KR20060109929A

KR20060109929A - 암 치료용 에녹사파린

Info

Publication number: KR20060109929A
Application number: KR1020067010855A
Authority: KR
Inventors: 앙드레 우짱; 우메쉬 슈클라; 리타 사무엘; 루이스 토로-피구에로아
Original assignee: 아벤티스 파마 소시에떼아노님
Priority date: 2003-12-04
Filing date: 2004-12-01
Publication date: 2006-10-23
Also published as: NO20063114L; WO2005053713A1; US20050164985A1; EP1694340A1; ZA200604409B; JP2007513123A; BRPI0417371A; AU2004294730A1; IL175689A0; CA2546292A1; EP1537871A1; MXPA06006275A

Abstract

본 발명은 헤파라나아제 활성 조절과 관련된 질병, 특히 유방암, 폐암, 전립선암, 대장암, 또는 췌장암과 같은 암 치료를 위한 에녹사파린의 용도에 관한 것이다.

에녹사파린, 헤파라나아제, 암

Description

암 치료용 에녹사파린{Enoxaparin FOR THE TREATMENT OF CANCER}

본 발명은 헤파라나아제 활성 조절과 관련된 질병 치료를 위한 에녹사파린의 용도에 관한 것이다.

에녹사파린 (로베녹스™ (Lovenox™), 클렉세인™ (Clexane™))은 중간- 또는 고-위험 수술에서 정맥 혈전색전성 질병의 예방 치료용, 혈액투석을 하는 동안 체외 순환계의 응고 예방용, 심부로 된 정맥 혈전증의 치료용 및 아스피린과 함께 불안정 협심증 및 급성 비-Q 파 심근 경색증의 치료용으로 판매된 저분자량 헤파린이다. 에녹사파린은 또한 중추신경계 (WO 98/53833) 및 뇌부종 (WO 98/53834)의 외상 예방 및(또는) 치료에 유용하다. 에녹사파린은 또한 운동뉴런 질병 (WO 00/35462) 예방 및(또는) 치료, 및 대뇌 허혈 (WO 01/49298)의 치료용으로 유용하다.

암 환자는 정형외과 대수술 후의 위험과 유사한, 정맥 혈전-색전증 (VTE)의 위험이 증가해왔다. 혈전증은 암환자들에 있어 사망에 이르는 두 번째 원인이다 ([Green K. B. et al., Hematol. Oncol. Clin. North Am. 10:499-530, 1996]). 암환자는 종종 심부 정맥 혈전증 (DVT) 또는 폐색전증 (PE)의 치료용 또는 예방용 헤파린(비분획 헤파린 (UFH) 및 저분자량 헤파린 (LMWH))의 임상 시험에 포함된다. 몇몇 임상 시험은 UFH ([Lebeau B. et al., Cancer 74:38-45, 1994]; [Zacharski L. et al., Thromb. Haemost. 80:10-23, 1998]), 및 LMWH ([Bergqvist D. et al., N. Engl. J. Med. 346:975-980, 2002]; [von Tempelhoff G., Int. J. Oncol. 10:815-824, 2000])을 가진 암환자에서 향상된 생존을 보고하였다. 전이성 비소세포 폐암을 가진 화학요법-경험이 없는 환자에서 독세탁셀과 에녹사파린에 대한 15명 환자에서의 소규모 2상 시험에서, 에녹사파린은 독세탁셀과 함께 치료시 암환자의 혈전증 사건을 예방하는데 사용되고 환자의 혈관생성 단백질 TGF-β1 수준을 상당히 감소시키는 것으로 보고된다 ([Robert F. et al., Lung Cancer 42:237-245, 2003]). 따라서 이 시험은 정맥 혈전증 및 폐색전증의 예방 및(또는) 치료와 관련된 암 치료에서의 헤파린의 역할을 제시하였다.

악성종양의 병태생리학은 복잡하고 다원적이다. 관여하는 과정 중에서, 염증, 트롬빈 및 피브린 형성, 암세포 증식, 혈관생성, 암세포의 이동 (전이)이 질병의 주요 성분으로 인식된다.

암세포 이동 (전이)은 세포 외 기질 분해에 특히 의존한다. 내부글리코시다아제의 종류인, 헤파라나아제는 세포 침윤을 촉진시키는 기질 분해를 야기한다. 헤파라나아제 활성은 염증 세포의 혈관 밖 유출 및 또한 전이 동안의 종양 세포의 혈관 밖 유출과 같은 상이한 생물학적 과정에 관여한다. 헤파라나아제 활성은 특히, 내피 세포, 혈소판, 비만 세포, 호중구, 대식세포, T 및 B 림프구, 림프종, 흑색종, 및 암종 세포와 같은 다양한 정상 및 악성 세포 및 조직에서 발견된다. 하나의 단일 유전자 산물을 나타내는 인간 혈소판, 마우스 대식세포 및 흑색종 세포와는 별개의 헤파라나아제를 기재한다 ([Vlodavsky I. et al., Nat. Med. 7:793-802, 1999]).

이 효소의 통상적 기질은 고 기질 특이성을 가진, 황산 헤파란이다. 황산 헤파란은 헤파라나아제에 의해 파괴되고 이 분해는 다수의 병적 결과를 가져온다. 사실상, 황산 헤파란은 조직 치유, 염증, 자가면역, 종양 성장 및 전이에 있어 정상 및 병적 과정의 중심적 역할을 한다. 황산 헤파란의 효소적 분해는 염증의 발달 및 암 전이에 관여하는 것 같다 ([Hulette M.D. et al., Nat. Med. 7:803-809, 1999]).

몇몇 문헌은 상이한 헤파린 종류의 존재하에서 헤파라나아제 활성의 억제를 검토한다 ([Vlodavski I. et al., Adv. Exp. Med. Biol. 313:317-27, 1992]; [Parish C.R. et al., Int. J. Cancer 40:511-518, 1987]; [Bitan. M. et al, Isr. J. Med Sci. 31:106-118, 1995]). 헤파린은 헤파라나아제 억제제로 생각되고 이것의 억제적 활성은 면역조절 작용과 관련된다 ([Gorski A et al., FASEB J. 5:2287-2291, 1991]). 이것은 헤파라나아제의 억제제로서 에녹사파린의 사용을 전혀 장려하지 않는다. 비분획 헤파린과 비교시, 에녹사파린이 상이한 활성을 가짐은 잘 알려져있다. 에녹사파린은 600 내지 14,000 달톤 범위 단편들의 혼합물인 반면, 비분획 헤파린은 5,000 내지 30,000 달톤 범위 단편들의 혼합물이다. 600 내지 5,000 달톤 사이의 단편들은 비분획 헤파린에서는 무시될 수 있다. 600 내지 5,000 달톤 사이의 이 단편들은 60% 이상의 에녹사파린을 나타낸다.

파체코(Pacheco)의 논문에서 ([J. Dermatol. Treat. 12:123-126, 2001]), 편평태선의 치료에 있어 "저분자량 헤파린 (에녹사파린)이 헤파라나아제 발현을 억제하는 것을 보여주었다"는 것을 인용한다. 하지만, 이 정보는 CD4+ 림프구가 이들이 내피 기저판을 침투하는 것을 가능하게 하는 내부글리코시다아제 (헤파라나아제)를 생산하기 때문에 상기의 억제가 일어나는 것으로 생각된다는 사실과 연결하여 읽어져야만 한다. 또한 저자는 단지 에녹사파린이 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 편평태선이 효율적으로 치료된다는 것만을 증명한다. 저자는 또한 이 효과의 원인, 예를 들어, CD4+ 림프구가 표피를 공격할 수 없는지, CD4+ 림프구가 더이상 "활성화"되지 않는지, CD4+ 림프구가 에녹사파린에 의해 억제되는 헤파라나아제를 생산하는지를 증명하지 않는다.

다른 면, 아미르크호스라비 등 (Amirkhosravi et al.)의 논문 ([J. Thromb. Haemostasis 1:1972-1976, 2003])에서, 틴자파린 (저분자량 헤파린)이 내피 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)의 이것의 효과적 방출로 인해, B16 흑색종 모델에서 마우스의 폐 종양의 전이를 억제하는 것이 보고되었다. 나아가, 에녹사파린은 다른 LMWH와 비교하여 활성의 큰 변화성을 가진다. 대부분의 LMWH처럼, 에녹사파린은 비분획 헤파린원 물질에서 유래한다. LMWH는 화학적 또는 효소적 해중합의 변화 과정을 통해 큰 비분획 헤파린 사슬에서 작은 사슬로 붕괴함으로써 제조된다. 각각의 LMWH 제조자는 별개의 해중합 과정을 이용한다. 이것은 별개의 화학적 구조 및 따라서, 상이한 약리 활성을 가진 LMWH를 생성한다. 파리드 제이 등 (Fareed J. et al.)의 논문 ([Annals New York Academy Sciences 556,1989])은 모든 LMWH가 약리학적 관점뿐 아니라 생화학적 관점에서도 동등물이 아니라는 것을 보여준다.

암환자는 제한된 선택할 수 있는 치료법을 가지며 이 제한된 치료의 반응은, 특히 전이 발생의 억제에 있어 최선이 아니다. 암 치료에 따른 반응, 전이 억제, 및 종양 세포 내부에 세포독성제의 향상된 침투를 증대시킬 수 있는 새로운 약을 제공할 필요가 여전히 존재한다. 이것은 이러한 환자의 향상된 생존 및 더 나은 삶의 질을 얻기를 기대한다.

현재 에녹사파린이 질병에 관여하는 헤파라나아제 활성을 조절한다는 것이 놀랍게도 알려져 왔다. 특히 에녹사파린이 헤파라나아제 활성을 억제한다는 사실이 알려져 왔다.

일 실시태양에 있어서, 본 발명은 질병이 편평태선인 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성의 조절과 관련된 질병의 치료를 위한 에녹사파린의 용도에 관한 것이다.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명은, 질병이 편평태선인 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성이 질병의 병리 및(또는) 증상에 원인이 되는 포유동물의 질병 치료에 있어서의 에녹사파린의 용도에 관한 것이다.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명은, 질병이 자가면역 질병인 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성이 질병의 병리 및(또는) 증상에 원인이 되는 포유동물의 질병 치료에 있어서의 에녹사파린의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 질병이 자가면역 질병인 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성의 조절과 관련된 질병 치료를 위한 에녹사파린의 용도에 관한 것이다.

예를 들어, 상기 자가면역 질병은 다발 경화증, 자가면역 뇌척수염 및 편평태선을 포함하는 군에서 선택되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

특히, 상기 자가면역 질병은 편평태선이다.

본 발명은 또한, 질병이 중추신경계의 염증과 주로 관련된 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성이 질병의 병리 및(또는) 증상에 원인이 되는 포유동물의 질병 치료에 있어서의 에녹사파린의 용도에 관한 것이다.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명은, 질병이 편평태선인 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성의 조절과 관련된 질병 치료용 의약의 제조를 위한 에녹사파린의 용도에 관한 것이다.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명은, 질병이 자가면역 질병인 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성의 조절과 관련된 질병 치료용 의약의 제조를 위한 에녹사파린의 용도에 관한 것이다.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 더욱 특히, 헤파라나아제의 억제와 관련된 질병에 있어서, 상기-언급한 에녹사파린의 용도에 관한 것이다.

상기-언급한 질병은 바람직하게는 암이다.

상기 암은 유방암, 폐암, 전립선암, 대장암, 또는 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

특히 바람직한 암은 유방암이다.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 더욱 바람직하게는, 에녹사파린이 하나 이상의 화학요법제와 병용되는 경우에 있어서, 상기-언급한 용도에 관한 것이다.

상기 화학요법제는 독세탁셀 (INN), 파클리탁셀 (INN), 시클로포스파미드 (INN), 또는 안트라시클린을 포함하는 군으로부터 선택되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

바람직한 안트라시클린은 특히 독소루비신 (INN)이다.

바람직한 안트라시클린은 특히 에피루비신 (INN)이다.

특히 바람직한 화학요법제는 독세탁셀이다.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 더욱 바람직하게는, 에녹사파린이 독세탁셀 및 독소루비신과 병용되는 경우에 있어, 상기-언급한 용도에 관한 것이다.

예를 들어 본 발명은 또한 독세탁셀, 독소루비신, 및 시클로포스파미드와 병용되는 에녹사파린의 용도에 관한 것이다.

상기 기재된 바람직한 실시태양에 대한 참조문헌은 특정 및 바람직한 군의 모든 조합을 포함하는 것을 의미한다.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 더욱 특히, 에녹사파린이 하나 이상의 화학요법제와 병용되는 경우에 있어, 상기-언급한 용도에 관한 것인데, 여기서 상기 조합물은 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제이다.

다른 특정 실시태양에 있어서, 본 발명은, 에녹사파린이 전이 발생을 감소시키는 경우에 있어, 에녹사파린의 상기-언급한 용도에 관한 것이다.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명은, 질병이 편평태선인 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성의 조절과 관련된 질병 치료를 위한 방법에 관한 것인데, 이 방법은 동물에 에녹사파린의 치료학적 유효량을 투여하거나 또는 에녹사파린 및 하나 이상의 화학요법제 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 조합물을, 동시에 또는 별도로 또는 시간에 따라 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명은, 질병이 자가면역 질병인 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성의 조절과 관련된 질병 치료를 위한 방법에 관한 것인데, 이 방법은 동물에 에녹사파린의 치료학적 유효량을 투여하거나 또는 에녹사파린 및 하나 이상의 화학요법제 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 조합물을, 동시에 또는 별도로 또는 시간에 따라 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 더욱 특히, 질병이 헤파라나아제의 억제와 관련된 경우에 있어, 상기-언급한 방법에 관한 것이다.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명은, 에녹사파린과의 동시, 별도 또는 순차적 투여를 포함하는, 하나 이상의 화학요법제의 작용을 강화시키는 방법에 관한 것이다.

상기-언급한 화학요법제는 독세탁셀, 파클리탁셀, 시클로포스파미드, 또는 안트라시클린을 포함하는 군으로부터 선택되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

바람직한 안트라시클린은 특히 독소루비신이다.

바람직한 안트라시클린은 특히 에피루비신이다.

특히 바람직한 화학요법제는 독세탁셀이다.

본 발명은 더욱 바람직하게는, 에녹사파린이 독세탁셀 및 독소루비신과 병용되는 경우에 있어, 상기-언급한 방법에 관한 것이다.

예를 들어 본 발명은 또한, 에녹사파린이 독세탁셀, 독소루비신 및 시클로포스파미드와 병용되는 경우에 있어, 상기-언급한 방법에 관한 것이다.

상기-언급한 질병은 바람직하게는 암이다.

특정 바람직한 암은 유방암이다.

헤파라나아제를 억제하는 능력에 관한 에녹사파린의 평가는 다음과 같이 수행되어졌다.

방사능 표지된 헤파린/황산 헤파란 (HS)은 헤파라나아제에 의해 분해되고, 겔 투과 크로마토그래피(FPLC) 및 분획의 액체 섬광 계수에 의해 측정될 수 있는 HS의 저분자량 단편으로 생성된다.

돼지과동물 장 점막 (Ia 등급, 183 USP/mg)의 비분획 헤파린 (나트륨 염)은 시그마 바이오케미칼 사 (Sigma Biochemicals) (독일, 다이센호펜에 소재함)로부터 얻었다. 헤파리티나아제 (HP 리아제 (EC 4.2.2.8))는 세이카가쿠 사 (Seikagaku) (일본, 도쿄에 소재함)로부터 구매하였다. TSK 4000은 토소 하스의 것이였고 가드 컬럼에 장착된 세파로오스 Q 컬럼 (Sepharose Q column)은 파마시아/LKB 사 (Pharmacia/LKB) (독일, 프라이버그에 소재함)로부터 얻었다.

인간 자궁 섬유모세포주는 대사성 표지에 의해 35-S 표지된 황산 헤파란 (프로테오글리칸)을 제조하기 위해 사용되었다. 이 세포주는 신데칸 및 글리피칸과 같은, 상이한 황산 헤파란 프로테오글리칸 (HS-PG)의 비교적 다량을 생산하는 것으로 보여졌다 ([Drzeniek et al., Blood 93:2884-2897, 1999]).

표지는 24시간 동안 조직 배양 배지에서 대략 1 x 10-6 세포/ml의 세포 밀도에서 33μCi/ml 35-S-황산염과 함께 세포를 인큐베이션함으로써 달성된다. 그 후 상등액은 수거되었고 프로테아제 억제제 PMSF (불화 페닐메틸술포닐) (1 mmol/L)가 부가되었다. 황산 헤파란 프로테오글리칸 (HS-PG)을 세파로오스 Q에서 음이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 시료가 황산 헤파란 프로테오글리칸의 비교적 다량을 포함했으며, 효소 헤파라나아제의 특이성에 의해 황산 콘드로이틴/황산 데르마탄-프로테오글리칸의 제거는 필요하지 않았다.

헤파라나아제는 사람의 말초 혈액 백혈구 (PBL, 버피 코오트 (buffy coat))로부터 제조되었고 피콜-그래디언트 (ficoll-gradient) 절차에 의해 다형핵 세포 (PMN)로 풍부하게 되었다. 단리된 PMN은 2.5 x 10-7 세포/ml로 조정되어 4 ℃에서 1시간 동안 인큐베이트 되었다. 그 후, 헤파라나아제를 포함하는 상등액을 수거하여, pH 6.2로 조정하여 (20 mM 시트레이트-포스페이트 완충제) 즉시 사용하거나 또는 분취액으로 -20 ℃에서 냉동 저장하였다.

약 2200 dpm/ml로 조정된 35-S-표지된 황산 헤파란 (프로테오글리칸) 200 ㎕를 PMN 상등액을 포함하는 헤파라나아제 1 ㎕와 함께 37 ℃에서 18시간 동안 인큐베이트 시켰다. 그 후, 시료 200 ㎕를 TSK 4000 겔 투과 크로마토그래피 컬럼 (FPLC)에 적용시켰고, 분획을 모아서 액체 섬광 계수로 분석하였다. 분해도는 다음과 같이 계산되었다.

분해도 % = [[∑ 분획 20-33 (HEP) 계수 (dpm) - ∑ 분획 20-33 (CONT) 계수 (dpm)] / [ 분획 12-33 (CONT) 총 계수 (dpm)]] x 100

예를 들어, 헤파라나아제 처리 후의 시료의 분획 20-33에서의 계수의 합 (dpm)에서, 대조 시료의 배경 계수의 합 (dpm) (분획 20-33)을 빼었다. 분해도 %를 계산하기 위해, 이 합을 컬럼에 적용시킨 총 계수 (분획 12-33)로 나누었다. 상이한 크로마토그래피의 총 계수를 2200 계수/dpm로 표준화시키기 위해 보정 인자를 사용하였다. 결과는 분해도 퍼센트로 주어졌다. 억제 실험에 있어서, 대조 시료 (헤파라나아제를 지님)의 분해도를 100 % (분해도)로 두었고 그에 따라 억제 값 %을 계산하였다. 어떠한 술파타아제 활성도 검출될 수 없었기에, 술파타아제 활성의 보정은 필요하지 않았다.

다음의 헤파라나아제 억제제인, 비분획 헤파린 (UF-H) 및 에녹사파린 (WSD 3014)을 세개의 상이한 농도에서 상기 기재된 분석법으로 시험하였다. 비교는 중량 기준으로 수행되었다. 데이타는 헤파라나아제 활성의 억제도 퍼센트로 표현된다.

수득된 결과는 다음과 같다.

우선, 헤파라나아제 분석법을 이 연구의 목적을 위해 최대한 활용하였다. 실용적 이유로 분해 분석법에서 인큐베이션 시간을 18시간으로 맞추었다. 표지 효능 및 황산 헤파란 (프로테오글리칸) 함량에 따라, 표지된 황산 헤파란 (프로테오글리칸)의 하나의 배치를 가지고 모든 분석법을 수행하는 것이 가능하도록, 황산 헤파란 (프로테오글리칸)의 총 계수를 시료당 대략 2200 dpm으로 맞추었다. 도 1a는 천연 시료의 TSK 4000 겔 투과 크로마토그래피를 보여준다. 도 1b는 헤파라나아제에 의해 유도된 시료의 분자량 분포 이동을 보여준다. 이에 따라, 헤파라나아제의 양은 약 80%의 황산 헤파란 프로테오글리칸 (대략 35 %의 황산 헤파란 프로테오글리칸 및 약 65 %의 황산 콘드로이틴/황산 데르마탄 프로테오글리칸을 포함한 시료)의 분해를 가능하게 하는 것으로 판단되었다. 따라서, 약 10-80 % 분해의 범위는 비교적 선형일 것이고 억제제의 효과를 측정하는데 적합할 것이다. 도 1c는 헤파라나아제 활성의 97.3 %의 억제를 지닌 1 ㎍/ml 비분획 헤파린 (UFH)의 효과를 보여준다.

분석법의 확립 후, 돼지과동물 장 점막의 비분획 헤파린 (UFH)의 효과를 시험하였다. 도 2는 용량-의존성 억제를 보여준다. 비분획 헤파린 (UFH)의 1 ㎍/ml 농도에서 (최종 농도), 헤파라나아제 활성의 거의 완벽한 억제를 관찰하였다. 도 3은 에녹사파린 (WSD 3014)의 용량-의존성 억제를 보여준다. 이 데이타로부터 에녹사파린은 헤파라나아제의 강한 억제 활성을 보여준다고 결론 내릴 수 있다.

일반적으로, 개인적 지식 및 본 출원의 기재를 신뢰하여 결정하는, 당업자는 상기 화학요법제, 및 특히 독세탁셀, 파클리탁셀, 독소루비신, 시클로포스파미드, 및 에피루비신용 적합한 제제를 확정할 수 있을 것이다. 바람직한 적합한 제제는 상기 화학요법제의 판매 제제이다.

일반적으로, 개인적 지식 및 본 출원의 기재를 신뢰하여 결정하는, 당업자는 에녹사파린용 적합한 제제를 확정할 수 있을 것이다.

예를 들어 의약은 염이, 비활성 또는 생리학적 활성일 수 있는 특정 다른 제약상 양립가능 산물과 배합되는 조성물의 형태로 염 (바람직하게는 나트륨 또는 칼슘) 또는 에녹사파린으로 구성된다.

본 발명의 의약은 정맥내로, 피하로, 및 경구로 사용될 수 있다. 정맥내 또는 피하 투여용 멸균 조성물은 일반적으로 수용액이다. 이들 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 삼투제, 유화제, 분산제 및 안정제를 포함할 수 있다. 멸균화는 몇 가지 방법으로, 예를 들어 무균 여과에 의해, 멸균제를 조성물에의 혼입에 의해, 또는 조사에 의해 실행될 수 있다. 이들은 사용 시점에서 멸균수 또는 특정 다른 주사가능한 멸균 배지에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.

경구 투여용 액체 조성물로서, 물, 에탄올, 글리세롤, 식물유 또는 파라핀유와 같은 비활성 희석액을 포함하는, 제약상 허용되는 용액, 현탁액, 유화액, 시럽제 및 엘릭시르제를 사용하는 것이 가능하다. 이들 조성물은 희석액 이외의 물질, 예를 들어 습윤 산물, 감미료, 증점제, 향료 또는 안정제를 포함할 수 있다.

일반적으로 에녹사파린은 치료학적 유효량이 기술분야에 공지된 통상적이고 허용가능한 모드의 임의의 경로로, 단독으로 또는 하나 이상의 화학요법제와 병용 투여될 것이다. 일반적으로 화학요법제는 치료학적 유효량이 기술분야에 공지된 통상적이고 허용가능한 모드의 임의의 경로로, 단독으로 또는 하나 이상의 화학요법제와 병용 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 질병의 중증도, 대상체의 나이 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효력 및 다른 요소에 따라 매우 다를 수 있다. 일반적으로, 개인적 지식 및 본 출원의 기재를 신뢰하여 결정하는, 당업자는 주어진 질병 치료용 화합물의 치료학적 유효량을 확정할 수 있을 것이다.

예를 들어 독세탁셀의 용량은 3주 간격으로 4번 반복하는 75 mg/m²/일, 1시간 정맥내 (iv) 주입일 것이다. 에푸리비신의 용량은 3주 간격으로 4번 반복하는 50 mg/m²/일 iv 주입일 것이다.

예를 들어 에녹사파린의 가능한 용량은 모든 치료 기간 동안 하루에 한번 주입을 반복하는 하루당 10 내지 40 mg 주입, 그리고 처음 iv 후 피하 (sc) 주입하는 범위일 수 있다.

일반적으로, 의사는 치료받는 대상체의 나이, 무게 및 특별한 다른 모든 요소의 기능에 따라 적합한 용량을 결정할 것이다.

바람직한 적합한 용량은 에톡사파린의 판매 용량 및 상기 화학요법제의 판매 용량이다.

Claims

질병이 편평태선인 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성의 조절과 관련된 질병 치료를 위한 에녹사파린의 용도.
질병이 자가면역 질병인 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성이 질병의 병리 및(또는) 증상의 원인이 되는 포유 동물의 질병을 치료하는 에녹사파린의 용도.
질병이 편평태선인 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성의 조절과 관련된 질병 치료용 의약의 제조를 위한 에녹사파린의 용도.
질병이 자가면역 질병인 경우를 제외하고, 헤파라나아제의 활성의 조절과 관련된 질병 치료용 의약의 제조를 위한 에녹사파린의 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병이 헤파라나아제 활성의 억제와 관련되는 경우의 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에녹사파린이 하나 이상의 화학요법제와 병용되는 경우의 용도.
제6항에 있어서, 상기 조합물이 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제인 경우의 용도.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 화학요법제가 독세탁셀, 또는 파클리탁셀, 독소루비신, 에피루비신 또는 시클로포스파미드인 경우의 용도.
제6항 또는 제7항에 있어서, 에녹사파린이 독세탁셀 및 독소루비신과 병용되는 경우의 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병이 암인 경우의 용도.
제10항에 있어서, 상기 암이 유방암, 폐암, 전립선암, 대장암, 또는 췌장암인 경우의 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 에녹사파린이 전이 발생을 감소시키는 경우의 용도.
동물에 에녹사파린의 치료학적 유효량을 투여하거나 또는 에녹사파린 및 하나 이상의 화학요법제 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 조합물을, 동시에 또는 별도로 또는 시간에 따라 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 질병이 편평태선인 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성의 조절과 관련된 질병 치료 방법.
동물에 에녹사파린의 치료학적 유효량을 투여하거나 또는 에녹사파린 및 하나 이상의 화학요법제 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 조합물을, 동시에 또는 별도로 또는 시간에 따라 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 질병이 자가면역 질병인 경우를 제외하고, 헤파라나아제 활성의 조절과 관련된 질병 치료 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 질병이 헤파라나아제 활성 억제와 관련되는 경우의 방법.
에녹사파린과의 동시, 별도 또는 순차적 투여를 포함하는, 하나 이상의 화학요법제의 작용 강화 방법.
제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법제가 독세탁셀, 파클리탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 또는 시클로포스파미드인 경우의 방법.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 에녹사파린이 독세탁셀 및 독소루비신과 병용되는 경우의 방법.
제13항, 제14항, 또는 제16항에 있어서, 상기 질병이 암인 경우의 방법.