KR20070057218A - 미토콘드리아 활성화제 - Google Patents

미토콘드리아 활성화제 Download PDF

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KR20070057218A
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mitochondrial
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켄지 후지이
슈카 마츠모토
가즈노리 호소에
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가부시키가이샤 가네카
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Abstract

본 발명은 유효 성분으로서 피롤로퀴놀린퀴논, 바람직하게는 피롤로퀴놀린퀴논과 보효소 Q(특히 환원형 보효소 Q)를 함유하는 미토콘드리아 활성화제를 제공한다. 또한, 본 발명은 유효 성분으로서 시트르산, 바람직하게는 스트르산과 보효소 Q(특히 환원형 보효소 Q)를 함유하는 미토콘드리아 활성화제를 제공한다. 피롤로퀴놀리논퀴논 또는 시트르산 및 보효소 Q(특히 환원형 보효소 Q)는 미토콘드리아를 활성화시키는데 있어서 상승적 효과를 발휘하고, 저용량으로도 높은 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 보다 안전하고 실용적인 미토콘드리아 활성화제를 제공할 수 있다. 본 발명은 추가로 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제를 제공한다.
미토콘드리아 활성화제, 산화형 보효소 Q, 환원형 보효소 Q, 피롤로퀴놀린퀴논, 시트르산

Description

미토콘드리아 활성화제{MITOCHONDRIA ACTIVATORS}
본 발명은 피롤로퀴놀린퀴논 유도체를 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 활성화제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 환원형 보효소 Q 및/또는 산화형 보효소 Q, 및 시트르산 유도체를 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 활성화제에도 관한 것이다. 여기서 말하는 미토콘드리아 활성화제란, 미토콘드리아 기능의 감약 또는 부전에 관계된 각종 질환, 예를 들면 당뇨병, 미토콘드리아 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 증상을 개선할 수 있는 조성물이다.
미토콘드리아는 세포 내의 소기관으로, 여러 가지 대사 및 에너지 생산에 관여하는 것이 알려져 있다. 특히 생 유기체 에너지로서 중요한 아데노신삼인산(ATP)은 미토콘드리아의 중요한 생성물이다. 미토콘드리아의 활성 저하는 직접 ATP의 고갈을 유도하고, ATP의 고갈에 의해 여러 가지 질환이 발생한다. 예를 들면, 심질환, 근무력증, 당뇨병, 간질환, 미토콘드리아 질환(미토콘드리아 기능 부전증), 뇌 질환(예를 들면, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 근위축성 측색경화증 등의 신경변성 질환 등)을 들 수 있지만, 특히 중요한 것이 당뇨병이다.
당뇨병은 가장 일반적이고 중대한 생활 습관병으로, 전세계에서 100만명 이상의 환자가 알려져 있다. 또한, 혈당치가 약간 높은 쪽인 당뇨병 예비군이라 불 리는 사람들의 수는 환자의 수를 훨씬 상회한다. 이와 같이 당뇨병은 전세계적으로 중대한 질환이다. 당뇨병에는, 인슐린의 분비 부전에 의한 I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병)과 인슐린에 대한 감수성의 저하에 의한 II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병)이 알려져 있다. 당뇨병 환자의 대부분은 II형 당뇨병이고, 이 타입의 당뇨병은 과식 등 부적절한 생활 습관에 의해서 발증하는 경우가 많다. 이 II형 당뇨병은, 췌장 랑게르한스섬의 인슐린 분비 부전과 각 조직의 인슐린 감수성의 저하가 동시에 발생함에 따라 발증한다고 생각된다. 췌장 랑게르한스섬으로부터의 인슐린 분비는 혈당치의 상승에 반응한 ATP의 생합성이 계기가 된다. 따라서, 미토콘드리아의 기능 부전은 인슐린 분비를 억제하여, 당뇨병의 원인 중 하나인 것이 알려져 있다. 최근, 미토콘드리아의 유전자 이상에 의해 당뇨병이 발생하는 것이 명백해져 있다.
보효소 Q는, 세균으로부터 포유동물까지 생 유기체에 널리 분포하는 필수 성분이고, 생 유기체 내의 세포 중에서의 미토콘드리아의 전자 전달계 구성 성분인 것이 알려져 있다. 보효소 Q는, 미토콘드리아 내에서 산화와 환원을 반복함으로써 전자 전달계에서의 전달 성분으로서의 기능을 담당하는 것 이외에, 환원형 보효소 Q는 항산화 작용을 나타내는 것이 알려져 있다. 인간에게는 보효소 Q의 측쇄가 반복 구조를 10개 갖는 보효소 Q10이 주성분이다.
보효소 Q10의 중요한 특징으로서, 그의 안전성이 높은 것을 들 수 있다. 래트(rat)에 대한 만성 독성 시험에서는, 1200 mg/Kg/일 52주간 연일 투여하여도 독 성적 영향은 없었던 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 1).
보효소 Q10은, 산화형 보효소 Q10이 일본에서는 울혈성 심부전약으로서, 구미에서는 건강 식품으로서 널리 이용되고 있다. 산화형 보효소 Q10과 당뇨병과의 관계에서는, 효과를 시사하는 보고가 이루어져 있지만(비특허 문헌 2), 실제로 건강 식품으로서의 사용에 의한 당뇨병 환자에 대한 유효성은 알려져 있지 않다. 환원형 보효소 Q10은 산화형 보효소 Q10의 활성형이지만, 공기 중의 산소에 의해 용이하게 산화되어, 산화형 보효소 Q10으로 변환되기 때문에 제품으로서의 사용은 종래 행해지지 않았다. 본 발명자들은 이전에 산화형 보효소 Q10 단독과 비교하여, 환원형 보효소 Q10이 당뇨병에 대하여 강한 유효성을 갖는 것을 나타내었지만(특허 문헌 1), 다른 화합물과의 조합에 의해 보다 강한 효과가 얻어진다는 것은 전혀 알려지지 않았다.
피롤로퀴놀린퀴논은 2003년에 새로운 비타민으로서의 가능성이 나타난 물질로서, 강한 항산화 활성을 나타내는 것이 알려져 있으며, 그 용도로는 신경 성장 인자 생산 촉진(특허 문헌 2), 당뇨병 합병증 치료(특허 문헌 3), 멜라닌 생산 억제(특허 문헌 4) 등으로 유용성이 보고되어 있다. 그러나 신장에 대한 강한 독성도 보고되어 있고(특허 문헌 5), 소위 안전 영역이 좁다는 문제점이 있다. 피롤로퀴놀린퀴논과 미토콘드리아의 관계에 대해서는, 마우스를 피롤로퀴놀린퀴논 결핍식으로 사육하면, 미토콘드리아의 기능 부전이 발생하는 것이 보고되어 있지만(비특 허 문헌 2), 피롤로퀴놀린퀴논에 의한 미토콘드리아 기능의 활성화 활성에 대해서는 알려져 있지 않다. 또한, 보효소 Q와 피롤로퀴놀린퀴논은 모두 항산화 활성을 나타낸다는 점과 퀴논 골격을 갖는다는 점이 유사하지만, 이들 상승 작용에 대해서는 전혀 지견이 없다.
특허 문헌 1: WO 03/077895 공보
특허 문헌 2: 일본 특허 공개 (평)06-211660호 공보
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 (평)06-256191호 공보
특허 문헌 4: 일본 특허 공개 (평)08-020512호 공보
특허 문헌 5: 일본 특허 공개 (평)05-78247호 공보
비특허 문헌 1: K. D. Williams, et al. J. Agric . Food Chem . 47: 3756-3763, 1999
인용 문헌 2: Shimomura, Y. et al. 임상과 연구 58: 1349-1352, 1981
비특허 문헌 2: R. Rucker, et al. In Biochemical and Molecular Biology of Vitamin B-6 and PQQ-dependent Proteins 61-66, 2000
본 발명은 미토콘드리아 활성화 활성에 관해서 높은 효과가 얻어지고, 여러 가지 질환(특히 당뇨병)의 치료 또는 예방 효과를 기대할 수 있는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 미토콘드리아 활성화 활성을 나타내는 조성물을 예의 연구한 결과, 피롤로퀴놀린 유도체가 미토콘드리아 활성화 활성을 갖는 것을 발견하였다. 또한 환원형 보효소 Q와 피롤로퀴놀린퀴논 유도체를 조합함으로써, 상승적인 미토콘드리아 활성화 활성이 발현되는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 산화형 및/또는 환원형 보효소 Q와 시트르산 유도체를 조합함으로써, 상승적인 미토콘드리아 활성화 활성이 발현되는 것도 발견하였다.
즉, 본 발명이 제공하는 것은 이하와 같다:
[1] 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체를 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
[2] 상기 [1]에 있어서, (a) 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체, 및
(b) 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 또는
(c) 하기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q
를 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
Figure 112007024565553-PCT00001
식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.
Figure 112007024565553-PCT00002
식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.
[3] 적어도 (a) 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체, 및
(b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q
를 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
[4] 상기 [2] 또는 [3]에 있어서, 보효소 Q가 보효소 Q10인 미토콘드리아 활성화제.
[5] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 미토콘드리아 활성화제 및 항산화제를 포함하는 조성물.
[6] 상기 [5]에 있어서, 항산화제가 비타민 C, 비타민 C 유도체, 프로부콜, 리코펜, 비타민 A, 카로티노이드류, 비타민 B, 비타민 B 유도체, 플라보노이드류, 폴리페놀류, 글루타치온, 셀레늄, 티오황산나트륨, 비타민 E, 비타민 E 유도체, 피크노제놀, 플라반제놀, 시트르산, 시트르산 유도체, 수퍼옥시드 디스무타제(SOD), 글루타치온퍼옥시다제, 글루타치온-S-트랜스퍼라제, 글루타치온리덕타제, 카탈라제 및 아스코르베이트 퍼옥시다제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 조성물.
[7] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 미토콘드리아 활성화제, 및 약제 또는 식품에 허용되는 담체를 포함하는, 제약 또는 식품 조성물.
[8] 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 조성물이며, 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 미토콘드리아 활성화제의 유효량을 포함하는 조성물.
[9] 상기 [8]에 있어서, 질환이 당뇨병, 미토콘드리아 질환 및 뇌 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 조성물.
[10] 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환을 예방 또는 치료하는 방법이며, 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 미토콘드리아 활성화제의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
[11] 상기 [10]에 있어서, 질환이 당뇨병, 미토콘드리아 질환 및 뇌 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 방법.
[12] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 미토콘드리아 활성화제의 제조 방법이며,
(a) 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체, 및
(b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및/또는
(c) 상기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q
를 혼합하는 것을 포함하는 방법.
[13] 상기 [8]에 기재된 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조 방법이며,
(a) 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체, 및
(b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및/또는
(c) 상기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q
를 혼합하는 것을 포함하는 방법.
[14] (b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 또는
(c) 상기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q, 및
(d) 시트르산 또는 그의 유도체
를 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
[15] 상기 [14]에 있어서, 적어도 (b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및
(d) 시트르산 또는 그의 유도체
를 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
[16] 상기 [14] 또는 [15]에 있어서, 보효소 Q가 보효소 Q10인 미토콘드리아 활성화제.
[17] 상기 [14] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 미토콘드리아 활성화제, 및 약제 또는 식품으로서 허용되는 담체를 포함하는, 제약 또는 식품 조성물.
[18] 상기 [17]에 있어서, 추가로 항산화 물질을 포함하는 조성물.
[19] 상기 [18]에 있어서, 항산화제가 비타민 C, 비타민 C 유도체, 프로부콜, 리코펜, 비타민 A, 카로티노이드류, 비타민 B, 비타민 B 유도체, 플라보노이드 류, 폴리페놀류, 글루타치온, 셀레늄, 티오황산나트륨, 비타민 E, 비타민 E 유도체, 피크노제놀, 플라반제놀, 피롤로퀴놀린퀴논, 피롤로퀴놀린퀴논 유도체, 수퍼옥시드 디스무타제(SOD), 글루타치온퍼옥시다제, 글루타치온-S-트랜스퍼라제, 글루타치온리덕타제, 카탈라제 및 아스코르베이트 퍼옥시다제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 조성물.
[20] 포유동물에서 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제이며, 상기 [14] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 미토콘드리아 활성화제의 유효량을 포함하는 조성물.
[21] 상기 [20]에 있어서, 질환이 당뇨병, 미토콘드리아 질환 및 뇌 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 조성물.
[22] 포유동물에서 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환을 예방 또는 치료하는 방법이며, 상기 [14] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 미토콘드리아 활성화제의 유효량을 상기 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
[23] 상기 [22]에 있어서, 질환이 당뇨병, 미토콘드리아 질환 및 뇌 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 방법.
[24] 상기 [14] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 미토콘드리아 활성화제의 제조 방법이며,
(b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및/또는
(c) 상기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q, 및
(d) 시트르산 또는 그의 유도체
를 혼합하는 것을 포함하는 방법.
[25] 상기 [20]에 기재된 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조 방법이며,
(b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및/또는
(c) 상기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q, 및
(d) 시트르산 또는 그의 유도체
를 혼합하는 것을 포함하는 방법.
[26] 시트르산 또는 그의 유도체를 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
[27] (a) 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체, 및
(b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및/또는
(c) 상기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q, 및
(d) 시트르산 또는 그의 유도체
를 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
<발명의 효과>
생체 에너지를 생산하는 중요한 세포 기관인 미토콘드리아의 활성 저하는 여러 가지 질환의 원인이 되기 때문에, 미토콘드리아 활성의 활성화는 건강을 위해 유용성이 높다. 본 발명에서, 피롤로퀴놀린퀴논 유도체 그 자체에 미토콘드리아 활성화 활성이 있는 것, 또한 환원형 보효소 Q와 피롤로퀴놀린퀴논 유도체를 조합함으로써, 상승적인 미토콘드리아 활성화 활성이 얻어지는 것을 알 수 있었다. 또한, 환원형 보효소 Q 및/또는 산화형 보효소 Q와 시트르산 유도체를 조합함으로써, 상승적인 미토콘드리아 활성화 활성이 얻어지는 것도 알 수 있었다. 피롤로퀴놀린퀴논 유도체는 안전성에 문제가 있고, 시트르산은 그 산미의 강도에 따라 충분한 양을 복용하는 것에 문제가 있다. 이들 화합물이 각각 저용량으로 상승 효과가 인정됨으로써, 보다 안전하고 유용성이 높은 조성물을 제공할 수 있다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에서의 미토콘드리아의 활성화는 미토콘드리아적 활성화를 의미할 수 있다. 구체적으로는 특정 화합물을 피검 대상에게 투여하는 경우, 상기 대상의 미토콘드리아의 활성이 대조군의 활성과 비교하여 상승하면, 상기 화합물은 미토콘드리아 활성화 활성을 갖는다. 미토콘드리아의 활성은, 예를 들면 ATP 생산 능력을 측정함으로써 평가할 수 있다.
본 발명의 제1 양태는, 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체를 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 활성화제이다.
피롤로퀴놀린퀴논은 2,7,9-트리카르복시-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-4,5-디온이다. 본 명세서에서의 특정 화합물의 유도체는 특정 화합물 그 자체를 포함하고, 상기 화합물에 작은 부분의 구조가 변하여 생성된 화합물이다. 화합물 중 수소 원자 또는 특정한 원자단이 다른 원자 또는 원자단에 의해서 치환된 화합물은 상기 화합물의 유도체인 것으로 이해된다.
피롤로퀴놀린퀴논 유도체로는, 예를 들면 피롤로퀴놀린퀴놀, 이미다졸피롤로퀴놀린퀴논, 이미다졸피롤로퀴놀린퀴논 유도체, 피롤로퀴놀린퀴논락톤산염 등을 사용할 수 있다. 물론 피롤로퀴놀린퀴논 그 자체일 수도 있다. 그 중에서도, 피롤 로퀴놀린퀴논, 피롤로퀴놀린퀴논락톤산염, 피롤로퀴놀린퀴놀 등이 바람직하고, 피롤로퀴놀린퀴논이 보다 바람직하다. 이들 피롤로퀴놀린퀴논 유도체는 시판되고 있는 제품을 그대로 사용할 수도 있고, 피롤로퀴놀린퀴논 유도체를 고도로 함유한 효모, 균 건조물 및 식품을 이용할 수도 있다. 본 명세서에서는 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체는 피롤로퀴놀린퀴논류라 하는 경우도 있다.
본 발명에서의 미토콘드리아 활성화제는, 유효 성분으로서 상기 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체 이외에, 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 또는 하기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q를 포함할 수도 있다.
<화학식 1>
Figure 112007024565553-PCT00003
식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.
<화학식 2>
Figure 112007024565553-PCT00004
식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.
보효소 Q는, 생 유기체 내에서는 통상 약 40 내지 90 ％ 정도가 환원형으로 존재하는 것이 알려져 있다.
보효소 Q를 얻는 방법으로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 발효, 화학 합성, 천연물로부터의 추출 등의 종래 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 보효소 Q는 그 대부분이 산화형이고, 이와 같이 하여 얻어진 보효소 Q를 직접 산화형 보효소 Q로서 이용하는 것도 가능하며, 정제를 행할 수도 있다. 환원형 보효소 Q를 얻는 방법으로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 상기 공지된 방법에 의해 보효소 Q를 얻은 후, 크로마토그래피에 의해 유출액 중 환원형 보효소 Q 분획을 농축하는 방법 등을 채용할 수 있다. 이 경우에는, 필요에 따라서 상기 보효소 Q에 대하여, 수소화붕소나트륨, 아디티온산나트륨(히드로설파이트나트륨) 등의 일반적인 환원제를 첨가하고, 통상법에 의해 상기 보효소 Q 중에 포함되는 산화형 보효소 Q를 환원하여 환원형 보효소 Q로 한 후에 크로마토그래피에 의한 농축을 행할 수도 있다. 또한, 기존의 고순도 보효소 Q(산화형 보효소 Q)를 상기 환원제와 반응시키는 방법에 의해서도 얻을 수 있다. 또는, 환원형 보효소 Q를 함유하는 균체 등을 사용하는 것도 가능하다.
보효소 Q 중 환원형의 비율은, 통상 UV 검출기를 이용한 HPLC 시스템에 의해 시료 중의 산화형 보효소 Q와 환원형 보효소 Q를 정량하고, 그 양의 비로 산출하는 방법과 HPLC에 전기 화학적 검출기를 조립한 시스템에 의해 산화형 보효소 Q와 환원형 보효소 Q의 비율을 피크 면적으로부터 산출하는 방법이 있다. 전기 화학적 검출기를 조합한 시스템에서는, 산화 환원 물질을 특이적으로 측정할 수 있고 감도 가 높기 때문에, 생 유기체 또는 시료에 미량으로 존재하는 환원형을 측정하는데 매우 유용하다. 구체적으로는, 시마즈사(Shimadzu Corporation) 제조의 HPLC 분석 장치에 시세이도사(Shiseido, Co., Ltd.) 제조의 전기 화학적 검출기를 조합하고, 이하의 HPLC의 조건으로 측정하였다. 즉, 칼럼: YMC-Pack(ODS-A303), 검출 파장: 275 nm, 이동상: 메탄올(88 ％), 헥산(12 ％), 유속: 1 ㎖/분이다.
본 명세서에서 단순히 "보효소 Q"라고 기재한 경우에는, 상기 산화형 보효소 Q, 환원형 보효소 Q, 및 산화형 보효소 Q와 환원형 보효소 Q의 혼합물을 모두 의미한다.
본 발명의 제1 미토콘드리아 활성화제에서는, 보효소 Q 및 피롤로퀴놀린퀴논 유도체의 함량은 특별히 제한되지 않고, 그 제품 컨셉트 등에 의해 적절하게 결정할 수 있다. 보효소 Q 중에서 환원형 보효소 Q의 비율을 높이는 것은, 그 안정화 대책 등으로 비용이 높아질 가능성이 있지만, 피롤로퀴놀린퀴논 유도체와의 보다 높은 상승 효과를 가질 수 있다.
2 이상의 유효 물질의 조합이 이들의 단독에 의해 수득되는 효과 또는 각 효과의 혼합 효과(즉, 부가적 효과)를 초과하는 효과를 가질 때, 이들의 유효 물질은 상승적 효과를 가지는 것으로 이해된다. 상승적 효과를 갖는 유효 물질의 2 이상의 조합은 상승적 효과를 가질 수 있는 조합제를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 사용하는 "상승적"의 단어는, 제1 유효 성분과 제2 유효 성분(존재하는 경우, 추가로 제3 유효 성분)과의 상호 작용에 의해서, 이들을 개별적으로 적용한 경우에 관찰되는 작용을 기초로 하여 예상되는 활성보다도 더 큰 활성이 나타나는 것을 의미 한다. 따라서, 공통 적용에 의해 개별적인 유효 성분의 효과를 더한 것보다도 유의하게 높은 활성이 얻어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 상승적 조성물에도 관한 것이다. 본 발명의 상승적 조성물은 각각의 유효 성분의 유효량보다도 낮은 용량, 즉 상승적 유효량으로, 각각의 유효 성분을 단독으로 적용한 경우의 효과와 동등하거나 더 높은 효과를 달성할 수 있다.
또는, 본 발명에서 피롤로퀴놀린퀴논 유도체는 환원형 보효소 Q 및/또는 산화형 보효소 Q와 조합하는 경우, 상기 보효소 Q의 미토콘드리아 활성화 활성을 증강(또는 하강)하는 것으로 이해된다. 따라서, 피롤로퀴놀린퀴논 유도체를 포함하는 보효소 Q의 미토콘드리아 활성화제의 증강제도 또한 본 발명의 한 측면이다. 반대로, 보효소 Q를 포함하는 피롤로퀴놀린퀴논 유도체의 미토콘드리아 활성화제의 증강제도 또한 본 발명의 한 측면이다. 피롤로퀴놀린퀴논 유도체를 고도로 함유한 효모, 균 건조물, 또는 식품을 이용할 수도 있다.
본 발명의 환원형 보효소 Q 또는 산화형 보효소 Q와, 피롤로퀴놀린퀴논 유도체의 중량비는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 1 중량부의 피롤로퀴놀린퀴논 유도체에 대하여, 약 100 내지 10, 약 10 내지 1, 약 1 내지 0.1, 또는 약 0.1 내지 0.01 중량부의 보효소 Q를 사용할 수 있다. 바람직한 중량비는 약 10:1 내지 1:10이다. 중량비 약 1:1이 가장 바람직하다. 또한, 피롤로퀴놀린퀴논 유도체만을 유효 성분으로서 사용할 수도 있다.
본 발명에서의 제2 미토콘드리아 활성화제는 유효 성분으로서 시트르산 유도체를 포함한다. 유효 성분으로서 시트르산 유도체만을 포함하는 활성화제일 수도 있고, 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및/또는 상기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q, 및 시트르산 유도체를 함유하는 조성물일 수도 있다. 상승적인 미토콘드리아 활성화 활성이 얻어지기 때문에, 시트르산 유도체와 보효소 Q를 유효 성분으로서 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제2 미토콘드리아 활성화제에 이용되는 환원형 보효소 Q 및 산화형 보효소 Q에 대해서는, 상술한 제1 미토콘드리아 활성화제에서 이용되는 환원형 보효소 Q 및 산화형 보효소 Q의 설명과 동일하다.
본 발명의 제2 미토콘드리아 활성화제에서, 시트르산 및 시트르산 유도체는 시판되고 있는 제품을 그대로 이용하는 것이 가능하다.
본 명세서에서의 유도체는 특정 화합물에 작은 부분의 구조가 변하여 생성된 화합물이다. 화합물 중 수소 원자 또는 특정한 원자단이 다른 원자 또는 원자단에 의해서 치환된 화합물은 상기 화합물의 유도체인 것으로 이해된다. 본 명세서에서는, 상기 화합물 그 자체를 또한 그의 유도체에 포함하는 것으로 한다. 시트르산 유도체는, 구체적으로는 시트르산, 시트르산칼륨, 시트르산나트륨, 시트르산칼슘, 시트르산이소프로필, 시트르산철 등이 이용된다. 바람직하게는 시트르산 유도체는 시트르산나트륨이다.
본 발명의 제2 미토콘드리아 활성화제에서 보효소 Q 및 시트르산 유도체의 함량은 특별히 제한되지 않고, 그 제품 컨셉트 등에 의해 적절하게 결정할 수 있다. 보효소 Q 중에서의 환원형 보효소 Q의 비율을 높이는 것은, 그 안정화 대책 등으로 비용이 높아질 가능성이 있지만, 시트르산 유도체와의 보다 높은 상승적 효 과를 가질 수 있다.
여기서 말하는 상승적 효과란, 상기 본 발명의 제1 미토콘드리아 활성화제에서의 설명과 동일하다.
또는, 본 발명에서 시트르산 유도체는 환원형 보효소 Q 및/또는 산화형 보효소 Q와 조합하는 경우, 상기 보효소 Q의 미토콘드리아 활성화 활성을 증강하는 것으로 이해된다. 따라서, 시트르산 유도체를 포함하는 보효소 Q의 미토콘드리아 활성화제의 증강제도 또한 본 발명의 한 측면이다. 반대로, 보효소 Q를 포함하는 시트르산 유도체의 미토콘드리아 활성화제의 증강제도 또한 본 발명의 한 측면이다. 시트르산 유도체를 고도로 함유한 효모, 균 건조물, 또는 식품을 이용할 수도 있다.
본 발명의 보효소 Q와 시트르산 유도체의 중량비는, 예를 들면 1:100 내지 10:1일 수 있다. 상기 중량비는, 예를 들면 약 1:1이 바람직하고, 약 1:10이 더욱 바람직하지만, 특별히 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명은
(a) 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체, 및
(b) 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 또는
(c) 하기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q, 및
(d) 시트르산 또는 그의 유도체
를 포함하는 미토콘드리아 활성화용 조성물도 제공한다. 이들 각종 성분에 대해서는 상술한 바와 같다.
<화학식 1>
Figure 112007024565553-PCT00005
식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.
<화학식 2>
Figure 112007024565553-PCT00006
식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.
이하는 본 발명의 제1 미토콘드리아 활성화제 및 제2 미토콘드리아 활성화제에 공통되는 설명이다. 단순히 "유효 성분"이라 기재한 경우, 제1 미토콘드리아 활성화제에서는, 피롤로퀴놀린퀴논 유도체, 바람직하게는 피롤로퀴놀린퀴논 유도체와 보효소 Q를 나타내고, 제2 미토콘드리아 활성화제에서는 시트르산 유도체, 바람직하게는 시트르산 유도체 및 보효소 Q를 나타낸다.
본 발명의 미토콘드리아 활성화제에서는, 보효소 Q는 산화형 보효소 Q 또는 환원형 보효소 Q만을 유효 성분으로 할 수도 있고, 환원형 보효소 Q와 산화형 보효소 Q의 혼합물을 유효 성분으로 할 수도 있다. 피롤로퀴놀린퀴논 또는 시트르산 유도체와 보다 높은 상승적 효과가 얻어질 수 있기 때문에, 보효소 Q로는 적어도 환원형 보효소 Q를 함유하는 것이 바람직하다. 환원형 보효소 Q와 산화형 보효소 Q의 비율은 특별히 제한은 없지만, 보효소 Q 전체에 대하여 환원형 보효소 Q의 비율이 약 60 중량％ 이상, 약 100 중량％ 이하인 것이 바람직하고, 약 80 중량％ 이상, 약 99 중량％ 이하인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서 사용할 수 있는 환원형 보효소 Q는 상기 화학식 1에서 측쇄의 반복 단위(식 중 n)가 1 내지 12인 것을 사용할 수 있지만, 그 중에서도 측쇄 반복 단위가 10인 것, 즉 환원형 보효소 Q10을 특히 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q에 대해서도 마찬가지로 산화형 보효소 Q10을 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명의 미토콘드리아 활성화제는 원하는 형태로 제형화할 수도 있다. 본 발명의 미토콘드리아 활성화제는 본 발명의 유효 성분(2종 이상인 경우도 있음)을 약 0.1 내지 100 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 99 중량％, 보다 바람직하게는 약 10 내지 90 중량％ 포함할 수 있다. 본 발명의 미토콘드리아 활성화제의 투여형으로는 특별히 한정되지 않으며, 경구제이거나, 피부에 직접 도포하는 것일 수도 있다. 경구제로는, 예를 들면 분말제일 수도 있고, 결합제를 첨가하여 과립제로 할 수도 있으며, 분말제 또는 과립제를 캡슐에 충전하여 캡슐제로 할 수도 있다. 또한, 천연 오일, 오일상의 고급 지방산, 고급 지방산 모노글리세라이드, 계면활성제 또는 이들의 혼합물 등을 첨가하고, 혼합물을 오일상 그대로 충전하여 연질 캡 슐제로 할 수도 있다. 이 경우에는, 젤라틴을 주체로 한 것이나, 그 밖의 수용성 고분자 물질을 주체로 한 것 등을 사용할 수도 있다. 또한, 이러한 캡슐에는 마이크로 캡슐도 포함된다. 또는, 액상으로 만들어 드링크제로 할 수도 있다.
본 발명의 미토콘드리아 활성화제에는, 상기 유효 성분 이외에 추가로 제약학적으로 또는 식품공학상 허용되는 다른 제제 담체를 통상법에 의해 적절하게 첨가 혼합할 수도 있다. 이러한 것으로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 부형제, 붕해제, 활택제, 결합제, 항산화제, 착색제, 응집 방지제, 흡수 촉진제, 용해 보조제, 안정화제 등을 들 수 있다.
상기 부형제로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 백당, 젖당, 포도당, 옥수수 전분, 만니톨, 결정질 셀룰로오스, 인산칼슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다. 상기 붕해제로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 전분, 한천, 시트르산칼슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 덱스트린, 결정질 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 트래거캔스 등을 들 수 있다.
상기 활택제로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 활석, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등을 들 수 있다. 상기 결합제로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 트래거캔스, 셸락, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 소르비톨 등을 들 수 있다.
상기 항산화제로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 아스코르브산, 토코페롤, 비타민 A, β-카로틴, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨, 피로아황산나트 륨, 시트르산 등을 들 수 있다.
상기 착색제로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것 등을 사용할 수 있다.
상기 응집 방지제로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 스테아르산, 활석, 경질 규산 무수물, 함수 이산화규산 등을 들 수 있다.
상기 흡수 촉진제로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 고급 알코올류, 고급 지방산류, 글리세린 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르 등의 계면활성제 등을 들 수 있다.
상기 용해 보조제로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 푸마르산, 숙신산, 말산 등의 유기산 등을 들 수 있다. 상기 안정화제로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 벤조산, 벤조산나트륨, 파라하이드록시벤조산에틸 등을 들 수 있다. 피부에 직접 도포하는 경우에는, 투여형은 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들면 적당한 기제 중에 상기 약품을 용해 또는 혼합 분산시켜 크림상, 페이스트상, 젤리상, 겔상, 유액상, 액상의 형상으로 이루어진 것(연고제, 리니먼트제, 로션제, 크림제, 분무제 등), 기제 중에 상기 약품을 용해 또는 혼합 분산시킨 것을 지지체 상에 펴바른 것(습포제 등), 점착제 중에 상기 약품을 용해 또는 혼합 분산시킨 것을 지지체 상에 펴바른 것(플라스터제, 테이프제 등) 등을 들 수 있다. 기재 및 점착제로는 필요에 따라서 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 의약품, 화장품 등에 통상 이용되고 있는 기재를 사용할 수 있다.
본 발명의 미토콘드리아 활성화제에는, 항산화제, 예를 들면 항산화 물질 또는 항산화 효소를 모두 함유하는 것이 가능하다. 항산화 물질로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 비타민 E, 비타민 E 유도체, 비타민 C, 비타민 C 유도체, 프로부콜, 리코펜, 비타민 A, 카로티노이드류, 비타민 B, 비타민 B 유도체, 플라보노이드류, 폴리페놀류, 글루타치온, 피크노제놀, 플라반제놀, 시트르산, 시트르산 유도체, 피롤로퀴놀린퀴논, 피롤로퀴놀린퀴논 유도체 또는 셀레늄 등이 적합하다. 상기는 단일로 사용하거나, 2종 이상을 혼합할 수도 있다. 또한, 항산화 효소로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 수퍼옥시드 디스무타제(SOD), 글루타치온퍼옥시다아제, 글루타치온-S-트랜스퍼라제, 글루타치온리덕타제, 카탈라제, 또는 아스코르베이트 퍼옥시다제 등이 적합하다. 상기는 단일로 사용하거나, 2종 이상을 혼합할 수도 있다.
본 발명의 미토콘드리아 활성화제는, 다른 자양 강장 성분을 함께 포함시킬 수 있다. 자양 강장 성분으로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 크레아틴, 타우린, 비타민 B1, 비타민 B 유도체, 또는 아미노산 등이 적합하다. 상기는 단일로 사용하거나, 2종 이상을 혼합할 수도 있다. 본 발명의 유효 성분과 이들 성분을 혼합함으로써, 부가적 또는 상승적인 효과를 더욱 기대할 수 있다.
본 발명의 미토콘드리아 활성화제는 영양 보조 성분을 포함할 수 있다. 영양 보조 성분으로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 아미노산, 금속 이온, 당류, 단백질류, 지방산류, 비타민 등을 들 수 있다.
본 발명의 미토콘드리아 활성화제를 일반 식품으로 하는 경우의 형태는, 특별히 한정되는 것은 아니만, 식용 유지 조성물, 조리유류, 분무유류, 버터류, 마가린류, 쇼트닝류, 휘핑크림류, 농축우유류, 화이트너류, 드레싱류, 피클액류, 빵류, 케이크류, 파이류, 쿠키류, 화과자류, 스낵류, 튀김과자류, 초콜릿 및 초콜릿 과자류, 쌀과자류, 루(roux)류, 소스류, 타래류, 토핑류, 빙과류, 면류, 베이커리믹스류, 후라이 식품류, 가공육 제품류, 수산 가공 식품류, 냉동 앙트레류, 축산 냉동 식품, 농산 냉동 식품 등의 냉동 식품류, 쌀밥류, 잼류, 치즈, 치즈 식품, 치즈형 식품, 껌류, 캔디류, 발효유류, 통조림류, 음료류 등을 들 수 있다.
본 발명의 미토콘드리아 활성화제는 피부에 직접 도포함으로써, 피부 중의 미토콘드리아 활성을 개선할 수 있다. 이 경우, 피부 세포의 활성화에 의해 피부의 터거, 보수성, 주름, 칙칙함, 기미 등의 개선 효과가 가능하다. 또한, 상기한 스킨 케어 효과를 목적으로 한 성분을 함께 함유시키는 것도 가능하다.
본 발명의 미토콘드리아 활성화제를 제조할 때, 각종 유효 성분의 함량, 제품 형태, 제품의 보존 방법 및 보존 형태는 그 미토콘드리아 활성화제의 상품 설계 및 용도 등에 따라서 적절하게 결정될 수 있다.
본 발명의 미토콘드리아 활성화제에 의해 미토콘드리아가 관여하는 질환, 몸상태 불량 또는 스킨 케어에 대한 개선 효과가 가능하다. 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환은 미토콘드리아 기능의 감약 또는 부전에 관계하는 각종 질환을 포함한다. 상기 질환은, 예를 들면 당뇨병, 피부 질환(예를 들면, 거친 피부), 피로(예를 들면, 만성 피로 증후군), 심장병, 미토콘드리아 질환 및 뇌 질환을 포 함한다. 본 발명의 미토콘드리아 활성화제는 상기 질환 또는 상태의 치료, 예방, 의료적 처치 또는 개선용 조성물로서 이용할 수 있다.
포유동물 대상은 인간 이외의 포유동물도 포함하지만, 인간이 바람직하다.
"유효량"은, 치료되는 대상에의 예방 또는 치료 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과는 객관적(즉, 특정 시험 또는 마커에 의해서 측정 가능) 또는 주관적(즉, 대상이 효과를 지적 또는 느낌)일 수 있다. 상기 화합물의 용량 수준, 및 조합의 투여 빈도는 각각 사용되는 화합물의 능력, 그 화합물의 대사적 안정성 및 작용 기간, 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여의 양식 및 시간, 제거속도, 약품 조합, 치료해야 하는 상태의 중증도, 및 환자가 받은 치료 또는 예방에 따라 다르다. 바람직한 유효량의 결정은 당업자의 통상의 기술 범위 내이고, 당업자는 경험적 또는 실험적으로 결정할 수 있다.
1일 용량은 유효 성분으로서 환원형 및/또는 산화형 보효소 Q에 착안한 경우, 예를 들면 인간 1일당 약 10 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 인간 1일당 약 30 mg 내지 약 300 mg, 특히 인간 1일당 약 50 내지 약 100 mg일 수 있고, 단회 또는 다회 투여로 투여되는 것이다. 다른 유효 성분인 피롤로퀴놀린퀴논 유도체 또는 시트르산 유도체의 1일 용량으로는, 상기 환원형 및/또는 산화형 보효소 Q의 1일 용량에 준한다. 통상은 이러한 투여는 경구적으로 실시되지만, 예를 들면 경피, 경점막, 경장 투여, 또는 혈관에의 직접적인 주입 등의 주사에 의한 투여도 선택할 수 있다.
본 발명은 상승적 유효량의 제1 작용 성분과 제2 작용 성분을 별개의 단위, 예를 들면 캡슐, 정제 또는 환약으로 제제화하고, 조합한 조합제를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 조합제를 필요에 따라 동시적 또는 순차적으로 적용해야 한다는 취지의 지시서와 함께 포함하거나, 그 취지를 표시한 포장과 함께 포함하는 상업적 제품을 제공한다.
본 발명의 제1 미토콘드리아 활성화제의 제조 방법은 피롤로퀴놀린퀴논 유도체와 환원형 보효소 Q 및/또는 산화형 보효소 Q를 혼합하는 것을 포함한다. 소망에 의해, 항산화제 및 상술한 제제 담체 등을 혼합할 수도 있다. 제약학적으로 또는 식품공학적으로 적용 가능한 제조 방법을 조합할 수 있다. 유사한 방식으로 약제 또는 식품용 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제2 미토콘드리아 활성화제의 제조 방법은, 시트르산 유도체와 환원형 보효소 Q 및/또는 산화형 보효소 Q를 혼합하는 것을 포함한다. 소망에 의해, 항산화제 및 상술한 제제 담체 등을 혼합할 수도 있다. 유사한 방식으로 약제 또는 식품용 조성물을 제조할 수 있다. 제약학적으로 또는 식품공학적으로 적용 가능한 제조 방법을 조합할 수 있다.
이하에 실시예 및 제형예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 및 제형예만으로 한정되는 것은 아니다.
(제조예 1) 환원형 보효소 Q10의 제조
1000 g의 에탄올 중에 100 g의 산화형 보효소 Q10(순도 99.4 ％), 및 60 g의 L-아스코르브산을 첨가하여 78 ℃에서 교반하고, 환원 반응을 행하였다. 30 시간 후, 50 ℃까지 냉각하고, 동일한 온도를 유지하면서 에탄올 330 g과 물 70 g을 첨가하였다. 이 에탄올 용액(환원형 보효소 Q10을 100 g 포함함)을 교반하면서, 10 ℃/시간의 냉각 속도로 2 ℃까지 냉각하여 백색의 슬러리를 얻었다. 얻어진 슬러리를 감압 여과하고, 습결정을 냉에탄올, 냉수, 냉에탄올의 순서로 연속 세정(세정에 이용한 냉용매의 온도는 2 ℃)하고, 추가로 습결정을 진공 건조(20 내지 40 ℃, 1 내지 30 mmHg)함으로써, 백색의 건조 결정 97 g을 얻었다. 진공 건조를 제외한 모든 조작은 질소 분위기하에서 실시하였다.
(제조예 2) 환원형 보효소 Q10의 제조
100 g의 산화형 보효소 Q10을 25 ℃에서 1000 g의 헵탄 용액에 용해시켰다. 교반하면서, 환원제로서 차아황산나트륨(순도 75 ％ 이상) 100 g에 1000 ㎖의 물을 첨가하여 용해시킨 수용액을 서서히 첨가하고, 25 ℃, pH 4 내지 6으로 환원 반응을 행하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물로부터 수상을 제거하고, 탈기한 포화 식염수 1000 g으로 헵탄상을 6회 세정하였다. 이상, 모든 조작은 질소 분위기하에서 실시하였다. 이 헵탄상을 감압하에서 용매 치환하고, 50 ℃의 환원형 보효소 Q10의 7 ％(w/w) 에탄올 용액을 제조하였다(환원형 보효소 Q10을 100 g 포함함). 이 에탄올 용액에 물 50 g을 첨가하고, 교반하면서 10 ℃/시간의 냉각 속도로 2 ℃까지 냉각하여 결정을 석출시켰다. 모든 조작은 질소 분위기하에서 실시하였다. 얻어진 슬러리를 감압 여과하고, 습결정을 냉에탄올, 냉수, 냉에탄올의 순서로 세정(세정에 이용한 냉용매의 온도는 2 ℃)하고, 습결정을 진공 건조(20 내지 40 ℃, 1 내지 30 mmHg)함으로써, 백색의 건조 결정 97 g을 얻었다.
(실시예 1) 본 발명의 제1 미토콘드리아 활성화제의 인슐린 분비 활성에의 영향
피검 물질의 미토콘드리아 활성화 활성을 평가할 때에, 미토콘드리아 활성의 지표인 ATP는 세포 내에서 생산과 소비가 거의 동시에 진행되기 때문에, ATP 생산량의 변화를 파악하기 어렵다는 문제점이 있었다. 따라서, ATP와 반응하여 인슐린을 분비하는 췌장 랑게르한스섬 조직을 이용하여 인슐린 분비를 지표로서 피검 물질의 미토콘드리아 활성화 활성을 평가하였다.
췌장 랑게르한스섬 조직은, 래트로부터 제조된 배양 키트(호쿠도사(Hokudo Co., Ltd.) 제조)를 이용하였다. 랑게르한스섬 조직을 CO2 인큐베이터에서 24 시간 동안 전배양한 후, 피검 물질(산화형 보효소 Q10, 환원형 보효소 Q10 및 피롤로퀴놀린퀴논)을 단독 또는 혼합하여 함유하는 배지로 교환하고, 1 시간 동안 배양한 후, 배지 중에 분비된 인슐린을 ELISA법으로 정량함으로써, 피검 물질의 ATP 생산에 대한 효과를 평가하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
Figure 112007024565553-PCT00007
산화형 보효소 Q10, 환원형 보효소 Q10 및 피롤로퀴놀린퀴논은 0.1 ㎍/㎖의 첨가량으로 배지 중의 인슐린 농도를 각각 7.7배, 8.3배 및 5.1배 증가시키고, 췌장 랑게르한스섬 조직에서의 ATP 생산을 활성화시키는 것이 명백해졌다. 또한, 피롤로퀴놀린퀴논과 산화형 또는 환원형 보효소 Q10의 병용에 의해 인슐린량은 각각 35배 및 43배 증가하여, 이들 화합물이 ATP의 생합성에 대하여 상승적으로 기능하는 것이 분명해졌다.
(실시예 2) 본 발명의 제2 미토콘드리아 활성화제의 인슐린 분비 활성에의 영향
실시예 1과 동일하게 췌장 랑게르한스섬 조직을 이용하고, 인슐린 분비 활성을 지표로 하여 피검 물질의 미토콘드리아 활성화 활성을 평가하였다. 췌장 랑게르한스섬 조직은 래트로부터 제조된 배양 키트(호쿠도사 제조)를 이용하였다. 랑게르한스섬 조직을 CO2 인큐베이터에서 24 시간 동안 전배양한 후, 피검 물질(산화형 보효소 Q10, 환원형 보효소 Q10 및 시트르산)을 단독 또는 혼합하여 함유하는 배지로 교환하고, 1 시간 동안 배양한 후, 배지 중에 분비된 인슐린을 ELISA법으로 정량함으로써, 피검 물질의 ATP 생산에 대한 효과를 평가하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure 112007024565553-PCT00008
산화형 보효소 Q10, 환원형 보효소 Q10 및 시트르산은 0.1 ㎍/㎖의 첨가량으로 배지 중의 인슐린 농도를 각각 7.7배, 8.3배 및 47배 증가시키고, 췌장 랑게르한스섬 조직에서의 ATP 생산을 활성화시키는 것이 명백해졌다. 또한, 시트르산과 산화형 또는 환원형 보효소 Q10의 병용에 의해, 인슐린량은 각각 69배 및 77배 증가하고, 이들 화합물이 ATP의 생합성에 대하여 상승적으로 기능하는 것이 명백해졌다.
(제형예 1)
올리브 오일을 60 ℃로 가온하고, 마찬가지로 60 ℃에서 용융한 보효소 Q10(환원형 보효소 Q10:산화형 보효소 Q10=85:15) 및 피롤로퀴놀린퀴논을 첨가하였다. 이것에 비타민 E를 조금씩 첨가하여 혼합물을 균질하게 하고, 통상법에 의해 연질 캡슐화하였다. 1캡슐 중에 보효소 Q10으로서 20 mg, 피롤로퀴놀린퀴논으로서 20 mg을 함유하는 연질 캡슐 제제를 얻었다.
(1) 보효소 Q10 20 중량부
(2) 피롤로퀴놀린퀴논 20 중량부
(3) 비타민 E 15 중량부
(4) 올리브유 350 중량부
(제형예 2)
보효소 Q10(환원형 보효소 Q10:산화형 보효소 Q10=85:15) 및 피롤로퀴놀린퀴논을 아세톤에 첨가하고, 이어서 이것을 결정질 셀룰로오스(미분말)에 흡착시킨 후, 건조하였다. 이것을 옥수수 전분과 혼합하여 통상법에 의해 분말제로 하였다.
(1) 보효소 Q10 10 중량부
(2) 피롤로퀴놀린퀴논 10 중량부
(3) 결정질 셀룰로오스 40 중량부
(4) 옥수수 전분 55 중량부
(제형예 3)
보효소 Q10(환원형 보효소 Q10:산화형 보효소 Q10=85:15) 및 피롤로퀴놀린퀴논을 아세톤에 첨가하고, 이어서 이것을 결정질 셀룰로오스(미분말)에 흡착시킨 후, 건조하였다. 이것에 옥수수 전분, 젖당, 카르복시메틸셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 이어서 폴리비닐피롤리돈의 수용액을 결합제로서 첨가함으로써 통상법에 의해 과립화하였다. 이것에 활택제로서 활석을 첨가하여 혼합한 후, 1정당 보효소 Q10을 20 mg, 피롤로퀴놀린퀴논을 20 mg 함유하는 정제로 타정하였다.
(1) 보효소 Q10 20 중량부
(2) 피롤로퀴놀린퀴논 20 중량부
(3) 옥수수 전분 25 중량부
(4) 젖당 15 중량부
(5) 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10 중량부
(6) 결정질 셀룰로오스 40 중량부
(7) 폴리비닐피롤리돈 5 중량부
(8) 스테아르산마그네슘 3 중량부
(9) 활석 10 중량부
(제형예 4)
하기 성분을 통상법에 의해 과립화한 후, 젤라틴 경질 캡슐에 충전하였다. 1캡슐 중에 보효소 Q10을 20 mg, 피롤로퀴놀린퀴논을 20 mg 함유하는 캡슐제를 얻었다.
(1) 보효소 Q10(환원형 보효소 Q10:산화형 보효소 Q10=85:15) 20 중량부
(2) 피롤로퀴놀린퀴논 20 중량부
(3) 결정질 셀룰로오스 40 중량부
(4) 옥수수 전분 20 중량부
(5) 젖당 62 중량부
(6) 스테아르산마그네슘 2 중량부
(7) 폴리비닐피롤리돈 3 중량부
(제형예 5)
올리브 오일을 60 ℃로 가온하고, 마찬가지로 60 ℃에서 용융한 보효소 Q10(환원형 보효소 Q10:산화형 보효소 Q10=85:15) 및 시트르산을 첨가하였다. 이것에 비타민 E를 조금씩 첨가하여 균질하게 하고, 통상법에 의해 연질 캡슐화하였다. 1캡슐 중에 보효소 Q10으로서 20 mg, 시트르산으로서 20 mg을 함유하는 연질 캡슐제제를 얻었다.
(1) 보효소 Q10 20 중량부
(2) 시트르산 20 중량부
(3) 비타민 E 15 중량부
(4) 올리브유 350 중량부
(제형예 6)
보효소 Q10(환원형 보효소 Q10:산화형 보효소 Q10=85:15) 및 시트르산을 아세톤에 첨가하고, 이어서 이것을 결정질 셀룰로오스(미분말)에 흡착시킨 후, 건조하였다. 이것을 옥수수 전분과 혼합하여 통상법에 의해 분말제로 하였다.
(1) 보효소 Q10 10 중량부
(2) 시트르산 10 중량부
(3) 결정질 셀룰로오스 40 중량부
(4) 옥수수 전분 55 중량부
(제형예 7)
보효소 Q10(환원형 보효소 Q10:산화형 보효소 Q10=85:15) 및 시트르산을 아세톤에 첨가하고, 이어서 이것을 결정질 셀룰로오스(미분말)에 흡착시킨 후, 건조하였다. 이것에 옥수수 전분, 젖당, 카르복시메틸셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 이어서 폴리비닐피롤리돈의 수용액을 결합제로서 첨가하여 통상법에 의해 과립화하였다. 이것에 활택제로서 활석을 첨가하여 혼합한 후, 1정에 보효소 Q10을 20 mg, 시트르산을 20 mg 함유하는 정제로 타정하였다.
(1) 보효소 Q10 20 중량부
(2) 시트르산 20 중량부
(3) 옥수수 전분 25 중량부
(4) 젖당 15 중량부
(5) 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10 중량부
(6) 결정질 셀룰로오스 40 중량부
(7) 폴리비닐피롤리돈 5 중량부
(8) 스테아르산마그네슘 3 중량부
(9) 활석 10 중량부
(제형예 8)
하기 성분을 통상법에 의해 과립화한 후, 젤라틴 경질 캡슐에 충전하였다. 1캡슐 중에 보효소 Q10을 20 mg, 시트르산을 20 mg 함유하는 캡슐제를 얻었다.
(1) 보효소 Q10(환원형 보효소 Q10:산화형 보효소 Q10=85:15) 20 중량부
(2) 시트르산 20 중량부
(3) 결정질 셀룰로오스 40 중량부
(4) 옥수수 전분 20 중량부
(5) 젖당 62 중량부
(6) 스테아르산마그네슘 2 중량부
(7) 폴리비닐피롤리돈 3 중량부

Claims (27)

  1. 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체를 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
  2. 제1항에 있어서, (a) 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체, 및
    (b) 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 또는
    (c) 하기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q
    를 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
    <화학식 1>
    Figure 112007024565553-PCT00009
    <화학식 2>
    Figure 112007024565553-PCT00010
    상기 식들 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, (a) 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체, 및
    (b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q
    를 적어도 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
  4. 제2항에 있어서, 보효소 Q가 보효소 Q10인 미토콘드리아 활성화제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 미토콘드리아 활성화제 및 항산화제를 포함하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 항산화제가 비타민 C, 비타민 C 유도체, 프로부콜, 리코펜, 비타민 A, 카로티노이드류, 비타민 B, 비타민 B 유도체, 플라보노이드류, 폴리페놀류, 글루타치온, 셀레늄, 티오황산나트륨, 비타민 E, 비타민 E 유도체, 피크노제놀, 플라반제놀, 시트르산, 시트르산 유도체, 수퍼옥시드 디스무타제(SOD), 글루타치온퍼옥시다제, 글루타치온-S-트랜스퍼라제, 글루타치온리덕타제, 카탈라제 및 아스코르베이트 퍼옥시다제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 미토콘드리아 활성화제, 및 약제 또는 식품에 허용되는 담체를 포함하는, 제약 또는 식품 조성물.
  8. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 미토콘드리아 활성화제를 포함하는, 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 질환이 당뇨병, 미토콘드리아 질환 및 뇌 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  10. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 미토콘드리아 활성화제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 질환이 당뇨병, 미토콘드리아 질환 및 뇌 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. (a) 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체, 및
    (b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및/또는
    (c) 상기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q
    를 혼합하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 미토콘드리아 활성화제의 제조 방법.
  13. (a) 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체, 및
    (b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및/또는
    (c) 상기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q
    를 혼합하는 것을 포함하는, 제8항에 기재된 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조 방법.
  14. (b) 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 또는
    (c) 하기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q, 및
    (d) 시트르산 또는 그의 유도체
    를 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
    <화학식 1>
    Figure 112007024565553-PCT00011
    <화학식 2>
    Figure 112007024565553-PCT00012
    상기 식들 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.
  15. 제14항에 있어서, (b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및
    (d) 시트르산 또는 그의 유도체
    를 적어도 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
  16. 제14항에 있어서, 보효소 Q가 보효소 Q10인 미토콘드리아 활성화제.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 미토콘드리아 활성화제, 및 약제 또는 식품으로서 허용되는 담체를 포함하는, 제약 또는 식품 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 항산화제가 비타민 C, 비타민 C 유도체, 프로부콜, 리코펜, 비타민 A, 카로티노이드류, 비타민 B, 비타민 B 유도체, 플라보노이드류, 폴리 페놀류, 글루타치온, 셀레늄, 티오황산나트륨, 비타민 E, 비타민 E 유도체, 피크노제놀, 플라반제놀, 피롤로퀴놀린퀴논, 피롤로퀴놀린퀴논 유도체, 수퍼옥시드 디스무타제(SOD), 글루타치온퍼옥시다제, 글루타치온-S-트랜스퍼라제, 글루타치온리덕타제, 카탈라제 및 아스코르베이트 퍼옥시다제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 조성물.
  20. 유효량의 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 미토콘드리아 활성화제를 포함하는, 포유동물에서 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 질환이 당뇨병, 미토콘드리아 질환 및 뇌 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  22. 유효량의 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 미토콘드리아 활성화제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환의 예방 또는 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 질환이 당뇨병, 미토콘드리아 질환 및 뇌 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. (b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및/또는
    (c) 상기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q, 및
    (d) 시트르산 또는 그의 유도체
    를 혼합하는 것을 포함하는, 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 미토콘드리아 활성화제의 제조 방법.
  25. (b) 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및/또는
    (c) 상기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q, 및
    (d) 시트르산 또는 그의 유도체
    를 혼합하는 것을 포함하는, 제20항에 기재된 미토콘드리아의 기능 부전에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조 방법.
  26. 시트르산 또는 그의 유도체를 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
  27. (a) 피롤로퀴놀린퀴논 또는 그의 유도체; 및
    (b) 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및/또는
    (c) 하기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q; 및
    (d) 시트르산 또는 그의 유도체
    를 포함하는 미토콘드리아 활성화제.
    <화학식 1>
    Figure 112007024565553-PCT00013
    <화학식 2>
    Figure 112007024565553-PCT00014
    상기 식들 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.
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