JP2007513123A - 癌の治療のためのエノキサパリン - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヘパラナーゼ活性の調節に関連する疾患、特に乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌又は膵癌のような癌を治療するためのエノキサパリンの使用に関する。
Description
本発明は、ヘパラナーゼ活性の調節に関連する疾患を治療するためのエノキサパリンの使用に関する。
エノキサパリン(Lovenox(商標)、Clexane(商標))は、中又は高危険度手術における静脈血栓塞栓性疾患の予防的治療、血液透析の間の体外循環系における凝固の予防、全身性深静脈血栓症の治療、及びアスピリンとの併用で、不安定狭心症及び急性非Q波心筋梗塞のために市販されている、低分子量ヘパリンである。エノキサパリンはまた、中枢神経系の外傷(国際公開公報第WO98/53833号)及び脳水腫(国際公開公報第WO98/53834号)の予防及び/又は治療においても有用である。エノキサパリンはまた、運動ニューロン疾患(国際公開公報第WO00/35462号)の予防及び/又は治療において、及び脳虚血の治療(国際公開公報第WO01/49298号)のためにも有用である。
癌を有する患者は、重大な整形外科手術後の危険度と同様の、静脈血栓塞栓症(VTE)の高い危険度を有する。血栓症は、癌を有する患者における2番目に主要な死亡原因である(Green K.B.ら、Hematol.Oncol.Clin.North Am. 10:499−530,1996)。癌を有する患者はしばしば、深静脈血栓症(DVT)又は肺塞栓症(PE)の治療又は予防のためのヘパリン(未分画ヘパリン(UFH)及び低分子量ヘパリン(LMWH))に関する臨床試験に包含される。いくつかの臨床試験は、UFHを有する癌患者(Lebeau B.ら、Cancer 74:38−45,1994;Zacharski L.ら、Thromb.Haemost.80:10−23,1998)及びLMWHを有する癌患者(Bergqvist D.ら、N.Engl.J. Med.346:975−980,2002;von Tempelhoff G.,Int.J.Oncol.10:815−824,2000)における生存率の改善を報告した。転移性非小細胞肺癌を有する化学療法ナイーブ患者でのドセタキセルプラスエノキサパリンの15名の患者における小さな第II相試験で、エノキサパリンは、ドセタキセルで治療したときの癌患者における血栓事象を予防するために使用され、患者において血管新生タンパク質TGF−β1レベルを有意に低下させることが報告されている(Robert F.ら、Lung Cancer 42:237−245,2003)。従ってこれら試験は、静脈血栓症及び肺塞栓症の予防及び/又は治療に関連した癌治療におけるヘパリンの役割を示唆した。
悪性疾患の病態生理学は複雑で多因子性である。関与する過程の中で、炎症、トロンビン及びフィブリン形成、癌細胞増殖、血管新生、癌細胞の移動(転移)は、疾患の主要成分として認識されている。
癌細胞移動(転移)は、特に細胞外基質の分解に依存する。エンドグリコシダーゼのファミリーであるヘパラナーゼは、細胞浸潤を促進する基質分解を惹起する。ヘパラナーゼ活性は、転移の間の炎症細胞及びまた腫瘍細胞の血管外遊出のような種々の生物学的過程に関与する。ヘパラナーゼ活性は、様々な正常及び悪性細胞及び組織、中でも特に内皮細胞、血小板、マスト細胞、好中球、マクロファージ、T及びBリンパ球、リンパ腫、黒色腫及び癌腫において認められる。1個の単一遺伝子の産物である、ヒト血小板、マウスマクロファージ及び黒色腫細胞からの異なるヘパラナーゼが記述されている(Vlodavsky I.ら、Nat.Med.7:793−802,1999)。
この酵素の通常の基質は、高い基質特異性を有する、ヘパラン硫酸である。ヘパラン硫酸はヘパラナーゼによって切断され、この分解は多数の病理学的影響を及ぼす。実際に、ヘパラン硫酸は正常及び病的過程において、中でも組織修復、炎症、自己免疫、腫瘍増殖及び転移において、中心的役割を果たす。ヘパラン硫酸の酵素分解は、炎症及び癌転移の発現に関与する可能性が高い(Hulette M.D.ら、Nat.Med.7:803−809,1999)。
いくつかの文書が、種々のヘパリン種の存在下でのヘパラナーゼ活性の阻害を論じている(Vlodavski I.ら、Adv.Exp.Med.Biol.313:317−27,1992;Parish C. R.ら、Int.J.Cancer 40:511−518,1987;Bitan.M.ら、Isr.J.Med Sci.31:106−118,1995)。ヘパリンはヘパラナーゼ阻害因子とみなされ、この阻害活性は免疫調節作用に結びつく(Gorski Aら、FASEB J.5:2287−2291,1991)。これはヘパラナーゼの阻害剤としてのエノキサパリンの使用を促すものでは全くない。未分画ヘパリンと比較して、エノキサパリンが異なる活性を有することは周知である。エノキサパリンは600から14,000ダルトンの範囲のフラグメントの混合物であり、一方未分画ヘパリンは5,000から30,000ダルトンの範囲のフラグメントの混合物である。600から5,000ダルトンのフラグメントは未分画ヘパリンにおいては無視し得る。これらの600から5,000ダルトンのフラグメントはエノキサパリンの60%以上を占める。
Pachecoの論文の中で(J.Dermatol.Treat.12:123−126,2001)、扁平苔癬の治療のために「低分子量ヘパリン(エノキサパリン)はヘパラナーゼの発現を阻害することが示された」と引用されている。しかしこの情報は、CD4+リンパ球が、これらが内皮基底膜に浸透することを可能にするエンドグリコシダーゼ(ヘパラナーゼ)を産生するために前記阻害が起こるとみなされるという事実に関連して解釈しなければならない。これに加えて、著者は、エノキサパリンをこの必要のある患者に投与したとき扁平苔癬が有効に治療されることだけを明らかにしている。著者は、この作用の原因、例えばCD4+リンパ球は表皮を攻撃することができないのかどうか、CD4+リンパ球はもはや「活性化」されないのかどうか、CD4+リンパ球は、エノキサパリンによって阻害されるヘパラナーゼを産生するのかどうかは明らかにしていない。
もう1つの側面として、Amirkhosraviらの論文(J.Thromb.Haemostasis 1:1972−1976,2003)では、チンザパリン(低分子量ヘパリン)が、内皮組織因子系凝固阻害因子(TFPI)の有効な放出の故に、B16黒色腫モデルのマウスにおいて肺腫瘍の転移を阻害することが報告された。加えて、エノキサパリンは他のLMWHに比べて活性の大きな変動性を有する。大部分のLMWHのように、エノキサパリンは未分画ヘパリンソース物質から生じる。LMWHは、化学的又は酵素的解重合の多様な工程を通して、大きな未分画ヘパリン鎖からより小さなものへの分解によって製造される。各々のLMWH製造者は解重合の異なる工程を利用する。これは、異なる化学構造を備え、従って異なる薬理活性を有するLMWHを生じさせる。Fareed J.らの論文は(Annals New York Academy Sciences 556,1989)、薬理学的見地に加えて生化学的観点からも、全てのLMWHが等しいわけではないことを示している。
癌を有する患者は治療の選択肢が限られており、これらの限られた治療に対する応答は、特に転移発生の抑制に関して、最良とは言えない。癌治療に対する応答、転移の抑制及び細胞傷害性物質の腫瘍細胞内部への浸透改善を増強することができる新しい薬剤を提供することが現在も求められている。これは、これらの患者のために生存率の改善とより良いクオリティ・オブ・ライフをもたらすと期待される。
今や、意外にも、エノキサパリンは疾患に関与するヘパラナーゼ活性を調節することが見出された。特にエノキサパリンはヘパラナーゼ活性を阻害することが認められた。
1つの実施態様では、本発明は、ヘパラナーゼ活性の調節に関連する疾患を治療するための、但し前記疾患が扁平苔癬であるときを除く、エノキサパリンの使用に関する。
もう1つの実施態様では、本発明は、ヘパラナーゼ活性が疾患の病理及び/又は症状に寄与する、但し前記疾患が扁平苔癬であるときを除く、哺乳動物において疾患を治療する上でのエノキサパリンの使用に関する。
もう1つの実施態様では、本発明は、ヘパラナーゼ活性が疾患の病理及び/又は症状に寄与する、但し前記疾患が自己免疫疾患であるときを除く、哺乳動物において疾患を治療する上でのエノキサパリンの使用に関する。
本発明はまた、ヘパラナーゼ活性の調節に関連する疾患を治療するための、但し前記疾患が自己免疫疾患であるときを除く、エノキサパリンの使用に関する。
例えば前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、自己免疫性脳脊髄炎及び扁平苔癬を含むがこれらに限定されない群から選択される。特に、前記自己免疫疾患は扁平苔癬である。
本発明はまた、ヘパラナーゼ活性が疾患の病理及び/又は症状に寄与する、但し前記疾患が主として中枢神経系の炎症に関連するときを除く、哺乳動物において疾患を治療する上でのエノキサパリンの使用に関する。
もう1つの実施態様では、本発明は、ヘパラナーゼ活性の調節に関連する疾患の治療のための薬剤を製造するための、但し前記疾患が扁平苔癬であるときを除く、エノキサパリンの使用に関する。
もう1つの実施態様では、本発明は、ヘパラナーゼ活性の調節に関連する疾患の治療のための薬剤を製造するための、但し前記疾患が自己免疫疾患であるときを除く、エノキサパリンの使用に関する。
もう1つの実施態様では、本発明は、より特定すると、疾患がヘパラナーゼの阻害に関連する、上述したエノキサパリンの使用に関する。
上記疾患は、好ましくは癌である。
前記癌は、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌又は膵癌を含むがこれらに限定されない群から選択される。
特に好ましい癌は乳癌である。
もう1つの実施態様では、本発明は、より好ましくは、エノキサパリンを1又はそれ以上の化学療法剤と組み合わせる、上述した使用に関する。
前記化学療法剤は、ドセタキセル(INN)、パクリタキセル(INN)、シクロホスファミド(INN)又はアントラサイクリンを含むがこれらに限定されない群から選択される。
好ましいアントラサイクリンは、特にドキソルビシン(INN)である。
好ましいアントラサイクリンは、特にエピルビシン(INN)である。
特に好ましい化学療法剤はドセタキセルである。
もう1つの実施態様では、本発明は、より好ましくは、エノキサパリンをドセタキセル及びドキソルビシンと組み合わせる、上述した使用に関する。
例えば本発明はまた、ドセタキセル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドと組み合わせたエノキサパリンの使用に関する。
上述した好ましい実施態様への言及は、個々の好ましい群の全ての組合せを包含することが意図されている。
もう1つの実施態様では、本発明は、より特定すると、エノキサパリンを1又はそれ以上の化学療法剤と組み合わせ、前記組合せが同時、別個又は連続使用のための併用製剤である、上述した使用に関する。
もう1つの実施態様では、本発明は、エノキサパリンが転移の発生を低減する、上述したエノキサパリンの使用に関する。
もう1つの特別な実施態様では、本発明は、治療有効量のエノキサパリン又はエノキサパリンと1又はそれ以上の化学療法剤又は医薬として許容されるこの塩との組合せを、同時に又は別々に又は経時的に連続して動物に投与することを含む、ヘパラナーゼ活性の調節に関連する疾患を治療するための、但し前記疾患が扁平苔癬であるときを除く方法に関する。
もう1つの実施態様では、本発明は、治療有効量のエノキサパリン又はエノキサパリンと1又はそれ以上の化学療法剤又は医薬として許容されるこの塩との組合せを、同時に又は別々に又は経時的に連続して動物に投与することを含む、ヘパラナーゼ活性の調節に関連する疾患を治療するための、但し前記疾患が自己免疫疾患であるときを除く方法に関する。
もう1つの実施態様では、本発明は、より特定すると、疾患がヘパラナーゼの阻害に関連する、上述した方法に関する。
もう1つの実施態様では、本発明は、エノキサパリンの同時、別個又は連続投与を含む、1又はそれ以上の化学療法剤の作用を増強する方法に関する。
上記化学療法剤は、ドセタキセル、パクリタキセル、シクロホスファミド又はアントラサイクリンを含むがこれらに限定されない群から選択される。
好ましいアントラサイクリンは、特にドキソルビシンである。
好ましいアントラサイクリンは、特にエピルビシンである。
特に好ましい化学療法剤はドセタキセルである。
本発明は、より好ましくは、エノキサパリンをドセタキセル及びドキソルビシンと組み合わせる、上述した方法に関する。
例えば本発明はまた、エノキサパリンをドセタキセル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドと組み合わせる、上述した方法に関する。
上述した好ましい実施態様への言及は、個々の好ましい群の全ての組合せを包含することが意図されている。
上記疾患は、好ましくは癌である。
前記癌は、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌又は膵癌を含むがこれらに限定されない群から選択される。
特に好ましい癌は乳癌である。
ヘパラナーゼを阻害するこの能力に関するエノキサパリンの評価を以下のように実施した。
放射標識ヘパリン/ヘパラン硫酸(HS)をヘパラナーゼによって分解し、ゲル透過クロマトグラフィー(FPLC)及び分画の液体シンチレーション計数によって測定することができるHSの低分子量フラグメントを生じる。
ブタ腸粘膜からの未分画ヘパリン(ナトリウム塩)(Iaグレード、183USP/mg)をSigma Biochemicals(Deisenhofen,Germany)から入手した。ヘパリチナーゼ(HPリアーゼ(EC4.2.2.8))をSeikagaku(Tokyo,Japan)から購入した。TSK 4000をToso Haasから、及びガードカラムを備えるセファロースQカラムをPharmacia/LKB(Freiburg,Germany)から入手した。
ヒト頚線維芽細胞系を使用して、代謝標識によって35S標識ヘパラン硫酸(プロテオグリカン)を調製した。この細胞系は、シンデカン及びグリピカンなどの種々のヘパラン硫酸プロテオグリカン(HS−PG)を比較的大量に生産することが示されている(Drzeniekら、Blood 93:2884−2897,1999)。
標識は、細胞を約1×10−6細胞/mlの細胞密度で33μCi/ml 35S硫酸と共に組織培養培地中で24時間インキュベートすることによって実施する。この後上清を収集し、プロテアーゼ阻害剤PMSF(フッ化フェニルメチルスルホニル)(1mmol/L)を添加した。ヘパラン硫酸プロテオグリカン(HS−PG)をセファロースQカラムでの陰イオン交換クロマトグラフィーによって精製した。試料は比較的高い量のヘパラン硫酸プロテオグリカンを含んでおり、酵素ヘパラナーゼの特異性の故に、コンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸−プロテオグリカンの除去は必要なかった。
ヘパラナーゼをヒト末梢血白血球(PBL、軟膜)から調製し、フィコール勾配手順によって多形核細胞(PMN)を濃縮した。単離したPMNを2.5×10−7細胞/mlに調整し、4℃で1時間インキュベートした。この後、ヘパラナーゼを含む上清を収集し、pH6.2に調整して(20mMクエン酸−リン酸緩衝液)、直ちに使用するか又はアリコートに分けて−20℃で凍結保存した。
約2200dpm/mlに調整した35S標識ヘパラン硫酸(プロテオグリカン)200μlを、PMN上清を含むヘパラナーゼ1μlと共に37℃で18時間インキュベートする。この後、試料200μlをTSK 4000ゲル透過クロマトグラフィーカラム(FPLC)に適用し、分画を収集して、液体シンチレーション計数によって分析した。以下の式に従って分解を算定した:
%分解=[[Σ計数(dpm)分画20−33(HEP)−Σ計数(dpm)分画20−33(CONT)]/[総計数(dpm)分画12−33(CONT)]]×100
例えば、ヘパラナーゼ処理後の試料の分画20−33中の計数の合計(dpm)から対照試料のバックグラウンド計数(dpm)(分画20−33)を差し引いた。この合計をカラムに適用した総計数(分画12−33)で除して%分解を算定した。種々のクロマトグラフィーの総計数を2200計数/dpmに基準化するために補正係数を使用した。結果をパーセント分解として示す。阻害実験では、対照試料(ヘパラナーゼを含む)の分解を100%(分解)に設定し、これに従って%阻害値を算定した。スルファターゼ活性は検出できなかったので、スルファターゼ活性についての補正は必要なかった。
ヘパラナーゼの以下の阻害因子、未分画ヘパリン(UF−H)及びエノキサパリン(WSD 3014)を、3つの異なる濃度で上述したアッセイにおいて試験した。重量ベースでの比較を行った。データをヘパラナーゼ活性のパーセント阻害として表わす。
得られた結果は以下の通りである。
最初に、この試験のためにヘパラナーゼアッセイを最適化した。実際的な理由から、分解アッセイでのインキュベーション時間は18時間に設定した。標識効果及びヘパラン硫酸(プロテオグリカン)含量に従って、1バッチの標識ヘパラン硫酸(プロテオグリカン)で全てのアッセイを実施できるように、ヘパラン硫酸(プロテオグリカン)の総計数を約2200dpm/試料に設定した。図1aは、未変性試料のTSK 4000ゲル透過クロマトグラフィーを示す。図1bは、ヘパラナーゼによって誘導される試料の分子量分布のシフトを示す。この後、ヘパラン硫酸プロテオグリカンの約80%の分解を可能にするヘパラナーゼの量を測定した(試料は約35%のヘパラン硫酸プロテオグリカン及び約65%のコンドロイチン/デルマタン硫酸−プロテオグリカンを含んだ)。従って、約10−80%分解の範囲は比較的線形であり、阻害因子の作用を測定するのに適する。図1cは、1μg/ml未分画ヘパリン(UFH)のヘパラナーゼ活性への作用を示し、97.3%の阻害を生じている。
アッセイの確立後、ブタ腸粘膜からの未分画ヘパリン(UFH)の作用を試験した。図2は用量依存的阻害を示す。1μg/mlの未分画ヘパリン(UFH)濃度(最終濃度)で、ヘパラナーゼ活性のほぼ完全な阻害が認められた。
図3は、エノキサパリン(WSD3014)の用量依存的阻害を示す。このデータから、エノキサパリンはヘパラナーゼの強力な阻害活性を示すと結論を出すことができる。
一般に、当業者は、個人的知識と本出願の開示に基づき、前記化学療法剤、特にドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド及びエピルビシンのための適切な製剤を確認することができる。好ましくは、適切な製剤は前記化学療法剤の市販製剤である。
一般に、当業者は、個人的知識と本出願の開示に基づき、エノキサパリンのための適切な製剤を確認することができる。
例えば本発明の薬剤は、エノキサパリンの塩を、不活性又は生理的に活性であり得る、他の何らかの製薬上適合性の製品と組み合わせた組成物の形態の塩(好ましくはナトリウム又はカルシウム)又はエノキサパリンから成る。
本発明に従った薬剤は、静脈内経路で、皮下経路で及び経口的に使用できる。静脈内又は皮下投与のための滅菌組成物は、一般に水溶液である。これらの組成物はまた、佐剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含有し得る。滅菌はいくつかの方法で、例えば無菌ろ過によって、滅菌剤を組成物に組み込むことによって、又は照射殺菌によって実施できる。これらはまた、使用時に滅菌水又は他の何らかの注射用滅菌媒質に溶解することができる、滅菌固体組成物の形態でも調製し得る。
経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油又はパラフィン油などの不活性希釈剤を含有する、医薬として許容される溶液、懸濁液、乳剤、シロップ及びエリキシルを使用することが可能である。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、香味料又は安定剤を含有し得る。
一般にエノキサパリンは、単独で又は1又はそれ以上の化学療法剤と組み合わせて、当技術分野において公知である通常の許容される方式のいずれかによって治療有効量で投与される。一般に化学療法剤は、単独で又は1又はそれ以上の化学療法剤と組み合わせて、当技術分野において公知である通常の許容される方式のいずれかによって治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重症度、被験者の年齢及び相対的健康度、使用する化合物の効力及び他の因子に依存して広く異なり得る。一般に、当業者は、個人的知識と本出願の開示に基づき、所与の疾患を治療するための化合物の治療有効量を確認することができる。
例えばドセタキセルの用量は、75mg/m2/日で、1時間の静脈内(iv)注入を3週間の間隔で4回反復する。エピルビシンの用量は、50mg/m2/日のiv注入を3週間の間隔で4回反復する。
例えばエノキサパリンの可能用量は、10から40mg注射/日の範囲であり得、1回目のiv注射に続いて、全ての治療期間中1日1回の皮下(sc)注射を反復する。
一般に、医師は、治療する被験者の年齢、体重及び被験者に特異的な他の全ての因子の関数として適切な用量を決定する。
好ましくは、適切な用量は、エノキサパリンの市販用量及び前記化学療法剤の市販用量である。
Claims (19)
- ヘパラナーゼ活性の調節に関連する疾患を治療するための、但し前記疾患が扁平苔癬であるときを除く、エノキサパリンの使用。
- 哺乳動物においてヘパラナーゼ活性が疾患の病理及び/又は症状に寄与する前記疾患を治療する上での、但し前記疾患が自己免疫疾患であるときを除く、エノキサパリンの使用。
- ヘパラナーゼ活性の調節に関連する疾患の治療のための薬剤を製造するための、但し前記疾患が扁平苔癬であるときを除く、エノキサパリンの使用。
- ヘパラナーゼ活性の調節に関連する疾患の治療のための薬剤を製造するための、但し前記疾患が自己免疫疾患であるときを除く、エノキサパリンの使用。
- 前記疾患がヘパラナーゼ活性の阻害に関連する、請求項1から4のいずれかに記載の使用。
- 前記エノキサパリンを1又はそれ以上の化学療法剤と組み合わせる、請求項1から5のいずれかに記載の使用。
- 前記組合せが、同時、個別又は連続使用のための併用製剤である、請求項6に記載の使用。
- 前記化学療法剤が、ドセタキセル、又はパクリタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン又はシクロホスファミドである、請求項6又は7に記載の使用。
- エノキサパリンをドセタキセル及びドキソルビシンと組み合わせる、請求項6又は7に記載の使用。
- 前記疾患が癌である、請求項1から5のいずれかに記載の使用。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌又は膵癌である、請求項10に記載の使用。
- エノキサパリンが転移の発生を低減する、請求項1から11のいずれかに記載の使用。
- 治療有効量のエノキサパリン又はエノキサパリンと1又はそれ以上の化学療法剤又は医薬として許容されるこの塩との組合せを、同時に又は別々に又は経時的に連続して動物に投与することを含む、ヘパラナーゼ活性の調節に関連する疾患を治療するための、但し前記疾患が扁平苔癬であるときを除く方法。
- 治療有効量のエノキサパリン又はエノキサパリンと1又はそれ以上の化学療法剤又は医薬として許容されるこの塩との組合せを、同時に又は別々に又は経時的に連続して動物に投与することを含む、ヘパラナーゼ活性の調節に関連する疾患を治療するための、但し前記疾患が自己免疫疾患であるときを除く方法。
- 前記疾患がヘパラナーゼ活性の阻害に関連する、請求項13又は14に記載の方法。
- エノキサパリンの同時、個別又は連続投与を含む、1又はそれ以上の化学療法剤の作用を増強する方法。
- 前記化学療法剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン又はシクロホスファミドである、請求項13から16のいずれかに記載の方法。
- エノキサパリンをドセタキセル及びドキソルビシンと組み合わせる、請求項13から17のいずれかに記載の方法。
- 前記疾患が癌である、請求項13、14又は16に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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