (Ⅴ) 에 대해 각각 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅴ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (Ⅳ) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다. 화합물 (Ⅸ) 또한 단리하지 않고, 이후 반응에 사용할 수 있다.
다음, 화합물 (I0) 은 화합물 (Ⅸ) 에 티오우레이드화를 수행하여 제조한다.
이 반응은, 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중 염기 및 화합물 (Ⅷ) 의 존재하에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등이 포함된다.
염기 및 화합물 (Ⅷ) 의 사용량은 화합물 (Ⅸ) 에 대해 각각 바람직하게 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란; 할로겐화 탄화수소 예컨대, 클로로포름; 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 설폭시드 예컨대, 디메틸설폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 2 종류 이상의 적절한 비율 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 용매의 사용량은 예를 들어, 화합물 (Ⅸ) 에 대해 1 내지 100 배 부피이다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 200 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 24 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (I0) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 또는 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다.
이후 기재되는 실시예에서, FAAH 저해 활성을 가지는 화합물의 투여는 뇌 허혈 모델에서 경색 부피를 현저하게 감소시키고, 이는 FAAH 저해 활성을 가지는 화합물은 뇌신경 보호 효과를 가짐을 뜻하며, 특히 뇌혈관 장애, 두부 외상 또는 척수 손상에 대한 뇌신경 보호 효과를 가짐을 뜻한다. 따라서 FAAH 저해 활성을 가지는 화합물은 뇌 세포 및 신경 세포를 세포 손상으로부터 보호하는 것이 효과적인 질병의 예방 및 치료, 바람직하게 뇌혈관 장애 (예, 뇌경색증, 뇌출혈, 거미막밑출혈 등), 두부 외상 및 척수 손상의 예방 및 치료에 유용하다. 또한 본 발명의 화합물에 의해 그 예방 및 치료에 혜택을 받을 것이라고 여겨지는 질병의 비제한적 예로는, 뇌 세포 및 신경 세포의 장애에 의해 유사하게 야기되는 질병, 예컨대, 심장정지 이후 소생술에 의한 뇌 장애, 뇌 수술 전 및 후 뇌 기능의 감소, 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척수 외상, 약물 중독, 가스 중독, 당뇨병, 항암제의 투여, 알코올 등에 의한 신경계 장애, 노인성 치매 예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 프라이온 질병, 근육위축가쪽경화증, 척수소뇌변성, 불안, 우울증, 수면 장애, 섭식 장애, 비만, 빈뇨, 요실금, 간질성 방광염, 크론병, 결장염, 대장염, 결장암, 대장암, 피임 및 에이즈가 포함된다. 이러한 FAAH 저해 활성을 가지는 화합물은 특히 바람직하게 피페라진 화합물 및 화합물 (Ⅰ') 또는 그 염 또는 전구약물 (이후, 일부 경우 본 발명의 화합물로 지칭함) 이다.
한편, 본 발명의 화합물 (I') 이 FAAH 저해 활성을 가지므로, 상기한 당업계 공지 지식에 기초하여 이는 항암제로 인한 메스꺼움, 구역 또는 구토; 암- 또는 감염 (예, 에이즈 등)-관련 음식거부 또는 악액질 거식증; 다발경화증으로 인한 경련, 통증, 떨림, 눈떨림 또는 야뇨증; 신경성 통증; 만성 통증; 헌팅턴 무도병; 뚜렛 증후군; 운동이상증; 운동 장애; 천식; 녹내장; 알레르기; 염증; 간질; 자가면역성 질병; 설사; 비만; 수면 장애; 우울증; 불안; 정신 질환; 크론병; 알츠하이머병; 간질성 방광염; 에이즈; 결장염; 대장염; 결장암; 직장암; 고중성지방혈증; 고지질혈증; 당뇨병; 동맥경화증; 또는 파킨슨병의 예방 및/또는 치료제로서, 또는 피임제로서 유용하다.
또한 FAAH 는 내인성 수면 물질인 올레아미드를 가수분해 하는 효소이므로, FAAH 저해제는 올레아미드의 분해를 억제하여 수면을 유도한다. 따라서 본 발명의 화합물 (I0)' 또는 그 염 또는 전구약물은 수면 이상(abnormality), 예컨대, 수면 장애, 예를 들어, 내인성 수면 장애 (예, 정신생리적 불면증), 외인성 수면 장애, 일주기 율동 장애 (예, 시차 (비행시차) 증후군, 교대 근무 수면 장애, 불규칙 수면-각성 양상, 지연성 수면상 증후군, 전진성 수면상 증후군, 비(非)-24 시간 수면-각성) 등; 사건수면 (parasomunia); 및 의학적 또는 신경성 장애 관련 수면 장애 (예, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌혈관성 치매, 정신분열병, 우울증, 불안 신경증) 의 유용한 예방제 및/또는 치료제이다.
화합물의 FAAH 저해 활성은 본 발명자들에 의해 신규 개발된, 지방산 아미드 가수분해효소 활성 또는 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성을 측정하는 방법을 통해 편리하게 그리고 단순하게 측정할 수 있다. 놀랍게도 본 발명자들은 단백질 또는 핵산의 흡착에 일반적으로 사용되는 극성기를 가지는 수지가 8 개 이상의 탄소 원자를 가지는 중간- 내지 긴-사슬 지방산의 지방산 아미드 또한 흡착할 수 있다는 것을 발견하였고, 이로써 본 발명을 완성한다. 이 방법은 극성기를 가지는 수지에 지방산 아미드를 흡착하는 것을 특징으로 한다.
이러한 측정법 중 하나는 하기 단계를 포함한다:
단계 1: 시험할 화합물, FAAH 및 기질로서의 지방산 아미드를 준비한다.
단계 2: 시험할 화합물, FAAH 및 기질을 혼합하고 효소 반응을 수행한다.
단계 3: 단계 2 에서 수득한 액체 반응 혼합물을 극성기를 가지는 수지와 접촉시켜 지방산 아미드가 수지에 흡착되도록 한다.
단계 4: 수지에 흡착된 지방산 아미드를 수량화한다.
FAAH 는 예를 들어, 천연 동물 조직 또는 세포로부터 공지된 방법으로 추출 및 정제하여 수득할 수 있다. 또한 공지된 방법에 따라 FAAH 유전자를 도입하고, FAAH 가 발현된 세포로부터 추출 및 정제하여 수득할 수 있다. 이 FAAH 는 특정 목적에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, FAAH 는 동물 유래 예컨대, 인간 유래의 FAAH 일 수 있다.
"기질로서의 지방산 아미드" 에서, FAAH 의 기질로서 사용될 수 있는 지방산 아미드는 적절하게 선택될 수 있고, 그 중, 중간-사슬 지방산 (8 이상의 탄소 원자를 가지는 지방산) 및 긴-사슬 지방산 (12 개 이상의 탄소 원자를 가지는 지방산) 과 같은 지방산에서부터 형성된 N-아실화 에탄올아민 및 에탄올아민이 바람직하고, 아난다미드가 특히 바람직하다. 이러한 지방산에서의 탄소 원자 갯수의 상한은 특별히 제한되지 않으나, 그 수는 바람직하게 24 이하이다. 또한 이러한 지방산은 포화 또는 불포화일 수 있으나, 특히 다가 불포화 지방산인 지방산이 바람직하다. N-아실화 에탄올아민이 FAAH 로 가수분해될 때, 지방산 및 에탄올아민이 제조된다. 예를 들어, 아난다미드의 경우, 아라키돈산 및 에탄올아민이 제조된다. 이러한 효소 반응은 적절한 조건 하, 예를 들어 pH 8 내지 pH 10 의 반응 완충액 중, 20 ℃ 내지 45 ℃ 의 온도에서 10 분 내지 1 시간 동안 수행되는 것이 요구된다.
반응이 진행된 경우, 수득된 액체 반응 혼합물은 미반응 지방산 아미드, 지방산 및 에타올아민을 포함한다.
이러한 액체 반응 혼합물과 접촉되는 "극성기를 가지는 수지" 의 예로는 니트로셀룰로오스 및 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) (예, Immobilon) 이 포함된다. 이러한 수지는 단일 화합물일 필요는 없으며, 니트로셀룰로오스 및 셀룰로오스 (예, HA-filter, Millipore Corp.) 등의 혼합물이 적절하게 사용된다.
"극성기를 가지는 수지" 의 형태는 특별히 제한되지 않으나, 미세공을 가지는 멤브레인이 특히 바람직하다.
상기 액체 반응 혼합물을 "극성기를 가지는 수지" 와 접촉시킬 때, 미반응 지방산 아미드 및 반응으로 인해 생성된 지방산은 수지에 흡착되는 반면, 반응으로 인해 생성된 에탄올아민은 흡착되지 않는다. 따라서 두 물질 군은 잘 분리될 수 있다. 특히, 염기성 수지로 만들어진 미세공성 멤브레인의 경우 여압 (pressurization) 또는 석션을 통해 에탄올아민을 포함하는 액체를 제거함으로써 용이하게 물질 군을 분리할 수 있다. 이 경우, 다수의 이러한 멤브레인이 장치된 시판되는 플레이트 (예, 96-well MultiScreen-HA filter plate, Millipore Corp.) 가 편리하게 사용될 수 있다.
미반응 지방산 아미드 및 반응으로 인해 생성된 지방산으로부터, 반응으로 인해 생성된 에탄올아민을 이러한 방식으로 분리한 후, 시험할 물질의 FAAH 저해 활성은 미반응 지방산 아미드 및/또는 에탄올아민을 수량화함으로써 측정할 수 있다.
이러한 수량화는 예를 들어 방사성동위원소로 표지된 지방산 아미드 (예, 에탄올아민 1-3H) 등을 기질로 사용하여 용이하게 수행할 수 있다. 즉, 예를 들어 에탄올아민 1-3H 이 사용되는 경우, 미반응 에탄올아민 1-3H 및 아라키돈산이 수지에 존재하는 반면, [3H]-에탄올아민은 액체에 존재하기 때문에 두 물질군을 상기한 바와 같이 분리할 수 있고, 이후 하나 이상의 군의 방사선량은 신틸레이션 계수기로 측정할 수 있다.
여기서, 상기 방법에 따른 FAAH 활성의 측정은 당업자가 용이하게 이해할 수 있다.
또한 시험 화합물을 래트에게 경구 투여하고, 투여 직후 뇌파도 (EEG) 및 근전도 (EMG) 를 측정하고, EEG 분석 프로그램 SleepSing Ver. 2 (Kissei Comtech) 를 사용하여 측정 기간 동안 EEG 및 EMG 결과에서 수면-각성 시간의 변화를 분석하여 수면 활동을 평가할 수 있다.
본 발명의 화합물은 독성이 낮아서, 그 자체로 투여될 수 있고, 또는 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 수득된 적절한 투약 형태인 약학적 조성물로서, 인간 또는 기타 동물 (예, 래트, 토끼, 양, 돼지, 소, 고양이, 개, 원숭이 등) 에게 경구 또는 비경구 (예, 국소, 정맥 점적 주입, 직장, 관절내 투여) 투여할 수 있다.
여기서 약학적으로 허용되는 담체로서는, 제제에 사용되는 물질로 통상 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 사용될 수 있고, 이는 고체 제제에 부형제, 윤활제, 결합제 또는 붕해제로서; 그리고 액체 제제에 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 진정화제 등으로서 혼입된다. 부가적으로 제제 첨가제 예컨대, 방부제, 항산화제, 착색제 또는 감미료 또한 필요시 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투약 형태의 예로는 경구 제제 예컨대, 정제, 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 과립, 분말, 시럽, 에멀젼 및 현탁액; 및 비경구 제제 예컨대, 주사용 제제 (예, 피하 주사, 진피내 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복막내 주사, 관절내 주사 등), 외용 제제 (예, 경비강 제제, 경피 제제, 연고 등), 좌약 (예, 직장 좌약, 질 좌약 등), 펠렛, 점적 주입, 및 서방형 제제 (예, 서방형 마이크로캡슐 등) 가 포함된다. 이들은 경구 또는 비경구로 안전하게 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 제형화 기술 업계에서 통상 사용되는 방법, 예를 들어 일본 약전에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 이후 특정 제형화 방법이 자세히 설명될 것이다. 약학적 조성물 중 본 발명의 화합물 (I0') 또는 (I') 의 함량은 투약 형태, 투여되는 화합물의 양 등에 따라 다를 수 있으나, 예를 들어 약 0.1 내지 100 중량% 이다.
구체적으로, 주사용 제제는 수성 용매 중 (예, 증류수, 생리 식염수, 링거 용액 등) 또는 유성 용매 중 (예, 식물유 예컨대, 올리브유, 참기름, 면실유 또는 옥수수유, 프로필렌 글리콜 등) 에 분산제 (예, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알지네이트 등), 보존제 (예, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 페놀 등), 등장화제 (예, 나트륨 클로라이드, 글리세린, D-만니톨, D-솔비톨, 포도당 등), 가용화제 (예, 시클로덱스트린 [예, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 메틸-β-시클로덱스트린 등]) 등과 함께 활성 성분을 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조된다. 이때, 첨가제 예컨대, 가용화제 (예, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 아세테이트 등), 안정화제 (예, 인간 혈청 알부민 등), 진정화제 (예, 벤질 알코올 등) 등이 필요시 사용될 수 있다. 주사용 액체는 주로 적절할 앰플에 충전된다.
또한 상기 조성물은 본 발명의 화합물과 혼합시 불필요한 상호작용을 야기하지 않는 한 기타 활성 성분을 포함할 수 있다.
이러한 기타 활성 성분의 예로는 하기가 포함된다: 혈전용해제 (예, 조직 플라스미노겐 활성제, 유로키나아제 등), 항응고제 (예, 아가트로반, 와파린 등), 제 10 인자 저해제, 트롬복산 합성효소 저해제 (예, 오자그렐 등), 항산화제 (예, 에다라본 등), 항부종제 (예, 글리세롤, 만니톨 등), 신경발생 및/또는 신경재생 촉진제 (예, Akt/PKB 활성화제, GSK-3β 저해제 등), 아세틸콜린에스테라아제 저해제 (예, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 자나페질 등), β-아밀로이드 단백질 생성, 분비, 축적, 응집 및/또는 침착 저해제 [β-분비효소 저해제 (예, WO 98/38156 에 기재된 화합물, WO 02/2505, WO 02/2506 및 WO 02/2512, OM99-2 (WO 01/00663)에 기재된 화합물), γ-분비효소 저해제, β-아밀로이드 단백질 응집 저해제 (예, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP 11-514333 A), PPI-558 (JP 2001-500852 A), SKF-74652 (Biochem. J., 340(1), 283-289 (1999))), β-아밀로이드 백신, β-아밀로이드 분해 효소 등], 뇌-활성화 약물 (예, 아니라세탐, 니세르골린 등), 기타 파킨슨병 치료제 [(예, 도파민 수용체 아고니스트 (L-DOPA, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 카베골린, 아다만타딘 등), 모노아민 산화효소 (MAO) 저해제 (예, 데프레닐, 셀길린 (셀레길린), 라마세미드, 릴루졸 등), 항콜린성제 (예, 트리헥시페니딜, 비페리덴 등)) COMT 저해제 (예, 엔타카폰 등)], 근육위축가쪽경화증 치료제 (예, 릴루졸 등, 신경영양 인자 등), 고지질혈증 치료제 예컨대, 콜레스테롤-감소 약물 [스타틴 (예, 프라바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴 등), 피브레이트 (예, 클로피브레이트 등), 스쿠알렌 합성효소 저해제], 치매 진행과 관련된 이상행동, 떠돌아다님 등의 치료제 관련(예, 진정제, 불안완화 등), 세포자멸 저해제 (예, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347 등), 신경세포 분화 및/또는 재생 촉진제 (예, 레테프리님, 살리프로덴 (SR-57746-A), SB-216763 등), 혈압내림제 [안지오텐신 Ⅱ 수용체 안타고니스트 (예, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄 등), 칼슘 수용체 안타고니스트 (예, 마니디핀, 니카르디핀, 아믈로디핀 등)], 항당뇨 약물 [인슐린 분비 촉진제 (예, 글리벤피라미드, 글리메피리드, 나테글리니드 등), α-글루코시다아제 저해제 (예, 보글리보스, 아카르보스 등), 비구아니드 약물 (예, 메트포르민 히드로클로라이드 등), 티아졸리딘 유도체 (예, 피오글리타존, 로시글리타존 등)], 항우울제 [SSRI (예, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 등), SNRI (예, 벤라파진, 밀나시프란 등), 트리시클릭 항우울제 (예, 이미프라민, 데시프라민 등)], 불안완화제 [벤조디아제핀 약물 (예, 에티졸람, 디아제팜, 클로르디아제폭시드 등), 비(非)-벤조디아제핀 약물 (예, 탄도스피론 등)], 비-스테로이드성 항염 약물 (예, 멜록시캄, 테녹시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시브, 아스피린, 인도메타신 등), 질병-개선 항류마티스 약물 (DMARD), 항사이토카인 약물 (예, TNF 저해제, MAP 키나아제 저해제 등), 스테로이드 약물 (예, 덱사메타손, 헥세스트롤, 코르티손 아세테이트 등), 성호르몬 또는 그 유도체 (예, 프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트 등), 부갑상선 호르몬 (PTH), 칼슘 수용체 안타고니스트 등.
상기한 기타 활성 성분 및 본 발명의 화합물 또는 그 염은 공지된 그대로의 방법에 따라 혼합하고 약학적 조성물 (예, 정제, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액체, 주사, 좌약, 서방형 제제 등) 로 제형화하여 조합으로 사용할 수 있다. 대안적으로 이는 개별 제제로 제형화될 수 있고, 이는 동일한 대상에 동시에 또는 시간 간격(들)을 두고 개별적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제는 약물의 타입에 비제한적으로 기타 치료 방법과 병용 요법으로 사용될 수 있다. 예를 들어 뇌혈관 장애의 경우, 약제는 저체온법 또는 뇌 저체온법, 뇌 혈전절세술, 뇌 색전제거술 등과 조합으로 사용될 수 있고, 예컨대, 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 같은 신경변성 질병의 경우, 상기예에 비제한적으로 약제는 신경 줄기세포 이식과 같은 치료 방법과 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투약량은 투여 대상, 치료할 질병, 증상, 투여 경로 등에 따라 가변적일 수 있다. 예를 들어 성인의 뇌혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위해, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 통상 약 0.01 내지 20 mg/kg 체중, 바람직하게 약 0.1 내지 10 mg/kg 체중, 더 바람직하게 약 0.1 내지 5 mg/kg 체중을 편리하게 주사용 제제의 형태로 하루에 약 1 내지 5 회, 바람직하게 약 하루에 1 내지 3 회 투여한다. 기타 비경구 투여 및 경구 투여의 경우 주사에 대해 상기한 양에 상응하는 투약량을 투여할 수 있다. 증상이 특히 심각할 때, 투약량을 증상에 따라 증가시킬 수 있다.
이후, 본 발명은 하기 실시예, 참고예 및 실험예를 참고로 더 자세히 예시할 것이다.
실시예 1
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 1,2-벤즈이속사졸-3-아민
N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 중 아세토히드록삼산 (10.0 g, 133 mmol) 에 포타슘 tert-부톡시드 (14.9 g, 133 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 2-플루오로벤조니트릴 (18.0 g, 133 mmol) 을 상기에 첨가한 후, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여 4.80 g (27.0 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00024
(2) 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1,2-벤즈이속사졸-3-일이미도디카르보네이트
테트라히드로푸란 (100 ml) 중, 1,2-벤즈이속사졸-3-아민 (4.00 g, 29.8 mmol) 및 피리딘 (7.25 ml, 89.6 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (8.20 ml, 59.6 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 및 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 13.3 g (91.7 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00025
(3) tert-부틸 4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트
디메틸 설폭시드 (20 ml) 중, 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1,2-벤즈이속사졸-3-일이미도디카르보네이트 (3.00 g, 6.19 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.08 ml, 6.19 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진 (2.30 g, 12.4 mmol) 의 용액을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 710 mg (33.2 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00026
(4) N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (200 ml) 중, tert-부틸 4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (16.5 g, 47.6 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여 16.3 g (95.3 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00027
(5) N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 5-클로로-3-페닐-1,2,4-티아디아졸 (109 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 분리하고, 이를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 148 mg (52.3 %) 의 목적 생성물을 수득하였다. 용융점 234-235 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00028
실시예 2
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸 (119 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 분리하고, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 114 mg (48.5 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00029
실시예 3
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸 (119 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 분리하고, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 132 mg (56.2 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00030
실시예 4
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸 (119 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였 다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체로서의 목적 생성물을 여과로 분리하고, 이후, 이를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화시켰다. 수율: 96.0 mg (40.9 %).
Figure 112007035999747-PCT00031
실시예 5
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 5-클로로-3-(4-클로로페닐)-1,2,4-티아디아졸 (179 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 분리하고, 이를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 85.0 mg (34.7 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00032
실시예 6
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 5-클로로-3-(4-메틸페닐)-1,2,4-티아디아졸 (117 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 분리하고, 이를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 91.0 mg (39.1 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00033
실시예 7
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-티아디아졸-5-일}피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 5-클로로-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-티아디아졸 (147 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 및 침전된 고체를 여과로 분리하고, 이 를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 97.0 mg (36.9 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00034
실시예 8
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(페녹시메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 5-클로로-3-(페녹시메틸)-1,2,4-티아디아졸 (126 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 및 침전된 고체를 여과로 분리하고, 이를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 151 mg (61.7 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00035
실시예 9
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진- 1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 5-클로로-3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸 (90.3 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 분리하고, 이를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 42.0 mg (20.3 %) 의 목적 생성물을 수득하였다. 용융점 178-179 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00036
실시예 10
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 5-클로로-3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸 (119 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 분리하고, 이를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 128 mg (55.9 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00037
실시예 11
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(3-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 5-클로로-3-(3-티에닐)-1,2,4-티아디아졸 (119 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 분리하고, 이를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 100 mg (43.7 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00038
실시예 12
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(3-푸릴)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1- 카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 5-클로로-3-(3-푸릴)-1,2,4-티아디아졸 (104 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 분리하고, 이를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 44.0 mg (20.0 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00039
실시예 13
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-피리딘-4-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 4-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피리딘 (104 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 분리하고, 이를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 50.0 mg (22.1 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00040
실시예 14
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-피리딘-3-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 3-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피리딘 (104 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체로서의 목적 생성물을 여과로 분리하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 목적 생성물을 고체로 수득하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 55.7 mg (24.6 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00041
실시예 15
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-피리딘-2-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 2-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피리딘 (104 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 분리하고, 이를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 55.7 mg (24.6 %) 의 목적 생성물을 수득하였다. 용융점 222-223 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00042
실시예 16
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-모르폴린-4-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 4-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)모르폴린 (114 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 분리하고, 이를 메탄올, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 89.4 mg (38.7 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00043
실시예 17
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-피페리딘-1-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 1-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘 (114 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 목적 생성물을 고체로 수득하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 44.0 mg (10.7 %) 의 목적 생성물을 수득하였다. 용융점 214-215 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00044
실시예 18
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(4-벤질피페라진-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중, 1-벤질-4-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페라진 (500 mg, 1.70 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (612 mg, 1.70 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (1.18 ml, 8.50 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 347 mg (40.5 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00045
실시예 19
tert-부틸 4-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 tert-부틸 4-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (169 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체로서의 목적 생성물을 여과로 분리하고, 이를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 126 mg (44.1 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00046
실시예 20
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-피페라진-1-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드 디히드로클로라이드
테트라히드로푸란 (5 ml) 및 메탄올 (3 ml) 중, tert-부틸 4-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (87.0 mg, 0.169 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (8 ml) 중 4N 염화 수소의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여 50.0 mg (65.6 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00047
실시예 1 내지 20 에서 수득한 화합물의 구조식을 표 1 에 나타낸다.
Figure 112007035999747-PCT00048
실시예 21
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) tert-부틸 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
2-클로로-4-페닐-1,3-티아졸 (1.16 g, 5.92 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)-피페라진 (3.30 g, 17.8 mmol), 탄산 칼륨 (817 mg, 5.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=7:3) 로 정제하여 목적 생성물을 고체로 수득하였다. 수득된 고체를 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 1.43 g (70.1 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00049
(2) 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 디히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (20 ml) 중 tert-부틸 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.25 g, 3.62 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (20 ml) 중 4N 염화 수소의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르 (30 ml) 을 첨가하고, 고체로서의 목적 생성물을 여과로 분리하고, 이를 디에틸 에테르로 세척하여 1.06 g (92.2 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00050
(3) N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (330 mg, 0.673 mmol), 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1,2-벤즈이속사졸-3-일이미도디카르보네이트 (326 mg, 0.673 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.117 ml, 0.673 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (5 ml) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 목적 생성물을 고체로 수득하였다. 수득된 고체를 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 115 mg (42.1 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00051
실시예 22
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중, 5-클로로-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (99.9 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.389 ml, 2.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체로서의 목적 생성물을 여과로 분리하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 157 mg (72.4 %) 의 목적 생성물을 수득하였다. 용융점 215-216 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00052
실시예 23
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) tert-부틸 4-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
자일렌 (50 ml) 중, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.21 g, 6.51 mmol) 및 2-클로로-4-페닐-1,3-옥사졸 (390 mg, 2.17 mmol) 의 용액을 155 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 260 mg (12.1 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00053
(2) 1-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)피페라진
테트라히드로푸란 (4 ml) 및 메탄올 (4 ml) 중 tert-부틸 4-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (590 mg, 1.79 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (4 ml) 중 4N 염화 수소의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 1N 수산화 나트륨 수용액 (10 ml) 에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 370 mg (90.0 %) 의 목적 생성물을 오일로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00054
(3) N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
1-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)피페라진 (391 mg, 0.807 mmol), 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1,2-벤즈이속사졸-3-일이미도디카르보네이트 (370 mg, 1.61 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.141 ml, 0.807 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (5 ml) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 목적 생성물을 고체로 수득하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 44.0 mg (14.1 %) 의 목적 생성물을 수득하였다. 용융점 171-172 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00055
실시예 21 내지 23 에서 수득한 화합물의 구조식을 표 2 에 나타낸다.
Figure 112007035999747-PCT00056
실시예 24
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure 112007035999747-PCT00057
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카르복실산 (289 mg, 1.00 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.010 ml) 의 용액에, 수조 중, 옥살릴 클로라이드 (0.174 ml, 2.00 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 빙냉하에서, 잔류물을 피리딘 (0.404 ml, 5.00 mmol) 중 1,2-벤즈이속사졸-3-아민 (134 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 목적 생성물을 고체로 수득하였다. 수득된 고체를 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 60.3 mg (14.9 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00058
실시예 25
N-페닐-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (1.00 g, 4.06 mmol) 및 트리에틸아민 (0.565 ml, 4.06 mmol) 의 용액에, 페닐 이소시아네이트 (0.529 ml, 4.87 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 (40 ml) 에 첨가하고, 고체를 여과로 분리하였다. 생성된 고체를 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 1.19 g (80.4 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00059
실시예 26
N-(4-플루오로페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.139 ml, 1.22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 265 mg (85.2 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00060
실시예 27
N-(3-플루오로페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 3-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.139 ml, 1.22 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 187 mg (60.1 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00061
실시예 28
N-(2-플루오로페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 2-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.139 ml, 1.22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 146 mg (46.9 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00062
실시예 29
N-(4-클로로페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용매에 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.188 mg, 1.22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 310 mg (95.4 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00063
실시예 30
N-(4-메틸페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 4-톨릴 이소시아네이트 (0.154 ml, 1.22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 298 mg (96.8 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00064
실시예 31
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (0.184 ml, 1.22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 248 mg (70.5 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00065
실시예 32
N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 4-tert-부틸페닐 이소시아네이트 (0.214 ml, 1.22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 235 mg (68.7 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00066
실시예 33
N-(4-메톡시페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 4-메톡시페닐 이소시아네이트 (0.158 ml, 1.22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 헥산 (4 ml) 에 첨가하고, 고체를 여과로 분리하고, 이를 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 180 mg (56.1 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00067
실시예 34
N-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-이소시아네이트 (197 mg, 1.22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 268 mg (81.0 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00068
실시예 35
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-2-티에닐피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 2-티에닐 이소시아네이트 (0.153 ml, 1.22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 257 mg (85.1 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00069
실시예 36
N-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)이미도디카르보네이트
테트라히드로푸란 (40 ml) 중, 6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-아민 (2.00 g, 13.1 mmol) 및 피리딘 (4.24 ml, 52.4 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로카르보네이트 (4.51 ml, 32.8 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 6.00 g (91.5 %) 의 목적 생성물을 오일로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00070
(2) N-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (492 mg, 2.00 mmol), 비스(2,2,2-트리클로로에틸) (6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)이미도디카르보네이트 (502 mg, 1.00 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.174 ml, 1.00 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (5 ml) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 136 mg (32.1 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00071
실시예 37
N-(4-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 비스(2,2,2-트리클로로에틸) (4-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-3-일)이미도디카르보네이트
테트라히드로푸란 (80 ml) 중, 4-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-3-아민 (4.00 g, 24.4 mmol) 및 피리딘 (7.89 ml, 97.6 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로카르보네이트 (8.41 ml, 61.0 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 헥산을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 분말을 여과로 분리하여 11.1 g (87.4 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00072
(2) N-(4-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (492 mg, 2.00 mmol), 비스(2,2,2-트리클로로에틸) (4-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-3-일)이미도디카르보네이트 (515 mg, 1.00 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.350 ml, 2.00 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (10 ml) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 325 mg (74.5 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00073
실시예 38
N-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일이미도디카르보네이트
테트라히드로푸란 (40 ml) 중, 이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일아민 (2.00 g, 14.8 mmol) 및 피리딘 (4.79 ml, 59.2 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로카르보네이트 (5.11 ml, 37.1 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 헥산을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 분리하여 4.23 g (58.8 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00074
(2) N-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (738 mg, 3.00 mmol), 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일이미도디카르보네이트 (486 mg, 1.00 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.348 ml, 2.00 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (5 ml) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란으로부터 재결정화하여 240 mg (59.0 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00075
실시예 39
N-(2-메톡시페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 2-메톡시페닐 이소시아네이트 (0.162 ml, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 219 mg (68.2 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00076
실시예 40
N-(3-메톡시페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 3-메톡시페닐 이소시아네이트 (0.160 ml, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 133 mg (41.4 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00077
실시예 41
N-(2-클로로페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 2-클로로페닐 이소시아네이트 (0.147 ml, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 용매를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 167 mg (51.5 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00078
실시예 42
N-(3-클로로페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 3-클로로페닐 이소시아네이트 (0.148 ml, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 100 mg (30.9 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00079
실시예 43
N-(2-메틸페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 2-메틸페닐 이소시아네이트 (0.150 ml, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 158 mg (51.1 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00080
실시예 44
N-(3-메틸페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 3-메틸페닐 이소시아네이트 (0.152 ml, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 120 mg (38.8 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00081
실시예 45
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 2-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (0.169 ml, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 148 mg (42.1 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00082
실시예 46
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (0.170 ml, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 55.4 mg (15.7 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00083
실시예 47
N-(2-브로모페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 2-브로모페닐 이소시아네이트 (0.150 ml, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 241 mg (66.8 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00084
실시예 48
N-[3-(메틸티오)페닐]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 3-메틸티오페닐 이소시아네이트 (0.168 ml, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 168 mg (50.3 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00085
실시예 49
N-(4-시아노페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (6 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 4-시아노페닐 이소시아네이트 (176 mg, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 160 mg (50.6 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00086
실시예 50
N-(4-아세틸페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액을, 실온에서 4-아세틸페닐 이소시아네이트 (196 mg, 1.22 mmol) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 278 mg (84.0 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00087
실시예 51
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 피리딘-3-일이미도디카르보네이트
테트라히드로푸란 (35 ml) 중 3-아미노피리딘 (1.00 g, 10.6 mmol) 및 피리딘 (2.58 ml, 31.9 mmol) 의 용액을, 빙냉하에서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (2.94 ml, 21.2 mmol) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 1.82 g (38.5 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00088
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2 ml) 중, 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 피리딘-3-일이미도디카르보네이트 (271 mg, 0.610 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.211 ml, 1.22 mmol) 의 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고 80 ℃ 에서 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 및 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 106 mg (47.5 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00089
실시예 52
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-퀴놀린-2-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 퀴놀린-2-일카르바메이트
테트라히드로푸란 (23 ml) 중, 2-아미노퀴놀린 (1.00 g, 6.94 mmol) 및 피리딘 (0.673 ml, 8.32 mmol) 의 용액에, 빙냉하에서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.15 ml, 8.32 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 붓고, 908 mg (40.9 %) 의 고체로의 목적 생성물을 여과에 의해 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00090
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-퀴놀린-2-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중, 2,2,2-트리클로로에틸 퀴놀린-2-일카르바메이트 (236 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 142 mg (46.0 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00091
실시예 53
메틸 5-({[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)-2-푸란카르복실레이트
(1) 메틸 5-{[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐]아미노}-2-푸로에이트
테트라히드로푸란 (24 ml) 중 메틸 5-아미노-2-푸란카르복실레이트 (1.00 g, 7.09 mmol) 및 피리딘 (1.72 ml, 21.3 mmol) 의 용액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.96 ml, 14.2 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 붓고, 662 mg (29.6 %) 의 고체로서의 목적 생성물을 여과로 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00092
(2) 메틸 5-({[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)-2-푸란카르복실레이트
디메틸 설폭시드 (3.4 ml) 중, 메틸 5-{[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐]아미노}-2-푸란카르복실레이트 (321 mg, 1.01 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.177 ml, 1.01 mmol) 의 혼합 용액을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 71.7 mg (17.1 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00093
실시예 54
N-1H-벤즈이미다졸-2-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 1H-벤즈이미다졸-2-일카르바메이트
테트라히드로푸란 (25 ml) 중, 2-아미노벤즈이미다졸 (1.00 g, 7.51 mmol) 및 피리딘 (0.714 ml, 9.01 mmol) 의 용액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.25 ml, 9.01 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 1.27 g (54.6 %) 의 고체로서의 목적 생성물을 여과로 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00094
(2) N-1H-벤즈이미다졸-2-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중, 2,2,2-트리클로로에틸 1H-벤즈이미다졸-2-일카르바메이트 (228 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:8) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 정제하여 35.6 mg (11.9 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00095
실시예 55
N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트
테트라히드로푸란 (23 ml) 중, 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (1.00 g, 6.79 mmol) 및 피리딘 (0.646 ml, 8.15 mmol) 의 용액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.13 ml, 8.15 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 붓고, 546 mg (24.9 %) 의 목적 생성물을 여과로 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00096
(2) N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중, 2,2,2-트리클로로에틸 (1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트 (238 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 145 mg (46.8 %) 의 고체로서의 목적 생성물을 여과로 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00097
실시예 56
N-1,3-벤조티아졸-2-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 1,3-벤조티아졸-2-일카르바메이트
테트라히드로푸란 (22 ml) 중, 2-아미노벤조티아졸 (1.00 g, 6.66 mmol) 및 피리딘 (0.633 ml, 7.99 mmol) 의 용액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.11 ml, 7.99 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 1.19 g (54.7 %) 의 고체로서의 목적 생성물을 여과로 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00098
(2) N-1,3-벤조티아졸-2-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중, 2,2,2-트리클로로에틸 1,3-벤조티아졸-2-일카르바메이트 (240 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 81.4 mg (26.1 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00099
실시예 57
N-(3-시아노페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-피페라진 카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에, 3-시아노페닐 이소시아네이트 (176 mg, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 204 mg (64.4 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00100
실시예 58
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-(2,2,4,4-테트라플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에 6-이소시아네이토-2,2,4,4-테트라플루오로-1,3-벤조디옥센 (303.4 mg, 1.22 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 279 mg (69.3 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00101
실시예 59
N-2-나프틸-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에, 2-나프틸 이소시아네이트 (206 mg, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 176 mg (52.2 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00102
실시예 60
N-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에, 2,6-디클로로피리딘-4-이소시아네이트 (230 mg, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 287 mg (81.1 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00103
실시예 61
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-퀴놀린-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 퀴놀린-3-일이미도디카르보네이트
테트라히드로푸란 (23 ml) 중 3-아미노퀴놀린 (1.00 g, 6.94 mmol) 및 피리딘 (1.68 ml, 20.8 mmol) 의 용액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.92 ml, 13.9 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 붓고, 2.46 g (71.7 %) 의 고체로서의 목적 생성물을 여과로 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00104
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-퀴놀린-3-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2 ml) 중 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 퀴놀린-3-일이미도디카르보네이트 (301.4 mg, 0.610 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.106 ml, 0.610 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 80 ℃ 에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 물을 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 클로로포름을 잔류물에 붓고, 110 mg (43.2 %) 의 고체로서의 목적 생성물을 여과로 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00105
실시예 62
메틸 3-({[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)벤조에이트
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 에 메틸-3-이소시아네이토벤조에이트 (216 mg, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 102 mg (29.7 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00106
실시예 63
메틸 2-({[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)벤조에이트
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 에 메틸-2-이소시아네이토벤조에이트 (216 ml, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 239 mg (69.5 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00107
실시예 64
N-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에, 3,4-디메톡시페닐 이소시아네이트 (0.182 ml, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란으로부터 재결정화하여 64.6 mg (18.7 %) 의 목적 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00108
실시예 65
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-3-티에닐피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중, 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 용액에, 3-티에닐 이소시아네이트 (0.152 ml, 1.22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 50.0 mg (16.6 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00109
Figure 112007035999747-PCT00110
실시예 66
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-(5-피리딘-3-일-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (5-피리딘-3-일-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카르바메이트
빙냉하에서, 5-피리딘-3-일-1,3,4-옥사디아졸-2-일아민 (1.00 g, 6.17 mmol) 및 피리딘 (1.47 ml, 18.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.70 ml, 12.3 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 부은 다음, 여과에 의해 목적 생성물 1.13 g (54.5 %) 을 고체로서 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00111
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-(5-피리딘-3-일-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (5-피리딘-3-일-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카르바메이트 (249 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.728 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 붓고, 여과에 의해 결정을 분리한 다음, 이를 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 110 mg (34.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00112
실시예 67
N-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카르바메이트
빙냉하에서, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아민 (1.00 g, 8.84 mmol) 및 피리딘 (2.10 ml, 26.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (29 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (2.45 ml, 17.7 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 잔류물을 정제하여 목적 생성물 763 mg (29.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00113
(2) N-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카르바메이트 (213 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 클로로포름을 부은 다음, 여과에 의해 목적 생성물 140 mg (49.1 %) 을 고체로서 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00114
Figure 112007035999747-PCT00115
실시예 68
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
실온에서 3-트리플루오로메톡시 벤조에이트 (206 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.293 ml, 2.10 mmol) 의 톨루엔 (10 ml) 중 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.226 ml, 1.05 mmol) 를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 온도를 90 ℃로 승온하여 1 시간 반 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이에 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (172 mg, 0.700 mmol) 을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 118 mg (37.6 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00116
실시예 69
N-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
실온에서 3-디플루오로메톡시 벤조에이트 (188 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.293 ml, 2.10 mmol) 의 톨루엔 (10 ml) 중 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.226 ml, 1.05 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 온도를 90 ℃로 승온하여 1 시간 반 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이에 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (172 mg, 0.700 mmol) 을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 112 mg (37.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00117
실시예 70
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
실온에서 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산 (238 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.293 ml, 2.10 mmol) 의 톨루엔 (10 ml) 중 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.226 ml, 1.05 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 온도를 90 ℃로 승온하여 1 시간 반 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이에 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (172 mg, 0.70 mmol) 을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 105 mg (31.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00118
실시예 71
N-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일이미도디카르보네이트
빙냉하에서, 5-아미노벤조트리아졸 (1.00 g, 7.45 mmol) 및 피리딘 (0.71 ml, 8.95 mmol) 의 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.24 ml, 8.95 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 잔류물을 정제하여 목적 생성물 442 mg (19.1 %) 을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00119
(2) N-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일카르바메이트 디카르보네이트 (295 mg, 0.610 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (300 mg, 1.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.212 ml, 1.22 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 후, 에틸 아세테이트를 이용한 여과에 의해 결정을 분리하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 112 mg (45.4 %) 을 고체로서 수득하였다. 용융점 271-272 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00120
실시예 72
N-1,3-벤조디옥솔-5-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
실온에서 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 용액에 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 이소시아네이트 (199 mg, 1.22 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 239 mg (71.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00121
실시예 73
N-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
실온에서 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 용액에 6-이소시아나토-1,4-벤조디옥산 (167 ml, 1.22 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 161 mg (46.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00122
실시예 74
N-[3-(디메틸아미노)페닐]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
실온에서 3-디메틸아미노벤조산 (165 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.293 ml, 2.10 mmol) 의 톨루엔 (10 ml) 중 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.226 ml, 1.05 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 온도를 90 ℃로 승온하여 1 시간 반 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이에 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (172 mg, 0.700 mmol) 을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 140 mg (42.1 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00123
실시예 75
N-1H-인돌-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
실온에서 인돌-3-카르복실산 (162 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.293 ml, 2.10 mmol) 의 톨루엔 (10 ml) 중 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.226 ml, 1.05 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 온도를 90 ℃로 승온하여 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이에 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (172 mg, 0.700 mmol) 을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 90 mg (27.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00124
실시예 76
N-(이소퀴놀린-4-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 이소퀴놀린-4-일카르바메이트
빙냉하에서, 3-아미노이소퀴놀린 (1.00 g, 6.94 mmol) 및 피리딘 (0.660 ml, 8.32 mmol) 의 테트라히드로푸란 (23 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.15 ml, 8.32 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 부은 다음, 여과에 의해 목적 생성물 2.03 g (91.7 %) 을 고체로서 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00125
(2) N-(이소퀴놀린-4-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 이소퀴놀린-4-일카르바메이트 (236 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 87.7 mg (28.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00126
실시예 77
N-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)카르바메이트
빙냉하에서, 2-아미노-5-클로로벤족사졸 (1.00 g, 5.39 mmol) 및 피리딘 (0.564 ml, 7.12 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.850 ml, 7.12 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 부은 다음, 여과에 의해 목적 생성물 394 mg (19.3 %) 을 고체로서 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00127
(2) N-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)카르바메이트 (254 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 79.2 mg (24.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00128
실시예 78
N-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
실온에서 1-메틸인돌-3-카르복실산 (175 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.293 ml, 2.10 mmol) 의 톨루엔 (10 ml) 중 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.226 ml, 1.05 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 온도를 90 ℃로 승온하여 1 시간 반 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이에 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (172 mg, 0.700 mmol) 을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 52.4 mg (17.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00129
실시예 79
3-({[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)페닐 아세테이트
실온에서 3-아세톡시벤조산 (180 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.293 ml, 2.10 mmol) 의 톨루엔 (10 ml) 중 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.226 ml, 1.05 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 온도를 90 ℃로 승온하여 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이에 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (172 mg, 0.700 mmol) 을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 66 mg (22.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00130
실시예 80
N-(5-모르폴린-4-일-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (5-모르폴린-4-일-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카르바메이트
빙냉하에서, 5-모르폴린-4-일-1,3,4-옥사디아졸-2-일아민 (1.00 g, 5.88 mmol) 및 피리딘 (0.570 ml, 7.05 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.976 ml, 7.05 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 목적 생성물 269 mg (13.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00131
(2) N-(5-모르폴린-4-일-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (5-모르폴린-4-일-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카르바메이트 (269 mg, 0.777 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (211 mg, 0.854 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.149 ml, 0.854 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 31 mg (9.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00132
실시예 81
N-1H-인돌-5-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 1H-인돌-5-일카르바메이트
빙냉하에서, 5-아미노인돌 (1.00 g, 7.57 mmol) 및 피리딘 (0.720 ml, 9.08 mmol) 의 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.26 ml, 9.08 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 334 mg (14.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00133
(2) N-1H-인돌-5-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 1H-인돌-5-일카르바메이트 (227 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 다음, 70 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 71.3 mg (23.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00134
실시예 82
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-2-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-2-일카르바메이트
빙냉하에서, 2-아미노피리딘 (1.00 g, 10.6 mmol) 및 피리딘 (1.01 ml, 12.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (35 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.76 ml, 12.7 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 부은 다음, 여과에 의해 목적 생성물 1.77 g (61.6 %) 을 고체로서 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00135
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-2-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-2-일카르바메이트 (270 mg, 0.610 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:7) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 124 mg (55.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00136
실시예 83
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-4-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-4-일카르바메이트
빙냉하에서, 4-아미노피리딘 (1.00 g, 10.6 mmol) 및 피리딘 (1.01 ml, 12.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (35 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.76 ml, 12.7 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 부은 다음, 여과에 의해 목적 생성물 1.05 g (36.6 %) 을 고체로서 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00137
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-4-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-4-일카르바메이트 (271 mg, 0.610 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.610 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 98.3 mg (44.1 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00138
실시예 84
N-1-벤조티엔-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
실온에서 1-벤조티오펜-3-카르복실산 (178 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.293 ml, 2.10 mmol) 의 톨루엔 (10 ml) 중 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.226 ml, 1.05 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 온도를 90 ℃로 승온하여 1 시간 반 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이에 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (172 mg, 0.700 mmol) 을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 99.8 mg (33.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00139
실시예 85
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드
실온에서 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드 (1.37 g, 3.73 mmol) 의 테트라히드로푸란 (500 ml) 중 용액에 에틸 아세테이트 (100 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 다음, 잔류물을 디에틸 에테르 및 메탄올의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 1.38 g (92.1 %) 을 고체로서 수득하였다. 용융점 204-205 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00140
실시예 86
N-1H-인다졸-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1H-인다졸-3-일이미도디카르보네이트
빙냉하에서, 3-아미노인다졸 (1.00 g, 7.51 mmol) 및 피리딘 (1.82 ml, 22.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (2.08 ml, 15.0 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 부은 다음, 여과에 의해 목적 생성물 2.16 g (59.5 %) 을 고체로서 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00141
(2) N-1H-인다졸-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1H-인다졸-3-일이미도디카르보네이트 (295 mg, 0.61 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (300 mg, 1.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.106 ml, 0.610 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (100 % 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트:메탄올=1:1) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 30.2 mg (12.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00142
Figure 112007035999747-PCT00143
실시예 87
N-[3-(히드록시메틸)페닐]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
질소 기체 흐름 하에서 빙냉하에서, 메틸 3-({[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)벤조에이트 (300 mg, 0.710 mmol) 의 테트라히드로푸란 (7.0 ml) 중 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄의 1.5 M 톨루엔 중 용액 (4.7 ml, 7.10 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 42 mg (15.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00144
실시예 88
N-이속사졸-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 이속사졸-3-일카르바메이트
빙냉하에서, 3-아미노이속사졸 (0.878 ml, 11.9 mmol) 및 피리딘 (1.13 ml, 14.3 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.97 ml, 14.3 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 로 정제하여 목적 생성물 2.91 g (94.1 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00145
(2) N-이속사졸-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 이속사졸-3-일카르바메이트 (192 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 49.5 mg (18.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00146
실시예 89
N-(3-히드록시페닐)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
3-({[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)페닐 아세테이트 (635 mg, 1.50 mmol) 의 메탄올/테트라히드로푸란 (2:1) (60 ml) 중 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액 (1.5 ml) 을 첨가하고, 그 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 360 mg (62.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00147
실시예 90
N-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
실온에서 2-메톡시니코틴산 (153 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.293 ml, 2.10 mmol) 의 톨루엔 (10 ml) 중 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.226 ml, 1.05 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 온도를 90 ℃로 승온하여 1 시간 반 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이에 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (172 mg, 0.70 mmol) 을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 60.2 mg (21.7 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00148
실시예 91
N-1,3-벤조티아졸-6-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 1,3-벤조티아졸-6-일카르바메이트
빙냉하에서, 6-아미노-1,3-벤조티아졸 (1.00 g, 6.66 mmol) 및 피리딘 (0.633 ml, 7.99 mmol) 의 테트라히드로푸란 (22 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.11 ml, 7.99 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 부은 다음, 여과에 의해 목적 생성물 1.45 g (66.7 %) 을 고체로서 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00149
Figure 112007035999747-PCT00150
(2) N-1,3-벤조티아졸-6-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 1,3-벤조티아졸-6-일카르바메이트 (240 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 로 정제하고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 63.2 mg (20.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00151
실시예 25 내지 91 에서 수득한 화합물의 구조식을 표 3 에 나타낸다.
Figure 112007035999747-PCT00152
Figure 112007035999747-PCT00153
Figure 112007035999747-PCT00154
실시예 92
N-피리딘-3-일-4-(3-피리딘-2-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 1-(3-피리딘-2-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진
2-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피리딘 (3.96 g, 20.0 mmol) 및 1-tert-부톡시카르보닐-피페라진 (3.73 g, 20.0 mmol) 의 디메틸포름아미드 (40 ml) 중 용액에 트리에틸아민 (11.2 ml, 80.0 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-(3-피리딘-2-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 6.35 g (91.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 4-(3-피리딘-2-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.35 g, 17.0 mmol) 를 테트라히드로푸란 (100 ml) 에 용해하고, 이에 에틸 아세테이트 (50 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가한 다음, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산 (250 ml) 을 부은 다음, 여과에 의해 고체를 분리하였다. 수득된 고체를 탄산수소 나트륨 포화 수용액에 용해한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1:1) 의 혼합 용액으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 첨가한 다음, 여과에 의해 목적 생성물 2.79 g (67.0 %) 을 고체로서 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00155
Figure 112007035999747-PCT00156
(2) N-피리딘-3-일-4-(3-피리딘-2-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (297 mg, 1.10 mmol), 1-(3-피리딘-2-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (300 mg, 1.21 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.211 ml, 1.21 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 156 mg (38.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00157
실시예 93
4-[3-(3-푸릴)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 1-[3-(3-푸릴)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진
5-클로로-3-(3-푸릴)-1,2,4-티아디아졸 (2.98 g, 16.0 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-피페라진 (2.97 g, 16.0 mmol) 의 디메틸포름아미드 (30 ml) 중 용액에 트리에틸아민 (8.9 ml, 63.9 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-[3-(3-푸릴)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복실레이트 3.30 g (61.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 4-[3-(3-푸릴)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복실레이트 (3.30 g, 9.81 mmol) 를 에틸 아세테이트 (50 ml) 에 용해하고, 이에 에틸 아세테이트 (25 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가한 다음, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산 (120 ml) 을 부은 다음, 여과에 의해 고체를 분리하였다. 수득된 고체를 탄산수소 나트륨 포화 수용액에 용해한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1:1) 혼합 용액으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 첨가한 다음, 여과에 의해 목적 생성물 1.30 g (56.0 %) 을 고체로서 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00158
(2) 4-[3-(3-푸릴)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (311 mg, 1.15 mmol), 1-[3-(3-푸릴)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진 (300 mg, 1.27 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.221 ml, 1.27 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (3.8 ml) 중 혼합 용액을 80 ℃ 에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 117 mg (28.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00159
Figure 112007035999747-PCT00160
실시예 94
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진
2-클로로-4-페닐-1,3-티아졸 (1.54 mg, 7.87 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)-피페라진 (4.40 g, 23.6 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.09 g, 7.87 mmol) 의 디메틸포름아미드 (26 ml) 중 용액을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 691 mg (25.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (691 mg, 2.00 mmol) 를 에틸 아세테이트 (50 ml) 에 용해하고, 이에 에틸 아세테이트 (11 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가한 다음, 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르 (20 ml) 를 부은 다음, 여과에 의해 고체를 분리하여 이를 1N 수산화 나트륨 수용액 (7 ml) 에 용해시켰다. 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 수득된 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 목적 생성물 396 mg (80.8 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00161
(2) 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
비스(2,2,2-트리클로로에틸) 피리딘-3-일이미도디카르보네이트 (359 mg, 0.810 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (396 mg, 1.62 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.281 ml, 1.62 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.7 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다 . 반응 혼합물에 물을 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (100 % 에틸 아세테이트) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 82.0 mg (27.8 %) 을 고체로서 수득하였다. 용융점 74-75 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00162
Figure 112007035999747-PCT00163
실시예 92 내지 94 에서 수득한 화합물의 구조식을 표 4 에 나타낸다.
Figure 112007035999747-PCT00164
실시예 95
벤질 4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트
빙냉하에서, N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민 (0.309 ml, 2.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 용액에 벤질 클로로포르메이트 (0.120 ml, 0.833 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 152 mg (72.0 %) 을 수득하였다. 용융점 137-138 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00165
실시예 96
3-플루오로벤질 4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트
빙냉하에서, N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민 (0.309 ml, 2.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 용액에 3-플루오로벤질 클로로포르메이트 (157 mg, 0.833 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 132 mg (59.7 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00166
실시예 97
이소프로필 4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트
빙냉하에서, N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민 (0.309 ml, 2.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 용액에 이소프로필 클로로포르메이트 (0.102 ml, 0.833 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 90.0 mg (48.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00167
실시예 98
이소부틸 4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트
빙냉하에서, N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민 (0.309 ml, 2.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.108 ml, 0.833 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 95.0 mg (49.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00168
실시예 99
시클로펜틸 4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트
빙냉하에서, N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민 (0.309 ml, 2.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 용액에 시클로펜틸 클로로포르메이트 (124 mg, 0.833 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 135 mg (67.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00169
실시예 100
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-벤조일피페라진-1-카르복스아미드
빙냉하에서, N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민 (0.309 ml, 2.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 용액에 벤조일 클로라이드 (0.0970 ml, 0.833 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 134 mg (69.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00170
Figure 112007035999747-PCT00171
실시예 101
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(피리딘-2-일카르보닐)피페라진-1-카르복스아미드
빙냉하에서, N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민 (0.309 ml, 2.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 용액에 피콜리노일 클로라이드 히드로클로라이드 (148 mg, 0.833 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 53.0 mg (27.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00172
실시예 102
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(2-푸로일)피페라진-1-카르복스아미드
빙냉하에서, N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민 (0.309 ml, 2.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 용액에 2-푸로일 클로라이드 (0.0821 ml, 0.833 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 100 mg (52.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00173
실시예 103
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-페닐프로파노일)피페라진-1-카르복스아미드
빙냉하에서, N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민 (0.309 ml, 2.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 용액에 3-페닐프로피오닐 클로라이드 (0.124 ml, 0.833 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 142 mg (67.6 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00174
실시예 104
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(시클로헥실카르보닐)피페라진-1-카르복스아미드
빙냉하에서, N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민 (0.309 ml, 2.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 용액에 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (0.111 ml, 0.833 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 160 mg (80.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00175
Figure 112007035999747-PCT00176
실시예 105
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-N'-벤질피페라진-1,4-디카르복스아미드
빙냉하에서, N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민 (0.309 ml, 2.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 용액에 벤질 이소시아네이트 (0.103 ml, 0.833 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 157 mg (74.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00177
실시예 95 내지 105 에서 수득한 화합물의 구조식을 표 5 에 나타낸다.
Figure 112007035999747-PCT00178
실시예 106
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112007035999747-PCT00179
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드 (2.00 g, 4.92 mmol) 의 테트라히드로푸란 (500 ml) 중 용액에 에틸 아세테이트 (100 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가한 다음, 여과에 의해 목적 생성물을 고체로서 분리하였다. 수율: 2.00 g (91.7 %).
(C20H19N6O2SCl) 에 대한 원소 분석 계산치: C, 54.23; H, 4.32; N, 18.97; Cl, 8.00.
측정치: C, 54.35; H, 4.48; N, 18.69; Cl, 7.99.
실시예 107
tert-부틸 [1-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-일]카르바메이트
(1) tert-부틸 {1-[아미노(이미노)메틸]피페리딘-4-일}카르바메이트 히드로클로라이드
4-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 (5.00 g, 25.0 mmol) 및 1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드 (3.66 g, 25.0 mmol) 의 아세토니트릴 (30 ml) 중 용액에 트리에틸아민 (3.48 ml, 25.0 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 60 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과에 의해 결정을 분리하고 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하여 목적 생성물 6.31 g (90.4 %) 을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00180
Figure 112007035999747-PCT00181
(2) tert-부틸 [1-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-일]카르바메이트
빙냉하에서, tert-부틸 {1-[아미노(이미노)메틸]피페리딘-4-일}카르바메이트 히드로클로라이드 (1.50 g, 5.38 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (0.578 ml, 5.38 mmol) 의 디클로로메탄 (20 ml) 중 용액에 수산화 나트륨 (0.861 g, 21.5 mmol) 수용액 (2.5 ml) 을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉하에 1 시간 동안, 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다 유기층을 분리하고, 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 목적 생성물 590 mg (34.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00182
(3) tert-부틸 [1-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-일]카르바메이트
실온에서 tert-부틸 [1-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-일]카르바메이트 (442 mg, 1.39 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (500 mg, 1.39 mmol) 의 디메틸포름아미드 (5 ml) 중 용액에 트리에틸아민 (0.969 ml, 6.95 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 여과에 의해 고체를 분리하고, 이를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 335 mg (45.6 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00183
실시예 108
4-[3-(4-아미노피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 [1-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-일]카르바메이트 (200 mg, 0.378 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 메탄올 (10 ml) 중 용액에 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 181 mg (95.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00184
실시예 109
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-피롤리딘-1-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 피롤리딘-1-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드
피롤리딘 (5.00 g, 70.3 mmol) 및 1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드 (10.3 g, 70.3 mmol) 의 아세토니트릴 (30 ml) 중 용액에 트리에틸아민 (9.79 ml, 70.3 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 60 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과에 의해 고체를 분리하고 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하여 목적 생성물 7.36 g (70.1 %) 을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00185
(2) 5-클로로-3-피롤리딘-1-일-1,2,4-티아디아졸
빙냉하에서, 피롤리딘-1-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (1.50 g, 10.0 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.08 ml, 10.0 mmol) 의 디클로로메탄 (20 ml) 중 용액에 수산화 나트륨 (1.60 g, 40.0 mmol) 수용액 (4 ml) 을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉하에 1 시간 동안, 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 목적 생성물 590 mg (31.0 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00186
(3) N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-피롤리딘-1-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
실온에서 5-클로로-3-피롤리딘-1-일-1,2,4-티아디아졸 (158 mg, 0.833 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (300 mg, 0.833 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 용액에 트리에틸아민 (0.581 ml, 4.17 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 28.5 mg (8.58 %) 을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00187
실시예 110
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
(1) 4-히드록시피페리딘-1-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드
4-히드록시피페리딘 (5.00 g, 49.4 mmol) 및 1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드 (7.25 g, 49.4 mmol) 의 아세토니트릴 (30 ml) 중 용액에 트리에틸아민 (6.89 ml, 49.4 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 60 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 목적 생성물을 정량적으로 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00188
(2) 1-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-올
빙냉하에서, 4-히드록시피페리딘-1-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (1.80 g, 10.0 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (2.15 ml, 20.0 mmol) 의 디클로로메탄 (50 ml) 중 용액에 수산화 나트륨 (3.20 g, 80.0 mmol) 수용액 (6 ml) 을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉하에 1 시간 동안, 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 목적 생성물 350 mg (12.7 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00189
(3) N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
실온에서 1-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-올 (153 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 용액에 트리에틸아민 (0.387 ml, 2.78 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과에 의해 고체를 분리하고 물로 세척한 다음, 이를 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 79.0 mg (33.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00190
Figure 112007035999747-PCT00191
실시예 111
에틸 1-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-카르복실레이트
(1) 에틸 1-[아미노(이미노)메틸]피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드
에틸 이소니페코테이트 (5.00 g, 31.8 mmol) 및 1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드 (4.66 g, 31.8 mmol) 의 아세토니트릴 (30 ml) 중 용액에 트리에틸아민 (4.43 ml, 31.8 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 60 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 목적 생성물을 정량적으로 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00192
(2) 에틸 1-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-카르복실레이트
빙냉하에서, 에틸 1-[아미노(이미노)메틸]피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1.50 g, 6.36 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.37 ml, 12.7 mmol) 의 디클로로메탄 (40 ml) 중 용액에 수산화 나트륨 (2.04 g, 50.9 mmol) 수용액 (6 ml) 을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉하에 1 시간 동안, 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 목적 생성물 1.10 g (62.9 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00193
(3) 에틸 1-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-카르복실레이트
실온에서 tert-부틸 1-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-일]카르바메이트 (153 mg, 0.555 mmol) 및 N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.555 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 용액에 트리에틸아민 (0.387 ml, 2.78 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 목적 생성물 30.0 mg (11.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00194
실시예 112
1-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-카르복실산
에틸 1-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (60.0 mg, 0.124 mmol), 1N 수산화 나트륨 수용액 (0.992 ml, 0.992 mmol), 테트라히드로푸란 (3 ml) 및 에탄올 (3 ml) 의 혼합 용액을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 잔류물을 pH 3 으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하여 17.0 mg (30.0 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00195
실시예 113
4-{3-[4-(아미노카르보닐)피페리딘-1-일]-1,2,4-티아디아졸-5-일}-N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드
1-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-카르복실산 (70.0 mg, 0.153 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (23.4 mg, 0.153 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (44.1 mg, 0.230 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 25 % 암모니아수 (33.8 mg, 0.497 mmol) 를 빙냉하에 그곳에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 여과에 의해 분리하고, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 52.3 mg (74.9 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00196
실시예 114
tert-부틸 [2-({[1-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-일]카르보닐}아미노)에틸]카르바메이트
1-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-카르복실산 (100 mg, 0.219 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (29.6 mg, 0.219 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (84.0 mg, 0.438 mmol) 및 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트 (35.0 mg, 0.219 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 여과에 의해 분리하고, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 111 mg (84.7 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00197
실시예 115
4-[3-(4-{[(2-아미노에틸)아미노]카르보닐}피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-N-1,2-벤즈이속사졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 [2-({[1-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-4-일]카르보닐}아미노)에틸]카르바메이트 (70.0 mg, 0.117 mmol) 및 메탄올 (10 ml) 중 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 염화 수소의 2N 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여 61.0 mg (91.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00198
실시예 116
tert-부틸 {2-[4-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}카르바메이트
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-피페라진-1-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드 (100 mg, 0.241 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (32.5 mg, 0.241 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (92.5 mg, 0.482 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (42.3 mg, 0.241 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 여과에 의해 분리하고, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 102 mg (73.9 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00199
실시예 117
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(4-글리실피페라진-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 {2-[4-(5-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}카르바메이트 용액 (70.0 mg, 0.122 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 2N 염화 수소 메탄올 (5 ml) 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여 60.0 mg (90.4 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00200
실시예 107 내지 117 에서 수득한 화합물의 구조식을 표 6 에 나타낸다.
Figure 112007035999747-PCT00201
실시예 118
N-(3-메틸이속사졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (3-메틸이속사졸-5-일)카르바메이트
3-메틸-5-아미노이속사졸 (1.00 g, 10.2 mmol) 및 피리딘 (0.97 ml, 12.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (34 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.69 ml, 12.2 mmol) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 반 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=7:3) 로 정제하여 718 mg (26 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00202
(2) N-(3-메틸이속사졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3-메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (302 mg, 1.11 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (300 mg, 1.33 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.212 ml, 1.33 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (3.7 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 167 mg (40.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00203
실시예 119
N-피리딘-4-일-4-(3-피리딘-2-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-4-일카르바메이트 (198 mg, 0.735 mmol), 1-(3-피리딘-2-일-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.809 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.139 ml, 0.809 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1:1) 의 혼합 용액으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 62.1 mg (23.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00204
실시예 120
4-[3-(3-푸릴)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-N-피리딘-4-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-4-일카르바메이트 (207 mg, 0.770 mmol), 1-[3-(3-푸릴)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진 (200 mg, 0.846 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.134 ml, 0.846 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 84.5 mg (30.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00205
실시예 121
N-(1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)카르바메이트
1-벤조티오펜-6-아민 1,1-디옥시드 (1.00 g, 5.52 mmol) 및 피리딘 (0.525 ml, 6.62 mmol) 의 테트라히드로푸란 (18 ml) 중 용액에, 빙냉하에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.916 ml, 6.62 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 붓고, 고체로서의 1.71 g (87.1 %) 의 목적 생성물을 여과에 의해 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00206
(2) N-(1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)카르바메이트 (263 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.811 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.811 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 106 mg (31.7 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00207
실시예 122
N-피리딘-3-일-4-[3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
(1) tert-부틸 4-[3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복실레이트
5-클로로-3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸 (4.80 g, 23.7 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (4.41 g, 23.7 mmol) 의 디메틸포름아미드 (50 ml) 중 용액에 트리에틸아민 (13.2 ml, 94.7 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로서 재결정화하여 4.33 g (51.9 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00208
(2) 1-[3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진
tert-부틸 4-[3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복실레이트 (4.30 g, 12.2 mmol) 의 에틸 아세테이트 (70 ml) 중 용액에 4N 염산의 에틸 아세테이트 (35 ml) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 반 동안 교반하였다. 헥산 (150 ml) 을 반응 혼합물에 붓고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 수득한 고체를 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 용해시킨 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1:1) 의 혼합 용액으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 붓고 고체로서의 2.31 g (75.0 %) 의 목적 생성물을 여과에 의해 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00209
(3) N-피리딘-3-일-4-[3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (235 mg, 0.872 mmol), 1-[3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진 (200 mg, 0.793 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.152 ml, 0.872 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 109 mg (37.1 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00210
실시예 123
N-피리딘-3-일-4-[3-(3-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
(1) tert-부틸 4-[3-(3-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복실레이트
5-클로로-3-(3-티에닐)-1,2,4-티아디아졸 (2.47 g, 12.2 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.27 g, 12.2 mmol) 의 디메틸포름아미드 (25 ml) 중 용액에 트리에틸아민 (6.8 ml, 48.8 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 3.72 g (86.5 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00211
(2) 1-[3-(3-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진
tert-부틸 4-[3-(3-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복실레이트 (3.70 g, 10.5 mmol) 의 에틸 아세테이트 (60 ml) 중 용액에 에틸 아세테이트 (30 ml) 중 4N 염산의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 헥산 (200 ml) 을 반응 혼합물에 붓고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 수득한 고체를 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 용해시킨 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 고체로서의 1.86 g (70.4 %) 의 목적 생성물을 여과에 의해 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00212
(3) N-피리딘-3-일-4-[3-(3-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (235 mg, 0.872 mmol), 1-[3-(3-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진 (200 mg, 0.793 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.152 ml, 0.872 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 98.2 mg (33.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00213
실시예 124
N-피리딘-4-일-4-[3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-4-일카르바메이트 (235 mg, 0.872 mmol), 1-[3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진 (200 mg, 0.793 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.152 ml, 0.872 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 80 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에 이어 메탄올:에틸 아세테이트=1:9) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 54.9 mg (18.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00214
실시예 125
N-피리딘-4-일-4-[3-(3-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-4-일카르바메이트 (235 mg, 0.872 mmol), 1-[3-(3-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진 (200 mg, 0.793 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.152 ml, 0.872 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 반 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에 이어, 메탄올:에틸 아세테이트=1:9) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 38.4 mg (13.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00215
실시예 126
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 [2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]카르바메이트
2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (1.00 g, 4.97 mmol) 및 피리딘 (0.473 ml, 5.97 mmol) 의 테트라히드로푸란 (17 ml) 중 용액에, 빙냉하에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.826 ml, 5.97 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=7:3) 로 정제하여 1.28 g (68.5 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00216
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]카르바메이트 (278 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.811 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 반 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 115 mg (32.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00217
실시예 127
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리딘-4-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-4-일카르바메이트 (360 mg, 1.33 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (360 mg, 1.47 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.256 ml, 1.47 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (4.4 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 93.7 mg (19.2 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00218
실시예 128
N-(1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)-4-[3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (1,1-디옥시도-1-벤조티엔-6-일)카르바메이트 (257 mg, 0.720 mmol), 1-[3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진 (200 mg, 0.792 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.720 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 클로로포름을 잔류물에 첨가하고, 고체로서의 69.6 mg (21.0 %) 의 목적 생성물을 여과에 의해 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00219
실시예 129
N-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중 용액에 3,5-디메틸이속사졸-4-일 이소시아네이트 (168 mg, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 여과 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 214 mg (68.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00220
실시예 130
N-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.812 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 용액에 5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴 이소시아네이트 (244 mg, 1.22 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 229 mg (63.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00221
실시예 131
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트
5-아미노-3,4-디메틸이속사졸 (1.00 g, 8.92 mmol) 및 피리딘 (0.873 ml, 10.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 용액에, 빙냉하에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.48 ml, 10.7 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 1.61 g (62.9 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00222
(2) N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (212 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.141 ml, 0.812 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 126 mg (44.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00223
실시예 132
N-(3-메틸이속사졸-5-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3-메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (245 mg, 0.897 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (200 mg, 0.815 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.156 ml, 0.897 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 135 mg (44.9 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00224
실시예 133
N-1H-벤즈이미다졸-5-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 1H-벤즈이미다졸-5-일카르바메이트
1H-벤즈이미다졸-5-아민 (1.00 g, 7.51 mmol) 및 피리딘 (0.73 ml, 9.01 mmol) 의 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 용액에, 빙냉하에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.25 ml, 9.01 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 붓고, 고체로서의 1.49 g (64.4 %) 의 목적 생성물을 여과에 의해 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00225
(2) N-1H-벤즈이미다졸-5-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 1H-벤즈이미다졸-5-일카르바메이트 (313 mg, 1.01 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (300 mg, 1.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.212 ml, 1.22 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 1 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 20.2 mg (5.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00226
실시예 134
N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 [6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]카르바메이트
6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (1.00 g, 5.20 mmol) 및 피리딘 (0.509 ml, 6.24 mmol) 의 테트라히드로푸란 (17 ml) 중 용액에, 빙냉하에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.509 ml, 6.24 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 붓고, 고체로서의 349 mg (18.2 %) 의 목적 생성물을 여과에 의해 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00227
(2) N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]카르바메이트 (271 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 1 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 35.4 mg (10.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00228
실시예 135
N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 [6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]카르바메이트
N-(5-아미노피리딘-2-일)아세트아미드 (1.00 g, 6.62 mmol) 및 피리딘 (0.647 ml, 7.94 mmol) 의 테트라히드로푸란 (22 ml) 중 용액에, 빙냉하에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.10 ml, 7.94 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 붓고, 고체로서의 1.47 g (68.1 %) 의 목적 생성물을 여과에 의해 분리하였다.
Figure 112007035999747-PCT00229
(2) N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]카르바메이트 (241 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로 재결정화하여 148 mg (47.5 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00230
실시예 136
N-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (6-아미노피리딘-3-일)카르바메이트
2,5-디아미노피리딘 (1.00 g, 9.16 mmol) 및 피리딘 (0.889 ml, 11.0 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 용액에, 빙냉하에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.52 ml, 11.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 471 mg (18.1 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00231
(2) N-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (6-아미노피리딘-3-일)카르바메이트 (210 mg, 0.738 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.738 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 90.8 mg (32.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00232
실시예 137
N-메틸-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
질소 기체 스트림 하에, 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드 (100 mg, 0.273 mmol) 의 디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 용액에, 빙냉하에 수소화 나트륨 (13.1 mg, 0.327 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 메틸 요오다이드 (0.020 ml, 0.327 mmol) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 2 시간 반 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 43.0 mg (41.4 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00233
실시예 138
tert-부틸 3-({[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
(1) tert-부틸 3-{[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.99 mmol) 및 피리딘 (489 ml, 5.99 mmol) 의 테트라히드로푸란 (16 ml) 중 용액에, 빙냉하에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.829 ml, 5.99 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물에 넣고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 867 mg (46.2 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00234
(2) tert-부틸 3-({[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-{[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (555 mg, 1.48 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (400 mg, 1.62 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.257 ml, 1.48 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (4.9 ml) 중 혼합 용액을 70 ℃ 에서 4 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 90.9 mg (13.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00235
실시예 118 내지 138 에서 수득한 화합물의 구조식을 표 7 에 나타낸다.
Figure 112007035999747-PCT00236
Figure 112007035999747-PCT00237
실시예 139
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-3-메틸-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007035999747-PCT00238
(1) tert-부틸 3-메틸-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
1-tert-부톡시카르보닐-3-메틸피페라진 (5.00 g, 24.0 mmol) 및 4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 (5.20 g, 26.4 mmol) 의 디메틸포름아미드 (100 ml) 중 용액에 트리에틸아민 (3.35 ml, 24.0 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 및 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (6.75 g, 78.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00239
(2) 2-메틸-1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 히드로클로라이드
tert-부틸 3-메틸-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.70 g, 18.6 mmol) 에 메탄올 (400 ml) 중 염화 수소 2N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에테르 및 메탄올의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (4.54 g, 82.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00240
(3) 2-메틸-1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진
2-메틸-1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 히드로클로라이드 (500 mg, 1.68 mmol) 에 1N 수산화 나트륨 수용액 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 목적 생성물 (438 mg, 100 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00241
(4) N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-3-메틸-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2-메틸-1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (390 mg, 1.50 mmol), 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1,2-벤즈이속사졸-3-일이미도디카르보네이트 (363 mg, 0.750 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.131 ml, 0.750 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (10 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (220 mg, 69.8 %) 을 고체로서 수득하였다,
Figure 112007035999747-PCT00242
실시예 140
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(4-페닐-2-티에닐)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 에틸 4-(4-페닐-2-티에닐)피페라진-1-카르복실레이트
3-페닐티오펜 (5.00 g, 32.0 mmol) 의 아세트산 (65 ml) 중 용액에 브롬 (5.00 g, 32.0 mmol) 의 아세트산 (50 ml) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 2-브로모-4-페닐티오펜 및 2-브로모-3-페닐티오펜 (6.00 g, 80.4 %) 의 혼합물을 오일로서 수득하였다.
2-브로모-4-페닐티오펜 및 2-브로모-3-페닐티오펜 (6.00 g, 25.0 mmol), 1-에톡시카르보닐피페라진 (3.96 g, 25.0 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (3.48 g, 36.2 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (468 mg, 0.750 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (544 mg, 0.594 mmol) 의 톨루엔 (50 ml) 중 용액을 100 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 에틸 4-(4-페닐-2-티에닐)피페라진-1-카르복실레이트 (365 mg, 4.61 %) 를 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00243
(2) 1-(4-페닐-2-티에닐)피페라진
에틸 4-(4-페닐-2-티에닐)피페라진-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.11 mmol), 8N 수산화 나트륨 수용액 (5 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 용액을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 물에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (240 mg, 88.9 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00244
(3) N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(4-페닐-2-티에닐)피페라진-1-카르복스아미드
1-(4-페닐-2-티에닐)피페라진 (240 mg, 0.984 mmol), 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1,2-벤즈이속사졸-3-일이미도디카르보네이트 (239 mg, 0.492 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.0857 ml, 0.492 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (3 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (42.5 mg, 21.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00245
실시예 141
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
(1) tert-부틸 4-{[(3,4-디메틸이속사졸-5-일)아미노]카르보닐}피페라진-1-카르복실레이트
1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진 (5.00 g, 26.8 mmol), 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (3.85 g, 13.4 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.33 ml, 13.4 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (50 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (1.80 g, 41.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00246
(2) N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 4-{[3,4-디메틸이속사졸-5-일)아미노]카르보닐}피페라진-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.08 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (20 ml) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 목적 생성물 (1.00 g, 96.2 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00247
(3) N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (300 mg, 0.887 mmol), 5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸 (190 mg, 0.887 mmol), 트리에틸아민 (0.618 ml, 4.43 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (160 mg, 44.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00248
실시예 142
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리미딘-5-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 피리미딘-5-아민
5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (2.00 g, 12.2 mmol), 에테르 (240 ml), 수산화 나트륨 (8 g), 물 (32 ml) 및 10 % 팔라듐-탄소 (160 mg) 의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 3 일 동안 교반하고, 불용물을 여과 제거하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 목적 생성물 (370 mg, 31.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00249
(2) 2,2,2-트리클로로에틸 피리미딘-5-일카르바메이트
피리미딘-5-아민 (100 mg, 1.05 mmol) 및 피리딘 (0.255 ml, 3.15 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.217 ml, 1.58 mmol) 을 빙냉하며 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 빙냉하며 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 목적 생성물 (100 mg, 35.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00250
(3) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리미딘-5-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리미딘-5-일카르바메이트 (100 mg, 0.369 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (87.4 mg, 0.369 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.0643 ml, 0.369 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (2 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (26.3 mg, 19.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00251
실시예 143
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
5-아미노-2-메톡시피리딘 (1.00 g, 8.06 mmol) 및 피리딘 (1.96 ml, 24.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.67 ml, 12.1 mmol) 를 빙냉하며 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 빙냉하며 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 목적 생성물 (2.30 g, 95.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00252
(2) N-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (300 mg, 1.00 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (246 mg, 1.00 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.174 ml, 1.00 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (5 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 목적 생성물을 고체로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (84.0 mg, 21.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00253
실시예 144
N-(4-에톡시피리미딘-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(4) 4-에톡시피리미딘-5-아민
5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (5.00 g, 30.5 mmol), 테트라히드로푸란 (100 ml), 수산화 나트륨 (2.44 g, 61.0 mmol), 에탄올 (100 ml) 및 10 % 팔라듐-탄소 (500 mg) 의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 1 일 동안 교반하고, 불용물을 여과 제거하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 목적 생성물 (4.00 g, 94.3 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00254
(2) 2,2,2-트리클로로에틸 (4-에톡시피리미딘-5-일)카르바메이트
4-에톡시피리미딘-5-아민 (1.00 g, 7.19 mmol) 및 피리딘 (1.74 ml, 21.6 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.49 ml, 10.8 mmol) 를 빙냉하며 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 빙냉하며 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (1.73 g, 76.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00255
(3) N-(4-에톡시피리미딘-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (4-에톡시피리미딘-5-일)카르바메이트 (315 mg, 1.00 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (246 mg, 1.00 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0,174 ml, 1.00 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (5 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (290 mg, 70.6 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00256
실시예 145
N-(3-페닐이속사졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 3-페닐이속사졸-5-아민
3-옥소-3-페닐프로판니트릴 (5.00 g, 34.4 mmol), 히드록실아민 설페이트 (3.10 g, 18.9 mmol), 에탄올 (35 ml) 및 수산화 나트륨 (1.66 g, 41.4 mmol) 의 수용액 (35 ml) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 8N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 pH=11 로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 목적 생성물 (1.09 g, 19.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00257
(2) 2,2,2-트리클로로에틸 (3-페닐이속사졸-5-일)카르바메이트
3-페닐이속사졸e-5-아민 (420 mg, 2.62 mmol) 및 피리딘 (0.636 ml, 7.87 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.542 ml, 3.93 mmol) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 빙냉하며 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (750 mg, 85.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00258
(3) N-(3-페닐이속사졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3-페닐이속사졸-5-일)카르바메이트 (336 mg, 1.00 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (246 mg, 1.00 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.174 ml, 1.00 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (5 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 이를 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (310 mg, 71.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00259
실시예 146
4-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트
3-아미노피리딘 (11.4 g, 120 mmol) 및 피리딘 (29.1 ml, 360 mmol) 의 테트라히드로푸란 (200 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (25.0 ml, 181 mmol) 를 빙냉하며 첨가하고, 혼합물을 빙냉하며 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 목적 생성물 (29.0 g, 89.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00260
(2) tert-부틸 4-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (15.0 g, 55.7 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진 (15.5 g, 83.5 mmol), 디이소프로필에틸아민 (9.70 ml, 55.7 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (300 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (5.74 g, 33.6 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00261
(3) N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드 2 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 4-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (5.50 g, 18.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (200 ml) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올 및 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (7.31 g, 93.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00262
(4) 4-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드 2 트리플루오로아세테이트 (300 mg, 0.691 mmol), 5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸 (149 mg, 0.691 mmol), 트리에틸아민 (0.482 ml, 3.46 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (118 mg, 44.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00263
실시예 147
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리다진-1-카르복스아미드
(1) 피리다진-3-아민
6-클로로피리다진-3-아민 (5.00 g, 38.6 mmol), 테트라히드로푸란 (240 ml), 수산화 나트륨 (8.00 g, 200 mmol), 물 (32 ml) 및 10 % 팔라듐-탄소 (500 mg) 의 혼합물을 수소 대기하에서 실온으로 2 일 동안 교반하고, 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 농축하여 목적 생성물을 고체로서 정량적으로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00264
(2) 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트
피리다진-3-아민 (2.00 g, 21.0 mmol) 및 피리딘 (5.10 ml, 63.1 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (4.34 ml, 31.5 mmol) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 50 분 동안 빙냉하며 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 목적 생성물 (530 mg, 9.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00265
Figure 112007035999747-PCT00266
(3) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 (200 mg, 0.793 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (182 mg, 0.739 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.739 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (3 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 목적 생성물 (117 mg, 43.0 %) 을 고체로서 수득하였다. 용융점 185-186 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00267
실시예 148
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 피라진-2-일카르바메이트
아미노피라진 (2.00 g, 21.0 mmol) 및 피리딘 (5.10 ml, 63.1 mmol) 의 테트라히드로푸란 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (4.34 ml, 31.5 mmol) 를 빙냉하며 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 빙냉하며 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 목적 생성물 (193 mg, 3.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00268
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피라진-2-일카르바메이트 (150 mg, 0.556 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (137 mg, 0.556 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.0968 ml, 0.556 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (3 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 이를 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (74.3 mg, 36.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00269
실시예 149
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (297 mg, 0.707 mmol), 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸 (152 mg, 0.707 mmol), 트리에틸아민 (0.491 ml, 3.53 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 의 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (44.0 mg, 15.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00270
실시예 150
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (210 mg, 0.621 mmol), 5-클로로-3-(4-플루오로피페닐)-1,2,4-티아디아졸 (133 mg, 0.621 mmol), 트리에틸아민 (0.432 ml, 3.11 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 의 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물 (49.5 mg, 19.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00271
실시예 151
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리다진-4-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 피리다진-4-아민
3,6-디클로로피리다진-4-아민 (5.00 g, 18.2 mmol), 테트라히드로푸란 (100 ml), 수산화 나트륨 (8.00 g, 200 mmol), 물 (32 ml) 및 10 % 팔라듐-탄소 (500 mg) 의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 2 일 동안 교반하고, 불용물을 여과 제거하고 여과물을 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 농축하여 목적 생성물을 고체로서 정량적으로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00272
(2) 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-4-일카르바메이트
피리다진-4-아민 (1.73 g, 18.2 mmol) 및 피리딘 (4.41 ml, 54.6 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (3.76 ml, 27.3 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 빙냉하며 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 목적 생성물 (218 mg, 4.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00273
(3) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리다진-4-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-4-일카르바메이트 (100 mg, 0.370 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (88.9 mg, 0.370 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.0645 ml, 0.370 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (2 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 목적 생성물 (55.0 mg, 40.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00274
실시예 152
N-(4-에톡시피리미딘-5-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (4-에톡시피리미딘-5-일)카르바메이트 (315 mg, 1.00 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (245 mg, 1.00 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.174 ml, 1.00 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (5 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (177 mg, 43.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00275
실시예 153
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리미딘-5-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리미딘-5-일카르바메이트 (263 mg, 0.972 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (238 mg, 0.972 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.169 ml, 0.972 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (3 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (97.4 mg, 27.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00276
실시예 154
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리다진-4-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-4-일카르바메이트 (100 mg, 0.370 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (90.7 mg, 0.370 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.0645 ml, 0.370 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (2 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (80.4 mg, 59.1 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00277
실시예 155
N-{6-[아세틸(메틸)아미노]피리딘-3-일]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) N-(5-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
테트라히드로푸란 (300 ml) 중 2-아미노-5-니트로피리딘 (13.9 g, 100 mmol) 및 피리딘 (24 ml, 300 mmol) 의 용액에 아세틸 클로라이드 (10.7 ml, 150 mmol) 를 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 아세틸 클로라이드 (10.7 ml, 150 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 여과에 의해 고체로서의 목적 생성물 (14.5 g, 80.1 %) 을 수집하였다.
Figure 112007035999747-PCT00278
(2) N-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 중 N-(5-니트로피리딘-2-일)아세트아미드 (2.00 g, 1.10 mmol) 의 용액에 수소화 나트륨 (60 %, 663 mg, 16.6 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하고, 혼합물에 아이오도메탄 (1.33 ml, 16.6 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (1.40 g, 65.1 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00279
(3) N-5-(아미노피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드
N-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)아세트아미드 (1.30 g, 6.66 mmol), 10 % 팔라듐-탄소 (130 mg), 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 메탄올 (10 ml) 의 혼합물을 수소 대기 하에 12 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과물을 농축시켜, 목적 생성물 (1.00 g, 90.9 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00280
(4) 2,2,2-트리클로로에틸 {6-[아세틸(메틸)아미노]피리딘-3-일}카르바메이트
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 N-(5-아미노피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드 (1.00 g, 6.06 mmol) 및 피리딘 (1.47 ml, 18.2 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.25 ml, 9.09 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 0.5 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (1.08 g, 52.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00281
(5) N-{6-[아세틸(메틸)아미노]피리딘-3-일]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 {6-[아세틸(메틸)아미노]피리딘-3-일}카르바메이트 (200 mg, 0.587 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (145 mg, 0.587 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.102 ml, 0.587 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (101 mg, 39.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00282
실시예 156
N-{6-[아세틸(메틸)아미노]피리딘-3-일]-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 {6-[아세틸(메틸)아미노]피리딘-3-일}카르바메이트 (200 mg, 0.587 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (144 mg, 0.587 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.102 ml, 0.587 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (114 mg, 44.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00283
실시예 157
N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일]-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 비스(2,2,2-트리클로로에틸) (1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미도디카르보네이트
테트라히드로푸란 (200 ml) 중 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (10.0 g, 103 mmol) 및 피리딘 (25.0 ml, 309 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (21.3 ml, 155 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 빙냉하에서 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (15.0 g, 32.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00284
(2) N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일]-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
비스(2,2,2-트리클로로에틸) (1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미도디카르보네이트 (200 mg, 0.447 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (180 mg, 0.734 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.734 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (2 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (54.8 mg, 33.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00285
실시예 158
N-[4-(아세틸아미노)페닐]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 [4-(아세틸아미노)페닐]카르바메이트
테트라히드로푸란 (300 ml) 중 4-아미노아세토아닐리드 (15.0 g, 100 mmol) 및 피리딘 (24.3 ml, 300 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (20.7 ml, 150 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 빙냉하에서 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (27.3 g, 84.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00286
(2) N-[4-(아세틸아미노)페닐]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [4-(아세틸아미노)페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.614 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (151 mg, 0.614 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.107 ml, 0.614 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (25.0 mg, 9.6 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00287
실시예 159
N-[4-(아세틸아미노)페닐]-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [4-(아세틸아미노)페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.614 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (150 mg, 0.614 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.107 ml, 0.614 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (38.0 mg, 14.7 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00288
실시예 160
4-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드 2 트리플루오로아세테이트 (300 mg, 0.691 mmol), 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸 (149 mg, 0.691 mmol), 트리에틸아민 (0.482 ml, 3.46 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 의 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (170 mg, 44.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00289
실시예 161
4-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드 2 트리플루오로아세테이트 (300 mg, 0.691 mmol), 5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸 (149 mg, 0.691 mmol), 트리에틸아민 (0.482 ml, 3.46 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 의 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (149 mg, 56.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00290
실시예 162
N-[2-(아세틸아미노)피리미딘-5-일]-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) N-(5-니트로피리미딘-2-일)아세트아미드
아세토니트릴 (100 ml) 중 2-아미노-5-니트로피리미딘 (3.00 g, 21.4 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (2.61 g, 21.4 mmol) 및 피리딘 (10.4 ml, 128 mmol) 의 용액에 아세틸 클로라이드 (3.04 ml, 42.8 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 아세틸 클로라이드 (2.00 ml, 28.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (1.22 g, 31.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00291
(2) N-5-(아미노피리미딘-2-일)아세트아미드
N-(5-니트로피리미딘-2-일)아세트아미드 (620 g, 3.40 mmol), 10 % 팔라듐-탄소 (100 mg), 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 메탄올 (10 ml) 의 혼합물을 수소 대기 하에 12 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 농축시켜, 목적 생성물 (460 mg, 89.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00292
(3) 2,2,2-트리클로로에틸 [2-(아세틸아미노)피리미딘-5-일}카르바메이트
테트라히드로푸란 (10 ml) 중 N-(5-아미노피리미딘-2-일)아세트아미드 (450 mg, 2.96 mmol) 및 피리딘 (0.718 ml, 8.87 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.612 ml, 4.44 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안, 및 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (88.3 mg, 9.1 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00293
(4) N-[2-(아세틸아미노)피리미딘-5-일]-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [2-(아세틸아미노)피리미딘-5-일]카르바메이트 (60.0 mg, 0.187 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (44.9 mg, 0.183 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.0319 ml, 0.183 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (2 ml) 의 용액을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (31.0 mg, 40.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00294
실시예 163
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 (200 mg, 0.793 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (181 mg, 0.739 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.739 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (3 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (120 mg, 44.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00295
실시예 164
N-이속사졸-5-일-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 프로피올아미드
메틸 프로피올레이트 (25 ml, 281 mmol) 를 30 ℃ 에서 진한 암모니아수 (25 ml, 281 mmol) 에 적가하고, 혼합물을 -30 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물에 에테르 (200 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜, 목적 생성물 (18.5 g, 95.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00296
(2) 프로피올로니트릴
오산화인 (23.5 g, 165 mmol) 및 프로피올아미드 (5.40 g, 78 mmol) 의 혼합물을 180 ℃ 에서 30 분간 가열하고, 이렇게 제조된 목적 생성물을 70 ℃ 에서 트랩핑 (trapping) 하여, 목적 생성물 (1.54 g, 38.7 %) 을 액체로서 수득하였다.
(3) 이속사졸-5-아민
프로피올로니트릴 (1.54 g, 30.2 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.10 g, 30.2 mmol), 10 % 수산화 나트륨 수용액 (12.1 ml, 30.2 mmol) 및 메탄올 (12 ml) 의 혼합물을 30 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물 (760 mg, 29.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00297
(4) 2,2,2-트리클로로에틸 이속사졸-5-일카르바메이트
테트라히드로푸란 (10 ml) 중 이속사졸-5-아민 (740 mg, 8.80 mmol) 및 피리딘 (2.14 ml, 26.4 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.82 ml, 13.2 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 40 분간 빙냉하에서 교반하였다. 혼합물에 추가로 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.82 ml, 13.2 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 빙냉하에서 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여, 목적 생성물 (1.23 g, 53.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00298
(5) N-이속사졸-5-일-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 이속사졸-5-일카르바메이트 (200 mg, 0.771 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (189 mg, 0.771 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.134 ml, 0.771 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (7 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (98.8 mg, 36.1 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00299
실시예 165
N-이속사졸-5-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 이속사졸-5-일카르바메이트 (200 mg, 0.771 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (190 mg, 0.771 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.134 ml, 0.771 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (7 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (61.5 mg, 22.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00300
실시예 166
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피라진-2-일카르바메이트 (200 mg, 0.545 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (181 mg, 0.739 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.129 ml, 0.739 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 이를 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (190 mg, 95.4 %) 을 고체로서 수득하였다. 용융점 134-135 ℃
Figure 112007035999747-PCT00301
실시예 167
N-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바메이트
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 (1.00 g, 6.28 mmol) 및 피리딘 (1.52 ml, 18.8 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.30 ml, 9.42 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 빙냉하에서 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (1.83 g, 87.1 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00302
(2) N-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.598 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (147 mg, 0.598 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.104 ml, 0.598 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (91.0 mg, 35.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00303
실시예 168
N-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.598 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (147 mg, 0.598 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.104 ml, 0.598 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (71.0 mg, 35.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00304
실시예 169
N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)카르바메이트
N,N-디메틸아세트아미드 (6 ml) 및 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 5-아미노-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.00 g, 6.75 mmol) 및 피리딘 (1.64 ml, 20.3 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.40 ml, 10.2 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 빙냉하에서 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (1.90 g, 87.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00305
(2) N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)카르바메이트 (200 mg, 0.618 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (152 mg, 0.618 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.108 ml, 0.618 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (18.0 mg, 6.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00306
실시예 170
N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)카르바메이트 (200 mg, 0.618 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (152 mg, 0.618 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.108 ml, 0.618 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (91.0 mg, 35.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00307
실시예 171
N-[2-(아세틸아미노)피리미딘-5-일]-4-(3-페닐-1,2,4-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [2-아세틸아미노)피리미딘-5-일)카르바메이트 (200 mg, 0.611 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (150 mg, 0.611 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.106 ml, 0.611 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (168 mg, 64.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00308
실시예 172
N-{4-[아세틸(메틸)아미노]페닐}-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) N-메틸-N-(4-니트로페닐)아세트아미드
테트라히드로푸란 (100 ml) 중 N-메틸-4-니트로아닐린 (5.00 g, 32.9 mmol) 및 피리딘 (7.97 ml, 98.6 mmol) 의 용액에 아세틸 클로라이드 (3.51 ml, 49.4 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 여과에 의해 고체로서의 목적 생성물 (2.60 g, 40.7 %) 을 수집하였다.
Figure 112007035999747-PCT00309
(2) N-(4-아미노페닐)-4-메틸아세트아미드
N-메틸-N-(4-니트로페닐)아세트아미드 (2.40 g, 12.4 mmol), 10 % 팔라듐-탄소 (300 mg) 및 메탄올 (10 ml) 의 용액을 수소 대기 하에 12 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 농축시켜, 목적 생성물 (1.79 g, 88.2 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00310
(3) 2,2,2-트리클로로에틸 {4-[아세틸(메틸)아미노]페닐}카르바메이트
테트라히드로푸란 (60 ml) 중 N-(4-아미노페닐)-N-메틸아세트아미드 (1.78 g, 10.8 mmol) 및 피리딘 (2.63 ml, 32.5 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (2.23 ml, 16.2 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 빙냉하에서 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 여과에 의해 고체로서의 목적 생성물 (3.17 g, 86.4 %) 을 수집하였다.
Figure 112007035999747-PCT00311
(4) N-{4-[아세틸(메틸)아미노]페닐}-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 {4-[아세틸(메틸)아미노]페닐}카르바메이트 (200 mg, 0.589 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (144 mg, 0.589 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.103 ml, 0.589 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (80.0 mg, 31.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00312
실시예 173
N-{4-[아세틸(메틸)아미노]페닐}-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 {4-[아세틸(메틸)아미노]페닐}카르바메이트 (200 mg, 0.589 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (145 mg, 0.589 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.103 ml, 0.589 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (47.3 mg, 18.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00313
실시예 174
N-[3-(아세틸아미노)페닐]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 3-[(아세틸아미노)페닐}카르바메이트
테트라히드로푸란 (100 ml) 중 3-아세타미도아닐린 (5.00 g, 33.3 mmol) 및 피리딘 (8.08 ml, 99.9 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (6.89 ml, 50.0 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안, 및 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여, 목적 생성물 (9.04 g, 83.7 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00314
(2) N-[3-(아세틸아미노)페닐]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [3-(아세틸아미노)페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.614 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (151 mg, 0.614 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.107 ml, 0.614 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (107 mg, 41.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00315
실시예 175
N-[3-(아세틸아미노)페닐]-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [3-(아세틸아미노)페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.614 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (150 mg, 0.614 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.107 ml, 0.614 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름으로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (87.0 mg, 33.6 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00316
실시예 176
N-[4-(2-옥소프로필)페닐]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 1-(4-아미노페닐)아세톤
1-(4-니트로페닐)아세톤 (2.00 g, 11.2 mmol), 10 % 팔라듐-탄소 (200 mg), 메탄올 (20 ml) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 용액을 수소 대기 하에 12 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여, 목적 생성물 (1.13 g, 67.6 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00317
(2) 2,2,2-트리클로로에틸 [4-(2-옥소프로필)페닐}카르바메이트
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 1-(4-아미노페닐)아세톤 (1.13 g, 7.57 mmol) 및 피리딘 (1.84 ml, 22.7 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.57 ml, 11.4 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안, 및 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여, 목적 생성물 (1.44 g, 58.4 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00318
(3) N-[4-(2-옥소프로필)페닐]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [4-(2-옥소프로필)페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.616 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (152 mg, 0.616 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.107 ml, 0.616 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (45.2 mg, 17.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00319
실시예 177
N-[4-(2-옥소프로필)페닐]-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [4-(2-옥소프로필)페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.616 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (151 mg, 0.616 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.107 ml, 0.616 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (47.0 mg, 18.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00320
실시예 178
N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 4-클로로-3-메틸이속사졸-5-아민
디클로로메탄 (40 ml) 중 3-메틸이속사졸-5-아민 (5.00 g, 51.0 mmol) 의 용액에 N-클로로숙신이미드 (6.80 g, 51.0 mmol) 를 빙냉하에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안, 및 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 여과에 의해 고체로서의 목적 생성물 (5.65 g, 83.6 %) 을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00321
(2) 비스(2,2,2-트리클로로에틸) (4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)이미도디카르보네이트
테트라히드로푸란 (100 ml) 중 4-클로로-3-메틸이속사졸-5-아민 (2.00 g, 15.1 mmol) 및 피리딘 (3.66 ml, 45.3 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (3.13 ml, 22.7 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 빙냉하에서 교반하였다. 혼합물에 추가로 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (3.13 ml, 22.7 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여, 목적 생성물 (3.47 g, 47.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00322
(3) N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
비스(2,2,2-트리클로로에틸) (4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)이미도디카르보네이트 (200 mg, 0.418 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (204 mg, 0.836 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.144 ml, 0.836 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (123 mg, 73.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00323
실시예 179
N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
비스(2,2,2-트리클로로에틸) (4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)이미도디카르보네이트 (200 mg, 0.418 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (203 mg, 0.836 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.144 ml, 0.836 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (111 mg, 66.1 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00324
실시예 180
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리미딘-2-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 피리미딘-2-일카르바메이트
N,N-디메틸아세트아미드 (50 ml) 중 피리미딘-2-아민 (2.00 g, 21.0 mmol) 및 피리딘 (5.10 ml, 63.0 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (4.34 ml, 31.5 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 40 분간 빙냉하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하고, 여과에 의해 고체로서의 목적 생성물 (2.57 g, 45.2 %) 을 수집하였다.
Figure 112007035999747-PCT00325
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리미딘-2-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리미딘-2-일카르바메이트 (200 mg, 0.739 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (182 mg, 0.739 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.258 ml, 1.48 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (3 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (138 mg, 51.1 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00326
실시예 181
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리미딘-2-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리미딘-2-일카르바메이트 (200 mg, 0.739 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (181 mg, 0.739 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.258 ml, 1.48 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (3 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (190 mg, 70.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00327
실시예 182
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리미딘-4-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 피리미딘-4-일카르바메이트
N,N-디메틸아세트아미드 (50 ml) 중 피리미딘-4-아민 (1.00 g, 10.5 mmol) 및 피리딘 (2.55 ml, 31.5 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (2.55 ml, 31.5 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 빙냉하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하고, 여과에 의해 고체로서의 목적 생성물 (1.97 g, 69.4 %) 을 수집하였다.
Figure 112007035999747-PCT00328
(2) 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리미딘-4-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리미딘-4-일카르바메이트 (200 mg, 0.739 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (181 mg, 0.739 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.258 ml, 1.48 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (3 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (135 mg, 49.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00329
실시예 183
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리미딘-4-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리미딘-4-일카르바메이트 (200 mg, 0.739 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (182 mg, 0.739 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.258 ml, 1.48 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (3 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (110 mg, 40.7 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00330
실시예 184
N-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)카르바메이트
N,N-디메틸아세트아미드 (20 ml) 중 1-아세틸인돌린-5-아민 (1.00 g, 5.67 mmol) 및 피리딘 (1.38 ml, 17.0 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.17 ml, 8.51 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 빙냉하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하고, 여과에 의해 고체로서의 목적 생성물 (1.66 g, 83.4 %) 을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00331
(2) N-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)카르바메이트 (200 mg, 0.569 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (140 mg, 0.569 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.198 ml, 1.14 mmol) 및 디메틸설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70℃ 에서 48 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (92.0 mg, 36.1%) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00332
실시예 185
N-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)카르바메이트 (200 mg, 0.569 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (140 mg, 0.569 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.198 ml, 1.14 mmol) 및 디메틸설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (110.0 mg, 43.1%) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00333
실시예 186
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 [6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르바메이트
N,N-디메틸아세트아미드 (20 ml) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (1.00 g, 6.15 mmol) 및 피리딘 (1.50 ml, 18.5 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.17 ml, 8.51 mmol) 를 빙냉하면서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 빙냉하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하고, 여과에 의해 고체로서의 목적 생성물 (1.83 g, 88.0%) 을 수집하였다.
Figure 112007035999747-PCT00334
(2) 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르바메이트 (200 mg, 0.593 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (145 mg, 0.593 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.207 ml, 1.19 mmol) 및 디메틸설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (110 mg, 42.8%) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00335
실시예 187
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르바메이트 (200 mg, 0.593 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (146 mg, 0.593 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.207 ml, 1.19 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (110 mg, 42.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00336
실시예 140 내지 187 에서 수득한 화합물의 구조식을 표 8 에 나타낸다.
Figure 112007035999747-PCT00337
Figure 112007035999747-PCT00338
Figure 112007035999747-PCT00339
Figure 112007035999747-PCT00340
Figure 112007035999747-PCT00341
실시예 188
N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드
(1) tert-부틸 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(아미노카르보노티오일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 7.24 mmol), 2-브로모아세토페논 (1.58 g, 7.96 mmol), 탄산 칼슘 (1.00 g, 7.24 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여, 목적 생성물 (1.38 g, 55.2 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00342
(2) 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 디히드로클로라이드
tert-부틸 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.35 g, 3.92 mmol), 2N 염화 수소 메탄올 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (10 ml) 의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올 및 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (1.08 g, 98.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00343
(3) 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 디히드로클로라이드 (530 mg, 1.88 mmol) 에 1N 수산화 나트륨 수용액 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (50 ml) 으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (461 mg, 100 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00344
(4) N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (3 ml) 중 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1,2-벤즈이속사졸-3-일이미도디카르보네이트 (277 mg, 0.573 mmol), 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 (280 mg, 1.15 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.0998 ml, 0.573 mmol) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (110 mg, 47.4 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00345
실시예 189
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (187 mg, 0.696 mmol), 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 (170 mg, 0.696 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.121 ml, 0.696 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (3 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (84.0 mg, 33.1 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00346
실시예 190
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (4 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (200 mg, 1.02 mmol), 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 (250 mg, 1.02 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.357 ml, 2.05 mmol) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (201 mg, 51.5 %) 을 고체로서 수득하였다. 용융점 156-157 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00347
실시예 188 내지 190 에서 수득한 화합물의 구조식을 표 9 에 나타낸다.
Figure 112007035999747-PCT00348
실시예 191
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-1H-테트라졸-5-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 1H-테트라졸-5-일카르바메이트
테트라히드로푸란 (39 ml) 중 1H-테트라졸-5-아민 (1.00 g, 11.8 mmol) 및 피리딘 (1.15 ml, 14.1 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.95 ml, 14.1 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 여과에 의해 고체를 수집하여, 목적 생성물 (1.29 g, 42.1 %) 을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00349
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-1H-테트라졸-5-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (3 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 1H-테트라졸-5-일카르바메이트 (190 mg, 0.731 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.141 ml, 0.812 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 여과에 의해 결정을 수집하였다. 이를 헥산과 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (72.9 mg, 27.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00350
실시예 192
N-(5-메틸이속사졸-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (5-메틸이속사졸-3-일)카르바메이트
테트라히드로푸란 (34 ml) 중 5-메틸이속사졸-3-아민 (1.00 g, 10.2 mmol) 및 피리딘 (0.998 ml, 12.2 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.69 ml, 12.2 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 붓고, 여과에 의해 고체를 수집하여, 목적 생성물 (2.55 g, 91.4 %) 을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00351
(2) N-(5-메틸이속사졸-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (5-메틸이속사졸-3-일)카르바메이트 (200 mg, 0.731 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.141 ml, 0.812 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산과 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (119 mg, 44.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00352
실시예 193
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-1,3,4-티아디아졸-2-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 1,3,4-티아디아졸-2-일카르바메이트
테트라히드로푸란 (33 ml) 중 1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.00 g, 9.89 mmol) 및 피리딘 (0.968 ml, 11.9 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.64 ml, 11.9 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 붓고, 여과에 의해 고체를 수집하여 목적 생성물 (2.16 g, 79.1 %) 을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00353
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-1,3,4-티아디아졸-2-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.7 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 1,3,4-티아디아졸-2-일카르바메이트 (247 mg, 0.893 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.156 ml, 0.893 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산과 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (161 mg, 53.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00354
실시예 194
N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트
1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (1.00 g, 10.3 mmol) 및 피리딘 (1.01 ml, 12.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (34 ml) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.71 ml, 12.4 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 목적 생성물을 오일로서 수득하였다 (1.43 g, 50.8 %).
Figure 112007035999747-PCT00355
(2) N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (243 mg, 0.893 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.156 ml, 0.893 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (140 mg, 46.8 %).
Figure 112007035999747-PCT00356
실시예 195
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-1H-피라졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1H-피라졸-5-일이미도디카르보네이트
1H-피라졸-5-아민 (1.00 g, 12.0 mmol) 및 피리딘 (1.18 ml, 14.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (40 ml) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (2.00 ml, 14.4 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 붓고 고체를 여과로 수집하여 목적 생성물을 수득하였다 (1.25 g, 23.9 %).
Figure 112007035999747-PCT00357
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-1H-피라졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드
비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1H-피라졸-5-일이미도디카르보네이트 (264 mg, 0.609 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (300 mg, 1.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.106 ml, 0.609 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (4.0 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (10 % 내지 100 % 액체 A 로 용리되는 YMC HPLC 컬럼; 액체 A: 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1 % 용액; 액체 B: 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액) 으로 정제하고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 거기에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (22.7 mg, 10.5 %) .
Figure 112007035999747-PCT00358
실시예 196
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-일카르바메이트
1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (1.00 g, 11.9 mmol) 및 피리딘 (1.16 ml, 14.3 mmol) 의 테트라히드로푸란 (40 ml) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.97 ml, 14.3 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트), 목적 생성물을 수득하였다 (1.38 g, 44.5 %).
Figure 112007035999747-PCT00359
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-1H-1,2,4-트리아졸-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-일카르바메이트 (265 mg, 0.609 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (300 mg, 1.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.106 ml, 1.22 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 혼합물을 70 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 부었다. 형성된 결정을 여과로 수집하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (61.8 mg, 28.5 %).
Figure 112007035999747-PCT00360
실시예 197
N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]카르바메이트 (293 mg, 0.897 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아디아졸-2-일)피페라진 (200 mg, 0.815 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.156 ml, 0.897 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.7 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (47.3 mg, 13.7 %).
Figure 112007035999747-PCT00361
실시예 198
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (258 mg, 0.897 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아디아졸-2-일)피페라진 (200 mg, 0.815 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.156 ml, 0.897 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.7 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (43.1 mg, 13.8 %).
Figure 112007035999747-PCT00362
실시예 199
N-(6-클로로피리딘-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트
6-클로로피리딘-3-아민 (1.00 g, 7.78 mmol) 및 피리딘 (0.761 ml, 9.33 mmol) 의 테트라히드로푸란 (25 ml) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.29 ml, 9.33 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 붓고, 고체를 여과로 수집하여 목적 생성물을 수득하였다 (2.17 g, 92.0 %).
Figure 112007035999747-PCT00363
(2) N-(6-클로로피리딘-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (272 mg, 0.893 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.156 ml, 0.893 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.7 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (165 mg, 50.7 %).
Figure 112007035999747-PCT00364
실시예 200
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트
3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1.00 g, 8.68 mmol) 및 피리딘 (0.850 ml, 10.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.44 ml, 10.4 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 붓고, 고체를 여과로 수집하여 목적 생성물을 수득하였다 (1.84 g, 72.8 %).
Figure 112007035999747-PCT00365
(2) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트 (260 mg, 0.893 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.156 ml, 0.893 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.7 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로보터 재결정화하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (116 mg, 36.8 %).
Figure 112007035999747-PCT00366
실시예 201
N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (3-메틸이소티아졸-5-일)카르바메이트
3-메틸이소티아졸-5-아민 (1.00 g, 6.64 mmol) 및 피리딘 (1.30 ml, 7.97 mmol) 의 테트라히드로푸란 (22 ml) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.10 ml, 7.97 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (767 mg, 39.9 %).
Figure 112007035999747-PCT00367
(2) N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3-메틸이소티아졸-5-일)카르바메이트 (259 mg, 0.893 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.156 ml, 0.893 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.7 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산:에틸 아세테이트=3:7), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (92.7 mg, 29.5 %).
Figure 112007035999747-PCT00368
실시예 202
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드 (1.00 g, 2.74 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 용액에, 실온에서 에틸 아세테이트 (20 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 메탄올의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (1.09 g, 99.0 %).
Figure 112007035999747-PCT00369
실시예 203
N-(6-시아노피리딘-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (6-시아노피리딘-3-일)카르바메이트
5-시아노피리딘-2-카르보니트릴 (1.00 g, 8.39 mmol) 및 피리딘 (0.821 ml, 10.1 mmol) 의 테트라히드로푸란 (28 ml) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.39 ml, 10.1 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고 고체를 여과로 수집하여 목적 생성물을 수득하였다 (2.27 g, 92.0 %).
Figure 112007035999747-PCT00370
(2) N-(6-시아노피리딘-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (6-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (263 mg, 0.893 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.156 ml, 0.893 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.7 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산:에틸 아세테이트=3:7), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (26.1 mg, 8.2 %).
Figure 112007035999747-PCT00371
실시예 204
N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)카르바메이트
6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민 (561 g, 3.3 mmol) 의 디메틸아세트아미드 (11 ml) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.506 ml, 3.66 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 고체를 여과에 의해 분리하여 이를 물로 세척하여 고체로서 724 mg (63.3 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00372
(2) N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)카르바메이트 (700 mg, 2.04 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (456 mg, 1.85 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.355 ml, 2.04 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (6.2 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 1 일 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 분리하여, 이를 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 380 mg (42.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00373
실시예 205
N-[6-(아미노카르보닐)피리딘-3-일]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
N-(6-시아노피리딘-3-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드 (100 mg, 0.255 mmol) 의 메탄올/테트라히드로푸란 (1:4) (15 ml) 중의 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액 (2.56 ml, 2.55 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 12.8 mg (12.2 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00374
실시예 206
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (251 mg, 0.872 mmol), 1-[3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진 (200 mg, 0.793 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.152 ml, 0.872 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 106 mg (31.1 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00375
실시예 207
N-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민
6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (5.00 g, 32.6 mmol) 의 25 % 암모니아수 (50 ml) 중의 용액을 밀봉관 내 180 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압하에서 증류 제거하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리하고, 이를 물로 세척하여 2.94 g (67.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00376
(2) 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일이미도디카르보네이트
이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (1.00 g, 7.45 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.73 g, 22.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (75 ml) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (3.09 ml, 22.4 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과로 수집하여 1.92 g (53.1 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00377
(3) N-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
비스(2,2,2-트리클로로에틸) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일이미도디카르보네이트 (295 mg, 0.609 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (300 mg, 1.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.106 ml, 0.609 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.0 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 212 mg (85.7 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00378
실시예 208
N-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트
4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (500 mg, 2.84 mmol) 및 피리딘 (0.270 ml, 3.41 mmol) 의 테트라히드로푸란 (9.5 ml) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.472 ml, 3.41 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 289 mg (28.9 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00379
(2) N-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (289 mg, 0.822 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (184 mg, 0.747 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.143 ml, 0.822 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 233 mg (69.7 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00380
실시예 209
N-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트
3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (500 g, 3.26 mmol) 및 피리딘 (0.310 ml, 3.92 mmol) 의 테트라히드로푸란 (11 ml) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.542 ml, 3.92 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 925 mg (86.5 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00381
(2) N-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (294 mg, 0.895 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.156 ml, 0.895 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.7 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 258 mg (74.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00382
실시예 210
N-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트
1-에틸-1H-피라졸-5-아민 (500 mg, 4.50 mmol) 및 피리딘 (0.440 ml, 5.40 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.747 ml, 5.40 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 646 mg (50.1 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00383
(2) N-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (256 mg, 0.893 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812g) 및 디이소프로필에틸아민 (0.156 ml, 0.893 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 115 mg (36.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00384
실시예 211
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트
1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민 (500 mg, 4.50 mmol) 의 디메틸아세트아미드 (15 ml) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.747 ml, 5.40 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트), 526 mg (40.8 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00385
(2) N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (256 mg, 0.893 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (200 mg, 0.812 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.156 ml, 0.893 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.7 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 146 mg (46.9 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00386
실시예 212
N-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일카르바메이트 (198 mg, 0.408 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (200 mg, 0.815 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.076 ml, 0.408 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.7 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 110 mg (66.5 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00387
실시예 213
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 1-메틸-2-옥소-2-페닐에틸 티오시아네이트
2-브로모프로피오페논 (7.14 ml, 46.9 mmol) 및 포타슘 티오시아네이트 (4.56 g, 46.9 mmol) 의 에탄올 (80 ml) 중의 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 반응 용액에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 7.27 g (81.0 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00388
(2) 2-브로모-5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸
1-메틸-2-옥소-2-페닐에틸 티오시아네이트 (1.00 g, 5.23 mmol) 의 25 % 브롬화수소/아세트산 (10 ml) 중의 용액을 130 ℃ 에서 2 시간 동안, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 971 mg (73.1 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00389
(3) tert-부틸 4-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
2-브로모-5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸 (9.56 g, 37.6 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (14.8 g, 75.2 mmol) 및 탄산 칼륨 (5.20 g, 37.6 mmol) 의 디메틸포름아미드 (125 ml) 중의 용액을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 2.45g (18.1 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00390
(4) 1-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진
N-(tert-부톡시)-4-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드 (2.45 g, 6.82 mmol) 의 에틸 아세테이트 (200 ml) 중의 용액에, 에틸 아세테이트 (40 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 1N 수산화 나트륨으로 중화하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 1.51 g (85.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00391
(5) N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (244 mg, 0.848 mmol), 1-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (200 mg, 0.771 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.148 ml, 0.848 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.6 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 186 mg (60.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00392
실시예 214
4-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (229 mg, 0.848 mmol), 1-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (200 mg, 0.771 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.148 ml, 0.848 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.6 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 68.4 mg (23.4 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00393
실시예 215
N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-4-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]카르바메이트 (277 mg, 0.848 mmol), 1-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (200 mg, 0.771 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.148 ml, 0.848 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.6 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 161 mg (47.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00394
실시예 216
4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2-브로모-1-(2-플루오로페닐) 에타논
1-(2-플루오로페닐) 에타논 (5.00 g, 36.2 mmol) 의 디에틸 에테르 (100 ml) 중의 용액에 브롬 (5.78 g, 36.2 mmol) 을 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 증류 제거하여 목적 생성물 (5.89 g, 74.9 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00395
(2) 2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
2-브로모-1-(2-플루오로페닐) 에타논 (5.00 g, 23.0 mmol) 및 포타슘 티오시아네이트 (2.24 g, 23.0 mmol) 의 에탄올 (50 ml) 중의 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 (60 ml) 을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (4.29 g, 95.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00396
(3) 2-브로모-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸
2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (4.20 g, 21.5 mmol) 의 아세트산 (40 ml) 중의 용액에 25 % 브롬화수소/아세트산 (40 ml) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 목적 생성물 (3.41 g, 61.4 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00397
(4) tert-부틸 4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
2-브로모-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸 (3.41 g, 13.2 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (4.92 g, 26.4 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.83 g, 13.2 mmol) 의 디메틸포름아미드 (45 ml) 중의 용액을 120 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 목적 생성물 (3.83 g, 79.8 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00398
(5) 1-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진
tert-부틸 4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (3.83 g, 10.5 mmol) 의 에틸 아세테이트 (100 ml) 중의 용액에 에틸 아세테이트 (100 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (2.61 g, 94.1 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00399
(6) 4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (225 mg, 0.835 mmol), 1-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (90.9 mg, 31.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00400
실시예 217
4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
2-브로모-1-(3-플루오로페닐) 에타논 (1.00 g, 4.61 mmol) 및 포타슘 티오시아네이트 (448 mg, 4.61 mmol) 의 에탄올 (10 ml) 중의 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 (12 ml) 을 반응 용액에 붓고, 결정을 여과에 의해 분리하여, 이를 50 % 에탄올 수용액으로 세척하여, 목적 생성물 (668 mg, 74.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00401
(2) 2-브로모-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸
2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (1.76 g, 9.02 mmol) 의 아세트산 (15 ml) 중의 용액에 25 % 브롬화수소/아세트산 용액 (15 ml) 을 첨가하고,혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 목적 생성물 (2.31 g, 99.0 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00402
(3) tert-부틸 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
2-브로모-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸 (800 mg, 3.10 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.15 g, 6.20 mmol) 및 탄산 칼륨 (428 mg, 3.10 mmol) 의 디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 용액을 120 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 781 mg (69.4 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00403
(4) 1-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진
tert-부틸 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (780 mg, 2.15 mmol) 의 에틸 아세테이트 (50 ml) 중의 용액에 에틸 아세테이트 (25 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (487 mg, 86.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00404
(5) 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (225 mg, 0.835 mmol), 1-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (147 mg, 50.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00405
실시예 218
4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
2-브로모-1-(4-플루오로페닐) 에타논 (5.00 g, 23.0 mmol) 및 포타슘 티오시아네이트 (2.24 g, 23.0 mmol) 의 에탄올 (50 ml) 중의 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 (60 ml) 을 반응 용액에 붓고, 결정을 여과에 의해 분리하여, 이를 50 % 에탄올 수용액으로 세척하여, 목적 생성물 (3.71 g, 82.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00406
(2) 2-브로모-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸
2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (3.70 g, 19.0 mmol) 의 아세트산 (35 ml) 중의 용액에 25 % 브롬화수소/아세트산 (35 ml) 용액을 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올 및 물의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (4.50 g, 91.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00407
(3) tert-부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
2-브로모-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸 (4.49 g, 17.4 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (6.48 g, 34.8 mmol) 및 탄산 칼륨 (2.4 g, 17.4 mmol) 의 디메틸포름아미드 (55 ml) 중의 용액을 120 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 목적 생성물 (3.29 g, 52 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00408
(4) 1-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 디히드로클로라이드
tert-부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (3.29 g, 9.05 mmol) 의 에틸 아세테이트 (100 ml) 중의 용액에 에틸 아세테이트 (100 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 2.32g (76.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
(5) 1-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진
1-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 히드로클로라이드 (1.00 g, 2.97 mmol) 을 물에 용해시켰다. 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (696 mg, 67.2 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00409
(6) 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (225 mg, 0.835 mmol), 1-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (199 mg, 68.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00410
실시예 219
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (240 mg, 0.834 mmol), 1-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (115 mg, 37.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00411
실시예 220
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (300 mg, 1.04 mmol), 1-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (250 mg, 0.949 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.330 ml, 1.90 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (3.2 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트:헥산=1:1), 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (163 mg, 42.7 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00412
실시예 221
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (240 mg, 0.834 mmol), 1-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (153 mg, 50.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00413
실시예 222
N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]카르바메이트 (273 mg, 0.835 mmol), 1-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (153 mg, 45.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00414
실시예 223
N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]카르바메이트 (273 mg, 0.835 mmol), 1-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (110 mg, 32.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00415
실시예 224
4-(5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2-브로모-1-페닐부탄-1-온
1-페닐부탄-1-온 (10.0 g, 67.5 mmol) 의 디에틸 에테르 (200 ml) 중의 용액에 브롬 (10.8 g, 67.5 mmol) 을 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (11.1 g, 72.3 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00416
(2) 1-에틸-2-페닐프로프-2-엔-1-일 티오시아네이트
2-브로모-1-페닐부탄-1-온 (5.00 g, 22.0 mmol) 및 포타슘 티오시아네이트 (2.14 g, 22.0 mmol) 의 에탄올 (50 ml) 중의 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 (50 ml) 을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (4.16 g, 92.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00417
(3) 2-브로모-5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸
1-에틸-2-페닐프로프-2-엔-1-일 티오시아네이트 (4.15 g, 20.2 mmol) 의 아세트산 (40 ml) 중의 용액에 25 % 브롬화수소/아세트산 (40 ml) 용액을 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 목적 생성물 (4.02 g, 74.2 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00418
(4) tert-부틸 4-(5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
2-브로모-5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸 (4.00 g, 14.9 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (8.33 g, 44.7 mmol) 및 탄산 칼륨 (2.06 g, 14.9 mmol) 의 디메틸포름아미드 (50 ml) 중의 용액을 120 ℃ 에서 13 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 목적 생성물 (2.35 g, 42.2 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00419
(5) 1-(5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진
tert-부틸 4-(5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.35 g, 6.29 mmol) 의 에틸 아세테이트 (100 ml) 중의 용액에 에틸 아세테이트 (50 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 히드로클로라이드를 수득하였다. 히드로클로라이드를 물에 용해시켰다. 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류하여 목적 생성물 (1.73 g, 정량) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00420
(6) 4-(5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-카르바메이트 (217 mg, 0.805 mmol), 1-(5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (200 mg, 0.732 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.255 ml, 1.46 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (140 mg, 48.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00421
실시예 225
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (231 mg, 0.805 mmol), 1-(5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (200 mg, 0.732 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.255 ml, 1.46 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트:헥산=1:1), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (106 mg, 35.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00422
실시예 226
N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-4-(5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]카르바메이트 (263 mg, 0.805 mmol), 1-(5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (200 mg, 0.732 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.255 ml, 1.46 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (90.1 mg, 27.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00423
실시예 227
4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 (226 mg, 0.835 mmol), 4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트) 및 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (104 mg, 35.6 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00424
실시예 228
4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 (226 mg, 0.835 mmol), 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (92.7 ml, 28.1 %) 을 고체로서 수득하였다. 용융점 176 ~ 177 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00425
실시예 229
4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피라진-2-일카르바메이트 (226 mg, 0.835 mmol), 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (152 mg, 51.9 %) 을 고체로서 수득하였다. 용융점 158 ~ 159 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00426
실시예 230
4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피라진-2-일카르바메이트 (226 mg, 0.835 mmol), 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (99.7 mg, 34.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00427
실시예 231
4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피라진-2-일카르바메이트 (226 mg, 0.835 mmol), 4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 3.5 일 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (16.0 mg, 5.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00428
실시예 232
4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 (226 mg, 0.835 mmol), 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (YMC HPLC 컬럼; 용액 A: 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산 용액; 용액 B: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액; 10% 용액 A 내지 100% 용액 A 로 용리) 로 정제하고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (32.3 mg, 11.1 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00429
실시예 191 내지 232 에서 수득한 화합물의 구조식을 표 10 에 나타낸다.
Figure 112007035999747-PCT00430
Figure 112007035999747-PCT00431
Figure 112007035999747-PCT00432
Figure 112007035999747-PCT00433
실시예 233
4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카르복스아미드 디히드로클로라이드
(1) tert-부틸 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (60 ml) 중 2-브로모-1-(3-플루오로페닐) 에탄온 (1.95 g, 8.98 mmol), tert-부틸 4-(아미노카르보노티오닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 8.18 mmol) 및 탄산 칼륨 (2.26 g, 16.4 mmol) 의 용액을 110 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 목적 생성물 (2.89 g, 97.0 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00434
(2) 1-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 디히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (200 ml) 중 tert-부틸 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.89 g, 7.95 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (50 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 1.86 g (70.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
(3) 1-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘
1-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 디히드로클로라이드 (1.00 g, 2.99 mmol) 을 물에 용해시켰다. 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (780 mg, 99.4 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00435
(4) 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸설폭사이드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (226 mg, 0.839 mmol), 1-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.762 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.266 ml, 1.52 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트), 목적 생성물 (280 mg, 96.1 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00436
(5) 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카르복스아미드 디히드로클로라이드
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카르복스아미드 (280 mg, 0.732 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (5 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (179 mg, 49.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00437
실시예 234
4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카르복스아미드
(1) tert-부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (60 ml) 중 4-브로모-1-(3-플루오로페닐) 에탄온 (1.95 g, 9.00 mmol), tert-부틸 4-(아미노카르보노티오닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 8.18 mmol) 및 탄산 칼륨 (2.26 g, 16.4 mmol) 의 용액을 110 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 목적 생성물 (2.49 g, 83.7 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00438
(2) 1-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 디히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (100 ml) 중 tert-부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.49 g, 6.85 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (100 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 1.88 g (82.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
(3) 1-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘
1-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 히드로클로라이드 (1.00 g, 2.99 mmol) 를 물에 용해시켰다. 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (772 mg, 98.4 mmol) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00439
(4) 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸설폭사이드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (226 mg, 0.839 mmol), 1-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.762 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.266 ml, 1.52 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (170 mg, 58.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00440
실시예 235
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸설폭사이드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (241 mg, 0.839 mmol), 1-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 (200 mg, 0.762 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.266 ml, 1.52 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (127 mg, 41.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00441
실시예 236
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸설폭사이드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (241 mg, 0.839 mmol), 1-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 (200 mg, 0.762 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.266 ml, 1.52 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (136 mg, 44.4 %) 을 고체로서 수득하였다. 용융점 170-171 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00442
실시예 237
N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸설폭사이드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 [6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]카르바메이트 (274 mg, 0.839 mmol), 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 (200 mg, 0.762 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.266 ml, 1.52 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (193 mg, 57.5 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00443
실시예 238
N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸설폭사이드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 [6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]카르바메이트 (274 mg, 0.839 mmol), 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 (200 mg, 0.762 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.266 ml, 1.52 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (193 mg, 57.6 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00444
실시예 239
4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸설폭사이드 (2.8 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 (250 mg, 0.922 mmol), 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 (220 mg, 0.839 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.292 ml, 1.68 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (141 mg, 43.7 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00445
실시예 240
4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸설폭사이드 (2.0 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 (170 mg, 0.629 mmol), 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 (150 mg, 0.572 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.199 ml, 1.14 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (127 mg, 58.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00446
실시예 241
4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피라진-2-일피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸설폭사이드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피라진-2-일카르바메이트 (227 mg, 0.839 mmol), 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 (200 mg, 0.762 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.266 ml, 1.52 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (207 mg, 70.9 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00447
실시예 242
4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피라진-2-일피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸설폭사이드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피라진-2-일카르바메이트 (227 mg, 0.839 mmol), 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 (200 mg, 0.762 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.266 ml, 1.52 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (202 mg, 69.2 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00448
실시예 243
4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카르복스아미드
(1) tert-부틸 4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (30 ml) 중 2-브로모-1-(2-플루오로페닐) 에탄온 (977 mg, 4.50 mmol), tert-부틸 4-(아미노카르보노티오닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 4.09 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.13 g, 8.18 mmol) 의 용액을 110 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 목적 생성물 (391 mg, 26.3 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00449
(2) 4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘
에틸 아세테이트 (10 ml) 중 tert-부틸 4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (390 mg, 1.07 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물 (181 mg, 64.3 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00450
(3) 4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸설폭사이드 (1.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (102 mg, 0.377 mmol), 4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 (90 mg, 0.343 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.120 ml, 0.686 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (75.7 mg, 57.7 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00451
실시예 244
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드
디메틸설폭사이드 (1.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (109 mg, 0.377 mmol), 4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘 (90 mg, 0.343 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.120 ml, 0.686 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (42.0 mg, 30.6 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00452
실시예 233 내지 244 에서 수득한 화합물의 구조식을 표 11 에 나타낸다.
Figure 112007035999747-PCT00453
실시예 245
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르보티오아미드
Figure 112007035999747-PCT00454
테트라히드로푸란 (6 ml) 중 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (246 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.139 ml, 1.00 mmol) 의 용액에 3-피리딜이소티오시아네이트 (0.167 ml, 1.50 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 목적 생성물 (233 mg, 61.0 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00455
실시예 246
N-(2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 (2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)카르바메이트
N,N-디메틸아세트아미드 (20 ml) 중 2-메틸-1,3-벤족사졸-6-아민 (1.00 g, 6.74 mmol) 및 피리딘 (1.64 ml, 20.2 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.39 ml, 10.1 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 빙냉하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하고, 1.45 g (66.5 %) 의 목적 생성물을 여과에 의해 고체로서 수집하였다.
Figure 112007035999747-PCT00456
(2) N-(2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)카르바메이트 (200 mg, 0.618 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (152 mg, 0.618 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.215 ml, 1.24 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트), 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 75.6 mg (29.1 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00457
실시예 247
N-(2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)카르바메이트 (200 mg, 0.618 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (152 mg, 0.618 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.215 ml, 1.24 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트), 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 100 mg (38.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00458
실시예 248
N-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
(1) 1-(4-아미노페닐)피롤리딘-2-온
1-(4-니트로페닐)피롤리딘-2-온 (1.00 g, 4.85 mmol), 10 % 탄소 상 팔라듐 (100 mg), 메탄올 (20 ml) 및 테트라히드로푸란 (20 ml) 의 혼합물을 수소 대기하에서 12 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜, 790 mg (92.5 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00459
(2) 비스(2,2,2-트리클로로에틸) [4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]이미도디카르보네이트
N,N-디메틸아세트아미드 (20 ml) 중 1-(4-아미노페닐)피롤리딘-2-온 (760 mg, 4.32 mmol) 및 피리딘 (1.05 ml, 13.0 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.19 ml, 8.64 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 1.75 g (76.8 %) 의 목적 생성물을 여과에 의해 고체로서 수집하였다.
Figure 112007035999747-PCT00460
(3) N-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
비스(2,2,2-트리클로로에틸) [4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]이미도디카르보네이트 (200 mg, 0.380 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (140 mg, 0.569 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.198 ml, 1.14 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 51.0 mg (30.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00461
실시예 249
N-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
비스(2,2,2-트리클로로에틸) [4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]이미도디카르보네이트 (200 mg, 0.379 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (196 mg, 0.758 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.132 ml, 0.758 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 116 mg (68.2 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00462
실시예 250
4-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-N-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
비스(2,2,2-트리클로로에틸) [4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]이미도디카르보네이트 (200 mg, 0.379 mmol), 1-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진 (196 mg, 0.742 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.132 ml, 0.758 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 25.3 mg3 mg4.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00463
실시예 251
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-[4-(프로피오닐아미노)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
(1) N-(4-니트로페닐)프로판아미드
프로피오닐 클로라이드 (25.0 g, 270 mmol) 를 테트라히드로푸란 (500 ml) 중 4-니트로아닐린 (24.9 g, 180 mmol) 및 피리딘 (43.7 ml, 540 mmol) 의 용액에 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 빙냉하에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 빙수에 붓고, 33.5 g (95.7 %) 의 목적 생성물을 여과에 의해 고체로서 수집하였다.
Figure 112007035999747-PCT00464
(2) N-(4-아미노페닐)프로판아미드
N-(4-니트로페닐)프로판아미드 (10 g, 51.5 mmol), 10 % 탄소 상 팔라듐 (1 g), 메탄올 (500 ml) 및 테트라히드로푸란 (100 ml) 의 혼합물을 수소 대기하에서 12 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜, 8.00 g (94.8 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00465
(3) 2,2,2-트리클로로에틸 [4-(프로피오닐아미노)페닐]카르바메이트
N,N-디메틸아세트아미드 (40 ml) 중 N-(4-아미노페닐)프로판아미드 (2.00 g, 10.3 mmol) 및 피리딘 (2.50 ml, 30.9 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (2.13 ml, 15.5 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 3.41 g (97.4 %) 의 목적 생성물을 여과에 의해 고체로서 수집하였다.
Figure 112007035999747-PCT00466
(4) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-[4-(프로피오닐아미노)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [4-(프로피오닐아미노)페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.589 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (145 mg, 0.589 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.206 ml, 1.18 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 76.0 mg (29.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00467
실시예 252
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-[4-(프로피오닐아미노)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [4-(프로피오닐아미노)페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.589 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (145 mg, 0.589 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.206 ml, 1.18 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 113 mg (44.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00468
실시예 253
4-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-N-[4-(프로피오닐아미노)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
(1) tert-부틸 4-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복실레이트
트리에틸아민 (14.7 ml, 105 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진 (5.64 g, 26.3 mmol) 및 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸 (4.89 g, 26.3 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 6.28 g (65.6 %) 의 목적 생성물을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00469
(2) 1-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진-1-카르복실레이트 (5.70 g, 15.6 mmol), 4N 염화 수소/에틸 아세테이트 (200 ml) 및 메탄올 (100 ml) 의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 메탄올 및 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 4.31 g (86.5 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00470
(3) 1-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진
1-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진 히드로클로라이드 (3.00 g, 10.0 mmol) 및 1N 수산화 나트륨 수용액 (30 ml) 의 혼합물을 클로로포름 (100 ml) 으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 2.60 g (98.5 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00471
(1) 4-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-N-[4-(프로피오닐아미노)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [4-(프로피오닐아미노)페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.589 mmol), 1-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진 (145 mg, 0.589 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.206 ml, 1.18 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 60.5 mg (22.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00472
실시예 254
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 [4-(1H-피라졸-1-일)페닐]카르바메이트
N,N-디메틸아세트아미드 (20 ml) 중 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 (1.00 g, 6.28 mmol) 및 피리딘 (1.52 ml, 18.8 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.30 ml, 9.42 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 2.00 g (95.2 %) 의 목적 생성물을 여과에 의해 고체로서 수집하였다.
Figure 112007035999747-PCT00473
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [4-(1H-피라졸-1-일)페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.598 mmol), 1-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페라진 (147 mg, 0.598 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.208 ml, 1.20 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트), 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 63.7 mg (24.7 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00474
실시예 255
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 [4-(1H-피라졸-1-일)페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.598 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (147 mg, 0.598 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.208 ml, 1.20 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트), 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 73.6 mg (28.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00475
실시예 256
4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-{4-[(트리플루오로아세틸)아미노]페닐}피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2,2,2-트리클로로에틸 {4-[(트리플루오로아세틸)아미노]페닐}카르바메이트
N,N-디메틸아세트아미드 (20 ml) 중 4-트리플루오로아세틸아미노아닐린 (1.00 g, 4.90 mmol) 및 피리딘 (1.20 ml, 15.0 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.01 ml, 7.35 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 1.80 g (96.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00476
(2) 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-{4-[(트리플루오로아세틸)아미노]페닐}피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 {4-[(트리플루오로아세틸)아미노]페닐}카르바메이트 (200 mg, 0.527 mmol), 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진 (130 mg, 0.527 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.184 ml, 1.05 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트), 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 43.0 mg (17.1 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00477
실시예 257
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-{4-[(트리플루오로아세틸)아미노]페닐}피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 {4-[(트리플루오로아세틸)아미노]페닐}카르바메이트 (200 mg, 0.527 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (129 mg, 0.527 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.184 ml, 1.05 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 100 mg (39.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00478
실시예 258
N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 [6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]카르바메이트 (273 mg, 0.835 mmol), 1-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.760 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.265 ml, 1.52 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 137 mg (40.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00479
실시예 259
4-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
에탄올 (50 ml) 중 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐) 에탄온 (5.0 g, 21.3 mmol) 및 칼륨 티오시아네이트 (2.07 g, 21.3 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (70 ml) 을 반응 혼합물에 부었다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 50 % 수성 에탄올로 세척하여, 3.39 g (74.7 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00480
(2) 2-브로모-4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸
25 % 브롬화 수소/아세트산 (25 ml) 용액을 아세트산 (25 ml) 중 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (3.39 g, 15.9 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 3.23 g (73.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00481
(3) tert-부틸 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (40 ml) 중 2-브로모-4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸 (3.23 mg, 11.7 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (4.36 g, 23.4 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.62 g, 11.7 mmol) 의 용액을 120 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 3.83 g (85.9 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00482
(4) 1-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진
에틸 아세테이트 (50 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 중 tert-부틸 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (3.80 g, 9.96 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 헥산을 반응 혼합물에 붓고, 결정을 여과에 의해 수집하여, 1-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 히드로클로라이드를 수득하였다. 염화 수소를 물에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 2.06 g (73.7 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00483
(5) 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (211 mg, 0.782 mmol), 1-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.711 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.248 ml, 1.42 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 169 mg (59.4 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00484
실시예 260
4-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (225 mg, 0.782 mmol), 1-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.711 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.248 ml, 1.42 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 103 mg (34.4 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 용융점 166-167 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00485
실시예 261
N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-4-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 [6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]카르바메이트 (255 mg, 0.782 mmol), 1-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.711 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.248 ml, 1.42 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 190 mg (58.2 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00486
실시예 262
4-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2-브로모-1-(2,3-디플루오로페닐) 에탄온
브롬 (4.96 g, 31.1 mmol) 을 디에틸 에테르 (100 ml) 중 1-(2,3-디플루오로페닐) 에탄온 (4.85 g, 31.1 mmol) 의 용액에 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증류 제거하여, 7.29 g (99.9 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00487
(2) 2-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
에탄올 (70 ml) 중 2-브로모-1-(2,3-디플루오로페닐) 에탄온 (7.20 g, 30.6 mmol) 및 칼륨 티오시아네이트 (3.01 g, 30.6 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (85 ml) 을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 5.67 g (86.8 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00488
(3) 2-브로모-4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸
25 % 브롬화 수소/아세트산 (40 ml) 용액을 아세트산 (40 ml) 중 2-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (5.67 g, 26.6 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 6.74 g (91.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00489
(4) tert-부틸 4-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (80 ml) 중 2-브로모-4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸 (6.74 g, 24.4 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (9.09 g, 48.4 mmol) 및 탄산 칼륨 (3.37 g, 24.4 mmol) 의 용액을 120 ℃ 에서 13 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 첨가하고, 결정을 여과에 의해 수집하여, 4.20 g (45.1 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00490
(5) 1-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진
에틸 아세테이트 (50 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 중 tert-부틸 4-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (4.20 g, 11.0 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 헥산을 반응 혼합물에 첨가하고, 결정을 여과에 의해 수집하여, 1-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 히드로클로라이드를 수득하였다. 염화 수소를 물에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 1.76 g (56.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00491
(6) 4-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (211 mg, 0.782 mmol), 1-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.711 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.248 ml, 1.42 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 157 mg (55.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 용융점 172-173 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00492
실시예 263
4-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (225 mg, 0.782 mmol), 1-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.711 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.248 ml, 1.42 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 117 mg (39.1 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00493
실시예 264
N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-4-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 [6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]카르바메이트 (255 mg, 0.782 mmol), 1-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.711 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.248 ml, 1.42 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 119 mg (36.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00494
실시예 265
4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (3.8 ml) 중 트리클로로메틸 2,2,2-트리클로로에틸 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미도디카르보네이트 (255 mg, 0.570 mmol), 4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (300 mg, 1.14 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.198 ml, 1.14 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 129 mg (58.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00495
실시예 266
4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (3.8 ml) 중 트리클로로메틸 2,2,2-트리클로로에틸 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미도디카르보네이트 (255 mg, 0.570 mmol), 4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (300 mg, 1.14 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.198 ml, 1.14 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 41.4 mg (18.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00496
실시예 267
4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (3.8 ml) 중 트리클로로메틸 2,2,2-트리클로로에틸 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미도디카르보네이트 (255 mg, 0.570 mmol), 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (300 mg, 1.14 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.198 ml, 1.14 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 87.1 mg (39.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00497
실시예 268
4-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2-브로모-1-(3-클로로페닐) 에탄온
브롬 (5.17 g, 32.3 mmol) 을 디에틸 에테르 (100 ml) 중 1-(3-클로로페닐) 에탄온 (5.00 g, 32.3 mmol) 의 용액에 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증류 제거하고, 목적 생성물을 오일로서 정량적으로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00498
(2) 2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
에탄올 (70 ml) 중 2-브로모-1-(3-클로로페닐) 에탄온 (7.55 g, 32.3 mmol) 및 칼륨 티오시아네이트 (3.14 g, 32.3 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (70 ml) 을 반응 혼합물에 부었다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 4.92 g (69.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00499
(3) 2-브로모-4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸
25 % 브롬화 수소/아세트산 (45 ml) 용액을 아세트산 (45 ml) 중 2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (4.90 g, 23.2 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml) 을 반응 혼합물에 붓고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 6.36 g (100 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00500
(4) tert-부틸 4-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (80 ml) 중 2-브로모-4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸 (6.36 g, 23.2 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (6.47 g, 34.7 mmol) 및 탄산 칼륨 (3.20 g, 23.2 mmol) 의 용액을 120 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 5.19 g (59.0 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00501
(5) 1-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진
에틸 아세테이트 (50 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 중 tert-부틸 4-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (5.15 g, 13.6 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 3.29 g (86.8 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00502
(6) 4-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (212 mg, 0.786 mmol), 1-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.715 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.249 ml, 1.43 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 113 mg (39.7 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00503
실시예 269
4-[4-(3-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 3-(브로모아세틸)벤조니트릴
브롬 (5.50 g, 34.4 mmol) 을 디에틸 에테르 (100 ml) 중 3-아세틸벤조니트릴 (5.00 g, 34.4 mmol) 의 용액에 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00504
(2) 2-(3-시아노페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
에탄올 (70 ml) 중 3-(브로모아세틸)벤조니트릴 (7.72 g, 34.5 mmol) 및 칼륨 티오시아네이트 (3.35 g, 34.5 mmol) 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (70 ml) 을 반응 혼합물에 붓고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 4.39 g (63.0 % (2 단계)) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00505
(3) 3-(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴
25 % 브롬화 수소/아세트산 (10 ml) 용액을 아세트산 (10 ml) 중 2-(3-시아노페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (1.0 g, 4.94 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 990 mg (75.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00506
(4) tert-부틸 4-[4-(3-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (16 ml) 중 3-(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴 (990 mg, 4.90 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.37 g, 7.34 mmol) 및 탄산 칼륨 (677 mg, 4.90 mmol) 용액을 120 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 920 mg (50.7 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00507
(5) 3-(2-피페라진-1-일-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴
에틸 아세테이트 (25 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중 tert-부틸 4-[4-(3-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (920 mg, 2.48 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 438 mg (65.2 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00508
(6) 4-[4-(3-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (219 mg, 0.814 mmol), 1-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.740 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.258 ml, 1.48 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 76.6 mg (26.5 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00509
실시예 270
4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-1,2,3-티아디아졸-5-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) (1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아세트알데히드
6N 염산 수용액 (20 ml) 을 아세톤 (20 ml) 중 2-(2,2-디에톡시에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.0 g, 3.80 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 탄산수소 나트륨 포화수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00510
(2) 에틸 (2E)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸리덴]히드라진카르복실레이트
톨루엔 (6 ml) 중 에틸 카르바제이트 (435 mg, 4.18 mmol) 의 용액을 톨루엔 (12 ml) 중 (1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아세트알데히드 (719 mg, 3.80 mmol) 의 용액에 천천히 적가하고, 혼합물을 75 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 612 mg (58.5 % (2 단계)) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00511
(3) 2-(1,2,3-티아디아졸-5-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
에틸 (2E)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸리덴]히드라진카르복실레이트 (612 mg, 2.22 mmol) 를 티오닐 클로라이드 (1.5 ml) 에 천천히 첨가하고, 혼합물을 1 일 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 308 mg (59.9 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00512
(4) 2,2,2-트리클로로에틸 1,2,3-티아디아졸-5-일카르바메이트
에탄올 (1.8 ml) 중 히드라진 히드레이트 (140 mg, 2.78 mmol) 의 용액을 에탄올 (4.5 ml) 중 2-(1,2,3-티아디아졸-5-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (308 mg, 1.33 mmol) 의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 잔류물을 감압하에서 증류 제거하여, 1,2,3-티아디아졸-5-아민을 고체로서 수득하였다.
테트라히드로푸란 (4.5 ml) 중 1,2,3-티아디아졸-5-아민 및 피리딘 (0.129 ml, 4.00 mmol) 의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.220 ml, 2.00 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 헥산을 잔류물에 첨가하고, 190 mg (51.6 %) 의 목적 생성물을 여과에 의해 고체로서 수집하였다.
Figure 112007035999747-PCT00513
(5) 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-1,2,3-티아디아졸-5-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 1,2,3-티아디아졸-5-일카르바메이트 (190 mg, 0.686 mmol), 1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (153 mg, 0.624 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.217 ml, 1.25 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 159 mg (68.4 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00514
실시예 271
4-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2-브로모-1-(3-메톡시페닐) 에탄온
브롬 (5.32 g, 33.3 mmol) 을 디에틸 에테르 (100 ml) 중 1-(3-메톡시페닐) 에탄온 (5.00 g, 33.3 mmol) 의 용액에 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증류 제거하여, 목적 생성물을 오일로서 정량적으로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00515
(2) 2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
에탄올 (70 ml) 중 2-브로모-1-(3-메톡시페닐) 에탄온 (7.63 g, 33.3 mmol) 및 칼륨 티오시아네이트 (3.24 g, 33.3 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (70 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 6.71 g (97.2 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00516
(3) 2-브로모-4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸
25 % 브롬화 수소/아세트산 (65 ml) 용액을 아세트산 (65 ml) 중 2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (6.50 g, 31.4 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 3.80 g (44.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00517
(4) tert-부틸 4-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (50 ml) 중 2-브로모-4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸 (3.70 g, 13.7 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (3.83 g, 20.5 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.89 g, 13.7 mmol) 의 용액을 120 ℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=9:1), 2.63 g (51.2 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00518
(5) 1-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진
에틸 아세테이트 (50 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중 tert-부틸 4-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (2.63 g, 7.00 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 1.43 g (74.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00519
(6) 4-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (215 mg, 0.799 mmol), 1-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.726 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.253 ml, 1.45 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트), 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 168 mg (58.5 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00520
실시예 272
4-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 (212 mg, 0.782 mmol), 1-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.711 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.248 ml, 1.42 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 101 mg (35.2 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 용융점 215-216 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00521
실시예 273
4-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리다진-3-일카르바메이트 (212 mg, 0.782 mmol), 1-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.711 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.248 ml, 1.42 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 136 mg (47.4 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00522
실시예 274
N-피리딘-3-일-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온
디에틸 에테르 (100 ml) 중의 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (5.00 g, 26.6 mmol) 의 용액에 브롬 (4.25 g, 26.6 mmol) 을 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 증류 제거하여 목적 생성물을 오일로서 정량적으로 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00523
(2) 2-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 티오시아네이트
에탄올 (70 ml) 중의 2-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (7.10 g, 26.6 mmol) 및 포타슘 티오시아네이트 (2.58 g, 26.6 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물에 물 (70 ml) 을 붓고, 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하여 3.88 g (59.5 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00524
(3) 2-브로모-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸
25 % 브롬화수소/아세트산 (35 ml) 용액을 아세트산 (35 ml) 중의 2-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 티오시아네이트 (3.88 g, 15.8 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 2.88 g (59.1 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00525
(4) tert-부틸 4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 2-브로모-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸 (2.88 g, 9.35 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (3.48 g, 18.7 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.29 g, 9.35 mmol) 의 용액을 120 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 1.85 g (47.9 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00526
(5) 1-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}피페라진
에틸 아세테이트 (50 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중의 tert-부틸 4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.85 g, 4.74 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 678 mg (47.9 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00527
(6) N-피리딘-3-일-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (189 mg, 0.702 mmol), 1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.638 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.222 ml, 1.28 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 75.4 mg (27.2 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00528
실시예 275
4-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2-브로모-1-(3-메틸페닐)에탄온
브롬 (2.38 g, 14.9 mmol) 을 디에틸 에테르 (50 ml) 중의 1-[3-메틸페닐]에탄온 (2.00 g, 14.9 mmol) 의 용액에 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 증류 제거하여 3.03 g (95.3 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00529
(2) 2-(3-메틸페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
에탄올 (30 ml) 중의 2-브로모-1-(3-메틸페닐)에탄온 (3.03 g, 14.2 mmol) 및 포타슘 티오시아네이트 (1.45 g, 14.2 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물에 물 (30 ml) 을 붓고, 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하여 2.29 mg (84.2 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00530
(3) 2-브로모-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸
25 % 브롬화수소/아세트산 (20 ml) 용액을 아세트산 (20 ml) 중의 2-(3-메틸페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (2.29 g, 12.0 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 2.03 g (66.8 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00531
(4) tert-부틸 4-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 2-브로모-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸 (2.03 g, 7.99 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.98 g, 16.0 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.10 g, 7.99 mmol) 의 용액을 120 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 2.00 g (69.7 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00532
(5) 1-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진
에틸 아세테이트 (50 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중의 tert-부틸 4-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (2.00 g, 5.56 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 910 mg (62.9 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00533
(6) 4-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (229 mg, 0.848 mmol), 1-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.771 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.269 ml, 1.54 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 103 mg (35.1 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 용융점 157-158 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00534
실시예 276
4-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (226 mg, 0.786 mmol), 1-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.715 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.249 ml, 1.43 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 124 mg (41.4 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 용융점 201-202 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00535
실시예 277
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (230 mg, 0.799 mmol), 1-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.726 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.253 ml, 1.45 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 129 mg (42.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 용융점 158-159 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00536
실시예 278
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (154 mg, 0.536 mmol), 1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (150 mg, 0.487 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.170 ml, 0.974 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.0 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 94.8 mg (43.1 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 용융점 230-231 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00537
실시예 279
4-[4-(3-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (277 mg, 0.964 mmol), 3-(2-피페라진-1-일-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴 (237 mg, 0.877 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.305 ml, 1.75 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.9 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 142 mg (39.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00538
실시예 280
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (244 mg, 0.848 mmol), 1-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.771 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.269 ml, 1.54 mmol) 의 디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 132 mg (43.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 용융점 175-176 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00539
실시예 281
4-[4-(2-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
브롬 (5.18 g, 32.3 mmol) 을 디에틸 에테르 (100 ml) 중의 1-[2-클로로페닐]에탄온 (5.00 g, 32.3 mmol) 의 용액에 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 증류 제거하여 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온을 오일로서 정량적으로 수득하였다.
에탄올 (70 ml) 중의 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온 (7.55 g, 32.3 mmol) 및 포타슘 티오시아네이트 (3.14 g, 32.3 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물에 물 (70 ml) 을 붓고, 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하여 5.15 g (75.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00540
(2) 2-브로모-4-(2-클로로페닐)-1,3-티아졸
25 % 브롬화수소/아세트산 (50 ml) 용액을 아세트산 (50 ml) 중의 2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (5.15 g, 24.3 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 (100 ml) 을 붓고, 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하여 4.48 g (67.1 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00541
(3) tert-부틸 4-[4-(2-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (50 ml) 중의 2-브로모-4-(2-클로로페닐)-1,3-티아졸 (4.48 g, 16.3 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (6.08 g, 32.6 mmol) 및 탄산 칼륨 (2.26 g, 16.3 mmol) 의 용액을 120 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 4.15 g (66.9 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00542
(4) 1-[4-(2-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진
에틸 아세테이트 (100 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 중의 tert-부틸 4-[4-(2-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (4.15 g, 10.9 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 2.07 g (67.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00543
(5) 4-[4-(2-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (212 mg, 0.786 mmol), 1-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.715 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.249 ml, 1.43 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 101 mg (35.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00544
실시예 282
4-[4-(2-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (226 mg, 0.786 mmol), 1-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.715 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.249 ml, 1.43 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 89.9 mg (30.1 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00545
실시예 283
4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2-(2,3-디클로로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
브롬 (2.54 g, 15.9 mmol) 을 디에틸 에테르 (60 ml) 중의 1-(2,3-디클로로페닐)에탄온 (3.00 g, 15.9 mmol) 의 용액에 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 증류 제거하여 2-브로모-1-(2,3-디클로로페닐)에탄온을 오일로서 정량적으로 수득하였다.
에탄올 (40 ml) 중의 2-브로모-1-(2,3-디클로로페닐)에탄온 (4.25 g, 15.9 mmol) 및 포타슘 티오시아네이트 (1.54 g, 15.9 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물에 물 (70 ml) 을 붓고, 결정을 여과로 수집하고 물로 세척하여 3.10 g (79.5 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00546
(2) 2-브로모-4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸
25 % 브롬화수소/아세트산 (30 ml) 용액을 아세트산 (30 ml) 중의 2-(2,3-디클로로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (3.10 g, 12.6 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 (60 ml) 을 붓고, 결정을 여과로 수집하고 물로 세척하여 3.68 g (94.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00547
(3) tert-부틸 4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (40 ml) 중의 2-브로모-4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸 (3.68 mg, 12.3 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (4.44 g, 24.6 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.65 g, 12.3 mmol) 의 용액을 120 ℃ 에서 13 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 376 mg (7.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00548
(4) 1-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진
에틸 아세테이트 (15 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 에틸 아세테이트 (15 ml) 중의 tert-부틸 4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (370 mg, 0.893 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 231 mg (82.1 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00549
(5) 4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (1.0 ml) 중의 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (94.3 mg, 0.350 mmol), 1-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (100 mg, 0.318 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.111 ml, 0.636 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 34.3 mg (24.8 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 용융점 132-133 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00550
실시예 284
4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (1.2 ml) 중의 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (121 mg, 0.420 mmol), 1-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (120 mg, 0.382 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.133 ml, 0.764 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 27.0 mg (15.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 용융점 175-176 ℃.
Figure 112007035999747-PCT00551
실시예 285
4-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
(1) 2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
브롬 (4.23 g, 26.4 mmol) 을 디에틸 에테르 (100 ml) 중의 1-(2,4-디클로로페닐)에탄온 (5.00 g, 26.4 mmol) 의 용액에 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 증류 제거하여 2-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)에탄온을 오일로서 정량적으로 수득하였다.
에탄올 (70 ml) 중의 2-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)에탄온 (7.09 g, 26.5 mmol) 및 포타슘 티오시아네이트 (2.57 g, 26.5 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물에 물 (70 ml) 을 붓고, 결정을 여과로 수집하고 물로 세척하여 5.97 g (91.7 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00552
(2) 2-브로모-4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸
25 % 브롬화수소/아세트산 (60 ml) 용액을 아세트산 (60 ml) 중의 2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (5.97 g, 24.3 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 (120 ml) 을 붓고, 결정을 여과로 수집하고 물로 세척하여 6.89 g (92.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00553
(3) tert-부틸 4-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (70 ml) 중의 2-브로모-4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸 (6.89 g, 22.3 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (8.31 g, 44.6 mmol) 및 탄산 칼륨 (3.08 g, 22.3 mmol) 의 용액을 120 ℃ 에서 13 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 2.31 g (25.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00554
(4) 1-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진
에틸 아세테이트 (70 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 에틸 아세테이트 (70 ml) 중의 tert-부틸 4-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (2.31 g, 5.58 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 1.46 g (83.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00555
(5) 4-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (189 mg, 0.700 mmol), 1-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.636 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.222 ml, 1.27 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 126 mg (45.5 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00556
실시예 286
4-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드
디메틸 설폭시드 (2.5 ml) 중의 2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (201 mg, 0.700 mmol), 1-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 (200 mg, 0.636 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.222 ml, 1.27 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정화하여 116 mg (40.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00557
실시예 246 내지 286 에서 수득한 화합물의 구조식을 표 12 에 나타낸다.
Figure 112007035999747-PCT00558
Figure 112007035999747-PCT00559
Figure 112007035999747-PCT00560
Figure 112007035999747-PCT00561
실시예 287
N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure 112007035999747-PCT00562
2,2,2-트리클로로에틸 (3,4-디메틸이속사졸-5-일)카르바메이트 (293 mg, 1.02 mmol), 4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘 (234 mg, 1.02 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.387 ml, 2.05 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 ml) 의 용액을 70 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 142 mg (37.9 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00563
참조예 1
5-클로로-3-페닐-1,2,4-티아디아졸
디클로로메탄 (32 ml) 중의 벤즈아미딘 히드로클로라이드 (5.00 g, 31.9 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (3.43 ml, 39.2 mmol) 의 용액에 물 (13 ml) 중의 수산화 나트륨 (6.38 g, 160 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 2.90 g (46.2 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00564
참조예 2
5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸
(1) 4-플루오로벤젠카르복스이미드아미드
디에틸 에테르 (200 ml) 중의 헥사메틸디실라잔 (19.4 g, 120 mmol) 의 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6N 용액 (75.0 ml, 120 mmol) 을 빙냉하에서 적가하였다. 여기에 4-플루오로벤조니트릴 (7.01 g, 57.9 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 3N 염산 (80 ml) 을 빙냉하에서 적가하고, 반응 혼합물을 빙냉하에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 여기에 물 (200 ml) 을 첨가하고, 디에틸 에테르층을 제거하였다. 수성층을 3N 수산화 나트륨 수용액으로 염기화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하여 4.90 g (61.3 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00565
(2) 5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸
디클로로메탄 (10 ml) 중의 4-플루오로벤젠카르복스이미드아미드 (1.38 g, 10.0 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.07 ml, 10.0 mmol) 의 용액에 물 (4 ml) 중의 수산화 나트륨 (1.60 g, 40.0 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 1.82 g (84.7 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00566
참조예 3
5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸
(1) 3-플루오로벤젠카르복스이미드아미드 히드로클로라이드
디에틸 에테르 (143 ml) 중의 헥사메틸디실라잔 (13.8 g, 85.6 mmol) 의 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6N 용액 (53.5 ml, 85.6 mmol) 을 빙냉하에서 적가하였다. 여기에 3-플루오로벤조니트릴 (5.00 g, 41.3 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 3N 염산 (57 ml) 을 빙냉하에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 여기에 물 (200 ml) 을 첨가하고, 에테르층을 제거하였다. 수성층을 3N 수산화 나트륨 수용액으로 염기화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (50 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 고체로서의 4.65 g (64.5 %) 의 목적 생성물을 여과로 수집하였다.
Figure 112007035999747-PCT00567
(2) 5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸
디클로로메탄 (20 ml) 중의 3-플루오로벤젠카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (1.75 g, 10.0 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.07 ml, 10.0 mmol) 의 용액에 물 (4 ml) 중의 수산화 나트륨 (2.00 g, 50.0 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 1.52 g (71.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00568
참조예 4
5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸
(1) 2-플루오로벤젠카르복스이미드아미드
디에틸 에테르 (200 ml) 중의 헥사메틸디실라잔 (19.4 g, 120 mmol) 의 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6N 용액 (75.0 ml, 120 mmol) 을 빙냉하에서 적가하였다. 여기에 2-플루오로벤조니트릴 (7.01 g, 57.9 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 3N 염산 (80 ml) 을 빙냉하에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 여기에 물 (200 ml) 을 첨가하고, 에테르층을 제거하였다. 수성층을 3N 수산화 나트륨 수용액으로 염기화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하여 5.17 g (64.7 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00569
(2) 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸
디클로로메탄 (10 ml) 중의 2-플루오로벤젠카르복스이미드아미드 (1.38 g, 10.0 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.07 ml, 10.0 mmol) 의 용액에 물 (4 ml) 중의 수산화 나트륨 (1.60 g, 40.0 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 1.88 g (87.4 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00570
참조예 5
3-(4-클로로페닐)-5-클로로-1,2,4-티아디아졸
디클로로메탄 (100 ml) 중의 4-플루오로벤젠카르복스이미드아미드 히드로요오다이드 (5.00 g, 17.7 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.90 ml, 17.7 mmol) 의 용액에 물 (7 ml) 중의 수산화 나트륨 (3.55 g, 88.8 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 1.78 g (31.2 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00571
참조예 6
5-클로로-3-(4-메틸페닐)-1,2,4-티아디아졸
디클로로메탄 (10 ml) 중의 4-메틸벤젠카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (1.70 g, 10.0 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.07 ml, 10.0 mmol) 의 용액에 물 (4 ml) 중의 수산화 나트륨 (1.60 g, 40.0 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 1.05 g (50.0 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00572
참조예 7
5-클로로-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-티아디아졸
디클로로메탄 (10 ml) 중의 4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (2.60 g, 10.0 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.07 ml, 10.0 mmol) 의 용액에 물 (4 ml) 중의 수산화 나트륨 (1.60 g, 40.0 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 770 mg (29.2 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00573
참조예 8
5-클로로-3-(페녹시메틸)-1,2,4-티아디아졸
디클로로메탄 (40 ml) 중의 2-페녹시에탄이미드아미드 히드로클로라이드 (2.00 g, 10.7 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.15 ml, 10.7 mmol) 의 용액에 물 (6 ml) 중의 수산화 나트륨 (2.15 g, 53.7 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 1.66 g (68.3 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00574
참조예 9
5-클로로-3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸
디클로로메탄 (40 ml) 중의 2-메틸프로판이미드아미드 히드로클로라이드 (2.00 g, 16.3 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.75 ml, 16.3 mmol) 의 용액에 물 (6 ml) 중의 수산화 나트륨 (3.26 g, 81.5 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 1.22 g (46.2 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00575
참조예 10
5-클로로-3-(2-티에닐)-1,2,4-티아디아졸
디클로로메탄 (10 ml) 중의 티오펜-2-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (1.62 g, 10.0 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.07 ml, 10.0 mmol) 의 용액에 물 (4 ml) 중의 수산화 나트륨 (1.60 g, 40.0 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 1.40 g (69.3 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00576
참조예 11
5-클로로-3-(3-티에닐)-1,2,4-티아디아졸
디클로로메탄 (40 ml) 중의 티오펜-3-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (2.00 g, 12.3 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.32 ml, 12.3 mmol) 의 용액에 물 (6 ml) 중의 수산화 나트륨 (2.46 g, 61.5 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 1.57 g (59.5 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00577
.
참조예 12
5-클로로-3-(3-푸릴)-1,2,4-티아디아졸
디클로로메탄 (40 ml) 중의 푸란-3-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (2.00 g, 13.6 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.47 ml, 13.6 mmol) 의 용액에 물 (6 ml) 중의 수산화 나트륨 (2.72 g, 68.0 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 0.82 g (32.2 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00578
.
참조예 13
4-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피리딘
디클로로메탄 (40 ml) 중의 피리딘-4-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (2.00 g, 12.7 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.75 ml, 16.3 mmol) 의 용액에 물 (6 ml) 중의 수산화 나트륨 (3.26 g, 81.5 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 150 mg (5.98 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00579
참조예 14
3-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피리딘
디클로로메탄 (40 ml) 중의 피리딘-3-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (2.00 g, 12.7 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.75 ml, 16.3 mmol) 의 용액에 물 (6 ml) 중의 수산화 나트륨 (3.26 g, 81.5 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 110 mg (4.38 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00580
참조예 15
2-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피리딘
디클로로메탄 (40 ml) 중의 피리딘-2-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (2.00 g, 12.7 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.75 ml, 16.3 mmol) 의 용액에 물 (6 ml) 중의 수산화 나트륨 (3.26 g, 81.5 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 1.05 g (42.0 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00581
참조예 16
4-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)모르폴린
디클로로메탄 (10 ml) 중의 모르폴리노포름아미딘 히드로브로마이드 (2.00 g, 9.52 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.02 ml, 9.52 mmol) 의 용액에 물 (4 ml) 중의 수산화 나트륨 (1.52 g, 38.1 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하여 1.07 g (54.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00582
참조예 17
1-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘
메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중의 피페리딘-1-카르복스이미드아미드 히드로브로마이드 (2.00 g, 9.61 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.04 ml, 9.61 mmol) 의 용액에 물 (4 ml) 중의 수산화 나트륨 (1.54 g, 38.4 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 500 mg (25.6 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00583
참조예 18
1-벤질-4-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페라진
메틸렌 클로라이드 (12 ml) 중의 4-벤질피페라진-1-카르복스이미드아미드 (2.50 g, 11.5 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (1.24 ml, mmol) 의 용액에 물 (5 ml) 중의 수산화 나트륨 (1.84 g, 46.0 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 1.00 g (29.6 %) 의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00584
참조예 19
tert-부틸 4-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
(1) tert-부틸 4-[아미노(이미노)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
아세토니트릴 (12.5 ml) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.86 g, 10.0 mmol) 및 1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드 (1.46 g, 10.0 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (1.39 ml, 10.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 결정을 여과로 수집하고 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하여 1.84 g (69.7 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00585
(2) tert-부틸 4-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (20 ml) 중의 tert-부틸 4-[아미노(이미노)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (1.50 g, 5.67 mmol) 및 퍼클로로메틸 메르캅탄 (0.609 ml, 5.67 mmol) 의 용액에 물 (2.5 ml) 중의 수산화 나트륨 (0.907 g, 22.7 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 1.03 g (59.5 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00586
참조예 20
2-클로로-4-페닐-1,3-티아졸
(1) 2-옥소-2-페닐에틸 티오시아네이트
에탄올 (80 ml) 중의 α-브로모아세토페논 (10.0 g, 50.0 mmol) 및 포타슘 티오시아네이트 (4.90 g, 50.0 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 수중의 50 % 에탄올로 세척하고 건조시켜, 5.99 g (67.6 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00587
(2) 4-페닐-1,3-티아졸-2-올
2-옥소-2-페닐에틸 티오시아네이트 (5.67 g, 32.0 mmol), 물 (3.2 ml), 진한 황산 (0.832 ml) 및 아세트산 (26 ml) 의 혼합 용액을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하여 4.78 g (84.3 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00588
(3) 2-클로로-4-페닐-1,3-티아졸
포스포러스 옥시클로라이드 (20 ml) 중의 4-페닐-1,3-티아졸-2-올 (2.00 g, 11.3 mmol) 의 혼합 용액을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 1.44 g (65.2 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00589
참조예 21
5-클로로-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸
(1) N'-[(에톡시카르보닐)옥시]벤젠카르복스이미드아미드
클로로포름 (250 ml) 중의 벤즈아미드 옥심 (25.0 g, 184 mmol) 의 용액에 클로로포름 (60 ml) 중의 에틸 클로로카르보네이트 (8.79 ml, 92.0 mmol) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에탄올 및 물의 혼합 용매로부터 재결정화하여 18.2 g (94.8 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00590
(2) 3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-올
물 (380 ml) 및 에탄올 (95 ml) 중의 N'-[(에톡시카르보닐)옥시]벤젠카르복스이미드아미드 (17.0 g, 81.6 mmol) 및 수산화 나트륨 (6.28 g, 157 mmol) 의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 여기에 1N 염산 (157 ml) 을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 7.05 g (53.4 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00591
(3) 5-클로로-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸
포스포러스 옥시클로라이드 (36 g) 중의 3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (2.00 g, 12.3 mmol) 의 혼합 용액에 피리딘 (1.93 ml, 23.9 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 1.17 g (52.4 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00592
참조예 22
2-클로로-4-페닐-1,3-옥사졸
(1) 4-페닐-1,3-옥사졸-2(3H)-온
이소프로판올 (50 ml) 중의 2-히드록시아세토페논 (10.0 g, 73.4 mmol) 및 포타슘 시아네이트 (11.9 g, 147 mmol) 의 용액에 아세트산 (10.1 ml, 176 mmol) 을 50 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:2) 로 정제하여 4.83 g (40.9 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00593
(2) 2-클로로-4-페닐-1,3-옥사졸
포스포러스 옥시클로라이드 (18 ml) 중의 4-페닐-1,3-옥사졸-2(3H)-온 (1.00 g, 62.0 mmol) 의 용액에 피리딘 (0.974 ml, 12.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 20 분동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 176 mg (15.7 %) 의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00594
참조예 23
1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카르복실산
(1) 에틸 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 에틸 이소니페코테이트 (0.782 ml, 5.08 mmol), 5-클로로-3-페닐-1,2,4-티아디아졸 (1.00 g, 5.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.708 ml, 5.08 mmol) 의 혼합 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 1.22 g (75.8 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00595
(2) 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카르복실산
에틸 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (1.12 g, 3.53 mmol), 2N 수산화 나트륨 수용액 (4 ml), 테트라히드로푸란 (20 ml) 및 에탄올 (12 ml) 의 용액을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 2N 염산 (4 ml) 을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 910 mg (89.2 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00596
참조예 24
1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진
(1) tert-부틸 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 5-클로로-3-페닐-1,2,4-티아디아졸 (196 mg, 1.00 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-피페라진 (186 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.558 ml, 4.00 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 181 mg (52.3 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00597
(2) 1-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진
에틸 아세테이트 (80 ml) 중의 tert-부틸 4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5.06 g, 14.6 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (40 ml) 중 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 헥산 (200 ml) 을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 포화 탄산수소나트륨 수용액 (300 ml) 에 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수득한 분말을 여과로 수집하여 2.77 g (77.0 %) 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035999747-PCT00598
실험예 1
FAAH 저해 활성의 측정
(1) 효소 분획의 제조
FAAH 유전자를 PCR 로 클로닝하였다. 즉, 인간 뇌 라이브러리를 cDNA 라이브러리로 사용하고,
Figure 112007035999747-PCT00599
[서열번호:1] 및
Figure 112007035999747-PCT00600
[서열번호:2] 를 프라이머 세트로 사용하고, KOD DNA 중합효소 (Toyobo Co., Ltd.) 를 DNA 중합효소로 사용하였다. 반응의 1 사이클은 95 ℃ 에서 30 초, 55 ℃ 에서 30 초 및 72 ℃ 에서 2 분을 포함하는데, 상기 반응 사이클을 45 회 수행하여 증폭된 절편을 수득하였다. 상기 증폭된 절편을 제한 효소 EcoRI 및 SalI 로 절단한 후, 이를 동일 제한 효소 EcoRI 및 SalI 로 절단된 pMSRα 벡터 내로 삽입하여 pMSRα-인간 FAAH 를 수득하였다. 세포주 CHO-K1 및 상기 수득한 플라스미드를 자체 공지된 방법에 적용하여 인간 FAAH 를 안정적으로 발현하는 세포주 CHO-K1/인간 FAAH 를 제조하였다. 상기 CHO-K1/인간 FAAH 를 배지 (최종 농도 10 % 의 소 태아 혈청 (FBS) 및 최종 농도 800 ㎍/ml 의 G418 이 보충된 Ham's F-12 배지) 를 사용하여 CO2 인큐베이터에서 37 ℃ 에서 배양한 후, 세포들을 수집하였다. PBS 로 세척한 후, 세포를 완충액 (10 mM Tris, 1 mM EDTA 및 10 mM MgCl2, 모두 최종 농도임) 중에 현탁하고, Polytron 균질기로 파쇄하였다. 900 g 에서 원심분리 후, 상청액을 회수하고, 추가로 10000 g 에서 원심분리하였다. 이로부터 수득한 펠렛을 M-PER (카탈로그 No. 78501; PIERCE) 에 현탁하여 효소 분획을 수득하였다.
(2) 효소 반응
벽면이 백색인 (white walled) 96-웰 플레이트 (Coster Corp.) 를 사용하여, 다양한 농도의 시험 화합물, 60 ng 의 상기 효소 분획 및 기질인 아난다미드 [에탄올아민 1-3H] (최종 농도 25 nM) 를 50 ㎕ 의 반응 완충액 (125 mM Tris-HCl (pH 9.0), 1 mM EDTA, 0.4 mM HEPES, 0.2 % 글리세롤 및 0.02 % Triton X-100, 모두 최종 농도임) 중에서 37 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 96-웰 MultiScreen-HA 필터 플레이트 (Millipore Corp.) 로 옮긴 후, 실온에서 하룻밤 방치하여, 미반응 기질이 필터 상에 흡착되게 하였다. 상기 플레이트를 MultiScreen Vacuum Manifold (Millipore Corp.) 를 사용하여 PBS 로 세척하고, 건조시켰다. 각 웰에, 50 ㎕ 의 액체 신틸레이션 칵테일을 첨가하고 교반한 후, TopCount (Perkin-Elmer Corp.) 로 계수하였다. 시험 화합물 대신 용매를 함유한 시료의 카운트(count)를 0 % 로 하고, 0 시간에서의 카운트를 100 % 로 하여, 상기 화합물의 저해 활성을 산출하였다. 결과는 표 13 에 나타낸다.
Figure 112007035999747-PCT00601
표 12 의 결과로부터 본 발명의 화합물이 우수한 FAAH 저해 활성을 가짐을 알 수 있다.
실험예 2
래트 뇌허혈 모델에서 뇌 보호 효과
FAAH 저해제로서 실시예 1 에서 수득한 화합물 (이하, 화합물 A 라 지칭함) 을 래트 국부 뇌허혈 모델에 정맥내 투여하고, 뇌경색 부피에 대한 상기 화합물의 저해 효과를 조사하였다. 상기 뇌허혈 모델로서는, 8 주령의 수컷 SD 래트 (CLEA Japan, Inc.) 를 사용하여 중간 대뇌 동맥 폐색 모델 (Kiyota, 등, Experimental Brain Research, 95, 388-396 (1993)) 을 생성시켰다. 즉, 할로탄 (halothane) 마취하에서, 실리콘 코팅된 플러그를 래트의 오른쪽 총경동맥에서 중간 대뇌 동맥의 시작점까지 삽입하여 120 분간 폐색을 유도하였다. 실시예의 화합물 A 를 재관류 직후 및 2, 4 및 6 시간 후에 각각 정맥내 투여하였다. 상기 허혈 치료 이틀 후, 래트 뇌를 적출하고, 이로부터 2 mm-두께의 상악골 전치부의 슬라이스를 제조하고, TTC-염색 영상으로부터 영상 분석에 의해 뇌경색 부피를 측정하였다. 결과는 도 1 에 제시되어 있다.
도 1 로부터, 화합물 A-투여군의 경색 부피가 용매-투여군과 비교할 때 현저히 더 작음을 알 수 있다(p < 0.05). 상기 결과는, FAAH 의 기능 저해가 뇌경색증 저해 활성을 일으킴을 보여준다.
실험예 3
수면 활동 검사 (뇌파도 (EEG) 의 측정)
직경 30 cm 및 높이 50 cm 의 아크릴 원통형 케이지에 바닥으로부터 7 cm 위치에 2 cm 간격으로 격자를 부착하고, 상기 케이지의 바닥을 물로 채웠다. 래트를 상기 격자에 위치시켰다. 시험 화합물을 래트에 경구 투여하였다. 투여 직후에, EEG 및 근전도 (EMG) 를 측정하였다. 수득한 EEG 및 EMG 데이터를 생물증폭기 (bioamplifier) 가 내장된 기록 장치인 polymate AP1124 (TEAC Instruments Corporation) 로 기록하였다. 수득된 EEG 및 EMG 데이터를 EEG 분석 프로그램인 SleepSing Ver. 2 (Kissei Comtech) 를 사용하여 1 kHz 의 샘플링 주파수로 4 초마다 분석하였다. 측정 기간 동안 수면-각성 시간의 변화를 분석하여 FAAH 저해제의 수면 활동을 평가하였다.
용매 대조군의 각성 시간을 100 % 으로 하였을 때, 실시예 85, 94, 147, 148, 166, 198 또는 217 의 화합물 10 mg/kg 을 경구 투여한 래트의 투여 후 6 시간 동안의 총 각성 시간은 90 % 이하였다.
본 발명에 따르면, 효력있는 FAAH 저해제, 및 상기 FAAH 저해제를 함유한 우수한 뇌신경 보호제 및 수면 장애의 예방제 또는 치료제를 제공하는 것이 가능하다.
<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> Amide compound <130> 666323 <150> JP2004-334748 <151> 2004-11-18 <150> JP2005-226950 <151> 2005-08-04 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 1 aaaagaattc gccaccatgg tgcagtacga gctgtg 36 <210> 2 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 2 ttttgtcgac tcaggatgac tgctttt 27

Claims (33)

  1. 화학식 (I0) 으로 표시되는 화합물 또는 그 염:
    Figure 112007035999747-PCT00602
    [식 중,
    Z 는 산소 또는 황이고;
    R1 은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고;
    R1a 은 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 히드록실, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아릴옥시, 치환될 수 있는 아미노, 또는 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클로아미노이고;
    R2 는 치환될 수 있는 피페리딘-1,4-디일, 또는 치환될 수 있는 피페라진-1,4-디일이고;
    R3 는 추가적으로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기, -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 이고;
    R4 는 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이 나, 단, R3 가 -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 일 경우, R1 은 벤즈이속사졸릴임;
    (단, N-(4-플루오로페닐)-4-[5-(4-플루오로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복스아미드, N-페닐-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피페라진-1-카르복스아미드 및 4-[4-(4-메틸페닐)-5-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복스아미드는 제외됨)].
  2. 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그 염:
    Figure 112007035999747-PCT00603
    [식 중,
    R1 은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고;
    R1a 는 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 히드록실, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아릴옥시, 치환될 수 있는 아미노, 또는 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클로아미노이고;
    R2 는 치환될 수 있는 피페리딘-1,4-디일, 또는 치환될 수 있는 피페라진-1,4-디일이고;
    R3 는 추가적으로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기, -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 이고;
    R4 는 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이나, 단, R3 가 -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 일 경우, R1 은 벤즈이속사졸릴임;
    (단, N-(4-플루오로페닐)-4-[5-(4-플루오로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복스아미드, N-페닐-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피페라진-1-카르복스아미드 및 4-[4-(4-메틸페닐)-5-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복스아미드는 제외됨)].
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 잔기가:
    Figure 112007035999747-PCT00604
    하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112007035999747-PCT00605
    또는
    Figure 112007035999747-PCT00606
    [식 중, 고리 B 는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 피페리딘 또는 피페라진임].
  4. 제 1 항에 있어서, R3 이 추가적으로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R4 가 임의 치환 페닐, 또는 탄소 원자 이외에 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지는 임의 치환 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R3 이 티아졸 또는 티아디아졸에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기이고, R4 가 임의 치환 페닐, 또는 탄소 원자 이외에 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지는 임의 치환 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    N-1,2-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드,
    4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
    4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-N-피리다진-1-카르복스아미드,
    4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복스아미드,
    N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드,
    N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드,
    4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
    4-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피라진-2-일피페라진-1-카르복스아미드,
    4-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드,
    4-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
    4-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드,
    4-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리다진-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
    4-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드,
    4-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드,
    N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드,
    N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}피페라진-1-카르복스아미드,
    N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-4-[4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페라진-1-카르복스아미드,
    4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드, 또는
    4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드.
  8. 제 1 항에 따른 화합물의 전구약물.
  9. 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 8 항에 따른 전구약물을 포함하는 약제.
  10. 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 8 항에 따른 전구약물을 포함하는 지방산 아 미드 가수분해효소 저해제.
  11. 지방산 아미드 가수분해효소 저해제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 8 항에 따른 전구약물의 용도.
  12. 포유류에서 지방산 아미드 가수분해효소의 저해 방법으로서, 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 8 항에 따른 전구약물의 유효량을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 8 항에 따른 전구약물을 포함하는 뇌신경 보호제.
  14. 뇌신경 보호제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 8 항에 따른 전구약물의 용도.
  15. 포유류에서 뇌세포 및/또는 신경 세포를 보호하는 방법으로서, 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 8 항에 따른 전구약물의 유효량을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 8 항에 따른 전구약물을 포함하는, 뇌혈관 장애, 두부 외상 또는 척수 손상 예방제 또는 치료제.
  17. 뇌혈관 장애, 두부 외상 또는 척수 손상 예방제 또는 치료제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 8 항에 따른 전구약물의 용도.
  18. 포유류에서 뇌혈관 장애, 두부 외상 또는 척수 손상의 예방 또는 치료 방법으로서, 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 8 항에 따른 전구약물의 유효량을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  19. 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 8 항에 따른 전구약물을 포함하는, 항암제로 인한 메스꺼움, 구역 또는 구토; 암- 또는 감염-관련 음식회피 또는 악액질 거식증; 다발경화증으로 인한 경련, 통증, 떨림, 눈떨림 또는 야뇨증; 신경성 통증; 만성 통증; 헌팅턴 무도병; 뚜렛 증후군; 운동이상증; 운동 장애; 천식; 녹내장; 알레르기; 염증; 간질; 자가면역성 질병; 설사; 비만; 수면 장애; 우울증; 불안; 정신 질환; 크론병; 알츠하이머병; 간질성 방광염; 에이즈; 결장염; 대장염; 결장암; 직장암; 고중성지방혈증; 고지질혈증; 당뇨병; 동맥경화증; 또는 파킨슨병의 예방제 또는 치료제; 또는 피임제.
  20. 항암제로 인한 메스꺼움, 구역 또는 구토; 암- 또는 감염-관련 음식거부 또는 악액질 거식증; 다발경화증으로 인한 경련, 통증, 떨림, 눈떨림 또는 야뇨증; 신경성 통증; 만성 통증; 헌팅턴 무도병; 뚜렛 증후군; 운동이상증; 운동 장애; 천식; 녹내장; 알레르기; 염증; 간질; 자가면역성 질병; 설사; 비만; 수면 장애; 우울증; 불안; 정신 질환; 크론병; 알츠하이머병; 간질성 방광염; 에이즈; 결장염; 대장염; 결장암; 직장암; 고중성지방혈증; 고지질혈증; 당뇨병; 동맥경화증; 또는 파킨슨병의 예방제 또는 치료제; 또는 피임제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 8 항에 따른 전구약물의 용도.
  21. 포유류에서 항암제로 인한 메스꺼움, 구역 또는 구토; 암- 또는 감염-관련 음식거부 또는 악액질 거식증; 다발경화증으로 인한 경련, 통증, 떨림, 눈떨림 또는 야뇨증; 신경성 통증; 만성 통증; 헌팅턴 무도병; 뚜렛 증후군; 운동이상증; 운동 장애; 천식; 녹내장; 알레르기; 염증; 간질; 자가면역성 질병; 설사; 비만; 수면 장애; 우울증; 불안; 정신 질환; 크론병; 알츠하이머병; 간질성 방광염; 에이즈; 결장염; 대장염; 결장암; 직장암; 고중성지방혈증; 고지질혈증; 당뇨병; 동맥경화증; 또는 파킨슨병의 예방법 또는 치료법; 또는 피임법으로서, 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 8 항에 따른 전구약물의 유효량을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  22. 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성이 있는 화합물을 포함하는 뇌신경 보호제.
  23. 뇌신경 보호제의 제조를 위한 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성이 있는 화합물의 용도.
  24. 포유류에서 뇌세포 및/또는 신경 세포를 보호하는 방법으로서, 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성이 있는 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  25. 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성이 있는 피페라진 화합물을 포함하는 뇌신경 보호제.
  26. 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성이 있는 화합물을 포함하는, 뇌혈관 장애, 두부 외상 또는 척수 손상 예방제 또는 치료제.
  27. 제 13 항에 있어서, 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성이 있는 화합물이 하기 화학식 (Ⅰ') 으로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 그 전구약물인 뇌신경 보호제:
    Figure 112007035999747-PCT00607
    [식 중,
    R1' 은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고;
    R1a' 은 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 히드록실, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아릴옥시, 치환될 수 있는 아미노, 또는 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클로아미노이고;
    R2' 는 치환될 수 있는 피페리딘-1,4-디일, 또는 치환될 수 있는 피페라진-1,4-디일이고;
    R3' 는 추가적으로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기, -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 이고;
    R4' 는 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기임].
  28. 지방산 아미드 가수분해효소 활성 또는 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성의 측정 방법으로서, 극성 기를 가지는 수지에 지방산 아미드를 흡착시키는 것을 포함하는 방법.
  29. 지방산 아미드 가수분해효소 활성 또는 지방산 아미드 가수분해효소 저해 활성을 측정하는 키트 (kit) 로서, 극성 기를 가지는 수지를 포함하는 키트.
  30. 화학식 (I0') 로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 그 전구약물을 포함하는, 수면 장애 예방제 또는 치료제:
    Figure 112007035999747-PCT00608
    [식 중,
    Z 는 산소 또는 황이고;
    R1' 은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고;
    R1a' 는 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 히드록실, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아릴옥시, 치환될 수 있는 아미노, 또는 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클로아미노이고;
    R2' 는 치환될 수 있는 피페리딘-1,4-디일, 또는 치환될 수 있는 피페라진-1,4-디일이고;
    R3' 는 추가적으로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로시클릭기에서 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기, -CO-, -CO-O- 또는 -CO-NH- 이고;
    R4' 는 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기임 ].
  31. 수면 장애 예방제 또는 치료제의 제조를 위한 제 29 항의 화학식 (I0') 으로 표시되는 화합물, 또는 그 염 또는 전구약물의 용도.
  32. 포유류에서 수면 장애의 예방법 또는 치료법으로서, 제 29 항의 화학식 (I0') 으로 표시되는 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서:
    Figure 112007035999747-PCT00609
    [식 중,
    R1 은 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고;
    R4 는 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고;
    X 는 산소 원자 또는 황 원자이고;
    Y 는 질소 원자 또는 탄소 원자임],
    하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 우레이드화 (ureidation) 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112007035999747-PCT00610
    [식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].
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