KR20070048199A - 바이러스의 억제, 파괴 및／또는 불활성화를 위한 방법 및조성물 - Google Patents

바이러스의 억제, 파괴 및／또는 불활성화를 위한 방법 및조성물 Download PDF

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찰스 에이. 푸스트
케빈 에스. 해로드
아드리아나 이. 케이존
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시노프레쉬 헬스케어, 인크.
러브레이스 레스피레이토리 리써치 인스티튜트
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Abstract

본 발명은 생물학적 원료 물질에서 바이러스 감염을 억제, 파괴 및/또는 불활성화하거나, 바이러스 감염을 치료하는 조성물, 방법 및 공정을 제공한다. 본 발명의 조성물은 1종 이상의 4급 암모늄 화합물을 포함한다. 한 예시적인 방법은 생물학적 원료 물질을 1종 이상의 4급 암모늄 화합물을 함유하는 용액과 접촉시키는 것을 포함한다.
바이러스 감염, 4급 암모늄염 화합물

Description

바이러스의 억제, 파괴 및／또는 불활성화를 위한 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING, DESTROYING, AND/OR INACTIVATING VIRUSES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2004년 7월 23일에 출원한 동시 계류 중인 미국 가출원 제60/590,781호 (발명의 명칭: "Methods and Compositions for Inhibiting, Destroying, and/or Inactivating Viruses") 및 2005년 7월 22일에 출원한 미국 실용신안 출원 (출원 당시 출원 번호가 지정되지 않았음, 발명의 명칭: "Methods and Compositions for Inhibiting, Destroying, and/or Inactivating Viruses")을 우선권으로 주장하며, 상기 두 문헌은 그의 전문이 본원의 참고 문헌으로 포함된다.
본 발명은 전반적으로 숙주 유기체에 또는 생물학적 원료의 샘플/공정 스트림에 존재하는 바이러스를 억제, 파괴 및/또는 불활성화하기 위한 방법, 조성물 또는 공정에 대한 것이다.
바이러스에 의해 발생한 호흡기 질환은 일반적으로 인간 및 동물에게 많은 고통과 불편을 주고, 일부 경우에는 치사율이 매우 높다. 예를 들어, 인플루엔자는 인간에게서 흔한 질병 중 하나이며, 매년, 전형적으로 가을, 겨울 및 초봄에 여 러 집단을 감염시켜, 경제적으로 큰 손실을 일으키고, 때때로 공중 보건에 큰 문제를 일으킨다. 인플루엔자에 대해 심도있게 연구되었음에도 불구하고, 상기 질환의 예방 또는 치료에는 큰 진전이 없었다. 인플루엔자의 예방 또는 치료에 대한 진전을 더디게 하는 한가지 이유는 종종 빈번하게 새로운 항원의 갑작스런 출현을 나타내는 항원 대변이 때문인데, 그 결과 한 항원형에 대해 불활성화된 바이러스 백신이 다른 항원형에 대해서는 면역 효과가 거의 없거나 전혀 없게 될 수 있다.
파라믹소비리디애(paramyxoviridae) 과의 일원은 인간 및 동물에서 수많은 중증 질환과 관련이 있다. 기관지염은 파라믹소비리디애의 일원인 호흡기 합포체 바이러스 (RSV)에 의해 일반적으로 야기되는 매우 중증의 폐 감염 중 하나이다. RSV 질환은 매년 유행성으로 발병하며, 1세 이하의 유아에게는 매우 심각하다. 대략 1/50 내지 1/100의 유아가 일차 감염 후에 입원하게 되고, 0.5 내지 5.0％는 사망에 이르게 된다. 선천성 심장 질환 및 기관지폐성 형성장애와 같은 질환을 이미 앓고 있는 환자는 이환 및 사망의 위험이 더욱 높다. 또한, 기관지폐포 세척, 객담, 인후, 부비동 흡인, 및 폐 생검으로부터의 시편에 기초하여, 면역이 저하된 (면역계가 골수 이식, 신장 이식, 췌장 이식, T-세포 림프종에 의해 저하된) 21 내지 50세의 성인에서 RSV 질환이 입증되었다. (문헌 [Respiratory Syncytial virus infection in immunocompromised adults, Englund JA; Sullivan CJ; Jordan MC; Dehner LP; Vercellotti GM; Balfour HH Jr, Ann. Intern. Med., Aug. 1, 1988, 109 (3) p.203-8.]) 또한, RSV는 감기에 대한 원인이 되는 바이러스로서 매우 널리 알려져 있다.
아데노바이러스 과와 관련하여, 40종이 넘는 상이한 아데노바이러스 종류가 있으며, 이들 중 일부는 감기를 일으킨다. 아데노바이러스는 제한된 구역에서 생활하는 신병을 위한 군대와 큰 관련이 있다. 이는 이들 신병의 입원과 그로 인한 재교육을 야기한다. 질병 통제 센터 (CDC) 및 국립 건강 연구소 (NIH)는 병원, 학교 및 기관과 같은 제한된 구역에 있는 시민 집단과 관련하여 아데노바이러스에 대해 염려한다. 아데노바이러스에 대한 백신이 현재로서는 없다.
성인에서 마이코플라즈마, 클라미디아 및 바이러스로 인한 폐렴은 흔한 임상적 문제이다. 이들 미생물은 모든 경우의 폐렴의 6 내지 35％의 원인이 되며, 입원한 경우 1 내지 17％에서는 단독 병원체이다. 이 분야에서의 중요한 경향 및 발전은 인간으로부터 인간으로 옮겨 마이코플라즈마 유사 질병을 유발하고 에리트로마이신에 대해 비교적 내성인 클라미디아 시타시 균주(Chlamydia psittaci strain, TWAR)의 출현, 요양원 환자 및 면역억제된 성인에서 병원체로서 호흡기 합포체 바이러스의 인식, 완전히 발전된 인플루엔자 폐렴의 지속적인 높은 치사율, 대상 포진 바이러스 감염의 합병증을 제한하는데 있어서 아시클로비르 및 아데닌 아라비노사이드의 효능, 및 시토메갈로바이러스에 의해 야기된 폐렴의 빈도 증가와 매우 면역억제된 환자에서 상기 질환의 중증도를 포함한다.
시토메갈로바이러스 (CMV) 폐렴은 골수 이식 수혜자 및 AIDS 환자에서 상당한 이환율 및 사망률을 나타낸다. 9-(1,3-디히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌 (간시클로비르) 및 포스포노포름산 (PFA)은 인간 감염에서 CMV에 대한 활성이 입증되었지만, 재발성 CMV 및 전신 약물 독성이 빈번하게 나타난다. 쥐과 CMV (MCMV) 감 염에 대한 항바이러스제의 에어로졸 투여의 효능을 에어로졸화된 간시클로비르, PFA5 또는 리바비린을 이용하여 시험하였다. 그 결과는 항바이러스제의 에어로졸 투여가 폐에서 MCMV의 복제를 강력하고 선택적으로 억제할 수 있다는 것이 제안된다. (문헌 [Aerosol administration of antivirus agents to treat lung infection due to murine cytomegalovirus, Debs RJ; Montgomery AB; Brunette EN; DeBruin M; Shanley JD, J. Infect. Dis. (UNITED STATES) Feb. 1988, 157(2) p.327-31.])
그러나, 예방적인 수단으로서만 백신을 사용하는 것과는 반대로, 바이러스 감염의 예방 및 치료를 위한 약물의 개발이 진행되고 있다. 임상의가 현재 사용하고 있는 두가지 약물은 아만타딘 (SymmetralTM) 및 리바비린 (Virazole®)이다. 경구용 아만타딘은 합병증이 없는 인플루엔자 A 감염의 치료 및 예방 모두에 효과적이다. 리바비린 에어로졸제는 현재 RSV 감염의 치료에 일부 성공적으로 사용되고 있다. (문헌 [Ribavirin aerosol treatment of serious respiratory syncytial virus incection in infants, Rodriguez WJ; Parrott RH, Infect. Dis. Clin. North Am., (UNITED STATES) Jun 1987, 1(2) p.425-39]). 백신 접종이 인플루엔자 예방의 주요 방법으로서 지속적으로 이용되고 있지만, 합병증이 유발될 수 있거나 백신이 존재하지 않거나 백신을 투여할 수 없을 경우에는 항바이러스 약물이 유용하다. 상기의 논의로부터 숙주 유기체 및 다른 생물학적 원료에서 병원체 바이러스를 억제, 파괴 또는 불활성화하는 개선된 방법이 여전히 요구된다는 것이 명백하 다.
<발명의 요약>
본 발명의 측면은 전반적으로 바이러스 질병의 치료를 위한 조성물 및 방법에 대한 것이다. 본 발명의 한 측면은 바이러스를 억제, 파괴 또는 불활성화하는데 사용되는 1종 이상의 4급 암모늄염을 포함하는 조성물에 대한 것이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 일반적인 바이러스의 예로는 호흡기 합포체 바이러스 (RSV), 아데노바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 바이러스 및 천연두가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 측면은 생물학적 원료 물질 또는 숙주 유기체에서 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다. 한 예로, 상기 방법은 생물학적 원료 물질을 4급 암모늄염을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 또다른 예로, 본 발명은 4급 암모늄염을 포함하는 조성물을 이용하여 바이러스에 감염된 유기체를 치료하는 것에 대한 것이다.
본 명세서에 포함되어 그의 일부분을 이루는 첨부된 도면은 본 발명의 조성물 및 방법을 추가로 설명하며, 발명의 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명한다.
도 1은 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 A549 인간 폐 상피 세포에서 hAd4 바이러스 감염의 감소를 도시하는 현미경 사진이다.
도 2는 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 A549 인간 폐 상피 세포에서 hAd5 바이러스 감염의 감소를 도시하는 현미경 사진이다.
도 3은 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 Hep-2 인간 폐 상피 세포에서 RSV 바이러스 감염의 감소를 도시하는 현미경 사진이다.
도 4는 본 발명의 조성물 및 방법을 이용하여 처리된 hAd4 바이러스 입자의 전자 현미경 사진이다.
1. 정의
명세서 및 청구항에 사용된 하기 용어들은 달리 언급하지 않는 한 하기 논의된 의미를 갖는다.
용어 "유기체"는 1개 이상의 세포로 이루어진 임의의 살아있는 개체를 나타낸다. 살아있는 유기체는 예를 들어 단일 진핵 세포와 같이 단순할 수 있거나, 인간을 비롯한 포유동물과 같이 복잡할 수 있다.
용어 "생물학적 원료 물질"은 임의의 생물학적 물질, 예컨대 숙주 세포, 세포 상청액, 세포 용해물, 혈장, 조직 균질물, 또는 다른 생물학적 물질을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 치료하고자 하는 질병의 징후 중 한가지 이상을 어느 정도 경감시키는 투여될 화합물의 양을 나타낸다. 바이러스와 관련하여 치료적 유효량은 (1) 임의의 바이러스의 양을 감소시키는데, (2) 임의의 바이러스를 억제하는데 (즉, 어느 정도 늦추는데, 바람직하게는 정지시키는데), (3) 바이러스와 싸우는 면역계 세포의 성장 및 생존을 유도하는데 및/또는 (4) 임의의 바이러스 관련 질병과 연관된 한가지 이상의 징후를 어느 정도 경감시키는데 (또는 바람직하게는 제거하는데) 효과적인 양을 나타낸다.
"제약상 허용되는 염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하며 무기산 또는 유기산 (비제한적인 예로 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 말산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산 등)과의 반응에 의해 수득되는 염을 나타낸다.
"제약 조성물"은 본원에 기재된 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 다른 화학 성분, 예컨대 생리학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 혼합물을 나타낸다. 제약 조성물의 목적은 유기체에 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 유기체에 유의한 자극을 일으키지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 방해하지 않는 담체 또는 희석제를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "담체"는 사용된 투여량 및 농도에서 담체에 노출되는 세포 또는 포유동물에 대해 무독성인 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 나타낸다.
"부형제"는 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 제약 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 나타낸다. 부형제의 비제한적인 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 유형의 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성유 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
질병을 "치료하는" 또는 "치료"는 질병에 걸리기 쉬우나 아직 질병의 증상이 없거나 나타나지 않은 동물에서 질병이 발생하는 것을 예방하고 (예방적 치료), 질병을 억제하고 (진행을 늦추거나 멈추게 하고), 질병의 징후 또는 부작용을 완화시키고, 질병을 경감시키는 (질병을 회복시키는) 것을 포함한다. 바이러스 감염과 관련하여, 이들 용어는 단순히 바이러스 병원체를 감소시키고 제거하고 불활성화시키는 것을 의미하거나, 질병의 징후를 한가지 이상 감소시키는 것을 의미한다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 생물학적으로 활성인 형태로 전환되는 제제, 예컨대 핵산 및 단백질을 나타낸다. 전구약물은 일부 경우 모 화합물보다 더욱 용이하게 투여될 수 있기 때문에 대개 바람직하다. 예를 들어, 경구 투여시에 전구약물은 생활성인 반면, 모 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 제약 조성물 중에서 모 화합물에 비해 개선된 가용성을 가질 수 있다. 전구약물은 효소적 과정 및 대사적 가수분해를 비롯한 다양한 메카니즘에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 문헌 [Harper, NJ. (1962) "Drug Latentiation" in Jucker, ed. Progress in Drug Research, 4:221-294; Morozowich et al. (1977). Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design in E. B. Roche ed. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, APhA; Acad. Pharm. ScL; E. B. Roche, ed. (1977). Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, APhA; H. Bundgaard, ed. (1985). Design of Prodrugs, Elsevier; Wang et aL (1999). Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug, Curr. Pharm. Design. 5(4):265-287; Pauletti et al. (1997). Improvement in peptide bioavailability: Peptidomimetics and Prodrug Strategies, Adv. Drug. Delivery Rev. 27:235-256; Mizen et al. (1998). The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of β-lactam antibiotics, Pharm. Biotech. 11,:345-365; Gaignault et al. (1996). Designing Prodrugs and Bioprecursors I. Carrier Prodrugs, Pract. Med. Chem. 671-696; M. Asgharnejad (2000). Improving Oral Drug Transport Via Prodrugs, in G. L. Amidon, P. I. Lee and E. M. Topp, Eds., Transport Processes in Pharmaceutical Systems, Marcell Dekker, p. 185-218; Balant et al. (1990). Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 15(2): 143-53; Balimane and Sinko (1999). Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogues, Adv. Drug Delivery Rev., 39(1-3):183-209; Browne (1997). Fosphenytoin (Cerebyx), Clin. Neuropharmacol. 20(1): 1-12; Bundgaard (1979). Bioreversible derivatization of drugs-principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs, Arch. Pharm. Chemi. 86(1): 1-39; H. Bundgaard, ed. (1985). Design of Prodrugs, New York: Elsevier; Fleisher et al. (1996). Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrugs, Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 115-130; Fleisher et al. (1985). Design of Prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting, Methods Enzymol. 112: 360-81; Farquhar D, et al. (1983). Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups, J. Pharm. Sd., 72(3): 324-325; Han, H.K. et al. (2000). Targeted Prodrug design to optimize drug delivery, AAPS PharmSci., 2(1): E6; Sadzuka Y. (2000). Effective Prodrug liposome and conversion to active metabolite, Curr Drug Metab., 1(1):31-48; D.M. Lambert (2000). Rationale and applications of lipids as Prodrug Carrier, Eur. J. Pharm. Sci., 11 Suppl 2:S15-27; Wang, W. et al. (1999). Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drugs. Curr. Pharm. Des., 5(4):265-87]을 참조한다. 적용되는 경우, 예시된 개시물은 전구약물 뿐만 아니라 모 약물 또는 활성 성분을 포함하는 것으로 파악되어야 한다.
용어 단세포 생물체 또는 바이러스의 "억제"는 그의 증식을 방해하거나, 증식에 일반적으로 수반되는 일부 기능을 달성할 수 없게 만드는 것을 의미한다.
용어 "파괴"는 단세포 생물체 또는 바이러스를 죽이는 것을 의미한다.
이후 용어 "물질"은 적어도 한가지의 주어진 기능 또는 화합물에 공통된 한가지 기능을 갖는 임의의 화학 화합물 또는 화학 화합물의 회합물을 의미하고, 이는 최종 생성물의 조성물 중에 일반적으로 1종 이상의 부형제 및 가능하게는 다른 물질과 함께 회합되어 포함될 수 있다. 유사하게, 용어 "생성물"은 사용가능한 최종 생성물을 의미한다. 따라서, 최종 생성물은 일반적으로 1종 이상의 부형제 및 여러 물질로 이루어지고, 각각의 물질은 유사하거나 동일한 기능을 갖는 1종 이상의 화학 화합물로 이루어진다. 용어 "물질"은 실제의 것에 상응할 수 있으나, 화합물들이 다중 효과를 가지거나 효과를 서로 방해하는 복잡한 혼합물인 경우에는 순수하게 이론적이고 기능적일 수 있다. 화합물, 물질, 생성물의 기능적 분류는 생성물의 제조 방법 및 그로부터 수득된 혼합물에 반드시 상응하는 것은 아니다.
용어 "조성물"은 이후의 모든 내용에서 제약용 또는 화장용 물질을 한정하는 것으로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "알킬기"는 포화 및/또는 불포화 탄소 원자 및 수소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 라디칼, 예컨대 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 에테닐, 펜테닐, 부테닐, 프로페닐, 에티닐, 부티닐, 프로피닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 의미하는 것으로 의도되고, 치환되지 않거나 (즉, 탄소 및 수소만을 함유하거나) 1개 이상의 적합한 치환기 (예를 들어, 1종 이상의 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 및 Cl)로 치환될 수 있다. "저급 알킬기"는 그의 쇄 중에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로 의도된다. 바람직한 알킬기는 C1-C18, 더욱 바람직하게는 C8-C10이다.
"알콕시기"는 라디칼 -ORa (식 중, Ra는 알킬기임)를 의미하는 것으로 의도된다. 예시적인 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 있다.
"시클로알킬기"는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 개의 탄소 고리 원자를 함유하는 비-방향족 1가 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 상기 각각의 탄소 원자는 포화 또는 불포화될 수 있고, 치환되지 않거나 하기 정의된 1개 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있으며, 1개 이상의 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기 (이들 자체는 치환되지 않거나 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있음)와 융합될 수 있다.
"헤테로시클로알킬기"는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개의 고리 원자를 함유하고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 비-방향족 1가 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 상기 라디칼은 치환되지 않거나 하기 정의된 1개 이상의 적합한 치환기로 치환되고, 1개 이상의 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기 (이들 자체는 치환되지 않거나 1개 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있음)와 융합될 수 있다.
"아릴기"는 6, 10, 14 또는 18 개의 탄소 고리 원자를 함유하고, 치환되지 않거나 하기 정의된 1개 이상의 적합한 치환기로 치환되며, 1개 이상의 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기 또는 헤테로아릴기 (이들 자체는 치환되지 않거나 1개 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있음)와 융합될 수 있는 방향족 1가 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다.
"헤테로아릴기"는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개의 고리 원자를 함유하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자를 포함하고, 치환되지 않거나 하기 정의된 1개 이상의 적합한 치환기로 치환되며, 1개 이상의 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기 또는 아릴기 (이들 자체는 치환되지 않거나 1개 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있음)와 융합될 수 있는 방향족 1가 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다.
"아실기"는 -C(O)-R 라디칼 (식 중, R은 치환기임)을 의미하는 것으로 의도된다.
"티오아실기"는 -C(S)-R 라디칼 (식 중, R은 치환기임)을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "향료" 또는 "향미제"는 에멀젼, 농축물, 수용성 또는 지용성 액체, 또는 조성물에 첨가될 수 있는 건조 분말의 형태의 제제를 나타내며, 혈관운동성 비염을 유발하지 않는다.
2. 제약 조성물
예시적인 실시양태는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 트랩핑, 동결건조 공정 또는 분무 건조에 의해 제작될 수 있는 제약 조성물을 포함한다. 또한, 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 원예용 또는 농업용으로 제제화될 수 있다. 이러한 제제로는 디핑제, 분무제, 시드 드레싱제, 스템(stem) 주사제, 분무제 및 미스트제가 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 활성 성분으로서 바이러스를 억제, 파괴 또는 불활성화시키기에 충분한 양으로 4급 암모늄염을 포함한다.
본 발명의 조성물은 액체, 또는 동결건조되거나 달리 건조된 제제일 수 있고, 다양한 완충액 함량 (예를 들어, 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도를 갖는 희석제, 표면으로의 흡수를 방지하는 첨가제, 예컨대 알부민 또는 젤라틴, 계면활성제, 예컨대 폴리소르페이트 계면활성제 (예를 들어, 트윈(TWEEN) 20, 트윈 40, 트윈 60, 및 트윈 80), 페녹시폴리에톡시에탄올 계면활성제 (예를 들어, 트리톤(TRITON) X-100, X-301, X-165, X-102, 및 X-200, 및 티록사폴(TYLOXAPOL)), 플루로닉(Pluronic) F68, 또는 나트륨 도데실 술페이트, 가용화제 (예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타비술파이트), 보존제 (예를 들어, 티메로살(Thimerosal), 벤질 알콜, 및 파라벤), 벌크화제 또는 강장성 조정제 (예를 들어, 락토즈 및 만니톨)를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체와 단백질을 공유 부착시키거나, 금속 이온과 착화시키거나, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 히드로겔 등과 같은 중합체 화합물의 입자성 제제 내 또는 상으로 또는 리포좀, 미세에멀젼, 미셀, 단층 또는 다층 비히클, 적혈구 고스트 또는 스페로플라스트 상으로 물질을 도입하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 물리적 상태, 가용성, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도에 영향을 미칠 수 있다. 제어형 또는 서방형 방출 조성물은 동결건조 저장소 (예를 들어, 지방산, 왁스 및 오일) 형태의 제제를 포함한다.
본 발명은 제약 조성물 및 치료 조성물로 사용될 수 있는 제제, 및 바이러스 감염, 비제한적인 예로서 호흡기 합포체 바이러스 (RSV), 아데노바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 바이러스 및 천연두의 치료에 적합한 그의 용도를 고려한다. 이러한 조성물은 바이러스를 억제, 감소, 파괴 및/또는 불활성화하는데 이용될 수 있다.
생체내 용도의 경우, 조성물은 효과적인 제약상 허용되는 형태로 인간 및 동물을 비롯한 유기체에 투여될 수 있다. 일반적으로, 발열원 뿐만 아니라, 인간 또는 동물에게 유해할 수 있는 다른 불순물이 본질적으로 존재하지 않는 조성물로서 제조하여야 한다.
다른 실시양태는 중합체 (예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 입자형 조성물을 제공한다. 조성물의 또다른 실시양태는 다양한 투여 경로 (비제한적인 예로서 비경구, 폐, 비측 및 경구)를 위해 입자 형태, 보호성 코팅, 프로테아제 억제제 또는 투과 개선제를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 분무 형태로 또는 활성 조성물을 전달하기에 효과적인 임의의 다른 형태로 협측, 직장, 질내, 국소, 비측, 비경구, 암주위(paracancerally), 경점막, 경피, 근육내, 정맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내, 두개내, 종양내로 투여된다.
국소 투여의 경우, 제약상 허용되는 담체는 액체, 크림, 포움, 로션 또는 겔 형태를 가질 수 있으며, 추가로 유기 용매, 유화제, 겔화제, 보습제, 안정화제, 계면활성제, 습윤화제, 보존제, 시간 방출제 및/또는 소량의 습윤제, 격리제, 염료, 향수 및/또는 국소 투여를 위해 제약 조성물에 일반적으로 사용되는 다른 성분들을 포함할 수 있다.
또한, 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 0.01 내지 0.1 M, 바람직하게는 0.05 M 포스페이트 완충액 또는 0.8％ 염수가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 비-수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유, 예컨대 올리브유, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 있다. 수성 담체로는 물, 알콜성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액, 예를 들어 염수 및 완충액된 매질이 있다.
비경구용 비히클로는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로즈, 덱스트로즈 및 염화나트륨, 락테이트화 링거 또는 경화유가 있다. 정맥내용 비히클로는 유체 및 영양분 보충제, 전해질 보충제, 예컨대 링거 덱스트로즈를 기재로 하는 보충제 등이 있다. 보존제 및 다른 첨가제, 예를 들어 항미생물제, 항산화제, 콜레이팅제(collating agent), 불활성 기체 등 또한 존재할 수 있다.
제어형 또는 서방형 방출 조성물은 동결건조 저장소 (예를 들어, 지방산, 왁스, 오일) 형태의 제제를 포함한다. 중합체 (예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 입자형 조성물, 및 조직-특이적 수용체, 리간드 또는 항원에 대한 항체에 커플링되거나 조직-특이적 수용체의 리간드에 커플링된 화합물 또한 고려된다.
경구 또는 국소 투여를 위해 에멀젼으로 제제화되는 조성물의 정제 및 투여 형태로는 액체 캡슐 및 좌약이 있다. 경구 투여를 위한 고체 투여 형태에서, 조성물은 실질적으로 불활성인 1종 이상의 희석제 (예를 들어, 수크로즈, 락토즈, 전분 등)와 혼합될 수 있고, 추가로 윤활제, 완충제, 장용성 코팅, 및 당업자에게 공지된 다른 성분들을 포함할 수 있다.
수용성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로즈, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린의 공유 부착에 의해 개질된 화합물은 정맥내 주사후에 혈중에서 상응하는 비개질 화합물에 비해 실질적으로 긴 반감기를 나타내는 것으로 공지되어 있다. 이러한 개질은 또한 수용액 중 화합물의 가용성을 증가시키고, 응집을 감소시키고, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성을 개선시키며, 화합물의 면역원성 및 반응성을 상당히 감소시킬 수 있다. 그 결과, 이러한 중합체-화합물 형태의 투여에 의해 비개질 화합물에 비해 덜 빈번한 또는 더 적은 투여량으로 목적하는 생체내 생물학적 활성이 달성될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 제어형 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 제제는 정맥내 주입, 이식가능한 삼투압 펌프, 경피성 패치, 리포좀, 또는 다른 투여 방식에 의해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 [Sefton (1987). CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al. (1980). Surgery 88:507; Saudek et al. (1989). N. Engl. J. Med. 321:574]). 또다른 실시양태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 제어형 방출 시스템은 치료 표적, 즉 폐에 근접하게 놓일 수 있으며, 따라서 전신 투여량의 일부만이 필요할 수 있다. 바람직하게는, 제어형 방출 장치가 바이러스 감염 부위에 근접하도록 대상체에 도입될 수 있다. 다른 제어형 방출 시스템은 문헌 [Langer (1990). Science 249:1527-1533]에서 논의되었다.
다른 실시양태에서, 조성물은 흡수성 물질, 예컨대 봉합제, 붕대 및 거즈에 함침되거나, 바이러스 감염 예방 부위로 조성물을 전달하기 위한 고체상 물질, 예컨대 외과용 스테이플, 지퍼 및 카테터의 표면에 코팅될 수 있다. 이러한 유형의 다른 전달 시스템은 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 유성 비히클 또는 용매의 예로는 식물성유 또는 동물성유, 예컨대 해바라기씨유 또는 어간유가 있다. 제제는 건조 과립 및 습윤 과립 둘다로 제조될 수 있다. 비경구 투여 (피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사)의 경우, 조성물 또는 그들의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예컨대 염, 에스테르, N-산화물 등은 경우에 따라 이러한 목적에 적합한 통상적인 물질 (예를 들어, 가용화제 또는 다른 보조제)와 함께 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 전환된다. 그 예로는 계면활성제 및 다른 제약상 허용되는 보조제가 첨가되거나 첨가되지 않은 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일이 있다. 예시적인 오일로는 광유, 동물성유, 식물성유 또는 합성유, 예를 들어 땅콩유, 대두유 또는 미네랄유가 있다. 일반적으로, 물, 염수, 수성 덱스트로즈 및 관련 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 특히 주사용 용액으로서 바람직한 액체 담체이다.
또한, 경우에 따라, 조성물은 소량의 보조제 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 또는 활성 성분의 효능을 개선시키는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
활성 성분은 중화된 제약상 허용되는 염 형태의 조성물로 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 염으로는 염산 또는 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등의 유기산과 함께 형성된 산부가염 (폴리펩티드 또는 항체 분자의 유리 아미노기를 갖도록 형성됨)이 있다. 유리 카르복실기로부터 형성된 염은 또한 무기 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화철, 및 유기 염기, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래될 수 있다.
크림, 겔, 액적 등을 이용하여 신체 표면에 국소 투여하는 경우, 억제성 핵산 및 이들의 전구약물 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예컨대 염, 에스테르, N-산화물 등이 제약용 담체가 있거나 없는 생리학적으로 허용되는 희석액 중의 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 제조되어 적용된다.
또다른 실시양태에서, 활성 화합물은 소포, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다 (문헌 [Langer (1990). Science, 249:1527-1533; Treat et al. (1989). in Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Liss, N. Y., pp. 353-365]).
본 발명의 조성물의 적합한 염은 제약상 허용되는 염을 포함한다. 그러나, 다른 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염으로는 본 발명에 따른 화합물의 용액을 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 탄산 또는 인산과 같은 제약상 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염이 있다.
본 발명의 실시양태는 바이러스 병원체를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 숙주 유기체 내의 다른 건강한 세포 또는 조직을 파괴하지 않고 바이러스 병원체를 불활성화, 억제 및/또는 파괴함으로써 치료된다. 한 예시적인 실시양태는 상기 논의된 임의의 방법으로 전달되는 유체 조성물을 제공한다. 4급 암모늄염 및 다른 임의 제제를 포함하는 활성 성분을 갖는 조성물이 바이러스 병원체의 감소, 제어, 완화, 불활성화 또는 제거에 효과적임이 밝혀졌다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물의 활성 성분 또는 성분들은 미국 식약청에 의해 시판 제품으로서 분류된다.
또다른 실시양태는 제약상 허용되는 담체와 함께 바이러스 병원체를 감소, 억제, 파괴 또는 불활성화하는데 유효한 양의 4급 암모늄염을 필수 성분으로 포함하는 활성 제제를 갖는 조성물을 제공한다. 제약상 허용되는 담체는 코 또는 폐 안으로의 전달에 적합할 수 있다. 적합한 4급 암모늄염은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007015653663-PCT00001
상기 식에서, N은 5가이며, R1, R2, R3, R4는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 H, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아실기 또는 티오아실기로부터 선택되고, X는 음이온, 바람직하게는 할로겐이다.
대표적인 4급 암모늄 화합물은 하기의 일반적인 카테고리로 분류될 수 있다:
(1) 모노알킬트리메틸 암모늄염, 예컨대 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB);
(2) 모노알킬디메틸벤질 암모늄염, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드;
(3) 디알킬디메틸 암모늄염; 및
(4) 헤테로시클릭 암모늄염, 예를 들어 R1이 C8-C18 알킬쇄이고, 나머지 R2, R3 및 R4 기는 가교되어 방향족 고리, 예를 들어 세틸피리디늄 클로라이드 중 피리딘을 형성하며, 따라서, 대표적인 화합물로는 피리디늄 4급 염, 특히 치환된 피리디늄 4급 염, 예컨대 라피리움 클로라이드가 있음;
(5) 비스4급 암모늄염, 예컨대 4-아미노퀴날디늄 유도체, 데쿠알리늄 클로라이드, 및 헤드퀴늄 클로라이드.
대표적인 암모늄 화합물로는 이프라트로퓸 브로마이드, 히오신 부틸브로마이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 피펜졸레이트 브로마이드, 폴딘 메틸술페이트, 프로판텔린 브로마이드, 세트리미드, 메틸벤제토늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세탈코늄 클로라이드, 도파늄 클로라이드, 및 도미펜 브로마이드가 있다. 본 발명의 조성물은 1종 이상의 4급 암모늄염 또는 여러 4급 암모늄염의 조합물을 가질 수 있다 .
활성 제제는 또한 클로르헥시딘 및 다른 디구아니드, 예컨대 클로르헥시딘 글루코네이트 및/또는 클로르헥시딘 아세테이트를 포함할 수 있다.
1종 이상의 향미제가 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 향미제로는 천연 또는 인공 향료, 예컨대 천연 또는 인공 감미제가 있다. 향미제로는 임의의 과일향, 예컨대 베리향, 사과, 체리, 자두, 건포도, 바나나, 배, 복숭아, 무화과, 대추야자, 레몬, 코코넛 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 향미제는 또한 임의의 견과류향뿐 아니라, 임의의 단맛향, 예컨대 초콜렛, 바닐라, 카라멜, 버터스카치, 시나몬, 전맥향, 민트 등을 포함할 수 있다. 향미제는 추가로 임의의 맛이 나는 향, 예컨대 모든 육류, 게임(game), 가금류, 어류, 유제품, 바베큐, 훈제, 후추 및 식물 향을 포함한다.
조성물은 또한 담체, 예를 들어 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 대개, 제약상 허용되는 담체는 수성 pH 완충된 용액이다. 제약상 허용되는 담체의 예로는 완충액, 예컨대 포스페이트, 보레이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 항산화제, 예컨대 아스코르브산; 저분자량 (약 10 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당 알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈TM, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 플루로닉스TM가 있다. 특정 실시양태에서, 담체는 또한 비측으로 전달하기에 적합하며, 물이나, 중간 또는 묽은 염수 용액, 바람직하게는 생리학적으로 균형된 염수 용액이 있다. 추가로, 담체의 이온 농도는 온화한 항균 효과를 제공하도록 조정될 수 있다. 염수 용액은 존재시에 일반적으로 보습제로도 사용된다.
또다른 실시양태에서, 바이러스 병원체의 제어 및 감소는 본 발명의 조성물을 감염된 유기체에 전달하거나, 감염된 생물학적 원료 물질을 본 발명의 조성물로 처리함으로써 달성된다. 조성물의 활성 제제는 바이러스 병원체의 억제, 파괴 또는 불활성화를 보조한다.
항미생물제
또다른 실시양태에서, 조성물은 유효량의 항미생물제, 예를 들어 알콜을 포함하여, 항균 효과를 제공한다. 알콜은 필수적이지는 않지만, 다른 성분들의 혼합을 용이하게 할 수 있다. 추가로, 필요에 따라 보존제, 점액질 파괴제, 항염증제, 항히스타민제, 탈감작제, 또는 이들의 조합물을 조성물에 첨가할 수 있다.
또다른 실시양태는 임의로 항미생물제, 예컨대 항생제를 포함하는 조성물 및 방법을 제공한다. 적합한 항생제로는 베타-락탐, 예컨대 천연 및 인공 페니실린 및 세팔로스포린이 있다. 대표적인 베타-락탐으로는 페니실린 G, 및 세팔로틴이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 반합성 페니실린으로는 암피실린, 아목시실린 및 메티실린이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 클라불란산 또한 단독으로 사용되거나, 상표명 아우그멘틴(Augmentin®)으로 시판되는 아목시실린과 같은 또다른 항생제와 함께 사용될 수 있다.
모노박탐, 예컨대 아즈트레오남 또한 본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있다. 카르복시페넴, 예컨대 이미페넴 또한 유용하다. 아미노글리코시드로 공지된 부류의 항생제, 예컨대 스트렙토마이신, 겐타마이신, 카나마이신 및 토브라마이신은 추가의 대표적인 항생제이다.
글리코펩티드, 예컨대 반코마이신, 린코마이신, 예컨대 클린다마이신, 및 마크롤리드, 예컨대 에리트로마이신 및 올레안드로마이신 또한 본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있다. 폴리펩티드, 예컨대 폴리믹신 및 바시트라신, 리파마이신, 테트라시클린, 예컨대 클로르테트라시클린 및 반합성 테트라시클린, 예컨대 독시시클린 또한 사용될 수 있다. 추가의 항생제로는 클로람페니콜, 퀴놀론, 예컨대 날리딕스산, 술폰아미드, 예컨대 간트리신 및 트리메토프림이 있다. 마지막으로, 이소니아지드 (INH), 파라아미노살리실산 (PAS) 및 에탐부톨이 항미생물제로서 사용될 수 있다.
다양한 살균제 및/또는 항미생물제가 사용되는 조성물의 다양한 실시양태가 있다. 조성물의 한 실시양태에서, 살균제로는 세틸피리디늄 클로라이드 (CPC)이 사용된다. 다른 살균제 및/또는 항미생물제로는 클로르헥시딘 디글루코네이트, 헥세티딘, 산구이나닌, 트리클로산 및 벤즈알코늄 클로라이드가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 또다른 살균제로는 에탄올 (1-70％), 이소프로판올 (1-70％), 요오드 팅크제 (70％ 알콜 중 2％ I2), 은 이온, 예컨대 질산은 (AgNO3), 및 염화수은이 있다. 1종 이상의 이들 및 다른 공지된 살균제가 항미생물 유효량으로 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다는 것을 잘 알 것이다.
탈감작제
또다른 실시양태는 탈감작제를 갖는 조성물을 제공한다. 탈감작제는 본 발명의 조성물의 전달로 인한 임의의 알러지 반응을 방지하는데 도움이 되는 제제이다. 대표적인 탈감작제로는 국부 마취제 또는 진통제, 예컨대 안티피린, 아스피린, 벤조카인, 벤질 알콜, 부탐벤 피크레이트, 디부카인, 디메티소퀸 히드로클로라이드, 디클로닌 히드로클로라이드, 리도카인, 메틸 살리실레이트, 페나카인 히드로클로라이드, 페놀레이트 나트륨, 프라목신 히드로클로라이드, 피릴아민 말레에이트, 레조르시놀, 살리실 알콜, 살리실아미드, 테트라카인, 티몰, 트리펠렌아민 히드로클로라이드, 트롤아민 살리실레이트, 또는 이들의 조합물이 있다.
점액질 파괴제
본 발명의 조성물은 또한 점액의 파괴에 도움이 되는 점액질 파괴제를 포함할 수 있다. 대표적인 점액질 파괴제로는 염화암모늄, 안티몬 칼륨 타르트레이트, 벤조인 팅크제, 요오드화칼슘, 클로로폼, 구아이페네신, 쓴박하, 옥화수소산 시럽, 요오드화 석회, 토근, 칼륨 구아이아콜술포네이트, 요오드화칼륨, 시트르산나트륨, 해총, 테르핀 수화물, 톨루, 및 이들의 조합물이 있다.
계면활성제
언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 임의로 계면활성제를 포함한다. 바람직한 계면활성제로는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 이들의 혼합물이 있다. 유리한 계면활성제로는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터유, 폴리글리콜화 글리세라이드, 트랜스에스테르화 및 (폴리)에톡실화 오일, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머, 지방산 염, 담즙염, 알킬술페이트, 레시틴, 담즙염과 레시틴의 혼합된 미셀, 당 에스테르, 및 이들의 혼합물이 있다. 예시적인 계면활성제로는 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시 에틸렌 50 스테아레이트, 및 담즙염이 있다.
항코감기바이러스제
아연 이온은 강력한 천연 항코감기바이러스제, 면역계 보조제, 인터페론 유도제, 세포 혈장/막 공극 차단제, 항염증제, 항산화제, 프로테아제 억제제 및 강력 건조제이다. 아연 이온 이용률 (ZIA) 값이 대략 100이면, 평균 7일만에 감기가 완화된다. 본 발명의 조성물 이전에, ZIA 100은 아세트산아연 로젠지제 형태로만 이용되었다. 본 발명의 조성물은 또한 ZIA 100 아세트산아연 또는 염화아연을 포함하여, 조성물에 추가의 치유 및 진정 특성을 제공할 수 있다. 조성물에 제공된 아세트산아연 또는 염화아연은 유쾌한 맛을 갖고, 안정된 향을 가지며, 섭취 후 거부반응을 일으키지 않는다.
실시예 1
하기 제제는 조성물의 수용액의 대표적인 제1 실시예를 제공한다.
성분 양
염화나트륨 0.65％
메틸 살리실레이트 0.02％
벤즈알코늄 클로라이드 0.002％ 내지 0.015％
PEG 또는 글리세린 미량 (임의)
아세트산아연/염화아연 임의
티메로살 0.001％
수행된 실험에 기초하여, 메틸 살리실레이트 및 멘톨을 다른 유사 활성 성분으로 대체하여, 향을 완전히 변화시킬 수 있다. 조성물의 이들 기본 성분, 보존제(들) 및 알콜은 비교적 일정하게 유지되는 백분율 양으로 사용된다. 상기 용액은 공지된 기술에 따라 제조하였으며, 부형제는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook," 17th ed., Hack Publ. Co., N.Y., U.S.A]에 기재된 바와 같다.
실시예 2
하기 제제는 조성물의 등장성 멸균 수용액의 대표적인 제2 실시예를 제공한다. 이 제제에서, 성분들의 기능은 "설명" 부분에 기재하였다.
범위 제제 설명 백분율(W/W)
0.1 내지 2％ 염화나트륨 삼투제 0.650
0.1 내지 5％ 붕산나트륨 완충제 0.100
0.1 내지 9％ 알콜 SD 가용화제 0.090
0.001 내지 2％ 에데테이트 이나트륨 보존제 0.050
0.1 내지 3％ 글리세린 가용화제 0.001
0.001 내지 5％ 폴록사머 407 살균제 0.030
0.001 내지 5％ 도미펜 브로마이드 살균제 0.030
0.001 내지 5％ 세틸피리디늄 클로라이드 항감염제 0.040
0.1 내지 2％ 소르비톨 감미제 0.002
0.1 내지 2％ 나트륨 사카린 감미제 0.002
0.1 내지 5％ 마취제 탈감작제 0.005
0.001 내지 5％ 아세트산아연/염화아연 치유제 0.040
탈이온수 용매 (비히클) <100％
0.001 내지 5％ 폴리소르베이트 80 계면활성제 0.045
3. 치료 방법 및 용도
본 발명의 다른 실시양태는 숙주에게 유효량의 4급 암모늄 조성물, 예를 들어 세틸피리디늄 클로라이드를 투여함으로써, 숙주에서 바이러스 감염과 같은 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 억제제는 바이러스를 감소, 억제 또는 불활성화하는데 충분한 양으로 사용된다.
상기 언급한 제약 조성물은 바이러스 감염에 대해 숙주 유기체를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 방법은 숙주에게 1종 이상의 4급 암모늄염 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 상기 언급한 제약 조성물은 생물학적 원료 물질에서 바이러스 오염을 억제, 파괴 및/또는 불활성화하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 방법은 생물학적 숙주 물질과 4급 암모늄염 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다.
상기 방법에 사용된 4급 암모늄염은 본원에 개시된 임의 유형의 또는 특정한 4급 암모늄염일 수 있다. 또한, 상기 방법에 사용된 조성물은 본원에 개시된 임의 의 추가 성분 또는 부형제를 포함할 수 있다.
4. 본 발명의 조성물의 살바이러스 효능의 평가
세틸피리디늄 클로라이드 (CPC) (또는 1-헥사-데실 피리디늄 클로라이드)는 항미생물제 활성을 갖는 4급 질소 화합물이다. 상기 화합물의 화학 구조는 다음과 같다.
Figure 112007015653663-PCT00002
상기 화합물은 양이온성 표면-활성제로 분류되며, 1 위치에 세틸 라디칼을 함유하여 분자가 친유성이 되게 하며, 항미생물 활성에 기여한다. CPC, 유사 클로르헥시딘 및 헥세티딘은 구강 세정제로서 시판되는 일부 양이온성 살균제에 속한다. 또한, CPC는 미국 플로리다주 잉글리우드 소재의 시노프레쉬 헬쓰케어, 인크.(SinoFresh HealthCare, Inc.)에서 등록 상표명 시노프레쉬(SINOFRESH®)로 비측 살균 분무제로서 시판된다. 시노프레쉬® 제품은 또한 그의 제제 중에 하기 성분들을 포함한다: 벤즈알코늄 클로라이드, 이염기성 인산나트륨, 유칼립투스 오일, 일염기성 인산나트륨, 페퍼민트 오일, 폴리소르페이트 80, 프로필렌 글리콜, 정제수, 염화나트륨, 소르비톨 용액, 스퍼민트 오일, 및 상록수 오일.
본 발명자들은 비측 분무제인 시노프레쉬® 비측, 경구 및 부비동 위생 제품 및 0.05％의 CPC (활성 성분이 시노프레쉬® 중에 상기 농도로 존재함)가 두가지 주요 인간 호흡기 바이러스: 아데노바이러스 (Ad), 이중 가닥 DNA, 외피-무함유 바이러스, 및 RSV, 단일 가닥 RNA, 외피-함유 바이러스의 감염을 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 상기 실험은 B (hAd3), C (hAd5) 및 E (hAd4) 종의 인간 (hAd) 항원형 및 RSV의 장균주 (A를 나타냄)를 포함하였다. 각각의 바이러스에 대해 두가지 독립 실험을 수행하였다.
Ad3p (균주 GB), Ad4p (균주 RI-67), 및 Ad5p (균주 169)를 35℃에서 1 시간 동안 행크스(Hanks) 중 CPC 0.10％ 1 부피 또는 시노프레쉬® 2X CPC (최종 농도 0.10％) 1 부피로 전처리하였다. 대조군으로서 바이러스 현탁액을 포스페이트 완충된 염수 (PBS) 전처리한 것을 사용하였다.
1 시간 동안 인큐베이션한 후, 총 107 내지 106 플라크 형성 단위 (PFU)의 바이러스 또는 그에 상응하는 1:10 또는 1:100 희석액을 함유하는 처리된 바이러스 100 ㎕를 사용하여 24-웰 플레이트에서 4벌로 A549 폐 상피 세포의 단층을 감염시켰다. 1주일에 걸쳐 세포병리 효과 (CPE)의 진행에 대해 세포를 관찰하였다.
도 1에 도시된 바와 같이, PBS-처리된 hAd4에 의한 감염은 감염 2일 후에 마킹된 CPE로 나타난 반면, 시노프레쉬® 제품-처리된 바이러스 또는 CPC-처리된 바이러스로 시도한 세포 단층에서는 동일한 시간에 걸쳐 명백한 CPE가 진행되지 않았다. 도 1은 A549 인간 폐 상피 세포에서 hAd4 감염의 감소를 입증한다. 24-웰 플 레이트에서 A549 세포 단층을 PBS (B), 시노프레쉬® 제품 (D) 또는 CPC (F)로 35℃에서 1 시간 동안 전처리한 107 PFU의 hAd4 (RI-67 균주)로 감염시켰다. 바이러스 세포병리 효과를 감염 2일 후에 평가하였다. 106 PFU를 함유하는 원래의 처리된 샘플의 1:10 희석액 100 ㎕를 사용하여 추가의 웰을 감염시켰다. (C: PBS-처리된 1:10; E: 시노프레쉬® 제품-처리된 1:10; G: CPC-처리된 1:10). 블록 A는 감염되지 않는 대조군 단층을 나타낸다.
도 2는 동일한 프로토콜에 따라 hAd5로 처리한 후 수득한 결과를 보여준다. 특히, 도 2는 A549 인간 폐 상피 세포에서 hAd4 감염의 감소를 입증한다. 24-웰 플레이트에서 A549 세포 단층을 PBS (B), 시노프레쉬® 제품 (D) 또는 CPC (F)로 35℃에서 1 시간 동안 전처리한 106 PFU의 hAd5 (169 균주)로 감염시켰다. 바이러스 세포병리 효과를 감염 3일 후에 평가하였다. 104 PFU를 함유하는 원래의 처리된 샘플의 1:10 희석액 100 ㎕를 사용하여 추가의 웰을 감염시켰다. (C: PBS-처리된 1:100; E: 시노프레쉬® 제품-처리된 1:100; G: CPC-처리된 1:100). 유사한 결과가 hAd3에서 수득되었다 (데이타는 도시하지 않음).
도 3은 RSV를 이용하여 수행한 실험 결과를 도시한다. 첫번째 실험에서, 총 107 PFU를 35℃에서 1 시간 동안 PBS, 행크스 중 CPC 0.10％, 또는 시노프레쉬® 제 품 2X CPC (최종 농도 0.10％) 1 부피로 전처리하였다. 그 후, 5 x 106 PFU 또는 5 x 105 PFU를 함유하는 각각의 바이러스 현탁액 100 ㎕를 사용하여 24-웰 플레이트에서 4벌로 Hep-2 세포의 단층을 감염시켰다. 특히, 프로토콜은 다음과 같다: 24-웰 플레이트에서 Hep-2 세포 단층을 5 x 107 PFU의 RSV (장균주)로 감염시키고, 35℃에서 1 시간 동안 PBS (B), 시노프레쉬® 제품 (D) 또는 CPC (F)로 전처리하였다. 바이러스 세포병리 효과를 감염 2일 후에 평가하였다. 5 x 106 PFU를 함유하는 원래의 처리된 샘플의 1:10 희석액 100 ㎕를 사용하여 추가의 웰을 감염시켰다. (블록 C: PBS-처리된 1:10; E: 시노프레쉬® 제품-처리된 1:10; G: CPC-처리된 1:10). 블록 A는 감염되지 않는 대조군 단층을 나타낸다.
두번째 독립 실험은 109 PFU의 출발 농도를 이용하여 수행하였다. 두 실험에서, 시노프레쉬® 제품 또는 0.05％ CPC를 이용한 전처리는 감염된 단층에서 합포체 형성을 방지하였다.
hAd4 바이러스 입자의 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 PBS, PBS 중 CPC 0.05％, 또는 시노프레쉬TM로 처리하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 바이러스 입자의 전체 붕괴가 관찰되었다. 실온에서 1 시간 동안 PBS, PBS 중 CPC 0.05％, 또는 시노프레쉬®로 처리된 hAd4 바이러스 입자의 전자 현미경 사진을 도시하였다.
상기 실험은 시노프레쉬® 제품 및 그의 활성 성분 CPC가 DNA 또는 RNA 게놈을 갖는 외피-함유 및 외피-무함유 입자의 두가지 주요 군을 대표하는 높은 감염성의 호흡기 바이러스의 감염을 감소시킬 수 있다는 것을 강력하게 입증한다. 제품에 노출된 후, 아데노바이러스 입자가 붕괴되었다. 생체내 항미생물제 활성에 대한 일차 데이타 및 이전의 보고는 이들 제품이 일차적인 인간 상피 세포에서 및 급성 바이러스 감염의 동물 모델에서 활성이 있고 효과적이라는 것을 시사한다.
상기 기재한 실시양태, 특히 임의의 "바람직한" 실시양태는 단지 가능한 실시예이며, 본원에 설명된 원리의 명확한 이해를 위해 기재된 것일 뿐임을 이해해야 한다. 상기 기재한 조성물 및 방법의 실시양태에 대해 본 발명의 원리 및 개념을 벗어나지 않고 여러 가지 변화 및 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변화 및 변형은 본 발명의 범위내에 포함되고 하기 청구항에 의해 보호되는 것으로 의도된다.

Claims (15)

  1. 4급 암모늄염 화합물을 포함하는, 바이러스 감염의 치료를 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 4급 암모늄염 화합물이 모노알킬트리메틸 암모늄염, 모노알킬디메틸벤질 암모늄염, 디알킬디메틸 암모늄염, 헤테로시클릭 암모늄염, 피리디늄 4급 염, 치환된 피리디늄 4급 염, 및 비스4급 암모늄염 중 하나 이상으로부터 선택된 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 암모늄염이 C8-C18 알킬쇄, 및 가교되어 방향족 고리를 형성하는 다른 알킬기를 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 4급 암모늄염 화합물이 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB), 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 중 피리딘, 라피리움 클로라이드, 4-아미노퀴날디늄 유도체, 데쿠알리늄 클로라이드, 및 헤드퀴늄 클로라이드 중 하나 이상으로부터 선택된 것인 조성물.
  6. 4급 암모늄염 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염에 대해 숙주 유기체를 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조성물이 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 4급 암모늄염 화합물이 모노알킬트리메틸 암모늄염, 모노알킬디메틸벤질 암모늄염, 디알킬디메틸 암모늄염, 헤테로시클릭 암모늄염, 피리디늄 4급 염, 치환된 피리디늄 4급 염, 및 비스4급 암모늄염 중 하나 이상으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 암모늄염이 C8-C18 알킬쇄, 및 가교되어 방향족 고리를 형성하는 다른 알킬기를 포함하는 것인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 4급 암모늄염 화합물이 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB), 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 중 피리딘, 라피리움 클로라이드, 4-아미노퀴날디늄 유도체, 데쿠알리늄 클로라이드, 및 헤드퀴늄 클로라이드 중 하나 이상으로부터 선택된 것인 방법.
  11. 생물학적 숙주 물질과 4급 암모늄염 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 원료 물질에서 바이러스 오염을 억제, 파괴 및/또는 불활성화하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 조성물이 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 4급 암모늄염 화합물이 모노알킬트리메틸 암모늄염, 모노알킬디메틸벤질 암모늄염, 디알킬디메틸 암모늄염, 헤테로시클릭 암모늄염, 피리디늄 4급 염, 치환된 피리디늄 4급 염, 및 비스4급 암모늄염 중 하나 이상으로부터 선택된 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 암모늄염이 C8-C18 알킬쇄, 및 가교되어 방향족 고리를 형성하는 다른 알킬기를 포함하는 것인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 4급 암모늄염 화합물이 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB), 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 중 피리딘, 라피리움 클로라이드, 4-아미노퀴날디늄 유도체, 데쿠알리늄 클로라이드, 및 헤드퀴늄 클로라이드 중 하나 이상으로부터 선택된 것인 방법.
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