KR20070054643A - 분석 대상물의 전기화학적 측정에 사용하기 위한 매개체개질된 산화환원 생체분자 - Google Patents
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Abstract
전이 금속 화합물 I을 포함하는 분석 대상물의 전기화학적 검출을 위한 조성물 및 방법을 제공하며, 화합물 I에서 M은 질소에 배위 결합을 형성할 수 있는 금속 원소이고; R 및 R'는 그의 질소 원자에서 M에 배위되고; L은 결합 리간드이고; Z는 염소 또는 브롬이고; m은 1 내지 6일 수 있고; X는 전하 m과 균형을 이루는 음이온, 또는 음이온들의 조합이다. 또한 전기화학 표지 및 검출 방법을 제공한다.
전이 금속 화합물 I, 전기화학적 검출
Description
본 출원은 일반적으로 바이오센서에 관한 것이다.
산화환원 생체분자는 가역적인 환원과 산화를 겪으며 전자를 천연 전자 수용체로 효율적으로 전달한다. 상기는 일반적으로 산화 및 환원 경로를 매개하고 이에 관여하는 활성 부위 보철 그룹(prosthetic group) 또는 보조인자를 함유한다. 가장 통상적으로, 상기 보철 그룹은 플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드(FAD) 및 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오타이드(NAD)와 같은 다이뉴클레오타이드들을 기본으로 한다. 상기 산화환원 생체 분자는 전자를 산화시키고 기질로부터 수용하며, 이어서 상기 전자를 상기 보철 그룹의 전자 수용체로의 가역적인 산화 및 환원에 의해 전달한다.
바이오센서는 샘플 중의 분석 대상물의 검출에 민감하고, 신속하며 저렴한 분석을 제공할 수 있다. 바이오센서는 표적 분석 대상물을 인식하는 산화환원 생체분자 및 상기 인식 사건을 측정할 수 있는 신호로 전환하는 변환기를 필수적으로 포함한다. 어떤 점에서, 상기 바이오센서는 전자의 천연 전자 수용체로의 흐름을 "방해함"으로써 작동한다. 상기 흐름은 생체분자에 근접하여 전극을 함유하는 전기 회로에 의해 전류 또는 전압으로서 검출된다. 따라서 상기 산화환원 생체 분자의 활성 부위 보철 그룹과 전극 표면간의 전자의 전달은 바이오센서의 효율적인 작동에 중요한 인자이다.
일반적으로, 산화환원 생체분자로부터 바이오센서의 전극 표면으로의 전자 전달 효율은 천연 전자 수용체의 매우 효율적인 환원보다 작은 것으로 관찰된다. 다수의 그룹들이 산화환원 매개체의 공유 결합에 의한 산화환원 생체분자의 개질을 연구하였으나, 상기 전자 전달 속도 상수는 효소와 그의 천연 전자 수용체 간의 상수보다 훨씬 더 낮은 것으로 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명에 따라서, 출원인들은 샘플 중의 분석 대상물을 검출하기 위해 바이오센서에 있어서 신규의 접근법들을 성공적으로 고안하였다. 상기 신규의 접근법들은 다양한 실험 조건 하에서 전자를 잃거나 얻을 수 있는 신규의 산화 환원 매개체의 합성을 기본으로 한다. 상기와 같은 산화환원 매개체는 다른 산화 환원 분자, 예를 들어 옥시도리덕타제로부터 비-확산-매개된 전자 전달을 가능하게 하는 전자 지연 그룹으로서 작용하는 것으로 여겨진다.
다양한 실시태양들에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 상응하는 구조를 갖는 전이 금속 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
M은 질소에 대해 배위 결합을 형성할 수 있는 금속 원소이고,
R 및 R'는 그의 질소 원자에서 M에 배위된 질소 함유 유기 잔기일 수 있고,
L은 약 3 내지 약 20 개의 비 수소 원자를 갖는 유기 아민, 지방족 아미노 그룹 및 M에 대한 금속 대 질소 배위 결합을 제공하는 질소 잔기를 포함하는 결합 리간드일 수 있고,
Z는 할로겐 원자일 수 있고,
m은 +1, +2, +3, +4, +5 또는 +6일 수 있고,
X는 m과 균형을 이루는 음이온 또는 음이온들의 조합이다.
다양한 다른 실시태양들에서, 본 발명은 또한 화학식 I에 상응하는 상술한 구조를 갖는 전이 금속 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기 화학식 II의 전구체 화합물을 결합 리간드와 접촉시켜 리간드 교환 반응을 통해 화학식 I의 전이 금속 화합물을 형성시킴을 제공한다:
상기 식에서,
Z, M, R, R', X 및 m은 상술한 바와 같다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I(이때 Z, M, R, R', X 및 m은 상술한 바와 같다)의 전이 금속 화합물에 결합된 산화환원 생체분자를 포함하는 전기화학 표지를 제공한다. 바람직한 실시태양에서, M은 오스뮴이고 L은 3-아미노프로필이미다졸이다. 바람직하게는, 상기 전이 금속 화합물을 상기 산화환원 생체분자(바람직하게는 글루코스 옥시다제를 포함한다)에 공유 결합시킨다.
다양한 추가의 실시태양들에서, 본 발명은 또한 상술한 전기화학 표지의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 산화환원 생체분자를 화학식 I(이때 Z, L, M, R, R', X 및 m은 상술한 바와 같다)의 전이 금속 화합물에 결합시킴을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, Z는 염소이고, L은 3-아미노프로필이미다졸이고, 상기 전이 금속 화합물을 글루코스 옥시다제 카복실레이트와 L 상에 존재하는 지방족 1 차 아미노 그룹간의 아미드 결합 형성에 의해 글루코스 옥시다제에 공유 결합시킨다.
본 발명은 또한 상술한 전기화학 표지를 사용하는, 샘플 중의 분석 대상물의 전기화학 검출 방법을 제공한다. 다양한 실시태양들에서, 상기 분석 대상물 및 전기화학 표지를 포함하는 전기화학적으로 활성인 산화환원 착체를 전극 표면에 형성시키며, 이때 상기 전기화학 표지는 화학식 I(이때 Z, L, M, R, R', X 및 m은 상술한 바와 같다)의 전이 금속 화합물에 결합된 산화환원 생체분자를 포함한다. 본 발명의 용도, 작용 또는 조성물을 제한하고자 하는 것은 아니지만, 산화 및 환원 주기를 겪는 상기 전기화학 표지와 전극으로의 전자들의 왕복운동(shuttling)을 검출할 수 있으며, 이는 상기 샘플 중의 분석 대상물의 존재 또는 부재를 가리킨다. 검출하려는 분석 대상물은 예를 들어 핵산 또는 단백질일 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 상기 분석 대상물은 p53 유전자(다양한 암과 관련된 유전자)에 상응하는 서열이다. 다른 실시태양들에서, 검출하려는 분석 대상물은 또한 상기 산화환원 생체분자의 산화 기질일 수 있다.
더욱 추가의 실시태양들에서, 본 발명은 또한 상술한 전기화학 표지를 포함하는 키트뿐만 아니라 분석 대상물의 전기화학적 검출을 위해 상기와 같은 전기화학 표지를 사용하는 바이오센서에 관한 것이다.
숙련가는 하기 개시하는 도면들이 단지 예시를 목적으로 함을 알 것이다. 이들 도면은 본 발명의 범위를 어떠한 식으로도 제한하고자 하지 않는다.
도 1은 PBS 완충액 중의 스크린 인쇄된 탄소 전극 상에 흡착된 Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl 개질된 글루코스 옥시다제(GOx)의 순환 전압전류법을 개 시하는 데이터를 예시한다. (a) EDC/NHS 커플링제 존재 하, (b) EDC/NHS 커플링제 부재 하. 스캔 속도: 100 m V/s.
도 2는 (a) GOx (b) Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl 및 (c) Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl 개질된 GOx의 UV-가시 스펙트럼을 예시한다.
도 3은 스크린 인쇄된 탄소 전극 상에 흡착된 Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl 개질된 GOx의 전류측정 반응을 예시한다. (a) EDC/NHS 커플링제 존재 하, (b) EDC/NHS 커플링제 부재 하. 평형 전위: 0.30 V, 글루코스 농도: 40 mM.
도 4는 전기화학 표지로서 Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl 개질된 효소를 사용하는 DNA 분석(mRNA 중의 p53 유전자, 20 pg/㎕)의 전류측정 반응을 예시한다. (a) p53 유전자에 상보적인 포획 탐침 사용 (b) p53 유전자에 비 상보적인 포획 탐침 사용. 조건은 도 3에 개시된 바와 동일하다.
본 발명에 따라서, 출원인들은 샘플 중의 분석 대상물을 검출하기 위한 신규의 바이오센서 및 방법을 고안하였다. 본 발명은 다양한 실험 조건 하에서 전자를 잃거나 얻을 수 있는 신규의 산화 환원 매개체의 합성을 기본으로 한다. 특정한 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 상기와 같은 산화환원 매개체는 다른 산화 환원 분자, 예를 들어 옥시도리덕타제로부터 비-확산-매개된 전자 전달을 가능하게 하는 전자 지연 그룹으로서 작용하는 것으로 여겨진다.
다양한 실시태양들에서, 본 발명은 산화환원 매개체로서 작용할 수 있고 상술한 화학식 I(이때 M은 질소에 대해 배위 결합을 형성할 수 있는 금속 원소이다)에 상응하는 구조를 갖는 전이 금속 화합물을 제공한다. M으로서 사용하기에 적합한 금속 원소는 예를 들어 오스뮴(Os), 루테늄(Ru), 아연(Zn), 철(Fe), 로듐(Rh), 레늄(Re), 백금(Pt), 스칸듐(Sc), 티탄(Ti), 바나듐(V), 카드뮴(Cd), 마그네슘(Mg), 구리(Cu), 코발트(Co), 팔라듐(Pd), 크롬(Cr), 망간(Mn), 니켈(Ni), 몰리브덴(Mo), 텅스텐(W), 이리듐(Ir) 및 이들의 혼합물이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 금속 원소 M은 전이 금속 오스뮴(Os)이다.
R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있으며 그의 질소 원자에서 M에 배위된다. R, R' 또는 이들 모두는 예를 들어 2,2'-바이피리딜; C1-C4 알킬, 페닐 및 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 2,2'-바이피리딜; 1,10-펜안트롤리닐, 및 C1-C4 알킬, 페닐 및 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 1,10-펜안트롤리닐일 수 있다. 바람직하게는 R 및 R' 중 하나 이상은 2,2'-바이피리딜이다.
L은 결합 리간드이다. 다양한 실시태양들에서, L은 지방족 아미노 그룹을 포함하고 M에 대한 금속 대 질소 배위 결합을 제공하는 질소 잔기를 또한 포함하는, 3 내지 20 개의 비 수소 원자를 갖는 유기 아민이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 질소 잔기는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리이다. 비 제한적인 예로는 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피롤, 피라졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘 및 트라이아진이 있다. 상기 헤테로사이클릭 고리의 질소들 중 하나는 금속 M에 대해 배위결합을 형성한다. 바람직한 질소 잔기는 이미다졸이다. 상기 질소 잔기가 헤테로사이클릭 고리인 경우, 지방족 아미노 그룹은 바람직하게는 상기 고리에 결합된 알킬 그룹상에 고정된다. 상기 알킬 그룹은 직쇄이거나 분지될 수 있으며 일반적으로는 1 내지 약 20, 바람직하게는 2 내지 12, 보다 바람직하게는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 바람직한 결합 리간드 L은 3-아미노프로필이미다졸이다.
Z는 할로겐 원자이다. 바람직한 실시태양에서 Z는 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 염소이다. 위 첨자 m은 금속 M의 산화 상태에 따라 +1, +2, +3, +4, +5 또는 +6일 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 예를 들어 금속 M이 +4 산화 상태의 오스뮴인 경우, Z는 염소이고 m은 +3이다. X는 상기 양이온의 표면 전하 m과 균형을 이루는 음이온 또는 음이온들의 조합이다. 예를 들어, X는 비 제한적으로 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 테트라플루오로보레이트, 퍼클로레이트, 나이트레이트, 설페이트, 카보네이트 또는 설파이트일 수 있다.
다른 실시태양에서, 상기 리간드 그룹 R 및 R' 중 하나 이상 및 바람직하게는 둘 모두는 2,2'-바이피리딜 또는 1,10-펜안트롤리닐이고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환될 수 있다. 상기 바이피리딜 또는 펜안트롤리닐이 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 그룹, 페닐 그룹, 및 C1 내지 C4 알킬, 특히 C1 내지 C2 알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 페닐 그룹 중에서 선택된다. 상기 치환된 바이피리딜 및 펜안트롤리닐 리간드 그룹은 일치환되거나, 이치환되거나, 보다 고도 치환될 수 있다. 다양한 실시태양들에서, 이치환된 리간드 그룹을 사용할 수 있다. 비 제한적인 예로는 4,4'-이치환된-2,2'-바이피리딜, 5,5'-이치환된-2,2'-바이피리딜, 1,10-펜안트롤리닐, 4,7-이치환된-1,10-펜안트롤리닐 및 5,6-이치환된-1,10-펜안트롤리닐이 있다.
R 및 R' 중 단지 하나가 바이피리딜 또는 펜안트롤리닐 또는 상기 논의된 임의로 치환된 그룹들 중 하나인 경우, 다른 하나는 바람직하게는 금속 M과 배위 결합을 형성할 수 있는 2 개의 질소 원자를 함유하는 지방족 리간드들 중에서 선택된다. 비 제한적인 예로는 1,3-프로판다이아민, 1,4-부탄다이아민 및 상기 중 어느 하나의 유도체가 있으며, 이때 상기 유도체는 알킬, 아릴, 또는 금속 M에 대한 질소의 배위 결합을 방해하지 않거나 상기 착체의 전기화학적 활성을 방해하지 않는 다른 그룹들에 의해 임의로 치환된 1,3-프로판다이아민 또는 1,4-부탄다이아민 골격을 기본으로 한다.
바람직한 실시태양들에서, 상기 전이 금속 화합물은 하기의 특성들 중 하나 이상을 갖는다: 본 발명의 바이오센서에서 전자 셔틀로서 작동하기에 적합한 산화환원 전위(이때 상기 전위는 일반적으로 생체 분자의 보철 그룹의 전위와 바이오센서 전극 전위의 중간이다); 전자를 전극과 신속히 교환하는 능력, 효소 또는 또 다른 전기화학적으로 활성인 산화환원 착체 촉매의 존재 하에서 전자를 신속히 전달하거나 또는 전자를 효소로부터 신속히 수용하여 전기산화 또는 전기환원의 동역학을 촉진하는 능력.
바람직한 실시태양에서, 상기 전이 금속 화합물은 하기의 구조를 갖는 표면 +3 전하를 갖는 양이온을 포함한다:
본 발명은 또한 상술한 화학식 I에 상응하는 구조를 갖는 산화환원 매개체로서 작용할 수 있는 전이 금속 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법의 바람직한 실시태양에서, 상기 전이 금속 화합물은 상기 화학식 II의 전구체 화합물과 결합 리간드와의 리간드 교환에 의해 형성된다. 본 발명에 개시된 전이 금속 화합물은 상기 금속과의 안정한 착체 형성을 돕고 상기 리간드 교환 조건 하에서 상기 결합 리간드에 의해 치환될 수 있는 충전제 리간드 Z를 포함한다. 바람직한 결합 리간드는 상기 금속에 대한 금속 대 질소 배위 결합을 제공하는 질소 잔기를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 금속은 오스뮴이고, Z는 염소이고, 상기 결합 리간드는 3-아미노프로필이미다졸이다.
또 다른 실시태양에서, 상기 전이 금속 화합물을 전기화학 표지의 일부로서 산화환원 매개체로서 사용한다. 상기 전기화학 표지는 상기 전이 금속 화합물을 상기 결합 리간드를 통해 산화환원 생체분자에 결합시키는 경우 수득된다. 다양한 실시태양들에서, 상기 전이 금속 화합물을 상기 산화환원 생체분자의 아미노산에 공유 결합시켜 전기화학 표지를 형성시킨다. 바람직하게는, 상기 전이 금속 화합물을 상기 산화환원 생체분자의 활성 부위 보철 그룹에 비교적 가까이에 있는 산화환원 생체분자의 아미노산 잔기에 결합시킨다. 바람직한 실시태양에서, 상기 전이 금속 화합물을 아스파테이트 및 글루타메이트 잔기에서 글루코스 옥시다제에 결합시킨다. 컴퓨터 그래픽 분석은 2 개 이상의 글루타메이트 및 8 개 이상의 아스파테이트 잔기가 160 킬로달톤 글루코스 옥시다제 단독이량체 내에서 FAD/FADH 보철 그룹의 플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드(FAD) N5 원자로부터 적어도 16 옹스트롬 이내에 있음을 보인다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I의 전이 금속 화합물인 산화환원 매개체 및 산화환원 생체분자, 예를 들어 옥시도리덕타제를 포함하는 전기화학 표지를 제공한다. 특히 바람직한 실시태양에서, 상기 전이 금속 화합물의 금속은 오스뮴이고 상기 결합 리간드는 3-아미노프로필이미다졸이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 전기화학 표지는 글루코스 옥시다제에 공유 결합된 화학식 I의 전이 금속 화합물인 산화환원 매개체를 포함한다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 상기 전이 금속 화합물을 산화환원 생체분자에 공유 결합시켜 전기화학 표지를 형성시키는 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 전이 금속 화합물을 예를 들어 1-에틸-3-(3-(다이메틸아미노)프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 N-하이드록시설포숙신이미드(NHS)(이들은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다)를 사용하여 카보다이이미드 커플링에 의해 산화환원 생체분자에 결합시킨다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 카보다이이미드는 카복실 또는 포스페이트를 활성화시킴으로써 카복실산 또는 포스페이트 및 아민간의 아미드 결합의 형성을 촉진시켜 O-우레아 유도체를 형성시킨다. 상기 유도체는 친핵제와 쉽게 반응할 수 있다. 상기 시약을 사용하여 알콜 그룹으로부터 에테르 결합 및 산 및 알콜 또는 페놀로부터 에스터 결합 및 산 및 아민으로부터 펩타이드 결합을 만들 수 있다. 카보다이이미드는 종종 수용성 유도체 EDC 또는 유기 용해성 유도체, N,N'-다이사이클로헥실-카보다이이미드(DCC)로서 펩타이드의 합성에 사용된다. NHS는 종종 EDC의 존재 하에서 카보다이이미드 커플링을 지원하는데 사용된다. 상기 반응은 아민 작용기와 추가로 반응하여 최종적으로 아미드 결합을 생성시키는 중간체 활성 에스터(카복실 그룹과 N-하이드록시숙신이미드의 축합 산물)의 형성을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 다양한 실시태양들에서 샘플 중의 분석 대상물을 전기화학적으로 측정하기 위해 전기화학 표지를 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 기전, 작용 또는 유용성을 제한하고자 하는 것은 아니지만, 상기와 같은 방법은 상기 전기화학 표지로부터 본 발명의 바이오센서의 전극으로의 효율적인 전자 전달을 이용한다. 본 발명의 방법을 광범위한 샘플 중의 광범위하게 다양한 분석 대상물을 측정하는데 적용할 수 있다.
비 제한적인 예에서, 상기 전기화학 표지를 포함하는 전기화학적으로 활성인 산화환원 착체를 고체 지지체, 예를 들어 전극의 표면에 형성시키고 전자 전달을 검출한다. 하나의 실시태양에서, 상기 착체를 전극 표면상에 고정화되거나 또는 전극 표면에 결합할 수 있는 탐침과 분석 대상물과의 결합 또는 상기에의 인력에 의해 상기 표면에 형성시킨다. 상기 분석 대상물의 탐침에의 결합은 검출하려는 분석 대상물("표적")에 따라 변한다. 예를 들어, 상기 분석 대상물이 핵산인 경우, 적합한 탐침은 상기 분석 대상물의 특정 서열에 상보적인 단일 가닥 부위를 포함하는 핵산이다. 상기 측정하려는 분석 대상물은 핵산을 포함할 수 있으며, 상기 핵산은 명시된 바와 같이 단일 가닥 또는 이중 가닥이거나, 또는 이중 가닥 또는 단일 가닥 서열 부분을 모두 함유할 수 있다. 상기 분석 대상물이 오직 이중 가닥 핵산만을 포함하는 경우, 상기 분석 대상물을 상기 상보적인 탐침에 하이브리드화하기 전에 가닥 분리가 필요한 것으로 이해된다. 상기 분석 대상물은 DNA(게놈 또는 cDNA), RNA, 또는 하이브리드일 수 있으며, 이때 상기 핵산은 데옥시리보- 및 리보-뉴클레오타이드의 임의의 조합, 및 우라실, 아데닌, 티민, 시토신, 구아닌, 이노신, 잔타닌 및 하이포잔타닌 등을 포함한 염기들의 임의의 조합을 함유한다. 검출하려는 분석 대상물이 항원을 포함하는 경우, 적합한 탐침은 상기 항원을 특이적으로 인식하는 항체이다. 한편으로, 표적 분석 대상물이 항체인 경우, 상기 탐침은 상기 항체에 의해 인식되는 항원을 포함할 수 있다. 분석 대상물의 탐침에의 결합은 비 제한적인 예로 하이브리드화, 어닐링, 전하-전하 상호작용, 소수성 상호작용, 또는 공유 결합에 의해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 상기 탐침은 예를 들어 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어 DNA, mRNA, rRNA, tRNA, 펩타이드 핵산(PNA), 발현된 서열 표지(EST), 항원, 항체, 리간드 또는 수용체를 포함할 수 있다.
상기 전기화학 표지와 분석 대상물 간의 상호작용을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 다양한 인식 쌍들을 사용하여 성취한다. 비 제한적인 예로, 인식 쌍은 비오틴과 아비딘으로 이루어진다. 상기 인식 쌍을 사용하기 위해서, 상기 쌍의 각 구성원을 분석 대상물 및 전기화학 표지에 공유 결합시킨다. 상기 쌍의 두 구성원들의 특이적인 상호작용은 상기 두 화학 종 및 공유결합된 인식 쌍을 함유하는 착체가 형성되게 한다.
따라서, 하나의 실시태양에서, 상기 착체는 전극 표면상에 고정화된 탐침, 인식 쌍의 제 1 구성원으로 표지된 분석 대상물 및 상기 인식 쌍의 제 2 구성원으로 표지된 전기화학 표지 간의 상호작용에 의해 상기 전극 표면에 형성된다. 상기 표지된 성분들은 산화환원 생체 분자의 산화 기질과 용액 중에서 결합하며 상기 용액은 상기 전극과 접촉하여 놓인다. 상기 전극은 전자를 산화 기질로부터 상술한 바와 같은 산화환원 생체분자에 공유 결합된 금속 화합물에 의해 효율적으로 수용하기에 적합한 전위에서 작동한다. 상기 탐침 및 분석 대상물은 상기 논의된 바와 같이, 서로 특이적으로 결합하거나 하이브리드화한다. 상기 탐침은 전극의 표면상에 고정화되므로, 상기 분석 대상물의 상기 탐침상으로의 하이브리드화는 상기 전기화학 표지를 전극에 인접되게 하며, 여기에서 전자 전달이 발생할 수 있다.
바람직한 실시태양들에서, 상기 방법들을 유전학적 진단에 사용한다. 예를 들어, 올리고뉴클레오타이드 탐침을 표적 분석 대상물 서열, 예를 들어 p53에 대한 유전자(각종 암과 관련된 유전자이다)를 측정하는데 사용할 수 있다. 다른 비 제한적인 예로는 비 폴립증 결장암에 대한 유전자, BRCA1 유방암 유전자, 환자의 용이한 사전징후 선별을 허용하는 보다 큰 알쯔하이머 병 위험을 가리키는 Aop E4 유전자, 낭성 섬유증 유전자의 돌연변이, 또는 당해 분야에 널리 공지된 다른 유전자들 중 임의의 유전자가 있다.
하나의 바람직한 실시태양에서, 표적 p53 유전자의 직접적인 전류측정 검출을 전이 금속 화합물에 공유 결합된 아비딘 공액된-글루코스 옥시다제를 포함하는 전기화학 표지를 사용하여 래트 간으로부터 추출된 mRNA를 사용하여 수행한다. 당해 분야에 공지된 기법을 사용하여, 상기 mRNA를 cDNA(이어서 비오틴으로 표지된다)로 전환시킴으로써 상기 mRNA를 임의로 추가로 제조한다. 전기화학적으로 활성인 산화환원 착체를 탐침이 결합된 전극의 표면에 형성시키며, 분석 대상물을 핵산 하이브리드화를 통해 탐침에 결합시키고 전기화학 표지를 각각 아비딘 및 비오틴을 포함하는 인식 쌍 결합을 통해 분석 대상물에 결합시킨다. 다른 곳에서 설명한 바와 같이, 당해 분야의 숙련가들은 비오틴/아비딘 인식 쌍의 사용으로 제한하지 않고 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다양한 인식 쌍들이 존재함을 알 것이다. 따라서, 상기 전기화학 표지를 표적 분석 대상물 하이브리드화에 따라 전극 표면으로 가져간다. 기질(이 경우 글루코스)의 존재 하에서, 산화환원 생체 분자(이 경우 글루코스 옥시다제)를 포함하는 전기화학 표지는 기질의 산화를 촉진하며 전자들은 상기 산화환원 생체분자 주쇄에 결합된 전이 금속 화합물에 의해 상기 전극 표면을 왕복 운동한다. 분석 대상물의 측정 또는 검출은 전기화학적으로 활성인 산화환원 착체와 전극 간의 전자 전달의 검출에 의해 측정된다. 상기 왕복 운동하는 전자들이 전극에 의해 붙잡힐 때 전류가 검출된다.
추가의 실시태양에서, 검출하려는 분석 대상물은 또한 상기 산화환원 생체 분자에 대한 산화 기질이다. 비 제한적인 예에서, 상기 전기화학 표지의 산화환원 생체분자 성분은 글루코스 옥시다제를 포함하며 상기 분석 대상물은 글루코스이다. 산화 기질의 존재는 전극에서 전자 전달 활성으로서 검출되며(전류 또는 전압의 검출), 이때 상기 전기화학 표지는 당해 분야에 공지된 기법을 사용하여 전극 표면에 유지되거나 형성된다. 비 제한적인 예에서, 상기 전극의 표면을 인식 쌍의 제 1 구성원으로 표지하고 전기화학 표지를 제 2 구성원으로 표지한다. 상기 표지된 성분들을 검출하려는 분석 대상물(이 경우, 예를 들어 글루코스)(이는 또한 상기 산화환원 생체분자의 산화 기질이다)을 함유하는 샘플과 용액 중에서 결합시킬 수 있다. 상기 인식 쌍의 구성원들을 서로 결합시켜 전기화학 표지를 전극에 가깝게하며, 여기에서 전자 전달이 일어날 수 있다. 글루코스 옥시다제를 포함하는 전기화학 표지는 상기 샘플 중에 존재하는 임의의 글루코스의 산화를 촉진하며 전자는 상기 글루코스 옥시다제 주쇄에 결합된 전이 금속 화합물에 의해 전극 표면으로 왕복 운동한다. 글루코스의 측정 또는 검출은 전기화학 표지와 전극 간의 전자 전달의 검출에 의해 측정된다. 상기 왕복 운동하는 전자들이 전극에 의해 붙잡힐 때 전류가 검출된다.
바람직한 실시태양에서, 탐침을 금 전극에 결합시킨다. 그러나, 당해 분야의 숙련가는 상기 탐침을 당해 분야에 공지된 다수의 기법에 의해 전극에 고정화시킬 수 있음을 안다. 예를 들어, 인식 쌍을 사용하여 탐침을 전극에 결합시킬 수 있다. 이와 관련하여, 상기 탐침을 인식 쌍의 제 1 구성원을 포함하도록 개질시킬 수 있으며 이때 상기 전극 표면은 제 2 구성원으로 코팅되고, 상기 인식 쌍은 분석 대상물의 전기화학 표지에의 결합에 사용되는 인식 쌍과 다르다. 추가의 예에서, 본 발명의 탐침을 박막 산화된 표면에 공유 결합시킬 수 있다. 문헌 과정을 사용하여, 다양한 기법들을 입수할 수 있으며 이들 기법은 탐침을 본 발명에 따라 사용하기 위한 전극 표면상에 고정화시키는 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다.
다양한 다른 실시태양들에서, 바이러스 및 세균 검출을 본 발명의 착체를 사용하여 수행할 수 있다. 이 실시태양에서, 탐침을 다양한 세균 및 바이러스로부터 표적 서열을 검출하도록 구상한다. 본 발명에 개시된 방법은 검출하려는 임상 샘플, 예를 들어 HIV 핵산 서열의 직접적인 선별을 허용한다. 또한, 상기는 항바이러스 요법의 효능을 평가하는 개선된 방법으로서 환자 내에서 순환하는 바이러스의 직접적인 모니터링을 허용한다. 유사하게, 백혈병, HTLV-1 및 HTLV-II와 관련된 바이러스를 상기 방식으로 검출할 수 있다. 결핵과 같은 세균 감염도 또한 검출할 수 있다.
다른 실시태양들에서, 핵산을 예를 들어 물 및 식품 샘플의 선별에서 독성 세균의 탐침으로서 사용한다. 예를 들어, 샘플을 세균이 용해되도록 처리하여 그의 핵산을 방출시키고 이어서 탐침을 세균 균주, 예를 들어 비 제한적으로 병원균 균주, 예를 들어 살모넬라, 캄필로박터, 비브리오 콜레라에, 이 콜라이의 장독소 균주 및 레지오날레 병 세균을 인식하도록 구상한다. 유사하게, 생체개선 전략을 본 발명의 조성물을 사용하여 평가할 수 있다.
다른 실시태양들에서, 상기 탐침을, DNA와 같은 범죄 현장 분석 대상물을 피해자 및 혐의자로부터 취한 샘플과 비교하는데 DNA 지문인식을 사용하는 법의학에 사용할 수 있다.
상기 분석 대상물의 공급원은 예를 들어 인간, 동물, 식물 또는 환경을 포함할 수 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 전기화학 표지를 포함하는 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 검출하려는 분석 대상물을 인식하고 이에 결합할 수 있는 탐침, 예를 들어 본 발명에 개시된 것들을 또한 포함할 수 있다.
다양한 다른 실시태양들에서, 본 발명은 또한 본 발명에 개시된 전기화학 표지를 사용하는 바이오센서에 관한 것이다. 상기 바이오센서는 하나 이상의 전기화학 표지에 의해 생성되는 신호를 검출 및 측정하기 위한 필요 성분을 포함하는 장치를 포함하거나 또는 그러한 시스템에 사용될 수 있다. 장치는 전력 공급원 및 검출기와 결합된 바이오센서 배열을 포함하는 집적 회로를 포함할 수 있다. 상기와 같은 집적 회로는 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 상기 바이오센서 배열을 포함하는 시스템은 작동 전극을 통해 전위를 적용시킨 후에 전기화학 신호를 측정하는 수단을 추가로 포함할 수 있다. 전위를 적용하고 전기화학 신호를 측정하는 것은 프로그램화된 프로세서에 의해 수행될 수 있다. 검출하려는 신호는 예를 들어 펄스 전류측정, 간헐적인 펄스 전류측정, 또는 차동 펄스 전류측정에 의해 측정될 수 있다. 한편으로, 상기 바이오센서는 단일 작동 전극 및 단일 기준 전극을 포함할 수 있다. 배열이든 단일 작동 전극이든 간에, 상기 바이오센서는 하나 이상의 반대 전극들을 임의로 포함할 수 있다.
본 발명에 개시된 방법 및 장치는 숙련가들에게 널리 공지된 실험실 기법을 사용하며 이들을 실험실 매뉴얼, 예를 들어 문헌[Sambrook, J., et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 2001; Spector, D.L. et al., Cells: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1998; 및 Harlow, E., Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1999]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 사용된 표제들(예를 들어 "발명의 배경" 및 "발명의 요약")은 단지 본 발명의 내용 내에서 주제들에 대한 일반적인 편성을 목적으로 하며 본 발명의 내용이나 그의 임의의 태양을 제한하고자 하는 것은 아니다. 특히, "발명의 배경"에 개시된 주제는 본 발명 범위 내의 기술 태양을 포함할 수 있으며 종래 기술의 인용을 구성해서는 안 된다. "발명의 요약"에 개시된 주제는 본 발명 또는 그의 임의의 실시태양의 전체 범위를 총망라하거나 완전히 개시하는 것이 아니다.
본 발명의 참고문헌들의 인용은 상기 참고문헌들이 종래 기술이거나 본 발명에 개시된 본 발명의 특허성과 어떠한 관련성이 있음을 인정하는 것은 아니다. 명세서에 인용된 모든 참고문헌들은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
상기 설명 및 구체적인 실시예들은 본 발명의 실시태양을 가리키는 동시에 단지 예시를 목적으로 하며 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 더욱이, 서술된 특징들을 갖는 다수의 실시태양의 인용은 추가적인 특징들을 갖는 다른 실시태양, 또는 상기 서술된 특징들의 상이한 조합을 포함하는 다른 실시태양들을 제외하고자 하지 않는다. 구체적인 실시예들을 본 발명의 조성물 및 방법의 제조, 사용 및 실시 방법을 예시하기 위해 제공하며, 달리 명백히 나타내지 않는 한, 본 발명의 주어진 실시태양들이 수행 또는 시험되거나 또는 수행 또는 시험되지 않았음을 나타내고자 하는 것이 아니다.
본 발명에 사용된 "바람직한" 및 "바람직하게는"이란 낱말은 특정 상황 하에서 특정한 이점을 제공하는 본 발명의 실시태양을 지칭한다. 그러나, 다른 실시태양들이 또한 동일하거나 다른 상황 하에서 바람직할 수 있다. 더욱 또한, 하나 이상의 바람직한 실시태양들의 인용은 다른 실시태양들이 유용하지 않음을 의미하는 것이 아니며 본 발명의 범위로부터 다른 실시태양들을 제외하고자 하는 것이 아니다.
본 발명에 사용된 "포함하는"이란 낱말 및 그의 변형은 비 제한적인 것으로 해석되며, 따라서 목록에서 항목들의 인용은 본 발명의 물질, 조성물, 장치 및 방법에 또한 유용할 수 있는 다른 유사한 항목들을 제외하는 것이 아니다.
하기의 설명에서 "측정" 또는 "검출"이란 용어는 분석 대상물의 정성적이고 정량적인 측정 또는 검출 모두를 나타내는데 사용될 것이다. 예를 들어, 하기 정의되는 방법 및 시스템을 액체 매질 중의 분석 대상물을 측정하거나 검출하는데 사용하는 경우, 이는 상기 매질 중의 분석 대상물의 존재 및 임의로 그의 농도를 측정함을 나타냄을 의미한다.
본 발명에 사용되고 이후에 추가로 사용될 "분석 대상물"이란 용어는 액체 샘플 중에서 측정된 작용제를 나타냄을 의미한다. 분석 대상물은 산화환원 생체분자에 대한 기질일 수도 기질이 아닐 수도 있다.
본 발명에 사용되고 이후에 추가로 사용될 "산화환원 생체분자"란 용어는 고유 또는 달리 개질되거나 가공된, 본래적으로 전자를 전달할 수 있는 생체분자, 예를 들어 기질 또는 기질 그룹의 산화 또는 환원을 촉진하는 효소를 나타냄을 의미한다. 일부 산화환원 생체분자는 보철 그룹, 예를 들어 플라빈 또는 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오타이드(NAD)를 사용한다. 보철 그룹은 상기 그룹이 산화 또는 환원을 촉진하게 할 수 있는 산화환원 생체 분자에 결합된 상기 산화환원 생체분자의 비 단백질 성분이다. 가장 단순한 산화환원 생체 분자(보철 그룹이 존재하지 않는다)는 티오레독신에서와 같이, 2 개의 시스테인 잔기 간의 다이설파이드 결합의 가역적인 형성을 사용하는 것들이다. 다수가 2 개의 상이한 산화환원 상태로 존재하는 철 또는 구리 이온의 능력을 사용한다.
본 발명에 사용되고 이후에 추가로 사용될 "기질" 또는 "산화 기질"이란 용어는 산화환원 생체분자 활성 부위에 결합하고 산화 또는 환원과 같은 반응을 겪는 분자를 나타냄을 의미한다.
본 발명에 사용되고 이후에 추가로 사용될 "산화환원 매개체"란 용어는 산화환원 생체분자와 전극 간에 전자를 운반하는데 사용되는 분자를 나타냄을 의미한다.
본 발명에 사용되고 이후에 추가로 사용될 "전기화학 표지"란 용어는 산화환원 매개체에 공유 결합된 산화환원 생체분자를 나타냄을 의미한다.
본 발명에 사용되고 이후에 추가로 사용될 "전기화학적으로 활성인 산화환원 착체"란 용어는 전기화학 표지를 포함하는 전극의 표면에 형성된 착체를 나타냄을 의미한다.
본 발명에 사용되고 이후에 추가로 사용될 "바이오센서"란 용어는 산화 및 환원 반응에서 생성되는 전자의 이동에 의해 발생하는 신호를 검출 또는 측정하는데(예를 들어 전류측정 검출) 필요한 성분을 포함하는 장치 또는 시스템을 나타냄을 의미한다. "바이오센서"란 용어는 생물학적 시스템을 직접 사용하지 않더라도 물질의 농도 및 생물학적 관심 대상의 다른 매개변수들을 측정하기 위한 장치를 포함한다.
하기의 실시예들은 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다.
실시예 1
본 실시예는 산화환원 매개체, Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl의 합성을 예시한다.
Os(bpy)2Cl2를 예를 들어 문헌[Lay, P.A. et al., 1986, Inorg. Synth., 24:291-296]에 개시된 바와 같이 제안된 과정에 따라 K2OsCl6(99%, Stem Chemicals)로부터 합성한다. Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl을 하기와 같이 합성한다: 새로 증류한 에틸렌 글리콜 6.0 ㎖ 중의 Os(bpy)2Cl2(0.10 밀리몰) 용액에 3-아미노프로필이미다졸(0.12 밀리몰)을 1 회 분취량으로 가하고, 생성 혼합물을 90 내지 120 분 동안 환류시킨다. 3-아미노프로필이미다졸을 시그마-알드리치(St. Louis, MO)로부터 구입하였다. 상기 리간드 교환 반응의 완료를 순환 전압전류법에 의해 모니터한다. 이어서 보라색 반응 혼합물을 빠르게 교반되는 에테르 200 ㎖에 서서히 붓는다. 침전물을 미세한 프릿화된 깔때기를 통해 흡입 여과에 의해 수거한다. 조 생성물을 에테르로 세척하고 에탄올 3.0 내지 5.0 ㎖에 용해시키고 에테르로부터 다시 침전시킨다. 상기 침전물을 에탄올로부터 결정화에 의해 추가로 정제시켜 순수한 생성물을 75% 수율로 제공한다.
생성물은 인산염 완충 염수(PBS) 중의 0.19 V의 E1 /2를 갖는 금 전극에서 단일 쌍의 가역적인 산화환원 웨이브를 나타낸다. 완전한 리간드-교환을 보장하기 위해서, 약간 과잉의 3-아미노프로필이미다졸(10 내지 20%)이 필요하다.
순환 전압전류법을 사용하여 상기 반응의 과정을 모니터한다. 정제된 생성물을 질량 분광 측정 및 전기화학에 의해 특성화하며, 이는 하기의 구조와 일치한다:
실시예 2
본 실시예는 산화환원 매개체에의 커플링에 의한 산화환원 생체 분자 글루코 스 옥시다제(GOx)의 개질을 예시한다.
글루코스 옥시다제-아비딘 D 공액물(GOx-A)(131 단위/고체 ㎎)을 벡터 레보라토리즈(Vector Laboratories, San Diego, CA)로부터 구입하였다. 글루코스 옥시다제(GOx, EC 1.1.3.4, X-S 유형, 아스퍼질러스 니거로부터, 213 단위/고체 ㎎)를 시그마-알드리치(St. Louis, MO)로부터 구입하였다. 1-에틸-3-(3-(다이메틸아미노)프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC), N-하이드록시설포숙신이미드(설포-NHS) 및 투석 키트(MWCO 10,000)를 피어스(Pierce)로부터 수득하였다.
GOx를 커플링제로서 EDC/NHS를 사용하여 GOx 카복실레이트와 산화환원 매개체(예를 들어 전이 금속 화합물) 상에 존재하는 지방족 1 차 아미노 그룹간의 아미드 결합 형성에 의해 Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl로 공유적으로 개질시킨다. 과잉의 산화환원 매개체를 사용하여 단백질 자기 가교결합을 피한다.
DI 수 중의 1.0 mM Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl 및 1.0 μM 아비딘-공액된 글루코스 옥시다제(GOx-A) 4.5 ㎖에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드(EDC) 및 N-하이드록시숙신이미드(NHS)를 가하여 4.0 mM EDC 및 1.6 mM 설포-NHS의 최종 농도를 획득한다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 이어서 상기 용액을 24 시간 동안 PBS 완충액에 대한 투석에 의해 정제한다. 대조용 실험에서, 동일한 양의 GOx-A를 커플링제의 첨가 없이 Os 착체와 혼합한다.
실시예 3
본 실시예는 전이 금속 화합물 Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl의 공유 결합에 의해 개질된 GOx의 전기화학 표지가 전기화학적으로 활성임을 예시한다.
전기화학적 실험을 낮은 전류 모듈(CH Instruments, Austin, TX)과 커플링된 CH 인스트루먼츠 모델 660A 전기화학 워크스테이션을 사용하여 수행한다. 상기 3-전극 시스템은 2-㎜-직경 금 작동 전극, 소형 Ag/AgCl 기준 전극(Cypress Systems, Lawrence, KS) 및 백금 와이어 반대 전극으로 이루어진다. 전위는 상기 Ag/AgCl 기준 전극에 따른다. 전기화학 표지의 순환 전압전류법(CV)은 0.19 V에 집중된 한 쌍의 잘 한정된 전압전류에 의한 전류 피크를 보이며, 이는 전기화학적 활성을 나타낸다. 효소가 실제로 공유적으로 개질되었는지를 입증하기 위해서, Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl과의 간단한 정전기학적 회합과 상반되게, 대조용 실험을 실시예 2에 따라서, 그러나 EDC 및 NHS 커플링 시약의 부재 하에서 수행한다. 상기 대조용 실험은 생물학적으로 활성인 효소를 생성시키지만, 투석에 따라 검출 가능한 매개체를 생성시키지 못하며, 이는 상기 매개체가 GOx에 공유 결합되지 않음을 가리킨다(도 1에서 곡선 b).
실시예 4
본 실시예는 UV-가시 흡수 스펙트럼을 사용하는 Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl에 의해 개질된 GOx의 특성화를 예시한다.
출발 물질 및 개질된 GOx의 UV-가시 흡수 스펙트럼을 도 2에 나타낸다. Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl의 UV-가시스펙트럼은 Os(bpy)2 화합물의 경우 와 유사하다. 상기는 리간드 내 (IL)σ→σ(bpy)* 전이에 기인하여 UV 영역 중에 강한 밴드, 및 회전 허용된 Os(dπ)→bpy(π*) 금속 대 리간드 전하 전달(MLCT) 전이에 기인하여 가시 영역(400 내지 600 ㎚) 중에 넓은 밴드를 나타낸다. 더욱이, 상기 개질된 GOx의 스펙트럼은 GOx와 Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl 착체 모두로부터의 흡수 스펙트럼의 혼성이다. Os(bpy)2Cl(3-아미노프로필이미다졸)과 GOx의 단순한 중복은 활성화된 GOx의 스펙트럼과 유사한 스펙트럼을 발생시키며, 이는 상기 활성화된 GOx의 형성을 입증한다.
실시예 5
본 실시예는 UV-가시 흡수 스펙트럼을 사용하는 Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl에 의해 개질된 GOx의 생물 활성을 예시한다.
효소가 공유 개질 후에도 여전히 생물학적으로 활성인지를 측정하기 위해서, 한 방울의 상기 개질된 효소 용액을 스크린 인쇄된 탄소 전극에 적용시킨다. 5 내지 10 분 흡착 후에, 상기 전극을 PBS 완충액으로 철저히 세정한다. 촉매 전류를 PBS 중의 40 mM 글루코스 용액의 존재 하에서 0.3 V에서의 전류를 측정함으로써 모니터한다. 고정화된 전기활성 효소의 전류측정 결과는 상기 GOx가 글루코스의 산화에 대해서 그의 촉매 활성을 유지함을 밝힌다(도 3). 상기 촉매 전류는 가장 용해성인 매개체의 존재 하에 동일한 농도에서 고유 GOx의 경우에 필적하거나 이보다 양호하다. 전류측정 결과는 상기 GOx에 공유 결합된 Os(bpy)2(3-아미노프로필 이미다졸)Cl이 용액 중의 임의의 추가적인 매개체의 필요성 없이 상기 효소의 FAD 중심의 직접적인 환원을 촉진할 수 있음을 추가로 입증한다. 유사하게, Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl에 의해 개질된 GOx-아비딘 공액물은 활성화된 GOx의 경우와 유사한 전기화학적 성질들을 나타낸다.
실시예 6
본 실시예는 핵산 검출에서 전기화학 표지로서 Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl에 의해 개질된 GOx-A의 적용을 예시한다.
전기화학적으로 활성화된 GOx-A를 핵산의 직접적인 전류측정 검출에서 전기화학 표지로서 사용한다. 도 4는 래트 간으로부터 추출한 mRNA(20 pg/㎕)(mRNA는 cDNA로 전환되며, 이어서 비오틴으로 표지된다)에서 p53 유전자의 검출에 대한 전형적인 전류측정 곡선을 나타낸다. 핵산 준비, 포획 탐침 고정화 및 측정은 필수적으로 예를 들어 문헌[Xie, H. et al., 2004, Nucleic Acids Research, 32:e15]에 개시된 바와 같았다. 상보적인 탐침을 전극 표면상에 고정화시키는 경우, 상기 효소는 GOx-A의 아비딘 잔기가 표적의 비오틴 잔기에 결합하므로 표적 유전자 하이브리드화에 따라 상기 표면으로 간다. 글루코스의 존재 하에서, 상기 효소는 글루코스의 산화를 촉진한다. 이어서 전자는 상기 GOx-A 주쇄에 결합된 Os(bpy)2(3-아미노프로필이미다졸)Cl에 의해 상기 전극 표면으로 왕복 운동하고 상기 전극에 의해 붙잡힌다. 상기 전극 표면상의 비 상보적인 포획 탐침을 사용한 대조용 실험에서, 표적 p53 유전자는 상기 포획 탐침에 하이브리드화하지 못하며 따라서 효 소는 상기 표면상에 결합할 수 없다. 검출되는 작은 전류는 주로 효소의 비 특이적인 결합에 기인한다. 표 1은 3 회의 중복 실험 결과를 제공한다.
| p53 분석의 전류측정 반응(3 회 반복) | |||
| 1 | 2 | 3 | |
| 샘플 | 2.53 nA | 2.50 nA | 2.34 nA |
| 대조군 | 0.60 nA | 0.46 nA | 0.43 nA |
다양한 변화들을 본 발명의 범위로부터 이탈됨 없이 상기 방법 및 조성물로 수행할 수 있으므로, 상기 설명에 포함된 모든 내용을 예시적인 것으로 해석하며 제한의 의미로 해석하고자 하지 않는다. 예시 및 실시예들은 본 발명 교시의 주어진 실시태양을 수행했거나 수행하지 않았음을 나타내고자 하는 것이 아니다.
Claims (85)
- 하기 화학식의 전이 금속 화합물:
상기 식에서,M은 질소에 대해 배위 결합을 형성할 수 있는 금속 원소이고;R 및 R'는 그의 질소 원자에서 M에 배위된 질소 함유 유기 잔기이고; 이때R 및 R'는 2,2'-바이피리딜; C1-C4 알킬, 페닐 및 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 2,2'-바이피리딜; 1,10-펜안트롤리닐, 및 C1-C4 알킬, 페닐 및 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 1,10-펜안트롤리닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;L은 약 3 내지 약 20 개의 비 수소 원자를 갖는 유기 아민, 지방족 아미노 그룹 및 M에 대한 금속 대 질소 배위 결합을 제공하는 질소 잔기를 포함하는 결합 리간드이고;Z는 할로겐 원자이고;m은 +1, +2, +3, +4, +5 또는 +6이고;X는 m과 균형을 이루는 음이온 또는 음이온들의 조합이다. - 제 1 항에 있어서, M이 오스뮴, 루테늄, 아연, 철, 로듐, 레늄, 백금, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 카드뮴, 마그네슘, 구리, 코발트, 팔라듐, 크롬, 망간, 니켈, 몰리브덴, 텅스텐, 이리듐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, M이 오스뮴인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 결합 리간드가 3-아미노프로필이미다졸을 포함하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Z가 염소 또는 브롬인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 및 R'가 2,2'-바이피리딜, 4,4'-메틸-2,2'-바이피리딜, 4,4'-에틸-2,2'-바이피리딜, 4,4'-페닐-2,2'-바이피리딜, 5,5'-메틸-2,2'-바이피리딜, 5,5'-에틸-2,2'-바이피리딜 및 5,5'-페닐-2,2'-바이피리딜로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, M이 오스뮴, 루테늄, 아연, 철, 로듐, 레늄, 백금, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 카드뮴, 마그네슘, 구리, 코발트, 팔라듐, 크롬, 망간, 니켈, 몰리브덴, 텅스텐, 이리듐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제 7 항에 있어서, M이 오스뮴인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, 결합 리간드가 3-아미노프로필이미다졸을 포함하는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, Z가 염소 또는 브롬인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 및 R' 중 하나 이상이 2,2'-바이피리딜이고, M이 오스뮴이고, Z가 염소이고, 결합 리간드가 3-아미노프로필이미다졸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물:
- 하기 화학식의 전구체 화합물을 결합 리간드와 접촉시켜 제 1 항의 전이 금속 화합물을 형성시킴을 포함하는, 전이 금속 화합물의 제조 방법:
상기 식에서, Z, M, R, R', X 및 m은 제 1 항에서 정의한 바와 같다. - 제 13 항에 있어서, M이 오스뮴, 루테늄, 아연, 철, 로듐, 레늄, 백금, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 카드뮴, 마그네슘, 구리, 코발트, 팔라듐, 크롬, 망간, 니켈, 몰리브덴, 텅스텐, 이리듐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 제 14 항에 있어서, M이 오스뮴인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 결합 리간드가 3-아미노프로필이미다졸을 포함하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, Z가 염소 또는 브롬인 방법.
- 제 13 항에 있어서, R 및 R'가 2,2'-바이피리딜, 4,4'-메틸-2,2'-바이피리딜, 4,4'-에틸-2,2'-바이피리딜, 4,4'-페닐-2,2'-바이피리딜, 5,5'-메틸-2,2'-바이피리딜, 5,5'-에틸-2,2'-바이피리딜 및 5,5'-페닐-2,2'-바이피리딜로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 방법.
- 제 18 항에 있어서, M이 오스뮴, 루테늄, 아연, 철, 로듐, 레늄, 백금, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 카드뮴, 마그네슘, 구리, 코발트, 팔라듐, 크롬, 망간, 니켈, 몰리브덴, 텅스텐, 이리듐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 제 19 항에 있어서, M이 오스뮴인 방법.
- 제 18 항에 있어서, 결합 리간드가 3-아미노프로필이미다졸을 포함하는 방법.
- 제 18 항에 있어서, Z가 염소 또는 브롬인 방법.
- 제 13 항에 있어서, R 및 R' 중 하나 이상이 2,2'-바이피리딜이고, M이 오스뮴이고, Z가 염소이고, 결합 리간드가 3-아미노프로필이미다졸인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 전구체 화합물이 하기 화학식의 화합물인 방법:
상기 식에서,R 및 R'는 2,2'-바이피리딜이고 그의 질소 원자에서 Os에 배위되며,Z는 염소이고,m은 +3이고,X는 m과 균형을 이루는 음이온 또는 음이온들의 조합이고;결합 리간드는 3-아미노프로필이미다졸이고;전이 금속 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
- 하기 화학식의 전이 금속 화합물에 결합된 산화환원 생체분자를 포함하는 전기화학 표지:
상기 식에서,M은 질소에 대해 배위 결합을 형성할 수 있는 금속 원소이고;R 및 R'는 그의 질소 원자에서 M에 배위된 질소 함유 유기 잔기이고; 이때R 및 R'는 2,2'-바이피리딜; C1-C4 알킬, 페닐 및 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 2,2'-바이피리딜; 1,10-펜안트롤리닐, 및 C1-C4 알킬, 페닐, 및 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 1,10-펜안트롤리닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;L은 약 3 내지 약 20 개의 비 수소 원자를 갖는 유기 아민, 지방족 아미노 그룹 및 M에 대한 금속 대 질소 배위 결합을 제공하는 질소 잔기를 포함하는 결합 리간드이고;Z는 할로겐 원자이고;m은 +1, +2, +3, +4, +5 또는 +6이고;X는 m과 균형을 이루는 음이온 또는 음이온들의 조합이다. - 제 25 항에 있어서, M이 오스뮴, 루테늄, 아연, 철, 로듐, 레늄, 백금, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 카드뮴, 마그네슘, 구리, 코발트, 팔라듐, 크롬, 망간, 니켈, 몰리브덴, 텅스텐, 이리듐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 전기화학 표지.
- 제 26 항에 있어서, M이 오스뮴인 전기화학 표지.
- 제 25 항에 있어서, 산화환원 생체분자가 옥시도리덕타제를 포함하는 전기화학 표지.
- 제 28 항에 있어서, 옥시도리덕타제가 글루코스 옥시다제를 포함하는 전기화 학 표지.
- 제 25 항에 있어서, 결합 리간드가 3-아미노프로필이미다졸을 포함하는 전기화학 표지.
- 제 25 항에 있어서, Z가 염소 또는 브롬인 전기화학 표지.
- 제 25 항에 있어서, R 및 R'가 2,2'-바이피리딜, 4,4'-메틸-2,2'-바이피리딜, 4,4'-에틸-2,2'-바이피리딜, 4,4'-페닐-2,2'-바이피리딜, 5,5'-메틸-2,2'-바이피리딜, 5,5'-에틸-2,2'-바이피리딜 및 5,5'-페닐-2,2'-바이피리딜로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 전기화학 표지.
- 제 32 항에 있어서, M이 오스뮴, 루테늄, 아연, 철, 로듐, 레늄, 백금, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 카드뮴, 마그네슘, 구리, 코발트, 팔라듐, 크롬, 망간, 니켈, 몰리브덴, 텅스텐, 이리듐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 전기화학 표지.
- 제 33 항에 있어서, M이 오스뮴인 전기화학 표지.
- 제 32 항에 있어서, 산화환원 생체분자가 옥시도리덕타제를 포함하는 전기화 학 표지.
- 제 35 항에 있어서, 옥시도리덕타제가 글루코스 옥시다제를 포함하는 전기화학 표지.
- 제 32 항에 있어서, 결합 리간드가 3-아미노프로필이미다졸을 포함하는 전기화학 표지.
- 제 32 항에 있어서, Z가 염소 또는 브롬인 전기화학 표지.
- 제 25 항에 있어서, R 및 R' 중 하나 이상이 2,2'-바이피리딜이고, M이 오스뮴이고, Z가 염소이고, 결합 리간드가 3-아미노프로필이미다졸인 전기화학 표지.
- 제 39 항에 있어서, 산화환원 생체분자가 옥시도리덕타제를 포함하는 전기화학 표지.
- 제 40 항에 있어서, 옥시도리덕타제가 글루코스 옥시다제를 포함하는 전기화학 표지.
- 제 25 항에 있어서, 하기 화학식의 전이 금속 화합물에 결합된 산화환원 생 체분자를 포함하는 전기화학 표지:
- 제 42 항에 있어서, 산화환원 생체분자가 옥시도리덕타제를 포함하는 전기화학 표지.
- 제 43 항에 있어서, 옥시도리덕타제가 글루코스 옥시다제를 포함하는 전기화학 표지.
- 산화환원 생체분자를 하기 화학식의 전이 금속 화합물에 결합시킴을 포함하는, 제 25 항의 전기화학 표지의 제조 방법:
상기 식에서,M은 질소에 대해 배위 결합을 형성할 수 있는 금속 원소이고;R 및 R'는 그의 질소 원자에서 M에 배위된 질소 함유 유기 잔기이고; 이때R 및 R'는 2,2'-바이피리딜; C1-C4 알킬, 페닐 및 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 2,2'-바이피리딜; 1,10-펜안트롤리닐, 및 C1-C4 알킬, 페닐 및 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 1,10-펜안트롤리닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;L은 약 3 내지 약 20 개의 비 수소 원자를 갖는 유기 아민, 지방족 아미노 그룹 및 M에 대한 금속 대 질소 배위 결합을 제공하는 질소 잔기를 포함하는 결합 리간드이고;Z는 할로겐 원자이고;m은 +1, +2, +3, +4, +5 또는 +6이고;X는 m과 균형을 이루는 음이온 또는 음이온들의 조합이다. - 제 45 항에 있어서, M이 오스뮴, 루테늄, 아연, 철, 로듐, 레늄, 백금, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 카드뮴, 마그네슘, 구리, 코발트, 팔라듐, 크롬, 망간, 니켈, 몰리브덴, 텅스텐, 이리듐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 제 46 항에 있어서, M이 오스뮴인 방법.
- 제 45 항에 있어서, 산화환원 생체분자가 옥시도리덕타제를 포함하는 방법.
- 제 48 항에 있어서, 옥시도리덕타제가 글루코스 옥시다제를 포함하는 방법.
- 제 45 항에 있어서, 산화환원 생체분자를 아미드 결합에 의해 전이 금속 화합물에 결합시키는 방법.
- 제 45 항에 있어서, 결합 리간드가 3-아미노프로필이미다졸을 포함하는 방법.
- 제 45 항에 있어서, Z가 염소 또는 브롬인 방법.
- 제 45 항에 있어서, R 및 R'가 2,2'-바이피리딜, 4,4'-메틸-2,2'-바이피리딜, 4,4'-에틸-2,2'-바이피리딜, 4,4'-페닐-2,2'-바이피리딜, 5,5'-메틸-2,2'-바이피리딜, 5,5'-에틸-2,2'-바이피리딜 및 5,5'-페닐-2,2'-바이피리딜로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 방법.
- 제 53 항에 있어서, M이 오스뮴, 루테늄, 아연, 철, 로듐, 레늄, 백금, 스칸 듐, 티탄, 바나듐, 카드뮴, 마그네슘, 구리, 코발트, 팔라듐, 크롬, 망간, 니켈, 몰리브덴, 텅스텐, 이리듐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 제 54 항에 있어서, M이 오스뮴인 방법.
- 제 53 항에 있어서, 산화환원 생체분자가 옥시도리덕타제를 포함하는 방법.
- 제 56 항에 있어서, 옥시도리덕타제가 글루코스 옥시다제를 포함하는 방법.
- 제 53 항에 있어서, 산화환원 생체분자를 아미드 결합에 의해 전이 금속 화합물에 결합시키는 방법.
- 제 53 항에 있어서, 결합 리간드가 3-아미노프로필이미다졸을 포함하는 방법.
- 제 53 항에 있어서, Z가 염소 또는 브롬인 방법.
- 제 45 항에 있어서, R 및 R' 중 하나 이상이 2,2'-바이피리딜이고, M이 오스뮴이고, Z가 염소이고, 결합 리간드가 3-아미노프로필이미다졸인 방법.
- 제 61 항에 있어서, 산화환원 생체분자가 옥시도리덕타제를 포함하는 방법.
- 제 62 항에 있어서, 옥시도리덕타제가 글루코스 옥시다제를 포함하는 방법.
- 제 61 항에 있어서, 산화환원 생체분자를 아미드 결합에 의해 전이 금속 화합물에 결합시키는 방법.
- 제 45 항에 있어서, 산화환원 생체분자를 하기 화학식의 전이 금속 화합물에 결합시킴을 포함하는 방법:
- 제 65 항에 있어서, 산화환원 생체분자가 옥시도리덕타제를 포함하는 방법.
- 제 66 항에 있어서, 옥시도리덕타제가 글루코스 옥시다제를 포함하는 방법.
- 제 66 항에 있어서, 산화환원 생체분자를 아미드 결합에 의해 전이 금속 화합물에 결합시키는 방법.
- 샘플 중의 분석 대상물을 검출하기 위한 전기화학적 방법으로,전극 표면에 상기 분석 대상물 및 전기화학 표지를 포함하는 전기화학적으로 활성인 산화환원 착체를 형성시키고;상기 전극에서 전자 전달을 검출함을 포함하며, 이때 상기 전기화학 표지가 하기 화학식의 전이 금속 화합물에 결합된 산화환원 생체분자를 포함하는 방법:
상기 식에서,M은 질소에 대해 배위 결합을 형성할 수 있는 금속 원소이고;R 및 R'는 그의 질소 원자에서 M에 배위된 질소 함유 유기 잔기이고; 이때R 및 R'는 2,2'-바이피리딜; C1-C4 알킬, 페닐 및 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 2,2'-바이피리딜; 1,10-펜안트롤리닐, 및 C1-C4 알킬, 페닐 및 하나 이상의 C1- C4 알킬 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 1,10-펜안트롤리닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;L은 약 3 내지 약 20 개의 비 수소 원자를 갖는 유기 아민, 지방족 아미노 그룹 및 M에 대한 금속 대 질소 배위 결합을 제공하는 질소 잔기를 포함하는 결합 리간드이고;Z는 할로겐 원자이고;m은 +1, +2, +3, +4, +5 또는 +6이고;X는 m과 균형을 이루는 음이온 또는 음이온들의 조합이다. - 제 69 항에 있어서, M이 오스뮴, 루테늄, 아연, 철, 로듐, 레늄, 백금, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 카드뮴, 마그네슘, 구리, 코발트, 팔라듐, 크롬, 망간, 니켈, 몰리브덴, 텅스텐, 이리듐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 제 70 항에 있어서, M이 오스뮴인 방법.
- 제 69 항에 있어서, 분석 대상물이 산화환원 생체분자에 대한 산화 기질인 방법.
- 제 69 항에 있어서, 산화환원 생체분자가 옥시도리덕타제를 포함하는 방법.
- 제 73 항에 있어서, 옥시도리덕타제가 글루코스 옥시다제를 포함하는 방법.
- 제 69 항에 있어서, 결합 리간드가 3-아미노프로필이미다졸을 포함하는 방법.
- 제 69 항에 있어서, Z가 염소 또는 브롬인 방법.
- 제 69 항에 있어서,탐침을 전극 표면상에 고정화시키고;분석 대상물을 인식 쌍의 제 1 구성원으로 표지하고;상기 전기화학 표지를 상기 인식 쌍의 제 2 구성원으로 표지하고;상기 표지된 성분들을 전극과 접촉하고 있는 용액 중에서 산화환원 생체분자의 산화 기질과 결합시킴을 또한 포함하고, 이때 상기 탐침과 분석 대상물이 서로 특이적으로 결합하거나 하이브리드화하는 방법.
- 제 77 항에 있어서, 인식 쌍이 비오틴과 아비딘을 포함하는 방법.
- 제 77 항에 있어서, 분석 대상물이 핵산을 포함하는 방법.
- 제 69 항에 있어서,전극 표면을 인식 쌍의 제 1 구성원으로 표지하고;전기화학 표지를 상기 인식 쌍의 제 2 구성원으로 표지하고;표지된 성분들을 전극과 접촉하고 있는 용액 중에서 산화환원 생체분자의 산화 기질과 결합시킴을 또한 포함하고, 이때 상기 전기화학 표지가 상기 전극 표면에 결합하는 방법.
- 제 80 항에 있어서, 인식 쌍이 비오틴과 아비딘을 포함하는 방법.
- 제 80 항에 있어서, 분석 대상물이 산화환원 생체분자의 기질을 포함하는 방법.
- 제 69 항에 있어서, 전이 금속 화합물이 하기 화학식을 갖는 +3 양이온을 포함하는 방법:
- 제 83 항에 있어서, 산화환원 생체분자가 옥시도리덕타제를 포함하는 방법.
- 제 83 항에 있어서, 옥시도리덕타제가 글루코스 옥시다제를 포함하는 방법.
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