BRPI0600795B1 - forma betad-cristalina de cloridrato de ivabradina, um processo para preparação do mesmo e composições farmacêuticas contendo o mesmo - Google Patents

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Horvath Stéphane
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Abstract

forma betad-cristalina de cloridrato de ivabradina, um processo para preparação do mesmo e composições farmacêuticas contendo o mesmo. a presente invenção refere-se a uma forma <225>d-cristalina de cloridrato de ivabradina de fórmula (1) caracterizada por seu diagrama de difração de raios x no pó. medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMA BETAd-CRISTALINA DE CLORIDRATO DE IVABRADINA, UM PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO MESMO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO O MESMO.
A presente invenção refere-se à nova forma pd-cristalina de cloridrato de ivabradina de fórmula (I), a um processo para preparação do mesmo e a composições farmacêuticas contendo o mesmo.
i» Ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceutica4 mente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, têm propriedades far10 macológicas e terapêuticas muito valiosas, especialmente propriedades braf dicárdicas, que tornam esses compostos úteis no tratamento ou na prevenção de várias situações clínicas de isquemia do miocárdio tais como angina do peito, infarto do miocárdio e distúrbios de ritmo associados, e também em várias patologias que envolvem distúrbios do ritmo, especialmente distúrbio
do ritmo supraventriculares, e falência cardíaca.
A preparação e o uso terapêutico de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, foram descritos no relatório de patente europeu EP 0534859.
Em vista do valor farmacêutico deste composto, tem sido de primordial importância obtê-lo com pureza excelente. Tem sido importante também poder sintetizá-lo por meio de um processo que possa ser prontamente convertido em escala industrial, especialmente em uma forma que permita rápida filtração e secagem. Finalmente, essa forma tinha que ser perfeitamente reproduzível, de fácil formulação e suficientemente estável 25 para permitir sua armazenagem durante longos períodos sem requisitos especiais de temperatura, luz ou nível de oxigênio.
O relatório de patente EP 0534859 descreve um processo de ·* · • · *
síntese para ivabradina e seus cloridratos. Entretanto, esse documento não especifica as condições para obtenção de ivabradina em uma forma que apresente aquelas características de maneira reproduzível.
A requerente verificou que um determinado sal de ivabradina, o cloridrato, pode ser obtido em uma forma cristalina que é bem definida e que apresenta valiosas características de estabilidade e processabilidade.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se à forma pdcristalina de cloridarato de ivabradina, que é caracterizada pelo seguinte diagrama de difração de raios X no pó, medido utilizando-se um difractômetro PANalytical X'Pert Pro juntamente com em um detector XOelerator e expresso em termo de uma posição de raio (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus), altura de raio (expressa em contagem), área de raio (expressa em contagem x graus), largura de raio em meia-altura (FWHM, expressa em graus) e distância interplanar d (expressa em Â):
Raio n° Ângulo 2 teta (graus) Altura (contagem) Área (contagem x graus) FWHM (graus) Distância interplanar (Â)
1 4,0 244 80 0,3346 22,139
2 5,9 377 56 0,1506 14,829
3 6,9 94 50 0,5353 12,835
4 9,2 1975 293 0,1506 9,623
5 11,8 136 27 0,2007 7,473
6 12,5 1826 241 0,1338 7,083
7 13,6 1834 303 0,1673 6,491
8 14,5 51 20 0,4015 6,119
9 16,0 1441 214 0,1506 5,525
10 17,3 4472 738 0,1673 5,134
11 18,4 546 108 0,2007 4,808
12 19,6 1025 169 0,1673 4,524
13 20,0 688 91 0,1338 4,448
14 20,4 1027 186 0,184 4,362
15 21,4 102 24 0,2342 4,143
···
Raio n° Ângulo 2 teta (graus) Altura (contagem) Área (contagem x graus) FWHM (graus) Distância interplanar (A)
16 22,3 1903 283 0,1506 3,990
17 22,8 674 89 0,1338 3,897
18 23,0 623 62 0,1004 3,866
19 24,4 845 56 0,0669 3,647
20 25,0 3749 557 0,1506 3,554
21 25,5 512 84 0,1673 3,497
22 26,6 289 76 0,2676 3,346
23 28,3 275 91 0,3346 3,151
24 29,1 126 21 0,1673 3,066
Φ 10
A invenção refere-se também a um processo para a preparação a forma pd-cristalina de clorídrato de ivabradina, o processo sendo caracterizado pelo fato de que uma mistura de cloridrato de ivabradina, e água ou uma mistura de cloridrato de ivabradina, isopropanol e água é aquecida até que a dissolução esteja completa e depois resfriada até à cristalização esteja completa, e os cristais assim formados são coletados e desidratados.
- No processo de cristalização de acordo com a invenção, é possível utilizar cloridrato de ivabradina obtido por qualquer processo, por exemplo, cloridrato de ivabradina obtido pelo processo de preparação descrito no relatório de patente EP 0534859.
- A solução pode ser vantajosa mente semeada durante a etapa de resfriamento.
A invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo, como agente ativo, a forma pd-cristalina de cloridrato de ivabradina juntamente com um ou mais excipientes inertes, atóxicos apropriados. Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem ser mencionados mais especialmente aqueles que são adequados para administração oral, parenteral (intravenosa ou subcutânea) ou nasal, comprimidos ou drágeas, comprimidos sublinguais, cápsulas de gelatina, pastilhas, supositórios, cremes, pomadas, géis para a pele, preparados injetáveis, suspensões bebíveis.
A dosagem útil pode ser variada de acordo com a natureza e a gravidade do distúrbio, a via de administração e a idade e o peso do paciente. A dosagem varia de 1 a 500 mg por dia em uma ou mais administrações.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção.
O espectro de difração de raios X no pó foi medido sob as seguintes condições experimentais:
- difratômetro PANalytical X'Pert Pro, detector XOelerator, câmara regulada por temperatura,
- tensão 45 kV, intensidade 40 mA,
- montagem Θ-Θ,
- filtro de níquel (Κβ),
- fenda Sol ler de feixe incidente e feixe difratado 0 : 0,4 rad,
- ângulo fixo de fendas de divergência : 1/8°,
- máscara : 10 mm,
- fenda antidispersão :1/ 4°,
- modo de medição: contínuo de 3° a 30°, incrementos de
0,017°,
- tempo de medição por etapa: 19,7 s,
- tempo total: 4 min 32 s,
- velocidade de medição: 0,108°/s,
- temperatura de medição: ambiente.
EXEMPLO 1: Forma Bd-crístalina de cloridrato de ivabradina
720 ml de água purificada são preaquecidos até 50°C, e depois
250 g de cloridrato de ivabradina obtido de acordo com o processo descrito no relatório de patente EP 0534859 são adicionados em porções, com agitação, e a mistura é aquecida a 74°C até que a dissolução esteja completa. A solução translúcida resultante é aquecida por mais 2 horas a 74°C e é então resfriada progressivamente, primeiro a 40°C e então a temperatura ambiente. A solução é subseqüentemente armazenada em temperatura ambiente por 2 dias, e então a suspensão sólida é espalhada em uma fina camada em uma placa de cristalização. O excesso de água é retirado sob uma branda corrente de nitrogênio.
O produto assim obtido é desidratado por aquecimento progressivo à taxa de 5°C/min até uma temperatura de 80°C.
Diagrama de difração de raios X no pó:
O perfil de difração de pó em raios X (ângulos de difração) da forma pd de cloridrato de ivabradina é dado pelos raios significativos verificados na seguinte tabela:
Raio n° Ângulo 2 teta (graus) Altura (contagem) Área (contagem x graus) FWHM (graus) Distância interplanar (A)
1 4,0 244 80 0,3346 22,139
2 5,9 377 56 0,1506 14,829
3 6,9 94 50 0,5353 12,835
4 9,2 1975 293 0,1506 9,623
5 11,8 136 27 0,2007 7,473
6 12,5 1826 241 0,1338 7,083
7 13,6 1834 303 0,1673 6,491
8 14,5 51 20 0,4015 6,119
9 16,0 1441 214 0,1506 5,525
10 17,3 4472 738 0,1673 5,134
11 18,4 546 108 0,2007 4,808
12 19,6 1025 169 0,1673 4,524
13 20,0 688 91 0,1338 4,448
14 20,4 1027 186 0,184 4,362
15 21,4 102 24 0,2342 4,143
16 22,3 1903 283 0,1506 3,990
17 22,8 674 89 0,1338 3,897
18 23,0 623 62 0,1004 3,866
19 24,4 845 56 0,0669 3,647
20 25,0 3749 557 0,1506 3,554
21 25,5 512 84 0,1673 3,497
22 26,6 289 76 0,2676 3,346
23 28,3 275 91 0,3346 3,151
Raio n° Ângulo 2 teta (graus) Altura (contagem) Área (contagem x graus) FWHM (graus) Distância interplanar (A)
24 29,1 126 21 0,1673 3,066
EXEMPLO 2: Composição farmacêutica
Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos, cada um contendo 5 mg de base ivabradina:
Composto do Exemplo 1...................................5,39g
Amido de milho.....................................................20g
Sílica coloidal anidra............................................0,2g
Manitol............................................................63,91g
PVP......................................................................10g
Estearato de magnésio........................................0,5g

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Forma pd-cristalina de cloridrato de ivabradina de fórmula (I):
    caracterizada pelo seguinte diagrama de difração de raios X no pó, medido utilizando-se um difractômetro PANalytical X'Pert Pro juntamente com um 5 detector XOelerator e expresso em termo de uma posição de raio (ângulo de
    Bragg 2 teta, expresso em graus), altura de raio (expressa em contagem), área de raio (expressa em contagem x graus), largura de raio em meia-altura (FWHM, expressa em graus) e distância interplanar d (expressa em Â):
    Raio n° Ângulo 2 teta (graus) Altura (contagem) Área (contagem x graus) FWHM (graus) Distância interplanar (Â) 1 4,0 244 80 0,3346 22,139 2 5,9 377 56 0,1506 14,829 3 6,9 94 50 0,5353 12,835 4 9,2 1975 293 0,1506 9,623 5 11,8 136 27 0,2007 7,473 6 12,5 1826 241 0,1338 7,083 7 13,6 1834 303 0,1673 6,491 8 14,5 51 20 0,4015 6,119 9 16,0 1441 214 0,1506 5,525 10 17,3 4472 738 0,1673 5,134 11 18,4 546 108 0,2007 4,808 12 19,6 1025 169 0,1673 4,524 13 20,0 688 91 0,1338 4,448 14 20,4 1027 186 0,184 4,362 15 21,4 102 24 0,2342 4,143 16 22,3 1903 283 0,1506 3,990 17 22,8 674 89 0,1338 3,897 18 23,0 623 62 0,1004 3,866 19 24,4 845 56 0,0669 3,647
    Raio n° Ângulo 2 teta (graus) Altura (contagem) Área (contagem x graus) FWHM (graus) Distância interplanar (Â) 20 25,0 3749 557 0,1506 3,554 21 25,5 512 84 0,1673 3,497 22 26,6 289 76 0,2676 3,346 23 28,3 275 91 0,3346 3,151 24 29,1 126 21 0,1673 3,066
  2. 2. Processo para a preparação da forma pd-cristalina de cloridra- to de ivabradina como definido na reivindicação 1, characterizado pelo fato de que uma mistura de cloridrato de ivabradina e água ou uma mistura de cloridrato de ivabradina, isopropanol e água é aquecida até que a dissolução esteja completa e depois resfriada até que a cristalização esteja completa, e os cristais assim formados são coletados e depois desidratados.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a solução de cloridrato de ivabradina é semeada durante a etapa de resfriamento.
    10
  4. 4. Composição farmacêutica compreendendo, como ingrediente ativo, a forma pd-cristalina de cloridrato de ivabradina como definido na reivindicação 1, em combinação com um ou mais veículos atóxicos, inertes farmaceuticamente aceitáveis.
    *
  5. 5. Uso da forma pd-cristalina de cloridrato de ivabradina como
    15 definido na reivindicação 1 na fabricação de medicamentos que são de uso como bradicárdicos.
  6. 6. Uso da forma pd-cristalina de cloridrato de ivabradina como definido na reivindicação 1 na fabricação de medicamentos que são de uso no tratamento ou na prevenção de várias situações clínicas de isquemia do 20 miocárdio, tais como angina do peito, infarto do miocárdio e distúrbios do ritmo associados, e também em várias patologias que envolvem distúrbios do ritmo, especialmente distúrbios do ritmo supraventricular, e em falência cardíaca.
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