KR20060109428A - 알파 ７ 니코틴 아세틸콜린 수용체의 리간드로서의 치환된디아자바이사이클로알칸 유도체 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물이 개시된다.
화학식 I
Z-Ar1-Ar2
위의 화학식 I에서,
Z는 디아자바이사이클릭 아민이고,
Ar1은 5 또는 6원 방향족 고리이며,
Ar2는 치환되지 않거나 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 치환되지 않거나 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐, 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 나프틸 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐은 메타 또는 파라 위치에서 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
이 화합물은 α7 nAChR 리간드에 의해 예방 또는 개선되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과, 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법도 개시된다.
디아자바이사이클로알칸 유도체, 니코틴 아세틸콜린 수용체, 인지 장애
Description
본 발명은 디아자바이사이클로알칸 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물과 조성물을 사용한 질환 및 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 중추(CNS) 및 말초(PNS) 신경계 전체에 폭넓게 분포되어 있다. 이러한 수용체는 특히 아세틸콜린, 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌 및 GABA 등을 포함한 각종 신경 전달 물질의 방출을 조절함으로써 CNS 기능을 조절하는 데에 중요한 역할을 한다. 결과적으로, 니코틴 수용체는 매우 다양한 생리적 효과를 매개하며 인지 기능, 학습 및 기억, 신경 퇴행, 통증 및 염증, 정신병 및 감각 관문, 기분 및 감정 등에 관련한 장애의 치료를 위한 표적이 되고 있다.
CNS 및 말초 신경계에는 nAChR의 다수의 아형이 존재한다. 각각의 아형은 전체적인 생리적 기능을 조절하는 데에 서로 다른 효과를 갖는다. 전형적으로 nAChR은 아단위 단백질들의 펜타머 조합으로 이루어진 이온 채널이다. 신경 조직 내에서 12종 이상의 아단위 단백질 α2 내지 α10 및 β2 내지 β4가 발견되었다. 이들 아단위는 매우 다양한 동형 및 이형의 조합을 제공하기 때문에 다양한 수용체 아형들이 존재한다. 예를 들어, 뇌 조직에서 니코틴의 높은 친화성 결합을 담당하는 주된 수용체는 (α4)2(β2)3의 조성을 갖는 반면(α4β2 아형), 다른 다수의 수용체들은 (α7)5의 동형 조성을 갖는다(α7 아형).
식물의 알카노이드 니코틴과 같은 특정 화합물은 nAChR의 모든 아형들과 상호 작용을 하며, 이것은 이 화합물의 다양한 생리적 효과의 원인이 된다. 니코틴은 유리한 특성을 다수 갖지만 니코틴에 의해 매개되는 모든 효과가 바람직한 것은 아니다. 예컨대 니코틴은 치료 용량을 방해하는 위장 및 심장혈관 부작용을 나타내고 중독성 및 급성 독성을 갖는다는 사실이 잘 알려져 있다. nAChR의 특정한 아형에만 선택적으로 상호 작용하는 리간드는 개선된 안전도를 갖는 유리한 치료 효과를 달성하는 능력을 제공한다.
α7 nAChR은 학습, 기억 및 주의력을 포함한 인지 기능의 향상에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(참조: Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). 예컨대 α7 nAChR은 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경도 인지 장애, 노인성 치매, 루이체 관련성 치매, 다운증후군 관련성 치매, AIDS 치매, 픽병, 정신분열증과 관련한 인지 결핍 및 기타 전신적 활성과 관련한 질환 및 장애와 연관이 있다. α7 nAChR에서의 활성은 α7 nAChR 리간드를 투여함으로써 조절될 수 있다. 리간드는 길항, 작동, 부분 작동 또는 역작동 특성을 나타낼 수 있다. 따라서, α7 리간드는 각종 인지 장애의 치료에 효능이 있다.
α7 nAChR-조절 활성을 나타내는 다양한 종류의 화합물들이 존재하지만, 치료 방법에 유용한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있는 α7 nAChR 활성을 갖는 추가의 화합물을 제공하는 것이 유리하다. 상세하게는, 다른 아형에 비해서 α7-함유 신경 nAChR에 선택적으로 상호 작용하는 화합물을 제공하는 것이 유리하다.
본 발명은 디아자바이사이클로알칸 유도체 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭이다.
위의 화학식 I에서,
Z는 화학식 II의 디아자바이사이클릭 아민이고,
Ar1은 화학식 a 또는 b의 5 또는 6원 방향족 고리이며,
Ar2는 치환되지 않거나 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 치환되지 않거나 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐, 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 나프틸 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 나프틸 및 페닐은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)카보닐, (NRARB)설포닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 단 Y1이 O 또는 S이고, Y2가 N이고, Y3이 -CR3이며, R3이 수소이고, Y4가 C인 경우, Ar2는 5-테트라졸릴이 아니다.
위의 화학식 II, a 및 b에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 N 및 -CR3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 X1, X2, X3 및 X4가 모두 -CR3인 경우, 하나 이상의 R3은 수소가 아니며,
Y1, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 N, O, S 및 -CR3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Y4는 C 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Y4가 C인 경우, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이상은 -CR3이 아니며,
l, m, n, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 l, m, n, o 및 p의 총합은 3, 4 또는 5이고, l과 o의 합은 1 이상이며, m과 p의 합은 1 이상이고,
R1은 수소, 알케닐, 알킬, 알콕시카보닐, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R2는 각각 독립적으로 수소, 알콕시카보닐 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R3은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴카보닐, 포르밀 및 (NRCRD)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 전형적으로 nAChR 활성, 더욱 구체적으로는 α7 nAChR 활성에 관련한 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 치료 요법의 부분으로서 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 nAChR 활성, 예컨대 α7 nAChR 활성을 선택적으로 조절하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에서 α7 nAChR 활성의 조절과 관련한 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 더욱 구체적으로, 이 방법은 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경도 인지 장애, 노인성 치매, AIDS 치매, 파킨슨병, 픽병, 루이체 관련성 치매, 다운증후군 관련성 치매, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상과 관련한 CNS 음성 증상, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 불임증, 상처 치유와 관련한 신생 혈관 성장의 필요, 피부 이식의 혈관화와 관련한 신생 혈관 성장의 필요, 및 순환 부족, 더욱 구체적으로는 특히 혈관 폐색 주위의 순환 부족 및 기타의 전신적 활성과 관련한 질환 및 장애에 유용하다.
본 발명의 화합물, 이 화합물을 포함하는 조성물, 및 이 화합물을 투여함으 로써 질환 및 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 본 명세서에 설명한다.
용어의 정의
본 명세서에서 사용된 특정 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
"알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 2개의 수소가 제거되어 형성된 탄소-탄소 이중 결합을 1개 이상 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는 제한 없이 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함한다.
"알콕시"는 산소 원자를 통하여 모분자 부분에 결합된 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는 제한 없이 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
"알콕시알콕시"는 알콕시 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 또 다른 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알콕시의 대표적인 예는 제한 없이 3급-부톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 2-메톡시에톡시 및 메톡시메톡시를 포함한다.
"알콕시알킬"은 알킬 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예는 제한 없이 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함한다.
"알콕시카보닐"은 -C(O)-로 표시되는 카보닐 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예는 제한 없이 메톡시 카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐을 포함한다.
"알콕시설포닐"은 설포닐 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시설포닐의 대표적인 예는 제한 없이 메톡시설포닐, 에톡시설포닐 및 프로폭시설포닐을 포함한다.
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 제한 없이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
"알킬카보닐"은 카보닐 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 알킬 그룹을 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예는 제한 없이 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함한다.
"알킬카보닐옥시"는 산소 원자를 통하여 모분자 부분에 결합된 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 알킬카보닐옥시의 대표적인 예는 제한 없이 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 3급-부틸카보닐옥시를 포함한다.
"알킬설포닐"은 설포닐 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설포닐의 대표적인 예는 제한 없이 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함한다.
"알킬티오"는 황 원자를 통하여 모분자 부분에 결합된 알킬 그룹을 의미한다. 알킬티오의 대표적인 예는 제한 없이 메틸티오, 에틸티오, 3급-부틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
"알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 탄소-탄소 삼중 결합을 1개 이상 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는 제한 없이 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함한다.
"방향족"은 4n+2개(여기서, n은 정수의 절대값이다)의 전자를 함유한 고리 형태의 공액 분자 부분이 특징인 평면 또는 폴리사이클릭 구조를 의미한다. 융합 또는 연결된 고리들을 함유한 방향족 분자는 바이사이클릭 방향족 고리라 불리운다. 예로서, 탄화수소 고리 구조 내에 헤테로원자를 함유한 바이사이클릭 방향족 고리는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리라 불리운다.
"아릴"은 페닐 그룹 또는 나프틸 그룹을 의미한다. 본 발명의 아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴알킬"은 알킬 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예는 제한 없이 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸을 포함한다.
"아릴카보닐"은 카보닐 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 아릴 그룹을 의미한다. 아릴카보닐의 대표적인 예는 제한 없이 벤조일 및 나프토일을 포함한다.
"카보닐"은 -C(O)- 그룹을 의미한다.
"카복시"는 -CO2H 그룹을 의미한다.
"시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
"포르밀"은 -C(O)H 그룹을 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, Br, -I 또는 -F를 의미한다.
"할로알콕시"는 알콕시 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 1개 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알콕시의 대표적인 예는 제한 없이 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다.
"할로알킬"은 알킬 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 1개 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는 제한 없이 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원의 방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통하여 모분자 부분에 결합된다. 헤테로아릴 그룹의 대표적인 예는 제한 없이 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함한다.
본 발명의 헤테로아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드 록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRARB, (NRARB)카보닐 및 (NRARB)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
"바이사이클릭 헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한 9 및 10원의 융합된 방향족 바이사이클릭 고리를 의미힌다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통하여 모분자 부분에 결합된다. 바이사이클릭 헤테로아릴 고리의 대표적인 예는 제한 없이 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐을 포함한다. 본 발명의 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRARB, (NRARB)카보닐 및 (NRARB)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 알킬 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 헤테로아릴을 의미한다. 헤테로아릴알킬의 대표적인 예는 제한 없이 피리딘-3-일메틸 및 2-(티엔-2-일)에틸을 포함한다.
"하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
"하이드록시알킬"은 알킬 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 1개 이상의 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는 제한 없이 하이드 록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함한다.
"머캅토"는 -SH 그룹을 의미한다.
"니트로"는 -NO2 그룹을 의미한다.
"-NRARB"는 질소 원자를 통하여 모분자 부분에 결합된 2개의 그룹, RA 및 RB를 의미한다. RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴카보닐, 포르밀 또는 (NRCRD)설포닐이다. -NRARB의 대표적인 예는 제한 없이 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노 및 아세틸메틸아미노를 포함한다.
"(NRARB)알킬"은 알킬 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 -NRARB 그룹을 의미한다. (NRARB)알킬의 대표적인 예는 제한 없이 (아미노)메틸, (디메틸아미노)메틸 및 (에틸아미노)메틸을 포함한다.
"(NRARB)알콕시"는 알콕시 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 -NRARB 그룹을 의미한다. (NRARB)알콕시의 대표적인 예는 제한 없이 (아미노)메톡시, (디메틸아미노)메톡시 및 (디에틸아미노)에톡시를 포함한다.
"(NRARB)카보닐"은 카보닐 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 -NRARB 그룹을 의미한다. (NRARB)카보닐의 대표적인 예는 제한 없이 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 포함한다.
"(NRARB)설포닐"은 설포닐 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 -NRARB 그룹을 의미한다. (NRARB)설포닐의 대표적인 예는 제한 없이 아미노설포닐, (메틸아미노)설포닐, (디메틸아미노)설포닐 및 (에틸메틸아미노)설포닐을 포함한다.
"-NRCRD"는 질소 원자를 통하여 모분자 부분에 결합된 2개의 그룹, RC 및 RD를 의미한다. RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. -NRCRD의 대표적인 예는 제한 없이 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노를 포함한다.
"(NRCRD)설포닐"은 설포닐 그룹을 통하여 모분자 부분에 결합된 -NRCRD 그룹을 의미한다. (NRCRD)설포닐의 대표적인 예는 제한 없이 아미노설포닐, (메틸아미노)설포닐, (디메틸아미노)설포닐 및 (에틸메틸아미노)설포닐을 포함한다.
전형적으로 별표는 수용체의 정확한 아단위 조성이 불확실함을 나타내기 위하여 사용된다고 인식될 수 있으나(예컨대, α3b4*는 α3 및 β4 단백질을 기타의 아단위들과 함께 함유하는 수용체를 나타낸다), 본 명세서에서 α7은 정확한 아단위 조성이 확실한 수용체와 확실하지 않은 수용체를 모두 포함하는 의미이다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 상기 정의된 바와 같이 화학식 I을 가질 수 있다.
더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 Z가 화학식 II의 잔기인 화합물이다.
화학식 I
Z-Ar1-Ar2
화학식 II
위의 화학식 II에서,
R1, R2, Ar1, Ar2, l, m, n, o 및 p는 위에서 정의한 바와 같다.
변수 l, m, n, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택된 수이고, 단 Z 그룹이 7, 8 또는 9원의 디아자바이사이클로알칸이 되도록 l, m, n, o 및 p의 총합은 각각 3, 4 또는 5이다. 바람직하게, Z는 7 또는 8원 고리이다. 한 특정 양태에서는 Z가 융합된 바이사이클릭 고리가 되도록 n은 0이다.
Z는 R1 및 R2로 표시되는 치환체를 가질 수 있다. Z에 적합한 잔기의 예는 제한 없이 다음을 포함할 수 있다:
R1으로 표시되는 치환체는 수소, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬, 특히 메틸, 벤질 및 피리딘-3-일메틸로부터 선택될 수 있다. R2는 수소, 알케닐, 알킬 및 알콕시카보닐, 특히 메틸로부터 선택될 수 있다.
Ar1 잔기는 Z를 위해 선택된 잔기에 대해 독립적으로 선택될 수 있다. Ar1에 적합한 잔기는 화학식 a 또는 b의 5 또는 6원 방향족 고리이다.
화학식 a
화학식 b
위의 화학식 a 및 b에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 N 및 -CR3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 X1, X2, X3 및 X4가 모두 -CR3인 경우, 페닐 그룹이 1개 이상의 치환체를 함유하도록 하나 이상의 R3은 수소가 아니다. 화학식 a로 표시되는 잔기는 1,4-치환 또는 파라-결합에 의해 디아자바이사이클릭 아민 및 Ar2 잔기에 결합된다. 바람직하게, 화학식 a로 표시되는 잔기는 특히 Ar2가 페닐 그룹일 때 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다.
화학식 b는 Y1, Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 N, O, S 및 -CR3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 고리를 나타낸다. Y4는 C 및 N으로부터 선택된다. Y4가 C인 경우, 화학식 b로 표시되는 잔기가 1개 이상의 헤테로원자를 함유하도록 Y1, Y2 및 Y3의 치환체 중 하나 이상은 -CR3이 아니다. 이 잔기는 일반적으로 1,3-치환에 의해 디아자바이사이클릭 아민 및 Ar2 잔기에 결합된다.
Ar1에 적합한 특정 고리의 예는 제한 없이 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 페닐을 포함하고, 여기서 피리다지닐, 피리딜 및 페닐은 알콕시, 알킬, 시아노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환체로 치환된다. 더욱 구체적으로, Ar1으로 표시되는 고리는 예를 들면 
이다.
바람직한 Ar1 고리는 (i)로 예시된 피리다지닐이고, 여기서, R3은 수소, 알콕시, 알킬, 시아노 또는 하이드록시이며, 수소 또는 메틸이 바람직하다. 다른 바람직한 Ar1 고리는 (ii)로 예시된 피리딜이고, 여기서, R3은 수소, 알콕시, 알킬, 시아노 또는 하이드록시이며, 수소 또는 시아노가 바람직하다. 다른 바람직한 Ar1 고리는 (iii)으로 예시된 피리미디닐이다. 다른 바람직한 Ar1 고리는 (iv) 및 (v)로 예시된 티아디아졸릴이다. 다른 바람직한 Ar1 고리는 (vi)으로 예시된 옥사디아졸릴이다. 다른 바람직한 Ar1 고리는 (vii) 및 (viii)로 예시된 피라졸릴이다. 다 른 바람직한 Ar1 고리는 (ix)로 예시된 이속사졸릴이다. 다른 바람직한 Ar1 고리는 (x) 및 (xi)로 예시된 티아졸릴이다. 다른 바람직한 Ar1 고리는 (xii)로 예시된 티에닐이다. 다른 바람직한 Ar1 고리는 (xiii)로 예시된 옥사졸릴이다. 다른 바람직한 Ar1 고리는 (xiv)로 예시된 페닐이고, 여기서, R3은 수소, 알콕시, 알킬, 시아노 또는 하이드록시이다. 고리 (i), (ii), (iii), (v), (vii), (ix), (x), (xi), (xii) 및 (xiii)의 각각의 말단은 Z에 결합될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
Ar2는 Z 또는 Ar1을 위해 선택된 잔기에 무관하게 독립적으로 선택될 수 있다. Ar2가 페닐 또는 치환된 페닐일 때, Ar1은 바람직하게는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다. Ar2에 적합한 잔기는 치환되지 않거나 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 치환되지 않거나 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐, 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 나프틸 또는 페닐일 수 있다. 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 나프틸 및 페닐 잔기는 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에서 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리의 예는 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐이다. 헤테로아릴 및 바이사이클릭 헤테로아릴 고리를 위한 적합한 치환체 는 제한 없이 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRARB(여기서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐 또는 포르밀로부터 선택된다), (NRARB)카보닐 및 (NRARB)설포닐을 포함한다. 더욱 구체적으로, Ar2는 바람직하게는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 3-메틸인다졸릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 1-메틸-3-인돌릴, 1-메틸-5-인돌릴, 3-메틸-5-인돌릴, 3-[(디메틸아미노)메틸]인돌릴, 1-[(4-메틸페닐)설포닐]인돌릴, 3,5-디메틸이속사졸릴, 나프틸, 피라졸릴, 3,5-디메틸피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 6-옥소피리다지닐, 피리딜, 6-아미노피리딜, 2-시아노피리딜, 피리미디닐, 2-메톡시피리미디닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 퀴놀리닐 또는 티에닐로부터 선택된다.
페닐 및 치환된 페닐 그룹, 예를 들면 벤조디옥솔릴 및 3,4-(메틸렌디옥시)페닐도 Ar2에 적합하다. 페닐 고리에 적합한 추가의 치환체는 제한 없이 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)카보닐, (NRARB)설포닐 및 페닐을 포함할 수 있다. RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴카보닐, 포르밀 또는 (NRCRD)설포닐이다. RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 예를 들어, Ar2는 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐과 같은 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐일 수 있다. Ar2에 적합한 더욱 특정한 잔기의 예는 제한 없이 
를 포함하고, 여기서, R4는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이다. 바람직하게, R4로 표시되는 치환체는 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, -NRARB 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 Ar2 잔기는, 특히 Ar1이 헤테로아릴일 때, 페닐, 파라-아세틸아미노페닐, 메타-아미노페닐, 파라-아미노페닐, 파라(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐, 메타(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐, 파라-(디메틸아미노)페닐, 파라-브로모페닐, 메타-시아노페닐, 파라-시아노페닐, 메타-하이드록시페닐, 파라-하이드록시페닐, 파라-요오도페닐, 메타-메틸페닐, 파라-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 메타-메톡시페닐, 파라-메톡시페닐, 메타-트리플루오로메톡시페닐, 메타-니트로페닐, 파라-니트로페닐, 메타-트리플루오로메틸페닐 등이다. 화학식 b의 고리에서 Y1이 O 또는 S이고, Y2가 N이며, Y3이 -CR3이고 R3이 수소이며, Y4가 C인 경우, Ar2는 5-테트라졸릴이 아니다.
본 발명의 화합물의 특정 양태에 대한 한 예에서
Z는 7원의 융합된 바이사이클릭 고리, 예컨대 
또는 
이고,
Ar1은 알콕시, 알킬, 시아노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환체로 치환된 페닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸 릴, 피리다지닐, 4-메틸피리다지닐, 5-메틸피리다지닐, 피리딜, 5-시아노피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ar2는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 3-메틸인다졸릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 1-메틸-3-인돌릴, 1-메틸-5-인돌릴, 3-메틸-5-인돌릴, 3-[(디메틸아미노)메틸]인돌릴, 1-[(4-메틸페닐)설포닐]인돌릴, 3,5-디메틸이속사졸릴, 나프틸, 피라졸릴, 3,5-디메틸피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 6-옥소피리다지닐, 피리딜, 6-아미노피리딜, 2-시아노피리딜, 피리미디닐, 2-메톡시피리미디닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 화합물의 특정 양태에 대한 다른 예에서
Z는 7원의 융합된 바이사이클릭 고리, 예컨대 
또는 
이고,
Ar1은 피리다지닐 또는 피리딜이며,
Ar2는 일반적 또는 구체적으로 설명된 바와 같고, 더욱 구체적으로 Ar2는 3-인돌릴, 5-인돌릴, 1-메틸-3-인돌릴, 1-메틸-5-인돌릴, 3-메틸-5-인돌릴, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 페닐은 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 화합물의 특정 양태에 대한 한 예에서
Z는 8원의 다리 결합된 바이사이클릭 고리, 예컨대 
이고,
Ar1은 알콕시, 알킬, 시아노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환체로 치환된 페닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 4-메틸피리다지닐, 5-메틸피리다지닐, 피리딜, 5-시아노피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ar2는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 3-메틸인다졸릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 1-메틸-3-인돌릴, 1-메틸-5-인 돌릴, 3-메틸-5-인돌릴, 3-[(디메틸아미노)메틸]인돌릴, 1-[(4-메틸페닐)설포닐]인돌릴, 3,5-디메틸이속사졸릴, 나프틸, 피라졸릴, 3,5-디메틸피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 6-옥소피리다지닐, 피리딜, 6-아미노피리딜, 2-시아노피리딜, 피리미디닐, 2-메톡시피리미디닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 화합물의 특정 양태에 대한 다른 예에서
Z는 8원의 다리 결합된 바이사이클릭 고리, 예컨대 
또는 
이고,
Ar1은 피리다지닐이며,
Ar2는 일반적 또는 구체적으로 설명된 바와 같고, 더욱 구체적으로 Ar2는 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어 진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물의 특정 양태에 대한 다른 예에서
Z는 8원의 융합된 바이사이클릭 고리, 예컨대 
이고,
Ar1은 알콕시, 알킬, 시아노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환체로 치환된 페닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 4-메틸피리다지닐, 5-메틸피리다지닐, 피리딜, 5-시아노피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ar2는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 3-메틸인다졸릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 1-메틸-3-인돌릴, 1-메틸-5-인돌릴, 3-메틸-5-인돌릴, 3-[(디메틸아미노)메틸]인돌릴, 1-[(4-메틸페닐)설포닐]인돌릴, 3,5-디메틸이속사졸릴, 나프틸, 피라졸릴, 3,5-디메틸피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 6-옥소피리다지닐, 피리딜, 6-아미노피리딜, 2-시아노피리딜, 피리미디닐, 2-메톡시피리미디닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 화합물의 특정 양태에 대한 또 다른 예에서
Z는 8원의 융합된 바이사이클릭 고리, 예컨대 
이고,
Ar1은 피리다지닐이며,
Ar2는 상술된 바와 같거나, 더욱 구체적으로는 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물의 특정 양태에 대한 다른 예에서
Z는 8원의 융합된 바이사이클릭 고리, 예컨대 
이고,
Ar1은 피리딜이며,
Ar2는 상술된 바와 같거나, 더욱 구체적으로는 푸릴, 벤조티에닐 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다. 구체적으로 이 양태에서 Ar1이 피리딜일 때 Ar2는 바람직하게는 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 단 Ar2는 1-피롤릴 또는 1-인돌릴이 아니다.
본 발명의 화합물의 특정 양태에 대한 또 다른 예에서
Z는 8원의 융합된 바이사이클릭 고리, 예컨대 
이고,
Ar1은 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴 또는 티아졸릴이고,
Ar2는 상술된 바와 같거나, 더욱 구체적으로는 푸릴 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 화합물의 특정 양태에 대한 한 예에서
Z는 8원의 융합된 바이사이클릭 고리, 예컨대 
또는 
이고,
Ar1은 알콕시, 알킬, 시아노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환체로 치환된 페닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 4-메틸피리다지닐, 5-메틸피리다지닐, 피리딜, 5-시아노피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ar2는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 3-메틸인다졸릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 1-메틸-3-인돌릴, 1-메틸-5-인돌릴, 3-메틸-5-인돌릴, 3-[(디메틸아미노)메틸]인돌릴, 1-[(4-메틸페닐)설포닐]인돌릴, 3,5-디메틸이속사졸릴, 나프틸, 피라졸릴, 3,5-디메틸피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 6-옥소피리다지닐, 피리딜, 6-아미노피리딜, 2-시아노피리딜, 피리미디닐, 2-메톡시피리미디닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 화합물의 특정 양태에 대한 다른 예에서
Z는 8원의 융합된 바이사이클릭 고리, 예컨대 
또는 
이고,
Ar1은 피리다지닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이며,
Ar2는 상술된 바와 같거나, 더욱 구체적으로는 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니 트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 화합물의 특정 양태에 대한 또 다른 예에서
Z는 8원의 융합된 바이사이클릭 고리, 예컨대 
또는 
이고,
Ar1은 알콕시, 알킬, 시아노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환체로 치환된 페닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 4-메틸피리다지닐, 5-메틸피리다지닐, 피리딜, 5-시아노피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ar2는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 3-메틸인다졸릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 1-메틸-3-인돌릴, 1-메틸-5-인돌릴, 3-메틸-5-인돌릴, 3-[(디메틸아미노)메틸]인돌릴, 1-[(4-메틸페닐)설포닐]인돌릴, 3,5-디메틸이속사졸릴, 나프틸, 피라졸릴, 3,5-디메틸피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 6-옥소피리다지닐, 피리딜, 6-아미노피리딜, 2-시아노피리딜, 피리미디닐, 2-메톡시피리미디닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 3,4-(메틸렌디옥시) 페닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 화합물의 특정 양태에 대한 다른 예에서
Z는 7원의 다리 결합된 바이사이클릭 고리, 예컨대 
이고,
Ar1은 알콕시, 알킬, 시아노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환체로 치환된 페닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 4-메틸피리다지닐, 5-메틸피리다지닐, 피리딜, 5-시아노피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ar2는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 3-메틸인다졸릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 1-메틸-3-인돌릴, 1-메틸-5-인돌릴, 3-메틸-5-인돌릴, 3-[(디메틸아미노)메틸]인돌릴, 1-[(4-메틸페닐)설포닐]인돌릴, 3,5-디메틸이속사졸릴, 나프틸, 피라졸릴, 3,5-디메틸피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 6-옥소피리다지닐, 피리딜, 6-아미노피리딜, 2-시아노피리딜, 피리미디닐, 2-메톡시피리미디닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알콕시, 알콕시카 보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 화합물의 특정 양태에 대한 또 다른 예에서
Z는 9원의 융합된 바이사이클릭 고리, 예컨대 
이고,
Ar1은 알콕시, 알킬, 시아노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환체로 치환된 페닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 4-메틸피리다지닐, 5-메틸피리다지닐, 피리딜, 5-시아노피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ar2는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 3-메틸인다졸릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 1-메틸-3-인돌릴, 1-메틸-5-인돌릴, 3-메틸-5-인돌릴, 3-[(디메틸아미노)메틸]인돌릴, 1-[(4-메틸페닐)설포닐]인돌릴, 3,5-디메틸이속사졸릴, 나프틸, 피라졸릴, 3,5-디메틸피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 6-옥소피리다지닐, 피리딜, 6-아미노피리딜, 2-시아노피리딜, 피리미디닐, 2-메톡시피리미디닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드 록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 특정 양태는 제한 없이
3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
8-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
6-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;
8-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;
2-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-m-톨릴-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(6-m-톨릴-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-바이페닐-3-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-바이페닐-3-일-피리딘-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
3-[5-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-2-일]-페닐아민;
5-(6-푸란-3-일-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-푸란-3-일-피리딘-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-벤조[b]티오펜-2-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-벤조[b]티오펜-2-일-피리딘-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(5-페닐-피리딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(5-페닐-피리딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(2-페닐-피리미딘-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(2-페닐-피리미딘-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
디에틸-(2-{3-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-아민;
디에틸-(2-{3-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-아민;
2-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(2-메톡시-바이페닐-4-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(2-메톡시-바이페닐-4-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(3-페닐-이속사졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
(1S,5S)-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1S,5S)-6-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5S)-6-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5S)-3-메틸-6-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-6-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-3-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-3-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리다진-3-일)-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-1-{4-[5-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-페닐}-에탄온;
(1R,5R)-1-{4-[5-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-페닐}에탄온;
6a-메틸-5-(6-m-톨릴-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤;
2-(5-페닐-티아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(5-페닐-티아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;
8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;
3-메틸-8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
6a-메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤;
2-(6-페닐-피리다진-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3a-카복실산 에틸 에스테르;
2,5-비스-(6-페닐-피리다진-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3a-카복실산 에틸 에스테르;
(1R,5R)-6-(6-페닐-피리다진-3-일)-2,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-2-(6-페닐-피리다진-3-일)-2,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
에틸 2-메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3a-카복실레이트;
5-메틸-2-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘;
1-벤질-6a-메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤;
3-메틸-6-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;
3-메틸-8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;
3-메틸-8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;
3-메틸-8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
1,6a-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤;
2-[6-(4-브로모-페닐)-피리다진-3-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
(1S,5S)-3-[6-(4-브로모-페닐)-피리다진-3-일]-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1S,5S)-3-[6-(4-브로모-페닐)-피리다진-3-일]-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
3-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;
3-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;
(1R,5R)-3-[6-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;
(1S,5S)-3-[6-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;
(1R,5R)-3-[6-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;
2-[6-(4-니트로-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[6-(2-니트로-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[6-(3-니트로-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-[6-(4-니트로-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피 롤;
2-메틸-5-[6-(3-니트로-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-이미다졸-1-일-피리다진-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-이미다졸-1-일-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
(1R,5S)-6-[6-(4-요오도-페닐)-피리다진-3-일]-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1S,5S)-3-[6-(4-요오도-페닐)-피리다진-3-일]-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1S,5S)-3-[6-(4-요오도-페닐)-피리다진-3-일]-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
2-(5-메틸-6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(5-메틸-6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(4-메틸-6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(4-메틸-6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-o-톨릴-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-p-톨릴-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[6-(3,5-디메틸-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-푸란-3-일-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-티오펜-3-일-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(6-티오펜-3-일-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
5-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;
5-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1-메틸-1H-인돌;
2-메틸-5-(6-o-톨릴-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(6-p-톨릴-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[6-(3,5-디메틸-페닐)-피리다진-3-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-푸란-3-일-피리다진-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
3-메틸-8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;
5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;
3-메틸-5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;
2-메틸-5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐아민;
4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐아민;
4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인 돌;
2-(6-벤조푸란-2-일-피리다진-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-피리딘-2-일아민;
2-메틸-5-[6-(1H-피롤-3-일)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(6-티오펜-2-일-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-[6-(1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
3-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-9H-카바졸;
2-(6-푸란-2-일-피리다진-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
3-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일]-벤조니트릴;
2-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-피리딘-2-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-피리딘-2-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-[3,3']바이피리디닐;
6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-[3,4']바이피리디닐;
4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일]-벤조니트릴;
6'-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-[3,3']바이피리디닐-6-일아민;
2-메틸-5-[5-(1H-피롤-3-일)-피리딘-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-[5-(1H-피롤-2-일)-피리딘-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
6'-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-[3,3']바이피리디닐-2-카보니트릴;
2-(5-푸란-3-일-피리딘-2-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(5-티오펜-2-일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(5-티오펜-3-일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(5-벤조푸란-5-일-피리딘-2-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(5-푸란-2-일-피리딘-2-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
3-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일]-9H-카바졸;
5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일]-1H-인돌;
4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일]-1H-인돌;
2-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;
2-(6-페닐-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-o-톨릴-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-m-톨릴-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-티오펜-3-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
8-[5-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-2-일]-퀴놀린;
2-(6-나프탈렌-2-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-벤조푸란-2-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(6-o-톨릴-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(6-m-톨릴-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(6-페닐-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-[6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-[6-(3-니트로-페닐)-피리딘-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(6-티오펜-3-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
8-[5-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-2-일]-퀴놀린;
2-메틸-5-(6-나프탈렌-2-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
5-[5-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-2-일]-1H-인돌;
4-[5-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-2-일]-1H-인돌;
5-[5-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-2-일]-퀴놀린;
(1R,5R)-3-(6-p-톨릴-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-3-(6-o-톨릴-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-3-(6-m-톨릴-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-6-메틸-3-(6-p-톨릴-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-6-메틸-3-(6-o-톨릴-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1S,5S)-5-[6-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]- 1H-인돌;
(1S,5S)-5-[6-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;
(1S,5S)-4-[6-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;
(1S,5S)-3-(6-벤조푸란-5-일-피리다진-3-일)-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1S,5S)-4-[6-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-페닐아민;
(1R,5S)-3-[6-(3-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-피리다진-3-일]-티오펜;
(1R,5S)-5-[6-(3-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;
(1R,5S)-4-[6-(3-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;
3-메틸-5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인다졸;
(1S,5S)-5-[6-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-3-일]-3-메틸-1H-인다졸;
(1R,5R)-{4-[5-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-페 닐}-디메틸-아민;
(1R,5R)-6-메틸-3-(6-m-톨릴-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-6-메틸-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-3-[5-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-벤조니트릴;
(1R,5R)-3-[6-(4-에틸-페닐)-피리딘-3-일]-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-디메틸-{4-[5-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-페닐}-아민;
(1R,5R)-3-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-3-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리딘-3-일)-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-3-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5R)-6-메틸-3-(6-페닐-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵 탄;
(1R,5R)-5-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-[2,3']바이피리디닐;
(1R,5R)-5-[5-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-1H-인돌;
(1S,5S)-5-[5-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-1H-인돌;
(1R,5S)-6-(6-페닐-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5S)-6-(6-m-톨릴-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5S)-3-메틸-6-(6-페닐-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1R,5S)-5-[5-(3-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-피리딘-2-일]-1H-인돌;
(1S,5S)-5-[6-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-3-일]-1H-인돌;
(1S,5S)-3-(5-페닐-피리딘-2-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1S,5S)-6-메틸-3-(5-페닐-피리딘-2-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1S,5S)-5-[6-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-3-일]-1H-인돌;
2-(4-페닐-티오펜-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(2-페닐-티아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(2-페닐-티아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(4-페닐-티아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-벤질-5-(6-페닐피리다진-3-일)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-페닐피리다진-3-일)-5-(피리딘-4-일메틸)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-페닐피리다진-3-일)-5-(피리딘-2-일메틸)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-클로로피리딘-3-일메틸)-5-(6-페닐피리다진-3-일)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-페닐피리다진-3-일)-5-(2-피리딘-3-일에틸)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-페닐피리다진-3-일)-5-(피리딘-3-일메틸)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;
2-알릴-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-부트-2-에닐-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-에틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-프로필-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-이소프로필-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
(3aR,6aR)-5-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤;
2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
6-메틸-3-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-바이페닐-2-올;
4-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-바이페닐-2-올;
디에틸-(2-{3-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-아민;
4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페놀;
디에틸-(2-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-아민;
(2-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-디메틸-아민;
3-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페놀;
4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페놀;
디에틸-(2-{4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-아민;
N-{4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
N-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐}-벤즈아미드;
N-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
N-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐}-디메틸아미노설폰아미드;
N-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
N-{4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
2-[5-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리미딘-2-일]-페놀;
2-[5-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리미딘-2-일]-페놀;
2-(4-피리딘-3-일-페닐)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-메틸-5-(4-피리딘-3-일-페닐)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-바이페닐-4-일-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
2-바이페닐-4-일-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;
1-메틸-5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;
디메틸-{5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌-3-일메틸}-아민;
(1S,5S)-6-[6-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸;
(1R,5S)-5-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-2-티오펜-2-일-니코티노니트릴;
(1R,5S)-5-(3-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-2-티오펜-2-일-니코티노니트릴;
(1S,5S)-3-(4-피리딘-3-일-페닐)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1S,5S)-6-메틸-3-(4-피리딘-3-일-페닐)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;
(1S,5S)-5-[4-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-페닐]-3-메틸-1H-인다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드럭을 포함한다.
화합물 명칭은 켐드로 울트라(CHEMDRAW
ULTRA) v.6.0.2 소프트웨어 수트의 일부인 오토놈(AutoNom) 네이밍 소프트웨어(제조원: MDL Information Systems GmbH(이전 회사명: Beilstein Informationssysteme), Frankfurt, Germany)를 사용하여 정한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 입체이성체는 키랄 원소 주위의 치환체의 배치에 따라서 "R" 또는 "S"이다. 본 명세서에서 사용된 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 정의된 바와 같은 배치를 갖는다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함하며, 이들은 구체적으로 본 발명의 범위에 속한다. 입체이성체는 에난티오머 및 디아스테레오머, 및 에난티오머와 디아스테레오머의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별적 입체이성체들은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유한 상업적으로 구입가능한 출발 물질로부터 합성되거나, 당업자들에게 잘 알려진 라세미 혼합물을 제조한 후 분해함으로써 제조될 수 있다. 이들 분해 방법의 예로는 (1) 에난티오머의 혼합물을 키랄 보조제에 결합시키고, 생성된 디아스테레오머 혼합물을 재결정 또는 크로마토그래피로 분리하고, 광학적으로 순수한 생성물을 보조제로부터 임의로 유리시키는 방법(참조: Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition(1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England) 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 칼럼을 사용하여 광학적 에난티오머의 혼합물을 직접 분 리하는 방법 또는 (3) 분별 재결정법이 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
반응식 및 실시예의 설명에서 사용되는 특정 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다. Ac: 아세틸, Bu: n-부틸, BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, DMSO: 디메틸설폭사이드, EtOAc: 에틸 아세테이트, EtOH: 에탄올, Et3N: 트리에틸아민, Et2O: 디에틸 에테르, HPLC: 고압 액체 크로마토그래피, i-Pr: 이소프로필, MeOH: 메탄올, NBS: N-브로모석신이미드, OAc: 아세테이트, Ph: 페닐, t-Bu: 3급-부틸, 및 THF: 테트라하이드로푸란.
반응식에 예시된 반응들은 사용되는 반응물과 재료에 적합하고 전환이 이루어지는 데에 적합한 용매 중에서 수행한다. 기재된 전환은 분자에 존재하는 관능성에 따라서 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위하여 합성 단계의 순서를 바꾸거나 하나의 특정한 반응 공정을 다른 것들에 우선하여 선택할 필요가 있을 수 있다.
설명된 화합물에 존재하는 아민 그룹을 보호하기 위하여 질소 보호 그룹을 사용할 수 있다. 이러한 방법 및 일부의 적합한 질소 보호 그룹은 문헌(Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999)에 개시되어 있다. 예를 들어, 적합한 질소 보호 그룹은 제한 없이 3급-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ), 벤질(Bn), 아세틸, 및 트리플루오로아세틸을 포함한다. 더욱 구체적으로, BOC 보호 그룹은 트리플루오로아세트산 또는 염화수소산과 같은 산으로 처리하여 제거할 수 있다. CBZ 및 Bn 보호 그룹은 촉매적 수소화에 의해 제거될 수 있다. 아세틸 및 트리플루오로아세틸 보호 그룹은 하이드록사이드 이온에 의해 제거될 수 있다.
화학식 4 및 5의 피리다진(여기서, Ar2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같다)은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 3,6-디클로로피리다진을 보론산, 팔라듐(0) 및 염기로 처리하여 화학식 2의 모노클로로피리다진을 제공한다. 화학식 2의 모노클로로피리다진을 본 발명의 디아자바이사이클 및 염기로 처리하여 화학식 3의 피리다진(여기서, P는 질소 보호 그룹이다)을 제공한다. 화학식 3의 피리다진을 탈보호시켜서 화학식 4의 피리다진을 제공할 수 있다. 화학식 4의 피리다진을 당업자에게 잘 알려진 환원적 아민화 방법을 사용하여 알킬화하여 화학식 5의 피리다진(여기서, R은 알킬이다)을 제공한다.
화학식 4 및 5의 피리다진(여기서, Ar2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 제조하기 위한 다른 방법을 반응식 2에 예시한다. 3,6-디클로로피리다진을 본 발명의 디아자바이사이클, 팔라듐(0), BINAP 및 염기로 처리하여 화학식 8의 피리다진(여기서, P는 질소 보호 그룹이다)을 제공한다. 화학식 8의 피리다진을 보론산, 팔라듐(0) 및 염기로 처리하여 화학식 3의 피리다진을 제공할 수 있다. 화학식 3의 피리다진을 반응식 1에 기재된 바와 같이 반응시켜서 화학식 4 및 5의 피리다진을 제공할 수 있다.
화학식 14 및 16의 피리딘(여기서, Ar2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같다)은 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 2,5-디할로피리딘을 팔라듐(0), BINAP, 염기 및 본 발명의 디아자바이사이클(여기서, P는 질소 보호 그룹이다)로 처리하여 화학식 11의 5-디아자바이사이클로-2-할로피리딘과 화학식 12의 2-디아자바이사이클로-5-할로피리딘을 제공할 수 있다. 화학식 11의 5-디아자바이사이클로-2-할로피리딘과 화학식 12의 2-디아자바이사이클로-5-할로피리딘을 반응식 1에 기재된 바와 같이 반응시켜서 화학식 14 및 16의 피리딘을 제공할 수 있다.
화학식 14의 피리딘(여기서, Ar2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같다)의 다른 제조 방법을 반응식 4에 예시한다. 본 발명의 디아자바이사이클(여기서, P는 질소 보호 그룹이다)을 5-브로모피리딘, BINAP, 팔라듐(0) 및 염기로 처리하여 화학식 21의 피리딘을 제공할 수 있다. 화학식 21의 피리딘을 N-브로모석신이미드로 처리하여 화학식 22의 브로마이드를 제공할 수 있다. 화학식 22의 브로마이드를 보론산, 팔라듐(0) 및 염기로 처리하여 화학식 23의 바이아릴 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 23의 바이아릴 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 반응시켜서 화학식 14의 피리딘을 제공할 수 있다.
화학식 29의 피리미딘(여기서, Ar2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같다)은 반응식 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 디아자바이사이클(여기서, P는 질소 보호 그룹이다)을 화학식 25의 5-브로모피리미딘, BINAP, 팔라듐(0) 및 염기로 처리하여 화학식 26의 피리미딘을 제공할 수 있다. 화학식 26의 피리미딘을 N-브로모석신이미드로 처리하여 화학식 27의 브로마이드를 제공할 수 있다. 화학식 27의 브로마이드를 보론산, 팔라듐(0) 및 염기로 처리하여 화학식 28의 바이아릴 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 28의 바이아릴 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 반응시켜서 화학식 29의 피리미딘을 제공할 수 있다.
화학식 33의 화합물(여기서, Ar2, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 화학식 I에 정의된 바와 같다)은 반응식 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 1의 디아자바이사이클릭 화합물을 바람직하게는 팔라듐(0), BINAP 및 염기의 존재하에, 상업적으로 구입하거나 당업자들에게 잘 알려진 방법을 사용하여 제조된 화학식 31의 5원 방향족 헤테로아릴로 처리하여 화학식 32의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 32의 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 반응시켜서 화학식 33의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 33의 화합물(여기서, Ar2, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 화학식 I에 정의된 바와 같다)의 다른 제조 방법을 반응식 7에 예시한다. 화학식 1의 디아자바이사이클릭 화합물을 팔라듐(0), BINAP 및 염기의 존재하에, 상업적으로 구입하거나 당업자들에게 잘 알려진 방법을 사용하여 제조된 화학식 35의 디할로-5원 방향족 헤테로아릴로 처리하여 화학식 36의 모노할로 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 36의 모노할로 화합물을 보론산, 팔라듐(0) 및 염기로 처리하여 화학식 32의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 32의 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 반응시켜서 화학식 33의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 42 및 43의 화합물(여기서, Ar2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같다)은 반응식 8에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 디아자바이사이클 (여기서, P는 질소 보호 그룹이다)을 화학식 38의 브로마이드, BINAP, 팔라듐(0) 및 염기로 처리하여 화학식 39의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 39의 화합물을 요오딘 및 탈륨 아세테이트로 처리하여 화학식 40의 요오도 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 40의 요오도 화합물을 보론산, 팔라듐(0) 및 염기로 처리하여 화학식 41의 바이아릴 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 41의 바이아릴 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 반응시켜서 화학식 42 및 43의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 유기 합성 분야의 기술자들에게 잘 알려진 방법에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 화합물의 통상적 단리 및 정제 방법의 예는 제한 없이 실리카겔, 알루미나, 또는 알킬실란 그룹으로 유도화된 실리카와 같은 고체 지지체를 사용한 크로마토그래피법, 활성 탄소를 사용한 임의의 예비 처리를 동반하는 고온 또는 저온에서의 재결정법, 박층 크로마토그래피법, 다양한 압력에서의 증류법, 진공 승화법 및 연화법을 포함한다(참조: "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition(1989), Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England).
본 발명의 화합물은 1개 이상의 염기성 질소를 가짐으로써, 화합물을 산으로 처리하여 목적하는 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 실온 또는 그 이상의 온도에서 산과 함께 반응시켜서 목적하는 염을 생성하고, 이것을 냉각 후 침전 및 여과시켜서 모을 수 있다. 반응에 적합한 산의 예는 제한 없이 타르타르산, 락트산, 석신산, 만델산, 아트로락트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 카본산, 푸마르산, 글루콘산, 아세트산, 프로피온산, 살리실산, 염 화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 시트르산 또는 하이드록시부티르산, 캄포르설폰산, 말산, 페닐아세트산, 아스파르트산, 글루탐산 등을 포함한다.
본 발명의 조성물
본 발명은 화학식 I의 화합물 치료적 유효량과 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한 약제학적 조성물도 제공한다. 조성물은 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 비독성 담체와 함께 배합된 본 발명의 화합물을 함유한다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여, 비경구 주사 또는 직장 투여에 적합하도록 제형화될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 담체"란 비독성의 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 임의의 형태의 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용가능한 재료의 몇몇 예는 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 겔라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌약 왁스; 땅콩유, 면실유, 홍화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질이 없는 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액이다. 제형화 기술의 숙련자의 판단에 따라서 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 비독성의 상용성 윤활제, 및 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 풍미제 및 향료, 방부제 및 산화 방지제도 조성물 중에 함유될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적제), 구강 또는 경구 또는 비강 분무제로서 사람 및 기타의 포유동물에 투여될 수 있다. "비경구"란 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하, 동맥내 주사 및 주입을 포함한 투여 형태를 의미한다.
비경구 주사를 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 무균의 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 무균의 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 무균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등 및 이들의 적합한 혼합물), 식물성유(예: 올리브유) 및 에틸 올레이트와 같은 주사용 유기 에스테르, 또는 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 조성물의 적합한 유동성은 예컨대 레시틴과 같은 피복물을 사용하거나, 분산액의 경우에는 필요한 입도를 유지시키거나, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.
이들 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 첨가제도 함유할 수 있다. 각종 항균 및 진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 사용함으로써 미생물 활동의 방지를 보장할 수 있다. 등장제, 예를 들면 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 흡수 지연제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 주사용 제형의 흡수를 지연시킬 수 있다.
일부의 경우 약물의 효능을 지연시키기 위하여 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이것은 수용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 이의 분해 속도에 따라 달라질 수 있으며, 분해 속도는 결정 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 달리, 비경구 투여되는 제형은 약물을 오일 부형제에 용해 또는 현탁시켜서 투여할 수도 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
필요한 경우 더욱 효과적인 분포를 위하여 본 발명의 화합물을 중합체 기질, 리포솜 및 미세구와 같은 서방형 또는 표적-전달 시스템 내에 혼입시킬 수 있다. 이들은 예를 들면 세균-보유 여과기를 통해 여과하거나, 사용 직전에 무균수 또는 다른 무균 주사용 매질에 용해될 수 있는 무균성 고체 조성물 형태의 살균제를 혼입시켜서 멸균시킬 수 있다.
주입용 데포 조성물은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생체분해성 중합체 내에 약물의 미세캡슐화된 기질을 형성하여 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라서 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 주입용 데포 조성물은 체조직과 상용가능한 미세유화액 또는 리포솜 내 에 약물을 포집시켜서 제조하기도 한다.
주사용 조성물은 예를 들면 세균-보유 여과기를 통해 여과하거나, 사용 직전에 무균수 또는 다른 무균 주사용 매질에 용해될 수 있는 무균성 고체 조성물 형태의 살균제를 혼입시켜서 멸균시킬 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면 무균성의 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제조할 수 있다. 무균성의 주사용 제제는 1,3-부탄디올과 같은 비경구적으로 허용되는 비독성의 희석제 또는 용매 내의 무균성 주사 용액, 현탁액 또는 유화액일 수도 있다. 사용가능한 부형제 및 용매로는 물, 링거액(U.S.P.) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 무균성의 불휘발성유도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위하여 합성의 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 배합된 불휘발성유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제의 제조에 사용된다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서는 1종 이상의 본 발명의 화합물을 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 불활성 담체 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 살리실산과 같은 충전제 또는 팽화제; b) 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제; c) 글리세롤과 같은 보습제; d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; e) 파라핀과 같은 용해 지연제; f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 함께 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐 내에 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 제형은 장용 피복물 및 약제 제형화 기술에 잘 알려진 기타의 피복물과 같은 피복물 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 활성 성분(들)만을 바람직하게는 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에 방출하는 조성을 가질 수 있다. 활성제의 방출을 지연시키는 데에 유용한 재료의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 들 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강 안에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비자극성 담체를 본 발명의 화합물과 혼합하여 제조될 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에도 액체 제형은 물 또는 기타의 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 맥아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 분무액, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 본 발명의 바람직한 화합물을 무균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 임의의 방부제 또는 완충제와 함께 혼합한다. 안약 제제, 점이약, 안연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각한다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 분무액은 본 발명의 화합물 이외에 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무액은 추가로 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상의 추진제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 리포솜 형태로 투여될 수도 있다. 당업계에 공지된 바와 같이 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타의 지질 성분으로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에 분산된 단층 또는 다층의 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 생리적으로 허용되는 대사성의 비독성 지질은 어느 것도 사용이 가능하다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 방부제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이며 이들은 따로 따로 혹은 함께 사용된다.
리포솜의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다(Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p 33 et seq).
본 발명의 화합물을 국소 투여용 제형은 분말, 분무액, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물을 무균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 방부제, 완충제 또는 추진제와 함게 혼합한다. 안약 제제, 안연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각한다. 본 발명의 수성 액체 조성물도 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드 형태로 사용될 수 있다. 본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드"란 올바른 의학적 판단 범위 내에서 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고서 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합하며 합리적인 유익/유해 비율에 적합하고 그들의 의도된 용도에 효과적인 화학식 I의 화합물의 염, 양쪽성 이온, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 올바른 의학적 판단 범위 내에서 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고서 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합하며 합리적인 유익/유해 비율에 적합한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 염은 반응계 내에서 본 발명의 화합물의 마지막 단리 및 정제 단계 도중에 제조되거나, 유리된 염기 관능기를 적합한 유기산과 반응시켜서 별도로 제조될 수 있다.
대표적인 산 부가염은 제한 없이 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
또한, 염기성 질소-함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 아릴알킬 할라이드와 같은 성분을 사용하여 4급화될 수 있다. 이로써 물 또는 오일에 용해 또는 분산가능한 생성물이 수득된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는 데에 사용될 수 있는 산의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산과, 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다.
염기성 산 부가염은 카복실산-함유 잔기를 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 적합한 염기 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 최종적 단리 및 정제 단꼐 도중에 반응계 내에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 제한 없이 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 기재의 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함한 비독성 4급 암모니아 및 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 에스테르"란 생체내에서 가수분해되는 본 발명의 화 합물의 에스테르를 의미하며, 인체 내에서 쉽게 분해되어 이의 모 화합물 또는 염을 생성하는 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 본 발명의 비독성 에스테르의 예로는 C1~C6 알킬 에스테르 및 C5~C7 사이클로알킬 에스테르가 있으며 이들 중 C1~C4 알킬 에스테르가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 에스테르는 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는 하이드록시 그룹을 함유한 화합물을 산 및 아세트산과 같은 알킬카복실산, 또는 산 및 벤조산과 같은 아릴카복실산과 반응시켜서 하이드록시 그룹에 부착시킬 수 있다. 카복실산 그룹을 함유한 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 카복살산 그룹을 함유한 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기 및 알킬 할라이드, 알킬 트리필레이트, 예컨대 메틸 요오다이드, 벤질 요오다이드, 사이클로펜틸 요오다이드와 함께 반응시켜서 제조한다. 이들은 화합물을 염화수소산과 같은 산 및 아세트산과 같은 알킬카복실산, 또는 산 및 벤조산과 같은 아릴카복실산과 반응시켜서 제조할 수도 있다.
"약제학적으로 허용되는 아미드"란 암모니아, 1급 C1~C6 알킬 아민 및 2급 C1~C6 디알킬 아민으로부터 유도된 본 발명의 비독성 아미드를 의미한다. 2급 아민의 경우, 아민은 1개의 질소 원자를 함유한 5 또는 6원의 헤테로사이클 형태일 수도 있다. 암모니아로부터 유도된 아미드, C1~C3 알킬 1급 아미드 및 C1~C2 디알킬 2급 아미드가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 아미드는 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 아미드는 아미노 그룹을 함유한 화합물을 알킬 안하이드라이드, 아릴 안하이드라이드, 아실 할라이드 또는 아로일 할라이드와 반 응시켜서 1급 또는 2급 아민 그룹을 함유한 화합물로부터 제조할 수 있다. 카복실산 그룹을 함유한 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 카복실산 그룹을 함유한 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기를 갖는 화합물, 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 카보닐 디이미다졸과 같은 탈수제, 및 알킬 아민, 디알킬아민, 예컨대 메틸아민, 디에틸아민, 피페리딘과 반응시켜서 제조한다. 이들은 분자체의 첨가와 같은 탈수 조건하에서 화합물을 황산과 같은 산 및 아세트산과 같은 알킬카복실산, 또는 산 및 벤조산과 같은 아릴카복실산과 반응시켜서 제조할 수도 있다. 조성물은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 프로드럭의 형태로 함유할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"이란 올바른 의학적 판단 범위 내에서 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고서 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합하며 합리적인 유익/유해 비율에 적합하고 그들의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물을 프로드럭을 의미한다. 본 발명의 프로드럭은 예를 들어 혈액 내에서 가수분해됨으로써 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물로 신속하게 전환될 수 있다(참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)).
본 발명은 화학적으로 합성되거나 생체내에서 화학식 I의 화합물로 생체전환되어 형성되는 약제학적 활성 화합물도 포함한다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물 및 조성물은 nAChR, 더욱 구체적으로는 α7 nAChR의 효과를 조절하는 데에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 α7 nAChR에 의해 매개되는 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 전형적으로, 이러한 장애는 바람직하게는 치료 요법의 부분으로서 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독으로 혹은 다른 활성제와 함께 포유 동물에 투여하여 α7 nAChR를 선택적으로 조절함으로써 완화될 수 있다.
실시예에 열거된 화합물들을 제한 없이 포함하는 본 발명의 화합물은 nAChR, 더욱 구체적으로는 α7 nAChR에 대한 친화력을 갖는다. α7 nAChR 리간드로서 본 발명의 화합물은 다수의 α7 nAChR 매개성 질환 또는 장애의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
예를 들면, α7 nAChR는 학습, 기억 및 주의력을 포함하는 인지 기능의 향상에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다(Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). 이와 같이, α7 리간드는 예컨대 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경도 인지 장애, 노인성 치매, AIDS 치매, 픽병, 루이체 관련성 치매, 다운증후군 관련성 치매, 및 정신분열증 관련성 인지 결핍을 포함하는 인지 장애의 치료에 적합하다.
추가로, α7-함유 nAChR은 시험관내(Jonnala, R.B. and Buccafusco, J.J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001) 및 생체내(Shimohama, S. et al., Brain Res. 779: 359-363, 1998) 모두에서 니코틴의 신경 보호 효과에 관계된 것으로 보인다. 더욱 구체적으로, 신경 퇴행은 제한 없이 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 루이체 관련성 치매는 물론 외상성 뇌 손상으로 인한 CNS 음성 증상을 포함하는 여러 진행성 CNS 장애의 원인이 된다. 예컨대, 알츠하이머병으로 이어지는 β-아밀로이드 펩타이드에 의한 α7 nAChR 기능의 손상은 이 병과 관련한 인지 결핍의 진행에 있어서 중요한 인자로서 관련되어 있다.(Liu, Q.-S., Kawai, H., Berg, D.K., PNAS 98: 4734-4739, 2001). α7 nAChR의 활성화는 이 신경 독성을 차단하는 것으로 보인다(Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001). 이와 같이, α7 활성을 향상시키는 선택적 리간드는 알츠하이머병 및 기타의 신경퇴행성 질환을 회복시킬 수 있다.
파킨슨병은 근경직, 진전 및 운동완서를 특징으로 한다. 오래 전의 역학 조사 결과 흡연자가 비흡연자보다 파킨슨병에 걸릴 위험이 더 낮은 것으로 밝혀졌다(Baron, J.A. Neurology 36: 1490-1496, 1986). 또한, 파킨슨병 환자에 니코틴을 직접 투여하면 진전이 개선되는 것으로 보인다. 니코틴의 유리한 효과 중 적어도 일부는 α7 신경 nAChR에 의해 매개되는 신경 보호를 포함하는 것으로 생각된다(Jonnala, R.R., Buccausco, J.J.J. Neurosci. Res. 66: 565-571, 2001).
정신분열증은 지각, 인지 및 감정의 이상을 특징으로 한다. 검시 환자에서 α7 nAChR 수용체가 결핍된 것을 포함하여, 이 질환에 α7 nAChR이 연루되어 있음을 나타내는 중요한 증거가 존재한다(Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000). 감각 처리(관문)의 결핍은 정신분열증의 특징 중 하나이다. 이 결핍 은 α7 nAChR에서 작용하는 니코틴 리간드에 의해 정상화될 수 있다(Adler L.E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K.E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998). 따라서, α7 리간드는 정신분열증의 치료에 효능이 있다.
신생 혈관의 성장에 관련된 과정인 혈관 신생은 상처 치유, 피부 이식의 혈관화, 및 순환의 향상, 예컨대 혈관 폐색 주위의 순환의 증가와 같은 유익한 전신적 기능에 있어서 중요하다. 니코틴과 같은 비선택적 nAChR 작동제는 혈관 신생을 자극하는 것으로 보인다(Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001). 개선된 혈관 신생은 α7 nAChR의 활성화를 포함하는 것으로 보인다(Heeschen, C. et al., J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002). 따라서, α7 아형에 대해 선택적인 nAChR 리간드는 안전성을 갖고서 혈관 신생을 자극하는 개선된 효능을 제공한다.
척수 내의 α7 nAChR의 군집은 니코틴 화합물의 통증 완화 효과에 관련되어 있는 세로토닌성 신경 전달을 조절한다(Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J.-P. PNAS 98: 2803-2807, 2001). α7 nAChR 리간드는 급성 통증, 수술후 통증은 물론 염증성 통증 및 신경병증성 통증 등의 만성 통증을 포함한 통증의 치료에 효능을 갖는다. 추가로, α7 nAChR는 염증 반응에 포함된 주요한 대식 세포의 표면에서 발현되며, α7 수용체의 활성화는 염증 반응을 일으키는 TNF 및 다른 사이토킨의 방출을 억제한다(Wang, H. et al., Nature 421: 384-388, 2003). 따라서, 선택적 α7 리간드는 염증 및 통증을 포함한 질환의 치료에 효능이 있다.
포유동물의 정자 첨체 반응은 정자에 의한 난자의 수정에서 중요한 세포 외분비 과정이다. 정자 세포에서의 α7 nAChR의 활성화는 첨체 반응에 필수적인 것으로 보인다(Son, J.-H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353, 2003). 따라서, 선택적 α7 약제는 출산 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 인지, 신경 퇴행 및 정신분열에 관련한 질환 또는 장애의 치료 및 예방에 특히 유용하다. 정신분열 관련성 인지 장애는 정상적인 활동 능력을 제한하는 경우가 종종 있으며, 그 증상은 통상적으로 이용되는 치료법, 예컨대 비전형적 항정신병성 약물 요법으로는 적절하게 치료되지 않는다(Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001). 이러한 인지 결핍은 특히 α7 수용체에서의 감소된 활성을 갖는 니코틴 콜린계의 기능 부전과 관련이 있다(Friedman, J.I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002). 이와 같이, α7 수용체의 활성체는 비전형적 항정신병성 약물로 치료 중인 정신분열증 환자의 인지 기능을 향상시키는 유용한 치료법을 제공할 수 있다. 따라서, α7 nAChR 리간드와 비전형적 항정신병성 약물의 병용은 개선된 치료 효과를 제공할 것이다. 적합한 비전형적 항정신병성 약물의 특정 예는 제한 없이 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴에타핀, 지프라시돈, 조테핀, 일로페리돈 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물 내의 활성 성분의 실질적 용량은 특정 환자, 조성물 및 투여 형태에 대한 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 양의 활성 화합물(들)을 얻도록 조절할 수 있다. 선택된 용량은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료하고자 하는 질환의 정도, 및 환자의 과거 병력에 따라 달라질 것이다. 그러나 당업계에서는 목적하는 치료 효과를 달성하는 데에 필요한 양보다 더 적은 양의 화합물로부터 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 점진적으로 증가시킨다.
상기 또는 기타의 치료에 사용시 본 발명의 화합물 치료적 유효량을 순수한 형태, 또는 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭 형태로 사용할 수 있다. 달리, 화합물은 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체와 함께 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이란 어떠한 의학적 치료에도 적용될 수 있는 합리적인 유익/유해 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 특정 환자에 대한 특정한 치료적 유효량은 치료하고자 하는 질환 및 질환의 정도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식이법, 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 방출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 병용되는 약물, 및 의학적 기술에 잘 알려진 유사한 인자를 포함한 각종 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 당업계에서는 목적하는 치료 효과를 달성하는 데에 필요한 양보다 더 적은 양의 화합물로부터 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 점진적으로 증가시킨다.
사람 또는 하등 동물에 투여되는 본 발명의 화합물의 1일 총 용량은 약 0.10㎎/㎏(체중) 내지 약 1g/㎏(체중) 범위이다. 더욱 바람직한 용량은 약 0.10 내지 약 100㎎/㎏(체중) 범위이다. 필요에 따라, 효과적인 1일 용량은 투여 목적을 위 하여 복수의 용량으로 나뉠 수 있다. 따라서, 단일 투여 조성물은 1일 투여량을 구성하기 위하여 상기 양 또는 이의 하위 복수량을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제조 방법은 하기 실시예 및 참조예를 통해 더욱 잘 이해될 것이다. 이들 실시예는 예시를 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
표제 "디아민 코어"의 실시예 1 내지 25는 실시예 31 내지 110, 114 내지 128, 131 내지 188, 191 내지 197, 204 내지 213, 225 내지 240, 및 243 내지 320에서 확인된 화합물을 제조하기 위하여 실시예에서 언급된 바와 같이 사용될 수 있는 디아민 잔기를 설명한다. 실시예에서 설명된 바와 같은 3-클로로-6-페닐피리다진의 결합, 생성된 화합물의 탈보호, 아민 질소의 메틸화, 및 수득된 화합물의 염의 제조를 위한 일반적 방법은 실시예 31에 기재되어 있으며 부가적인 방법들이 후속의 실시예에서 추가로 설명된다.
디아민 코어
실시예 1
3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 1A
5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
CH3OH 157㎖(3.87mol) 및 톨루엔 100㎖ 중의 DL-피로글루탐산(50g, 0.387mol)의 용액에 진한 H2SO4(2.5㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열 환류시키고 16시간 동안 교반하였다. 출발 재료가 잔류하기 때문에 진한 H2SO4 4㎖를 더 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 추가로 환류 교반한 후 주위 온도로 냉각하고 20% NaOH 수용액을 첨가하여 용액을 pH 약 6이 되게 하였다. 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨 후 셀라이트(Celite
) 규조토를 통해 여과하고 농축한 후 쿠겔로(Kugelrohr) 증류를 통해 정제하였다. 생성된 재료를 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 1B
1-벤질-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
벤젠 400㎖ 중의 NaH(광물유 중의 60% NaH 22g, 0.55mol)의 슬러리에 벤젠 100㎖ 중의 실시예 1A의 생성물(0.387mol)을 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 첨가를 마친 후 혼합물을 30분간 교반하고, 가열 환류하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 45℃로 냉각하고 16시간 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(45㎖, 0.38mol)를 첨가하고 혼합물을 가열 환류시킨 후 추가량의 벤질 브로마이드(45㎖, 0.38mol)를 첨가하였다. 이 용액을 24시간 동안 환류 교반한 후 주위 온도로 냉각하고 셀라이트 규조토를 통해 여과하고 잔류물을 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 농축하고 과량의 벤질 브로마이드를 증류를 통해 제거하였다. 증류 잔 류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 75% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 46.6g(0.2mol, 수율 52%)을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+.
실시예 1C
1-벤질-5-에톡시-2-메톡시카보닐-3,4-디하이드로-2H-피롤륨 테트라플루오로보레이트
CH2Cl2 200㎖ 중의 실시예 1B의 생성물(46.6g, 0.2mol)을 주위 온도에서 메르바인(Meerwein) 시약(Et3O+BF4 -)의 용액(Aldrich, CH2Cl2 중의 1M 용액 200㎖, 0.2mol)에 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 후 농축하고 잔류물이 출발 재료 대 생성물의 1.8:1 혼합물임을 확인하였다. 이 혼합물을 더 정제하지 않고서 다음 단계에 사용하였다.
실시예 1D
1-벤질-5-니트로메틸렌-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
CH2Cl2 130㎖ 중의 실시예 1C의 혼합물(0.2mol)에 주위 온도에서 Et3N(33.5㎖, 0.24mol), 이어서 CH3NO2(13㎖, 0.24mol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 8시간 동안 교반한 후 CH2Cl2로 희석하고 층을 분리한 후 유기층을 5% H2SO4 20㎖ 및 염수 20㎖로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 10.2g(36.9mmol)을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 277 (M+H)+.
실시예 1E
8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-온
CH3OH 200㎖ 중의 실시예 1D의 생성물(10.2g, 36.9mmol) 및 5% Pt/C(2g)을 주위 온도에서 30psi의 H2 분위기하에 24시간 동안 진탕하였다. 그런 다음 혼합물을 셀라이트 규조토를 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물 2.88g(13.3mmol, 36%)을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+.
실시예 1F
8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄
THF 40㎖ 중의 실시예 1E의 생성물(2.88g, 13.3mmol)을 0℃에서 THF 40㎖ 중의 LiAlH4(1.52g, 39.9mmol)의 혼합물에 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 첨가를 마친 후 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 가열 환류시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각한 후 H2O 1.5㎖, 15% NaOH 1.5㎖ 및 H2O 4.5㎖를 순차적으로 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이 재료를 여과하고, 잔류물을 EtOAc로 세척한 후 여액을 감압 농축하고 후속 반응에 직접 사용하였다. MS (DCI/NH3) m/z 203 (M+H)+.
실시예 1G
1-(8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온
CH2Cl2 50㎖ 중의 실시예 1F의 생성물(2.0g, 9.8mmol)에 Et3N(7.0㎖, 50mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물(3.53㎖, 25mmol)을 첨가하였다. 첨가를 마친 후 얼음조를 제거하고 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 2.5g(8.4mmol, 수율 86%)을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+.
실시예 1H
3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
EtOAc 20㎖ 중의 실시예 1G의 생성물(2.5g, 8.4mmol)에 디-3급-부틸 디카보네이트(2.0g, 9.22mmol) 및 Pd/C(10중량%, 0.25g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 벌 룬을 통해 1기압의 H2하에서 위치시키고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 2g(6.5mmol, 수율 77%)을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 253 (M+H)+.
실시예 1I
3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH3OH 57㎖ 및 H2O 11㎖ 중의 실시예 1H의 생성물(2.0g, 6.5mmol)에 K2CO3 2.8g(20.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후 여과하고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 1.2g(5.65mmol, 수율 87%)을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
실시예 2
3,6-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 2A
3급-부틸 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
물(250㎖) 중의 NH4Cl(85.0g, 1.59mol)의 잘 교반된 용액에 포르말린 수용액(37%, 114㎖, 1.41mol)을 첨가하였다. 새로 증류된 사이클로펜타디엔(170g, 2.58mol)을 모두 한 번에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 격렬하게 교반하였다. 낮은 수성상을 분리하고 디-3급-부틸 디카보네이트(172g, 0.78mol)로 처리하였다. 1M NaOH 수용액(100㎖)을 첨가하여 pH를 약 8로 조정하고, 혼합물을 주위 온도에서 7시간 동안 교반하면서 pH를 약 8로 유지하기 위하여 고체 NaOH(총 40g)를 첨가하였다. 혼합물을 헥산(2×200㎖)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 진공 증류하여 표제 화합물(비등점 80~92℃/10Torr)을 냉각시 결정화되는 담황색 액체로서 수득하였다(123g, 0.63mol, 수율 45%).
실시예 2B
2,4-디포르밀-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
아세트산 1.5㎖ 및 CH2Cl2 25㎖ 중의 실시예 2A의 생성물(0.57g, 2.9mmol)의 용액을 통하여 -78℃에서 용액이 청색이 될 때까지 O3를 버블링하였다. 그런 다음 계를 통해 O2를 10분간 플러싱한 후 디메틸설파이드(0.54㎖, 7.30mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 서서히 승온시키고 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 조대한 생성물을 후속 반응에 직접 사용하였다. MS (DCI/NH3) m/z 228 (M+H)+.
실시예 2C
3-벤질-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH3OH 중의 실시예 2B의 조대한 생성물(2.92mmol)의 용액에 0℃에서 벤질아민(0.35㎖, 3.21mmol) 및 NaCNBH3(1.83g, 29.2mmol)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 EtOAc 10㎖ 및 H2O 10㎖를 첨가한 후 NaHCO3 포화 수용액 5㎖를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc 10㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O 5㎖, 이어서 염수 5㎖로 세척한 후 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축한 후 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.68g(2.25mmol, 2단계 수율 77%)을 수득하였다.
실시예 2D
3,6-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH3OH 50㎖ 중의 실시예 2C의 생성물(0.553g, 1.83mmol)에 Pd(OH)2/C(20중량%) 111㎎을 첨가하였다. 혼합물을 60psi의 H2하에서 위치시키고, 50℃로 승온시키 고 36시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 20℃로 냉각시키고 셀라이트 규조토를 통해 여과한 후 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 3
3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 3A
3-옥소-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
EtOH 660㎖ 중의 상업적으로 구입가능한 에틸-N-벤질-3-옥소-4-피페리딘카복실레이트 하이드로클로라이드(Aldrich, 75.4g, 0.25mol), 디-3급-부틸 디카보네이트(58.5g, 0.27mol), Et3N(36㎖, 0.26mol) 및 Pd(OH)2/C(7.5g, H2O 중의 50%)의 혼합물을 60psi의 H2하에서 위치시키고, 25분간 진탕하였다. 그런 다음 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고서 다음 단계에 사용하였다. MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+.
실시예 3B
5-((1R)-1-페닐-에틸아미노)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
톨루엔 750㎖ 중의 실시예 3A의 생성물(72g, 0.265mol) 및 D-(+)-α-메틸벤질아민(Aldrich, 35.9㎖, 0.279mol)의 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩이 달린 1ℓ들이 둥근 바닥 플라스크에서 배합하였다. 혼합물을 딘-스타크 트랩을 통해 물을 제거하면서 36시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후 용액을 농축하고 EtOAc에 다시 용해시켰다. 실리카겔 및 셀라이트 규조토를 통해 여과하여 조대한 표제 화합물을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+.
실시예 3C
3-((1R)-1-페닐-에틸아미노)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
내부 온도계, 기계 교반기 및 첨가 깔대기가 달린 3목 둥근 바닥 플라스크에서 톨루엔 900㎖ 중의 실시예 3B의 생성물(0.265mol), NaBH(OAc)3(280.8g, 1.33mol) 및 4Å 분말화 분자체 200g의 혼합물에 아세트산(303㎖, 5.3mol)을 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 첨가를 마친 후 혼합물을 주위 온도로 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 감압 농축하여 가능한 한 다량의 아세트산을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 750㎖에 용해시키고 NaHCO3 포화 수용액 500㎖를 서서히 첨가하여 잔류 산을 중화시켰다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc 2×100㎖로 추출 하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고서 후속 반응에 사용하였다. MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+.
실시예 3D
4-하이드록시메틸-3-((1R)-1-페닐-에틸아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 1ℓ 중의 LiAlH4(0.292mol)의 슬러리에 0℃에서 실시예 3C의 생성물(0.265mol)을 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 첨가를 마친 후 얼음조를 제거하고 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. Na2SO4ㆍ10H2O 약 100g(과량)을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 여과하고 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 33% 헥산-EtOAc)로 정제하여 이성체 혼합물 76.5g(0.23mol, 86%)을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
실시예 3E
8-((1R)-1-페닐-에틸)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄-3-카복실산 3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 1.1ℓ 중의 실시예 3D의 이성체 혼합물(76.5g, 0.23mol)에 0℃에서 Et3N(95.8㎖, 0.687mol), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(23㎖, 0.30mol)를 첨가하였다. 첨가를 마친 후 얼음조를 제거하고 반응물을 주위 온도로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. Cs2CO3(과량)을 첨가하고 혼합물을 60℃로 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고 여과한 후 여액을 H2O 2×100㎖로 세척하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc 2×100㎖로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하였다. 이 재료를 정제하고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 이성체를 분리하여 주요 이성체 (1S,6R)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄-3-카복실산 3급-부틸 에스테르 30.65g(97mmol, 42%)과 소수 이성체 (1R,6S)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄-3-카복실산 3급-부틸 에스테르 16.5g(52mmol, 23%)을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+.
실시예 3F
(1R,6S)-8-((1R)-1-페닐-에틸)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄
CH2Cl2 40㎖ 중의 실시예 3E의 소수 이성체 생성물(9.3g, 29.4mmol)에 0℃에서 트리플루오로아세트산 20㎖를 첨가하였다. 첨가를 마친 후 얼음조를 제거하고 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후 감압 농축하고 잔류물을 칼럼 크로 마토그래피(SiO2, 1% NH4OH:9% CH3OH:90% CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+.
실시예 3G
2,2,2-트리플루오로-1-[(1R,6S)-8-(1-페닐-에틸)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥트-3-일]-에탄온
테트라하이드로푸란(THF) 210㎖ 중의 실시예 3F의 생성물(29.4mmol)에 -30℃에서 트리에틸아민(5.15㎖, 36.8mmol), 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA, 4.36㎖, 30.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 승온시키고 30분간 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액 50㎖로 켄칭한 후 H2O 100㎖ 및 EtOAc 100㎖로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 2×50㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 EtOAc를 사용하여 실리카겔 및 셀라이트 규조토를 통해 여과한 후 여액을 감압 농축하여 표제 화합물 8.8g(28.2mmol, 2단계 수율 96%)을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+.
실시예 3H
(1R,6S)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH3OH 100㎖ 중의 실시예 3G의 생성물(8.8g, 28.2mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(6.15g, 28.2mmol) 및 20% Pd(OH)2/C 2.21g의 혼합물을 60psi의 H2하에 50℃에서 5시간, 이어서 주위 온도에서 9.5시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 감압 농축하였다. 1H-NMR에 의해 비스-디-3급-부틸 디카바미드-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄 부산물의 존재가 나타나며 이것을 조대한 생성물과 함께 다음 단계에 사용하였다. MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+.
실시예 3I
(1R,6S)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH3OH 140㎖ 및 H2O 30㎖ 중의 실시예 3H의 조대한 생성물(약 28.2mmol)에 K2CO3 4.7g(33.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후 1% NH4OH:9% CH3OH:90% CH2Cl2 용액 100㎖로 희석하고 셀라이트 규조토 및 실리카겔을 통해 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 1% NH4OH:9% CH3OH:90% CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 3.3g(15.6mmol, 수율 55%)을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
실시예 4
(1S,6R)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 3E의 주요 이성체를 실시예 3F, 3G, 3H 및 3I의 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
실시예 5
3급-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트
실시예 5A
1-(3-벤질-3,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온
CH2Cl2 7㎖ 중의 실시예 2C의 생성물(0.68g, 2.25mmol)에 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 3.5㎖를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 농축하고 잔류물을 THF(15㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.41㎖, 2.92mmol, 1.3당량)을 첨가한 후 트리플루오로아세트산 무수물(0.38㎖, 2.70mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 후 20℃로 승온시키고 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 트리플루오로아세트아미드(0.67g, 2.25mmol, 2단계 수율 100%)를 정량적 수율로 수득하였다.
실시예 5B
3급-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트
CH3OH 50㎖ 중의 실시예 5A의 생성물(0.67g, 2.25mmol) 및 Boc2O(0.55g, 2.51mmol, 1.1당량)에 Pd(OH)2/C(20중량%) 135㎎을 첨가하였다. 혼합물을 60psi의 H2하에서 위치시키고, 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 CH3OH(10㎖) 및 H2O(2㎖)에 용해시키고 K2CO3(0.5g, 3.62mmol, 1.6당량)로 처리하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 90% CH2Cl2, 9% CH3OH 및 1% NH4OH의 혼합물에 용해시키고 규조토 및 실리카겔을 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 0.47g(2.21mmol, 수율 98%)을 수득하였다.
실시예 6
헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 6A
5-벤질-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온
첨가 깔대기, 내부 온도계 및 N2 주입구가 달린 3ℓ들이 3목 둥근 바닥 플라스크에서 CH2Cl2 1.5ℓ중의 말레이미드(80.4g, 0.83mol)에 0℃에서 트리플루오로아세트산(TFA)(6.4㎖, 83mmol)을 첨가하였다. 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 첨가 깔대기를 통해 CH2Cl2 500㎖ 중의 벤질(메톡시메틸)트리메틸실릴메틸아민(261g, 1.1mol)을 3시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 마친 후 혼합물을 주위 온도로 서서히 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 CH2Cl2 500㎖에 용해시키고 NaHCO3 포화 용액 2×50㎖로 세척하였다. 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 2×25㎖로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 25㎖로 세척하고 Na2SO3 포화 수용액으로 건조시키고 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고서 다음 단계에 사용하였다. MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
실시예 6B
5-벤질-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
첨가 깔대기와 N2 주입구가 달린 3ℓ들이 둥근 바닥 플라스크에서 THF 1ℓ 중의 LiAlH4(25g, 0.63mol)의 슬러리에 0℃에서 THF 500㎖ 중의 실시예 6A의 조대한 생성물(0.21mol) 48g(0.19mmol)을 첨가 깔대기를 통해 3시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 마친 후 얼음조를 제거하고 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한 후, 가 열 환류시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 Na2SO4ㆍ10H2O(과량)를 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후 여과하고 잔류물을 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고 잔류물을 THF 500㎖에 용해시켰다. 디-3급-부틸 디카보네이트(46g, 0.21mol) 및 NaHCO3 포화 수용액 100㎖를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O 50㎖로 켄칭하고 EtOAc 250㎖를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc 3×50㎖로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 33.4g(0.11mol, 수율 53%)을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+.
실시예 6C
헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH3OH 250㎖ 중의 실시예 6B의 생성물(107.8g, 0.356mol)에 20% Pd(OH)2/C (습윤) 10.8g을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 60psi의 H2하에 2.5시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물 74g(0.35mmol, 수율 98%)을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
실시예 7
벤질 (1S,5S)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실레이트
실시예 7A
(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 벤질 에스테르
벤질 클로로포르메이트(Aldrich, 231.3g, 1.3mol)를 10 내지 20℃에서 톨루엔(750㎖) 및 NaOH 수용액(72.8g, 1.82mol; 물 중의 375㎖) 중의 아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈(Aldrich, 152.0g, 1.3mol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가를 마친 후 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 염수(2×100㎖)로 세척하고 감압 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(281.5g, 수율 90%).
실시예 7B
알릴-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 벤질 에스테르
건조 톨루엔(1.0ℓ) 중의 실시예 7A의 생성물(281.0g, 1.18mol)을 분말화 KOH(291.2g, 5.20mol) 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드(Aldrich, 4.4g, 0.02mol)로 처리하였다. 그런 다음 톨루엔(300㎖) 중의 알릴 브로마이드(Aldrich, 188.7g, 1.56mol)의 용액을 20 내지 30℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 약 18시간 동안 교반한 후 20 내지 30℃에서 20분에 걸쳐 물(300㎖)을 첨가 하였다. 층을 분리하고 수성층을 톨루엔(2×300㎖)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 염수(2×100㎖)로 세척하고 건조시키고(K2CO3) 여과한 후 여액을 감압 농축시켜서 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(315.6g, 1.13mol, 수율 96%).
실시예 7C
알릴-(2-옥소-에틸)-카밤산 벤질 에스테르
실시예 7B의 생성물(314.0g, 1.125mol)을 실온에서 포름산(88%, 350㎖)으로 처리하고 15시간 동안 교반하였다. 40 내지 50℃에서 감압 농축하여 대부분의 포름산을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 세척액이 pH 6 내지 7이 될 때까지 염수로 세척하였다. 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(260.0g, 1.12mmol, 수율 99%).
실시예 7D
알릴-(2-하이드록시이미노-에틸)-카밤산 벤질 에스테르
아세토니트릴(1.5ℓ) 중의 실시예 7C의 생성물(260g, 1.12mol)을 N2하에 나트륨 아세테이트 트리하이드레이트(170.6g, 4.41mol, 증류수 0.75ℓ중의) 및 NH2OHㆍ하이드로클로라이드(98.0g, 4.41mol)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 감압하에 휘발물을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(2×750㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 세척액이 pH 7이 될 때까지 염수로 세척하였다. 유기상을 감압 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(271g, 1.09mol, 수율 98%).
실시예 7E
벤질 (시스)-3-아미노-4-(하이드록시메틸)-1-피롤리딘카복실레이트
크실렌(1.0ℓ) 중의 실시예 7D의 생성물(240g, 0.97mol)의 용액을 N2하에 10시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 갈색 용액을 10 내지 15℃로 냉각하고 N2하에 아세트산(1.0ℓ)을 첨가하였다. 아연 분말(100g, 1.54mol)을 서서히 첨가하고, 회색 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액에 물(1.0ℓ)을 첨가하였다. 여액을 10분간 교반하고 갈색 유기층을 분리하였다. 수성상을 크실렌(4×400㎖)으로 잘 세척한 후 약 200㎖의 부피로 감압 농축하였다. 이 잔류물에 Na2CO3 포화 수용액을 조심스럽게 첨가하여 pH를 9 내지 10으로 조정하였 다. 침전된 백색 고체를 여과하여 제거하고 여액을 CHCl3(3×600㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2CO3 포화 수용액(2×50㎖)으로 세척하고 무수 Na2CO3로 건조시켰다. 혼합물을 규조토의 짧은 칼럼을 통해 여과하고 여액을 감압 농축하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(145g, 0.58mol; 수율 60%).
실시예 7F
벤질 (시스)-2,2-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]옥사진-6(4H)-카복실레이트 (R)-만델레이트
건조 아세톤(150㎖) 중의 실시예 7E의 생성물(140g, 0.56mol)을 주위 온도에서 약 18시간 동안 2-메톡시프로펜(55㎖, 0.57mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 건조 아세톤(750㎖)에 용해시켰다. (R)-만델산(85g, 0.56mol)을 첨가하고 갈색 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 단리하고 감압 건조시켜서 백색 고체의 표제 화합물(57.0g, 0.13mol, 수율 23%)과 가수분해 화합물 벤질 (시스)-3-아미노-4-(하이드록시메틸)-1-피롤리딘카복실레이트 (R)-만델레이트의 혼합물을 수득하였다.
실시예 7G
벤질 (3S,4S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-(하이드록시메틸)-1-피롤리딘카복실레이트
에탄올(50㎖) 중의 실시예 7F의 생성물(56g, 127mmol)을 주위 온도에서 5% H2SO4 수용액(100㎖)으로 처리하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% NaOH 수용액(50㎖)를 사용하여 pH 약 10으로 조정한 후 혼합물을 10 내지 20℃에서 에탄올(50㎖) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(41.5g, 190mmol)으로 처리하였다. 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 에탄올을 감압 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2×100㎖)로 세척하고 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(43.7g, 0.125mol, 수율 98%). 
HPLC(HPLC 조건: Chiracel AD 칼럼; 에탄올/헥산=20/80, 유속, 1.0㎖/min; uv 220㎚; 빠르게 이동하는 이성체인 표제 화합물에 대한 체류 시간: 10.8분; 느리게 이동하는 이성체에 대한 체류 시간: 13.9분; 참조: JP 2000 026408)에 의해 표제 화합물의 입체 순도가 99% ee 이상임이 확인되었다.
실시예 7H
벤질 (3S,4S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-1-피롤리 딘카복실레이트
CH2Cl2(600㎖) 중의 실시예 7G의 생성물(43.7g, 125mmol) 및 트리에틸아민(25.2g, 250mmol)을 -10℃에서 30분에 걸쳐 메탄설포닐 클로라이드(12.6㎖, 163mmol)로 처리하였다. 용액을 1시간 동안 주위 온도로 승온시키고 HPLC로 관찰하였다. 반응이 완결되었을 때 물(100㎖)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성상을 CH2Cl2(2×400㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2×100㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(52.0g, 0.12mol, 수율 97%).
HPLC 조건: Zorbax-XDB-C8 칼럼 4.6×250㎜, 용매 H2O(0.2부피% HClO4)/MeCN(부피비 80:20 내지 10:90, 15분 이내), 1.0㎖/min, UV 검출 220㎚. 20/80, 유속 1.0㎖/min; uv 220㎚; tR=13.1분.
실시예 7I
벤질 (3S,4S)-3-(아미노)-4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-1-피롤리딘카복실레이트 트리플루오로아세테이트
CH2Cl2(150㎖) 중의 실시예 7H의 생성물(43.7g, 125mmol)을 주위 온도에서 트리플루오로아세트산(50㎖)으로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 관찰하였다. 반응이 완결된 후 혼합물을 감압 농축하여 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다.
HPLC 조건: Zorbax-XDB-C8 칼럼 4.6×250㎜, 용매 H2O(0.2부피% HClO4)/CH3CN(부피비 80:20 내지 10:90, 15분 이내), 1.0㎖/min, UV 검출 220㎚. 20/80, 유속 1.0㎖/min; uv 220㎚; tR=8.2분.
실시예 7J
벤질 (1S,5S)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실레이트
실시예 7I의 생성물(125mmol)을 에탄올(250㎖)에 용해시키고 25% NaOH 수용액을 사용하여 pH를 약 12로 조정하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 60℃로 승온시키고 HPLC로 관찰하였다. 반응이 완결된 후 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 특성화에 사용될 약 1㎖를 제외하고 다음 단계에 사용하였다. 약 1㎖ 시료를 감압 농축시켜서 대부분의 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 CHCl3(2×5㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 염수(3×2㎖)로 세척한 후 규조토의 짧은 칼럼에 통과시켰다. 여액을 감압 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
HPLC 조건: Zorbax-XDB-C8 칼럼 4.6×250㎜, 용매 H2O(0.2부피% HClO4)/MeCN(부피비 80:20 내지 10:90, 15분 이내), 1.0㎖/min, UV 검출 220㎚. 20/80, 유속 1.0㎖/min; uv 220㎚; tR=7.2분.
실시예 8
3급-부틸 (1R,5S)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트
실시예 8A
3-벤질, 6-3급-부틸-(1R,5S)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3,6-디카복실레이트
실시예 7J의 생성물(약 125mmol)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(40.9g, 188mmol) 에탄올(50㎖) 용액을 주위 온도에서 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가로 0.5 내지 1시간 동안 교반하면서 HPLC로 관찰하였다. 반응이 완결된 후 감압 농축하여 대부분의 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 염수(3×50㎖)로 세척하고 KHSO4(5%, 100㎖)와 함께 10분간 교반하여 반응하지 않은 디-3급-부틸 디카보네이트를 제거하였다. 층을 분리하고 유기층을 염수(3×50㎖)로 세척하고 규조토의 짧은 칼럼에 통과시켰다. 여액을 감압 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였 다(40.2g, 3단계 수율 97%).
HPLC 조건: Zorbax-XDB-C8 칼럼 4.6×250㎜, 용매 H2O(0.2부피% HClO4)/MeCN(부피비 80:20 내지 10:90, 15분 이내), 1.0㎖/min, UV 검출 220㎚. 20/80, 유속 1.0㎖/min; uv 220㎚; tR=13.6분.
실시예 8B
3급-부틸 (1R,5S)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트
실시예 8A의 생성물(40.0g, 0.120mol)을 메탄올(400㎖)에 용해시키고 주위 온도에서 H2하에 10시간 동안 Pd/C(10중량%, 4.0g)로 처리하였다. 반응을 HPLC로 관찰하였다. 반응이 완결된 후 규조토의 짧을 칼럼을 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압 농축하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다(22.8g, 11.5mmol, 수율 96%).
HPLC 조건: Zorbax-XDB-C8 칼럼 4.6×250㎜, 용매 H2O(0.2부피% HClO4)/MeCN(부피비 80:20 내지 10:90, 15분 이내), 1.0㎖/min, UV 검출 220㎚. 20/80, 유속 1.0㎖/min; uv 220㎚; tR=8.6분.
실시예 9
벤질 (1R,5R)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실레이트
실시예 7E의 생성물을 실시예 7F의 방법에 따라 반응시키되 (R)-만델산 대신 (S)-만델산을 사용하였다. 생성된 재료를 실시예 7G, 7H, 7I 및 7J의 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10
3급-부틸 (1S,5R)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트
실시예 9의 생성물을 실시예 8A 및 8B의 방법에 따라서 수소 분위기하에 디-3급-부틸 디카보네이트, 이어서 Pd/C로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
벤질 2,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트
실시예 11A
벤질 3-옥소-2,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트
95% 에탄올 수용액 50㎖ 중의 벤질 5-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(2.46g, 10.0mmol)(Carroll, F.I. et al., J. Med. Chem. (1992) 35, 2184에 기재된 방법에 따라 제조)를 주위 온도에서 나트륨 아세테이트(2.47g, 30.1mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.48g, 50.1mmol)로 처리하였다. 45분 후 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축하여 목적하는 옥심의 혼합물 2.50g(96%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 재료 중 일부(1.57g, 6.03mmol)를 주위 온도에서 CH2Cl2/트리메틸실릴폴리포스페이트 5:1 용액 중에 12시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 감압 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 1.08g(68%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 261 (M+H)+, 278 (M+NH4)+.
실시예 11B
벤질 2,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트
THF(12㎖) 중의 실시예 11A의 생성물(800㎎, 3.07mmol)을 0℃에서 THF 중의 보란-메틸 설파이드 착물의 2.0M 용액(3.4㎖, 6.8mmol)으로 적가 처리하였다. 용액을 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 후 0℃로 다시 냉각하고 MeOH를 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고 감압 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(12㎖)에 용해시키고 n-프로필아민(1.7㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고 주위 온도로 냉각한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고 CH2Cl2(4회)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 건조시키고(K2CO3) 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 표제 화합물 453㎎(60%)을 무색의 오일로서 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 247 (M+H)+.
실시예 12
3급-부틸 2,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카복실레이트
CH2Cl2 중의 실시예 11B의 생성물(140㎎, 0.568mmol)을 주위 온도에서 트리에틸아민, 이어서 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고 K2CO3 포화 수용액으로 희석하고 CH2Cl2(2회)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 건조시키고(Na2SO4) 감압 농축하여 무색의 오일 190㎎을 수득하였다. 이 오일과 10% Pd/C(20㎎)의 MeOH(10㎖) 중의 슬러리를 1기압의 수소(벌룬)하에서 6시간 동안 교반하였다. 셀라이트의 플러그를 통해 여과하여(CH2Cl2 세척) 촉매를 제거하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다(106㎎, 91%). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+, 230 (M+NH4)+.
실시예 13
9-메틸-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난
표제 화합물을 미국 특허 제2,999,091호에 설명된 바와 같이 제조하였다.
실시예 14
3급-부틸 (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트
실시예 14A
에틸 {[(1R)-1-페닐에틸]아미노}아세테이트
에틸 브로모아세테이트(4.14g, 24.8mmol)를 톨루엔(100㎖) 중의 (R) α-메틸벤질아민(3g, 24.8mmol) 및 에틸디이소프로필아민(3.2g, 24.8mmol)으로 처리하였다. 18시간 동안 가열 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트/펜탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.2g, 수율 63%). MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+.
실시예 14B
{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}아세트산
물(100㎖) 중의 실시예 14A의 생성물(4.5g, 15.6mmol)을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 30℃로 냉각하고 감압 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.7g, 수율 80%). MS (DCI/NH3) m/z 180 (M+H)+.
실시예 14C
에틸 시스-1-[(1R)-1-페닐에틸]헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트
톨루엔(500㎖) 중의 실시예 14B의 생성물(27.5g, 154mmol) 및 에틸 알릴(2-옥소에틸)카바메이트(26.3g, 154mmol)(미국 특허 제5,071,999호에 설명된 바와 같이 제조)을 17시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 증발시켜서 조대한 생성물(45g)을 거의 1:1의 디아스테레오머 혼합물로서 수득하였다. 이것을 실리카겔을 사용하여 30% 에틸 아세테이트/펜탄으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
이동성이 큰 디아스테레오머를 진한 시럽으로서 수득하였다(Rf=0.42, 펜탄:에틸 아세테이트(3:7) 17g, 수율 38%). 실시예 14E에 설명된 바와 같이 X-선 회절법을 사용하여 입체 중심이 (R,R)임을 확인하였다. MS (DCI/NH3) m/z 289(M+H)+.
이동성이 작은 디아스테레오머를 진한 시럽으로서 수득하였다(Rf=0.21, 펜 탄:에틸 아세테이트(3:7) 17.8g, 수율 40%). 실시예 15B에 설명된 바와 같이 X-선 회절법을 사용하여 입체 중심이 (S,S)임을 확인하였다. MS (DCI/NH3) m/z 289(M+H)+.
실시예 14D
(3aR,6aR)-1-[(1R)-1-페닐에틸]옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤
염산(12N, 200㎖) 중의 실시예 14C에서 얻은 이동성이 큰 디아스테레오머(17g, 59.0mmol)을 오일조 안에서 20시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각하고 감압 농축하여 과량의 HCl을 제거하였다. 잔류물을 10% Na2CO3(100㎖)에 용해시키고 CH2Cl2(3×200㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고 건조시키고(Na2CO3) 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 90:10:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 갈색을 띠는 오일로서 수득하였다(11.4g, 수율 89%). MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+.
실시예 14E
(3aR,6aR)-5-[(4-니트로페닐)설포닐]-1-[(1R)-1-페닐에틸]옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤
실시예 14D의 생성물을 실시예 15B에 설명된 바와 같이 반응시켜서 표제 화 합물을 수득하였다. 실시예 15B에 설명된 바와 같이 X-선 회절법을 사용하여 입체 중심이 (R,R)임을 확인하였다.
실시예 14F
(3aR,6aR)-1-[(1R)-1-페닐에틸]-5-(트리플루오로아세틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤
무수 THF(200㎖) 중의 실시예 14D의 생성물(11.3g, 52mmol) 및 트리에틸아민(6.8g, 68mmol)을 0 내지 5℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(25.2g, 63mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 승온시켰다. THF를 감압 제거하고 CH2Cl2(200㎖)로 대체시켰다. 메틸렌 클로라이드를 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 5-15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(13.7g, 수율 84%). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+.
실시예 14G
3급-부틸 (3aR,6aR)-5-(트리플루오로아세틸)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트
메탄올(400㎖) 중의 실시예 14F의 생성물(11.2g, 35.8mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(8.58g, 39.4mmol)을 10% Pd/C(0.6g)로 처리하였다. 혼합물을 25℃에 서 수소 분위기(4기압)하에 18시간 동안 진탕하였다. 여과한 후 용액을 감압 농축하고 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:헥산 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 결정성 고체로서 수득하였다(9.88g, 수율 89%). MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+.
실시예 14H
3급-부틸 (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트
메탄올(200㎖) 및 물(40㎖) 중의 실시예 14G의 생성물(9.88g, 32mmol)을 고체 탄산칼륨(4.86g, 35mmol)으로 처리하였다. 20℃에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 2회, 그리고 마지막으로 톨루엔(100㎖)으로 공비 증류시켰다. 건조 분말을 20% MeOH/CH2Cl2(100㎖)과 함께 교반하고 여과한 후 필터 케이크를 20% MeOH/CH2Cl2(100㎖)로 세정하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
실시예 15
(3급-부틸 (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트
실시예 15A
(3aS,6aS)-1-[(1R)-1-페닐에틸]옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤
실시예 14C의 이동성이 적은 디아스테레오머를 실시예 14D에 설명된 바와 같이 반응시켜서 표제 화합물을 갈색을 띠는 오일로서 수득하였다(11.3g, 수율 76%). MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+.
실시예 15B
(3aS,6aS)-5-[(4-니트로페닐)설포닐]-1-[(1R)-1-페닐에틸]옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤
디클로로메탄(5㎖) 중의 실시예 15A의 생성물(148㎎, 0.68mmol) 및 트리에틸 아민(0.15㎖, 1.08mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(2㎖) 중의 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(166㎎, 0.75mmol)으로 1분간 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 1시간 후 혼합물을 디클로로메탄(20㎖)으로 희석하고 5% NaHCO3(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 감압 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(270㎎, 98%). X-선 회절에 적합한 단일 결정을 에틸 아세테이트 용액으로부터 서서히 증발시켜서 성장시켰다. 결정 데이터: MW=401.48, C20H23N3O4S, 결정 치수 0.60×0.10×0.10㎜, 사방정, P212121 (#19), a=5.4031(5), b=16.168(2), c=22.687(2)Å, V=1981.8(3)Å3, Z=4, Dcalc=1.345g/cm-3. Mo K □ 방사선(□=0.71069Å)을 사용하여 결정학적 데이터를 수집하였다. I>3.00□(I)로 2005 반사광에서 253 파라미터의 완전 매트릭스 최소 제곱 정제(full matrix least squares refinement)를 사용한 구조물의 정제는 R=0.117, Rw=0.123을 제공하였다.
실시예 15C
(3aS,6aS)-1-[(1R)-1-페닐에틸]-5-(트리플루오로아세틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤
실시예 15A의 생성물(11.3g, 52mmol)을 실시예 14F에 설명된 바와 같이 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다(11.2g, 수율 69%). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+.
실시예 15D
3급-부틸 (3aS,6aS)-5-(트리플루오로아세틸)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트
실시예 15C의 생성물을 실시예 14G에 설명된 바와 같이 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다(수율 97%). MS (DCI/NH3) m/z 326(M+NH4)+.
실시예 15E
3급-부틸 (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트
실시예 15D의 생성물을 실시예 14H에 설명된 바와 같이 반응시켜서 표제 화 합물을 제조하였다.
실시예 16
3급-부틸 (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-카복실레이트
실시예 14D의 생성물을 미국 특허 제5,071,999호(실시예 3)에 따라 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리한 후 팔라듐으로 수소화하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 17
3급-부틸 (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-카복실레이트
실시예 15A의 생성물을 실시예 16에 설명된 바와 같이 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 18
(1R,6S)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄-3-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH3OH 30㎖ 중의 실시예 3E의 소수 이성체 생성물(2.4g, 7.5mmol)에 20% Pd(OH)2/C(습윤) 0.58g을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 60psi의 H2하에 16.5시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여, 더 정제하지 않고서 사용하기에 적합한 표제 화합물을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
실시예 19
(1S,6R)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄-3-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 3E에서 얻은 주요 생성물을 실시예 18의 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
실시예 20
6a-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤
실시예 20A
N-알릴-N-(2-하이드록시프로필)-카밤산 벤질 에스테르
THF(100㎖) 중의 실시예 7C의 생성물(13.2g, 56.6mmol)을 -78℃에서 MeMgBr(THF 중의 3M 용액, 24.5㎖, 73.5mmol)로 2시간에 걸쳐 처리하였다. 그런 다음 혼합물을 주위 온도로 승온시켰다. 반응물을 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액(50㎖)으로 켄칭하고, 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 40% 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(6.48g, 26mmol, 수율 46%).
실시예 20B
N-알릴-N-(2-옥소-프로필)-카밤산 벤질 에스테르
디메틸설폭사이드(DMSO, 4.7g, 60.1mmol)를 -78℃에서 CH2Cl2(150㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(3.82g, 30.1mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가를 마친 후 혼합물을 15분간 교반하였다. CH2Cl2(20㎖) 중의 실시예 20A의 생성물(6.25g, 25.1mmol)을 -78℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후 트리에틸아민(12.6g, 125mmol)을 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 승온시켰다. 반응이 완료된 후 물(10㎖)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 40% 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.3g, 17.4mmol, 수율 70%).
실시예 20C
1-벤질-6a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카복실산 벤질 에스테르
실시예 20B의 생성물(3.0g, 12.1mmol)을 110℃에서 톨루엔(50㎖) 중의 벤질아미노아세트산(Aldrich, 2.0g, 12.1mmol)으로 2일에 걸쳐 처리하였다. 톨루엔을 감압 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 40% 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.8g, 8.0mmol, 수율 66%).
실시예 20D
1-벤질-6a-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤
실시예 20C의 생성물(1.7g, 4.85mmol)을 주위 온도에서 1기압의 H2하에 Pd/C(10중량%, 300㎎) i-PrOH(50㎖)으로 18시간 동안 처리하였다. 반응이 완료된 후 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압 농축시켜서 표제 화합물을 수득하였다(0.7g, 3.2mmol, 수율 66%).
실시예 20E
1-벤질-6a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 20D의 생성물(700㎎, 3.24mmol)을 CH2Cl2(10㎖) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(706㎎, 3.24mmol) 및 Et3N(2㎖)으로 16시간 동안 처리하였다. 그런 다음 혼합물을 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 40% 헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.02g, 3.24mmol, 수율 100%).
실시예 20F
6a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1,5-디카복실산 1-벤질 에스테르 5-3급-부틸 에스테르
실시예 20E의 생성물(1.02g, 3.24mmol)을 50℃에서 1기압의 H2하에 MeOH(50㎖) 중의 Pd/C(10중량%, 100㎎)으로 16시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 0℃에서 CH2Cl2(20㎖) 중의 CbzCl(0.5㎖, 3.5mmol) 및 Et3N(3㎖)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응이 완료된 후 물(5㎖)로 켄칭하고 CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하였다. 추출액을 합하고 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 40% 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.87g, 2.42mmol, 수율 75%).
실시예 20G
6a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-카복실산 벤질 에스테르
실시예 20F의 생성물(0.8g, 2.22mmol)을 주위 온도에서 CH2Cl2(10㎖) 중의 TFA(5㎖)으로 1시간 동안 처리하였다. 그런 다음 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.32g, 1.23mmol, 수율 55%).
실시예 21
헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3a-카복실산 에틸 에스테르
실시예 21A
2,5-디벤질-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3a-카복실산 에틸 에스테르
첨가 깔대기, 내부 온도계 및 N2 주입구가 달린 3ℓ들이 3목 둥근 바닥 플라스크를 사용하여 0℃에서 THF(200㎖) 중의 에틸 프로피노에이트(Aldrich, 3.96g, 40mmol)에 트리플루오로아세트산(TFA)(Aldrich, 0.3㎖, 4mmol)을 첨가하였다. 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 첨가 깔대기를 통해 THF 50㎖ 중의 벤질(메톡시메틸)트리메틸실릴메틸아민(Aldrich, 23.7g, 100mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 마친 후 혼합물을 주위 온도로 서서히 승온시키고 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc 500㎖에 용해시켰다. 이것을 NaHCO3 포화 용액 2×50㎖ 및 염수 25㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 14.5g을 수득하였다(36.6mmol, 수율 91%). MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)+.
실시예 21B
헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3a-카복실산 에틸 에스테르
EtOH(10㎖) 중의 실시예 21A의 생성물(1.0g, 2.75mmol)에 Pd(OH)2/C(Aldrich, 20% 습윤, 0.20g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 H2하에 2.5시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.50g, 2.71mmol, 수율 99%).
실시예 22
시스-3-메틸-3,8-디아자바이사이클로[4.3.0]노난
실시예 22A
2-벤질-헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-4-온
첨가 깔대기, 내부 온도계 및 N2 주입구가 달린 1ℓ들이 3목 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 0.5ℓ중의 사이클로펜텐온(16.48g, 0.20mol)을 채워 넣었다. 벤질(메톡시메틸)트리메틸실릴메틸아민(5.0g, 21mmol) 및 트리플루오로아세트산(TFA)(1.07㎖, 13.9mmol)을 첨가하였다. 반응 온도를 25℃ 이하로 유지하면서(수조) 이 혼합물에 첨가 깔대기를 통해 벤질(메톡시메틸)-트리메틸실릴메틸아민(40g, 0.168mol)을 1시간 동안에 걸쳐 더 적가하였다. 반응을 마친 후 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% Na2CO3 1×100㎖로 세척하였다. 층을 분리하고 유기층을 23% NaCl 1×100㎖로 세척하였다. 유기 추출물을 감압 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 메틸-3급-부틸 에테르(250㎖)에 다시 용해시키고 1M H3PO4(200㎖)로 추출하였다. 수성층을 50% NaOH를 사용하여 pH 12로 염기성화하였다. 생성물을 메틸-3급-부틸 에테르(250㎖)로 추출하였다. 층을 분리하고 유기층을 23% NaCl로 세척하였다. 층을 분리시켰다. 유기층을 아세토니트릴(50㎖) 및 실리카겔(10g)로 충전시켰다. 혼합물을 5분간 교반하고 실리카겔 패드(10g)를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하고(35.0g, 이론치의 81.4%), 이것을 더 정제하지 않고서 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI/APCI) m/z 216 (M+H)+.
실시예 22B
2-벤질-헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-4-온 옥심
응축기와 N 주입구가 달린 1ℓ들이 둥근 바닥 플라스크 안에서 실시예 22A에서 얻은 케톤(32.4g, 150mmol)에 EtOH(무수, 375㎖)를 첨가하였다. 이 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(13.08g, 190mmol) 및 NaOAc 수용액(40㎖)으로 이루어진 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 65℃로 가열한 후 TLC에 의해 반응이 완결되었음을 확인하였다(5:1 MTBE/CH3CN w/0.1% Et3N; PMA char; Rf SM 0.75, 옥심 이성체에 대한 Rf 0.3 및 0.4). 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 MTBE(200㎖) 및 물(200㎖)로 추출하였다. 이상성 혼합물을 용액의 pH가 12를 넘을 때까지 50% NaOH 용액으로 처리하였다. MTBE 층을 23% NaCl 용액(1×50㎖)으로 세척하였다. 층을 분리시키고 유기층을 진공 농축하여 조대한 생성물 34g을 수득하였다. 잔류물을 MTBE(25㎖) 및 펜탄(40㎖)에 용해시키고 오센틱 시드(authentic seeds) 약 10㎎을 접종하였다. 혼합물을 20분간 가끔 저어주면서 교반하고 여과하였다. 덩어리를 펜탄-MTBE(2:1)(3×25㎖)으로 세척하였다. 고체를 11.4g(33%)의 일정 중량까지 진공 오븐에서 건조시켰다. 고체는 주로 1종의 기하 이성체의 옥심이다. MS (ESI) m/z 231 (M+H)+.
실시예 22C
2-벤질-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온
실시예 22B에서 얻은 신(syn)-옥심(12.0g, 51.9mmol) 및 폴리인산(120g)을 500㎖들이 3목 둥근 바닥 플라스크에 채워 넣었다. 플라스크를 N2/진공으로 3회 퍼 징하였다. 점성의 혼합물을 1.25시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음(240g) 위에 부었다. 혼합물을 25% NaOH를 사용하여 pH 12로 조정하고 EtOAc(150㎖)로 추출하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(1×100㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고 23% NaCl 수용액(1×50㎖)으로 세척하였다. 잔류물을 진공 농축하여 오일 11g을 수득하였다. 오일을 MTBE(40㎖)에 용해시키고 약 10㎎의 종자 결정, 이어서 펜탄(15㎖)으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 30분간 교반하고 여과한 후 MTBE-펜탄(2:1)으로 세척하였다. 고체를 6.4g의 일정 중량까지 건조시켰다. MS (CI) m/z 231(M+H)+.
실시예 22D
2-벤질-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘
THF(5㎖) 중의 실시예 22C에서 얻은 락탐(0.46g)의 용액에 1M LiAlH4(4.0㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하고, 15℃로 냉각한 후 물(0.15㎖), 15% NaOH(0.15㎖), 이어서 물(0.456㎖)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 5분간 교반하고 여과한 후 THF(3×5㎖)로 세척하였다. 여액을 진공 농축하여 표제 화합물 442㎎을 투명한 오일로서 수득하였다(정량적 수율).
실시예 23
3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 23A
8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란(30㎖) 용액과 NaHCO3 포화 수용액(5㎖) 중의 실시예 1F의 생성물(0.70g, 3.5mmol)의 혼합물에 디-3급-부틸 디카보네이트(0.79g, 3.6mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후 H2O(10㎖) 및 EtOAc(15㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.62g, 수율 59%). MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+.
실시예 23B
3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 3급-부틸 에스테르
EtOH(10㎖) 중의 실시예 23A의 생성물(0.62 g. 0.12mmol)의 용액을 1기압의 H2(벌룬)하에 Pd/C(Aldrich, 60㎎, 10중량%)와 함께 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 1% NH4OH:9% CH3OH:90% CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.44g, 수율 100%). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
실시예 24
6-벤질-2,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄
실시예 24A
(2S,3S)-3-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
3-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산(Aldrich, 1.31g, 10mmol)을 실온에서 디-3급-부틸 디카보네이트(Aldrich, 2.18g, 10mmol) 및 NaOH(5%, 20㎖, 25mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 0 내지 10℃에서 5% HCl 용액을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 염수(2×10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 진공 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.0g, 8.6mmol, 수율 86%).
실시예 24B
(2R,3S)-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 24A의 생성물(2.0g, 8.6mmol)을 65℃에서 THF(50㎖) 중의 BH3(Aldrich, THF 중의 1M, 17㎖, 17mmol)으로 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 냉각하고 0 내지 10℃에서 메탄올(5㎖)로 켄칭한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3 포화 용액(15㎖)으로 처리하고 1시간 동안 더 교반하였다. 담황색 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 염수(2×10㎖)로 세척한 후 진공 농축하여 표제 화합물 1.8g을 백색 고체로서 수득하였다(8.25mmol, 수율 96%).
실시예 24C
(2R,3S)-3-메탄설포닐옥시-2-메탄설포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 24B의 생성물(1.8g, 8.25mmol)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(50㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(Aldrich, 2.37g, 20.7mmol) 및 트리에틸아민(3.3g, 33.1mmol)으로 4시간 동안 처리하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고 NaHCO3 포화 용액(3×10㎖) 및 염수(2×10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산:EtOAc=40:60, 부피비)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.0g, 8.0mol, 수율 97%).
실시예 24D
(2R,5R)-6-벤질-2,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 24C의 생성물(3.0g, 8mmol)을 110℃에서 톨루엔(50㎖) 중의 벤질 아민(Aldrich, 2.67g, 25mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 톨루엔을 진공 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 희석한 후 1N NaOH 용액(2×5㎖)으로 세척하였다. 유기 용액을 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc=20/80, 부피비)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.8g, 6.25mol, 수율 78%).
실시예 24E
(2R,5R)-2,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
MeOH(50㎖) 중의 실시예 24D의 생성물(0.8g, 2.78mmol)을 50℃에서 1기압의 수소하에 Pd/C(Aldrich, 5%, 120㎎)와 함께 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축하여 표제 화합물 0.46g을 수득하였다(2.3mmol, 수율 84%).
실시예 24F
(2R,5R)-6-벤질-2,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄
실시예 24D의 생성물(1.0g, 3.47mmol)을 주위 온도에서 메틸렌 클로라이드(20㎖) 중의 트리플루오로아세트산(5㎖)으로 2시간 동안 처리하였다. 그런 다음 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH=90/10/1, 부피비)로 정제하여 표제 화합물 0.43g을 수득하였다(2.29mol, 수율 66%).
실시예 24G
(2R,5R)-2,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2,6-디카복실산 6-벤질 에스테르 2-3급-부틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(50㎖) 중의 실시예 24E의 생성물(6.83g, 34.5mmol) 및 트리에틸아민(7g, 69.0mmol)을 0℃로 냉각한 후 CBzCl(6.45g, 38mmol)로 처리하고 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 진공 농축하였다. 그런 다음 에틸 아세테이트 50㎖로 희석하고 물(3×30㎖)로 세척하고 유기 용액을 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc=40/60, 부피비)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(6.25g, 18.8mol, 수율 55%).
실시예 24H
(2R,5R)-2,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실산 벤질 에스테르
실시예 24G의 생성물(1.2g, 3.61mmol)을 주위 온도에서 메틸렌 클로라이드(20㎖) 중의 트리플루오로아세트산(5㎖)으로 2시간 동안 처리한 후 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH=90/10/1, 부피비)로 정제하여 표제 화합물 0.6g을 수득하였다(2.59mol, 수율 72%).
실시예 25
(1R,4R)-2-(6-클로로-3-피리디닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-메틸벤젠설포네이트
실시예 25A
3급-부틸 (1R,4R)-5-벤질-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
DMF 100㎖ 중의 (1R,4R)-2-(벤질)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 디하이드로브로마이드(12.4g, 35.5mmol)(J. Med. Chem., (1990) 33, 1344에 설명된 바와 같이 제조) 및 K2CO3(16.2g, 117mmol)을 주위 온도에서 디-3급-부틸 디카보네이트(8.1g, 37mmol)로 처리하였다. 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 여과하고 여액을 물(500㎖)로 희석하였다. 혼합물을 Et2O(3×300㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 50% 염수(10×20㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 용매를 감압 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(9.7g, 94%).
실시예 25B
3급-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
EtOH 50㎖ 중의 실시예 25A의 생성물(2g, 6.9mmol)을 H2 분위기(1기압)하에 10% Pd/C(150㎎)로 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 감압 증발시켜서 표제 화합물 1.28g(93.4%)을 수득하였다.
실시예 31 내지 89
3-클로로-6-페닐피리다진과의 결합을 위한 일반적 방법:
방법 A:
바이사이클릭 2급 아민(5mmol)을 톨루엔(50㎖) 중의 3-클로로-6-페닐피리다진(Aldrich, 7.5mmol)과 배합하였다. 탄산세슘(5.5mmol), 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(Strem, 0.3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 0.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 증발시킨 후 N2로 퍼징하였다(3회). 혼합물을 N2하에 12 내지 72시간 동안 85℃로 승온시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고 여과 및 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 각각의 아미노피리다진을 제공하였다.
방법 B:
바이사이클릭 2급 아민(4.1mmol), 3-클로로-6-페닐피리다진(Aldrich, 4.92mmol) 및 트리에틸아민(1.7㎖, 12.3mmol)을 밀폐된 관 안에서 건조 톨루엔(30㎖) 중에 배합하고 1 내지 5일간 110℃로 승온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 CH2Cl2(10㎖) 및 H2O(10㎖)로 희석하고 층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2(2×5㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 감압 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 각각의 아미노피리다진을 제공하였다.
방법 C:
바이사이클릭 2급 아민(95mmol), 3-클로로-6-페닐피리다진(Aldrich, 95mmol) 및 N,N-(디이소프로필)에틸아민(50㎖)을 디메틸설폭사이드(50㎖)와 함께 배합하고 혼합물을 24 내지 60시간 동안 105℃로 승온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(300㎖)로 희석하고 CH2Cl2(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 진공 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아미노피리다진을 제공하였다.
방법 D:
바이사이클릭 2급 아민(1.4mmol), 3-클로로-6-아릴피리다진(1.4mmol) 및 N,N-(디이소프로필)에틸아민(0.3㎖, 1.7mmol)을 1,2-디클로로벤젠(1.5㎖)과 함께 배합하였다. 엠리 크리에이터(EmryTM Creator) 마이크로웨이브를 사용하여 330와트에서 60분간 혼합물을 밀폐된 관 안에서 140℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 실리카 칼럼에 직접 부하하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아미노피리다진을 제공하였다.
일반적 탈보호 방법:
방법 FB:
Boc-보호된 아민(1mmol)을 CH2Cl2(2㎖)에 용해시키고 얼음으로 냉각하면서 트리플루오로아세트산(1㎖)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온으로 승온시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: MeOH-CH2Cl2-NH4OH(10:90:1))로 정제하여 유리된 염기를 제공하였다.
방법 PD:
에탄올(10㎖) 중의 N-벤질 또는 Cbz-보호된 아민(1mmol)의 용액을 주위 온도에서 수소(1 내지 4기압)하에 Pd/C(100㎎, 10중량%)와 함께 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고 규조토를 통해 여과하고 농축하여 유리된 아민을 수득하였다.
일반적 N-메틸화 방법:
방법 EC:
Boc-보호된 또는 유리된 아민(1mmol)을 36% 포르말린 수용액(1 내지 2mmol)과 함께 배합하고 88% 포름산(1 내지 5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1 내지 2시간 동안 100℃로 가열한 후 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: MeOH-CH2Cl2-NH4OH(10:90:1))로 정제하여 N-메틸화된 유리 염기를 수득하고 이것을 하기 S1 내지 S5의 방법 중 어느 하나에 의해 염으로 전환시켰다.
방법 RA:
유리된 아민(1mmol) 및 NaBH(OAc)3(1mmol)을 36% 포르말린 수용액(10 내지 20㎖) 중에 주위 온도에서 5 내지 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액(25㎖)으로 켄칭하고 CH2Cl2(3×25㎖)로 추출하고 건조시키고(Na2SO4) 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: MeOH-CH2Cl2-NH4OH(10:90:1))로 정제하여 N-메틸화된 유리 염기를 수득하고 이것을 S1 내지 S5의 방법 중 어느 하나에 의해 염으로 전환시켰다.
방법 MEPD:
에탄올(10㎖) 중의 유리된 아민(1mmol) 및 파라포름알데히드(1.1mmol)을 주위 온도에서 수소(1 내지 4기압)하에 Pd/C(100㎎, 10중량%)와 함께 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고 규조토를 통해 여과한 후 농축하여 유리된 아민을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: MeOH-CH2Cl2-NH4OH(10:90:1))로 정제하여 N-메틸화된 유리 염기를 수득하고 이것을 S1 내지 S5의 방법 중 어느 하나에 의해 염으로 전환시켰다.
일반적 염 형성 방법:
방법 S1 내지 S5:
염기를 지시된 용매 중에서 하기 산 중 1종(1 내지 2당량)과 배합하고, 생성된 침전물을 여과하여 단리하고 건조시켜서 명명된 염을 제공하였다.
방법 S1: 4-메틸벤젠설폰산(EtOH-EtOAc)
방법 S2: 푸마르산(10% MeOH-에테르)
방법 S3: HCl(EtOH-EtOAc)
방법 S4: 트리플루오로아세트산(10% MeOH-에테르)
방법 S5: L-타르타르산(MeOH-EtOAc)
실시예 66
3-(4-브로모페닐)-3-클로로피리다진
실시예 66A
6-(4-브로모-페닐)-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온
EtOH(100㎖) 중의 4-(4-브로모-페닐)-4-옥소-부티르산(Aldrich, 25.0g, 97.3mmol)의 용액을 80℃에서 하이드라진 수용액(Aldrich, 55%, 9.1㎖, 100mmol)으로 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 여과하여 모으로 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(24g, 수율 97%).
실시예 66B
6-(4-브로모-페닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 66A의 생성물(24.0g, 94.5mmol)을 HOAc(200㎖)에 용해시키고 주위 온도에서 아세트산(20㎖) 중의 브롬(Aldrich, 18.81g, 104.5mmol)으로 처리하였다. 그런 다음 갈색 혼합물을 1시간 동안 100℃로 승온시키고, 주위 온도로 냉각한 후 교반하면서 물(200㎖)로 희석하였다. 백색 침전물을 여과하여 단리하고 밤새 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(25.0g, 100%).
실시예 66C
3-(4-브로모-페닐)-6-클로로-피리다진
실시예 66B의 생성물(25.0g, 99mmol)을 100℃에서 POCl3(200㎖)와 함께 16시간 동안 교반하였다. 대부분의 POCl3을 증류하여 제거하고, 잔류물을 격렬하게 교반하면서 조대한 얼음에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 백색 고체를 여과하여 제거하고 물로 세척하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(26.2g, 97mmol, 수율 98%).
실시예 67 내지 69
실시예 66C의 생성물을 지시된 방법에 따라 열거된 아민에 결합시켰다. 하기 표에 기재된 바와 같이 반응시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 70 내지 74
열거된 디아민을 3-클로로-6-페닐피리다진 대신 3-(6-클로로피리다진-3-일)-1H-인돌과 결합시키고, 열거된 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 75 내지 85
실시예 6C의 생성물을 실시예 82A 내지 E에 설명된 클로로피리다진과 결합시키고, 표에 열거된 조건에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 82A
3-클로로-6-(니트로페닐)-피리다진
진한 황산(30㎖) 중의 3-클로로-6-페닐피리다진(Aldrich, 1.4g, 7.5mmol)의빙냉 용액에 90% 질산(0.6㎖, 15mmol)을 첨가하였다. 15분 후 혼합물을 얼음(200㎖)에 붓고 25% NaOH 수용액으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 진공 건조시켰다. 조대한 생성물(1.84g)은 오르토:메타:파라 이성체의 1:1:0.5 혼합물이었다.
실시예 82B
3-클로로-6-(2-니트로페닐)-피리다진
실시예 82A의 조대한 생성물을 따뜻한 메탄올(80㎖)에 용해시키고 18시간 동안 결정화시켰다. 상등액을 농축하고 주요 성분을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 0.5% 메탄올-CH2Cl2)에 의해 단리하여 순수한 오르토 이성체 560㎎을 수득하였다(2.4mmol, 수율 32%). MS (ESI) m/z 236 (M+H)+.
실시예 82C
3-클로로-6-(4-니트로페닐)-피리다진
실시예 82B의 침전물(500㎎)을 따뜻한 에탄올(100㎖)에 용해시키고 18시간 동안 결정화시켰다. 고체를 여과하여 모으고 차가운 에탄올로 세척하고 건조시켜서 순수한 파라 이성체 75㎎을 수득하였다(0.32mmol, 수율 4%). MS (ESI) m/z 236 (M+H)+.
실시예 82D
3-클로로-6-(3-니트로페닐)-피리다진
실시예 82C의 상등액(300㎎)을 고체(300㎎)로 농축시키고 이것을 따뜻한 메탄올(50㎖)에 용해시켰다. 탁한 용액이 얻어졌다. 혼합물을 여과하고 상등액을 농축하였다. 생성된 고체를 메탄올에 용해시키고 여과한 후 18시간 동안 결정화시켰다. 고체를 여과하여 모으고 건조시켜서 순수한 메타 이성체 106㎎을 수득하였다(0.45mmol, 수율 6%). MS (ESI) m/z 236 (M+H)+.
실시예 82E
3-클로로-6-이미다졸-1-일-피리다진
1,2-디클로로벤젠 1.5㎖ 중의 3,6-디클로로피리다진(Aldrich, 300㎎, 2.0mmol), 이미다졸(Aldrich, 163㎎, 2.4mmol) 및 디이소프로필에틸아민(620㎎, 4.8mmol)의 용액을 엠리 크리에이터 마이크로웨이브를 사용하여 330와트에서 45분간 밀폐된 관 안에서 120℃로 가열시켰다. 조대한 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 1% 메탄올-CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 135㎎을 주요 생성물로서 수 득하였다(0.75mmol, 수율 38%). MS (DCI/NH3) m/z 181 (M+H)+.
실시예 83 내지 85
열거된 디아민을 (실시예 83F에 설명된) 3-(4-요오도페닐)-6-클로로피리다진과 결합시키고, 열거된 방법에 따라 처리하여 표제 화합물의 염을 수득하였다.
실시예 83
실시예 83A
2-브로모-1-(4-요오도-페닐)-에탄온
빙초산(50㎖) 중의 브롬(79.3g, 508mmol)의 용액을 실온에서 빙초산(600㎖) 중의 1-(4-요오도-페닐)-에탄온(Aldrich, 125g, 508mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 교반한 후 감압 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고 염수(3×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 잔류물을 에틸 에테르로 결정화시켜서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(150g, 462mmol, 수율 91%).
실시예 83B
2-[2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-말론산 디에틸 에스테르
디에틸 말로네이트(8g, 50mmol)를 0℃에서 질소하에 건조 THF(120㎖) 중의 수소화나트륨(1.2g, 50mmol)의 용액으로 30분간 처리하였다. THF(30㎖) 중의 실시예 83A의 생성물(15.8g, 48.6mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고 염수(3×20㎖)로 세척하였다. 유기층을 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(15g, 36mmol, 수율 74%).
실시예 83C
2-[2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-말론산
실시예 83B의 생성물(1g, 2.5mmol)을 60℃에서 에탄올(5㎖) 중의 NaOH(1N, 7.5㎖, 7.5mmol)으로 1.5시간 동안 처리한 후, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 농축하고 잔류물을 물(20㎖)로 희석하고 HCl(6N)을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(730㎎, 2.1mmol, 수율 84%).
실시예 83D
6-(4-요오도-페닐)-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온
실시예 83C의 생성물(25g, 71.8mmol)을 78℃에서 에탄올(300㎖) 중의 하이드라진 하이드레이트(55% 수용액, 16㎖, 약 275mmol)으로 60시간 동안 처리하였다. 그런 다음 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 물(250㎖)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(20.5g, 68.3mmol, 수율 95.1%).
실시예 83E
6-(4-요오도-페닐)-2H-피리다진-3-온
빙초산(200㎖) 중의 실시예 83D의 생성물(20.5g, 68.3mmol)을 100℃에서 빙초산(50㎖) 중의 브롬(12g, 75mmol)의 용액으로 1시간 동안 처리하였다. 그런 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 16시간 동안 더 교반하였다. 대부분의 아세트산 용매를 진공 제거하고 잔류물을 물(250㎖)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(20g, 66.7mmol, 수율 98%).
실시예 83F
3-클로로-6-(4-요오도-페닐)-피리다진
실시예 83E의 생성물(20g, 66.7mmol)을 100℃에서 POCl3(200㎖)로 16시간 동안 처리하였다. 대부분의 POCl3을 증류하여 제거시키고 잔류물을 교반하면서 얼음(500g)에 서서히 부었다. 침전된 고체를 여과하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(19.2g, 60.7mmol, 수율 91%).
실시예 86
실시예 86A 및 86B
실시예 6C의 생성물(0.60g, 2.8mmol), 3,6-디클로로-4-메틸피리다진(Aldrich, 0.60g, 3.7mmol), Cs2CO3(1.4g, 4.2mmol), 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(Strem, 0.12g, 0.28mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 0.10g, 0.11mmol)을 배합하고 혼합물을 증발시킨 후 N2로 퍼징하였다(3회). 이 반응 혼합물을 85℃로 승온시키고 18시간 동안 교반한 후 주위 온도로 냉각하고 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산/EtOAc)로 정제하여 0.40g의 주요 위치 이성체(5-(6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르, 실시예 86A, 1.2mmol, 수율 42%) 및 0.27g의 소수 위치 이성체(5-(6-클로로-4-메틸-피리다진-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르, 실시예 86B, 0.80mmol, 수율 28%)를 수득하였다. 주요 및 소수 위치 이성체: MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+.
실시예 86 내지 89
클로로피리다지닐 디아민(실시예 86A 또는 86B)(0.40g, 1.2mmol), 페닐보론산(0.29g, 2.4mmol), Na2CO3 수용액(2M, 2㎖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 43㎎, 0.047mmol) 및 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(Strem, 50㎎, 0.12mmol)를 배합하고 증발시킨 후 N2로 퍼징하였다(3회). 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 교반한 후 주위 온도로 냉각하고 여과한 후 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산/EtOAc)로 정제하여 페닐-치환된 피리다진을 수득하였다. 이 생성물을 하기 표의 조건에 따라 탈보호, (적합한 경우) 메틸화, 및 염 형성 단계로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 90 내지 110
실시예 90
5-(6-클로로-피리다진-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 6C의 생성물(1.5g, 7.1mmol)을 1,4-디옥산(35㎖)에 용해시켰다. 3,6-디클로로피리다진(Aldrich, 1.37g, 9.2mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라 듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 0.28g, 0.31mmol), 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐) 이미다졸륨 클로라이드(Strem, 0.38g, 0.90mmol) 및 Cs2CO3(6.97g, 21.2mmol)를 첨가하고 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 80% EtOAc-헥산(50㎖)으로 연화시키고 생성된 고체를 여과하고 진공 건조시켜서 표제 화합물 0.81g을 수득하였다(2.5mmol, 수율 35%). MS (DCI/NH3) m/z 325 (M+H)+.
실시예 91 내지 110
이하, 실시예 91 내지 110에 설명된 화합물의 일반적 제조 방법을 설명하였다.
스즈키(Suzuki) 결합을 위한 일반적 방법
방법 G:
실시예 90의 아릴 클로라이드(5mmol) 및 열거된 아릴보론산(6mmol)을 1,4-디옥산(50㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(14mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 0.3mmol) 및 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(Strem, 0.8mmol)를 첨가하고 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응물을 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여 아릴화된 피리다진을 수득하였다. 실시예 31에서 설명된 방법에 따라 탈보호 및/또는 N-메틸화, 이어서 염 형성 단계를 거쳐 표제 화합물을 수득하였다.
방법 H:
실시예 90의 아릴 클로라이드(1.5mmol) 및 열거된 아릴보론산(3mmol)을 톨루엔(25㎖) 중에서 교반하였다. Na2CO3 수용액(2M, 2.5㎖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 0.06mmol) 및 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(Strem, 0.15mmol)를 첨가하고 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응물을 주위 온도로 냉각하고 규조토를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아릴화된 피리다진을 수득하였다. 실시예 31에서 설명된 방법에 따라 탈보호 및/또는 N-메틸화, 이어서 염 형성 단계를 거쳐 표제 화합물을 수득하였다.
방법 I:
실시예 90의 아릴 클로라이드(0.6mmol) 및 열거된 아릴보론산(0.66mmol)을 디옥산(15㎖) 중에서 배합하였다. 탄산세슘(0.72mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 9μmol) 및 Bu3P(Strem, 70㎕, 헥산 중의 10중량%, 24μmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 95℃로 승온시켰다. 반응 혼합물을 실 온으로 냉각하고 규조토를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조대한 재료를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아릴화된 피리다진을 수득하였다. 실시예 31에서 설명된 방법에 따라 탈보호 및/또는 N-메틸화, 이어서 염 형성 단계를 거쳐 표제 화합물을 수득하였다.
방법 MW:
실시예 90의 아릴 할라이드(0.5mmol) 및 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스테르(1.5mmol)를 디옥산-에탄올(1:1, 2㎖)에 용해시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(Aldrich, 0.05mmol) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)바이페닐(Strem, 0.0125mmol)을 첨가한 후 1N Na2CO3(수용액)(1㎖)를 첨가하고 현탁액을 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 엠리 크리에이터 마이크로웨이브를 사용하여 330와트에서 10분간 밀폐된 관 안에서 150℃로 가열하였다. 그런 다음 반응물을 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 잔류물을 HPLC(Xterra C18, 30×100㎜)로 정제하였다. 실시예 31에 설명된 방법에 따라 염을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 114 내지 128
실시예 114A
2-(6-클로로-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
실시예 90의 생성물(1.5g, 4.6mmol)을 방법 FB를 사용하여 탈보호하여 표제 화합물 1.02g을 수득하였다(4.6mmol, 수율 100%).
실시예 114B
2-(6-클로로-피리다진-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
실시예 114A의 생성물(1.0g, 4.5mmol)을 방법 EC를 사용하여 N-메틸화하여 표제 화합물 1.0g을 수득하였다(4.4mmol, 수율 96%).
실시예 115 내지 127
실시예 114B의 아릴 할라이드(0.5mmol) 및 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스테르(1.5mmol)를 방법 MW에 따라 반응시키고, 생성물을 열거된 방법을 통해 더 반응시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 128
실시예 128A
5-(5-브로모-피리딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
톨루엔 180㎖ 중의 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(7.0317g, 33.2mmol)의 용액에 2,5-디브로모피리딘(22.03g, 92.9mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 0.6087g, 0.664mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP, Aldrich, 1.0506g, 1.68mmol) 및 NaOtBu(Aldrich, 4.778g, 49.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 건조 N2하에 6시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 규조토를 통해 여과한 후 잔류물을 에틸 아세테이트 250㎖로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 5% 내지 60% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제 화합물 7.71g을 수득하였다(20.6mmol, 수율 62%).
실시예 128B
2-(5-브로모-피리딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
실시예 128A의 생성물(7.6g, 21mmol)을 방법 FB를 사용하여 탈보호하여 표제 화합물 5.5g을 수득하였다(21mmol, 수율 100%).
실시예 128C
2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
실시예 128B의 생성물(5.5g, 20mmol)을 방법 EC를 사용하여 N-메틸화하여 표제 화합물 4.7g을 수득하였다(1.7mmol, 수율 82%).
실시예 131 및 132
실시예 128A의 생성물을 지시된 보론산과 결합시키고 지시된 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 133 내지 155
실시예 128C의 생성물을 지시된 보론산과 결합시키고 지시된 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 155
2-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3- 온
실시예 128C의 생성물(0.1992g, 0.70mmol)에 피리딘 25㎖ 중의 피리다진온(Strem, 0.108g, 1.13mmol), CuI(Aldrich, 0.048g, 0.76mmol) 및 K2CO3(Aldrich, 0.354g, 2.56mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일간 가열 환류시켰다. 추가량의 피리다진온(0.018g, 0.187mmol) 및 CuI(0.026g, 0.40mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3일간 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(50㎖)와 NH4OH 수용액(25㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축한 후 HPLC(Xterra C18, 30×100㎜, 구배 20% 내지 70% CH3CN/NH4HCO3, 유속 40㎖/min)로 정제하여 표제 화합물 0.145g을 수득하였다(0.49mmol, 수율 69%).
실시예 156A
5-(6-클로로-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
톨루엔 50㎖ 중의 실시예 6C의 생성물(5g, 23.6mmol), 5-브로모-2-클로로피 리딘(Aldrich, 5.02g, 28.3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 0.43g, 0.47mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP, Strem, 0.59g, 0.94mmol) 및 3급-BuONa(3.63g, 37.8mmol)을 85℃로 승온시키고 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 여과한 후 감압 농축하였다. 조대한 재료를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 3.86g을 주요 생성물로서 수득하였다(12mmol, 수율 42%). MS (DCI/NH3) m/z 324(M+H)+.
실시예 156 내지 187
실시예 156A의 생성물을 지시된 보론산과 결합시키고, 하기 표에 열거된 방법에 따라 반응시켰다.
실시예 185 내지 187
실시예 156의 생성물을 방법 EC에 따라 처리하여 2-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤을 수득하고, 이것을 지시된 보론산과 결합 시키고 표에 열거된 방법에 따라 표제 화합물의 염으로 전환시켰다.
실시예 188
6a-메틸-5-(6-m-톨릴-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤 푸마레이트
실시예 20G의 디아민을 실시예 156A의 방법에 따라 5-브로모-2-클로로피리딘과 결합시켰다. 생성물을 방법 G에 따라 다시 m-톨릴 보론산과 결합시키고 방법 PD 및 S2에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 191 내지 197
실시예 10의 생성물을 실시예 90의 방법에 따라 3,6-디클로로피리다진과 반응시키고, 재료를 다시 보론산과 결합시키고 하기 표에 열거된 조건에 따라 더 반응시켰다.
실시예 204 내지 208
실시예 8B의 생성물을 실시예 90의 방법에 따라 3,6-디클로로피리다진과 반응시키고, 재료를 다시 보론산과 결합시키고 하기 표에 열거된 조건에 따라 더 반응시켰다.
실시예 209 내지 211
실시예 7J의 생성물을 실시예 90의 방법에 따라 3,6-디클로로피리다진과 반응시키고 방법 EC에 따라 N-메틸화하였다. 재료를 다시 보론산과 결합시키고 하기 표에 열거된 조건에 따라 더 반응시켰다.
실시예 212
3-메틸-5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인다졸 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 212A
3-메틸-5-트리메틸스탄나닐-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
헥사메틸디틴(4.73g, 14.4mmol)을 톨루엔(50㎖) 중의 3-메틸-5-브로모-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.0g, 9.6mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.1g, 0.96mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 질소로 퍼징하고 질소하에 2시간 동안 115℃로 가열하였다. 흑색의 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 실리카겔 칼럼에 부하하고 EtOAc-헥산(5 내지 30%)으로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다(3.06g, 수율 80%): MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+.
실시예 212B
3-메틸-5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인다졸 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 114의 생성물(120㎎, 0.5mmol)을 실시예 212A의 생성물(278㎎, 0.7mmol)과 함께 배합하였다. 디옥산(10㎖), 트리스(디벤질리덴)-디팔라듐(Pd2(dba)3, 24㎎, 0.025mmol), Pd(Pbut 3, 26㎎, 0.05mmol) 및 CsF(152㎎, 1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 질소하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 진공 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 유리된 염기를 수득하고(120㎎, 수율 55%) 이것을 방법 S4에 의해 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 213
(1S,5S)-5-[6-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-3-일]-3-메틸-1H-인다졸 트리(p-톨루엔설포네이트)
실시예 9의 생성물을 실시예 128A의 방법에 따라 2,5-디브로모피리딘과 반응시킨 후, 실시예 212B의 방법에 따라 실시예 212A의 생성물과 결합시켰다. 얻어진 생성물을 방법 FB에 따라 탈보호하고 방법 S4에 의해 염으로 전환시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 224
(1R,5S)-3-페닐-6-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄 비스(p-톨루엔설포네이트)
실시예 9의 디아민을 방법 A에 따라 3-클로로-6-페닐피리다진과 결합시켰다. 생성물을 방법 PD에 따라 탈보호한 후 실시예 156A의 일반적 방법에 따라 브로모벤젠과 결합시켰다. 그런 다음 생성물을 방법 S1에 따라 p-톨루엔설폰산을 사용하여 염으로 전환시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 225 내지 239
실시예 10의 생성물을 실시예 156A의 방법에 따라 5-브로모-2-클로로피리딘과 반응시킨 후, 열거된 보론산과 결합시키고 하기 표에 지시된 방법에 따라 반응시켰다.
실시예 240
실시예 10의 생성물을 실시예 156A의 방법에 따라 5-브로모-2-클로로피리딘과 반응시킨 후, 열거된 보론산과 결합시키고 하기 표에 지시된 방법에 따라 반응 시켰다.
실시예 243 내지 246
실시예 8B의 생성물을 실시예 156A의 방법에 따라 5-브로모-2-클로로피리딘과 반응시킨 후, 열거된 보론산과 결합시키고 하기 표에 지시된 방법에 따라 반응시켰다.
실시예 247 내지 250
실시예 9의 생성물을 실시예 128A의 방법에 따라 2,5-디브로모피리딘과 반응시킨 후, 열거된 보론산과 결합시키고 하기 표에 지시된 방법에 따라 반응시켰다.
실시예 251
2-메틸-5-(3-페닐-이속사졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
실시예 251A
2-메틸-5-(3-페닐-이속사졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤로 푸마레이트
DBU(1.3g, 8.6mmol) 중의 실시예 6C의 생성물(1g, 7.9mmol) 및 5-클로로-3-페닐-이속사졸(1.4g, 7.9mmol)(Dannhardt, G.; Obergrusberger, I. Chemiker-Zeitung 1989, 113, 109-113의 방법에 따라 제조)을 40분간 140 내지 145℃로 승온시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, CH2Cl2를 첨가하고 조대한 재료를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 10% CH3OH-CH2Cl2 및 1% NH4OH)로 정제하여 결합된 생성물 0.54g을 수득하였다(2.0mmol, 수율 25%). 이것을 방법 S4에 따라 푸마레이트 염으로 전환시켜서 표제 화합물 0.65g을 수득하였다(1.69mmol, 수율 87%).
실시예 252
2-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
실시예 252A
5-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
5-클로로-3-페닐-[1,2,4]티아디아졸(0.75g, 3.81mmol)을 문헌(Goerdeler, J. et al., Chem. Ber. 1957, 90, 182)의 방법에 따라 제조하고, PhCH3 40㎖ 중의 실시예 6C의 생성물(0.85g, 4.0mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 0.105g, 0.11mmol), 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(Strem, 97㎎, 0.23mmol) 및 3급-BuONa(Aldrich, 0.73g, 7.6mmol)과 함께 배합하였다. 이 혼합물을 N2 백플러싱으로 3회 탈기시켰다. 반응물을 18시간 동안 85℃로 승온시킨 후 주위 온도로 냉각하고 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 1.02g을 수득하였다(2.74mmol, 수율 72%). MS (DCI/NH3) m/z 373 (M+H)+.
실시예 252B
2-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 p-톨루엔설포네이트
실시예 252A의 생성물을 방법 FB 및 S1에 따라 처리하여 표제 화합물의 염을 수득하였다.
실시예 253
2-메틸-5-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 푸마레이트
실시예 252A의 생성물을 방법 FB, RA 및 S4에 따라 처리하여 표제 화합물의 염을 수득하였다.
실시예 254
2-(4-페닐-티오펜-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 p-톨루엔설포네이트
실시예 254A
5-(4-페닐-티오펜-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 6C의 생성물(0.75g, 3.5mmol)을 톨루엔(40㎖) 중의 2-브로모-4-페닐-티오펜(0.8g, 3.35mmol, 문헌(Gronowitz, S.; Gjos, N.; Kellogg, R. M.; Wynberg, H. J. Org. Chem. 1967, 32, 463-464)의 방법에 따라 제조), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 92㎎, 0.10mmol), 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BiNAP, Strem, 0.10g, 0.17mmol) 및 NaOt-Bu(0.64g, 6.7mmol)과 배합하였다. 이 혼합물을 진공하에 놓은 후 N2로 퍼징하고 85℃에서 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 규조토를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.39g, 1.1mmol, 수율 33%). MS (DCI/NH3) m/z 371 (M+H)+.
실시예 254B
2-(4-페닐-티오펜-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 p-톨루엔설포네이트
실시예 254A의 생성물을 방법 FB 및 S1에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 255
2-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
실시예 255A
2-브로모-5-페닐-[1,3,4]티아디아졸
2-아미노-5-페닐-1,3,4-티아디아졸 설페이트(Aldrich, 2.5g, 9.08mmol) 및 48% HBr 수용액(10㎖)의 혼합물을 5℃로 냉각하고, H2O(10㎖) 중의 NaNO2(0.69g, 9.99mmol)의 혼합물을 내부 온도가 대략 5℃로 유지되는 속도로 적가하였다. 첨가 후 혼합물을15분간 교반하고, CuBr(0.69g, 4.8mmol)을 온도가 대략 5℃로 유지되는 속도로 소량씩 첨가하였다. 첨가를 마친 후 혼합물을 주위 온도로 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 20㎖ 및 H2O 10㎖로 희석하였다. 유기층을 분리하고 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(1.63g, 6.76mmol, 수율 74%). MS (DCI/NH3) m/z 241, 243 (M+H)+.
실시예 255B
5-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 6C의 생성물(0.70g, 3.32mmol) 및 실시예 255A의 생성물(0.88g, 3.65mmol)을 실시예 254A의 조건하에 반응시켜서 표제 화합물을 수득하였다(0.53g, 1.42mmol, 수율 43%). MS (DCI/NH3) m/z 373(M+H)+.
실시예 255C
2-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 푸마레이트
실시예 255B의 생성물을 방법 FB 및 S4에 따라 처리하여 표제 화합물의 염을 수득하였다.
실시예 256
2-메틸-5-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 비스-p-톨루엔설포네이트
실시예 255B의 생성물을 방법 FB, RA 및 S1에 따라 처리하여 표제 화합물의 염을 수득하였다.
실시예 257
2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
실시예 257A
4-브로모-1-페닐-1H-피라졸
아세트산(10㎖) 중의 브롬(1.1g, 6.94mmol)의 용액을 아세트산(10㎖) 중의 1-페닐피라졸(Aldrich, 1g, 6.94mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 압력 관 안에서 8시간 동안 100℃로 승온시켰다. 이 재료를 주위 온도로 냉각하고 얼음 및 H2O에 붓고 과량의 NaHCO3 포화 수용액을 사용하여 중화시켰다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하고 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2×15㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하여 조대한 고체를 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.5g, 6.72mmol, 수율 97%). MS (DCI/NH3) m/z 223, 225 (M+H)+.
실시예 257B
5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
압력관 안에서 톨루엔 15㎖ 중의 실시예 6C의 생성물(0.5g, 2.4mmol)에 실시예 257A의 생성물(0.68g, 3.06mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 43㎎, 0.047mmol), 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP, Strem, 59㎎, 0.094mmol) 및 3급-BuONa(0.362g, 3.8mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃로 승온시키고 18시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 반응은 완결되지 않으므로 추가의 Pd2(dba)3(43㎎, 0.047mmol) 및 BINAP(59㎎, 0.094mmol)을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고 셀라이트 규조토를 통해 여과하고 감압 농축한 후 플래쉬 칼럼 크로마 토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(40㎎, 0.113mmol, 수율 5%). MS (DCI/NH3) m/z 355(M+H)+.
실시예 257C
2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 p-톨루엔설포네이트
실시예 257B의 생성물을 방법 FB 및 S1에 따라 처리하여 표제 화합물의 염을 수득하였다.
실시예 258
2-(5-페닐-이속사졸-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 p-톨루엔설포네이트
실시예 258A
5-(1-메틸설파닐-3-옥소-3-페닐-프로페닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
3,3-비스-메틸설파닐-1-페닐-프로펜온(0.675g, 3.0mmol)을 국제 특허 공개 제WO 01/92251 A1호(Galli, F. et al.)의 방법에 따라 제조하고, MeOH 10㎖ 중의 실시예 6C의 생성물(0.213g, 1.0mmol)과 배합하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 70 ℃로 승온시킨 후 주위 온도로 냉각하고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 90/10/1 디클로로메탄-메탄올-NH4OH)로 정제하여 표제 화합물 0.169g을 수득하였다(0.43mmol, 수율 43%). MS (DCI/NH3) m/z 389 (M+H)+.
실시예 258B
5-(5-페닐-이속사졸-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 258B의 생성물(0.163g, 0.42mol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.126g, 1.7mmol) 및 나트륨 아세테이트(0.13g, 1.3mmol)를 톨루엔(4㎖), 아세트산(2㎖), 물(0.5㎖) 및 에탄올 중에서 배합하였다. 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.109g, 0.3mmol, 수율 71%). MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+H)+.
실시예 258C
2-(5-페닐-이속사졸-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 p-톨루엔설포네이트
실시예 258B의 생성물을 방법 FB 및 S1에 따라 처리하여 표제 화합물의 염을 수득하였다.
실시예 259
2-메틸-5-(5-페닐-이속사졸-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 p-톨루엔설포네이트
실시예 258C의 생성물을 방법 RA 및 S1에 따라 처리하여 표제 화합물의 염을 수득하였다.
실시예 260
2-(5-페닐-티아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 p-톨루엔설포네이트
실시예 260A
5-(5-브로모-티아졸-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
N,N-디이소프로필에틸아민(1.5㎖, 8.4mmol) 중의 실시예 6C의 생성물(1.0g, 4.2mmol)의 용액을 2,5-디브로모티아졸(0.89g, 4.2mmol, Aldrich)로 처리하였다. 이 혼합물을 110℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 1.1g을 수득하였다(2.9mmol, 수율 69%).
실시예 260B
5-(5-페닐-티아졸-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 260A의 생성물을 방법 I에 따라 페닐보론산과 결합시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 260C
2-(5-페닐-티아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 p-톨루엔설포네이트
실시예 260B의 생성물을 방법 FB 및 S1에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 261
2-메틸-5-(5-페닐-티아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 p-톨루엔설포네이트
실시예 260B의 생성물을 방법 FB, RA 및 S1에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 262
2-(2-페닐-티아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 트리플루오로아세테이트
실시예 262A
2-페닐티아졸
디옥산(25㎖) 중의 2-브로모티아졸(1.0g, 6.1mmol, Aldrich)의 용액을 페닐보론산(0.82g, 6.4mmol), Pd(PtBu3)2(0.16g, 0.3mmol, Strem) 및 Cs2CO3(3.97g, 12.2mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합 물을 주위 온도로 냉각하고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.69g, 4.3mmol, 70%).
실시예 262B
5-브로모-2-페닐티아졸
N-브로모석신이미드(0.33g, 1.86mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 실시예 262A의 생성물(0.15g, 0.93mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하고 염수(2×20㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.20g, 0.81mmol, 87%).
실시예 262C
5-(2-페닐-티아졸-5-일)-헥사브로모-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 262B의 생성물(0.63g, 2.6mmmol)을 톨루엔(15㎖) 중의 실시예 6C의 생성물(0.55g, 2.6mmol), Pd2dba3(0.07g, 0.08mmol), BINAP(0.81g, 1.3mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(0.50g, 5.2mmol)과 배합하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과한 후 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.73g, 1.96mmol, 수율 75%).
실시예 262D
2-(2-페닐-티아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 트리플루오로아세테이트
실시예 262C의 생성물을 방법 FB 및 S2에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 263
2-메틸-5-(2-페닐-티아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 하이드로요오다이 드
실시예 262C의 생성물(0.12g, 0.44mmol)을 방법 FB에 의해 유리된 아민으로 전환시켰다. 아민을 메틸렌 클로라이드(4㎖)에 용해시키고 메틸 요오다이드(3.0㎕, 0.44mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 20% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배)로 정제하여 표제 화합물 0.11g을 수득하였다(0.24mmol, 수율 54%).
실시예 264
실시예 264A
5-(4-브로모-티아졸-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 6C의 생성물(0.1g, 0.47mmol) 및 2,4-디브로모티아졸(0.11g, 0.94mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.02㎖, 0.94mmol)과 배합하고, 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.13g, 0.34mmol, 수율 72%).
실시예 264B
5-(4-페닐-티아졸-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 264A의 생성물(0.11g, 0.29mmol)을 톨루엔(2㎖) 중의 트리부틸페닐틴(0.11g, 0.29mmol, Aldrich) 및 Pd(PtBu3)2(0.020g, 0.030mmol)과 배합하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 20.5시간 후 불화세슘(0.97g, 0.64mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가로 5시간 후 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 규조토를 통해 여과한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.01g, 0.026mmol, 수율 9%).
실시예 264C
2-(4-페닐-티아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 토실레이트
실시예 264B의 생성물을 방법 FB 및 S1에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 265 내지 275
2-(6-페닐피리다진-3-일)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤의 N-알킬화
표제 화합물의 유리된 염기(실시예 51에서와 같이 제조)를 하기 설명된 방법에 따라 N-알킬화제와 반응시킴으로써 지시된 N-알킬 유도체로 전환시켰다.
방법 K:
N-알킬화제(0.39mmol) 및 1M Na2CO3(수용액, 0.5㎖)을 THF(0.5㎖) 중의 2-(6-페닐피리다진-3-일)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(98㎎, 0.37mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 디클로로메탄(5㎖)으로 희석하고 물(2㎖)로 세척하였다. 유기상을 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-알킬화 생성물을 수득하고, 이것을 열거된 방법에 의해 염으로 전환시켰다.
방법 L:
DMF(0.4㎖) 중의 N-알킬화제(카복실산, 0.41mmol) 및 카보닐디이미다졸(63㎎, 0.39mmol)의 용액을 1시간 동안 교반한 후 DMF(1㎖) 중의 2-(6-페닐피리다진-3-일)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(89㎎, 0.33mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 12시간 동안 50℃로 가열한 후 CH2Cl2로 희석하고 0.2M NaOH로 세척한 후 K2CO3로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-아실 중간체를 수득하였다. 이것을 THF(2㎖)에 용해시키고 LiAlH4(26㎎, 0.68mmol)의 THF(1㎖) 중의 빙냉 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 15분간 50℃로 가열한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 과량의 Na2SO4ㆍ10H2O로 켄칭하고 에틸 아세테이트 세정액을 사용하여 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-알킬 유도체를 수득하고, 이것을 열거된 방법에 의해 염으로 전환시켰다.
방법 M:
N-알킬화제(케톤 또는 알데히드, 7㎖) 중의 2-(6-페닐피리다진-3-일)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(0.11g, 0.41mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(0.11g, 0.53mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 조대한 재료를 CH2Cl2(5㎖)와 NaHCO3 포화 수용액(3㎖) 사이에 분배시키고 수성층을 CH2Cl2(3×5㎖)로 더 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 알킬화 아민을 수득하고, 이것을 열거된 방법에 의해 염으로 전환시켰다.
실시예 276 내지 281
상업적으로 구입가능한 5-아릴-1,3,4-옥사디아졸릴-2-티올로부터 하기 방법에 따라 5-아릴-2-벤젠설파닐-1,3,4-옥사디아졸 유도체를 제조하였다.
실시예 276A
2-벤질설파닐-5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸
5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-티올(Aldrich, 3.1g, 17.4mmol)을 EtOH(30㎖)에 첨가하고, 교반하면서 0℃로 냉각하였다. 그런 다음 디이소프로필에틸아민(3.1㎖, 17.4mmol)을 첨가하고 혼합물은 투명한 용액이 되었다. 벤질 브로마이드(2.08㎖, 17.4mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 45분 후, 점성의 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 1시간 동안 더 교반한 후 1M NaOH(3㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 1M NaOH(2×20㎖), 3% 시트르산(2×20㎖) 및 H2O(2×20㎖)로 세척하고 침전물을 진공 건조시켜서 2-벤질설파닐-5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸 4.31g(92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 276B
(3aR,6aR)-5-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 제조하기 위하여, 실시예 14H의 생성물(0.20g, 0.95mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.17㎖, 0.95mmol)을 1,2-디클로로벤젠(3㎖)에 용해시켰다. 2-벤질설파닐-5-아릴-[1,3,4]옥사디아졸(0.23g, 0.86mmol, 실시예 276A의 방법에 따라 제조)을 첨가하고 혼합물을 15분간 마이크로파 조사하에 220℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(25㎖)로 희석하고 NaHCO3 포화 용액(10㎖), H2O(10㎖) 및 염수(10㎖)로 순차적으로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(100% CH2Cl2 내지 95/5/0.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(56㎎, 18%).
생성물을 하기 표에 열거된 바와 같이 탈보호 및/또는 염 형성 단계를 수행하였다.
실시예 276 내지 281
일반적 결합 방법(OD):
디아민(1mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1 내지 2mmol)을 1,2-디클로로벤젠(3㎖)에 용해시켰다. 5-아릴-치환된 2-벤질설파닐-[1,3,4]옥사디아졸(1 내지 2mmol)을 첨가하고 혼합물을 15분간 마이크로파 조사하에 220℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(25㎖)로 희석하고 NaHCO3 포화 용액(10㎖), H2O(10㎖) 및 염수(10㎖)로 순차적으로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 하기 표에 기재된 조건에 따라서 5-위치에서 열거된 아릴 그룹으로 치환된 2-벤질설파닐-[1,3,4]옥사디아졸 유도체를 상응 하는 디아민과 반응시켜서 실시예 276 내지 281을 제조하였다.
실시예 282
2-(2-메톡시-바이페닐-4-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
실시예 282A
5-(3-메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 6C의 생성물(1.0g, 4.71mmol), 3-브로모아니솔(1.15g, 6.12mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 86㎎, 0.094mmol), 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP, Strem, 0.117g, 0.188mmol) 및 3급-BuONa(0.724g, 7.54mmol)을 톨루엔 20㎖ 중에 배합하였다. 이 혼합물을 85℃로 승온시키고 18시간 동안 교반한 후 주위 온도로 냉각하고 여과 및 감압 농축하였다. 조대한 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 1.45g을 수득하였다(4.6mmol, 수율 97%). MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+.
실시예 282B
5-(4-요오도-3-메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH2Cl2 30㎖ 중의 실시예 282A의 생성물(0.7g, 2.2mmol)에 주위 온도에서 1.16g의 TIOAc(Aldrich, 4.4mmol)(Pirrung, M. et al., JACS, 2001, 123, 3638- 3643에 기재)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5분간 교반한 후 CH2Cl2(70㎖) 중의 I2(0.67g, 2.64mmol)을 적가하였다. 이 반응 과정에서 탈륨(I) 요오다이드가 침전물을 형성하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 10% Na2S2O3 수용액(15㎖), NaHCO3(10㎖) 및 NaCl 포화 수용액(10㎖)으로 세척하였다. 유기 재료를 감압 농축하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.68g, 수율 70%). MS (DCI/NH3) m/z 445 (M+H)+.
실시예 282C
5-(2-메톡시-바이페닐-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 282B의 생성물(0.68g, 1.53mmol), 페닐보론산(Aldrich, 0.59g, 3.07mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 56㎎, 0.061mmol), 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(Strem, 65㎎, 0.15mmol) 및 2M Na2CO3(수용액, 4㎖)를 톨루엔(20㎖) 중에 배합하였다. 혼합물을 85℃로 승온시키고 18시간 동안 교반하였다. 그러나 혼합물은 출발 재료를 대부분 함유하므로 Pd2(dba)3(56㎎, 0.061mmol) 및 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸 륨 클로라이드(65㎎, 0.15mmol)를 더 첨가하고 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고 여과하고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.17g, 수율 28%). MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+.
실시예 282D
2-(2-메톡시-바이페닐-4-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 6㎖ 중의 실시예 282C의 생성물(0.17g, 0.43mmol)에 일반적 방법에 따라 트리플루오로아세트산(TFA) 3㎖를 첨가하여 표제 화합물 0.122g을 수득하였다(0.30mmol, 수율 69%).
실시예 283
2-(2-메톡시-바이페닐-4-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
실시예 283A
2-(2-메톡시-바이페닐-4-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
37% HCHO 수용액 3㎖ 중의 실시예 282D의 생성물(0.102g, 0.25mmol)에 NaBH(OAc)3 54㎎(0.25mmol)을 첨가하였다. 이 재료를 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화 수용액 5㎖로 켄칭하였다. CH2Cl2(5㎖)를 첨가하고 층을 분리시키고 수성층을 CH2Cl2(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축한 후 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 1% NH4OH:9% CH3OH:90% CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 69㎎을 수득하고(2.24mmol, 수율 90%), 이것을 더 정제하지 않고서 후속 반응에 사용하였다.
실시예 283B
2-(2-메톡시-바이페닐-4-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 p-톨루엔설포네이트
EtOAc 중의 10% EtOH 3㎖ 중의 실시예 283A의 생성물(69㎎, 0.224mmol)에 EtOAc 중의 10% EtOH 2㎖ 중의 p-톨루엔설폰산(p-TsOHㆍH2O, 45㎎, 0.24mmol)을 첨가하였다. 디에틸 에테르(1㎖)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 여과하여 표제 화합물 28㎎을 수득하였다(0.043mmol, 수율 19%).
실시예 284
4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-바이페닐-2-올 디-브로마이드
탈메틸화 방법(deMe): CH2Cl2(15㎖) 중의 실시예 282C의 생성물(0.28g, 0.71mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고, BBr3(헵탄 중의 1M 용액, 2.8㎖, 2.8mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 승온시키고 3시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고 CH3OH 약 3㎖를 적가하고 혼합물을 주위 온도로 승온시켰다. 감압 농축한 후 EtOAc 중의 10% CH3OH 5㎖를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 단리하여 표제 화합물 0.25g을 수득하였다(0.56mmol, 수율 80%).
실시예 285
4-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-바이페닐-2-올 비스-p-톨루엔설포네이트
실시예 284의 생성물을 방법 RA 및 S1에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 7%).
실시예 286
실시예 286A
5-[6-(3-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 90의 생성물(0.50g, 1.5mmol), m-메톡시-페닐보론산(0.47g, 3.1mmol), Na2CO3 수용액(2M, 2.5㎖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 56㎎, 0.062mmol) 및 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(Strem, 65㎎, 0.15mmol)를 톨루엔(20㎖) 중에서 배합하였다. 혼합물을 3회의 진공/N2 퍼징 주기에 의해 탈산소화하였다. 혼합물을 85℃에서 질소하에 18시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 여과하고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.51g, 수율 84%). MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+.
실시예 286B
3-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페놀 디하이드로브로마이드
실시예 286A의 생성물(0.63g, 1.6mmol)을 실시예 284에 설명된 바와 같은 방법 'deMe'에 따라 처리하여 후속 반응에 적합한 표제 화합물을 조대한 고체로서 수득하였다(0.77g). MS (DCI/NH3) m/z 283 (M+H)+.
실시예 286C
5-[6-(3-하이드록시-페닐)-피리다진-3-일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 286B의 생성물(약 1.6mmol)을 THF(15㎖)에 용해시켰다. NaHCO3 수용액(2M, 4㎖), 이어서 디-3급-부틸 디카보네이트(0.49g, 2.2mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후 CH2Cl2(2×5㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(3㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 1% NH4OH:9% CH3OH:90% CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.34g, 실시예 286A로부터의 수율 56%). MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+.
실시예 286D
3-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페놀 트리-하이드로 클로라이드
실시예 286C의 생성물을 방법 FB 및 S3에 따라 처리하여 표제 화합물을 29%의 수율로 수득하였다.
실시예 287
4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페놀 비스-트리플루오로아세테이트
실시예 287A
4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페놀 디하이드로브로마이드
실시예 95의 생성물을 실시예 284에 설명된 바와 같은 방법 deME에 따라 처리하여 표제 화합물을 조대한 염으로서 89%의 수율로 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 283 (M+H)+.
실시예 287B
5-[6-(4-하이드록시-페닐)-피리다진-3-일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복 실산 3급-부틸 에스테르
실시예 287A의 생성물을 실시예 286C에 설명된 바와 같은 방법 Boc에 따라 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리하여 조대한 표제 화합물을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+.
실시예 287C
4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페놀 비스-트리플루오로아세테이트
실시예 287B의 생성물을 방법 FB 및 S4에 따라 처리하여 표제 화합물을 87%의 수율로 수득하였다.
실시예 288
디에틸-(2-{3-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-아민 비스-p-톨루엔설포네이트
실시예 288A
5-{6-[3-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-피리다진-3-일}-헥사하이드로-피롤로[3,4- c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
중합체-결합된 트리페닐포스핀(Aldrich, 0.61g, 1.8mmol)을 CH2Cl2 중의 실시예 286C의 생성물(0.28g, 0.73mmol) 및 N,N-디에틸에탄올아민(0.24㎖, 1.8mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 디-이소-프로필-아조디카복실레이트(Aldrich, 0.36㎖, 1.8mmol)를 주사기로 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 72시간 동안 실온으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 1% NH4OH:9% CH3OH:90% CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.19g, 수율 54%). MS (DCI/NH3) m/z 482 (M+H)+.
실시예 288B
디에틸-(2-{3-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-아민 비스-p-톨루엔설포네이트
실시예 288A의 생성물(0.18g, 0.37mmol)을 방법 FB 및 S1에 따라 처리하여 표제 화합물을 43%의 수율로 수득하였다.
실시예 289
디에틸-(2-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-아민 트리스-트리플루오로아세테이트
실시예 287B의 생성물을 실시예 288A, FB 및 S4의 방법에 따라 순차적으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 290
(2-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-디메틸-아민 트리스-트리플루오로아세테이트
실시예 287B의 생성물을 실시예 288A의 방법에 따라 N,N-디메틸에탄올아민에 결합시켰다. 생성물을 방법 FB 및 S4에 따라 더 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 291 내지 294
하기 표에 지시된 방법에 따라서 실시예 286 내지 290의 N-메틸 유도체를 제조하였다.
실시예 295A
5-[6-(4-아미노-페닐)-피리다진-3-일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 90의 생성물(0.97g, 3.0mmol)과 4-아미노페닐보론산, 피나콜 에스테르(TCI, 1.92g, 7.5mmol)를 방법 (G, H, I)에 따라 결합시켜서 표제 화합물을 수득하였다(0.91g, 2.39mmol, 수율 80%). MS (DCI/NH3) m/z 181 (M+H)+.
실시예 295 내지 300
실시예 295A의 생성물(164㎎, 0.43mmol) 및 아실화제(0.86mmol)를 무수 피리딘(0.10㎖, 1.2mmol)을 함유한 CH2Cl2(2.0㎖) 중에 배합하고 실온 내지 40℃에서 2 내지 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 CH2Cl2(10㎖)와 1N NaOH 수용액(5㎖) 사이에 분배시키고 층을 분리시켰다. 유기층을 NH4Cl 포화 수용액(2×5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 감압 농축하여 아실화 생성물을 51 내지 84%의 수율로 수득하였다. 조대한 재료를 아래에 지시된 바와 같이 더 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 301
2-(2-페닐-피리미딘-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
실시예 301A
5-피리미딘-5-일-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 6C의 생성물(2.045g, 9.63mmol), 5-브로모피리미딘(1.84g, 11.6mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 0.265g, 0.29mmol), 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP, Strem, 0.30g, 0.48mmol) 및 3급-BuONa(나트륨 3급-부톡사이드, 1.85g, 19.3mmol)의 PhCH3 75㎖ 중의 혼합물을 3회의 N2 백플러싱으로 탈기시켰다. 혼합물을 85℃로 승온시키고 48시간 동안 교반한 후 냉각 및 여과하고 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 2.68g을 수득하였다(9.23mmol, 수율 95%). MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+.
실시예 301B
5-(2-브로모-피리미딘-5-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH3CN 75㎖ 중의 실시예 301A의 생성물(2.68g, 9.23mmol)의 용액에 0℃에서 CH3CN 50㎖ 중의 N-브로모석신이미드(NBS, 1.64g, 9.23mmol)을 캐뉼러를 통해 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 25㎖를 첨가하여 켄칭한 후 CH2Cl2 50㎖를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 3×20㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 포화 수용액(염수) 10㎖로 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 75% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 1.2g을 수득하였다(3.25mmol, 수율 35%). MS (DCI/NH3) m/z 369, 371 (M+H)+.
실시예 301 내지 304
실시예 301B의 생성물을 아릴 보론산과 결합시키고 하기 표에 열거된 방법에 의해 더 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 305
5-(4-브로모-페닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 6C의 생성물(0.75g, 3.53mmol), 1,4-디브로모벤젠(0.83g, 3.53mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, Strem, 65㎎, 0.071mmol), 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BiNAP, Strem, 88㎎, 0.14mmol) 및 NaOt-Bu(0.54g, 5.6mmol)을 톨루엔(15㎖) 중에 배합하였다. 이 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 여과한 후 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 70% 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수 득하였다(0.65g, 1.8mmol, 수율 50%). MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+.
실시예 306 내지 309
실시예 305의 중간체를 아릴 보론산과 결합시키고 하기 표에 열거된 방법에 의해 더 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 310
1-메틸-5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌 푸마레이트
실시예 115의 생성물을 방법 FB에 의해 유리된 염기로 전환시켰다. 이 재료 를 방법 RA에 따라 인돌 N-메틸화한 후, 방법 S2에 따라 염 형성하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 311
디메틸-{5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌-3-일메틸}-아민 푸마레이트
실시예 115의 생성물을 방법 FB에 의해 유리된 염기로 전환시켰다. 유리된 염기(90㎎, 0.28mmol), 37% 포름알데하이드 용액(34㎎, 0.42mmol) 및 THF 중의 2M 디메틸아민 용액(0.21㎖, 0.42mmol)을 디옥산(1㎖) 및 HOAc(1㎖) 중에서 배합하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 분석용 HPLC(Xterra
칼럼, NH4HCO3-CH3CN)로 정제하였다. 생성물을 방법 S2에 따라 표제 화합물로 전환시켰다(81㎎, 수율 50%).
실시예 312
(1S,5S)-6-[6-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 312A
N-{4-[6-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-페닐}-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 85의 유리된 염기(790㎎, 2mmol), 3급-부틸 카바제이트(317㎎, 2.4mmol), 탄산세슘(910㎎, 2.8mmol) 및 CuI(29㎎, 0.15mmol)를 DMF(8㎖) 중에 배합하였다. 혼합물을 80℃에서 N2하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 10% CH2Cl2-MeOH)로 정제하여 표제 화합물 0.6g을 수득하였다(1.5mol, 수율 75%).
실시예 312B
6-[6-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 312A의 생성물(200㎎, 0.5mmol), 사이클로헥산온(98㎎, 1mmol) 및 p-톨루엔설폰산(30㎎, 0.15mmol)을 EtOH(3㎖) 중에 배합하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 10분간 150℃로 가열하였다. 조대한 반응 혼합물을 분석용 HPLC(Xterra
칼럼, 0.1% TFA-CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(19.9㎎, 수율 6%).
실시예 314
2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 비스-p-톨루엔설포네이트
실시예 314A
5-(1-메틸설파닐-3-옥소-3-페닐-프로페닐)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
3,3-비스-메틸설파닐-1-페닐-프로펜온(0.675g, 3.0mmol)을 국제공개공보 제WO 01/92251 A1호(Galli, f. et al.)의 방법에 따라 제조하고 MeOH 10㎖ 중의 실시예 24의 생성물(0.200g, 1.0mmol)과 배합하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 70℃로 승온시킨 후 주위 온도로 냉각하고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 10 CH3OH-CH2Cl2 및 1% NH4OH)로 정제하여 표제 화합물 0.159g을 수득하였다(0.38mmol, 수율 38%). MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+.
실시예 314B
5-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 314B의 생성물(0.143g, 0.42mmol), THF 중의 하이드라진 1.OM 용액(1.7㎖, 1.7mmol) 및 나트륨 아세테이트(0.13g, 1.3mmol)을 톨루엔(4㎖), 아세트산(2㎖), 물(0.5㎖) 및 에탄올 중에 배합하였다. 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액에 붓고 EtOAc로 추출하고 유기물을 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 10% CH3OH-CH2Cl2 및 1% NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.088g, 0.24mmol, 수율 57%). MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+H)+.
실시예 314C
2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 비스-p-톨루엔설포네이트
실시예 314B의 생성물을 방법 FB 및 S1에 따라 처리하여 표제 화합물의 염을 수득하였다.
실시예 315
실시예 315A
벤질 (1S,5S)-6-(5-시아노-3-피리디닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실레이트
톨루엔(20㎖) 중의 실시예 7J의 생성물(830㎎, 3.58mmol)을 Pd2(dba)3(71.0㎎, 0.072mmol), BINAP(134㎎, 0.214mmol), Cs2CO3(2.32g, 7.16mmol) 및 3-브로모-5-시아노피리딘(0.98g, 5.37mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 N2하에 10시간 동안 100℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하였다. 갈색 용액을 물(2×10㎖)로 세척하고 감압 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 50:50, Rf 0.3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(770㎎, 수율 64%).
실시예 315B
벤질 (1S,5S)-6-(6-브로모-5-시아노-3-피리디닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실레이트
실시예 315A의 생성물을 실시예 301B의 방법에 따라 아세토니트릴 중의 N-브로모석신이미드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z 413/415 (M+H)+.
실시예 315C
벤질 (1S,5S)-6-(6-[2-티에닐]-5-시아노-3-피리디닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실레이트
실시예 315B의 생성물을 방법 I에 따라 2-티에닐 보론산과 결합시켜서 표제 화합물을 제조하였다. MS (DCI/NH3) m/z 417 (M+H)+.
실시예 315D
(1R,5S)-5-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-2-티오펜-2-일-니코티노니트릴 트리플루오로아세테이트
실시예 315C의 생성물을 트리플루오로아세트산 중에 65℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 잔류물을 에테르 중의 10% 메탄올로 연화시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 316
(1R,5S)-5-(3-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-2-티오펜-2-일-니코티노니트릴 푸마레이트
실시예 315D의 생성물을 방법 RA에 따라 처리한 후 방법 S2에 따라 염으로 전환시켰다.
실시예 318
(1S,5S)-3-(4-피리딘-3-일-페닐)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄 비스(p-톨루엔설포네이트)
실시예 318A
(1S,5R)-3-(4-브로모페닐)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트 3 급-부틸 에스테르
실시예 8B의 생성물을 실시예 128A의 방법에 따라 p-디브로모벤젠과 결합시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 318B
(1S,5S)-3-(4-피리딘-3-일-페닐)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄 비스(p-톨루엔설포네이트)
실시예 318A의 생성물을 방법 I에 따라 피리딘-3-보론산과 결합시켰다. 생성물을 방법 FB 및 S1에 따라 더 처리하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 319
(1S,5S)-6-메틸-3-(4-피리딘-3-일-페닐)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄 비스(p-톨루엔설포네이트)
실시예 318A의 생성물을 방법 I에 따라 피리딘-3-보론산과 결합시키고, 방법 FB, RA 및 S1에 따라 더 처리하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 320
(1S,5S)-5-[4-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-페닐]-3-메틸-1H-인다졸 비스(p-톨루엔설포네이트)
실시예 318A의 생성물을 실시예 212B의 방법에 따라 실시예 212A의 생성물과 결합시켰다. 생성물을 방법 FB 및 S1에 따라 더 처리하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 321
생물학적 활성의 측정
본 발명의 대표적인 화합물의 α7 nAChR로서의 효능을 측정하기 위하여, 본 발명의 화합물을 [3H]-메틸리카코니틴(MLA) 결합 분석법, 및 이하 설명된 바와 같 이 수행되는 [3H]-시티신 결합 분석법에 따라 평가하였다.
[3H]-시티신 결합 분석법
결합 조건은 문헌(Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991)에 기재된 방법으로부터 변형되었다. 쥐의 소뇌로부터 얻은 막 풍부 분획(ABS Inc., Wilmington, DE)을 4℃에서 서서히 해동시키고 세척하고, 30 부피의 BSS-Tris 완충액(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris-Cl, pH 7.4, 4℃)에 재현탁시켰다. 100 내지 200㎍의 단백질 및 0.75nM [3H]-시티신(30Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)을 함유한 시료를 500㎕의 최종 부피로 4℃에서 75분간 배양하였다. 각각의 화합물의 7 로그-희석 농도를 2회씩 시험하였다. 비특이적 결합을 10μM (-)-니코틴의 존재하에 측정하였다. 결합 방사성을 96웰 여과 장치(Packard Instruments, Meriden, CT)를 사용하여 미리 적신 유리 섬유 필터 플레이트(Millipore, Bedford, MA) 위에서 진공 여과에 의해 단리한 다음, 2㎖의 빙냉 BSS 완충액(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)으로 신속하게 세정하였다. 패커드 마이크로신트-20(Packard MicroScint-20
) 섬광 칵테일(40㎕)을 각각의 웰에 첨가하고 패커드 탑카운트(Packard TopCount
) 장치를 사용하여 방사성을 측정하였다. 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel
) 소프트 웨어에서 비선형 회귀법에 의해 IC50 값을 결정하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 등식(Ki = IC50/1+[리간드]/KD)을 사용하여 IC50으로부터 Ki 값을 산출하였다.
[3H]-메틸리카코니틴(MLA) 결합
결합 조건은 [3H]-시티신 결합을 위한 조건과 유사하다. 쥐의 소뇌로부터 얻은 막 풍부 분획(ABS Inc., Wilmington, DE)을 4℃에서 서서히 해동시키고 세척하고, 30 부피의 BSS-Tris 완충액(120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2, 및 50mM Tris-Cl, pH 7.4, 22℃)에 재현탁시켰다. 100 내지 200㎍의 단백질 및 5nM [3H]-MLA(25Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) 및 0.1% 송아지 혈청 알부민(BSA, Millipore, Bedford, MA)를 함유한 시료를 500㎕의 최종 부피로 22℃에서 60분간 배양하였다. 각각의 화합물의 7 로그-희석 농도를 2회씩 시험하였다. 비특이적 결합을 10μM MLA의 존재하에 측정하였다. 결합 방사성을 96웰 여과 장치(Packard Instruments, Meriden, CT)를 사용하여 미리 적신 유리 섬유 필터 플레이트 위에서 진공 여과에 의해 단리한 다음, 2㎖의 빙냉 BSS로 신속하게 세정하였다. 패커드 마이크로신트-20 섬광 칵테일(40㎕)을 각각의 웰에 첨가하고 패커드 탑카운트 장치를 사용하여 방사성을 측정하였다. 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어에서 비선형 회귀법에 의해 IC50 값을 결정하였다. 쳉-프루소프 등 식(Ki = IC50/1+[리간드]/KD)을 사용하여 IC50으로부터 Ki 값을 산출하였다.
본 발명의 화합물은 MLA 분석법으로 시험시 약 1nmol 내지 약 10μmol의 Ki 값을 갖고, 다수가 1μmol 미만의 Ki를 갖는다. 본 발명의 화합물의 [3H]-시티신 결합 값은 약 50nmol 내지 100μmol 이상이다. 바람직한 화합물의 측정은 전형적으로는 MLA 분석법에 의해 측정된 Ki 값을 [3H]-시티신 결합에 의해 측정된 Ki 값에 비추어서 D = Ki MLA/Ki 3H-시티신 으로 간주하며, D는 약 50이다. 바람직한 화합물은 전형적으로 α4β2 수용체에 비해 α7 수용체에서 더 큰 효능을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 수용체의 활성을 변화시킴으로써 α7 nAChR의 기능을 조절하는 α7 nAChR 리간드이다. 이 화합물은 수용체의 기본 활성을 억제하는 역작동제, 또는 수용체-활성화 작동제의 작용을 완전하게 차단하는 길항제일 수 있다. 이 화합물은 α7 nAChR 수용체를 부분적으로 차단하거나 부분적으로 활성화하는 부분 작동제이거나 수용체를 활성화하는 작동제일 수도 있다.
상기 설명 및 첨부된 실시예는 예에 지나지 않으며, 첨부된 청구의 범위 및 이들의 동등물에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위를 제한하지 않음을 이해해야 한다. 개시된 양태에 대한 각종 변형 및 개선은 당업자들에게 명백할 것이다. 제한 없이 본 발명의 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성법, 조성물 및/또는 사용 방법에 관한 이러한 변형 및 개선은 본 발명의 정신 및 범주에서 벗어나지 않고서 달성될 수 있다.
Claims (28)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭.화학식 IZ-Ar1-Ar2위의 화학식 I에서,Z는 화학식 II의 디아자바이사이클릭 아민이고,Ar1은 화학식 a 또는 b의 5 또는 6원 방향족 고리이며,Ar2는 치환되지 않거나 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 치환되지 않거나 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐, 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 나프틸 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 나프틸 및 페닐은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)카보닐, (NRARB)설포닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 단 Y1이 O 또는 S이고, Y2가 N이고, Y3이 -CR3이며, R3이 수소이고, Y4가 C인 경우, Ar2는 5-테트라졸릴이 아니다.화학식 II
화학식 a
화학식 b
위의 화학식 II, a 및 b에서,X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 N 및 -CR3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 X1, X2, X3 및 X4가 모두 -CR3인 경우, 하나 이상의 R3은 수소가 아니며,Y1, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 N, O, S 및 -CR3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,Y4는 C 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Y4가 C인 경우, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이상은 -CR3이 아니며,l, m, n, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 l, m, n, o 및 p의 총합은 3, 4 또는 5이고, l과 o의 합은 1 이상이며, m과 p의 합은 1 이상이고,R1은 수소, 알케닐, 알킬, 알콕시카보닐, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,R2는 각각 독립적으로 수소, 알콕시카보닐 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R3은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴카보닐, 포르밀 및 (NRCRD)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, Z가로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar1이 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피리다지닐, 피리딜 및 페닐이 알콕시, 알킬, 시아노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환체로 치환되는 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar1이
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R3이 수소, 알콕시, 알킬, 시아노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar2가 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 카바졸릴, 테트라하이드로카바졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 이속사졸릴, 나프틸, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐이 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar2가로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R4가 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar2가 페닐, 파라-아세틸아미노페닐, 메타-아미노페닐, 파 라-아미노페닐, 파라(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐, 메타(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐, 파라-(디메틸아미노)페닐, 파라-브로모페닐, 메타-시아노페닐, 파라-시아노페닐, 메타-하이드록시페닐, 파라-하이드록시페닐, 파라-요오도페닐, 메타-메틸페닐, 파라-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 메타-메톡시페닐, 파라-메톡시페닐, 메타-트리플루오로메톡시페닐, 메타-니트로페닐, 파라-니트로페닐 및 메타-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 그룹으로 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar1이 피리다지닐인 화합물.
- 제8항에 있어서, Ar2가 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar1이 피리다지닐 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제10항에 있어서, Ar2가 3-인돌릴, 5-인돌릴, 1-메틸-3-인돌릴, 1-메틸-5-인돌릴, 3-메틸-5-인돌릴, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐이 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가이고, Ar1이 피리다지닐인 화합물.
- 제12항에 있어서, Ar2가 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가이고, Ar1이 피리딜인 화합물.
- 제14항에 있어서, Ar2가 1-피롤릴 또는 1-인돌릴을 제외한 헤테로아릴 및 바이사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제14항에 있어서, Ar2가 푸릴, 벤조티에닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐이 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가이고, Ar1이 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제17항에 있어서, Ar2가 푸릴 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐이 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가또는
이고, Ar1이 피리다지닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴인 화합물.
- 제19항에 있어서, Ar2가 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐이 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 화합물.
- 제1항에 있어서, n이 0인 화합물.
- 제1항에 있어서,3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;8-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;6-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;8-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;2-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-m-톨릴-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(6-m-톨릴-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-바이페닐-3-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-바이페닐-3-일-피리딘-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;3-[5-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-2-일]-페닐아민;5-(6-푸란-3-일-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-푸란-3-일-피리딘-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-벤조[b]티오펜-2-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-벤조[b]티오펜-2-일-피리딘-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(5-페닐-피리딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(5-페닐-피리딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(2-페닐-피리미딘-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(2-페닐-피리미딘-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;디에틸-(2-{3-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-아민;디에틸-(2-{3-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-아민;2-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(2-메톡시-바이페닐-4-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(2-메톡시-바이페닐-4-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(3-페닐-이속사졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;(1S,5S)-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1S,5S)-6-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0] 헵탄;(1R,5S)-6-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5S)-3-메틸-6-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-6-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-3-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-3-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리다진-3-일)-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-1-{4-[5-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-페닐}-에탄온;(1R,5R)-1-{4-[5-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-페닐}-에탄온;6a-메틸-5-(6-m-톨릴-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤;2-(5-페닐-티아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(5-페닐-티아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;3-메틸-8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;6a-메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤;2-(6-페닐-피리다진-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3a-카복실산 에틸 에스테르;2,5-비스-(6-페닐-피리다진-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3a-카복실산 에틸 에스테르;(1R,5R)-6-(6-페닐-피리다진-3-일)-2,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-2-(6-페닐-피리다진-3-일)-2,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;에틸 2-메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3a-카복실레이트;5-메틸-2-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘;1-벤질-6a-메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤;3-메틸-6-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;3-메틸-8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;3-메틸-8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[4.2.0]옥탄;3-메틸-8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;1,6a-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤;2-[6-(4-브로모-페닐)-피리다진-3-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;(1S,5S)-3-[6-(4-브로모-페닐)-피리다진-3-일]-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1S,5S)-3-[6-(4-브로모-페닐)-피리다진-3-일]-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;3-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;3-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;(1R,5R)-3-[6-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;(1S,5S)-3-[6-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;(1R,5R)-3-[6-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;2-[6-(4-니트로-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-[6-(2-니트로-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-[6-(3-니트로-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-[6-(4-니트로-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-[6-(3-니트로-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-이미다졸-1-일-피리다진-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-이미다졸-1-일-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;(1R,5S)-6-[6-(4-요오도-페닐)-피리다진-3-일]-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1S,5S)-3-[6-(4-요오도-페닐)-피리다진-3-일]-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1S,5S)-3-[6-(4-요오도-페닐)-피리다진-3-일]-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;2-(5-메틸-6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(5-메틸-6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(4-메틸-6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(4-메틸-6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-o-톨릴-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-p-톨릴-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-[6-(3,5-디메틸-페닐)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-푸란-3-일-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-티오펜-3-일-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(6-티오펜-3-일-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;5-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;5-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1-메틸-1H-인돌;2-메틸-5-(6-o-톨릴-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(6-p-톨릴-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-[6-(3,5-디메틸-페닐)-피리다진-3-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-푸란-3-일-피리다진-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;3-메틸-8-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,8-디아자-바이바이사이클로[4.2.0]옥탄;5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;3-메틸-5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;2-메틸-5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐아민;4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐아민;4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;2-(6-벤조푸란-2-일-피리다진-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-피리딘-2-일아민;2-메틸-5-[6-(1H-피롤-3-일)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(6-티오펜-2-일-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-[6-(1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;3-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-9H-카바졸;2-(6-푸란-2-일-피리다진-3-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;3-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일]-벤조니트릴;2-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-피리딘-2-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3, 4-c]피롤;2-[5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-피리딘-2-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-[3,3']바이피리디닐;6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-[3,4']바이피리디닐;4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일]-벤조니트릴;6'-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-[3,3']바이피리디닐-6-일아민;2-메틸-5-[5-(1H-피롤-3-일)-피리딘-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-[5-(1H-피롤-2-일)-피리딘-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;6'-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-[3,3']바이피리디닐-2-카보니트릴;2-(5-푸란-3-일-피리딘-2-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(5-티오펜-2-일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(5-티오펜-3-일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(5-벤조푸란-5-일-피리딘-2-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(5-푸란-2-일-피리딘-2-일)-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;3-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일]-9H-카바졸;5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일]-1H-인돌;4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일]-1H-인돌;2-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;2-(6-페닐-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-o-톨릴-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-m-톨릴-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-[6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-티오펜-3-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;8-[5-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-2-일]-퀴놀린;2-(6-나프탈렌-2-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-벤조푸란-2-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(6-o-톨릴-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(6-m-톨릴-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(6-페닐-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-[6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-옥타하이드로-피롤 로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-[6-(3-니트로-페닐)-피리딘-3-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(6-티오펜-3-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;8-[5-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-2-일]-퀴놀린;2-메틸-5-(6-나프탈렌-2-일-피리딘-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;5-[5-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-2-일]-1H-인돌;4-[5-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-2-일]-1H-인돌;5-[5-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-2-일]-퀴놀린;(1R,5R)-3-(6-p-톨릴-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-3-(6-o-톨릴-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-3-(6-m-톨릴-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-6-메틸-3-(6-p-톨릴-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-6-메틸-3-(6-o-톨릴-피리다진-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1S,5S)-5-[6-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;(1S,5S)-5-[6-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;(1S,5S)-4-[6-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;(1S,5S)-3-(6-벤조푸란-5-일-피리다진-3-일)-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1S,5S)-4-[6-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-페닐아민;(1R,5S)-3-[6-(3-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-피리다진-3-일]-티오펜;(1R,5S)-5-[6-(3-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;(1R,5S)-4-[6-(3-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;3-메틸-5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인다졸;(1S,5S)-5-[6-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-3-일]-3-메틸-1H-인다졸;(1R,5R)-4-[5-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-페닐}-디메틸-아민;(1R,5R)-6-메틸-3-(6-m-톨릴-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-6-메틸-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-3-[5-(6-메틸-3,6-디아자-바이바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-벤조니트릴;(1R,5R)-3-[6-(4-에틸-페닐)-피리딘-3-일]-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-디메틸-{4-[5-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-페닐}-아민;(1R,5R)-3-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-3-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리딘-3-일)-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-3-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-6-메틸-3-(6-페닐-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5R)-5-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-[2,3']바이피리디닐;(1R,5R)-5-[5-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-1H-인돌;(1S,5S)-5-[5-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-2-일]-1H-인돌;(1R,5S)-6-(6-페닐-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5S)-6-(6-m-톨릴-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5S)-3-메틸-6-(6-페닐-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1R,5S)-5-[5-(3-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-피리딘-2-일]-1H-인돌;(1S,5S)-5-[6-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-3-일]-1H-인돌;(1S,5S)-3-(5-페닐-피리딘-2-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1S,5S)-6-메틸-3-(5-페닐-피리딘-2-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1S,5S)-5-[6-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리딘-3-일]-1H-인돌;2-(4-페닐-티오펜-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(2-페닐-티아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(2-페닐-티아졸-5-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(4-페닐-티아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-벤질-5-(6-페닐피리다진-3-일)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-페닐피리다진-3-일)-5-(피리딘-4-일메틸)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-페닐피리다진-3-일)-5-(피리딘-2-일메틸)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-클로로피리딘-3-일메틸)-5-(6-페닐피리다진-3-일)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-페닐피리다진-3-일)-5-(2-피리딘-3-일에틸)-옥타하이드로피롤로[3,4-c] 피롤;2-(6-페닐피리다진-3-일)-5-(피리딘-3-일메틸)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;2-알릴-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-부트-2-에닐-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-에틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-프로필-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-이소프로필-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;(3aR,6aR)-5-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-b] 피롤;2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;6-메틸-3-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-바이페닐-2-올;4-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-바이페닐-2-올;디에틸-(2-{3-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-아민;4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페놀;디에틸-(2-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-아민;(2-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-디메틸-아민;3-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페놀;4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페놀;디에틸-(2-{4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페녹시}-에틸)-아민;N-{4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐}-메탄설폰아미드;N-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐}-벤즈아미드;N-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐}-메탄설폰아미드;N-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐}-디메틸아미노설폰아미드;N-{4-[6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐}-아세트아미드;N-{4-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-페닐}-아세트아미드;2-[5-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리미딘-2-일]-페놀;2-[5-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리미딘-2-일]-페놀;2-(4-피리딘-3-일-페닐)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-메틸-5-(4-피리딘-3-일-페닐)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-바이페닐-4-일-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;2-바이페닐-4-일-5-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤;1-메틸-5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌;디메틸-{5-[6-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일]-1H-인돌-3-일메틸}-아민;(1S,5S)-6-[6-(6-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-피리다진-3-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸;(1R,5S)-5-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-2-티오펜-2-일-니코티노니트릴;(1R,5S)-5-(3-메틸-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일)-2-티오펜-2-일-니코티노니트릴;(1S,5S)-3-(4-피리딘-3-일-페닐)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄;(1S,5S)-6-메틸-3-(4-피리딘-3-일-페닐)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄; 및(1S,5S)-5-[4-(3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-페닐]-3-메틸-1H-인다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭.
- 제1항에 따르는 화합물 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 따르는 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함하여, 포유동물에서 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체의 작용을 선택적으로 조절하는 방법.
- 제1항에 따르는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, α7 니코틴 아세틸콜린 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료방법.
- 제25항에 있어서, 질환 또는 장애가 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경도 인지 장애, 노인성 치매, AIDS 치매, 파킨슨병, 픽병, 루이체 관련성 치매, 다운증후군 관련성 치매, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상과 관련한 CNS 음성 증상, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 불임증, 상처 치유와 관련한 신생 혈관 성장의 필요, 피부 이식의 혈관화와 관련한 신생 혈관 성장의 필요, 및 순환 부족, 더욱 구체적으로는 혈관 폐색 주위의 순환 부족으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제25항에 있어서, 질환 또는 장애가 인지 장애, 신경 퇴행 및 정신분열증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제25항에 있어서, 제1항에 따르는 화합물을 비전형적 항정신병성 약물과 함 께 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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