KR20070030176A - 맥각으로부터 맥각 알칼로이드를 분리하는 방법 - Google Patents

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아이박스 파마슈티컬스 에스.알.오.
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Abstract

톨루엔/에탄올 용매 혼합물로 맥각병균(Claviceps purpura), 즉 맥각을 추출하여 1차 추출물을 수득하는 것을 포함하는 공정에 의해 높은 수율 및 순도로 맥각으로부터 맥각 알칼로이드를 분리시킨다. 1차 추출물은 두 단계의 액-액 추출을 더 거쳐서 정제된 톨루엔 추출물을 산출하는 알칼로이드를 정제할 수 있다. 톨루엔 추출물은 부분적으로 더 증발시킬 수 있고, 톨루엔 또는 톨루엔과 지방족 탄화수소의 혼합물로부터 결정화함으로써 결정성 결과물을 수득할 수 있다.
맥각 알칼로이드, 추출

Description

맥각으로부터 맥각 알칼로이드를 분리하는 방법{PROCESS FOR ISOLATION OF ERGOT ALKALOIDS FROM ERGOT}
본 발명은 맥각 알칼로이드의 추출 및 정제하는 방법에 관한 것으로, 특히 균계 맥각균(fungi Claviceps purpurea)으로부터 맥각 펩티드 알칼로이드의 추출 및 정제에 관한 것이다.
에르고펩틴(ergopeptine)으로도 불리워지는 맥각 펩티드 알칼로이드는 약물을 제조하는데 사용되는 천연물이다. 이것은 그 자체(예를 들어 에르고타민(ergotamine)) 또는 디히드로에르고타민(dihydroergotamine), 디히드로에르고크리스틴(dihydroergocristine) 등과 같은 수소화된 형태로 치료효과를 갖는다고 알려져 있다. 또한, 이것은 니세르골린(nicergoline), 페르골리드(pergolide) 등과 같은 반합성 약물의 부분적 합성을 위한 출발 화합물로 알려져 있다.
펩티드 형태의 맥각 알칼로이드는 균계 맥각균에 의해 만들어지는데, 이것은 (숙주 식물로서 호밀을 사용하여 영역을 성장시키는) 기생 조건(parasitic condition) 또는 부생 조건(saprophytic condition)(즉, 발효) 하에서 배양될 수 있다. 야생 맥각(field ergot)으로부터, 그리고 발효 액체 배지로부터 에르고펩틴을 분리하는데 사용되는 방법들이 일반적인 특징(즉, 유사한 용매 및 정제 기술)을 공유한다고 하더라도, 그들은 출발 물질의 성질이 실질적으로 다르다.
맥각의 추출을 위한 여러 방법들이 이전에 개시되어 있다. 주로 맥각 알칼로이드의 대량 분리에 사용되는 개별 공정들은 사용되는 용매가 서로 다르다. 예를 들어, 오래된 공정에서는 수성 에탄올 또는 메탄올을 사용하였고(DP 47 315 및 DP 697 760 참조), 새로운 공정에서는 염소화된 탄화수소(DE 2 113 281, DE 2 637 764, 및 DD 10 059 참조), 디에틸에테르(CS 264 880 및 CS 264 881 참조), 아세톤(DE 1 695 986 참조), 메티 이소부틸케톤(BE 891 421 참조) 또는 에틸아세테이트(DE 2 949 593 및 EP 22 418 참조)을 사용하였다. 그러나, 이러한 용매들 중 일부는 안전성과 생태학적 관점으로 인하여 현재 대용량 공정에는 허용될 수 없다(디에틸에테르와 염소화된 탄화수소가 예가 된다). 또한, 이러한 용매들 중 일부는 제조에 있어서 실용적일 만큼의 충분한 순도를 갖는 맥각 알칼로이드를 제조하는데 충분할 정도로 선택적이지는 않는데, 예를 들면 수성(aqueous) 메탄올, 수성 에탄올 및 아세톤이다.
또한, 맥각은 30%에 달하는 오일과 다른 지질도 포함한다. 그러한 용매를 사용했던 이전 공정들은 맥각의 다른 성분, 주로 오일을 추출했고, 결합된 지질로부터 알칼로이드를 분리하는 작업이 반드시 필요했다. 그러나, 알려진 모든 용매들이 액-액 추출(liquid-liquid extraction)에 의해 지질을 직접 제거하는데 적합한 것은 아니며, 따라서 증발에 의해 1차 추출물을 농축하는 것을 포함하고 다른 용매에 잔류물을 용해시키는 분리 절차가 공정을 복잡하게 한다. 또한, 오일과 다른 밸러스트(ballast) 성분을 포함하는 1차 추출물의 증발은 추출된 알칼로이드에 해롭다.
천연 에르고펩틴은 리세르그산(lysergic acid) 유도체이고, 소위 에르고펩티닌(ergopeptinine)이라고 하는 이소리세르그산 유도체로 쉽게 이성질화된다. 이러한 사실은 종종 에르고펩틴의 분리를 복잡하게하는데, 이것은 맥각으로부터 얻어진 1차 추출물이 항상 에르고펩틴과 에르고펩티닌의 혼합물을 포함하여 결정성 결과물을 수득하는 것을 어렵게 하며, 따라서 정제의 효율적인 수단일 수 있는 결정화 기술을 배제하기 때문이다. 따라서, 단순하고 효율적인 정제 작업(예를 들면 결정화)과 함께 안전하고 환경 친화적인 용매를 사용하여 맥각 알칼로이드의 대용량 분리를 위한 방법이 여전히 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 맥각으로부터 맥각 알칼로이드를 추출하는 신규한 방법을 제공한다.
본 방법은 또한 높은 수율과 질로 맥각 알칼로이드를 제공하는 맥각 추출물을 정제하는 신규한 방법을 제공한다.
이들 및 다른 잇점들은 맥각을 톨루엔 및 에탄올 혼합물을 사용하여 높은 수율로 추출할 수 있다는 본 발명자의 발견에 의해 얻어졌으며, 다음의 상세한 설명 중에 명확해질 것이다. 추가적인 잇점들은 상대적으로 양호한(benign) 용매를 사용하여 맥각 추출물을 정제할 수 있다는 것과 본 발명의 상대적으로 단순한 공정이 공업적인 양까지 확대될 수 있다는 것을 포함하되, 이에 한정되지는 않는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 상대적으로 안전하고 환경적으로 적합한 용매를 사용하는 단순하고 효율적인 추출 공정에 의해 맥각, 즉 맥각균으로부터 맥각 알칼로이드를 분리하고자 한다. 본 발명의 일 실시예에서, 맥각을 톨루엔/에탄올 혼합물로 추출하여 1차 추출물을 형성한다. 이러한 1차 추출물은 액-액 추출을 더 거쳐서 1차 추출물에 포함된 맥각 알칼로이드를 더 분리하고 정제할 수 있다.
톨루엔/에탄올 추출 혼합물은 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 내지 30% 에탄올(v/v)을 포함하는 것이 바람직하다. 에탄올의 농도가 5% 미만인 경우에는 맥각으로부터 맥각 알칼로이드를 추출하는 것이 효율적이지 않다. 사용된 에탄올의 상한량은 추출의 의도된 선택성에 기초한다. 예를 들면, 더 많은 에탄올이 존재할수록, 추출되는 밸러스트 성분은 더 극성이고, 1차 추출물을 더 처리하기가 보다 어려워진다. 추출 혼합물 내에 10-20% 에탄올(v/v)이 존재하는 것이 보다 바람직하다.
추출 공정의 온도는 유리하게 한정되지 않는데, 고온에서 일어날 수 있는 에르고펩틴의 일반적으로 원치않는 이성질화가 바람직한 결과물의 결정화를 방해하지 않기 때문이다. 그럼에도 불구하고, 약 50℃보다 높은 온도는 경제적이지 않다. 바람직한 실시예에서, 맥각은 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 내지 50℃의 온도범위 내, 바람직하게는 주위 온도(ambient temperature)에서 톨루엔/에탄올 혼합물로 추출된다.
다른 실시예에서, 1차 추출물은 산의 수용액을 사용하여 액-액 추출을 거칠 수 있다. 이러한 1차 추출물의 액-액 추출은 덜 극성이고 소수성인 오일과 지질로부터 일반적으로 더 극성이고 친수성인 알칼로이드의 분리를 유리하게 할 수 있다. 따라서, 산을 포함하는 수용액으로 1차 추출물을 액-액 추출하는 것은 1차 추출물에 오일은 남겨두면서 수용액 내로 맥각 알칼로이드를 이동시킨다. 이렇게 형성된 수성 추출물은 알칼로이드를 포함하며, 1차 추출물로부터 쉽게 분리될 수 있고, 나아가 알칼로이드의 분리와 정제에 도움을 줄 수 있다. 수용액에는 어떠한 산이라도 사용될 수 있다. 염산 수용액에서 에르고펩틴 하이드로클로라이드의 용해도가 높으므로, 염산이 바람직하다.
다른 실시예에서, 그 안에 에멀젼 형성을 방지하거나 감소시키기 위하여 수용액에 알코올을 첨가할 수 있다. 어떤 조건 하에서는 수용액이 에멀젼을 형성할 수 있으며, 이것이 알칼로이드를 분리하는 능력을 감소시킨다는 것이 발견되었다. 따라서, 결과를 향상시키기 위하여 에멀젼을 억제하는 양의 알코올 또는 유사한 기능을 하는 용매를 수용액에 첨가할 수 있다. 예를 들면, 1차 추출물로부터 알칼로이드를 추출하는데 사용되는 염산을 포함하는 수용액에 에탄올을 첨가할 수 있다. 수용액에서의 산 농도는 중요하지는 않으나, 용액은 정량적으로 1차 추출물로부터 알칼로이드를 추출하는 적어도 1 당량의 산을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 바람직하게, 산의 수용액은 약 30% 내지 60%(v/v)의 물, 약 70 내지 40%(v/v)의 에탄올 및 약 0.05 내지 1.0%(w/w)의 산을 포함한다. 더욱 바람직하게, 산의 수용액은 약 40-50%(v/v)의 물, 약 60-50%(v/v)의 에탄올 및 약 0.1-0.3%(w/w) 의 산을 포함한다. 더욱 더 바람직하게, 약 50% (v/v)의 물, 약 50% (v/v)의 에탄올 및 약 0.2%(w/w)의 산 또는 약 40%(v/v)의 물, 약 60%(v/v)의 에탄올 및 약 0.2%(w/w)의 산을 포함한다.
다른 실시예에서, 얻어진 수성 추출물을 알칼리성(예를 들어 pH > 7.0)으로 만들고, 이로 인해 또 다른 액-액 추출 중 유기 용매 내로 알칼로이드의 이동을 용이하게 한다. 이것은 예를 들어 수산화 나트륨 수용액, 보다 바람직하게는 5%(w/w) 수성 수산화 나트륨과 같은 수산화 나트륨 수용액으로 수행될 수 있다.
다른 실시예에서, 수성 추출물의 알칼리도를 7.0 이상으로 높인 후, 수성 추출물을 톨루엔으로 액-액 추출할 수 있다. 이러한 액-액 추출 단계로부터 얻어진 톨루엔 추출물은 사실상 맥각 알칼로이드만을 포함하고, 따라서 정제된 톨루엔 추출물로 명명된다.
다른 실시예에서, 정제된 톨루엔 추출물을 부분적으로 증발시킨다. 이러한 부분적 증발은 결정성 결과물의 형성을 초래하고자 함이다. 일부 알칼로이드, 즉 에르고타민과 에르고크리스틴은 단지 톨루엔 추출물을 증발시킴으로써 결정성 결과물로 얻어질 수 있다. 유기 용매가 에르고펩틴과 에르고펩티닌의 혼합물을 포함할 수 있다는 사실은 이러한 결과물의 결정화에 불리하게 영향을 미치지 않는데, 대응하는 에르고펩틴 및 에르고펩티닌의 결정성 혼합물, 예를 들면 에르고타민과 에르고타미닌의 혼합물 또는 에르고크리스틴 및 에르고크리스티닌의 혼합물이 얻어지기 때문이다. 어떠한 이론에 근거하지 않더라도, 본 발명의 추출 및 정제 기술은 실질적으로 순수한 형태로, 결정화를 방해하는 불순물 없이 맥각 알칼로이드를 분리하는 결과를 가져오는 것으로 보인다. 따라서, 추출된 알칼로이드의 혼합물이 존재하더라도, 용매를 부분적으로 증발시킨 후 결정성 결과물을 얻을 수 있다. 또한, 고온에서 일어날 수 있는 맥각 알칼로이드의 이성질화와 같은 맥각 알칼로이드의 가능한 변형은 용매의 증발 후 얻어진 결과물의 분리 및 결정화에 영향을 미치지 않을 것이다. 따라서, 고온에서의 추출은 본 공정에 불리하게 영향을 미치지 않는다. 톨루엔으로부터 알칼로이드의 결정화는 제1 및 제2 수확물(crop)의 알칼로이드 조성물을 비교함으로써 실시예 1 및 2에 나타낸 바와 같이 놀랍게도 높은 순도의 결과물을 제공하였다.
특정 환경 하에서, 톨루엔 추출물은 예를 들면 에르고톡신 알칼로이드의 혼합물과 같은 알칼로이드 혼합물을 포함할 수 있는데, 이것은 결정화할 수 있는 그들의 능력을 제한한다. 톨루엔 추출물의 알칼로이드 조성은 사용된 맥각의 계통에 의해 생산된 알칼로이드의 스펙트럼에 대응한다. 그러한 에르고톡신 알칼로이드의 혼합물이 톨루엔 추출물 내에 존재하는 경우, 결정성 결과물은 직접 톨루엔으로부터 거의 또는 전혀 얻어질 수 없다. 본 발명의 다른 실시예에서, 하나 이상의 지방족 탄화수소, 예를 들면 헥산 또는 헵탄과 같은 C5-C8 탄화수소를 용액에 첨가함으로써 이러한 제한은 극복된다. 헥산은 보다 바람직한 탄화수소이다. 그러한 결정화 기술은 알칼로이드의 조성에 아무런 영향을 주지 않으나, 실시예 3에 나타낸 바와 같이 여전히 밸러스트 성분이 없고 그 이상의 사용에 적절한 결정성 결과물을 산출할 수 있다.
본 발명의 다른 특징들은 본 발명의 예시로서 주어지고 이에 한정시키는 것은 아닌 하기 실시예들의 기재 중에 명백해질 것이다.
실시예 1
약 20,000kg의 맥각(에르고크리스틴 계통 GAL 130)을 캐로셀형(carrousel type)의 연속 추출기에서 톨루엔 및 에탄올 87:13(v/v) 혼합물로 역류조건(counter current condition) 하에서 추출하였다. 약 64m3의 1차 추출물이 얻어졌다. 그런 다음, 1차 추출물을 0.2%(w/w) 염산을 포함하는 에탄올 및 물 1:1(v/v) 혼합물로 연속 추출기 웨스트팔리아(Westfalia)에서 추출하였다. 약 28m3의 수성 추출물이 얻어졌다. 5%(w/w) 수산화 나트륨 수용액으로 수성 추출물을 약 pH 7.3으로 알칼리화 하였고, 연속 추출기 웨스트팔리아에서 톨루엔으로 추출하였다. 약 16m3의 톨루엔 추출물이 얻어졌다. 톨루엔 추출물을 약 1000kg까지 증발시키고, 얻어진 결정성 결과물을 여과하고 톨루엔으로 세척하고, 60℃, 50mbar에서 진공 건조기로 3시간동안 건조하여, 조(crude) 에르고크리스틴 제1 수확물 152kg을 얻었다. 모액을 약 400kg까지 증발시키고, 1500 L의 공업용 헥산을 첨가하였다. 침전된 결정성 결과물을 여과하고, 공업용 헥산으로 세척하고 건조하여, 조 에르고크리스틴 제2 수확물 89kg을 얻었다.
분석 결과:
제1 수확물 제2 수확물
적정에 의한 측정 93.1% 92.6%
에르고크리스틴 30.9% 20.0%
에르고크리스티닌 59.3% 36.6%
α-에르고크립틴 2.4% 10.5%
α-에르고크립티닌 3.9% 17.2%
다른 알칼로이드의 합 2.6% 15.7%
실시예 2
약 20,000kg의 맥각(에르고타민 계통 GAL 404)을 캐로셀형(carrousel type)의 연속 추출기에서 톨루엔 및 에탄올 84:16(v/v) 혼합물로 역류조건 하에서 추출하였으며, 약 78m3의 1차 추출물을 얻었다. 1차 추출물을 0.2%(w/w) 염산을 포함하는 에탄올 및 물 6:4(v/v) 혼합물로 연속 추출기 웨스트팔리아(Westfalia)에서 추출하여, 약 18m3의 수성 추출물을 얻었다. 5%(w/w) 수성 수산화 나트륨을 첨가하여 수성 추출물을 pH 7.3으로 알칼리화 하였다. 그런 다음, 연속 추출기 웨스트팔리아에서 톨루엔으로 추출하였다. 약 30m3의 톨루엔 추출물이 얻어졌다. 톨루엔 추출물을 약 1000 kg까지 증발시키고, 얻어진 결정성 결과물을 여과하고 톨루엔으로 세척하고, 60℃, 50mbar에서 진공 건조기로 3시간 동안 건조하여, 조(crude) 에르고타민 제1 수확물 약 181 kg을 얻었다. 모액을 약 100kg까지 증발시키고, 결정성 결과물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하고 건조하여, 조 에르고타민 제2 수확물 19kg을 얻었다.
분석 결과:
제1 수확물 제2 수확물
적정에 의한 측정 95.0% 90.6%
에르고타민 24.7% 31.5%
에르고타미닌 71.7% 51.5%
다른 알칼로이드의 합 3.6% 17.0%
실시예 3
약 20,000kg의 맥각(에르고톡신 계통 GAL 310)을 캐로셀형(carrousel type) 의 연속 추출기에서 톨루엔 및 에탄올 87:13(v/v) 혼합물로 역류조건 하에서 추출하였다. 약 69m3의 1차 추출물이 얻어졌다. 1차 추출물을 0.2%(w/w) 염산을 포함하는 에탄올 및 물 1:1(v/v) 혼합물로 연속 추출기 웨스트팔리아(Westfalia)에서 추출하여, 약 27m3의 수성 추출물을 얻었다. 5%(w/w) 수성 수산화 나트륨으로 수성 추출물의 pH를 약 7.3으로 증가시킴으로써 수성 추출물을 알칼리화 하였다. 그런 다음, 연속 추출기 웨스트팔리아에서 톨루엔으로 추출하여, 약 17m3의 톨루엔 추출물을 얻었다. 톨루엔 추출물을 약 800 kg까지 증발시키고, 1800L의 공업용 헥산을 첨가하였다. 침전된 결정성 결과물을 여과하고 공업용 헥산으로 세척하고, 60℃, 50mbar에서 진공 건조기로 3시간동안 건조하여, 조(crude) 에르고톡신 151 kg을 얻었다.
분석 결과:
적정에 의한 측정 94.4%
에르고코르닌(Ergocornine) 18.1%
에르고코르니닌(Ergocorninine) 29.2%
α-에르고크립틴 11.7%
α-에르고크립티닌 18.5%
β-에르고크립틴 6.3%
β-에르고크립티닌 11.6%
다른 알칼로이드의 합 4.6%
본 명세서에서는 단지 본 발명의 바람직한 실시예와 그 다양성에 대한 몇몇 예들만을 기재하였다. 본 발명은 다양한 다른 조합과 환경에서 사용될 수 있으며, 본 명세서에 표현된 발명 사상의 범위 내에서 여러 변화 또는 변형들이 가능함을 이해해야 한다

Claims (23)

  1. 맥각으로부터 맥각 알칼로이드를 분리하는 방법으로서, 톨루엔 및 에탄올을 포함하는 혼합물로 맥각을 추출하여 1차 추출물을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 혼합물은 톨루엔 및 약 5-30%(v/v)의 에탄올을 포함하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 혼합물은 톨루엔 및 약 10-20%(v/v)의 에탄올을 포함하는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 추출하는 단계는 약 20-50℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 추출하는 단계는 약 주위온도에서 수행하는 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 추출하는 단계는 배터리 여과기(a battery of percolators) 또는 연속 추출기에서 역류식으로 수행하는 것인 방법.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 1차 추출물을 산의 수용액으로 추출하여 상기 맥각 알칼로이드를 상기 1차 추출물로부터 수성 추출물로 이동시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 산의 수용액은 염산 수용액인 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 염산 수용액은 약 30-60%(v/v)의 물, 약 70-40%(v/v)의 에탄올, 및 약 0.05-1.0%(w/w)의 HCl을 포함하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 염산 수용액은 약 40-50%(v/v)의 물, 약 60-50%(v/v)의 에탄올, 및 약 0.1-0.3%(w/w)의 HCl를 포함하는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서,
    7.0 이상으로 상기 수성 추출물의 pH를 증가시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 pH를 증가시키는 단계는 수산화 나트륨 수용액(w/w)을 첨가하여 수행하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 pH를 증가시키는 단계는 5% 수산화 나트륨 수용액(w/w)을 첨가하여 수행하는 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    7.0 이상의 pH를 갖는 상기 수성 추출물을 톨루엔으로 추출하여 상기 수용액으로부터 맥각 알칼로이드를 이동시키고 정제된 톨루엔 추출물을 수득하는 단계를 더 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 정제된 톨루엔 추출물로부터 상기 용매를 부분적으로 증발시켜 결정성 맥각 알칼로이드를 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    잔류하는 상기 톨루엔으로부터 결정성 맥각 알칼로이드를 분리하는 단계를 더 포함하는 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 맥각 알칼로이드를 결정화하는데 도움이 되도록 톨루엔을 부분적으로 증발시킨 후 농축물에 하나 이상의 C5-C8 지방족 탄화수소를 첨가하는 단계를 더 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 하나 이상의 C5-C8 지방족 탄화수소는 헥산 및 헵탄으로부터 선택된 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 하나 이상의 C5-C8 지방족 탄화수소는 헥산인 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 톨루엔/지방족 탄화수소 혼합물로부터 상기 결정성 맥각 알칼로이드를 분리하는 단계를 더 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 결정성 맥각 알칼로이드를 90% 이상의 순도로 분리하는 단계를 더 포함하는 방법.
  22. 맥각으로부터 맥각 알칼로이드를 분리하는 방법으로서,
    a. 톨루엔 및 에탄올을 포함하는 혼합물로 맥각을 추출하여 1차 추출물을 형성하되, 상기 혼합물은 톨루엔과 약 5-30%(v/v)의 에탄올을 포함하는 단계;
    b. 상기 1차 추출물을 산의 수용액으로 추출하여 상기 1차 추출물로부터 수성 추출물로 상기 맥각 알칼로이드를 이동시키는 단계;
    c. 7.0 이상으로 상기 수성 추출물의 pH를 증가시키는 단계;
    d. 7.0 이상의 pH를 갖는 상기 수성 추출물을 톨루엔으로 추출하여 상기 수용액으로부터 상기 맥각 알칼로이드를 이동시키고 정제된 톨루엔 추출물을 수득하는 단계;
    e. 상기 정제된 톨루엔 추출물로부터 상기 용매를 부분적으로 증발시켜 결정성 맥각 알칼로이드를 형성하는 단계; 및
    f. 잔류하는 상기 톨루엔으로부터 상기 결정성 맥각 알칼로이드를 분리하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 맥각으로부터 맥각 알칼로이드를 분리하는 방법으로서,
    a. 톨루엔 및 에탄올을 포함하는 혼합물로 맥각을 추출하여 1차 추출물을 형성하되, 상기 혼합물은 톨루엔과 약 5-30%(v/v)의 에탄올을 포함하는 단계;
    b. 상기 1차 추출물을 산의 수용액으로 추출하여 상기 1차 추출물로부터 수성 추출물로 상기 맥각 알칼로이드를 이동시키는 단계;
    c. 7.0 이상으로 상기 수성 추출물의 pH를 증가시키는 단계;
    d. 7.0 이상의 pH를 갖는 상기 수성 추출물을 톨루엔으로 추출하여 상기 수용액으로부터 맥각 알칼로이드를 이동시키고 정제된 톨루엔 추출물을 수득하는 단계;
    e. 상기 정제된 톨루엔 추출물로부터 상기 용매를 부분적으로 증발시켜 결정성 맥각 알칼로이드를 형성하는 단계;
    f. 상기 맥각 알칼로이드를 결정화하는데 도움이 되도록 톨루엔을 부분적으로 증발시킨 후 농축물에 하나 이상의 C5-C8 지방족 탄화수소를 첨가하는 단계; 및
    g. 상기 톨루엔/지방족 탄화수소 혼합물로부터 상기 결정성 맥각 알칼로이드를 분리하는 단계를 포함하는 방법.
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