KR20060095500A - 이바브라딘 히드로클로라이드의 βｄ-결정질 형태, 이의제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

이바브라딘 히드로클로라이드의 βｄ-결정질 형태, 이의제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20060095500A
KR20060095500A KR1020060018721A KR20060018721A KR20060095500A KR 20060095500 A KR20060095500 A KR 20060095500A KR 1020060018721 A KR1020060018721 A KR 1020060018721A KR 20060018721 A KR20060018721 A KR 20060018721A KR 20060095500 A KR20060095500 A KR 20060095500A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ivabradine hydrochloride
crystalline form
expressed
coefficient
line
Prior art date
Application number
KR1020060018721A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100835446B1 (ko
Inventor
스테판 호르바스
마리-노엘르 아우구스떼
제라르 다미엥
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34954878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20060095500(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
Publication of KR20060095500A publication Critical patent/KR20060095500A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100835446B1 publication Critical patent/KR100835446B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/48—Silver or gold
    • B01J23/50—Silver
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/54—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals combined with metals, oxides or hydroxides provided for in groups B01J23/02 - B01J23/36
    • B01J23/56—Platinum group metals
    • B01J23/62—Platinum group metals with gallium, indium, thallium, germanium, tin or lead
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/54—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals combined with metals, oxides or hydroxides provided for in groups B01J23/02 - B01J23/36
    • B01J23/56—Platinum group metals
    • B01J23/62—Platinum group metals with gallium, indium, thallium, germanium, tin or lead
    • B01J23/622—Platinum group metals with gallium, indium, thallium, germanium, tin or lead with germanium, tin or lead
    • B01J23/626—Platinum group metals with gallium, indium, thallium, germanium, tin or lead with germanium, tin or lead with tin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper
    • B01J23/89—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper combined with noble metals
    • B01J23/892—Nickel and noble metals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J35/00—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties
    • B01J35/20—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties characterised by their non-solid state
    • B01J35/23—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties characterised by their non-solid state in a colloidal state
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J37/00—Processes, in general, for preparing catalysts; Processes, in general, for activation of catalysts
    • B01J37/02—Impregnation, coating or precipitation
    • B01J37/0201—Impregnation
    • B01J37/0211—Impregnation using a colloidal suspension
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J37/00—Processes, in general, for preparing catalysts; Processes, in general, for activation of catalysts
    • B01J37/02—Impregnation, coating or precipitation
    • B01J37/0201—Impregnation
    • B01J37/0213—Preparation of the impregnating solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
    • C10G—CRACKING HYDROCARBON OILS; PRODUCTION OF LIQUID HYDROCARBON MIXTURES, e.g. BY DESTRUCTIVE HYDROGENATION, OLIGOMERISATION, POLYMERISATION; RECOVERY OF HYDROCARBON OILS FROM OIL-SHALE, OIL-SAND, OR GASES; REFINING MIXTURES MAINLY CONSISTING OF HYDROCARBONS; REFORMING OF NAPHTHA; MINERAL WAXES
    • C10G45/00—Refining of hydrocarbon oils using hydrogen or hydrogen-generating compounds
    • C10G45/32—Selective hydrogenation of the diolefin or acetylene compounds
    • C10G45/34—Selective hydrogenation of the diolefin or acetylene compounds characterised by the catalyst used
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
    • B01J21/02—Boron or aluminium; Oxides or hydroxides thereof
    • B01J21/04—Alumina
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/54—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals combined with metals, oxides or hydroxides provided for in groups B01J23/02 - B01J23/36
    • B01J23/56—Platinum group metals
    • B01J23/62—Platinum group metals with gallium, indium, thallium, germanium, tin or lead
    • B01J23/622—Platinum group metals with gallium, indium, thallium, germanium, tin or lead with germanium, tin or lead
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper
    • B01J23/89—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper combined with noble metals
    • B01J23/8926—Copper and noble metals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J35/00—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties
    • B01J35/30—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties characterised by their physical properties
    • B01J35/391—Physical properties of the active metal ingredient
    • B01J35/393—Metal or metal oxide crystallite size
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J35/00—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties
    • B01J35/30—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties characterised by their physical properties
    • B01J35/396—Distribution of the active metal ingredient
    • B01J35/397—Egg shell like
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction) 도표를 특징으로 하는 하기 화학식(Ⅰ)의 이바브라딘 히드로클로라이드의 βd-결정질 형태 또는 약제에 관한 것이다:

Description

이바브라딘 히드로클로라이드의 βｄ-결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{βd-CRYSTALLINE FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, A PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}
본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 이바브라딘 히드로클로라이드의 신규 βd-결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112006014111198-PAT00002
이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드는 매우 유용한 약리학적 및 치료적 특성, 특히 서맥(bradycardic) 특성을 지녀, 심근허혈, 예를들어 협심증, 심근경색증 및 연합 리듬 장애(associated rhythm disturbance)의 다양한 임상적 상태, 및 리듬 장애, 특히 심실위 리듬 장애를 수반하는 다양한 병상, 및 심부전의 치료 또는 예방에 유용하다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
상기 화합물의 약제학적 유용성의 견지에서, 상기 화합물을 우수한 순도로 수득하는 것이 가장 중요하다. 또한, 상기 화합물이 산업적 규모, 특히 신속한 여과 및 건조를 가능케 하는 형태로 용이하게 전환될 수 있는 방법에 의해 합성될 수 있는 것이 중요하다. 최종적으로, 상기 형태는 완전하게 재현 가능하고, 용이하게 제형화되고, 온도, 빛 또는 산소 수준에 대해 특정한 필요조건 없이 장기간 동안 보관 가능하도록 충분히 안정적이어야 한다.
특허 명세서 EP 0 534 859호에는 이바브라딘 및 이의 히드로클로라이드의 합성 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 문헌에는 재현 가능한 방식으로 상기 특성을 나타내는 형태의 이바브라딘을 수득하기 위한 조건이 명시되어 있지 않다.
본 발명의 발명자들은 이바브라딘의 특정염, 히드로클로라이드가 널리 규명되고 안정성 및 가공성의 유용한 특성을 나타내는 결정질 형태로 수득될 수 있음을 발견했다.
더욱 특히, 본 발명은 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 회절분석기와 엑스셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 사용하여 측정되고, 선 위치(브래그 각(Bragg's angle) 2 θ, °로 표시됨), 선 높이(계수로 표시됨), 선 영역(계수 × °로 표시됨), 반높이에서의 선 폭("FWHM", °로 표시됨) 및 결정면간 거리 d(Å으로 표시됨)로 표현된 하기의 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction) 도표를 특징으로 하는, 이바브라딘 히드로클로라이드의 βd-결정질 형태에 관한 것이다:
선 번호 각 2 θ(°) 높이(계수) 영역(계수 × °) FWHM(°) 결정면간 거리(Å)
1 4.0 244 80 0.3346 22.139
2 5.9 377 56 0.1506 14.829
3 6.9 94 50 0.5353 12.835
4 9.2 1975 293 0.1506 9.623
5 11.8 136 27 0.2007 7.473
6 12.5 1826 241 0.1338 7.083
7 13.6 1834 303 0.1673 6.491
8 14.5 51 20 0.4015 6.119
9 16.0 1441 214 0.1506 5.525
10 17.3 4472 738 0.1673 5.134
11 18.4 546 108 0.2007 4.808
12 19.6 1025 169 0.1673 4.524
13 20.0 688 91 0.1338 4.448
14 20.4 1027 186 0.184 4.362
15 21.4 102 24 0.2342 4.143
16 22.3 1903 283 0.1506 3.990
17 22.8 674 89 0.1338 3.897
18 23.0 623 62 0.1004 3.866
19 24.4 845 56 0.0669 3.647
20 25.0 3749 557 0.1506 3.554
21 25.5 512 84 0.1673 3.497
22 26.6 289 76 0.2676 3.346
23 28.3 275 91 0.3346 3.151
24 29.1 126 21 0.1673 3.066
또한, 본 발명은 이바브라딘 히드로클로라이드 및 물의 혼합물, 또는 이바브라딘 히드로클로라이드, 이소프로판올 및 물의 혼합물을 용해가 완결될 때까지 가열한 후, 결정화가 완결될 때까지 점진적으로 냉각시키고, 형성된 결정을 수거하고, 탈수시킴을 특징으로 하는, 이바브라딘 히드로클로라이드의 βd-결정질 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
· 본 발명에 따른 결정화 방법에서, 임의의 방법에 의해 수득된 이바브라딘 히드로클로라이드, 예를들어 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재된 제조 방법에 의해 수득된 이바브라딘 히드로클로라이드를 사용하는 것이 가능하다.
· 상기 용액은 유리하게는 냉각 단계 동안 시딩(seeding)될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 적절한 비활성의 무독성 부형제와 함께 활성 성분으로서 이바브라딘 히드로클로라이드의 βd-결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로는, 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 것들로, 정제 또는 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 주사용 제제, 음용성 현탁액이 더욱 특히 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 질환의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 변경될 수 있다. 상기 투여량은 1회 이상의 투여로 하루당 1 내지 500㎎으로 다양하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
X-선 분말 회절 분광을 하기의 실험 조건 하에서 측정하였다:
- 패널리티컬 엑스퍼트 프로 회절분석기, 엑스셀러레이터 검출기, 온도 조절 챔버,
- 전압 45 kV, 강도 40 mA,
- 마운팅(mounting) θ-θ,
- 니켈(Kβ) 필터,
- 입사선속(incident-beam) 및 회절선속(diffracted-beam) 솔러 슬릿(Soller slit) : 0.04 래드,
- 발산 슬릿(divergence slit)의 고정각 : 1/8°,
- 차폐물 : 10 ㎜,
- 안티스캐터 슬릿(antiscatter slit) : 1/4°,
- 측정 모드 : 3°로부터 30°까지 지속적으로 0.017°씩 증가시킴,
- 단계 당 측정시간 : 19.7초,
- 전체 시간 : 4분 32초,
- 측정 속도 : 0.108°/초,
- 측정 온도 : 주위 온도.
실시예 1 : 이바브라딘 히드로클로라이드의 βd-결정질 형태
720 ㎖의 정제된 물을 50℃로 예열한 후, 교반과 함께 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재된 방법에 따라 수득된 250g 의 이바브라딘 히드로클로라이드를 나누어 첨가하고, 용해가 완결될 때까지 혼합물을 74℃에서 가열하였다. 생성된 투명한 용액을 74℃에서 2시간 이상 가열한 후, 먼저 40℃에서 이후 주위 온도로 점진적으로 냉각시켰다. 이후, 용액을 2일 동안 주위 온도에서 보관한 후, 고형의 현탁액을 결정화 플레이트 상에 얇은 층으로 스프레딩(spreading)시켰다. 과량의 물을 약한 기류의 질소 하에서 제거시켰다.
수득된 생성물을 5℃/분의 속도로 80℃까지 점진적으로 가열시킴으로써 탈수시켰다.
X-선 분말 회절 도표:
이바브라딘 히드로클로라이드의 βd-형태의 X-선 분말 회절 프로파일(회절각)이 하기 표에서 대조되는 유의한 선에 의해 주어진다:
선 번호 각 2 θ(°) 높이(계수) 영역(계수 × °) FWHM(°) 결정면간 거리(Å)
1 4.0 244 80 0.3346 22.139
2 5.9 377 56 0.1506 14.829
3 6.9 94 50 0.5353 12.835
4 9.2 1975 293 0.1506 9.623
5 11.8 136 27 0.2007 7.473
6 12.5 1826 241 0.1338 7.083
7 13.6 1834 303 0.1673 6.491
8 14.5 51 20 0.4015 6.119
9 16.0 1441 214 0.1506 5.525
10 17.3 4472 738 0.1673 5.134
11 18.4 546 108 0.2007 4.808
12 19.6 1025 169 0.1673 4.524
13 20.0 688 91 0.1338 4.448
14 20.4 1027 186 0.184 4.362
15 21.4 102 24 0.2342 4.143
16 22.3 1903 283 0.1506 3.990
17 22.8 674 89 0.1338 3.897
18 23.0 623 62 0.1004 3.866
19 24.4 845 56 0.0669 3.647
20 25.0 3749 557 0.1506 3.554
21 25.5 512 84 0.1673 3.497
22 26.6 289 76 0.2676 3.346
23 28.3 275 91 0.3346 3.151
24 29.1 126 21 0.1673 3.066
실시예 2 : 약제학적 조성물
각각 5㎎의 이바브라딘 베이스를 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬라(formula):
실시예 1의 화합물.............................................5.39g
옥수수 전분.....................................................20g
무수 콜로이드성 실리카........................................ 0.2g
만니톨.......................................................63.91g
PVP.............................................................10g
마그네슘 스테아레이트..........................................0.5g
이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드는 매우 유용한 약리학적 및 치료적 특성, 특히 서맥(bradycardic) 특성을 지녀, 심근허혈, 예를들어 협심증, 심근경색증 및 연합 리듬 장애(associated rhythm disturbance)의 다양한 임상적 상태, 및 리듬 장애, 특히 심실위 리듬 장애를 수반하는 다양한 병상, 및 심부전의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims (6)

  1. 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 회절분석기와 엑스셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 사용하여 측정되고, 선 위치(브래그 각(Bragg's angle) 2 θ, °로 표시됨), 선 높이(계수로 표시됨), 선 영역(계수 × °로 표시됨), 반높이에서의 선 폭("FWHM", °로 표시됨) 및 결정면간 거리 d(Å으로 표시됨)로 표현된 하기의 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction) 도표를 특징으로 하는, 하기 화학식(Ⅰ)의 이바브라딘 히드로클로라이드의 βd-결정질 형태:
    Figure 112006014111198-PAT00003
    선 번호 각 2 θ(°) 높이(계수) 영역(계수 × °) FWHM(°) 결정면간 거리(Å) 1 4.0 244 80 0.3346 22.139 2 5.9 377 56 0.1506 14.829 3 6.9 94 50 0.5353 12.835 4 9.2 1975 293 0.1506 9.623 5 11.8 136 27 0.2007 7.473 6 12.5 1826 241 0.1338 7.083 7 13.6 1834 303 0.1673 6.491 8 14.5 51 20 0.4015 6.119 9 16.0 1441 214 0.1506 5.525 10 17.3 4472 738 0.1673 5.134 11 18.4 546 108 0.2007 4.808 12 19.6 1025 169 0.1673 4.524 13 20.0 688 91 0.1338 4.448 14 20.4 1027 186 0.184 4.362 15 21.4 102 24 0.2342 4.143 16 22.3 1903 283 0.1506 3.990 17 22.8 674 89 0.1338 3.897 18 23.0 623 62 0.1004 3.866 19 24.4 845 56 0.0669 3.647 20 25.0 3749 557 0.1506 3.554 21 25.5 512 84 0.1673 3.497 22 26.6 289 76 0.2676 3.346 23 28.3 275 91 0.3346 3.151 24 29.1 126 21 0.1673 3.066
  2. 이바브라딘 히드로클로라이드 및 물의 혼합물, 또는 이바브라딘 히드로클로라이드, 이소프로판올 및 물의 혼합물을 용해가 완결될 때까지 가열한 후, 결정화가 완결될 때까지 점진적으로 냉각시키고, 형성된 결정을 수거한 후, 탈수시킴을 특징으로 하는, 이바브라딘 히드로클로라이드의 βd-결정질 형태를 제조하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 이바브라딘 히드로클로라이드 용액이 냉각 단계 동안 시딩(seeding)됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성의 무독성 담체와 함께, 활성 성 분으로서 제 1 항에 따른 이바브라딘 히드로클로라이드의 βd-결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 서맥제(bradycardics)로 사용되는 약제의 제조에 있어서, 제 1 항에 따른 이바브라딘 히드로클로라이드의 βd-결정질 형태의 용도.
  6. 심근 허혈, 예를들어 협심증, 심근경색증 및 연합 리듬 장애(associated rhythm disturbance)의 다양한 임상적 상태, 및 리듬 장애, 특히 심실위 리듬 장애를 수반하는 다양한 병상, 및 심부전의 치료 또는 예방에 사용되는 약제의 제조에 있어서, 제 1 항에 따른 이바브라딘 히드로클로라이드의 βd-결정질 형태의 용도.
KR1020060018721A 2005-02-28 2006-02-27 이바브라딘 히드로클로라이드의 βｄ-결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR100835446B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0501987A FR2882554B1 (fr) 2005-02-28 2005-02-28 Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR05.01987 2005-02-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060095500A true KR20060095500A (ko) 2006-08-31
KR100835446B1 KR100835446B1 (ko) 2008-06-09

Family

ID=34954878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020060018721A KR100835446B1 (ko) 2005-02-28 2006-02-27 이바브라딘 히드로클로라이드의 βｄ-결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Country Status (41)

Country Link
US (3) US7361652B2 (ko)
EP (1) EP1695710B1 (ko)
JP (1) JP4628973B2 (ko)
KR (1) KR100835446B1 (ko)
CN (1) CN100404512C (ko)
AP (1) AP2190A (ko)
AR (1) AR052925A1 (ko)
AT (1) ATE397449T1 (ko)
BR (1) BRPI0600795B8 (ko)
CA (1) CA2537420C (ko)
CO (1) CO5770098A1 (ko)
CR (1) CR8247A (ko)
CY (1) CY1109011T1 (ko)
DE (1) DE602006001365D1 (ko)
DK (1) DK1695710T3 (ko)
EA (1) EA008466B1 (ko)
EC (1) ECSP066374A (ko)
ES (1) ES2308690T3 (ko)
FR (1) FR2882554B1 (ko)
GE (1) GEP20084466B (ko)
GT (1) GT200600085A (ko)
HK (1) HK1096388A1 (ko)
HR (1) HRP20080418T5 (ko)
IL (1) IL173958A0 (ko)
JO (1) JO2516B1 (ko)
MA (1) MA28133A1 (ko)
MY (1) MY158127A (ko)
NO (1) NO338369B1 (ko)
NZ (1) NZ545577A (ko)
PE (1) PE20061091A1 (ko)
PL (1) PL1695710T3 (ko)
PT (1) PT1695710E (ko)
RS (1) RS50599B (ko)
SA (1) SA06270039B1 (ko)
SG (1) SG125230A1 (ko)
SI (1) SI1695710T1 (ko)
TW (1) TWI315306B (ko)
UA (1) UA80903C2 (ko)
UY (1) UY29404A1 (ko)
WO (1) WO2006092491A1 (ko)
ZA (1) ZA200601761B (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0417315B1 (pt) * 2003-12-04 2016-03-08 Bayer Cropscience Ag agente para controle de pragas animais, seu uso, processo para combater pragas animais, e processo para produção de agentes praguicidas.
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2882553B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882555B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882554B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882556B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891826B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891827B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2894825B1 (fr) * 2005-12-21 2010-12-03 Servier Lab Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
ES2381771T3 (es) 2006-11-30 2012-05-31 Cadila Healthcare Limited Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina
CN101353325B (zh) * 2007-07-27 2011-11-09 上海优拓医药科技有限公司 稳定型盐酸伊伐布雷定结晶及其制备方法
RU2473544C2 (ru) 2007-05-30 2013-01-27 Инд-Свифт Лабораториз Лимитед Способ получения ивабрадина гидрохлорида и его полиморфных модификаций
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2010072409A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Krka, D. D., Novo Mesto Process for preparation of ivabradine
CN101774969B (zh) 2009-01-13 2012-07-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法
PL2902384T3 (pl) 2010-02-12 2018-04-30 Krka, D.D., Novo Mesto Postać chlorowodorku iwabradyny
HUP1000245A2 (en) 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
CA2800446C (en) 2010-06-14 2017-12-12 Ratiopharm Gmbh Solid ivabradine-containing composition
WO2012025940A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of ivabradine hydrochloride and process for preparation thereof
WO2013017582A1 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Sandoz Ag Acetone solvate of ivabradine hydrochloride
EP2589594A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-08 Urquima S.A. Ivabradine hydrochloride Form IV
EP2773621B1 (en) 2011-11-04 2015-12-30 Synthon BV A process for making crystalline delta-form of ivabradine hydrochloride
EP3156399A1 (en) * 2011-11-14 2017-04-19 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of ivabradine hydrochloride
WO2014114341A1 (en) 2013-01-24 2014-07-31 Synthon Bv Process for making ivabradine
CZ305096B6 (cs) 2013-10-02 2015-04-29 Zentiva, K.S. Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
ES2672472T3 (es) 2013-12-12 2018-06-14 Synthon Bv Composición farmacéutica que comprende ivabradina amorfa
EP2774606B1 (en) 2014-02-14 2019-01-30 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ivabradine hydrochloride polymorph IV
CZ305436B6 (cs) 2014-07-10 2015-09-16 Zentiva, K.S. Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
CN107056706B (zh) * 2015-12-21 2020-05-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法
EP3366282A1 (en) 2017-02-28 2018-08-29 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine
TR201703066A2 (tr) 2017-02-28 2018-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi İvabradi̇ni̇n kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
JP7132757B2 (ja) 2018-06-12 2022-09-07 プレス工業株式会社 スライド窓保持装置
IT202000025312A1 (it) 2020-10-26 2022-04-26 Cambrex Profarmaco Milano S R L Processi per la preparazione di polimorfi di ivabradina hcl
IT202100019988A1 (it) 2021-07-27 2023-01-27 Campagnolo Srl Dispositivo manuale di comando per bicicletta
IT202100019967A1 (it) 2021-07-27 2023-01-27 Campagnolo Srl Dispositivo manuale di comando per bicicletta

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2882555B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882556B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882553B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882554B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891827B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891826B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
CN100404512C (zh) 2008-07-23
SI1695710T1 (sl) 2008-10-31
JO2516B1 (en) 2010-03-17
TW200640874A (en) 2006-12-01
UA80903C2 (en) 2007-11-12
TWI315306B (en) 2009-10-01
EP1695710B1 (fr) 2008-06-04
AP2190A (en) 2010-12-30
CN1827599A (zh) 2006-09-06
EP1695710A1 (fr) 2006-08-30
BRPI0600795B1 (pt) 2019-02-05
ATE397449T1 (de) 2008-06-15
NZ545577A (en) 2007-01-26
ES2308690T3 (es) 2008-12-01
RS50599B (sr) 2010-05-07
US20060194965A1 (en) 2006-08-31
MY158127A (en) 2016-08-30
UY29404A1 (es) 2006-07-31
US20090318416A1 (en) 2009-12-24
AR052925A1 (es) 2007-04-11
SG125230A1 (en) 2006-09-29
SA06270039B1 (ar) 2010-03-30
PT1695710E (pt) 2008-07-21
NO20060947L (no) 2006-08-29
PL1695710T3 (pl) 2008-09-30
EA200600321A1 (ru) 2006-08-25
CA2537420C (fr) 2010-03-30
KR100835446B1 (ko) 2008-06-09
WO2006092491A1 (fr) 2006-09-08
HRP20080418T3 (en) 2008-09-30
NO338369B1 (no) 2016-08-15
IL173958A0 (en) 2006-07-05
DE602006001365D1 (de) 2008-07-17
AU2006200854A1 (en) 2006-09-14
FR2882554A1 (fr) 2006-09-01
US20080161286A1 (en) 2008-07-03
BRPI0600795B8 (pt) 2021-05-25
US7867995B2 (en) 2011-01-11
EA008466B1 (ru) 2007-06-29
BRPI0600795A (pt) 2007-05-08
US7361652B2 (en) 2008-04-22
AP2006003520A0 (en) 2006-02-28
CY1109011T1 (el) 2014-07-02
HRP20080418T5 (en) 2008-11-30
PE20061091A1 (es) 2006-11-18
GEP20084466B (en) 2008-08-25
CO5770098A1 (es) 2007-06-29
ECSP066374A (es) 2006-10-17
JP4628973B2 (ja) 2011-02-09
FR2882554B1 (fr) 2007-05-04
CR8247A (es) 2008-10-06
CA2537420A1 (fr) 2006-08-28
GT200600085A (es) 2006-10-24
JP2006241155A (ja) 2006-09-14
DK1695710T3 (da) 2008-09-22
MA28133A1 (fr) 2006-09-01
HK1096388A1 (en) 2007-06-01
ZA200601761B (en) 2008-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100835446B1 (ko) 이바브라딘 히드로클로라이드의 βｄ-결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR100827502B1 (ko) 이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정형, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR100835447B1 (ko) 이바브라딘 히드로클로라이드의 γ-결정질 형태, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR100827503B1 (ko) 이바브라딘 히드로클로라이드의 γｄ-결정형, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US7384932B2 (en) δd-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US7358240B2 (en) δ-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
MXPA06002274A (en) Beta-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130325

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140227

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160303

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170314

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180328

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190321

Year of fee payment: 12