KR20070014180A - Ｃｄｋ2의 억제제로서의 신규한 피리다지논 유도체 - Google Patents

Ｃｄｋ2의 억제제로서의 신규한 피리다지논 유도체 Download PDF

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KR20070014180A
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스벤 횔더
귄터 뮐러
카를 쇠나핀거
데이비드 윌리암 윌
한스 마터
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아벤티스 파마 소시에떼아노님
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물뿐 아니라, 이의 생리적 허용가능한 염, 이들 화합물의 제조 방법 및 제약으로서의 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물은 키나제 억제제, 특히 키나제 CDK2(사이클린 의존성 키나제 2)의 억제제이다:
<화학식 I>
Figure 112006084249456-PCT00081
상기 화학식에서, 치환체 X, R1 및 R2는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
피리다지논 유도체, CDK2 억제제

Description

ＣＤＫ2의 억제제로서의 신규한 피리다지논 유도체 {NOVEL PYRIDAZINONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CDK2}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물뿐 아니라, 이의 생리적 허용가능한 염, 이러한 화합물의 제조 방법 및 제약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112006084249456-PCT00001
상기 화학식에서, 치환체 X, R1 및 R2는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
이러한 화합물은 키나제 억제제, 특히 키나제 CDK2(사이클린 의존성 키나제 2)의 억제제이다.
문헌에 의하면, 암과 같은 종양 질환의 경우, 이들 질환의 요법과 CDK2의 억제가 관련되어 있는 것으로 공지되어 있다. CDK2 및/또는 기타의 사이클린 의존성 키나제, 예컨대 CDK4 또는 CDK6로서 사용할 수 있는 다수의 입수 가능한 화합물이 존재한다. 문헌[M. H. Lee et al., Cancer and Metastasis review 22 (2003), 435-449; A. Huwe et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003), 2122-2138; WO03/028721].
국제 특허 출원 제PCT/EP03/12949호에는 CDK2의 억제에 사용될 수 있는 피리다지논 유도체가 개시되어 있다. 이들은 피리다지논 고리의 치환에서 본 발명의 화합물과는 상이한데, 고리의 위치 4에는 헤테로아릴 치환체, 예컨대 피롤 또는 인돌 대신에 치환체로서 정의된 아미도기가 존재한다.
또한, 상이한 치환 패턴 및 (부분적으로) 상이한 징후로 인하여 본 발명의 화합물과는 상이한 다수의 피리다지논 유도체가 문헌에 기재되어 있다.
WO03/059891에는 조절되지 않은 p38 MAP 키나제 활성 및/또는 TNF 활성에 의하여 야기되거나 또는 약화된 상태 및 질환의 치료에 유용한 피리다지논 유도체가 개시되어 있다. 이 문헌에 기재된 화합물은 예를 들면 염증 상태, 당뇨병, 알츠하이머 질환 또는 암의 치료에 사용될 수 있다. 이들은 고리의 2 위치에서의 질소가 대부분 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되고, 4 위치에서는 치환체로서 정의된 헤테로아릴기(예컨대 피롤 또는 인돌)가 존재하지 않으므로 피리다지논 고리의 치환에 있어서 본 발명의 화합물과는 상이하다.
EP-A 0,639,575에서는 응집에 대한 억제 효능을 갖는 이환식 헤테로사이클이 기재되어 있다. 이 문헌에서는, 치환체 A를 포함하는 고리에서 1 이상의 추가의 질소 원자를 갖는 인돌 유도체를 유도할 수 있는, 치환체 A를 포함하는 이중환을 갖는 화학식 I가 개시되어 있다. 또한, 피리다지논 유도체는 이론적으로는 1,4-시클로헥실렌 또는 1,4-시클로헥스-3-에닐렌 기 및 카르보닐 기를 반드시 포함하는 다중원 치환체를 갖는 치환체 B로부터 유도될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합 물은 EP-A 0,639,575에는 개시되어 있지 않음이 명백하다. EP-A 0,639,575에 명확하게 개시된 화합물은 본 발명에 해당하지 않는다.
문헌 EP-A 075,436호, 미국 특허 제4,734,415호 및 미국 특허 제4,353,905호에는 피리다지논 유도체가 심장 수축을 증가시키는 제제로서 그리고 항고혈압제로서 기재되어 있다. 이들 피리다지논 유도체는 피리다지논 고리의 위치 6에서 페닐 잔기를 가지며, 이러한 페닐 잔기는 1 이상의 질소 원자를 포함하는 복소환으로 추가로 치환된다. EP-A 075,436호 및 미국 특허 제4,353,905호에 기재된 피리다지논 유도체는 피리다지논 고리의 4 위치에서 치환체를 갖지 않는 반면, 미국 특허 제4,734,415호에 개시된 화합물은 이러한 위치에서 저급 알킬로 치환된 아미도기를 지닐 수 있다.
그리하여, CDK2에 대한 억제 효능을 갖는 화합물에 대한 강한 수요가 존재한다. 본 발명의 목적은 이러한 효능을 나타내는 화합물을 제공하고자 하는 것이다. 이러한 목적은 하기 화학식 I에 따른 피리다지논 유도체 또는 이의 생리적 허용가능한 염에 의하여 달성된다.
<화학식 I>
Figure 112006084249456-PCT00002
상기 화학식에서,
X는
Figure 112006084249456-PCT00003
, 테트라졸릴 및 비치환된 및 적어도 단일치환된 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴 및 피라졸릴로 구성된 군에서 선택된 잔기이고, 여기서 상기 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
상기 잔기 각각은 상기 잔기의 NH-분절에 대하여 α-위치에 있는 탄소 원자를 통하여 피리다지논 분절에 결합되며;
A는 CR3 또는 N이고;
B는 CR4 또는 N이고;
D는 CR5 또는 N이고;
E는 CR6 또는 N이고;
여기서 치환체 A, B, D 및 E 중 3 개 이하는 N이 될 수 있고;
R1은 할로겐, 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C10 알킬[여기서 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR7R8, -NR8C(O)R7, -C(O)NR7R8, -NR8C(S)R7, -C(S)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NR8SO2R7, -SO2NR7R8, -O-SO2R7, -SO2-O-R7, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음] 또는 비치환된 또는 적어도 단일치환된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, R10, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR7R8, -NR8C(O)R7, -C(O)NR7R8, -NR8C(S)R7, -C(S)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NR8SO2R7, -SO2NR7R8, -O-SO2R7, -SO2-O-R7, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음]이며;
R2는 수소 또는 C1-C10 알킬이고;
R3는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
R4는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
R5는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
R6는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
R7은 H 또는 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴, 옥소, 할로겐, -OH, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, (C1-C10 알킬)티오-, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CN, -NH2, -NH(C1-C10 알킬) 및 -N(C1-C10 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
R8은 H 또는 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴, 할로겐, -OH, 옥소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, (C1-C10 알킬)티오-, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CN, -NH2, -NH(C1-C10 알킬) 및 -N(C1-C10 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
R9는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
R10은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐이며, 여기서 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴, 할로겐, -OH, 옥소, C1-C10 알콕시, (C1-C10 알킬)티오-, -C(O)OH, -C (O)O-(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CN, -NH2, -NH(C1-C10 알킬) 및 -N(C1-C10 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
헤테로아릴은 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 이종원자를 포함하는 5 내지 10-원의 방향족, 단환식 또는 이환식 복소환이며;
아릴은 6 내지 10-원의 방향족 단일환 또는 이중환이고;
헤테로시클릴은 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 이종원자를 포 함하는 4 내지 10-원의 비-방향족, 단환식 또는 이환식 복소환이다.
치환체 R1 내지 R10, A, B, D, E, X, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴의 상기에서 언급한 의미는 각각의 치환체의 기본적인 의미(정의)에 해당한다.
화학식 I의 화합물에서, 기, 분절, 잔기 또는 치환체, 예를 들면 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등이 다수회 존재할 경우, 이들은 모두 서로에 대하여 독립적으로 표시한 의미를 가지며, 그리하여 각각의 경우에서는 서로에 대하여 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 하기의 기재는 아릴 기, -치환체, -분절 또는 -잔기로서의 분류와는 독립적으로 (예를 들면) 아릴뿐 아니라 임의의 기타의 잔기도 적용된다. 또다른 예로는 알킬 치환체가 동일하거나 또는 상이한 -N(C1-C3 알킬)2 기 (예를 들면 2개의 에틸 또는 1개의 프로필과 1개의 메틸)가 있다.
상기에서 언급한 화학식 I의 화합물의 정의에서, 치환체, 예를 들면 아릴이 추가의 치환체, 예를 들면, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐 등으로 적어도 단일치환되거나 또는 치환되지 않는 경우, 추가의 치환체의 기의 선택이 서로에 대하여 독립적인 아릴의 다중치환이 존재하는 경우에 적용된다. 그래서, 추가의 치환체의 모든 조합은 예를 들면 아릴의 이중 치환의 경우에 포함된다. 그러므로, 아릴이 에틸로 2회 치환될 수 있으며, 아릴은 메틸 또는 에톡시로 단일치환될 수 있거나, 아릴은 에틸 또는 플루오로로 단일치환될 수 있으며, 아릴은 메톡시 등으로 2회 치환될 수 있다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기는 직쇄형 또는 분지쇄형, 비고리형 또는 고리 형일 수 있다. 또한, 예를 들면 알콕시기(C1-C10 알킬-O-), 알콕시카르보닐기 또는 아미노기에서의 기타의 기의 일부분인 경우 또는 이들이 치환될 경우에 적용된다.
알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이 있다. 이는 이들 잔기 및 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸 등의 n-이성체 모두를 포함한다. 게다가, 특별한 언급이 없는 한, 용어 알킬이라는 것은 치환되지 않은 알킬 잔기뿐 아니라, 1 개 이상, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4 개의 동일하거나 또는 상이한 잔기, 예를 들면 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 알킬 잔기를 포함한다. 치환체는 알킬기의 임의의 소정의 위치에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 용어 알킬은 시클로알킬 잔기 및 시클로알킬-알킬-잔기(시클로알킬로 치환된 알킬)를 포함하며, 여기서 시클로알킬은 3 개 이상의 탄소 원자를 포함한다. 이러한 시클로알킬 잔기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등이 있다. 모든 시클로알킬기는 치환되지 않거나 또는, 알킬기의 경우에서 상기에서 예시된 바와 같은 1 이상의 추가의 잔기로 임의로 치환될 수 있다.
알케닐 및 알키닐기의 예로는 비닐 잔기, 1-프로페닐 잔기, 2-프로페닐 잔기(알릴 잔기), 2-부테닐 잔기, 2-메틸-2-프로페닐 잔기, 3-메틸-2-부테닐 잔기, 에티닐 잔기, 2-프로피닐 잔기 (프로파르길 잔기), 2-부티닐 잔기 또는 3-부티닐 잔기 등이 있다. 또한, 용어 알케닐은 3 개 이상의 탄소 원자를 포함하는 시클로알케닐 잔기 및 시클로알케닐-알킬-잔기 (시클로알케닐로 치환된 알킬) 등이 있다. 시클로알케닐 잔기의 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐 등이 있다.
알케닐 잔기는 1 내지 3 개의 공액 또는 비공액 이중 결합을 지닐 수 있고(그리하여 알크-디에닐-뿐 아니라 알크-트리에닐-잔기), 바람직하게는 직쇄형 또는 분지쇄형의 1 개의 이중 결합을 포함할 수 있으며, 이는 삼중 결합에 관한 알키닐 잔기에도 마찬가지로 적용된다. 알케닐 및 알키닐 잔기는 치환되지 않거나 또는, 알킬기의 경우에서 상기에서 예시된 바와 같은 1 이상의 추가의 잔기로 임의로 치환될 수 있다.
특별한 언급이 없는 한, 상기에서 언급한 아릴, 헤테로아릴 및 복소환 잔기는 치환되지 않을 수 있거나 또는, 상기 정의에서 제시된 1 이상, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 이러한 치환체는 임의의 소정의 위치에 존재할 수 있다. 단일 치환된 페닐 잔기에서, 예를 들면, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있으며, 이중 치환된 페닐 잔기에서 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다. 삼중 치환된 페닐 잔기에서 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다. 사중 치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2,3,4,5-위치, 2,3,4,6-위치 또는 2,3,5,6-위치에 존재할 수 있다.
1가 잔기와 관련한 상기의 정의뿐 아니라 하기의 정의는 2가 잔기 페닐렌, 나프틸렌 및 헤테로아릴렌에 동일하게 적용된다. 이들 2가 잔기(분절)는 임의의 고리 탄소 원자에 의하여 이웃한 기에 결합될 수 있다. 페닐렌 잔기의 경우에서, 이들은 1,2-위치 (오르토-페닐렌), 1,3-위치 (메타-페닐렌) 또는 1,4-위치 (파라-페닐렌)에 존재할 수 있다. 하나의 이종원자를 포함하는 5-원 환 방향족, 예를 들면 티오펜 또는 푸란의 경우에서, 2 개의 유리 결합은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치 또는 3,4-위치에 존재할 수 있다. 피리딘으로부터 유도된 2가 잔기는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-피리딘디일 잔기에 존재할 수 있다. 비대칭 2가 잔기의 경우, 본 발명은 모든 위치 이성체, 즉 예를 들면 2,3-피리딘디일 잔기의 경우, 이는 하나의 이웃한 기가 2-위치에 존재하며, 또다른 이웃한 기는 3-위치에 존재하는 화합물뿐 아니라, 하나의 이웃한 기는 3-위치에 존재하며, 또다른 이웃한 기는 2-위치에 존재하는 화합물을 포함한다.
특별한 언급이 없는 한, 헤테로아릴 잔기, 헤테로아릴렌 잔기, 헤테로시클릴 잔기, 헤테로시클릴렌 잔기 및 질소에 결합된 2 개의 기에 의하여 형성된 고리는 1, 2, 3 또는 4 개의 이종원자를 포함하며, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 헤테로사이클(즉, 헤테로시클로알칸, 헤테로시클로알켄, 헤테로방향족)로부터 유도되는 것이 바람직하며, 1, 2 또는 3 개, 특히 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하며, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 헤테로사이클로부터 유도된 것이 더욱 바람직하다. 특별한 언급이 없는 한, 헤테로사이클은 단일환 또는 다중환, 예를 들면 단일환, 이중환 또는 삼중환이 될 수 있다. 이들은 단일환 또는 이중환인 것이 바람직하다. 고리는 5-원 환, 6-원 환 또는 7-원 환인 것이 바람직하다. 2 개 이상의 이종원자를 포함하는 다중환 헤테로사이클의 경우, 이들은 동일한 고리내에서 또는 상이한 고리내에서 모두 존재할 수 있다.
본 발명에 의하면, 헤테로아릴은 단환식 또는 이환식 방향족 헤테로사이클로부터 유도된 잔기이다. 헤테로아릴의 예로는 피롤릴, 푸라닐(=푸릴), 티오페닐(=티에닐), 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3-옥사졸릴(=옥사졸릴), 1,2-옥사졸릴(=이속사졸릴), 옥사디아졸릴, 1,3-티아졸릴(=티아졸릴), 1,2-티아졸릴(=이소티아졸릴), 테트라졸릴, 피리디닐(=피리딜) 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4,5-테트라지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐(=퀴놀릴), 이소퀴놀리닐(=이소퀴놀릴), 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 티에노티오페닐, 1,8-나프티리디닐, 기타의 나프티리디닐, 프테리디닐 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-티아졸릴 등이 있다. 단일환이 아닌 경우, 제2의 고리에 대하여 상기 헤테로아릴 각각은 각각의 형태의 경우에서 이의 포화 형태(퍼히드로 형태) 또는 이의 부분 불포화된 형태(예를 들면 디히드로 형태 또는 테트라히드로 형태)가 공지되어 있으며, 이들은 안정하다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 예를 들면, 고리 모두가 방향족인 이환식 잔기뿐 아니라, 단 1 개의 고리만이 방향족인 이환식 잔기를 포함한다. 이러한 헤테로아릴의 예로는 3H-인돌리닐, 2(1H)-퀴놀리노닐, 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀리닐, 2H-I-옥소이소퀴놀릴, 1,2-디히드로퀴놀리닐, 3,4-디히드로퀴놀리닐, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로이소퀴놀리닐, 크로모닐, 크로마닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 옥신돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6-디히드로퀴놀릴, 5,6-디히드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴 등이 있다. 본 발명에 의하면, 헤테로시클릴은 단환식 또는 이환식 비-방향족 헤테로사이클로부터 유도된 잔기이다. 비-방향족 헤테로사이클은 특히 하기의 헤테로시클로알칸(완전 포화된 헤테로사이클)뿐 아니라, 헤테로시클로알켄(부분 불포화된 헤테로사이클)에 포함된다. 헤테로시클로알켄의 경우, 임의로 공액될 수 있는 2 이상의 이중 결합을 포함하는 화합물을 포함한다. 헤테로시클릴의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥시닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로-1,2-옥사지닐, 테트라히드로-1,3-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 아제피닐, 1,2-디아제피닐, 1,3-디아제피닐, 1,4-디아제피닐, 1,3-옥사제피닐, 1,3-티아제피닐, 아제파닐, 2-옥소-아제파닐, 1,2,3,4-테트라히드로-피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 4(3H)-피리미도닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐, 디히드로티오페닐 또는 디히드로티오피라닐 등이 있다. 복소환기의 포화 정도는 이의 각각의 정의에 나타난다.
이러한 헤테로사이클로부터 유도될 수 있는 치환체는 임의의 적절한 탄소 원자에 의하여 결합될 수 있다. 질소 헤테로사이클로부터 유도된 잔기는 고리 질소 원자상에 수소 원자 또는 치환체를 포함할 수 있으며, 이의 예로는 피롤, 이미다졸, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진 잔기 등이 있다. 또한, 특히 각각의 복소환 잔기가 탄소 원자에 결합된 경우, 이러한 질소 복소환 잔기는 고리 질소 원자에 의하여 결합될 수 있다. 예를 들면, 티에닐 잔기는 2-티에닐 또는 3-티에닐로서 존재할 수 있으며, 피페리디닐 잔기는 1-피페리디닐(=피페리디노), 2-피페리디닐, 3- 피페리디닐 또는 4-피페리디닐로서 존재할 수 있다. 또한, 적절한 질소 헤테로사이클은 생리적 허용가능한 산으로부터 유도되는 반대이온을 포함하는 4차 염으로서 또는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 피리딜 잔기는 예를 들면 피리딘-N-옥시드로서 존재할 수 있다. 적절한 황 함유 헤테로사이클은 S-옥시드 또는 S-S-디옥시드로서 존재할 수 있다.
본 발명에 의하면, 아릴은 고리가 임의의 이종원자를 포함하지 않는 단환식 또는 이환식 방향족으로부터 유도된 잔기이다. 단일환이 아닌 경우, 용어 아릴은 이의 제2의 고리에 대하여 이의 포화된 형태(퍼히드로 형태) 또는 이의 부분 불포화된 형태(예를 들면 디히드로 형태 또는 테트라히드로 형태)를 포함하며, 이들 각각의 형태는 공지되어 있으며, 안정하다. 그리하여, 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 아릴이라는 것은 예를 들면, 고리 모두가 방향족인 이환식 잔기뿐 아니라, 하나의 고리만이 방향족인 이환식 잔기를 포함한다. 이러한 헤테로아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐, 1,2-디히드로나프테닐, 1,4-디히드로나프테닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등이 있다.
아릴알킬[예컨대 아릴-(C1-C6 알킬)-]은 아릴 잔기로 치환된 알킬 잔기(예컨대 C1-C6 알킬)를 의미한다. 헤테로아릴알킬[예컨대 헤테로아릴-(C1-C6 알킬)-]은 헤테로아릴 잔기에 의하여 치환된 알킬 잔기(예컨대 C1-C6 알킬)를 의미한다, 헤테로시클릴알킬[예컨대 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-]은 헤테로시클릴 잔기로 치환된 알킬 잔기(예컨대 C1-C6 알킬)을 의미한다. 이러한 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬 잔기는 그 자체가 또다른 치환체 또는 분절의 치환체[예컨대 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-NH-]가 될 수 있으며, 이는 치환체 또는 분절(예컨대 -NH-)이 헤테로시클릴알킬 잔기로 치환된 것[예컨대 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-]을 의미한다. 알킬 잔기의 추가의 가능한 치환의 예로는 H2N-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)- 또는 (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)- 등이 있으며, 이는 -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 각각 치환된 알킬 잔기(예컨대 C1-C6 알킬)를 의미한다. 또한, 잔기, 예컨대 (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-은 그 자체가 또다른 치환체 또는 분절의 치환체(예컨대 (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-O-)가 될 수 있으며, 이는 치환체 또는 분절(예컨대 -O-)이 치환된 알킬 잔기[예컨대 (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-]로 치환된 것을 의미한다. 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴의 정의 및 가능한 치환의 경우, 상기에서 언급한 정의를 참조한다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 가장 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태를 포함한다. 서로에 대하여 모두 독립적인 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭 중심은 S 구조 또는 R 구조를 갖는다. 본 발명은 모든 가능한 거울상 이성체 및 부분 입체 이성체 및 2 이상의 입체이성체의 혼합물, 예를 들면 모든 비율의 거울상 이성체 및/또는 부분 입체 이성체의 혼합물을 포함한다. 그리하여, 거울상 이성체로서 존재할 수 있는 본 발명에 의한 화합물은 좌선성 및 우선성 거울상체로서의 거울상 이성체의 순수한 형태로, 라세메이트의 형태로 및 모든 비율의 2 개의 거울상 이성체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 시스/트랜스 이성체의 경우, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태뿐 아니라, 모든 비율의 이들 형태의 혼합물을 포함한다. 이와 같은 모든 형태는 본 발명의 목적이 된다. 각각의 입체이성체의 제조는 필요할 경우 통상의 방법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화에 의하여, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용에 의하여 또는 입체선택성 합성에 의하여 실시할 수 있다. 임의로, 유도체화는 입체이성체의 분리 이전에 실시할 수 있다. 입체이성체의 혼합물의 분리는 합성중의 화학식 I의 화합물의 단계에서 또는 중간체의 단계에서 실시할 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태, 특히 케토-에놀 호변이성화, 즉 각각의 화합물이 이들의 케토 형태 또는 이의 에놀 형태 또는 모든 비율의 혼합물의 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물이 1 이상의 산성 기 또는 염기성 기를 포함하는 경우, 본 발명은 이들의 해당 생리적 또는 독물학적 허용가능한 염을 포함한다.
생리적 허용가능한 염은 이들이 출발 화합물 또는 염기 화합물에 비하여 물에서의 용해도가 크기 때문에 의약적 용도에 대하여 특히 적절하다. 상기의 염은 생리적 허용가능한 음이온 또는 양이온을 지녀야만 한다. 본 발명의 화합물의 적절한 생리적 허용가능한 산 부가 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 테오필린아세트산, 메틸렌-비스-b-옥시나프토산, 벤젠설폰산, 벤조산, 구연산, 에탄설폰산, 살리실산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산; 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산, 주석산 및 트리플루오로아세트산의 염이다. 제약상 허용가능한 염기성 염의 적절한 예로는 암모늄염, 알칼리 금속염(예컨대 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예컨대 마그네슘염 및 칼슘염) 등이 있다.
마찬가지로, 제약상 허용가능하지 않은 음이온을 갖는 염도 제약상 허용가능한 염의 제조 또는 정제를 위한 및/또는 비치료적 적용예, 예를 들면 시험관내 적용예에 사용하기에 적절한 유용한 중간체로서 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 I의 화합물이 분자내에 산성 및 염기성 기를 동시에 포함하는 경우, 또한, 본 발명은 언급한 염 형태 이외에 내부 염 또는 베타인(쯔비터이온)을 포함한다.
화학식 I에 따른 각각의 염은 당업자에게 공지된 통상의 방법, 예를 들면 용매 또는 분산제 중에서의 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시켜 또는, 기타의 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의하여 얻을 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예컨대 수화물 또는 알콜과의 부가물, 화학식 I의 화합물의 활성 대사물 및, 생리적 내성 및 분해 가능한 기, 예를 들면 에스테르 또는 아미드를 포함하는 유도체 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생리적 작용성 유도체"라는 것은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적 허용가능한 유도체에 관한 것으로서, 포유동물, 예를 들면 사람에게 투여시 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 형성할 수 있는 예를 들면 에스테르에 관한 것이다. 또한, 생리적 작용성 유도체는 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 이러한 전구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이러한 전구약물은 그 자체가 활성을 지닐 수 있거나 또는 지니지 않을 수도 있으며, 이 또한 본 발명의 목적이 된다.
또한, 본 발명의 화합물은 각종의 다형태 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들면 무정형 및 결정형 다형태의 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명 화합물의 모든 다형태의 형태는 본 발명의 범위내에 포함되며, 이는 본 발명의 또다른 구체예에 해당한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 서로에 대하여 독립적인, 화학식 I의 전술한 치환체 R1 내지 R10, A, B, D, E, X, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴의 전부를 비롯한 1 이상의 것이 하기와 같은 의미(정의)를 가지며, 이들의 기본적인 의미를 갖는 치환체와 조합된 바람직한 의미, 더욱 바람직한 의미, 더더욱 바람직한 의미, 특히 바람직한 의미 또는 매우 바람직한 의미의 모든 가능한 (정의될 경우) 조합을 지니는 화합물인 것이 바람직하며, 이는 본 발명의 대상이 된다.
X는
Figure 112006084249456-PCT00004
, 비치환된 및 적어도 단일치환된 피롤릴로 구성된 군에서 선택된 잔기인 것이 바람직하며, 여기서 치환체는 할로겐, -CN, R10 , -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6 알킬), -C(O)NR8H, -SR8, - SO2NR8H, -SO2R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며, 상기 잔기 각각은 상기 잔기의 NH-분절에 대하여 α-위치에 있는 탄소 원자를 통하여 피리다지논 분절에 결합되며;
X는
Figure 112006084249456-PCT00005
, 비치환된 및 적어도 단일치환된 피롤릴로 구성된 군에서 선택된 잔기인 것이 더욱 바람직하며, 여기서 치환체는 할로겐, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)NR8H, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메 톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며, 상기 잔기 각각은 상기 잔기의 NH-분절에 대하여 α-위치에 있는 탄소 원자를 통하여 피리다지논 분절에 결합되며;
X는
Figure 112006084249456-PCT00006
, 비치환된 및 적어도 단일치환된 피롤릴로 구성된 군에서 선택된 잔기인 것이 더더욱 바람직하며, 여기서 치환체는 할로겐, R10, -OR8, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)NR8H, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 페닐, 피리디닐 및 이미다졸릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며, 상기 잔기 각각은 상기 잔기의 NH-분절에 대하여 α-위치에 있는 탄소 원자를 통하여 피리다지논 분절에 결합되며;
X는
Figure 112006084249456-PCT00007
, 비치환된 및 적어도 단일치환된 피롤릴로 구성된 군에서 선택된 잔기인 것이 특히 바람직하며, 여기서 치환체는 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 비치환된 및 적어도 단일치환된 페녹시, 페닐 및 피리디닐[여기서 치환체는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -OH로 구성된 군에서 선택됨]; 및 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시[여기서 치환체는 페닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 페닐, 아제티디닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴 및 피롤리디닐은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 단일치환될 수 있음]로 구성된 군에서 선택되며, 상기 잔기 각각은 상기 잔기의 NH-분절에 대하여 α-위치에 있는 탄소 원자를 통하여 피리다지논 분절에 결합되며;
A는 CR3인 것이 바람직하며;
B는 CR4인 것이 바람직하며;
D는 CR5인 것이 바람직하며;
E는 CR6인 것이 바람직하며;
각각의 치환체 A, B, D 및 E가 이의 바람직한 의미를 갖는 경우, 바람직하게는 치환체 A, B, D 및 E중 2 개만이 N인 경우, 더욱 바람직하게는 치환체 A, B, D 및 E중 단 하나만이 N인 경우는 제외하며;
R1은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬[여기서 치환체는 플루오로, 클로로, -OH, C1-C6 알콕시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-NH-, 아릴-(C1-C6 알킬)-NH-, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며, 상기 치환체의 아릴-, 헤테로시클릴- 및 헤테로아릴-분절은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음] 또는 비치환된 또는 적어도 단일치환된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서 치환체는 할로겐, R10, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -NR7(C1-C6 알킬), -C(O)NR7H, -SR7, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음]인 것이 바람직하며;
R1은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조디옥솔릴 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴이며, 여기서 치환체는 할로겐, R10, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -NR7(C1-C6 알킬), -C(O)NR7H, -SR7, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택 되며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 더욱 바람직하며;
R1은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조디옥솔릴 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴이며, 여기서 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬, 페닐-(C1-C6 알킬)-, -OH, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬)티오-, -O-페닐, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), H2N-(C1-C6 알킬)-NH-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-NH-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-NH-, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-NH-, 헤테로아릴-(C1-C6 알킬)-NH-, 페닐-(C1-C6 알킬)-NH-, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며, 상기 치환체의 페닐-, 헤테로시클릴- 및 헤테로아릴-분절은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 더더욱 바람직하며;
R1은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 페닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 여기서 치환체는 C1-C4 알킬, -OH, C1-C4 알콕시, (C1-C4 알킬)티오-, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -NH(C1-C4 알킬)로 구성된 군에서 선택되며, 상기 -NH(C1-C4 알킬)은 페닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 특히 바람직하다.
R1은 피리딘-4-일, 2-에틸아미노-피리딘-4-일, 2-메틸아미노-피리미딘-4-일, 2-에틸아미노-피리미딘-4-일, 2-부틸아미노-피리미딘-4-일, 2-(2-모르폴린-4-일에틸아미노-) 피리미딘-4-일, 피라졸-4-일, 3-메톡시-4-히드록시-페닐, 4-히드록시-페닐 또는 3-플루오로-4-히드록시-페닐인 것이 매우 바람직하며;
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬인 것이 바람직하며, R2는 수소인 것이 특히 바람직하다.
R3는 수소, 할로겐, -CN, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6 알킬), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 바람직하며;
R3는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, R10, -OR10, -C(O)NR8H, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되는 것이 더욱 바람직하며,
R3는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-, H2N-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-, -OH, C1-C6 알콕시, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-O-, H2N-(C1-C6 알킬)-O-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-O-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-O-, -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), H2N-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, HO-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 치환체의 헤테로시클릴-분절은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환되는 것이 더더욱 바람직하며;
R3는 수소, 플루오로, 클로로, 2-디메틸아미노-에톡시, 2-디에틸아미노-에톡시, 3-디메틸아미노-프로폭시, 3-디에틸아미노-프로폭시, 디메틸아미노-메틸, 디에틸아미노-메틸, 메톡시, 에톡시, 피페리딘-1-일메틸, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되는 것이 특히 바람직하며;
R3는 수소로 구성된 군에서 선택되는 것이 매우 바람직하며;
R4는 수소, 할로겐, -CN, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6 알킬), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 바람직하며;
R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, R10, -OR8, -C(O)NR8H, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되는 것이 더욱 바람직하며;
R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-, H2N-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-, -OH, C1-C6 알콕시, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-O-, H2N-(C1-C6 알킬)-O-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-O-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-O-, -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), H2N-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, HO-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, 헤테로시클릴- (C1-C6 알킬)-NHC(O)-, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 치환체의 헤테로시클릴-분절은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 더더욱 바람직하며;
R4는 수소, 플루오로, 클로로, 2-디메틸아미노-에톡시, 2-디에틸아미노-에톡시, 3-디메틸아미노-프로폭시, 3-디에틸아미노-프로폭시, 디메틸아미노-메틸, 디에틸아미노-메틸, 메톡시, 에톡시, 피페리딘-1-일메틸, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되는 것이 특히 바람직하며;
R5는 수소, 할로겐, -CN, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6 알킬), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 바람직하며;
R5는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, R10, -OR8, -C (O)NR8H, 트리플루오로 메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되는 것이 더욱 바람직하며;
R5는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-, H2N-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-, -OH, C1-C6 알콕시, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-O-, H2N-(C1-C6 알킬)-O-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-O-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-O-, -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), H2N-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, HO-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 치환체의 헤테로시클릴-분절은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 더더욱 바람직하며;
R5는 수소, 플루오로, 클로로, 2-디메틸아미노-에톡시, 2-디에틸아미노-에톡시, 3-디메틸아미노-프로폭시, 3-디에틸아미노-프로폭시, 디메틸아미노-메틸, 디에틸아미노-메틸, 메톡시, 에톡시, 피페리딘-1-일메틸, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되는 것이 특히 바람직하며;
R6은 수소, 할로겐, -CN, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6 알킬), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 바람직하며;
R6은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, R10, -OR8, -C(O)NR8H, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되는 것이 더욱 바람직하며;
R6은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-, H2N-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-, -OH, C1-C6 알콕시, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-O-, H2N-(C1-C6 알킬)-O-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-O-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-O-, -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), H2N-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, HO-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 치환체의 헤테로시클릴-분절은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 더더욱 바람직하며;
R6은 수소, 플루오로, 클로로, 2-디메틸아미노-에톡시, 2-디에틸아미노-에톡시, 3-디메틸아미노-프로폭시, 3-디에틸아미노-프로폭시, 디메틸아미노-메틸, 디에틸아미노-메틸, 메톡시, 에톡시, 피페리딘-1-일메틸, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되는 것이 특히 바람직하며;
R6은 수소인 것이 매우 바람직하며;
R7은 H 또는 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴이며, 여기서 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페닐, 플루오로, 클로로, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 바람직하며;
R7은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 더욱 바람직하고;
R7은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C4 알킬이고, 여기서 치환체는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴 및 피롤리디닐은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 단일치환될 수 있는 것이 특히 바람직하며;
R8은 H 또는 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페닐, 플루오로, 클로로, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 옥소, 트리플루오로메 틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 바람직하며;
R8은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 더욱 바람직하고;
R8은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C4 알킬이고, 여기서 치환체는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴 및 피롤리디닐은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 단일치환될 수 있는 것이 특히 바람직하며;
R9는 수소, 할로겐, -CN, R10, -OR8, -C(O)O-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬), - SR8, -C(O)NR8H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아 릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 바람직하고;
R9는 수소, 할로겐, -C(O)-(C1-C3 알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐[여기서 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페닐, -OH, C1-C6 알콕시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -CO-(C1-C3 알킬), 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음] 및 헤테로아릴 및 페닐[이는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음]로 구성된 군에서 선택되는 것이 더욱 바람직하고;
R9는 수소, 클로로, 요오도, 브로모, -C(O)-(C1-C3 알킬), 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C4 알킬 및 C2-C4 알케닐[여기서 치환체는 페닐, 아제티디닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 페닐, 아제티디닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴 및 피롤리디닐 은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 단일치환될 수 있음] 및 페닐, 이미다졸릴 및 피리디닐[이는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음]로 구성된 군에서 선택되는 것이 더더욱 바람직하며;
R9는 수소, 클로로, 요오도, 브로모, 메틸, 에틸, 비닐, 피리디닐 또는 페닐인 것이 특히 바람직하며;
R10은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 치환체는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -CO-(C1-C3 알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있는 것이 바람직하며;
R10은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐이고, 여기서 치환체는 페닐, 아제티디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, -NH2, -NH(C1-C3 알킬) 및 -N(C1-C3 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 페닐, 아제티디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 모르 폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴 및 피롤리디닐은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 단일치환될 수 있는 것이 특히 바람직하며;
헤테로아릴은 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조[b]티오페닐, 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴, 피롤릴, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로키놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴인 것이 바람직하고; 헤테로아릴은 피리디닐, 티오페닐 또는 피리미디닐인 것이 특히 바람직하며;
아릴은 나프틸, 인다닐 또는 페닐인 것이 바람직하며; 아릴은 페닐인 것이 특히 바람직하다.
헤테로시클릴은 아세티디닐, 아제파닐, 4-옥소-아제파닐, 1,4-디아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 것이 바람직하며; 헤테로시클릴은 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 것이 특히 바람직하다.
상기에 기재한 정의를 참조하여 화학식 I의 바람직한 화합물의 구체예에 대한 예는 하기와 같다.
i) R1 내지 R10, A, B, D, E, X, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니며; 또는
ii) R1은 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적 인 의미를 지니며; 또는
iii) R2는 이의 특히 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
iv) R3 내지 R6는 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
v) R7 및 R8은 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
vi) R9는 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
vii) R10은 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
viii) A는 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
ix) B는 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
x) D는 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
xi) E는 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
xii) X는 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
xiii) A, B, D 및 E는 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
xiv) A, B, D, E 및 X는 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
xv) 헤테로아릴은 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
xvi) 헤테로시클릴은 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
xvii) 아릴은 이의 바람직한 의미를 지니며, 모든 기타의 치환체는 이의 기본적인 의미를 지니며; 또는
xviii) R1 내지 R10, X, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 이의 바람직한 의미를 지니며, A, B, D 및 E는 이의 기본적인 의미를 지니며, 여기서 이들 중 2 개만이 N이 될 수 있고; 또는
xix) R1, R3, R4, R5, R6, R9 및 X는 각각 이의 더욱 바람직한 의미를 지니며; R7, R8, R10, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니 며, R2는 이의 특히 바람직한 의미를 지니며, A, B, D 및 E는 이의 기본적인 의미를 지니며, 여기서 이들 중 하나만이 N이 될 수 있고; 또는
xx) R1, R3, R4, R5, R6 및 R9는 각각 이의 더더욱 바람직한 의미를 지니며; 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니며; R2 및 X는 각각 이의 특히 바람직한 의미를 지니며; A, B, D 및 E는 이의 기본적인 의미를 지니며, 여기서 이들 중 하나만이 N이 될 수 있고; 또는
xxi) R2, R3, R4, R5, R6, R9 및 X는 각각 이의 특히 바람직한 의미를 지니며, R1은 이의 매우 바람직한 의미를 지니며, A, B, D 및 E는 각각 이의 바람직한 의미를 지니며; 또는
xxii) R2, R4, R5, R9 및 X는 각각 이의 특히 바람직한 의미를 지니며, R1, R3 및 R6은 각각 이의 매우 바람직한 의미를 지니며, A, B, D 및 E는 각각 이의 바람직한 의미를 지니며; 또는
xxiii) R2, R3, R4, R5, R6, R9 및 X는 각각 이의 특히 바람직한 의미를 지니며, R1은 이의 매우 바람직한 의미를 지니며, A, B, D 및 E는 이의 기본적인 의미를 지니며, 여기서 이들 중 두개만이 N이 될 수 있고; 또는
xxiv) R2, R3, R4, R5, R6, R9 및 X는 각각 이의 특히 바람직한 의미를 지니 며, R1은 이의 더더욱 바람직한 의미를 지니며, A, B, D, E, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니며; 또는
xxv) R2, R9 및 X는 각각 이의 특히 바람직한 의미를 지니며, R3, R4 및 R6은 각각 이의 더더욱 바람직한 의미를 지니며, R1은 이의 매우 바람직한 의미를 지니며, A, B, D, E, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니며; 또는
xxvi) R2, R3, R4, R5, R6 및 X는 각각 이의 특히 바람직한 의미를 지니며, R9는 이의 더더욱 바람직한 의미를 지니며, R1은 이의 매우 바람직한 의미를 지니며, A, B, D, E, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니며; 또는
xxvii) R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R10은 각각 이의 특히 바람직한 의미를 지니며, R9는 이의 더더욱 바람직한 의미를 지니며, X는 이의 더욱 바람직한 의미를 지니며, R1은 이의 매우 바람직한 의미를 지니며, A, B, D, E, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니며; 또는
xxviii) R1 및 R9는 각각 이의 더더욱 바람직한 의미를 지니며, R3 및 R6은 각각 이의 매우 바람직한 의미를 지니며, R2, R4, R5 및 X는 각각 이의 특히 바람직 한 의미를 지니며, A, B, D, E, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니며; 또는
xxix) R1, R9 및 X는 각각 이의 더더욱 바람직한 의미를 지니며, R3, R4, R5, R6, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니며, R2, R8 및 R10은 각각 이의 특히 바람직한 의미를 지니며, A, B, D 및 E는 이의 기본적인 의미를 지니며, 여기서 이들 중 두개만이 N이 될 수 있고; 또는
xxx) R3, R4, R5, R6 및 R9는 각각 이의 더욱 바람직한 의미를 지니며, 헤테로시클릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니며, R1, R2 및 X는 각각 이의 특히 바람직한 의미를 지니며, A, B, D 및 E는 이의 기본적인 의미를 지니며, 여기서 이들 중 하나만이 N이 될 수 있고; 또는
xxxi) R1, R3, R4, R5, R6 및 R9는 각각 이의 더더욱 바람직한 의미를 지니며, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니며, R2, R7, R10 및 X는 각각 이의 특히 바람직한 의미를 지니며, A, B, D 및 E는 이의 기본적인 의미를 지니며, 여기서 이들 중 하나만이 N이 될 수 있고; 또는
xxxii) R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 X는 각각 이의 더욱 바람직한 의미를 지니며, R2, R10, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 각각 이의 바람직한 의미 를 지니며, A, B, D 및 E는 이의 기본적인 의미를 지니며, 여기서 이들 중 하나만이 N이 될 수 있고; 또는
xxxiii) R1은 각각 이의 더욱 바람직한 의미를 지니며, R9 및 X는 각각 이의 더더욱 바람직한 의미를 지니며, R7, R8, R10, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니며, R3 및 R6은 각각 이의 매우 바람직한 의미를 지니며, R2, R4 및 R5는 각각 이의 특히 바람직한 의미를 지니며, A, B, D 및 E는 이의 기본적인 의미를 지니며, 여기서 이들 중 하나만이 N이 될 수 있고; 또는
xxxiv) R2 내지 R10, X, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니며, R1, A, B, D 및 E는 이의 기본적인 의미를 지니며, 여기서 이들 중 두개만이 N이 될 수 있고; 또는
xxxv) R1, R2, R7 내지 R10, X, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 각각 이의 바람직한 의미를 지니며, R3 내지 R6, A, B, D 및 E는 이의 기본적인 의미를 지니며, 여기서 이들 중 두개만이 N이 될 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이, 바람직한 화학식 I의 화합물은 상기의 예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기에서 예시하지 않은, 이의 기본적인 의미의 각각의 치환체와 기타의 치환체의 바람직한 의미, 더욱 바람직한 의미, 더더욱 바람직한 의미, 특히 바람직한 의미 또는 매우 바람직한 의미의 모든 조합 또는, 각각의 치환체의 바람직한 의미, 더욱 바람직한 의미, 더더욱 바람직한 의미, 특히 바람직한 의미 또는 매우 바람직한 의미와의 모든 조합도 또한 본 발명의 대상이 된다. 이는 각각의 치환체의 정의가 이러한 조합을 가능케 하도록 한다면, 이러한 경우에에 해당되는 것이 자명하다.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은
4-(3-페닐-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
4-(3-에틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
4-(3-브로모-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
4-(5-이소프로필-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
4-[6-(2-디에틸아미노-에톡시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
4-(3-요오도-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
4-(3-클로로-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
6-피리딘-4-일-4-(3-비닐-1H-인돌-2-일)-2H-피리다진-3-온,
4-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
4-[6-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
4-(6-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
6-피리딘-4-일-4-(1H-피롤-2-일)-2H-피리다진-3-온,
4-(6-디메틸아미노메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온 및
4-(6-디에틸아미노메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법에 의하여 또는 하기에서 설명된 반응식에 의하여 생성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 공지되거나 또는 시판될 수 있으며 또는, 공지의 방법에 의하여 또는 본 명세서에서 기재된 특정의 반응식에 의하여 생성될 수 있다.
하기의 반응식 1은 화학식 I에 따른 화합물의 제조를 위한 특정의 중요한 경로를 예시한다.
Figure 112006084249456-PCT00008
상기 반응식에서, X는
Figure 112006084249456-PCT00009
, 피롤릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며, Y1은 Cl, Br 또는 I이고, Y2는 H 또는 적절한 보호기, 바람직하게는 t-부톡시카르보닐(Boc)이다.
그리하여, 예를 들면 화학식 I의 화합물은 금속 촉매화된 커플링 및 메틸기 의 제거에 의하여 중간체 II로부터 얻는다.
M은 예를 들면 B(OH)2, B(OC1-C10 알킬)2, Sn(C1-C10 알킬)3, Zn(C1-C10 알킬)이 될 수 있다. 중간체 II 및 M-X는 시판되거나 또는 당업자에게 공지된 절차에 의하여 생성된다.
Y2가 보호기인 경우, 상기의 기는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제거한다.
화학식 III의 화합물로부터 단계 b)에서의 메틸기의 제거는 당업자에게 공지된 임의의 적절한 제제를 사용하여 실시할 수 있다.
임의로 A, B, D, E, R1 및 R9는 금속 촉매화된 커플링후 개질될 수 있다. 예를 들면, R1이 Cl, Br, I인 경우, 이는 팔라듐 스즈끼 (Suzuki) 또는 스틸 (Stille) 커플링에 의하여 교환될 수 있다. 문헌[I. Parrot et al., Synthesis; 7, 1999; 1163-1168].
R9이 H인 경우, 이는 당업자에게 공지된 절차에 의하여 Cl, Br 또는 I로 전환될 수 있다. 또한, Cl, Br 및 I는 당업자에게 공지된 표준의 금속 촉매화 절차에 의하여 R9에 대하여 정의된 기타의 치환체로 교환될 수 있다.
하기의 반응식 2에 의한 상이한 방법에 의하여, 화학식 I의 화합물은 팔라듐 촉매화된 인돌 합성 및 단계 b)에서의 메틸기의 제거에 의하여 중간체 IV 및 V로부터 얻는다. 문헌[C. Chen, D. Lieberman, R. D. Larsen, T. R. Verhoeven, P. J. Reider, J. Org. Chem. 1997, 62, 2676-2677].
Figure 112006084249456-PCT00010
Y1은 Cl, Br 또는 I이고, Y2는 H 또는 적절한 보호기, 바람직하게는 t-부톡시카르보닐(Boc)이다.
임의로, A, B, D, E, R1 및 R9는 금속 촉매화된 커플링후 개질될 수 있다. 예를 들면, R1이 Cl, Br, I인 경우, 팔라듐 스즈끼 또는 스틸 커플링에 의하여 교환될 수 있다.
R9이 H인 경우, 당업자에게 공지된 절차에 의하여 Cl, Br 또는 I로 전환될 수 있다. Cl, Br 및 I는 당업자에게 공지된 표준 금속 촉매화된 절차에 의하여 R9에 대하여 정의된 기타의 치환체로 교환될 수 있다.
X가 치환된 트리아졸릴이고, R은 R3과 동일한 정의를 갖는 화학식 I의 화합물에 대한 또다른 방법은 하기 반응식 3에 설명되어 있다.
Figure 112006084249456-PCT00011
화학식 VIII의 화합물은 당업자에게 공지된 절차에 의하여 중간체 VII로부터 반응식에서 설명된 바와 같이 하여 얻을 수 있다. 단계 a)에서, 화학식 VII의 화합물은 적절한 히드라진과 반응시킨 후, 단계 b)에서의 적절한 아세트이미드산 에스테르를 사용하여 전환시켜 화학식 VIII의 화합물을 얻는다.
화학식 VII의 중간체는 시판되거나 또는 당업자에게 공지된 절차에 의하여 합성된다.
화학식 I의 화합물의 합성에 대한 모든 반응은 그 자체로서 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 예를 들면 문헌[Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry); Thieme-Verlag, Stuttgart] 또는 문헌[Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에 기재된 절차에 의하여 또는 이와 유사한 절차에 의하여 표준 조건하에서 실시할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 합성중의 부반응을 방지하기 위하여 각각의 경우에서의 환경에 따라서, 보호기를 도입하여 작용기를 일시적으로 차단하고, 합성의 차후의 단계에서 이들을 탈보호하거나 또는, 차후의 반응 단계에서 소정의 작용기로 전환되는 전구체 기의 형태로 작용기를 도입하는 것이 필요하거나 또는 이로울 수 있다. 각각의 경우에서 적절한 이러 한 합성 전략 및 보호기 및 전구체기는 당업자에게 공지되어 있다. 필요할 경우, 화학식 I의 화합물은 통상의 정제 절차, 예를 들면 재결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 출발 화합물은 시판되거나 또는, 문헌에 기재된 절차에 의하여 또는 이와 유사하게 하여 생성될 수 있다. 상기에서 설명한 합성 방법을 사용하여 얻은 화합물도 또한 본 발명의 추가의 목적이 된다.
또한, 본 발명의 대상은 각각 제약 또는 의약으로서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 치환체 X, R1 및 R2 (뿐 아니라, 상기에서 설명한 치환체에 의하여 정의된 모든 추가의 치환체)의 정의와 관련하여, 상기에서 제시된 것과 동일한 설명은 본 명세서에서 마찬가지로 적용한다.
상기에서 설명한 치환체의 전부를 비롯한 1 이상은 모든 가능한 조합을 비롯한 상기에서 정의한 바람직한 의미, 더욱 바람직한 의미, 더더욱 바람직한 의미, 특히 바람직한 의미 또는 매우 바람직한 의미를 갖는, 제약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물도 또한 본 발명의 대상이 된다.
화학식 I의 화합물은 키나제 억제제이며, 그러므로, 이는 키나제의 비정상적인 활성으로부터 생성될 수 있는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 비정상적인 키나제 활성으로서는, 예를 들면 CDK2 등의 것을 들 수 있다.
특히, 본 발명에 의한 화합물은 키나제 CDK2의 억제에 대하여 사용될 수 있다. CDK2가 일반적으로 복합체, 예컨대 CDK2/사이클린 A 또는 CDK2/사이클린 E 복 합체의 일부가 되기 때문에, 또한, 본 발명의 화합물은 CDK2/사이클린 A 또는 CDK2/시이클린 E의 억제제로서 사용될 수 있다. 이러한 효능은 신생물 질환, 예컨대 암의 치료에 대하여 관련이 많다.
본 발명에 의한 화합물로 치료될 수 있는 질환의 예로는 신생물 질환, 바람직하게는 암, 특히 고형 종양 또는 백혈병 등이 있다.
본 발명에서, 고형 종양은 조혈기관 계통 또는 림프 계통에 영향을 미치지 않는 종양으로서 정의된다. 고형 종양의 예로는 상피성 종양이 있다.
상기에서 언급한 설명에서, 용어 치료라는 것은 상기에서 언급한 질환의 예방, 치료 또는 치유 등을 포함한다.
하기에서의 "화학식 I에 따른 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 상기에서 설명한 바와 같은 화학식 I의 화합물/화합물들, 이들의 염, 용매화물 및 생리적 작용성 유도체 등을 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람에게 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 제약 그 자체로, 기타의 화합물과의 혼합물로 또는, 기타의 제약과의 혼합물 또는 제약 제제의 형태로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 대상은 1 이상의 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 유효량의 화학식 I의 1 이상의 화합물을 포함하는 제약 제제(또는 제약 조성물)뿐 아니라, 상기에서 설명한 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 I의 1 이상의 화합물을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 소정의 생물학적 효과를 얻기 위하여 필요한 화학식 I에 따른 화합물의 함량은 여러 가지의 요인, 예를 들면 선택한 특정 의 화합물, 의도한 용도, 투여 유형 및 환자의 임상적 상태에 따라 결정된다. 일반적으로, 1일 투여량은 체중 1일 1 ㎏당 0.3 ㎎ 내지 100 ㎎의 (통상적으로 3 ㎎ 내지 50 ㎎), 예를 들면 3 내지 10 ㎎/㎏/일이다. 정맥내 투여는 예를 들면 1 ㎏당 1 분당 0.3 ㎎ 내지 1.0 ㎎/㎏의 범위내가 될 수 있으며, 이는 10 ng 내지 100 ng의 주입으로서 적절한 방법으로 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적절한 주입액은 예를 들면 1 ㎖당 예를 들면, 0.1 ng 내지 10 ㎎, 통상적으로 1 ng 내지 10 ㎎을 포함할 수 있다. 각각의 투여량은 예를 들면 1 ㎎ 내지 10 g의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 그래서, 주사용 앰풀은 예를 들면 1 ㎎ 내지 100 ㎎을 포함할 수 있으며, 경구 투여 가능한 각각의 투여 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐은 예를 들면, 1.0 내지 1,000 ㎎를 포함할 수 있으며, 통상적으로 10 내지 600 ㎎을 포함할 수 있다. 제약상 허용가능한 염의 경우, 상기에서 설명한 중량은 염을 주성분으로 하는 유리 화합물의 중량에 관한 것이다. 상기에서 설명한 상태의 예방 또는 치료에 사용된 화합물은 화학식 I의 화합물 자체가 될 수 있으나, 이들은 제약상 허용가능한 담체와 함께 제약 조성물의 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 담체는 상기 조성물의 기타의 성분과 상용성을 지니며, 환자의 건강에 해롭지 않다는 점에서 천연적으로 허용가능하여야만 한다. 담체는 고형 또는 액상 또는 둘다가 될 수 있으며, 각각의 제형, 예를 들면 0.05 내지 95 중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있는 정제로서 화합물을 사용하여 제제화되는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 I에 따른 추가의 화합물을 비롯한 추가의 제약상 활성 물질이 존재할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 실질적으로 성분을 약리적 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 혼합 하는 것을 포함하는 공지의 제약 방법 중 하나에 의하여 생성될 수 있다.
1 이상의 화학식 I의 화합물뿐 아니라 1 이상의 담체 이외에, 제약 제제는 첨가제를 포함할 수 있다. 첨가제, 예를 들면, 충전제, 결합제, 윤활제, 수화제, 안정화제, 유화제, 분산제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미료, 방향족화제, 농후화제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포 효능을 달성하기 위한 제제, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 코팅제 또는 산화방지제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 환약, 정제, 로젠지, 피복 정제, 과립, 캡슐, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성 액제, 알콜 액제, 유상 액제, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 향정, 좌제, 주사 또는 주입용 액제, 연고, 팅크제, 크림, 로션, 분말, 분무액, 경피 치료계, 비강 분무액, 에어로졸 혼합물, 마이크로캡슐, 이식물, 봉상체 또는 석고 등의 형태가 될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 가장 적절한 투여 방법이 치료하고자 하는 상태의 성질 및 경중도 및 각각의 경우에 사용된 화학식 I의 화합물의 성질에 따라 결정되기는 하나, 경구, 직장, 국소, 경구적(예, 설하) 및 비경구적(예, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적절한 것이다. 당의 제제 및 당의 지연 방출 제제 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 내산성 및 장 제제가 바람직하다. 적절한 장용 피복은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체 등이 있다.
경구 투여에 적절한 제약 화합물은 예를 들면 각각의 경우에서 화학식 I에 따른 화합물을 특정량 포함하는 캡슐, 카세제, 로젠지 또는 정제; 분말(젤라틴 캡슐 또는 카세제) 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체중의 액제 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 별도의 단위로 존재할 수 있다. 상기에서 언급한 바와 같이, 상기의 조성물은 활성 화합물 및 담체(이는 1 이상의 추가의 성분을 포함할 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적절한 제약 방법에 의하여 생성될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 화합물을 액체 및/또는 미세 분산된 고형 담체를 균일하고 균질하게 혼합한 후, 필요할 경우 생성물을 성형하여 생성된다. 그후, 예를 들면, 정제는 적절할 경우 1 이상의 추가의 성분과 함께 화합물의 분말 또는 과립의 압착 또는 성형에 의하여 생성할 수 있다. 압착된 정제는 자유 유동 형태, 예를 들면 분말 또는 과립의 화합물을 필요할 경우 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 1 이상의 계면활성/분산제와 함께 적절한 기기내에서 타정하여 생성할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 수화된 분말상 화합물을 성형하여 생성할 수 있다. 희석제, 예를 들면, 전분, 셀룰로스, 사카로스, 락토스 또는 실리카를 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 희석제를 제외한 물질, 예를 들면 1 이상의 희석제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 탈크, 착색제, 코팅(당의정) 또는 바니쉬를 포함할 수 있다.
경구적(설하) 투여에 적절한 제약 조성물로는 향미료, 일반적으로 수크로스 및 아라비아껌 또는 트라가칸트와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 로젠지 및, 불활성 염기, 예컨대 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아라비아껌중에 화합물을 포함하는 향정 등이 있다.
비경구 투여에 적절한 제약 조성물은 의도한 수용체의 혈류와 등장성인 것이 바람직한 화학식 I에 따른 화합물의 살균 수성 제제를 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 주사로서 피하, 근육내 또는 피내 투여될 수 있기는 하나, 정맥내로 투여하는 것이 바람직하다. 상기의 제제는 화합물과 물을 혼합하고, 얻은 액제가 살균되도록 하고, 혈액과 등장성이 되도록 하여 생성될 수 있는 것이 바람직하다. 본 발명의 주사 가능한 조성물은 일반적으로 0.1 내지 5 중량%의 활성 화합물을 포함한다.
비경구 투여를 위한 살균 조성물은 수성 또는 비수성 현탁액 또는 에멀젼인 액제일 수 있는 것이 바람직하다. 용매 또는 비이클로서, 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유, 특히 올리브유, 주사용 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트 또는 기타의 적절한 유기 용매를 사용할 수 있다.
또한, 이러한 조성물은 아주번트, 특히 수화, 등장화, 유화, 분산 및 안정화 매체를 포함할 수 있다. 안정화는 여러 가지의 방법, 예를 들면 무균 여과에 의하여, 살균제를 조성물에 혼합하여, 조사 또는 가열에 의하여 실시될 수 있다. 또한, 이들은 살균수중에서 또는 임의의 기타의 주사용 살균 매체중에서 사용시 용해시킬 수 있는 살균 고형 조성물의 형태로 생성될 수 있다.
직장 투여에 적절한 제약 조성물은 개개의 투여 좌제로서 제시되는 것이 바람직하다. 이들은 화학식 I에 따른 화합물을 1 이상의 통상의 고형 담체, 예를 들면 코코아 버터와 혼합하고, 생성된 혼합물을 성형하여 생성될 수 있다.
피부에 국소 도포하기에 적절한 제약 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 분무액, 에어로졸 또는 오일로서 제시되는 것이 바람직하다. 사용 가능한 담체의 예로는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 물질의 2 이상의 조합 등이 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 조성물 중량의 0.1 내지 15 중량%, 예를 들면 0.5 내지 2 중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 또한 가능하다. 경피 투여에 적절한 제약 조성물은 환자의 표피와 장시간 밀접하게 접촉시키기에 적절한 개개의 패취로서 존재할 수 있다. 이러한 패취는 접착제중에 용해 및/또는 분산되거나 또는 중합체에 분산된 임의로 완충 수성 액제중의 활성 화합물을 포함하는 것이 적절하다. 적절한 활성 화합물 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 특정의 가능성은 예를 들면 문헌[Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기재된 바와 같은 전기운반 또는 이온 삼투 요법에 의하여 활성 화합물을 방출한다.
하기의 실시예는 본 발명에 의한 조성물을 예시한다.
실시예 A
50 ㎎의 활성 생성물의 투여량을 포함하며 하기의 조성을 갖는 젤라틴 캡슐은 통상의 기법에 의하여 생성한다.
화학식 I의 화합물 50 ㎎
셀룰로스 18 ㎎
락토스 55 ㎎
콜로이드성 실리카 1 ㎎
나트륨 카르복시메틸전분 10 ㎎
탈크 10 ㎎
스테아르산마그네슘 1 ㎎
실시예 B
50 ㎎의 활성 생성물의 투여량을 포함하며 하기의 조성을 갖는 정제는 통상 의 기법에 의하여 생성한다.
화학식 I의 화합물 50 ㎎
락토스 104 ㎎
셀룰로스 40 ㎎
폴리비돈 10 ㎎
나트륨 카르복시메틸전분 22 ㎎
탈크 10 ㎎
스테아르산마그네슘 2 ㎎
콜로이드성 실리카 2 ㎎
히드록시메틸셀룰로스, 글리세린, 산화티탄의 혼합물(72-3.5-24.5) qs 245 ㎎의 1 최종 필름 피복 정제
실시예 C
10 ㎎의 활성 생성물을 포함하며 하기의 조성을 갖는 주사용 액제를 생성한다.
화학식 I의 화합물 10 ㎎
벤조산 80 ㎎
벤질 알콜 0.06 ㎖
벤조산나트륨 80 ㎎
95% 에탄올 0.4 ㎖
수산화나트륨 24 ㎎
프로필렌 글리콜 1.6 ㎖
물 qs 4 ㎖
또다른 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물과, 화학식 I에 포함되지 않는 기타의 제약상 활성 물질의 조합에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는, 기타의 항암제와 혼합하여 투여될 수 있다. 가능한 조합중에서 예를 들면, 하기의 것을 언급할 수 있다:
- 알킬화제, 특히 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드, 클로람부실, 부설판, 티오테파, 프레드니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조토신, 데카르바진, 테모졸로미드, 프로카르바진 및 헥사메틸멜라민;
- 백금 유도체, 예컨대 특히 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 항생제, 예컨대 특히 블레오마이신, 미토마이신 또는 닥티노마이신;
- 항미세관 제제, 예컨대 특히 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 또는 탁소이드(팍리탁셀 및 도세탁셀);
- 안트라사이클린, 예컨대 특히 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미토크산트론 또는 로소크산트론;
- I군 및 II군 국소이성화효소, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 또는 토무덱스;
- 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실, UFT 또는 플록스우리딘;
- 시티딘 유사체, 예컨대 5-아자시티딘, 시타라빈, 젬시타빈, 6-머캅토뮤린 또는 6-티오구아닌;
- 아데노신 유사체, 예컨대 펜토스타틴, 시타라빈 또는 플루다라빈 포스페이트;
- 메토트렉세이트 및 폴린산;
- 각종 효소 및 화합물, 예컨대 L-아스파라기나제, 히드록시우레아, 트랜스-레티노산, 수라민, 덱스라조산, 아미포스틴, 헤르셉틴뿐 아니라 에스트로겐성 및 안드로겐성 호르몬.
또한, 방사선 치료와 본 발명의 화합물을 조합하는 것이 가능하다. 이러한 치료는 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료는 주치의에 의하여 치료하고자 하는 환자에게 변형될 것이다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명은 이에 한정되지 않는 다.
실시예 1
4-(1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00012
a) 6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
99.5 g의 4-아세틸피리딘을 1 ℓ의 물중의 222.4 g의 탄산칼륨 및 76.3 g의 글리옥실산 일수화물의 저온(10℃) 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 325 ㎖의 아세트산을 첨가하고, 58.8 ㎖의 히드라진 수화물을 첨가하고, 생성된 용액을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 그후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 고체 K2C03를 사용하여 pH를 7로 조절하고, 침전물을 수집하고, 물 및 i-PrOH로 세정하여 89.27g (64%)의 6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 얻었다.
MS: (M+1) = 174
b) 3-클로로-6-피리딘-4-일-피리다진
75.6 g의 6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 작은 부분으로 나누어 234.5 g의 옥시염화인에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이를 얼음 냉각수에 희석하고, 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하여 54 g의 3-클로로-6-피리딘-4-일-피리다진을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS: (M+1) = 191
c) 3- 메톡시 -6-피리딘-4-일- 피리다진
메탄올중의 나트륨 메톡시드의 32% 용액 63 ㎖를 메탄올중의 57 g의 3-클로로-6-피리딘-4-일-피리다진 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 0.7 ℓ의 물에 현탁시키고, pH를 7로 조절하였다. 디클로로메탄을 사용한 추출에 의하여 57 g의 3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
d) 4-요오도-3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진
헥산중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액 45 ㎖를 100 ㎖의 THF중의 10.2 g의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘에 -30℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반하였다. -75℃로 냉각시킨 후, 300 ㎖의 THF에 용해된 11.2 g의 3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진을 첨가하고, 용액을 -75℃에서 35 분간 교반하였다. 저온(-75℃)의 반응 혼합물을 400 ㎖의 THF중의 18.3 g의 요오드의 저온(-75℃) 용액에 첨가하고, -75℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 80 ㎖의 메탄올/THF(1:1)을 -75℃에서 그리고 300 ㎖의 NaHC03 포화 수용액을 실온에서 첨가하여 반응을 종결시키고, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기층을 5% 수성 Na2S203 및 염화나트륨 포화 용액 으로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔상에서의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 14.4 g의 4-요오도-3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진을 얻었다.
MS: (M+1) = 313.95
e) 2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
0.8 ㎖의 DME 및 0.7 ㎖의 물중의 55 ㎎의 4-요오도-3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진, 55 ㎎의 1-(t-부톡시카르보닐)인돌-2-보론산, 53.5 ㎎의 탄산칼륨 및 18.5 ㎎의 트리페닐포스핀의 현탁액에 아르곤을 30 분간 통과시켰다. 4 ㎎의 아세트산팔라듐(II)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 교반하였다. 에틸 아세테이트를 사용한 추출에 의하여 생성물을 분리하고, 실리카 겔상에서의 크로마토그래피로 정제하여 27.5 ㎎의 2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
MS: (M+1) = 403.15
f) 4-(1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
1 ㎖의 아세토니트릴에 용해된 25 ㎎의 2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르, 7.4 ㎎의 트리메틸클로로실란 및 11.3 ㎎의 KI를 2 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 그후, 디옥산 중의 염산 4N 용액 0.5 ㎖를 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 DMF/물로 희석하 고, 이를 직접 RP18 컬럼상의 HPLC로 정제하여 4.5 ㎎의 4-(1H-인돌-2-일)-6-피리딘- 4-일-2H-피리다진-3-온을 얻었다.
MS: (M+1) = 289.
실시예 2
6-(4-히드록시- 페닐 )-4-(1H-인돌-2-일)-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112006084249456-PCT00013
g) 6-클로로-4-요오도-3-메톡시-피리다진
6-클로로-4-요오도-3-메톡시-피리다진은 문헌[Mojovic, Ljubica; Turek, Alain; Pie, Nelly; Dorsy, Muriel; Ndzi, Bruno; Queguiner, Guy; Tetrahydron, 1995, 52, p10417]에 기재된 절차에 의하여 합성하였다.
h) 2-(6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
2.2 ㎖의 DME 및 1.1 ㎖의 물중의 135 ㎎의 6-클로로-4-요오도-3-메톡시-피리다진, 130.5 ㎎의 1-(t-부톡시카르보닐)인돌-2-보론산, 152 ㎎의 탄산칼륨 및 52.5 ㎎의 트리페닐포스핀의 현탁액에 아르곤을 30 분간 통과시켰다. 11.2 ㎎의 아세트산팔라듐(II)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 교반하였다. 생성물 을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리하고, 실리카 겔상에서의 크로마토그래피로 정제하여 80 ㎎의 2-(6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
i) 2-[6-(4-히드록시-페닐)-3-메톡시-피리다진-4-일]-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
0.8 ㎖의 DME 및 0.7 ㎖의 물중의 70 ㎎의 6-클로로-4-요오도-3-메톡시-피리다진, 53 ㎎의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀, 59.4 ㎎의 탄산칼륨 및 20.1 ㎎의 트리페닐포스핀의 현탁액에 아르곤을 30 분간 통과시켰다. 4.4 ㎎의 아세트산팔라듐(II)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리하고, 실리카 겔상에서의 크로마토그래피로 정제하여 45.8 ㎎의 2-[6-(4-히드록시-페닐)-3-메톡시-피리다진-4-일]-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
MS: (M+1) = 418
j) 6-(4-히드록시-페닐)-4-(1H-인돌-2-일)-2H-피리다진-3-온
1 ㎖의 아세토니트릴에 용해된 25 ㎎의 2-[6-(4-히드록시-페닐)-3-메톡시-피리다진-4-일]-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르, 8.6 ㎎의 트리메틸클로로실란 및 13.5 ㎎의 KI를 2 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 그후, 디옥산 중의 염산 4N 용액 0.75 ㎖를 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 HPLC에 의하여 RP18 컬럼상에서 정제하여 14.4 ㎎의 4-(1H-인돌-2-일)-6- 피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 얻었다.
MS: (M+1) = 304
실시예 3
4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112006084249456-PCT00014
a) 3-메틸-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
1.88 g의 DMAP 및 28.5 g의 디-t-부틸 디카보네이트를 300 ㎖의 디클로로메탄중의 10.3 g의 3-메틸인돌의 용액에 첨가하고, 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔상에서 미정제 생성물을 정제하여 16.5 g의 3-메틸-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
MS: (M+1) = 232
b) 3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
2.5 ㎖의 무수 테트라히드로푸란중의 462 ㎎의 3-메틸-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 용액에 -78℃에서 아르곤하에서 THF/헥산중의 2M LDA 용액 1.2 ㎖를 첨가하고, 0℃에서 30 분간 교반하여 탈양성자화 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 0.6 ㎖의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란을 첨가하고, 0℃에서 60 분간 교반하였다. 2 ㎖의 MeOH/물(1:1)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔상에서 정제시켜 385 ㎎의 3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
MS: (M+1) = 358.6
c) 2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-3-메틸-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
4.8 ㎖의 DME 및 2.4 ㎖의 물중의 333 ㎎의 4-요오도-3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진, 380 ㎎의 3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르, 294 ㎎의 탄산칼륨 및 111.6 ㎎의 트리페닐포스핀의 현탁액에 아르곤을 30 분간 통과시켰다. 24 ㎎의 아세트산팔라듐(II)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리하고, 실리카 겔상에서의 크로마토그래피로 정제하여 52.1 ㎎의 2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-3-메틸-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
MS: (M+1) = 403.15
d) 4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
50 ㎎의 2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-3-메틸-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 0.75 ㎖의 에탄올 및 0.75 ㎖의 1 N NaOH 수용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 극초단파 장치(200W)에서 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하여 용액을 중화시키고, 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC 크로마토그래피 (RP18 컬럼, 아세토니트릴/물, 0.05% HCOOH)로 정제하여 21.1 ㎎의 4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 얻었다.
MS: (M+1) = 303
실시예 4
4-(6- 클로로 -1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112006084249456-PCT00015
상기 화합물을 실시예 3과 유사하게 합성하였다.
MS: (M+1) = 322
실시예 5
4-(5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112006084249456-PCT00016
상기 화합물을 실시예 3과 유사하게 합성하였다.
MS: (M+1) = 322
실시예 6
6-(4-히드록시-3,5-디메틸- 페닐 )-4-(1H-인돌-2-일)-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112006084249456-PCT00017
(a) 1-(6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-일)-에탄올
헥산중의 n-부틸 리튬의 1.6 M 용액 47.7 ㎖를 -75℃에서 100 ㎖의 테트라히드로푸란에 적가한 후, 이어서 12.9 ㎖의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 적가하고, 생성된 용액을 0℃로 가온하고, 이를 30 분간 교반하였다. 용액을 -75℃로 냉각하고, 100 ㎖의 테트라히드로푸란중의 5 g의 3-클로로-6-메톡시피리다진의 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응물을 30 분간 -75℃에서 교반하였다. 50 ㎖의 테트라히드로푸란중의 23.5 ㎖의 아세트알데히드 용액을 -75℃로 냉각시키고, 이를 반응물에 첨가하였다. 용액을 -75℃에서 90 분간 교반한 후, 25 ㎖의 진한 수성 HCl, 100 ㎖의 에탄올 및 125 ㎖의 테트라히드로푸란의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 60 ㎖의 중탄산나트륨 포화 수용액을 서서히 첨가하고, 테트라히드로푸란을 감압하에서 제거하였다. 생성된 수성상을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 생성물을 헵탄중의 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
수율 3.85 g. LC-MS (ES+) 189 (M+H)+ .
NMR 분석에 의하면, 생성물은 15%의 1-(3-클로로-6-메톡시-피리다진-4-일)-에탄올을 포함하는 것으로 밝혀졌다.
(b) 1-(6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-일)-에타논
3.85 g의 1-(6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-일)-에탄올을 300 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 35.5 g의 이산화망간을 첨가하였다. 반응물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고형물을 여과로 제거하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성물을 정제하고, 헵탄중의 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 1-(3-클로로-6-메톡시-피리다진-4-일)-에타논으로부터 분리하였다.
수율 2.4 g. LC-MS (ES+) 187(M+H)+ .
(c) 1-[6-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-3-메톡시-피리다진-4-일]-에타논
250 ㎎의 1-(6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-일)-에타논 및 232 ㎎의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 5 ㎖의 DME에 용해시키고, 용액을 5 분간 실온에서 아르곤하에서 교반하였다. 400 ㎎의 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸- [1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페놀 및 1.4 ㎖의 2M 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 반응 용액을 95℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 카트리지에 반응 용액을 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헵탄중의 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다.
수율 334 ㎎. LC-MS (ES+) 273(M+H)+ .
(d) 4-[5-(1H-인돌-2-일)-6-메톡시-피리다진-3-일]-2,6-디메틸-페놀
205 ㎎의 2-브로모아닐린 및 72 ㎎의 무수 황산마그네슘을 7 ㎖의 디메틸아세트아미드에 현탁시켰다. 325 ㎎의 1-[6-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-3-메톡시-피리다진-4-일]-에타논 및 86.6 ㎕의 아세트산을 첨가하고, 반응물을 아르곤을 사용하여 탈기시켰다. 330 ㎎의 인산삼칼륨 및 61 ㎎의 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐(0)을 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 탈기시켰다. 반응물을 140℃로 5 시간 동안 가열하였다. 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 헵탄중의 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다.
수율 105 ㎎. LC-MS (ES+) 346 (M+H)+ .
(e) 6-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-4-(1H-인돌-2-일)-2H-피리다진-3-온
100 ㎎의 4-[5-(1H-인돌-2-일)-6-메톡시-피리다진-3-일]-2,6-디메틸-페놀을 2 ㎖의 아세토니트릴에 현탁시키고, 40 ㎕의 염화트리메틸실릴 및 53 ㎎의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 용액을 80℃로 3 시간 동안 가열한 후, 추가의 120 ㎕의 염화트리메틸실릴 및 159 ㎎의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 용액을 80℃로 3 시간 동안 가열한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 물(+0.01% 트리플루오로아세트산)중의 0-100% 아세토니트릴의 구배로 용출시키는 정제용 RP-HPLC로 생성물을 정제하였다.
수율 15 ㎎. LC-MS (ES+) 332(M+H)+ .
실시예 7
6-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-4-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00018
상기 화합물은 실시예 6과 유사하게 합성하였으며, 단계 (d)에서의 2-브로모아닐린 대신에 2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐아민을 사용하였다.
수율 3.9 ㎎. LC-MS (ES+) 400(M+H)+ .
실시예 8
4-(4- 메틸 -1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112006084249456-PCT00019
상기 화합물을 실시예 3과 유사하게 합성하였다.
MS: (M+1) = 303
실시예 9
4-(3- 페닐 -1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112006084249456-PCT00020
a) 2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-1H-인돌 트리플루오로아세테이트
10 ㎖의 디클로로메탄중의 5.5 g의 2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 및 5 ㎖의 TFA의 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물에 현탁시켜 정제하고 침전물을 수집하였다.
수율 5.4 g. LC-MS (ES+) 303 (M+H)+ .
b) 3- 요오도 -2-(3- 메톡시 -6-피리딘-4-일- 피리다진 -4-일)-1H-인돌 TFA 염
c)
아세톤중의 2 g의 2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-1H-인돌 트리플루오로아세테이트 및 1.3 g의 N-요오도숙신이미드(NIS)의 현탁액을 4 시간 동안 상온에서 교반하였다. 생성물을 여과로 분리하고, 아세톤으로 세정하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
수율 2.2 g. LC-MS (ES+) 429 (M+H)+ .
d) 2-(3- 메톡시 -6-피리딘-4-일- 피리다진 -4-일)-3- 페닐 -1H-인돌
2 ㎖의 DME 및 1 ㎖의 물중의 270 ㎎의 3-요오도-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-1H-인돌 TFA 염, 73 ㎎의 페닐보론산, 220 ㎎의 탄산칼륨 및 52.4 ㎎의 트리페닐포스핀의 현탁액에 아르곤을 30 분간 통과시켰다. 11.2 ㎎의 아세트산팔라듐(II)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리하고, 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
수율 64 ㎎. LC-MS (ES+) 379 (M+H)+ .
e) 4-(3-페닐-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
63 ㎎의 2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-3-페닐-1H-인돌을 0.75 ㎖의 에탄올 및 0.75 ㎖의 1 N NaOH 수용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 극초단파 장치(200W)에서 150℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 HPLC 크로마토그래피(RP18 컬럼, 아세토니트릴/물, 0.05% HCOOH)에 가하여 생성물을 분리하였다.
수율 42 ㎎. LC-MS (ES+) 365 (M+H)+ .
실시예 10
4-(3-에틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00021
a) 2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-3-비닐-1H-인돌
DMF중의 430 ㎎의 3-요오도-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-1H-인돌, 490 ㎎의 트리부틸(비닐)주석, 165 ㎎의 염화테트라에틸암모늄 및 35 ㎎의 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)의 혼합물을 80℃에서 40 분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 15 ㎖의 불화칼륨 수용액(30%)을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 실온에서 교반한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시킨 후, 물(+0.01 % HCOOH)중의 0-100% 아세토니트릴의 구배로 용출시키는 정제용 RP-HPLC로 미정제 생성물을 정제하였다.
수율 233 ㎎. LC-MS (ES+) 329 (M+H)+ .
b) 3-디에틸-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-1H-인돌
12 ㎎의 10% 탄소상 팔라듐을 메탄올중의 70 ㎎의 2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-3-비닐-1H-인돌 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기하에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 용매를 증발로 제거하여 생성물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
수율 61 ㎎. LC-MS (ES+) 331 (M+H)+ .
c) 4-(3-디에틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
60 ㎎의 3-디에틸-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-1H-인돌을 0.5 ㎖의 에탄올 및 0.5 ㎖의 1 N NaOH 수용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 극초단파 장치(200W)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 HPLC 크로마토그래피(RP18 컬럼, 아세토니트릴/물, 0.05% HCOOH)에 가하여 생성물을 분리하였다.
수율 19 ㎎. LC-MS (ES+) 317 (M+H)+ .
실시예 11
4-(3-모르폴린-4- 일메틸 -1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112006084249456-PCT00022
0.5 ㎖의 빙초산중의 14 ㎕ 포름알데히드(물중의 37% 용액) 및 17 ㎕ 모르폴린의 용액을 2.24 ㎖의 빙초산 및 2.6 ㎖의 1,4-디옥산에 현탁된 50 ㎎의 4-(1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 얼음/물에 붓고, 2 N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 13.3으로 조절하였다. 생성물을 여과로 분리하였다.
수율 15.4 ㎎. LC-MS (ES+) 388 (M+H)+ .
화합물 38 내지 42를 실시예 11과 유사하게 합성하였다.
실시예 12
4-(3-브로모-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00023
22 ㎎의 4-(1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 30 ㎖의 아세 톤에 현탁시키고, 2 ㎎의 N-브로모숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 침전된 생성물을 여과로 분리하고, 아세톤으로 세정하였다. 생성물을 물(0.05% HCOOH)중의 0-100% 아세토니트릴의 구배로 용출시키는 정제용 RP-HPLC로 정제하였다.
수율 11.2 ㎎. LC-MS (ES+) 368(M+H)+ .
실시예 13
4-(5-이소프로필-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00024
a) 1-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-에탄올
30 ㎖의 THF중의 0.93 g의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 용액에 톨루엔중의 n-부틸리튬 15% 용액 4.13 ㎖를 -30℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 30 ㎖의 THF중의 1.12 g의 3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진 용액을 첨가하고, -78℃에서 30 분간 교반하였다. 이 온도에서, 3.17 g의 아세트알데히드를 첨가하고, 이를 또다른 2 시간 동안 교반하였다. 24 ㎖의 MeOH/THF 1:1을 첨가하여 반응을 종결시키고, 상온으로 가온시켰다. 그후, 30 ㎖의 NaHC03 포화 수용액을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 100%)로 정제하여 베이색 고형물인 소정의 생성물 0.91 g (66%)을 얻었다.
MS: (M+1) = 232
b) 1-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-에타논
10 ㎖의 CH2Cl2중의 0.91 g의 1-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-에탄올 용액에 10 ㎖의 CH2Cl2중의 1.70 g의 Dess-Martin 페리오단의 현탁액을 실온에서 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 5% Na2S2O3 수용액으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물인 소정의 생성물 0.83 g (92%)을 얻었다.
MS: (M+1) = 230
c) 5-이소프로필-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-1H-인돌
0.5 ㎖의 무수 및 탈기 처리한 DMA중의 100 ㎎의 1-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-에타논, 120 ㎎의 K3P04, 26.3 ㎎의 MgSO4 및 22.3 ㎎의 팔라듐(0)-비스(트리-t-부틸-포스핀)의 용액에 37 ㎕의 아세트산 및 93 ㎎의 2-브로모-4-이소프로필아닐린을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정 하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다(3 시간 고압). 잔류물(139 ㎎)을 그 다음 단계에 정제하지 않고 사용하였다.
MS: (M+1) = 345
d) 4-(5-이소프로필-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
2.5 ㎖의 EtOH중의 139 ㎎의 (미정제 물질) 5-이소프로필-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-1H-인돌의 용액에 2.5 ㎖의 NaOH (1 M) 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 150℃에서 극초단파를 사용하여 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하여 황색 고형물인 소정의 생성물 14 ㎎(11%)을 얻었다.
MS: (M+1) = 331
하기 화합물 14 내지 16은 동일한 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 14
4-(5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112006084249456-PCT00025
MS: (M+1) = 303
실시예 15
4-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00026
MS: (M+1) = 307
실시예 16
6-피리딘-4-일-4-(5- 트리플루오로메톡시 -1H-인돌-2-일)-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112006084249456-PCT00027
MS: (M+1) = 373
실시예 17
6-피리딘-4-일-4-[3-((E)-스티릴)-1H-인돌-2-일]-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00028
MS: (M+1) = 391
상기 화합물은 실시예 9와 유사하게 합성하였다.
실시예 18
4-(3-아세틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112006084249456-PCT00029
4 ㎎의 염화아세틸을 0℃에서 1,2-디클로로에탄중의 80 ㎎의 염화알루미늄의 현탁액에 첨가한 후, 트리플루오로아세테이트중의 208 ㎎의 2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-1H-인돌을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 및 3 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이를 얼음/물 혼합물에 부어 워크업 처리하고, 여과하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 물로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 제거하였다. 역상 HPLC 크로마토그래피에 의하여 8.1 ㎎의 4-(3-아세틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 얻었다.
MS: (M+1) = 331
실시예 19
4-[1H-인돌-6-(2-디메틸아미노에톡시)-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
a) 1-(t-부톡시카르보닐)-6-(t-부틸디메틸실록시)인돌
5.5 g의 6-히드록시인돌, 7.47 g의 염화t-부틸디메틸실릴, 7.03 g의 이미다졸 및 25 ㎖의 디메틸포름아미드 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2회)로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 크로마토그래피로 처리하여 백색 고형물인 9.05 g (88%)의 6-(t-부틸디메틸실록시)-1H-인돌을 얻었다.
TLC Rf 0.4 (실리카, 1:9 디에틸 아세테이트/헵탄).
90 ㎖의 디클로로메탄중의 9 g의 6-(t-부틸디메틸실록시)-1H-인돌의 용액에 0.89 g의 4-(디메틸아미노)피리딘 및 12.7 g의 디-t-부틸 디카보네이트를 첨가하고, 반응물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 오일을 5:95 디에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 실리카상의 크로마토그래피로 처리하여 약간 황색을 띠는 오일인 11.5 g (91%)의 1-(t-부톡시카르보닐)-6-(t-부틸디메틸실록시)인돌을 얻었다.
MS: (M+1) = 348.20.
b) 1-(t-부톡시카르보닐)-6-(t-부틸디메틸실록시)인돌-2-보론산
15 ㎖의 무수 테트라히드로푸란중의 1 g의 1-(t-부톡시카르보닐)-6-(t-부틸디메틸실록시)인돌의 용액에 -78℃에서 질소하에 t-부틸리튬 (펜탄중의 1.5 M 용액 2.30 ㎖)을 3 분간 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 교반하였다. 32 분후, 0.66 ㎖의 트리메틸보레이트를 1부분으로 첨가하고, 반응물을 0℃에서 교반하였다. 2 시 간 후, 9 ㎖의 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 25 ㎖의 에테르로 희석하고, 상온에서 교반하였다. 반응물을 10% KHSO4 수용액(60 ㎖) 및 진한 H2SO4 (2 ㎖)으로 이루어진 용액 4 ㎖로 산성화하였다. 15 분간 교반한 후, 층을 분리시키고, 유기층을 물(15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 연속으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 부분 고형화된 물질을 얻었다. 물질을 고온의 헥산(5 ㎖)으로 세정하고, 여과하였다. 고형물을 수집하고, 이를 헥산(2×5 ㎖)으로 세정하여 백색 분말인 635 ㎎(56%)의 1-(t-부톡시카르보닐)-6-(t-부틸디메틸실록시)인돌-2-보론산을 얻었다.
MS: M = 392.20.
c) 6-히드록시-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
600 ㎎의 4-요오도-3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진, 974 ㎎의 1-(t-부톡시카르보닐)-6-(t-부틸디메틸실록시)인돌-2-보론산, 2.5 g의 탄산세슘 및 78 ㎎의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체와 디클로로메탄(1:1)을 18 ㎖의 디옥산 및 5.4 ㎖의 물의 혼합물에 용해시켰다. 아르곤을 5 분간 용액에 버블링시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. EtOAc로 희석한 후, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다.
미정제 생성물을 30 ㎖의 THF에 용해시켰다. 1.51 g의 불화테트라부틸암모늄 삼수화물을 첨가한 후, 적색 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액, 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. HPLC로 정제하여 760 ㎎(95%)의 6-히드록시-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
MS: (M+1) = 419.21
d) 6-(2-디메틸아미노에톡시)-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
100 ㎎의 6-히드록시-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 및 175 ㎎의 트리페닐포스핀을 7 ㎖의 톨루엔 및 2 ㎖의 THF에 용해시켰다. 84 ㎕의 2-디메틸아미노에탄올 및 123 ㎕의 디에틸 아조디카르복실레이트를 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기상을 물로 세정하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. HPLC로 정제하여 35 ㎎(43%)의 6-(2-디메틸아미노에톡시)-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
MS:(M+1) = 490.31
e) 4-[1H-인돌-6-(2- 디메틸아미노에톡시 )-2-일]-6-피리딘-4-일-2H- 피리다진 -3-온
32 ㎎의 6-(2-디메틸아미노에톡시)-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 0.5 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 0.5 ㎖의 1 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 극초단파 오븐내에서 30 분간 150℃로 가열하였다. HPLC로 정제하여 이의 트리플루오로아세테이트 염인 9 ㎎(28%)의 4-[1H-인돌-6-(2-디메틸아미노에톡시)-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 얻었다.
MS: (M+1) = 376.29
하기 20 내지 23, 28 내지 33, 44, 45, 49, 52 및 55는 실시예 19와 유사하게 합성하였다.
실시예 20
4-[6-(2-디에틸아미노-에톡시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00030
MS: (M+1) = 404
실시예 21
4-[6-(3-디에틸아미노-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00031
MS: (M+1) = 419
실시예 22
4-[6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00032
MS: (M+1) = 390
실시예 23
4-(6-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00033
MS: (M+1) = 395
실시예 24
6-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00034
(a) 1-(6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-일)-프로판-1-올
헥산중의 n-부틸 리튬 1.6 M 용액 104.6 ㎖를 -75℃에서 200 ㎖의 테트라히드로푸란에 적가한 후, 28.3 ㎖의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 적가하고, 생성된 용액을 0℃로 가온하고, 30 분간 교반하였다. 용액을 -75℃로 냉각시키고, 100 ㎖의 테트라히드로푸란중의 11 g의 3-클로로-6-메톡시피리다진 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응물을 30 분간 -75℃에서 교반하였다. 200 ㎖의 테트라히드로푸란중의 65.9 ㎖의 프로피오알데히드 용액을 -75℃로 냉각시키고, 반응물에 첨가하였다. 용액을 -75℃에서 90 분간 교반한 후, 55 ㎖의 진한 HCl 수용액, 220 ㎖의 에탄올 및 275 ㎖의 테트라히드로푸란의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 150 ㎖의 중탄산나트륨 포화 수용액을 서서히 첨가하고, 테트라히드로푸란을 감압하에서 제거하였다. 생성된 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 생성물을 헵탄중의 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제 하였다.
수율 12.25 g. LC-MS (ES+) 203 (M+H)+ .
NMR 분석에 의하면, 생성물이 거의 15%의 1-(3-클로로-6-메톡시-피리다진-4-일)-프로판-1-올을 포함한다는 것을 알 수 있다.
(b) 1-(6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-일)-프로판-1-온
12.25 g의 1-(6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-일)-프로판-1-올을 410 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 105 g의 이산화망간을 첨가하였다. 반응물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고형물을 여과로 제거하고, 용액을 추가의 105 g의 이산화망간으로 16 시간 동안 실온에서 처리하였다. 고형물을 여과로 제거하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헵탄중의 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다.
수율 3.25 g. LC-MS (ES+) 201(M+H)+ .
(c) 1-[6-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-3-메톡시-피리다진-4-일]-프로판-1-온
2 g의 1-(6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-일)-프로판-1-온 및 1.73 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 10 ㎖의 DME에 용해시키고, 용액을 5 분간 실온에서 아르곤하에서 교반하였다. 3 g의 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페놀 및 2 M 탄산나트륨 수용액 10 ㎖을 첨가하고, 반 응 용액을 95℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트에 붓고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 헵탄중의 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 생성물을 정제한 후, 물(+0.01% 트리플루오로아세트산)중의 0-100% 아세토니트릴의 구배로 용출하는 정제용 RP-HPLC로 정제하였다.
수율 1.69 g. LC-MS (ES+) 287 (M+H)+ .
(d) 4-[6-메톡시-5-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-피리다진-3-일]-2,6-디메틸-페놀
73.4 ㎕의 2-클로로아닐린 및 21 ㎎의 무수 황산마그네슘을 3 ㎖의 디메틸아세트아미드에 현탁시켰다. 100 ㎎의 1-[6-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-3-메톡시-피리다진-4-일]-프로판-1-온 및 31.4 ㎎의 아세트산을 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 탈기시켰다. 96 ㎎의 인산삼칼륨 및 35.7 ㎎의 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)을 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 탈기시켰다. 반응물을 16 시간 동안 140℃로 가열하였다. 용액을 여과하였다. 물(+0.01% 트리플루오로아세트산)중의 0-100% 아세토니트릴의 구배로 용출하는 정제용 RP-HPLC로 생성물을 정제하였다.
수율 35 ㎎.
(e) 6-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-2H-피리다진-3-온
6 ㎎의 4-[6-메톡시-5-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-피리다진-3-일]-2,6-디메틸-페놀을 2 ㎖의 아세토니트릴에 현탁시키고, 6.5 ㎎의 염화트리메틸실릴 및 9.96 ㎎의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 용액을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 물(+0.01 % 트리플루오로아세트산)중의 0-100% 아세토니트릴의 구배로 용출하는 정제용 RP-HPLC로 생성물을 정제하였다.
수율 3.8 ㎎. LC-MS (ES+) 346(M+H)+ .
실시예 25
4-(3-요오도-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00035
577 ㎎의 4-(1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 30 ㎖의 아세톤에 현탁시키고, 550 ㎎의 NIS를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 침전된 생성물을 여과로 분리하고, 아세톤으로 세정하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
수율 670 ㎎. LC-MS (ES+) 415(M+H)+ .
실시예 26
4-(3- 클로로 -1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112006084249456-PCT00036
실시예 26은 NIS 대신에 NCS를 사용하여 실시예 25와 유사하게 합성하였다.
수율 42 ㎎. LC-MS (ES+) 324(M+H)+ .
실시예 27
6-피리딘-4-일-4-(3-비닐-1H-인돌-2-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00037
DMF중의 104 ㎎의 4-(3-요오도-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온 (실시예 25), 123 ㎎의 트리부틸(비닐)주석, 41 ㎎의 염화테트라디에틸암모늄 및 9 ㎎의 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)의 혼합물을 80℃에서 40 분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 4 ㎖의 불화칼륨 수용액(30%)을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 실온에서 교반한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키 고, 용매를 증발시킨 후, 물(+0.01 % HCOOH)중의 0-100% 아세토니트릴의 구배로 용출시키는 정제용 RP-HPLC로 미정제 생성물을 정제하였다.
수율 28 ㎎. LC-MS (ES+) 315(M+H)+ .
실시예 28
4-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00038
MS: (M+1) = 319
실시예 29
4-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00039
MS: (M+1) = 319
실시예 30
4-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진- 3-온
Figure 112006084249456-PCT00040
MS: (M+1) = 390
실시예 31
4-[6-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00041
MS: (M+1) = 416
실시예 32
6-피리딘-4-일-4-[6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00042
MS: (M+1) = 4O2
실시예 33
4-(5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00043
MS: (M+1) = 395
실시예 34
4-(3-펜에틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00044
상기 화합물은 실시예 10과 유사하게 합성하였다.
MS: (M+1) = 393
실시예 35
6-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-(1H-인돌-2-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00045
상기 화합물은 실시예 2와 유사하게 합성하였다.
MS: (M+1) = 317
실시예 36
4-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-6-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00046
상기 화합물은 실시예 2와 유사하게 합성하였다.
MS: (M+1) = 351
실시예 37
4-(6-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00047
a) 2-[1-(t-부톡시카르보닐)-6-(t-부틸디메틸실록시메틸)인돌-2-일]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
5 g의 1-(t-부톡시카르보닐)-6-(t-부틸디메틸실록시메틸)인돌(W003/O20276에 기재된 바와 같이 제조함)을 45 ㎖의 무수 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 10 ㎖의 THF중의 LDA 용액(0℃에서 2.61 ㎖의 디이소프로필아민 및 10.86 ㎖의 부틸리튬 (헥산중의 1.6 M)으로부터 제조함)을 카뉼라에 의하여 30 분간에 걸쳐 적가하였다. 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 물 및 1 N HCl 수용액을 첨가하였다. 5 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 건조(MgSO4) 및 진공하에서의 농축에 의하여 베이지색 고형물인 7.76 g의 미정제 생성물을 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b) 6-히드록시메틸-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
3.94 g의 4-요오도-3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진, 6.74 g의 2-[1-(t-부톡시카르보닐)-6-(t-부틸디메틸실록시메틸)인돌-2-일]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란, 12.29 g의 탄산세슘 및 513 ㎎의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)의 착체와 디클로로메탄(1:1)를 100 ㎖의 디옥산 및 30.4 ㎖의 물의 혼합물에 용해시켰다. 아르곤을 5 분간 용액에 버블링시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. EtOAc로 희석한 후, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 95 ㎖의 THF에 용해시켰다. 9.91 g의 불화테트라부틸암모늄 삼수화물을 첨가한 후, 적색 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액, 물 및 염수로 세정한 후, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 실리카상에서의 정제에 의하여 3.9 g (72 %)의 6-히드록시메틸-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
MS: (M+1) = 433.26
c) 6-포르밀-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
2 g의 6-히드록시메틸-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 46 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1.61 g의 활성화 산화망간(IV)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 그후, 전환 반응이 완료될 때까지 매 2 시간마다 추가의 산화마그네슘(IV)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트상에서 여과하였다. 1.63 g (82%)의 미정제 생성물을 얻고, 이를 그 다음의 반응에 직접 사용하였다.
d) 6-(피페리딘-1-일메틸)-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
79 ㎎의 6-포르밀-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 14 ㎖의 디클로로에탄에 용해시켰다. 182 ㎕의 피페리딘에 이어서 0.7 ㎖의 아세트산을 첨가하였다. 334 ㎎의 트리아세톡시붕수소화나트륨을 여러 부분으로 나누어 6 시간에 걸쳐 첨가하였다. NaHC03 포화 수용액을 첨가하고, CO2 방출이 중단될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성상을 디클로로메탄으로 세정하고, 유기상을 합하고, 이를 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 76 ㎎(83%)의 생성물을 얻고, 이를 그 다음의 단계에서 직접 사용하였다.
e) 4-[1H-인돌-6-(피페리딘-1-일메틸)-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
76 ㎎의 6-(피페리딘-1-일메틸)-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 0.6 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 0.5 ㎖의 1 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분간 극초단파 오븐내에서 150℃로 가열하였다. HPLC로 정제하여 이의 트리플루오로아세테이트 염인 25 ㎎(36%)의 4-[1H-인돌-6-(피페리딘-1-일메틸)-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 얻었다.
MS: (M+1) = 386.27
화합물 43, 46 내지 48, 50, 53 및 54는 실시예 37과 유사하게 합성하였다.
실시예 38
4-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00048
MS: (M+1) = 429
실시예 39
4-(3-디에틸아미노메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00049
MS: (M+1) = 374
실시예 40
4-(3-디메틸아미노메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00050
MS: (M+1) = 346
실시예 41
4-(3-아제티딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00051
MS: (M+1) = 358
실시예 42
4-(5-클로로-3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00052
MS: (M+1) = 422
실시예 43
4-(6-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00053
MS: (M+1) = 388
실시예 44
4-[5-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00054
MS: (M+1) = 346
실시예 45
4-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00055
MS: (M+1) = 376
실시예 46
4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00056
MS: (M+1) = 401
실시예 47
4-(6-디메틸아미노메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00057
실시예 48
4-(6-디에틸아미노메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00058
MS: (M+1) = 374
실시예 49
4-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00059
MS: (M+1) = 418
실시예 50
6-피리딘-4-일-4-(6-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00060
MS: (M+1) = 372
실시예 51
4-[3-브로모-6-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00061
24 ㎎의 4-[1H-인돌-6-(2-디메틸아미노에톡시)-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 1 ㎖의 아세톤에 현탁시키고, 10 ㎎의 NBS를 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. HPLC 정제에 의하여 이의 트리플루오로아세테이트 염인 8 ㎎(29%)의 4-[1H-인돌-3-브로모-6-(2-피페리딜에톡시)-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 얻었다.
MS: (M+1) = 494.03
실시예 52
4-{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00062
MS: (M+1) = 431
실시예 53
4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00063
MS: (M+1) = 401
실시예 54
4-(5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112006084249456-PCT00064
MS: (M+1) = 388
실시예 55
4-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00065
MS: (M+1) = 431
실시예 56
4-(3-브로모-6-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00066
33 ㎎의 4-[1H-인돌-6-(2-디메틸아미노에톡시)-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 1.2 ㎖의 아세톤에 현탁시키고, 14 ㎎의 NBS를 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. HPLC 정제에 의하여 이의 트리플루오로아세테이트 염인 12 ㎎(31%)의 4-[1H-인돌-3-브로모-6-(피페리딜메틸)-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 얻었다.
MS: (M+1) = 464
실시예 57
4-(3-클로로-6-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00067
33 ㎎의 4-[1H-인돌-6-(2-디메틸아미노에톡시)-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 1.2 ㎖의 아세톤에 현탁시키고, 10.5 ㎎의 NCS를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반한 후, 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 5 ㎎의 NCS를 첨가한 후, 반응 혼합물을 추가의 1 시간 동안 50℃로 가열하였다. 그후, 용매를 진공하에서 제거하였다. HPLC 정제에 의하여 이의 트리플루오로아세테이트 염인 8 ㎎(23%)의 4-[1H-인돌-3-클로로-6-(피페리딜메틸)-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 얻었다.
MS: (M+1) = 420.17
하기 화합물 60 및 61은 실시예 57과 유사하게 합성하였다.
실시예 58
6-피리딘-4-일-4-(1H-피롤-2-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00068
상기 화합물을 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
MS: (M+1) = 239
실시예 59
4-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00069
a) 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로-피리다진-4-카르복실산 히드라지드
10 g의 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로-피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르를 150 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 4.2 ㎖의 히드라진 수화물을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 고형물을 여과에 의하여 수집하고, 진공하에서 40℃에서 건조시켰다.
수율: 6 g. MS: (M+1) = 232
b) 4-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
100 ㎎의 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로-피리다진-4-카르복실산 히드라지드, 130 ㎎의 티오아세트아미드, 87 ㎎의 트리에틸아민, 1 ㎖의 피리딘 및 5 ㎖의 부탄올의 혼합물을 15 시간 동안 환류시켰다. 냉각 및 실온에서 교반한 후, 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 이를 저온의 이소프로판올로 세정하고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 26 ㎎. MS: (M+1) = 255
상기 화합물은 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
MS: (M+1) = 239
실시예 60
4-[5-(4-클로로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00070
0.5 g의 2-(4-플루오로-페닐)-아세트이미드산 메틸 에스테르, 0.24 g의 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로-피리다진-4-카르복실산 히드라지드 및 3 ㎖의 N-메틸피롤리돈의 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 10 ㎖의 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다.
수율: 35 ㎎. MS: (M+1) = 349
실시예 61
4-[5-(4-플루오로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00071
상기 화합물은 실시예 60과 유사하게 합성하였다.
MS: (M+1) = 349
실시예 62
4-[6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006084249456-PCT00072
MS: (M+1) = 363
a) 6-(2-메톡시비닐)-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
1.23 g의 염화메톡시메틸트리페닐포스포늄을 10 ㎖의 THF에 현탁시키고, 이를 -78℃로 냉각시켰다. 2.20 ㎖의 부틸리튬(헥산중의 1.6 M)을 적가하고, 생성된 혼합물을 30 분간 -78℃에서 교반한 후, 얼음조내에서 0℃로 가온시켰다. 5 ㎖의 THF중의 734 ㎎의 6-포르밀-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(상기 참조)의 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 헵탄으로 희석하고, 물로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 280 ㎎의 미정제 에놀 에테르를 그 다음의 단계에 직접 사용하였다.
b) 6-(2-옥소에틸)-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
180 ㎎의 6-(2-메톡시비닐)-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 10 ㎖의 아세토니트릴에 용해시켰다. 그후, 196 ㎎의 요오드화칼륨 및 125 ㎕의 클로로트리메틸실란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 얻은 고형물을 디클로로메탄/물에 용해시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 5회 추출하고, 유기상을 합하고, 이를 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 200 ㎎의 미정제 생성물을 6-(2-옥소에틸)-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 및 6-(2-옥소에틸)-2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일)인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 혼합물로서 얻었다. 혼합물을 그 다음의 단계에 직접 사용하였다.
c) 6-(2-피페리딜에틸)-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
54 ㎎의 6-(2-옥소에틸)-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 및 6-(2-옥소에틸)-2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일)인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 혼합물을 9 ㎖의 디클로로에탄에 용해시켰다. 160 ㎕의 모르폴린에 이어서 0.46 ㎖의 아세트산을 첨가하였다. 129 ㎎의 트리아세톡시붕수소화나트륨을 여러 부분으로 나누어 4 시간에 걸쳐 첨가하였다. NaHC03 포화 수용액을 첨가하고, CO2 방출이 중지될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성상을 디클로로메탄으로 세정하고, 유기상을 합하고, 이를 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 8 ㎎(13%)의 미정제 생성물[6-(2-피페리딜디에틸)-2-(3-메톡시-6-피리 딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 및 2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일)-6-(2-피페리딜-에틸)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 혼합물]을 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
e) 4-[1H-인돌-6-(피페리딜에틸)-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
8 ㎎의 6-(2-피페리딜에틸)-2-(3-메톡시-6-피리딘-4-일-피리다진-4-일)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 및 2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일)-6-(2-피페리딜에틸)-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 혼합물을 0.4 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 0.56 ㎖의 1 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 극초단파 오븐내에서 15 분간 150℃로 가열하였다. HPLC에 의한 정제로 이의 트리플루오로아세테이트 염인 5 ㎎(61%)의 4-[1H-인돌-6-(피페리딜에틸)-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온을 얻었다.
MS: (M+1) = 4O2.20
IC 50 값의 측정을 위한 작용성 측정
CDK2/사이클린 E 플래쉬평판 분석: 96-웰 포맷
96-웰 스트렙타비딘 코팅된 플래쉬평판을 사용하여 CDK2/사이클린 E 키나제에 대한 화학식 I에 따른 화합물의 효능을 평가하였다. 이러한 평가를 실시하기 위하여, 비오티닐화-Rb 펩티드 기질(비오틴-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH)을 110 ㎕의 분액으로 -20℃에서 보존된 스톡 용액으로서 키나제 완충액(헤페스 50 mM, NaCl 1 mM, MgCl2 5 mM pH 7.5)중의 1 mM로 가용화시켰다. 실험 당일에 상 기 용액의 분액을 해동시키고, 임시로 완충액에 첨가한 1 mM 디티오트레이톨(DTT)을 포함하는, 키나제 완충액중의 14.3 μM로 희석시켰다.
70 ㎕의 상기 용액을 각각의 플래쉬평판의 웰에 첨가하여 10 μM (100 ㎕ 반응 체적)의 최종 농도를 달성하였다. 억제제의 계열 희석물은 10 mM 스톡 용액으로부터의 DMSO중에서 생성하여 1,000 μM, 333.3 μM, 111.1 μM, 37.03 μM, 12.35 μM, 4.11 μM 및 1.37 μM을 얻도록 하였으며, 이들 모두를 키나제 완충액 + DTT에 다시 희석하여 DMSO 10% 완충액 (v/v)중의 100 μM, 33.3 μM, 11.1 μM, 3.7 μM, 1.24 μM, 0.41 μM 및 0.14 μM을 얻었다. 10 ㎕의 각각의 이들 용액(또는 대조군의 경우 10 ㎕의 완충액 + DTT)을 테스트 평판 웰에 옮겨 최종 농도로서 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.37 μM, 0.12 μM, 0.04 μM 및 0.01 μM 1% DMSO (v/v)를 얻도록 하였다. 각각의 웰에서, 33PγATP/ATP의 혼합물 용액 10 ㎕를 첨가하여 최종 농도 1 μM 및 총 1 μCi를 얻었다. 키나제 완충액 + DTT (또는 블랭크의 경우 완충액 + DTT) 중에서의 CDK2/사이클린 E의 200 nM의 10 ㎕의 용액을 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 20 nM의 최종 농도를 얻었다. 각각의 제제를 첨가한 후, 테스트 평판을 교반하였다. 평판을 30 분간 30℃에서 650 rpm에서 교반하면서 배양하였다. 배양의 종반에, 평판을 각각의 웰에 대하여 300 ㎕의 PBS (칼슘 및 마그네슘 없음)로 3회 세정하였다. 펩티드로의 33P의 혼입은 섬광 계수에 의하여 측정하였다.
실시예 IC50[μM]
2 0.033
14 0.026
20 0.020
23 0.048
30 0.035

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112006084249456-PCT00073
    상기 화학식에서,
    X는
    Figure 112006084249456-PCT00074
    , 테트라졸릴 및 비치환된 및 적어도 단일치환된 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴 및 피라졸릴로 구성된 군에서 선택된 잔기이고, 여기서 상기 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
    상기 잔기 각각은 상기 잔기의 NH-분절에 대하여 α-위치에 있는 탄소 원자를 통하여 피리다지논 분절에 결합되며;
    A는 CR3 또는 N이고;
    B는 CR4 또는 N이고;
    D는 CR5 또는 N이고;
    E는 CR6 또는 N이고;
    여기서 치환체 A, B, D 및 E 중 3 개 이하는 N이 될 수 있고;
    R1은 할로겐, 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C10 알킬[여기서 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR7R8, -NR8C(O)R7, -C(O)NR7R8, -NR8C(S)R7, -C(S)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NR8SO2R7, -SO2NR7R8, -O-SO2R7, -SO2-O-R7, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음] 또는 비치환된 또는 적어도 단일치환된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, R10, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR7R8, -NR8C(O)R7, -C(O)NR7R8, -NR8C(S)R7, -C(S)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NR8SO2R7, -SO2NR7R8, -O-SO2R7, -SO2-O-R7, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음]이며;
    R2는 수소 또는 C1-C10 알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6는 서로에 대하여 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
    R7 및 R8은 서로에 대하여 독립적으로 H 또는 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아 릴이고, 여기서 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴, 옥소, 할로겐, -OH, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, (C1-C10 알킬)티오-, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CN, -NH2, -NH(C1-C10 알킬) 및 -N(C1-C10 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
    R9는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
    R10은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐이며, 여기서 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴, 할로겐, -OH, 옥소, C1-C10 알콕시, (C1-C10 알킬)티오-, -C(O)OH, -C (O)O-(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CN, -NH2, -NH(C1-C10 알킬) 및 -N(C1-C10 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
    헤테로아릴은 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 이종원자를 포함하는 5 내지 10-원의 방향족, 단환식 또는 이환식 복소환이며;
    아릴은 6 내지 10-원의 방향족 단일환 또는 이중환이고;
    헤테로시클릴은 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 이종원자를 포함하는 4 내지 10-원의 비-방향족, 단환식 또는 이환식 복소환이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서, X는
    Figure 112006084249456-PCT00075
    및 비치환된 및 적어도 단일치환된 피롤릴로 구성된 군에서 선택된 잔기이며, 여기서 치환체는 할로겐, -CN, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6 알킬), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메 톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며; 상기 잔기 각각은 상기 잔기의 NH-분절에 대하여 α-위치에 있는 탄소 원자를 통하여 피리다지논 분절에 결합되며;
    A는 CR3 또는 N이고;
    B는 CR4 또는 N이고;
    D는 CR5 또는 N이고;
    E는 CR6 또는 N이고;
    여기서 치환체 A, B, D 및 E 중 2 개 이하는 N이 될 수 있고;
    R1은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬[여기서 치환체는 플루오로, 클로로, -OH, C1-C6 알콕시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-NH-, 아릴-(C1-C6 알킬)-NH-, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며, 상기 치환체의 아릴-, 헤테로시클릴- 및 헤테로아릴-분절은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음] 또는 비치환된 또는 적어도 단일치환된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서 치환체는 할로겐, R10, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -NR7(C1-C6 알킬), -C(O)NR7H, -SR7, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴 및 헤테로아 릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음];
    R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 서로에 대하여 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, R10, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6 알킬), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
    R7 및 R8은 서로에 대하여 독립적으로 H 또는 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페닐, 플루오로, 클로로, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
    R9는 수소, 할로겐, -CN, R10, -OR8, -C(O)O-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬), -SR8, -C(O)NR8H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
    R10은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이며, 여기서 치환체는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴,-OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -CO-(C1-C3 알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
    헤테로아릴은 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조[b]티오페닐, 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴, 피롤릴, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로키놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴이고;
    아릴은 나프틸, 인다닐 또는 페닐이며;
    헤테로시클릴은 아세티디닐, 아제파닐, 4-옥소-아제파닐, 1,4-디아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 것인 화합물 또는 이의 생리적 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에서, X는
    Figure 112006084249456-PCT00076
    및 비치환된 및 적어도 단일치환된 피롤릴로 구성된 군에서 선택된 잔기이며, 여기서 치환체는 할로겐, R10, - OR8, -C(O)R8, -C(O)NR8H, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
    상기 잔기 각각은 상기 잔기의 NH-분절에 대하여 α-위치에 있는 탄소 원자를 통하여 피리다지논 분절에 결합되며;
    A는 CR3 또는 N이고;
    B는 CR4 또는 N이고;
    D는 CR5 또는 N이고;
    E는 CR6 또는 N이고;
    여기서 치환체 A, B, D 및 E 중 1개만이 N이 될 수 있고;
    R1은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸 릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조디옥솔릴 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴이며, 여기서 치환체는 할로겐, R10, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -NR7(C1-C6 알킬), -C(O)NR7H, -SR7, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있고;
    R2는 수소이며;
    R3, R4, R5 및 R6은 서로에 대하여 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, R10, -OR8, -C(O)NR8H, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며;
    R7 및 R8은 서로에 대하여 독립적으로 H 또는 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴이며, 여기서 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페닐, 플루오로, 클로로, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또 는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있고;
    R9는 수소, 할로겐, -C(O)-(C1-C3 알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐[여기서 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페닐, -OH, C1-C6 알콕시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -CO-(C1-C3 알킬), 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음] 및 헤테로아릴 및 페닐[이는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음]로 구성된 군에서 선택되고;
    R10은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 상기 치환체는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -CO-(C1-C3 알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
    헤테로아릴은 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조[b]티오페닐, 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴, 피롤릴, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로키놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴이고;
    아릴은 나프틸, 인다닐 또는 페닐이며;
    헤테로시클릴은 아세티디닐, 아제파닐, 4-옥소-아제파닐, 1,4-디아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 것인 화합물 또는 이의 생리적 허용가능한 염.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 화학식 I에서, X는
    Figure 112006084249456-PCT00077
    및 비치환된 및 적어도 단일치환된 피롤릴로 구성된 군에서 선택된 잔기이며, 여기서 치환체는 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 비치환된 및 적어도 단일치환된 페녹시, 페닐 및 피리디닐[여기서 치환체는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -OH로 구성된 군에서 선택됨] 및 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시[여기서 치환체는 페닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되고, 상기 페닐, 아제티디닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴 및 피롤리디닐은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡 시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 단일치환될 수 있음]로 구성된 군에서 선택되며;
    상기 잔기 각각은 상기 잔기의 NH-분절에 대하여 α-위치에 있는 탄소 원자를 통하여 피리다지논 분절에 결합되며;
    A는 CR3 또는 N이고;
    B는 CR4 또는 N이고;
    D는 CR5 또는 N이고;
    E는 CR6 또는 N이고;
    여기서 치환체 A, B, D 및 E 중 1 개만이 N이 될 수 있고;
    R1은 비치환된 또는 적어도 단일치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조디옥솔릴 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴이며, 여기서 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬, 페닐-(C1-C6 알킬)-, -OH, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬)티오-, -O-페닐, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), H2N-(C1-C6 알킬)-NH-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-NH-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-NH-, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-NH-, 헤테로아릴-(C1-C6 알킬)-NH-, 페닐-(C1-C6 알킬)-NH-, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며, 상기 치환체 의 페닐-, 헤테로시클릴- 및 헤테로아릴-분절은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
    R2는 수소이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 서로에 대하여 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-, H2N-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-, -OH, C1-C6 알콕시, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-O-, H2N-(C1-C6 알킬)-O-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-O-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-O-, -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), H2N-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, HO-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, (C1-C6 알킬)HN-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, (C1-C6 알킬)2N-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)-NHC(O)-, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며, 상기 치환체의 헤테로시클릴-분절은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있으며;
    R9는 수소, 클로로, 요오도, 브로모, -C(O)-(C1-C3 알킬), 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C4 알킬 및 C2-C4 알케닐[여기서 치환체는 페닐, 아제티디닐, 피리 디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 페닐, 아제티디닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴 및 피롤리디닐은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 단일치환될 수 있음] 및 페닐, 이미다졸릴 및 피리디닐[이는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -OH로 적어도 단일치환될 수 있음]로 구성된 군에서 선택되며;
    헤테로아릴은 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조[b]티오페닐, 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴, 피롤릴, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로키놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴이며;
    헤테로시클릴은 아세티디닐, 아제파닐, 4-옥소-아제파닐, 1,4-디아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 것인 화합물 또는 이의 생리적 허용가능한 염.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 화학식 I에서, X는
    Figure 112006084249456-PCT00078
    및 비치환된 및 적어도 단일치환된 피롤릴로 구성된 군에서 선택된 잔기이며, 여기서 치환체는 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 비치환된 및 적어도 단일치환된 페녹시, 페닐 및 피리디닐[여기서 치환체는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -OH로 구성된 군에서 선택됨] 및 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시[여기서 치환체는 페닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 페닐, 아제티디닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴 및 피롤리디닐은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 -OH로 단일치환될 수 있음]로 구성된 군에서 선택되며;
    상기 잔기 각각은 상기 잔기의 NH-분절에 대하여 α-위치에 있는 탄소 원자를 통하여 피리다지논 분절에 결합되며;
    A는 CR3이고;
    B는 CR4이고;
    D는 CR5이고;
    E는 CR6이고;
    R1은 피리딘-4-일, 2-에틸아미노-피리딘-4-일, 2-메틸아미노-피리미딘-4-일, 2-에틸아미노-피리미딘-4-일, 2-부틸아미노-피리미딘-4-일, 2-(2-모르폴린-4-일에 틸아미노-)피리미딘-4-일, 피라졸-4-일, 3-메톡시-4-히드록시-페닐, 4-히드록시-페닐 또는 3-플루오로-4-히드록시-페닐이고;
    R2는 수소이며;
    R3, R4, R5 및 R6은 서로에 대하여 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 2-디메틸아미노-에톡시, 2-디에틸아미노-에톡시, 3-디메틸아미노-프로폭시, 3-디에틸아미노-프로폭시, 디메틸아미노-메틸, 디에틸아미노-메틸, 메톡시, 에톡시, 피페리딘-1-일메틸, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 4-디메틸-피페라진-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되며;
    R9는 수소, 클로로, 요오도, 브로모, 메틸, 에틸, 비닐, 피리디닐 또는 페닐인 것인 화합물 또는 이의 생리적 허용가능한 염.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    4-(3-페닐-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
    4-(3-에틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
    4-(3-브로모-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
    4-(5-이소프로필-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
    4-[6-(2-디에틸아미노-에톡시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
    4-(3-요오도-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
    4-(3-클로로-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
    6-피리딘-4-일-4-(3-비닐-1H-인돌-2-일)-2H-피리다진-3-온,
    4-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
    4-[6-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
    4-(6-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온,
    6-피리딘-4-일-4-(1H-피롤-2-일)-2H-피리다진-3-온,
    4-(6-디메틸아미노메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온 및
    4-(6-디에틸아미노메틸-1H-인돌-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온으로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 생리적 허용가능한 염.
  7. 제약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 이의 생리적 허용가능한 염.
  8. CDK2의 억제제인 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 이의 생리적 허용가능한 염의 용도.
  9. 암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어 느 하나의 항에 의한 화합물 또는 이의 생리적 허용가능한 염의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 암이 고형 종양 또는 백혈병인 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 유효량의 1 이상의 화합물 또는 이의 생리적 허용가능한 염 및 생리적 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제.
  12. 제11항에 있어서, 제약 제제는 환약, 정제, 로젠지, 피복 정제, 과립, 캡슐, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성 액제, 알콜 액제, 유상 액제, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 향정, 좌제, 주사 또는 주입용 액제, 연고, 팅크제, 크림, 로션, 분말, 분무액, 경피 치료계, 비강 분무액, 에어로졸 혼합물, 마이크로캡슐, 이식물, 봉상체 또는 석고의 형태인 것인 제약 제제.
  13. 하기 반응식에서 하기 화학식 II의 화합물을 M-X를 사용하여 금속 촉매화 커플링에 의하여 전환시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제공한 후, 메틸기 및 임의로 보호기 Y2를 제거하여 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112006084249456-PCT00079
    상기 반응식에서, X는
    Figure 112006084249456-PCT00080
    , 피롤릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며, M은 B(OH)2, B(C1-C10 알콕시)2, Sn(C1-C10 알킬)3 또는 Zn(C1-C10 알킬)이며, Y1은 Cl, Br 또는 I이고, Y2는 H 또는 보호기이다.
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