KR20070083705A - 티로신 키나제 수용체 ｃ­ｆｍｓ를 억제하기 위한4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-ｎ-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드의 용도 - Google Patents

티로신 키나제 수용체 ｃ­ｆｍｓ를 억제하기 위한4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-ｎ-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드의 용도 Download PDF

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안드레아 루이스 듀어
티모시 피터 휴스
알란 브루스 리온스
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메드벳 싸이언스 피티와이. 리미티드
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Abstract

본 발명은, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (또한 이마티니브, 글리벡(gleevec, glivec), cgp57148b 또는 8TI571로서 공지됨) 또는 제약상 허용가능한 그의 염의, 융모막암종, 악성 조직구증, 배아 암종, 자궁내막 암종, 뇌 미세아교세포 종양, 사르코이드증, 미세아교세포 관여된 정상 및 변종 크로이츠펠트-야콥병 또는 근위축성 측삭경화증을 비롯한 c-fms 관련 질병의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드, c-fms 관련 질병, 티로신 키나제 수용체

Description

티로신 키나제 수용체 Ｃ­ＦＭＳ를 억제하기 위한 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-Ｎ-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드의 용도 {USE OF 4-(4-METHYLPIPERAZIN-1-YLMETHYL)-N-[4-METHYL-3-(4-(PYRIDIN-3-YL)PYRIMIDIN-2-YLAMINO)PHENYL]-BENZAMIDE TO INHIBIT THE TYROSINE KINASE RECEPTOR C-FMS}
본 발명은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (화합물 I) 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 c-fms 관련 질병의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
초기에 단핵 포식세포 계통의 성장 인자로서 개시된 대식세포-콜로니-자극 인자 (M-CSF 또는 CSF-1)는 면역 및 염증 반응, 골 대사 및 임신에도 관여한다. M-CSF의 생물학적 활성은 티로신 키나제 수용체 c-fms에 의해 매개된다. c-fms는 리간드 유도 단백질 티로신 키나제이며, 수용체 아과(subfamily) III에 속한다. c-fms 원종양유전자는 대식세포 콜로니-자극 인자-1 (CSF-1)에 대한 유일한 공지된 수용체를 코딩한다. 이것은, 세포외 부분, 즉 5개의 면역글로불린 반복체를 함유하는 리간드 결합 도메인을 비촉매 삽입 서열인 키나제 삽입부를 플랭킹(flanking)하는 두 부분으로 구성된 세포내 티로신 키나제 도메인으로부터 분리하는 단일 막 횡단 도메인으로 구성된다. M-CSF 또는 CSF-1/티로신 키나제 수용체 c-fms 짝은 단핵구 및 대식세포 분화, 배아 착상, 태반 발달 및 인간 가슴의 최유성(lactogenic) 분화에서 필수적인 생리적 기능을 갖는다. c-fms 원종양유전자에 대한 인간 mRNA는 엔트레즈(ENTREZ, 웹사이트 www.ncbi.nlm.nih.gov.)에서 접근가능한 X03663이고, 문헌 [Coussens L et al., Nature 1986, 320(6059) 277-280]을 참조한다.
M-CSF 및 c-fms, mRNA 및 단백질의 비정상적 과발현은 상피 기원의 원발 종양에서 발견된다. 티로신 키나제 수용체 c-fms의 비정상적으로 높은 발현은 유방암, 전립선암, 난소암 및 자궁내막암을 비롯한 각종 악성종양에서의 공격적 거동과 관련되어 있다.
본원에서 하기에 화합물 I로서 지칭되는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드는 만성 골수성 백혈병 (약어: CML) 및 위장관 간질 종양 (약어: GIST)의 치료에서 높은 효능을 나타내는 단백질 키나제 억제제이다. 화합물 I은 CML-특이적 티로신 키나제 bcr-abl을 표적으로 하나, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGF-R), 줄기 세포 인자 (c-키트), c-abl 및 abl 관련 유전자 (ARG)의 효능있는 억제제이기도 하다. 티로신 키나제 수용체 c-키트 및 PDGFR베타와 달리, M-CSF 수용체, c-fms의 인산화는 화합물 I에 의해 영향받지 않는다고 보고되었다. 화합물 I은 c-fms의 억제 또는 c-fms 관련 질병의 치료를 위한 의약 제조에 유용하다고 기재된 바 없다.
화합물 I은 하기 화학식을 갖는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3- (4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드이다.
Figure 112007029153506-PCT00001
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드의 제조는 유럽 특허 제A-O 564 409호에 기재되어 있다.
화합물 I의 제약상 허용가능한 염은 제약상 허용가능한 산 부가염, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산과의 염, 또는 적합한 유기 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들면 지방족 모노- 또는 디카르복실산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 옥살산, 또는 아미노산, 예컨대 아르기닌 또는 리신, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, 2-페녹시-벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 방향족-지방족 카르복실산, 예컨대 만델산 또는 신남산, 헤테로방향족 카르복실산, 예컨대 니코틴산 또는 이소니코틴산, 지방족 술폰산, 예컨대 메탄-, 에탄- 또는 2-히드록시에탄-술폰산, 또는 방향족 술폰산, 예를 들면 벤젠-, p-톨루엔- 또는 나프탈렌-2-술폰산과의 염이다.
화합물 I의 모노메탄술폰산 부가염 (이하, "염 I"로서 지칭됨) 및 그의 결정 형태, 예를 들어 알파 결정형 및 베타 결정형은, 예를 들어 PCT 특허 출원 제WO 99/03854호 (1999년 1월 28일 공개됨) 및 유럽 특허 제998 473호에 기재되어 있다.
모든 WO (번호) 참고문헌은 상응하는 문헌의 PCT 특허출원의 WIPO 공개번호를 나타내는 것을 의미한다.
놀랍게도, 화합물 I 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 예를 들어 염 I은 수용체 아과 III에 속하고, M-CSF 의존성 세포주의 증식에 관여되는 티로신 키나제 수용체 c-fms를 억제할 수 있다는 것이 발견되었다.
본 발명은, 화합물 I 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 예를 들어 염 I의, c-fms 관련 질병, 예를 들어 c-fms 관련 종양성 질병 및 c-fms 관련 비종양성 질병의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 화합물 I 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 예를 들어 염 I의, c-fms 관련 암, 예를 들어 c-fms 관련 난소암, 예를 들어 c-fms 관련 난소 장액성 암종 또는 c-fms 관련 진행성 상피 난소 암종의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 화합물 I 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 예를 들어 염 I의, c-fms 관련 유방암의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 화합물 I 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 예를 들어 염 I의, c-fms 관련 골 대사 질병의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 화합물 I 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 예를 들어 염 I의, c-fms 관련 전이, 예를 들어 뼈로의 c-fms 관련 전이, 예를 들어 유방암에서의 c-fms 관련 골 전이의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 화합물 I 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 예를 들어 염 I의, c-fms 관련 염증 질병, 예를 들어 c-fms 관련 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
c-fms 관련 질병은, c-fms가 관여된, 구체적으로 c-fms 단백질 또는 mRNA, 또는 이들 양자 모두가 c-fms 관련 질병을 갖고 있지 않은 환자에 비해 과발현된 질병을 의미한다. 본 정의에는, c-fms 수용체의 리간드 수준이 과발현된 경우, 및 c-fms 수용체가 구성적으로 활성화된 경우도 포함된다.
c-fms 관련 종양성 질병은, c-fms가 관여된 하기 질병: 융모막암종, 간세포 암종, 유방암, 악성 조직구증, 급성 골수성 백혈병, 배아 암종, 방광 암종, 신장 암종, 전립선 암종, 위암, 자궁내막 암종, 뇌 미세아교세포 종양, 흑색종 및 전이를 의미한다.
c-fms 관련 비종양성 질병은, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 미세아교세포 관여된 정상 및 변종 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jacob)병, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증 및 죽상동맥경화증을 의미한다.
본 발명의 일 실시양태는, 화합물 I 또는 제약상 허용가능한 그의 염의, 융모막암종, 악성 조직구증, 배아 암종, 자궁내막 암종, 뇌 미세아교세포 종양, 사르코이드증, 미세아교세포 관여된 정상 및 변종 크로이츠펠트-야콥병, 또는 근위축성 측삭경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 c-fms 관련 질병의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태에 따라, 화합물 I 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 예를 들어 염 I을 환자에게 투여한다. 투여량은 투여된 화합물 I 유리 염기의 투여량으로서 나타내어지며, 예를 들어 100 mg 투여는, 화합물 I 유리 염기 100 mg에 상응하는 염 I 119.5 mg을 투여하는 것이다. 예를 들어, 400 mg의 화합물 I의 투여량은 화합물 I 유리 염기 400 mg에 상응하는 염 I 478 mg을 투여함을 의미한다.
종, 연령, 개인 조건, 투여 방식 및 문제의 임상적 상황에 따라, 유효 투여량의 화합물 I, 예를 들어 1일 투여량 약 100 내지 1000 mg, 예를 들어 200 내지 800 mg, 예를 들어 200 내지 600 mg, 예를 들어 400 mg의 화합물 I을 체중 약 70 kg의 온혈 동물에게 투여한다. c-fms 매개 또는 c-fms 관련 질병을 갖고 있는 성인 환자의 경우, 1일 출발 투여량 200 내지 400 mg의 화합물 I이 제안될 수 있다. 매일 화합물 I 400 mg을 사용한 치료에 대한 반응 평가 후 부적절한 반응을 갖는 환자에 대해서는, 투여량의 단계적 증가를 안전하게 고려할 수 있고, 환자는 그들이 치료로부터 이익을 얻고, 독성에 대한 한계가 없는 한 치료될 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어 당업자는 환자에게 투여되는 화합물 I 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 유효 투여량을 결정할 수 있다.
본 발명에 따라, 예를 들어 알파 결정형, 베타 결정형 또는 이들의 혼합물 형태의 화합물 I 메실레이트 (염 I)를 c-fms 관련 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여한다.
실시예 1: 화합물 I 또는 제약상 허용가능한 그의 염은 임상적 관련 농도에서 대식 세포 콜로니 자극 인자 수용체 c- fms 의 티로신 키나제 활성을 억제한다.
재료 및 방법
골수 단핵 세포 ( BMMNC )의 단리. 정상 골수 (BM)을 사전 동의에 따라 건강한 지원자의 뒷쪽 장골 능선으로부터 흡인시켰다. 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque) (림포프렙(Lymphoprep), 1.077 g/dL; 니코메드 파마(Nycomed Pharma))로 원심분리에 의해 저밀도 골수 단핵 세포를 수집하였다.
CD34 + 세포의 단리. 제조업체 지침에 따라 막스(MACS, 등록상표) CD34+ 전구 세포 선별 단리 키트 (밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotech))를 이용하여 BMMNC로부터 CD34+ 전구 세포 (순도 90% 초과)를 단리하였다.
혈액형성 콜로니 분석. BMMNC 또는 CD34+ 세포를, 문헌 [Johnson G.R. 1980. J Cell Physiol 103: 371-383]에 기재된 것의 변형을 이용하여 반고체 아가에서 콜로니 형성에 대해 분석하였다. 간단히 말해서, 0.33% 아가 (박토(Bacto, 상표명) 아가, 디프코(Difco)), 25% FCS 및 2 mM L-글루타민으로 보충된 IMDM (제이알에이치 바이오사이언시즈(JRH Biosciences)) 1.O mL 중에서 35 mm 세포 배양 접시 (팔콘(Falcon)) 당 5.O x 104 BMMNC 또는 7.5 x 1O3 CD34+ 세포를 평판 배양하였다. 4개의 성장 인자 ((4HGF) IL-3, IL-6, G-CSF, GM-CSF, 각각 최종 농도는 10 ng/mL) (페프로텍(Peprotech)), 5개의 성장 인자 ((5HGF) IL-3, IL-6, G-CSF, GM-CSF, 줄기 세포 인자 (SCF), 각각의 최종 농도는 10 ng/mL) (페프로텍), M-CSF (25 ng/mL) 또는 GM-CSF (10 ng/mL) (페프로텍)를 첨가하여 콜로니 성장을 자극하였다. 또한, 화합물 I (0.3 μM 내지 30 μM), 항-c-fms 항체 (2-4A5, 산타 크루즈 바이오테크놀로지 인코포레이티드(Santa Cruz Biotechnology Inc)) (1 ㎍/mL), 또는 항-c-키트 항체 (시그마(Sigma)) (1 ㎍/mL)를 콜로니 배양물에 첨가하였다. 배양물을 37℃ + 5% CO2에서 2주의 시간 동안 습윤화된 챔버에서 인큐베이션한 후, 3% 글루타르알데히드 중에 고정시켰다. 고정된 배양물을, 예를 들어 [Lojda, Z. et al., 1979. Enzyme histochemistry: a laboratory manual, Springer-Verlag, Berlin and chloroacetate esterase]에 기재된 바와 같이 나프톨 아세테이트 에스테라제에 대해 순차적으로 염색하고 (예를 들어 문헌 [Kubota K. et al., 1980, Exp. Hematol. 8: 339-44] 참조), 이어서 룩솔 패스트 블루 염료 (BDH)로 염색하여, 단핵구/대식세포, 호중구 및 호산구 콜로니를 각각 확인하였다. 콜로니를 표준 기준 (50개 초과의 세포)에 따라 등급화하였다.
M- CSF ELISA . 이전에, 예를 들어 문헌 [Dewar A et al., 2003, Leukemia 17: 1713-21]에 기재된 바와 같이, 단핵세포를 정상 공여자로부터의 연막(buffy coat)으로부터 단리하였다. 단핵세포 배양물 (1 x 1O5/mL)을 혈청 제거된 배지 (SDM; 2 mM L-글루타민, 200 ㎍/mL 트랜스페린, 10 ㎍/mL 인슐린 (악트래피드(Actrapid, 등록상표) (노보 노디스크(Novo Nordisk)), 10-4 M β-메르캅토에탄올, 50 ㎍/mL 저밀도 지질단백질 (시그마(Sigma))로 보충된 IMDM/1% BSA) 중에서 24 웰 플레이트 중에 정착시키고, 20 ng/mL GM-CSF로 자극하였다. 상청액을 5일 동안 24 시간 간격으로 수거하고, 제조업체 지침에 따라 R&D 시스템즈 듀오셋(R&D Systems DuoSet (등록상표)) ELISA 개발 시스템을 이용하여 M-CSF에 대해 분석하였다.
c- Fms 에서 FDC - P1 세포로의 형질도입. 퓨젠(Fugene (로체(Roche)) 형질감염에 의해 MSW/IRES/GFP/cfms (미국 "St Jude Children's Research Hospital"의 로우셀(M. Roussel)에 의해 제공됨)로 형질감염된 안정한 Psi-2 바이러스-생성 세포주를 생성하고, 팩스타플러스(FACStarPLUS) 유식 세포측정기 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson))에서 분류하고, 그린 형광 단백질 (GFP)을 발현하는 세포를 수집하였다. 이들 세포를 사용하여 FDC-P1 세포를 공동배양에 의해 감염시키고, c-fms 단백질을 발현하는 FDC-P1 세포 (FDC-cfms)를 10% FCS, 200 mM L-글루타민 및 60 ng/mL rhM-CSF로 보충된 DMEM에서 선별하였다.
증식 분석. FDC-cfms 세포를 10% FCS를 함유하는 DMEM 중에서 5.0 x 104/mL로 재현탁시키고, 마우스 IL-3 (1:2000) (미국 IMVS의 리드(S. Read) 박사에 의해 제공됨) 또는 rhM-CSF (60 ng/mL) (페프로텍)로 자극하였다. 화합물 I을 0.5μM 내지 5.0μM의 최종 농도로 삼중으로 첨가하고, 세포를 12, 24 및 48시간의 시점에서 수거하였다. 세포를 기지의 부피로 고정하고, 기지의 밀도를 갖는 고정된 부피의 플로우-체크(Flow-Check, 상표명) 플루오로스피어즈(Fluorospheres, 베크만 코울터(Beckman Coulter))를 첨가하였다. 코울터(Coulter) XL-MCS 분석용 유식 세포측정기를 이용하고, 비드/셀에 상응하는 FS v SS 플롯 상의 게이트를 기준으로 한 분석을 이용하여 세포 수를 측정하였다.
세포 용균물 . FDC-c-fms를 화합물 I 첨가/비첨가 하에 37℃에서 무혈청 배지 (DMEM, 제이알에이치 바이오사이언시즈) 중에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 영양결핍(starvation)시킨 후, 세포를 화합물 I 첨가/비첨가 하에 DMEM 중에서 1.5 x 107/mL로 재현탁시키고, 37℃에서 2분 동안 60 ng/mL의 rhM-CSF로 자극하고, 이어서 0.5 M NaF, 0.1 M NaPPi, 0.5 M NaVO4, 0.1 M PMSF 및 완전 프로테아즈 억제제 (로체)로 보충된 TSE (50 mM 트리스, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, pH 8.0) 중의 1% NP40에서 용균시켰다.
면역침전. c-Fms를 2.5 ㎍/mL의 항-c-fms 항체 (2-4A5, 산타 크루즈 바이오테크놀로지 인코포레이티드) 및 단백질 G 세파로스 (아머샴(Amersham))를 사용하여 FDC-c-fms 세포 추출물로부터 면역침전시켰다. 면역침전을 4℃에서 2시간 동안 수행하고, 샘플을 광범위하게 세척하고, 30 ㎕ 중의 환원 (항-포스포티로신 블롯) 또는 비환원 (항-c-fms 블롯) 로딩 완충액 중에 재현탁시켰다. 마이크로 비씨에이(Micro BCA, 상표명) 단백질 분석 시약 (피어스(Pierce))을 사용하여 측정된 것과 등량의 단백질을 각각의 IP에 사용하였다.
웨스턴 블롯 분석. 면역침전을 8% SDS-PAGE 상에서 수행하고, PVDF 멤브레인(아머샴)에 전기블롯팅하였다. 멤브레인을 항-포스포티로신 항체 (1/1000 PY20 (산타 크루즈 바이오테크놀로지 인코포레이티드)와 1/2000 4G10 (셀 시그날링 테크놀로지(Cell Signaling Technology, 등록상표)의 혼합물) 또는 항-c-fms 항체 (R&D 시스템즈)로 프로빙하였다. 알칼리-포스파타제 접합된 항-마우스 Ig 항체를 사용 하여 검출을 수행하고, ECF 기질 (아머샴)을 사용하여 발달시켰다. 멤브레인을 여기 파장 488 nm로 타이푼(Typhoon) 9410 (아머샴)을 사용하여 이미지형성하고, 이미지퀀트(ImageQuant, 상표명) 소프트웨어를 이용하여 정량화를 수행하였다.
c- Fms 발현의 유식 세포측정 분석. FDC-c-fms 세포 (5 x 105)를 화합물 I의 존재 하에 무혈청 IMDM 중에서 1시간 동안 배양하고, 이어서 0.5 ㎍의 항-c-fms 항체로 염색하였다. 결합된 항체를 R-피코에리트린 접합된 항-마우스 항체 (써던 바이오텍(SouthernBiotech))로 염색하여 검출하고, 코울터 XL-MCS 분석용 유식 세포측정기를 이용하여 세포를 분석하였다.
통계학적 및 약동학적 데이타 분석. 아노바(ANOVA)를 이용하여 데이타를 분석하였고, 확률값이 0.05 미만인 경우에 차이가 통계학적으로 현저한 것이라고 간주하였다. 힐 식(Hill Equation), y = 100/(1 + 10( logIC50 -x)xHillslope)) (식 중, y는 억제 수준이고, x는 로그 약물 농도이다.)을 이용하여 IC50 값의 계산을 수행하였다.
결과
항-c- Fms 는 M- CSF 또는 GM - CSF 로 자극된 단핵세포 /대식세포 콜로니의 성장을 억제한다. 화합물 I은 정상 공여자로부터 분리된 단핵구/대식세포 계통의 세포의 M-CSF 또는 GM-CSF 자극된 성장을 억제한다 (예를 들어, 문헌 [Dewar, A.L et al., 2003 Leukemia 17: 1713-21] 참조). 관련 III군 수용체 티로신 키나제 c-키트 및 PDGFR과 달리, c-fms의 인산화는 10 μM의 농도까지 화합물 I에 의해 영향받지 않 는다고 보고되었다 (예를 들어, 문헌 [Buchdunger, E. et al., 2000. J Pharmacol Exp Ther 295: 139-145] 참조).
정상 공여자로부터의 골수 단핵 세포를 사용하여 정착된 콜로니 배양물을 4HGF 또는 5HGF로 자극하고, 단핵구/대식세포 성장에 대한 화합물 I과 조합된 항-c-키트 항체의 효과를 검사하였다 (예를 들어, 하기 표 1A 참조). 화합물 I의 부재 하에, 4HGF로 자극된 배양물에 항-c-키트를 첨가하는 것은 콜로니 수에 대해 영향을 주지 않았다. 이들 실험에서 사용된 항-c-키트의 투여량 (1 ㎍/mL)은, 이를 4HGF 및 SCF (5HGF)로 자극된 배양물에 첨가함으로써 4HGF 단독으로 자극된 배양물에서와 동일한 수준까지 콜로니 성장을 감소시켰으므로, SCF 수용체를 완전히 차단하기에 충분한 것으로 나타났다 (하기 표 1A 참조). SCF 및 화합물 I이 첨가되지 않은 항-c-키트 항체가 단핵구/대식세포 성장에 대해 효과가 없는 것은, 자가분비 SCF 생성에 따른 c-키트 신호전달 경로의 표적화가 억제에 중요하지 않을 수 있음을 시사한다. 하기 표에서, 약어 "SEM"은 평균의 표준 오차를, "cc"는 농도를 나타낸다.
Figure 112007029153506-PCT00002
표 1A: 화합물 I은 c-fms의 억제를 통해 단핵구/대식세포 콜로니 형성을 억제하였다. 정상 BM으로부터의 MNC를 4HGF (IL-3, IL-6, G-CSF, GM-CSF), 4HGF + 항-c-키트 항체 (+KIT), 5HGF (IL-3, IL-6, G-CSF, GM-CSF, CSF), 5HGF + 항-c-키트 항체 (+KIT)로 자극하고, 단핵구/대식세포 콜로니 형성에 대한 효과를 검사하였다.
콜로니 성장에서의 c-fms의 역할을 검사하기 위해, 항-c-fms 항체를, M-CSF 또는 GM-CSF 자극 후의 배양물에 첨가하였다. M-CSF 자극된 배양물에서, 1.0 μM의 화합물 I의 존재 하에 80%까지 억제된 단핵구/대식세포 콜로니만이 관찰되었다 (하기 표 1B 참조).
표 1B: M-CSF로 자극된 CD34+ 전구세포로부터의 단핵구/대식세포의 성장은 항-c-fms 항체의 첨가에 의해 억제되었다.
항-c-fms 항체는 단핵구/대식세포 콜로니를 완전히 억제하기에 충분하였고, 이는 M-CSF에 대한 성장 의존성을 입증한다 (상기 표 1B 참조).
1.0 μM의 화합물 I을 GM-CSF 자극된 배양물에 첨가하면 단핵구/대식세포 콜로니 성장이 대략 80% 감소하였다. 반면, 호산구 성장은 1O.O μM 미만의 농도의 화합물 I에 의해 영향받지 않았다 (하기 표 1C 참조).
Figure 112007029153506-PCT00004
표 1C: GM-CSF로 자극된 CD34+ 전구세포로부터의 단핵구/대식세포 콜로니의 성장. 화합물 I 및 항-c-fms 항체 양쪽 모두 GM-CSF로의 자극에 따른 호산구 콜로니 성장에 영향을 주지 않았다.
항-c-fms 항체를 GM-CSF 자극된 배양물에 첨가하면 단핵구/대식세포 콜로니 성장은 완전히 억제되면서 호산구 성장은 영향받지 않았고, 이는 GM-CSF가 직접 호산구 성장을 자극하는 반면 단핵구/대식세포 콜로니의 성장은 간접적으로 자극함을 시사한다.
단핵구의 GM-CSF 자극은 M-CSF 단백질 분비를 유도하고, GM-CSF는 간접적으로 항-c-fms 억제성 단핵구/대식세포 콜로니 성장을 자극하기 때문에, GM-CSF가 배양물 시스템에서 M-CSF의 자가분비 생성을 유도하는지를 검사하였다. 배양물 정착 24시간 후에 낮은 수준 (20 pg/mL)의 M-CSF가 검출되었고 (데이타는 나타내지 않음), 이 수준은 5일에 걸쳐 대략 70 pg/mL의 M-CSF까지 꾸준히 증가하였다. 1.0 μM의 화합물 I의 첨가는 배양된 단핵구에 의한 M-CSF 생성에 영향을 주지 않았으나, 5.0 μM의 화합물 I에서는 제5일에 M-CSF의 생성이 30% 감소하였다. 생성된 M-CSF의 최대 수준은 70 pg/mL로 추정되고, 이것은 본 연구에 사용된 첨가된 M-CSF의 농도보다 300 내지 500배 낮은 것이다. M-CSF의 최적 이하 농도는 단핵구의 성장 및 분화를 유도하기에 충분할 수 있고, GM-CSF가 단핵구/대식세포 성장을 단독으로 지지할 수는 없으며, M-CSF의 효과를 강화하는 데 상승효과적으로 작용한다.
화합물 I은 M- CSF 의존성 세포주의 증식을 억제한다. 화합물 I은 c-fms를 통한 단핵구/대식세포 발달에 대한 그의 억제 효과를 매개하는 것으로 나타나기 때문에, 마우스 IL-3 또는 인간 M-CSF에 따라 달라지는 세포주에 대한 화합물 I의 효과를 조사하였다. 마우스 IL-3으로 자극된 대조군 배양물은 검사된 화합물 I의 투여량 범위에 걸쳐 12 또는 24시간에 세포 성장에 대한 화합물 I-특이적 효과를 나타내지 않았다 (예를 들어, 표 2A 참조). 48시간에, IL-3의 존재 하에 FDC-c-fms 증식은 2.5 μM의 화합물 I에서 15%, 5.0 μM의 화합물 I에서 40% 감소하였고, 이는 화합물 I이 이들 세포에 대해 약한 독성 효과를 가짐을 시사한다.
Figure 112007029153506-PCT00005
Figure 112007029153506-PCT00006
표 2A 및 2B : 화합물 I은 치료 농도에서 c-fms 발현 세포주의 M-CSF 자극된 성장은 억제하지만, IL-3 자극된 성장은 억제하지 않았다. 12, 24 및 48시간의 시점에서 세포수 산출 (세포수/mL)을 수행하였다. 마우스 IL-3로 자극된 대조군 배양물은 2.5 μM 이상의 화합물 I의 농도에서 48시간에 미약한 성장 억제를 나타내었다 (2A). 12 및 24시간의 시점에서는 효과가 나타나지 않았다. S자형 모델을 사용하여 5.9 μM의 IC50값이 예측되었고, 이는 고농도의 화합물 I에서의 미약한 약물 독성을 나타낸다 (데이타 나타내지 않음). M-CSF로의 세포 자극은 12시간에 5.0 μM의 화합물 I에서, 24 및 48시간에 2.5 μM에서 성장 억제를 나타내었고, 화합물 I의 IC50값은 1.1 μM이었다.
M-CSF가 단독 자극원인 경우, 배양을 개시하고 12시간 후에 5.0 μM의 화합물 I에서 세포 성장의 50% 억제가 나타났다. 24시간에, 2.5 μM의 화합물 I에서 세포 총수는 화합물 I로 자극되지 않은 배양물에 비해 45%까지 낮았고, 5.0 μM의 화합물 I에서는 세포 총수가 시드화 값보다 낮았다. M-CSF 자극된 FDC-c-fms 배양물에 대한 화합물 I의 효과는 48시간에 가장 현저하였고, 2.5 μM의 화합물 I은 대조군에 비해 세포 총수를 80% 감소시켰고, 5.0 μM의 화합물 I에서는 세포의 농도가 시드화 수준보다 낮았다.
화합물 I은 c- Fms 의 인산화를 억제한다. 화합물 I이 M-CSF 수용체에 대해 직접적으로 억제 효과를 매개하는지를 결정하기 위해, c-fms의 인산화에 대한 화합물 I의 효과를 FDC-c-fms 세포주 상에서 검사하였다. M-CSF로 자극되지 않은 영양결핍된 FDC-c-fms 세포는 c-fms 인산화를 나타내지 않았다. M-CSF로 자극된 영양결핍된 FDC-c-fms 세포는 수용체 인산화를 나타내었고, 1.0 μM의 화합물 I은 이 인산화를 대략 30% 감소시켰다. 2.5 μM의 화합물 I에서는 c-fms 인산화가 75% 감소되었고, 5.0 μM의 화합물 I에서는 유의한 인산화가 나타나지 않았다. 데이타 분석에서 화합물 I의 c-fms 인산화 억제에 대한 IC50은 1.42 μM로 나타났고, 이 값은 증식 실험에서 얻어진 값과 유사하였다.
화합물 I은 c- Fms 단백질 발현에 영향을 주지 않는다. c-Fms는 단핵구 상에서 저수준으로 발현되고, 그의 발현은 대식세포로의 분화 동안 현저히 증가하였다. M-CSF 부재 하에, c-fms의 성숙 세포-표면 형태는 비교적 안정하지만, 리간드 결합은 리포좀내에서의 내재화 및 분해에 의해 수용체 발현을 하향조절한다. M-CSF 수용체의 인산화는 화합물 I로 처리함으로써 억제되기 때문에, 웨스턴 블롯을 c-fms 단백질에 대해 프로빙하여 이것이 c-fms 발현 감소로 인한 것이 아님을 확인하였다. 이들 블롯에서 2개의 c-fms 밴드가 검출되었고, 17O kDa 밴드는 완전히 당화된 c-fms 단백질을 나타내며, 13O kDa 밴드는 미성숙 비-당화된 형태를 나타낸다. 17O kDa 및 13O kDa 밴드 양쪽 모두의 세기를 정량화하였고, 훨씬 높은 수준의 17O kDa 단백질이 꾸준히 검출되었으며, c-fms의 두가지 형태 모두의 발현은 화합물 I 처리에 의해 영향받지 않았다 (하기 표 4A 참조). 화합물 I이 c-fms 발현에 대해 영향을 주지 않음을 유식 세포측정을 이용하여 확인하였고, 0.5 μM 내지 2.5 μM의 화합물 I 중에서 세포 배양된 FDC-c-fms에서의 c-fms의 표면 발현에서 차이가 없었으며, 5.0 μM의 화합물 I에서는 약간 낮은 발현을 나타내었다 (표 4B 참조).
Figure 112007029153506-PCT00007
표 4A: c-fms종의 웨스턴 블롯 정량화. IC = 동형 대조군.
Figure 112007029153506-PCT00008
표 4B: 유식 세포측정에 의해 검출된 표면 c-fms.
단백질-티로신 키나제 억제제 화합물 I의 시험관내 프로파일이 확장되어 c-fms를 포함할 수 있음이 입증되었다. 억제 효능은 Abl (IC50 = 0.025 μM), c-키트 (IC50 = 0.1 μM) 또는 PDGF (IC50 = 0.25 μM) 수용체 티로신 키나제에서 나타난 것보다 낮았다. 웨스턴 블롯팅에서는 c-fms 티로신 인산화를 50% 억제하기 위해서는 1.4 μM의 화합물 I 농도가 요구된다는 것이 입증되었다. 본 연구에서, c-fms 인산화에 대한 화합물 I의 효과를 포화 투여량의 M-CSF로 특이적 수용체 자극한 후의 c-fms 면역침전물 상에서 검사하였다.
화합물 I은 통상의 암, 예컨대 유방암 및 상피 난소암, 및 염증 질환, 예컨대 류마티스 관절염을 비롯한 비정상적 c-fms 활성화와 관련된 질병의 치료에 사용될 수 있다. c-fms의 비정상적 발현은 유방 및 난소의 암종을 비롯한 다양한 인간암에서 나타났고, c-fms의 활성화는 우로키나제 의존성 메카니즘에 의해 종양 침입을 자극하는 것으로 나타났다 (문헌 [Kacinski B. M. 1997, Mol Reprod Dev 46: 71-4] 및 [Sapi E and B.M. Kacinski, 1999, Proc Soc Exp Biol Med 220: 1-8] 참조). 유방 종양 및 진행성 상피 난소 암종에서의 c-fms의 비정상적 발현은 종양 세포 침입성 및 불리한 임상적 예후와 관련되며, 유방 종양에 의해 생성된 M-CSF는 유방암에서의 골전이 촉진과 관련된다 (문헌 [Toy E.P. et al., 2001, Gynecol Oncol. 80: 194-200] 및 [Sapi E. 2004 Exp Biol Med 229: 1-11] 참조). c-fms 인산화에 대한 화합물 I의 강력한 억제 효과는 또한, 잠재적 약물 독성과 관련하여 중요한 의미를 갖는다. 혈액형성 시스템 외에, c-fms 신호전달은 임신에서 중요한 역할을 하여 착상전 배아 발달 및 유선 발달에 영향을 준다 (문헌 [Pollard J.W. 1997, Mol Reprod Dev 46: 54-60] 참조). M-CSF 자극을 통해, c-fms는 또한 골 대사 및 염증 과정에서 중요한 역할을 한다 (문헌 [Fixe P. and V. Praloran, 1998, Cytokine 10: 32-37] 참조). 지금까지의 증거는, 화합물 I이 환자에게 잘 허용되며, 이들 과정에 대한 화합물 I의 가능한 효과는 장기간의 화합물 I 치료의 결과로서 간주되어야 함을 나타낸다.
실시예 2: 4-[(4- 메틸 -1-피페라진-1- 일메틸 )-N-[4- 메틸 -3-[[4-(3- 피리디닐 )-2- 피리 미디닐]아미노]페닐]벤즈아미드 모노메탄술포네이트 , β-결정형을 함유하는 캡슐
활성 성분으로서 화합물 I (유리 염기) 100 mg에 상응하는 표제 화합물 (= 염 I) 119.5 mg을 함유하는 캡슐을 하기 조성으로 제조하였다.
조성 염 I 119.5 mg
아비셀(Avicel) 200 mg
PVPPXL 15 mg
에어로실(Aerosil) 2 mg
스테아르산 마그네슘 1.5 mg
------------------
338.0 mg
성분들을 혼합하고, 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐, 크기 1내에 충전시켜 캡슐을 제조하였다.

Claims (5)

  1. 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (화합물 I)의 c-fms 관련 질병의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도.
  2. 제1항에 있어서, c-fms 관련 질병이 융모막암종, 악성 조직구증, 배아 암종, 자궁내막 암종, 뇌 미세아교세포 종양, 사르코이드증, 미세아교세포 관여된 정상 및 변종 크로이츠펠트-야콥병 또는 근위축성 측삭경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 I이 모노메탄 술포네이트염 형태인 용도.
  4. 화합물 I 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 제1항 또는 제2항에 따른 용도를 위한 사용지침서와 함께 포함하는 상업적 패키지.
  5. 유효량의 화합물 I을, 융모막암종, 악성 조직구증, 배아 암종, 자궁내막 암종, 뇌 미세아교세포 종양, 사르코이드증, 미세아교세포 관여된 정상 및 변종 크로이츠펠트-야콥병 또는 근위축성 측삭경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 c-fms 관련 질병을 앓거나 또는 앓을 가능성이 있는 온혈 동물, 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 치료 방법.
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