KR20060092083A - 위장 내에서 제어방출되는 단일 매트릭스 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은,
a) 1종 이상의 약리학적 활성물질;
b) 하이드로겔 형성물질로서, 폴록사머 및 콜로이드성 실리카에서 선택되는 1종 이상의 성분과 폴리에칠렌옥시드; 그리고
c) 이산화탄소 발생물질
을 포함하는, 위체류형 제어방출용 단일 매트릭스 정제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 위액에서 부유되어 위장 내에서 활성물질을 최소한 2시간 이상 지속적으로 균일한 속도로 방출할 수 있다.
0차 방출, 위체류, 제어방출, 단일 매트릭스 정제

Description

위장 내에서 제어방출되는 단일 매트릭스 정제 {Gastric-retentive controlled release mono-matrix tablet}
도 1은 수용성 중합체를 이용한 일반적인 단일 매트릭스 정제로부터의 활성물질의 용출패턴을 도식화한 것이며,
도 2는 실시예 1~4의 단일 매트릭스 정제로부터 방출되는 메트포민 염산염의 용출패턴을 나타낸 것이며,
도 3은 실시예 5~6의 단일 매트릭스 정제로부터 방출되는 메트포민 염산염의 용출패턴을 나타낸 것이며,
도 4는 비교예 1~2의 단일 매트릭스 정제로부터 방출되는 메트포민 염산염의 용출패턴을 나타낸 것이며,
도 5는 실시예 7~8의 단일 매트릭스 정제로부터 방출되는 시프로플록사신 염산염의 용출패턴을 나타낸 것이며,
도 6은 실시예 1과 5의 단일 매트릭스 정제를 사람에게 경구투여하였을 때, 시간에 따른 혈중농도 곡선을 나타낸 것이며,
도 7는 실시예 9~10의 단일 매트릭스 정제로부터 방출되는 가바펜틴의 용출패턴을 나타낸 것이다.
본 발명은 위체류형 제어방출제제로서 위장 내에서 최소한 2시간 이상 동안 활성 물질을 균일한 속도로 방출할 수 있는 단일 매트릭스 정제 조성물에 관한 것이다.
활성물질의 위체류형 제어방출은 인체 위장관계 중에서 흡수부위에 제약되지 않고 약물을 제어방출할 수 있는 큰 잇점이 있는 약물전달시스템이다. 특히 위장이나 소장상부에서 그 흡수가 일어나는 활성물질을 제어방출하기 위해서 위체류형 제어방출은 필수적이며 위를 통과하여 방출되는 활성물질은 주요 흡수부위를 지난 상태이므로 이로 인하여 생체흡수율이 낮아지는 결과를 초래한다. 위체류 제어방출은 활성물질을 위장관의 최초 흡수부위에서부터 방출시켜 위장관계 전체와 접촉되게 함으로써 활성물질의 흡수부위에 지장을 받지 않고 지속적으로 체내로 전달할 수 있는 매우 효율적인 경구형 전달시스템이다. 하지만 이것만으로 완전한 위체류형 전달시스템이 완성되는 것은 아니며 약효의 유지를 위해서는 목표시간 동안 균일한 속도로 활성물질이 방출되어야 한다.
통상적인 수용성 중합체를 이용한 매트릭스형 제어방출 시스템에서는 용출속도가 일정하게 유지되는 고도의 0차 방출이 불가능하다고 할 수 있다. 또한 당업자 에게 인지되는 바와 같이 이 매트릭스에 통상적인 계면활성제나 소수성 물질을 더욱 가하여 용출속도를 조절하더라도 전체적인 용출속도만 빨라지거나 늦어질 뿐 0차 방출과 같이 시간대 용출률의 그래프에서 직선의 용출패턴을 얻지 못한다. 단일 매트릭스 정제의 용출곡선은 용출시작으로부터 전반부에는 빠른 용출속도를 나타내지만 활성물질이 50% 이상 방출된 후반부에서는 느린 용출속도를 나타내게 된다. 이러한 한계를 극복한 선행기술의 하나가 반투막 코팅 조성물을 가지고 삼투압을 이용하여 활성물질을 밀어내는 오로스 시스템 (기술명 : Oros system)이라 할 수 있다. 오로스 시스템은 등속의 활성물질 방출을 통하여 고도의 0차 방출을 나타내는 큰 장점이 있지만 위장관 체류가 되지 않아 위장관 전반을 통하여 흡수가 되는 활성물질에만 적용되는 한계를 가지고 있다. 따라서 위장관 중 소장상부를 주요 흡수부위로서 가지는 활성물질에 있어서 가장 이상적인 제어방출은 지속적으로 위장에 제형이 체류하면서 0차 방출을 나타낼 수 있는 시스템이라 할 수 있다.
약제학적 제형을 위에 체류시켜 활성물질을 전달하는 방법은 크게 세가지로 구분된다. 첫째는 제형을 팽윤시켜 그 부피를 증가시키고 그 부피가 일정시간 이상 침식되지 않고 유지됨으로써 달성될 수 있다. 소화기관 중 위와 십이지장의 통로인 유문부는 유문괄약근과 유문구로 형성되고 유문구의 직경에 의하여 그 체류가 결정된다. 하지만 팽윤에 의한 위체류는 유문구의 직경이 음식을 섭취하였을 때와 공복상태일 때 많은 차이를 나타내므로 이것만으로 위체류가 완전할 수 없다. 실질적으로 유문구의 직경을 고려하면 팽윤된 제형의 가장 작은 직경이 1.0 내지 1.5 cm 이상의 크기이어야 하며 팽윤된 직경이 1.0 cm 이상이라 하더라도 유문구의 직경은 공복상태에서 1.0 cm 이상으로 넓어질 수 있으므로 제형이 위를 통과할 수 있다. 둘째는 제형을 저밀도화시켜 위액에서 부유시킴으로서 체류시킬 수 있다. 이것은 위장의 내부환경이 항상 최소량 이상의 위액으로 채워져 있기 때문에 직립상태에서는 부유된 제형은 위에 체류하기 때문이다. 하지만 정상인이라 하더라도 반듯이 누운 상태에서는 부유물도 유문을 통과할 수 있으며 특히 0.5 cm 이하의 부유물은 매우 쉽게 유문을 통과할 수 있으므로 부유 제형만으로 완전한 위체류가 달성된다고 할 수 없다. 셋째는 제형이 강한 점착성을 가지게 하여 위장벽의 점막층 뮤신 (mucin)에 부착됨으로써 체류시킬 수 있다. 하지만 이 방법은 장시간의 점막부착이 반복될 경우에 위점막 장애를 유발시키므로 적절한 조절이 되지 못하면 지속적인 투여가 요구되는 활성물질에 적합하지 못하다.
따라서 위체류형 제형을 개발하기 위해서 가장 적절한 방법은 상기의 세가지 방법을 복합적으로 적용하여 위체류 효과를 극대화 시키는 것이 요구된다고 할 수 있다. 즉 제형이 위액에서 팽윤되어 일정시간 동안 그 계의 부피가 유지됨과 동시에 저밀도로 인하여 부유되어 유문과 떨어져 있게 되고 부유상태가 역전되더라도 유문부에 도달전에 일정정도의 점막부착력으로 유문 도달이 지연되게 하는 것이 위체류에 가장 적합하다고 할 수 있다. 이러한 복합 시스템은 본 발명 이전에 부분적으로 시도된 사례가 있다.
선행기술에 언급된 내용에 따르면 팽윤에 의해 부피가 커지는 효과와 저밀도에 의해 부유되는 효과가 복합적으로 적용되어 위체류 시간을 연장하고자 하였다.
일본특허 63014715에 의하면 수용성 중합체, 바람직하게는 셀룰로오즈 에테 르 또는 폴리비닐알코올, 그리고 불용성 폴리비닐 피롤리돈, 및 위액과 접촉하여 발포하는 시스템을 개시하였다. 또 국제특허 공개 WO 00/15198에 의하면 활성물질, 가스 발생 성분, 팽윤제, 점성제 및 필요에 따라 겔 형성 중합체를 포함하는 약제학적 조성물을 개시하였다. 하지만 이들 선행기술들은 공통적으로 불완전한 팽윤을 보완하기 위하여 물에 불용성인 폴리비닐 피롤리돈과 같은 초붕해제를 필수구성성분으로 사용하고 있다. 본 발명에서 그 사용을 제한한 초붕해제 자체의 특성상 엄청나게 빠른 불용성 물질의 팽창은 계의 연속성을 저해하고 물과 접촉되는 표면측 입자가 먼저 탈리되는 결과를 초래하므로 불완전한 방출제어가 나타나고 위장관에서 물리적 완전성이 떨어지는 문제점이 있다.
국제특허 공개 WO 03/011255에 의하면 활성물질 및 팽윤성 중합체, 가스 발생 화합물을 포함하는 코어와 동일 활성물질을 포함하고 신속하게 방출되는 코팅 조성물을 포함하는 2상 시스템을 개시하고 있다. 또 국제특허 공개 WO 01/10417에 의하면 1개 또는 다수의 부형제와 함께 조합된 활성성분을 포함하는 제 1상과 가스발생계 및 친수성 중합체 또는 다공성 무기물질로 구성된 제 2상으로 구성되며 제 1상은 활성성분이 80% 이상을 차지하는 약제학적 조성물을 개시하고 있다. 하지만 이들 선행기술들은 그 계가 이중으로 구성되어 인위적인 2상 형성을 위한 제조공정상의 어려움이 수반되며 본 발명과 같은 고도의 0차 방출이 달성되지도 않는다.
기타, 팽윤 매트릭스의 입자크기에 의한 제어가 없이 부유성만을 적용한 시스템의 예로는 미국특허 4101650과 4777033, 4844905, 국제특허 WO 00/10419가 있으나 작은 계로 인하여 위체류가 달성되는 데 불완전하다. 그리고 부유되는 성질이 없이 높은 팽윤성을 통해 위체류를 시도한 시스템으로는 국제특허 공개 WO 01/97783, 국제특허 공개 WO 98/55107, 미국특허 공개 2003-0104052, 미국특허 공개 2004-0109891, 미국특허 6,660,300가 있으나 이들 또한 공복시 유문 확장에 의해 위를 통과할 수 있는 문제점이 있다. 이중에서 국제특허 공개 WO 98/55107에 의하면 수용성이 높은 활성물질과 20% 이상의 수용성 중합체를 가지는 매트릭스가 물을 흡수하여 약 2배로 그 부피가 팽창하고 위액에서 1시간에 40% 이상의 약물을 보유하고 8시간 내에 상기 약물을 모두 방출하며 이 동안 실질적으로 그 제형이 침식되지 않는 제형을 개시하고 있다. 하지만 이 제형은 0차 방출을 목적하였다고는 하나 상기 기술의 수용성 중합체로는 실질적인 0차 방출이 달성되지 못하며 저밀도에 의한 부유 또한 달성되지 못하여 위체류가 불완전하다.
본 발명은 위액에서 부유되어 위장 내에서 2시간 이상 활성물질을 균일한 속도로 방출할 수 있는 약제학적 조성물 관한 것이다. 정제 자체의 비중을 저밀도화시켜 부유시키고 부유된 상태에서 고도의 0차 방출이 가능한 하이드로겔 계를 형성하여 위장 내에서 2시간 이상, 바람직하게는 6시간 이상 활성물질을 균일한 속도로 방출할 수 있는 신규의 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은,
a) 1종 이상의 약리학적 활성물질;
b) 하이드로겔 형성물질로서, 폴록사머 및 콜로이드성 실리카에서 선택되는 1종 이상의 성분과 폴리에칠렌옥시드; 그리고
c) 이산화탄소 발생물질
을 포함하는, 위체류형 제어방출용 단일 매트릭스 정제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 위액에서 부유되어 위장 내에서 활성물질을 최소한 2시간 이상 지속적으로 균일한 속도로 방출할 수 있다.
본 발명의 조성물은 하이드로겔화 촉진물질을 추가로 포함할 수 있다.
이를 통하여 약리학적 활성물질의 물리화학적 특성 및 약동력학적 인자에 따라 속방출시의 급격한 혈중농도 상승으로 인한 부작용을 감소시키고 약효 지속시간이 연장될 수 있도록 방출제어가 가능하다. 또한 동일한 활성물질에 대해서도 본 발명에 의한 하이드로겔 형성물질의 조성과 하이드로겔화 촉진물질의 적절한 조성에 의하여 용이하게 초기혈중농도를 신속히 약효농도 이상으로 높이고 이후에는 혈중농도를 지속시킬 수 있는 방출패턴이 가능하다.
본 발명의 하이드로겔 형성물질은 폴리에칠렌옥시드와, 폴록사머 및 콜로이드성 실리카에서 선택되는 1종 이상이 함께 조성됨을 특징으로 하는데 폴리에칠렌옥시드와 폴록사머는 폴리알킬렌옥시드에 속하며 콜로이드성 실리카는 실리콘디옥시드에 속한다. 본 발명의 폴리알킬렌옥시드 및 실리콘디옥시드는 독성이 낮고 경구흡수가 되지 않아 활성물질의 경구전달체로서 기능을 한 후 배설되므로 생체적용에 적합하고 비활성물질이므로 활성물질을 보관기간 동안 안정하게 보존할 수 있는 높은 안정성을 제공한다.
본 발명의 폴리에칠렌옥시드 (상품명 : 폴리옥스)는 중합체의 구조상 에칠렌옥시드가 연속되는 중합체로서 계면활성력은 낮고 하이드로겔의 점도는 높은 중합체이다. 폴리에칠렌옥시드는 평균분자량이 약 100,000 내지 10,000,000의 제품이 상품화되어 있으며 본 발명에서와 같이 용출패턴의 조절을 위해서는 바람직하게는 1,000,000 이상의 분자량이, 더욱 바람직하게는 3,000,000 이상의 분자량이 사용될 수 있다. 폴리에칠렌옥시드는 구체적으로 분자량에 따라 구체적으로 그 제품이 분류될 수 있으며 활성물질의 극성에 따라 약물의 방출에 적합한 제품이 선택되나 여기에 본 발명의 특징이 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 폴록사머 (상품명 : 루트롤, 플루로닉)는 에칠렌옥시드와 프로필렌옥시드가 일정비율로 반복되는 공중합체로서 계면활성력은 높고 하이드로겔의 점도는 중등도인 중합체이다. 폴록사머는 평균분자량이 약 2,000 내지 20,000의 제품이 상품화되어 있으며 본 발명의 목적상 바람직하게는 5,000 이상의 분자량이 사용될 수 있다. 폴록사머는 폴리에칠렌옥시드와 폴리프로필렌옥시드의 조성비에 따라 구체적으로 그 제품이 분류될 수 있는데 폴록사머 124는 12:20, 폴록사머 188은 80:27, 폴록사머 237은 64:37, 폴록사머 338은 141:44, 폴록사머 407은 101:56의 알킬옥시드의 조성비를 가지고 있어 점도 및 계면활성력에 약간씩의 차이가 있다. 본 발명의 목적상 상온에서 고형이고 활성물질의 극성에 따라 약물의 용해에 적합한 폴록사머가 선택되나 여기에 본 발명의 특징이 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 콜로이드성 실리카는 실리콘디옥시드로 구성되며 제약분야에서 콜 로이드화제 또는 안정화제, 현탁화제, 흡착제, 윤활제로서 주로 사용되어 왔다. 콜로이드성 실리카는 구체적으로 에어로실 (Aerosil) 또는 실리샤 (Sylisia), 실로이드 (Syloid), 카보실 (Cab-O-Sil)와 같은 제품명으로 시판중이다. 이들은 화학구조는 동일하나 입자의 성상에 따라 단위 중량당 표면적 및 인습력 (액상 보유 능력)이 다르며 그 용도에 따라 선택되나 여기에 본 발명의 특징이 한정되는 것은 아니다.
상기의 폴리옥시에칠렌과 폴록사머는 공통적으로 인체투여시 독성이 낮은 알킬옥시드가 반복되는 비이온성 중합체 구조를 가지고 있으나 한편으로는 서로가 상보적인 물리화학적 특성을 가져 그 조성비를 조절함으로써 다양한 활성물질의 방출패턴을 용이하게 조절할 수 있다. 약제학 또는 제약산업 분야에서의 실질적인 사용에 있어서도 폴리에칠렌옥시드는 활성물질의 가용화 보다는 점도의 증가를 우선적인 목적으로, 폴록사머는 겔형성과 함께 활성물질의 가용화를 우선적인 목적으로 사용되어 왔다. 본 발명에서는 이러한 두 중합체의 상보적인 효과를 이용한 하이드로겔 형성물질의 조성을 통해서 고난이도의 0차 방출의 용출패턴을 달성하게 된다. 이러한 상보적인 효과는 표면적이 매우 넓어 높은 분산성과 인습성을 가진 콜로이드성 실리카를 폴리에칠렌옥시드에 균질하게 배합함으로써도 달성될 수 있다. 콜로이드성 실리카는 다공성으로 인하여 하이드로겔 내부에서 용이하게 활성물질을 분산시켜 보유하고 활성물질의 표면적을 증가시켜 고난이도의 0차 방출의 용출패턴을 달성하게 된다.
본 발명에서 기술한 고도의 0차 방출이란, 메트포민과 같이 수용성이 매우 높은 활성물질을 가지는 제형에서도 초기 버스트 방출을 제외한 이후의 용출속도가 변화없이 80% 이상의 약물이 방출될 때까지 지속될 수 있음을 의미한다. 더욱 구체적으로 본 발명의 단일 매트릭스 정제를 약전의 용출시험법 (패들법)에 따라 37℃, 50 내지 100 rpm의 회전에서 시험하여 초기 버스트 방출 이후 0차 속도를 나타내기 시작할 때의 용출률과 활성물질을 80% 용출시킬 때의 용출률을 시간당 용출률 (즉 용출속도)로 산출할 때, 두 용출속도간의 차이가 5 %/hr 이하로 고도의 0차 방출패턴을 제공함을 의미한다. 이것을 수식화 하면 다음과 같이 표현된다.
[수식 1]
DRb (%/hr) = [0차 속도에 접어들었을 때의 용출률 (%)] ÷[용출시간 (hr)]
DR80 (%/hr) = [D80 (%) - D70 (%)] ÷[T80 (hr) - T70 (hr)]
용출속도의 차이 = DRb (%/hr) - DR80 (%/hr) ≤5 (%/hr)
D70 : 70% 용출률에 가장 근접한 실제 용출률 (%)
D80 : 80% 용출률에 가장 근접한 실제 용출률 (%)
T70 : D70에 도달한 용출시간
T80 : D80에 도달한 용출시간
DRb : 0차 속도에 접어들었을 때의 용출속도
DR80 : D80에서의 용출속도
일반적인 수용성 중합체를 이용한 매트릭스로부터 방출되는 용출패턴을 도식화하면 다음 도 1과 같다. 도 1의 a는 통상의 수용성 중합체를 가지는 매트릭스 정제의 용출패턴이며, b는 a의 정제에 계면활성제 또는 용해보조제를 추가한 조성한 경우, c는 a의 정제에 용출지연을 목적으로 지용성 물질과 같은 통상의 소수성 물질을 추가하여 조성한 경우이다. 당 업계에서 인지되는 바와 같이 매트릭스 형태의 용출패턴은 추가적인 부형제의 첨가에 의해서 전체적인 속도는 조절되나 시간에 따른 용출선이 곡선에서 직선으로 변화되지는 않는다. 도 1의 d와 d'는 본 발명의 단일 매트릭스가 가지는 용출패턴을 도식화 한 것이다. 경구를 통한 제어방출에 있어서 가장 중요한 것은 환자에게 최단 시간에 치료에 유효한 혈중농도에 도달시키고 소실속도와유사한 속도의 흡수를 제공함으로써 장시간 지속적으로 유효농도를 유지시키는 것이다. 따라서 위액에서 부유되어 고도의 0차 방출을 가지는 d 또는 d'의 용출패턴은 이에 가장 잘 부합되는 적절한 것이라 할 수 있다.
본 발명의 하이드로겔 형성물질에서 폴리에칠렌옥시드와 폴록사머는 바람직하게는 중량비로서 1:0.1에서 1:10으로 조성될 수 있으며 더 바람직하게는 1:0.2에서 1:5 로, 더욱 더 바람직하게는 1:0.5에서 1:2로 조성될 수 있다. 그리고 폴리에칠렌옥시드와 콜로이드성 실리카는 중량비로서 바람직하게는 1:0.01에서 1:1로 조성될 수 있으며 더 바람직하게는 1:0.02에서 1:0.5로, 더욱 더 바람직하게는 1:0.05에서 1:0.25로 조성될 수 있다. 또 폴리에칠렌옥시드와 폴록사머, 콜로이드성 실리카가 모두 함께 상기에 명시된 조성비대로 조성될 수도 있다. 최종 조성된 하이드로겔 형성물질은 활성물질에 대하여 중량비로서 바람직하게는 1:0.1에서 1:100의 조성으로, 더 바람직하게는 1:0.1에서 1:10의 조성으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하이드로겔화 촉진물질을 추가로 함유할 수 있다. 본 발명의 하이드로겔화 촉진물질은 예를들면, 구아검(guar gum), 로커스트빈검 (locust bean gum), 잔탄검 (xanthan gum), 시클로덱스트린 (cyclodextrin), 아라비아검 (arabic gum), 젤란검 (gellan gum), 카라야검 (karaya gum), 알긴산 (alginic acid), 카제인 (casein), 타라검 (tara gum), 타마린드검 (tamarind gum), 트라가칸스검 (tragacanth gum), 펙틴 (pectin), 글루코만난 (glucomannan), 가티검 (ghatti gum), 아라비노갈락탄 (arabino galactan), 퍼셀레란 (furcelleran), 풀루란 (pullulan), 카라기난 (carrageenan), 글루코사민 (glucosamine), 키토산 (chitosan), 호화전분 (pregelatinized starch) 및 이들의 유도체가 있으며, 이중에서 1종 이상의 성분을 선택하여 사용할 수 있다. 단, 여기서 유도체는 염류의 개념도 포함한다. 이들은 공통적으로 수용성 당 단위체를 가지고 있고 단위체 당의 종류 및 가교결합, 분자량의 정도에 따라 구분되나 당구조가 가지는 공통된 수화능력으로 인하여 하이드로겔화 촉진제로 사용될 수 있다. 바람직하게는 카라기난 또는 알긴산 및 그의 염류를 포함하는 유도체에서 선택되는 1종 이상으로 구성될 수 있으며 더욱 바람직하게는 카라기난 및 그의 염류를 포함한 유도체가 선택될 수 있 다. 카라기난과 알긴산은 공통적으로 황산기나 카르복실산기와 같이 이온화가 가능한 전하부를 가지는 당류로 형성되는 중합체이므로 수상이 외상인 조건에서 하이드로겔 형성물질이 빠른 속도로 겔화되도록 할 수 있다. 즉 본 발명에서 고도의 0차 방출이 달성된 후에, 활성물질의 효력 측면에서 필요에 따라 초기 버스트 방출 증가가 약효의 신속한 발현에 도움이 될 경우, 상기의 하이드로겔화 촉진물질의 첨가는 활성물질의 초기 버스트 방출을 증가시켜 모노 매트릭스에서도 2상 방출형태의 용출패턴을 나타내게 할 수 있다. 본 발명의 하이드로겔화 촉진물질은 하이드로겔 형성물질에 대하여 중량비로서 바람직하게는 50% 이하, 즉 0.1% 내지 50%, 더 바람직하게는 25% 이하, 즉 0.1% 내지 25%로 사용될 수 있다.
본 발명의 이산화탄소 발생물질로서는 무기금속의 특히 알카리금속의 탄산염 및 중탄산염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다. 또한 상기의 성분과 함께 유기 및 무기산에서 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 사용할 수도 있다. 상기의 무기금속의 탄산염 및 중탄산염은 예를들면 탄산칼슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산글리신나트륨 등 산성에서 이산화탄소를 발생할 수 있는 물질들이다. 유기 또는 무기산은 구연산 (citric acid), 호박산 (succinic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 주석산 (tartaric acid), 말레인산 (maleic acid), 말린산 (malic acid), 글리콜산 (glycolic acid), 알라닌 (alanine), 타우린 (taurine), 염산, 아스파라긴산 (aspartic acid), 글루탐산 (glutamic acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스코르빈산 (ascorbic acid) 및 그의 염 등과 같이 수용액 상태에서 pH 5.0 이하, 바람직하게는 pH 3.0 이하를 나타낼 수 있는 산성물질 들이다. 단, 염산은 체내 위액에 존재하므로 생략될 수 있으나 무산증 또는 저산증 환자의 경우를 감안하여 정제수에서도 자연 발포하여 부유될 수 있도록 산성물질의 함유량을 조절할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 상기 이산화탄소 발생물질은 바람직하게는 최종 매트릭스 정제의 총 중량에 대하여 바람직하게는 1 내지 50%의 중량비로, 더 바람직하게는 2.5 내지 25%의 중량비로 포함될 수 있다.
본 발명의 약리학적 활성물질은 고혈압치료제, 고지혈증치료제, 비만치료제, 당뇨병치료제, 전립선치료제, 성기능개선제, 면역억제제, 궤양치료제, 마약성 비마약성 진통제, 마취제, 소염진통제, 류마티스치료제, 스테로이드성 호르몬, 신경안정제, 항우울제, 수면진정제, 정신병치료제, 항전간제, 항경련제, 항구토제, 천식치료 진해제, 비염치료제, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 혈액순환제, 심장질환치료제, 골다공증치료제 등이 적용가능하나 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 약물예로서 고혈압치료제로는 암로디핀 말레에이트, 암로디핀 베실레이트, 펠로디핀, 니페디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 딜티아젬, 라시디핀, 에날라프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 실라자프릴, 이미다프릴, 캅토프릴, 아테놀롤, 카르베딜롤, 독사조신, 테라조신, 프라조신, 고지혈증치료제로는 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 페노피브레이트, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 겜피브로질, 베자피브레이트, 비만치료제로는 올리스타트, 시부트라민, 카멜리아 시넨시스, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 펜테르민, 벤즈페타민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 본트릴, 당뇨병치료제로는 글리메피리드, 로지글리타존, 피오글리타존, CKD-501 (5-[4-(2-{[6-(4-Methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]methylaminoethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione sulfate), 메트포민, 글리클라지드, 아카보즈, 보글리보즈, 글리벤클라마이드, 레파글리나이드, 전립선방광치료제로는 피나스테리드, 탐술로신, 톨테로딘, 프로피베린, 옥시부티닌, 성기능개선제로는 타달라필, 실데나필, 바데나필, 요힘빈, 요힘베, 아포모르핀, 펜톨아민, 테스토스테론, 면역억제제로는 사이클로스포린, 타크로리무스, 마이코페놀레이트 (모페틸), 아자치오프린, 궤양치료제로는 라니티딘, 레바미피드, 시메티딘, 오메프라졸, 파모티딘, 니자티딘, 테프레논, 미소프로스톨, 라베프라졸, 록사티딘, 에카베트, 판토프라졸, 란소프라졸, 에소메프라졸, 마약성 비마약성 진통제로는 파라세타몰, 카페인, 프로피페나존, 이부프로펜, 트라마돌, 데아놀, 케토롤락, 클로닉신, 메페남산, 아세틸살리실산, 메치오닌, 프라노프로펜, 펜타닐, 코데인, 옥시코돈, 몰핀, 페치딘, 디히드로코데인, 마취제로는 리도카인, 부피바카인, 옥시부프로카인, 프로포폴, 세보플루란, 엔플루란, 미다졸람, 이소플루란, 소염진통제로는 아세클로페낙, 탈니플루메이트, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 멜록시캄, 셀레콕시브, 나부메톤, 에토돌락, 피록시캄, 로페콕시브, 니메술리드, 덱시부프로펜, 디아세레인, 잘토프로펜, 류마티스치료제로는 히드록시클로로퀸, 부실라민, 페니실라민, 스테로이드성 호르몬으로는 메칠프레드니솔론, 프레드니솔론, 데플라자코트, 덱사메타손, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 베타메타손, 콜리스틴, 클로베타솔, 데소시메타손, 데소니드, 신경안정제로는 알프라졸람, 부스피론, 토피소팜, 디아제팜, 클로티아제팜, 에티졸람, 로라제팜, 히드록시진, 브로마제팜, 에틸 로플라제페 이트, 항우울제로는 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트라린, 벤라팍신, 미르타자핀, 히퍼리쿰 퍼포라툼, 퀴누프라민, 트라조돈, 아미트리프틸린, 모클로베미드, 밀나시프란, 수면진정제로는 트라아졸람, 졸피뎀, 독시라민, 플루니트라제팜, 클로랄 히드레이트, 브로티졸람, 페노바르비탈, 조피클론, 에스타졸람, 플루라제팜, 미다졸람, 정신병치료제로는 리스페리돈, 올란자핀, 클로자핀, 퀘티아핀, 할로페리돌, 조테핀, 네모나프리드, 항전간제로는 발프로인산, 가바펜틴, 카르바마제핀, 토피라메이트, 옥스카르바제핀, 비가바트린, 라모트리진, 페니토인, 메칠페니데이트, 항경련제로는 티로프라미드, 시메트로퓸 브로마이드, 오틸로늄, 피나베륨 브로마이드, 플로로글루시놀, 카로베린, 스코폴라민 부틸히드록시드, 디페메린, 메베베린, 글리코피로늄 히드록시드, 아클라토늄 나파디실레이트, 페노베린, 항구토제로는 온단세트론, 그라니세트론, 스코폴라민, 트로피세트론, 디멘히드리네이트, 피리독신, 라모세트론, 메클로진, 클로로페나민, 천식치료 진해제로는 메칠에페드린, 클로르페나민, 덱스트로메토르판, 디히드로코데인, 구아이페네신, 노스카핀, 라이소자임, 아세브로필린, 레보드로프로피진, 설포가이아콜, 페닐레프린, 벤프로페린, 슈도에페드린, 알부테롤, 포르모테롤, 살부타몰, 밤부테롤, 페노테롤, 테르부탈린, 클렌부테롤, 프로카테롤, 플루티카손, 살메테롤, 포르모테롤, 부데소니드, 비염치료제로는 페닐프로판올라민, 클로르페나민, 아트로파 벨라돈나, 브롬페니라민, 페닐에프린, 트리프로리딘, 글리시리진산, 세트리진, 에바스틴, 테르페나딘, 항생제로는 네틸마이신, 이세파마이신,리보스타마이신, 미크로노마이신, 아미카신, 아스트로아미신, 토브라미아신, 겐타마이신, 클라리스로마이신, 시소마이신, 카나마이신, 세파 클러, 세프트리악손, 세프메타졸, 세파제돈, 세픽심, 세포티암, 플로목세프, 세프테졸, 세프라딘, 세포탁심, 세파드록실, 세프프로질, 세프피라미드, 세포페라존, 세프타지딤, 세프디니르, 세프포독심 프록세틸, 설박탐, 세프미녹스, 세프티족심, 세프디토렌 피복실, 세푸록심 악세틸, 세파만돌, 세포테탄, 세팔렉신, 세포라니드, 세프부페라존, 세파트리진, 세푸록심, 세페핌, 세프테람 피복실, 세프록사딘, 세파졸린, 세프메녹심, 반코마이신, 테이코플라닌, 푸지딘산, 스펙티노마이신, 포스포마이신, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 아즈트레오남, 로라카르베프, 아목시실린, 클라불란산, 암피실린, 바캄실린, 피페라실린, 시클라실린, 타조박탐, 설타미실린, 시프로플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 노르플록사신, 토수플록사신, 페플록사신, 로메플록사신, 스파르플록사신, 항진균제로는 이트라코나졸, 플루코나졸, 테르비나핀, 암포테리신 B, 케토코나졸, 니스타틴, 항바이러스제로는 라미부딘, 아시크로비어, 팜시크로비어, 발라시크로비어, 메치소프리놀, 리바비린, 오셀타미비어, 간시크로비어, 이미퀴모드, 인디나비어, 넬피나비어, 스타부딘, 지도부딘, 혈액순환제로는 징코 빌로바, 니세르골린, 니모디핀, 펜톡시필린, 프록시필린, 쿠마린, 칼리디노게나제, 멜리로투스 오피시날리스, 아즈말리신, 알미트린, 시티콜린, 빈부르닌, 아스코르빈산, 아세틸카르니틴, 옥시라세탐, 콜린, 피라세탐, 심장질환치료제로는 디곡신, 메칠디곡신, 니코란딜, 트리메타지딘, 몰시도민, 딜라제프, 이소소르비드 니트레이트, 니트로글리세린, 골다공증치료제로는 알렌드론산, 파미드론산, 메나테트레논, 살카토닌, 엘카토닌 등이 있으며 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 형태도 본 발명의 활성물질의 범주에 속하나 본 발명이 여기에 한정 되는 것은 아니다.
본 발명의 단일 매트릭스 정제는, 통상적으로 정제성형에 사용되고 약제학적으로 허용되는 부형제로서 희석제(diluent), 붕해제(disintegrant), 색소(coloring agent), 감미제 (sweeting agent), 향료(Flavor), 보존제(preservative), 활택제(lubricant) 등에서 선택된 1종 이상을 함유할 수 있으며 상기의 기능을 복합적으로 가지는 부형제를 함유할 수도 있다. 구체적으로 희석제에는 락토오즈, 덱스트로오즈, 미결정셀룰로오즈, 전분 등에서 선택된 1종 이상이 사용가능하며, 붕해제에는 소디움크로스카멜로오즈, 소디움전분글리콜산, 가교화 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈 등에서 선택된 1종 이상이, 색소에는 수용성 및 타르 색소 등에서 선택되는 1종 이상, 감미제에는 덱스트로오즈, 솔비톨, 만니톨, 아스파탐, 아세설팜 등에서 선택된 1종 이상, 향료에는 오렌지향 분말, 포도향 분말, 딸기향 분말, 블루베리 분말 등에서 선택된 1종 이상, 보존제에는 벤조인산, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등에서 선택된 1종 이상, 활택제에는 마그네슘스테아레이트, 탈크, 경질무수규산, 지용성 슈크로오즈 지방산에스테르, 글리세릴 베헤네이트 등에서 선택된 1종 이상이 사용가능하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 단일 매트릭스 정제 조성물은 약제학적으로 인정되는 방법으로서 혼합(blending), 체과(sieving), 충전(filling) 및 압축(compressing)등의 방법을 통하여 정제로 성형될 수 있다. 본 발명의 단일 매트릭스 정제 조성물은 경구용 고형제제로 사용될 수 있다.
본 발명자들은 일반적인 수용성 중합체를 이용한 단일 매트릭스 정제의 용출패턴을 연구한 결과 본 발명과 같은 고도의 0차 방출이 달성될 수 없음을 인지하게 되었다. 그 이유는 용출시간 경과에 따라 매트릭스를 형성하는 수용성 중합체의 침식이 발생하여 매질과 접촉되는 매트릭스의 표면적이 작아지고 매트릭스에 담지되어 있는 활성물질의 농도가 낮아져 매질과 매트릭스 간에 형성된 활성물질의 농도구배가 감소하기 때문이다. 본 발명자들은 이러한 문제점을 극복할 수 있는 단일 매트릭스 정제를 제공하고자 오랜 기간의 연구를 통하여 제어방출이 어려운 수용성 약물에 대해서도 고도의 0차 방출을 나타내는 위체류형 폴리알킬렌옥시드 함유 단일 매트릭스 정제를 고안하게 되었다.
본 발명에서 형성되는 하이드로겔은 위액에서 수 분 안에 저밀도화되어 부유됨과 동시에 매질과 접촉하여 내부 핵까지 수화팽윤되는 균질성을 나타내는데 이것은 고도의 0차 방출에 필수조건이라 할 수 있다. 이러한 우수한 균질성은 폴리에칠렌옥시드와, 폴록사머 및 콜로이드성 실리카 중에서 선택되는 1종 이상을 혼합조성하여 달성될 수 있다. 본 발명의 하이드로겔 형성 매트릭스는 위액에 부유되어 단일면을 주된 방출표면으로 사용하고 또한 용출경과에 따른 활성물질의 농도구배 감소가 지속적으로 발생되더라도 매우 균일한 매트릭스의 팽윤으로 활성물질의 확산속도를 증가시켜 총체적인 활성물질의 방출속도가 균일하게 유지되게 된다. 그리고 고도의 0차 방출이 달성되더라도 활성물질의 효력 측면에서 필요에 따라 2상 방출에 가까운 초기 버스트 (burst) 방출 증가가 약효의 신속한 발현에 도움이 될 경우, 상기의 하이드로겔화 촉진물질의 첨가는 활성물질의 초기 버스트 방출을 더욱 증가시킬 수 있다.
또한 본 발명은 수용성 물질에 대해서 뿐만 아니라 난용성 활성물질에 대해서도 제어방출이 우수한 단일 매트릭스 정제를 제공한다. 난용성 활성물질의 제어방출을 위해서는 활성물질을 용해시키기 위하여 일반적으로 수용성 중합체의 매트릭스에 별도의 계면활성제 또는 용해보조제를 첨가하거나 고난이도의 고체분산 과정이 필수적으로 요구되지만 이 또한 방출속도의 전체적인 상승을 일으킬 뿐, 0차 방출을 달성시키지는 못한다. 하지만 폴리알킬렌옥시드 함유 하이드로겔은 그 자체만으로도 매우 높은 계면활성력을 나타내면서 고도의 0차 방출 능력을 가진 하이드로겔을 형성할 수 있다. 따라서 본 발명의 하이드로겔은 난용성 활성물질의 제어방출에서도 적합하여 통상적으로 활성물질의 물성에 따라 달리하여야 하는 수용성 중합체의 종류와 조성 등에 의한 제어효과를 폴리알킬렌옥시드 만으로 달성할 수 있다.
폴리에칠렌옥시드만으로 위체류 부유정이나 서방정을 제조할 경우, 약물을 모두 방출한 계가 12시간 이후에도 침식되지 않고 남아 그 자체의 독성은 무시될 수 있지만 위점막이나 장관점막에 부착될 수 있으며 이것은 2차적인 위장관장애를 유발할 수 있다. 약물을 담지한 경우에는 약물의 방출제어를 위하여 필요한 계라 하더라도 약물이 모두 또는 90% 이상 방출되었을 때 불필요한 부분이라 할 수 있다. 본 발명의 폴리알킬렌옥시드 함유 하이드로겔은 약물을 전량 혹은 90% 이상 방출한 후에는 그 자체의 계가 남지 않고 침식되며 그 침식시간 또한 폴리에칠렌옥시드와 폴록사머의 조성비를 통하여 조절이 매우 용이한 특징이 있다.
그리고 폴리알킬렌옥시드 함유 하이드로겔이 형성되었을 때, 높은 탄성을 가지므로 본 발명의 단일 매트릭스 정제로부터 발생되는 이산화탄소를 용이하게 보존하여 30분 이내, 바람직하게는 10분 이내에 매트릭스 전체가 저밀도화 되어 신속한 부유를 일으킬 수 있다. 당 업계에서도 인지하는 바와 같이, 발포정 (effervescent tablet)도 기체를 발생하는 점에서 유사하나 이는 큰 계를 저밀도화시켜 부유시키는 것이 아니라 정제와 같은 제형을 작은 입자가 되도록 순간적으로 붕괴시키는 것을 목적하고 이 입자들은 발생된 기체를 보유할 수 있는 능력도 없으므로 부유되지도 않는다. 따라서 하이드로겔 형성과 발포는 동시에 신속히 이루어져야 목표하는 부유상태의 제어방출이 가능하다. 발포기전이 너무 빠르면 하이드로겔이 형성되기 전에 매트릭스의 형태가 붕괴되는 결과를 가져오며 발포기전이 너무 느리면 하이드로겔이 위점막에 부착되어 나중에 발포되더라도 부유가 되지 않는 문제점이 있다. 이러한 문제점은 이산화탄소 발생물질과 폴리알킬렌옥시드 하이드로겔 형성물질이 균질하게 분산된 단일 매트릭스 형태에 의하여 용이하게 해결될 수 있다.
그리고 본 발명의 단일 매트릭스 정제는 위액에서 팽윤되어 일정시간 동안 그 계의 부피가 유지됨과 동시에 계 내부에 이산화탄소 포집을 통하여 저밀도화되어 부유되고 일정정도의 점막부착력을 가지므로 위장 내에서 2시간 이상, 바람직하게는 6시간 이상 활성물질을 0차 방출할 수 있다. 통상적인 서방형 정제는 위장관 상부에서만 흡수가 발생되는 활성물질에 대하여 그 생체이용율을 감소시키는 결과를 초래하는 반면, 본 발명의 위체류형 단일 매트릭스 정제는 생체이용율의 손실없이 제어방출이 가능하므로 위장관 상부를 흡수부위로 하는 활성물질에 매우 효율적 인 제어방출 시스템이다. 위장관 상부에서만 흡수되는 활성물질은, 본 발명에 의한 최적의 위체류 효과가 없다면 일반적인 위체류시간인 2시간을 넘기지 못하고 위장을 통과하여 소장으로 이행되게 된다. 따라서 상기의 활성물질은 주요 흡수부위를 지나가게 되므로 그 혈중농도의 유지시간이 짧고 특히 최고 혈중농도 도달시간의 연장이 달성되지 못한다. 하지만 본 발명의 위체류형 단일 매트릭스 정제는 활성물질을 위장 내에서 2시간 이상, 바람직하게는 6시간 이상 체류시키므로 상기와 같은 활성물질에 대해서도 최고 혈중농도 도달시간을 매우 적절히 연장시킬 수 있는 특징을 가진다.
이하 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 예시하기 위해 이용된 것으로서 당업계에 종사하는 고도의 숙련자에 의하여 재현될 수 있다.
실시예 1 ~ 4
다음 표 1과 같은 비율로 약리학적 활성물질로서 메트포민 염산염과 하이드로겔 형성물질로서 폴리에칠렌옥시드와 폴록사머, 하이드로겔화 촉진물질로서 카라기난, 그리고 가스발생물질 및 활택제를 조성하여 혼합하였다. 혼합한 조성물은 각각 60 메쉬의 표준망체로 통과하고 따로 초붕해제나 결합제 없이 압축하여 정제로 성형하였다.
실시예 1~4 의 단일 매트릭스 정제 조성물 (단위: mg)
조성 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
메트포민 HCl 500 500 500 500
폴리에칠렌옥시드 (WSRN-Coagulant) 150 120 100 80
폴록사머 (F-127) 50 40 100 80
카라기난 (iota type) - 40 - 40
NaHCO3 60 60 60 60
구연산 40 40 30 30
컴프리톨 ATO888 8 4 4 4
합계 808 804 794 794
실시예 5 ~ 6
다음 표 2와 같은 비율로 약리학적 활성물질로서 메트포민 염산염과 하이드로겔 형성물질로서 폴리에칠렌옥시드와 폴록사머, 콜로이드성 실리카 그리고 가스발생물질 및 활택제를 조성하여 혼합하였다. 혼합한 조성물은 각각 60 메쉬의 표준망체로 통과하고 따로 초붕해제나 결합제 없이 압축하여 정제로 성형하였다.
실시예 5~6 의 단일 매트릭스 정제 조성물 (단위: mg)
조성 실시예 5 실시예 6
메트포민 HCl 500 500
폴리에칠렌옥시드 (WSRN-303) 160 90
폴록사머 (F-127) - 90
실리카 (Syloid 244FP) 40 20
NaHCO3 60 60
구연산 30 30
컴프리톨 ATO888 8 4
합계 798 794
비교예 1 ~ 2
다음 표 3과 같은 비율로 약리학적 활성물질로서 메트포민 염산염과 하이드로겔 형성물질로서 폴리에칠렌옥시드를 단독으로 사용하고 겔화 촉진제로서 카라기난, 희석제로서 유당 및 활택제를 조성하여 혼합하였다. 혼합한 조성물은 각각 60 메쉬의 표준망체로 통과하고 따로 초붕해제나 결합제 없이 압축하여 정제로 성형하였다.
비교예 1~2 의 단일 매트릭스 정제 조성물 (단위: mg)
조성 비교예 1 비교예 2
메트포민 HCl 500 500
폴리에칠렌옥시드 (WSRN-303) 200 100
카라기난 (iota type) - 100
유당 90 90
컴프리톨 ATO888 8 4
합계 798 794
실시예 7 ~ 8
다음 표 4와 같은 비율로 약리학적 활성물질로서 시프로플록사신 염산염과 하이드로겔 형성물질로서 폴리에칠렌옥시드와 폴록사머, 콜로이드성 실리카 그리고 가스발생물질 및 활택제를 조성하여 혼합하였다. 혼합한 조성물은 각각 60 메쉬의 표준망체로 통과하고 따로 초붕해제나 결합제 없이 압축하여 정제로 성형하였다.
실시예 7~8 의 단일 매트릭스 정제 조성물 (단위: mg)
조성 실시예 7 실시예 8
시프로플록사신 HCl 500 500
폴리에칠렌옥시드 (WSRN-303) 100 100
폴록사머 (F-127) 100 100
실리카 (Syloid 244FP) - 20
NaHCO3 70 70
구연산 30 30
컴프리톨 ATO888 8 8
합계 808 828
실시예 9 ~ 10
다음 표 5와 같은 비율로 약리학적 활성물질로서 가바펜틴과 하이드로겔 형성물질로서 폴리에칠렌옥시드와 폴록사머, 콜로이드성 실리카 그리고 하이드로겔화 촉진물질로서 구아검, 가스발생물질 및 활택제를 조성하여 혼합하였다. 혼합한 조성물은 각각 60 메쉬의 표준망체로 통과하고 따로 초붕해제나 결합제 없이 압축하여 정제로 성형하였다.
실시예 9~10 의 단일 매트릭스 정제 조성물 (단위: mg)
조성 실시예 9 실시예 10
가바펜틴 600 600
폴리에칠렌옥시드 (WSRN-303) 120 120
구아검 120 120
폴록사머 (F-127) - 60
실리카 (Syloid 244FP) 20 -
NaHCO3 72 85
구연산 36 47
마크네슘 스테아레이트 10 19
합계 978 1051
실험예 1
실시예 1 내지 4에서 제조된 각각의 정제에 대하여 용출시험을 실시하여 용출패턴을 확인하였다. 이를 위하여 각각의 실시예에서 6개씩의 정제를 매분 50 회전과 37 ±0.5℃의 조건에서 용출하였다. 배지로서 제 1액 900 mL에서 용출시험개시 0, 1, 2, 4, 6, 8 시간 후에 용출액 5 mL씩을 정취하였다. 정취된 용출액을 공경 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과하고 이 여액을 다음의 HPLC 분석법으로 분석하여 용출률을 산출하고 도 2와 같이 용출선을 작성하였다.
<메트포민의 HPLC 분석법>
칼럼 : 크로마실 C18 (4.6 ×250 mm, 5 ㎛)
검출기 : 자외부 236 nm
유속 : 1.0 mL/min
주입량 : 20 ㎕
이동상 : pH 7.3의 인산 완충액/아세토니트릴 (62.5/37.5)의 혼액
그 결과, 본 발명의 메트포민 단일 매트릭스 정제에서 도 2와 같이 약 1시간 이후부터 80%의 활성물질이 용출될 때까지 고도의 0차 방출이 달성됨이 증명되었다.
실험예 2
실시예 5 내지 6의 통하여 제조된 각각의 정제에 대하여 용출시험을 실시하여 용출패턴을 확인하였다. 이를 위하여 각각의 실시예에서 6개씩의 정제를 취하여 실험예 1과 동일한 방법으로 각각의 시료를 처리하여 용출률을 산출하고 도 3과 같이 용출선을 작성하였다.
그 결과, 본 발명의 메트포민 단일 매트릭스 정제에서 도 3과 같이 약 1시간 이후부터 80% 이상의 활성물질이 용출될 때까지 고도의 0차 방출이 달성됨이 증명되었다.
실험예 3
비교예 1 내지 2에서 제조된 각각의 정제에 대하여 용출시험을 실시하여 용출패턴을 확인하였다. 이를 위하여 각각의 비교예에서 6개씩의 정제를 취하여 실험예 1과 동일한 방법으로 각각의 시료를 처리하여 용출률을 산출하고 도 4와 같이 용출선을 작성하였다.
그 결과, 폴리에칠렌옥시드 및 겔화 촉진제 만으로 구성되는 메트포민 단일 매트릭스 정제는 도 4와 같이 방출이 지연되는 효과는 있으나 약 1시간 이후에도 0차 방출이 전혀 이루어지지 않음을 알 수 있다.
실험예 4
실시예 7 내지 8에서 제조된 각각의 정제에 대하여 용출시험을 실시하여 용출패턴을 확인하였다. 이를 위하여 각각의 실시예에서 6개씩의 정제를 매분 50 회전과 37 ±0.5℃의 조건에서 용출하였다. 배지로서 제 1액 900 mL에서 용출시험개시 0, 1, 2, 4, 6, 9, 12 시간 후에 용출액 5 mL씩을 정취하였다. 정취된 용출액을 공경 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과하고 이 여액을 다음의 HPLC 분석법으로 분석하여 용출률을 산출하고 도 5와 같이 용출선을 작성하였다.
<시프로플록사신의 HPLC 분석법>
칼럼 : 크로마실 C18 (4.6 ×150 mm, 5 ㎛)
검출기 : 자외부 278 nm
유속 : 1.2 mL/min
주입량 : 20 ㎕
이동상 : pH 3.0의 인산 완충액/아세토니트릴 (85/15)의 혼액
그 결과, 본 발명의 시프로플록사신 단일 매트릭스 정제에서 도 5와 같이 약 1시간 이후부터 80%의 활성물질이 용출될 때까지 고도의 0차 방출이 달성됨이 증명되었다.
실험예 5
실시예 1과 5에서 제조된 각각의 정제에 대하여 6명의 건강한 남성 피험자 (체중 평균 약 60 kg, 연령 20-40세) 에게 1정씩 경구투여하여 혈중농도를 측정하였다. 실험시작 전 절식하지 않으며 동일한 식단으로 저녁식사 10분 후 실시예 1과 5에서 제조된 시험약을 투여하였다. 실험시작 후 6시간까지 물 이외의 음식섭취, 흡연, 음주, 운동, 약물함유 음료를 제한하며 다음날 아침식사를 동일 식단으로 하고 시험시작으로부터 24시간까지 채혈하였다. 채취된 혈액 시료는 모두 제단백 전처리한 후 다음의 HPLC 분석법으로 분석하여 혈중 농도을 산출하고 도 6과 같이 혈중 농도곡선을 작성하였다.
<메트포민의 HPLC 분석법>
칼럼 : 조르박스 300-SCX (4.6 ×150 mm, 5 ㎛)
검출기 : 자외부 236 nm
유속 : 1.5 mL/min
주입량 : 50 ㎕
이동상 : 12 mM KH2PO4 함유 아세토니트릴/물/메탄올 (50/45/5)의 혼액
그 결과, 본 발명의 단일 매트릭스 정제가, 위장관 상부에서만 흡수가 발생되는 메트포민에 대해서도 지속적인 혈중농도 유지를 나타냄이 확인되었다. 통상적인 메트포민 정제의 최고 혈중농도 도달시간이 약 1.9시간인데 반하여 (The Pharmacological Basis of Therapeutics, Gooddman and Gilman) 본 발명의 실시예 1과 5는 5시간 내지 7시간의 최고혈중농도 도달시간을 나타내었다. 이것은 본 발명의 조성물이 사람의 위장내에서 매우 이상적인 위체류 효과를 나타냄과 동시에 고도의 0차 방출을 구현하고 있음을 증명하는 것이다.
실험예 6
실시예 9 내지 10에서 제조된 각각의 정제에 대하여 용출시험을 실시하여 용출패턴을 확인하였다. 이를 위하여 각각의 실시예에서 6개씩의 정제를 매분 100 회전과 37±0.5℃의 조건에서 용출하였다. 배지로서 제 1액 900 mL에서 용출시험개시 0, 1, 3, 6, 9, 12 시간 후에 용출액 5 mL씩을 정취하였다. 정취된 용출액을 공경 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과하고 이 여액을 다음의 HPLC 분석법으로 분석하여 용출률을 산출하고 도 7과 같이 용출선을 작성하였다.
<가바펜틴의 HPLC 분석법>
칼럼 : 크로마실 C18 (4.6 ×250 mm, 5 ㎛)
칼럼온도 : 35℃
검출기 : 자외부 206 nm
유속 : 1.0 mL/min
주입량 : 20 ㎕
이동상 : 물/아세토니트릴 (980/20)의 혼액
그 결과, 본 발명의 가바펜틴 단일 매트릭스 정제에서 도 7와 같이 약 1시간 이후부터 80%의 활성물질이 용출될 때까지 고도의 0차 방출이 달성됨이 증명되었다.
본 발명의 실시예 들과 비교예 들를 통하여 단위시간 당 활성물질의 용출량으로 관찰하면 실시예 5 내지 6에서는 1시간 째에 약 20~22%의 활성물질이 방출되고 이후의 6 시간동안 시간당 9~10% 대의 매우 균일한 방출이 이루어진다. 반면 비교예 1과 같이 기존의 기술에서는 1시간 째에 약 33%의 활성물질이 방출되고 2시간 째까지는 시간당 19%의 방출이 되며 4시간 째까지는 시간당 11%의 방출이, 6시간 째까지는 6%의 방출이 이뤄져 급속한 방출속도의 감소가 용출시작으로부터 용출 전 체시간에 걸쳐 나타남이 입증된다. 즉 비교예 1의 정제는 본 발명과 달리 고도의 0차 방출이 이루어지지 않으며, 이미 활성물질이 2시간 이내에 약 52% 정도 방출되어 실질적인 제어방출 효과가 상실됨을 알 수 있다. 일정 제형으로부터 활성물질의 절반 정도가 제어방출과 관련없이 방출되어 버리고 이후의 방출되는 속도도 시간에 따라 감소하는 것은 약제학적으로 활성물질의 혈중농도 유지에 매우 바람직하지 못하다.
따라서 약제학적으로 초기 버스트 방출 이후, 고도의 0차 방출을 나타내는 것은 매우 중요한 제어방출 기법이며 본 발명의 폴리알킬렌옥시드 함유 단일 매트릭스 정제는 약제학적으로 활성물질을 일정 속도로 체내로 흡수시키기 위한 필수조건인 최적의 제어방출 정제 형태를 제공하는 것이다.
또한 생체 내에서 특히 사람에서 위체류 효과를 입증하는 가장 직접적인 방법은 경구투여하고 혈중농도를 관찰하는 것이다. 위장관 상부에서만 흡수가 발생되는 활성물질에 대한 위체류 효과를 입증하는 실시예 1과 5의 사람 경구투여 시험에 따르면, 최고 혈중농도 도달시간이 매우 적절히 2배 이상 연장됨이 입증되고 있다. 이처럼 최고 혈중농도 도달시간을 연장시키고 지속적으로 12시간을 넘어서 혈중농도를 유지한다는 것은 위체류 효과가 최소 2시간 이상, 바람직하게는 6시간 이상임을 명백히 입증하는 것이다.
종합적으로 본 발명의 위체류형 단일 매트릭스 정제는, 활성물질을 위장 내에서 2시간 이상, 바람직하게는 6시간 이상 체류시키면서 활성물질에 대하여 고도의 0차 방출을 나타내는 약제학적으로 매우 우수한 효과를 가진다.

Claims (20)

  1. a) 1종 이상의 약리학적 활성물질;
    b) 하이드로겔 형성물질로서, 폴록사머 및 콜로이드성 실리카에서 선택되는 1종 이상의 성분과 폴리에칠렌옥시드; 그리고
    c) 이산화탄소 발생물질
    을 포함하는, 위체류형 제어방출용 단일 매트릭스 정제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 하이드로겔화 촉진물질을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  3. 제 1항 내지 2항에 있어서, 단일 매트릭스 정제를 약전의 용출시험법 중 패들법에 따라 37℃, 50 내지 100 rpm의 회전에서 시험하여 초기 버스트 방출 이후 0차 속도를 나타내기 시작할 때의 용출률과 활성물질을 80% 용출시킬 때의 용출률을 시간당 용출률인 용출속도 (%/hr)로 산출할 때, 두 용출속도 간의 차이가 5 %/hr 이하인 고도의 0차 방출패턴을 제공하는 조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 폴리에칠렌옥시드와 폴록사머의 중량비가 1:0.1 내지 1:10인 것인 조성물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 폴리에칠렌옥시드와 콜로이드성 실리카 의 중량비가 1:0.01 내지 1:1인 것인 조성물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 이산화탄소 발생물질이 상기 하이드로겔 형성물질 총 중량에 대하여 1 내지 50 %의 중량비로 포함된 것인 조성물.
  7. 제 2항에 있어서, 상기 하이드로겔화 촉진물질이 상기 하이드로겔 형성물질 총 중량에 대하여 0.1% 내지 50%의 중량비로 포함된 것인 조성물.
  8. 제 2항에 있어서, 하이드로겔화 촉진물질이 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 시클로덱스트린, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 알긴산, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 펙틴, 글루코만난, 가티검, 아라비노갈락탄, 퍼셀레란, 풀루란, 카라기난, 글루코사민, 키토산, 호화전분 및 이들의 유도체로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 하이드로겔화 촉진물질이 카라기난 또는 알긴산 및 그의 유도체에서 선택되는 1종 이상으로 구성되는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 하이드로겔화 촉진물질이 카라기난 및 그의 유도체에서 선택되는 1종 이상으로 구성되는 조성물.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 이산화탄소 발생물질이 알카리금속의 탄산염 및 중탄산염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 성분인 것인 조성물.
  12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 이산화탄소 발생물질이
    (가) 알카리금속의 탄산염 및 중탄산염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 성분과
    (나) 유기 및 무기산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 성분인 것인 조성물.
  13. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약리학적 활성물질이 글리메피리드, 로지글리타존, 피오글리타존, 5-[4-(2-{[6-(4-Methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]methylaminoethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-dione sulfate, 메트포민, 글리클라지드, 아카보즈, 보글리보즈, 글리벤클라마이드, 레파글리나이드 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 약리학적 활성물질이 메트포민 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
  15. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약리학적 활성물질이 네틸마이신, 이세 파마이신,리보스타마이신, 미크로노마이신, 아미카신, 아스트로아미신, 토브라미아신, 겐타마이신, 클라리스로마이신, 시소마이신, 카나마이신, 세파클러, 세프트리악손, 세프메타졸, 세파제돈, 세픽심, 세포티암, 플로목세프, 세프테졸, 세프라딘, 세포탁심, 세파드록실, 세프프로질, 세프피라미드, 세포페라존, 세프타지딤, 세프디니르, 세프포독심 프록세틸, 설박탐, 세프미녹스, 세프티족심, 세프디토렌 피복실, 세푸록심 악세틸, 세파만돌, 세포테탄, 세팔렉신, 세포라니드, 세프부페라존, 세파트리진, 세푸록심, 세페핌, 세프테람 피복실, 세프록사딘, 세파졸린, 세프메녹심, 반코마이신, 테이코플라닌, 푸지딘산, 스펙티노마이신, 포스포마이신, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 아즈트레오남, 로라카르베프, 아목시실린, 클라불란산, 암피실린, 바캄실린, 피페라실린, 시클라실린, 타조박탐, 설타미실린, 시프로플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 노르플록사신, 토수플록사신, 페플록사신, 로메플록사신, 스파르플록사신 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 약리학적 활성물질이 시프로플록사신 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
  17. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약리학적 활성물질이 알프라졸람, 부스피론, 토피소팜, 디아제팜, 클로티아제팜, 에티졸람, 로라제팜, 히드록시진, 브로마제팜, 에틸 로플라제페이트, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트라린, 벤라팍신, 미르 타자핀, 히퍼리쿰 퍼포라툼, 퀴누프라민, 트라조돈, 아미트리프틸린, 모클로베미드, 밀나시프란, 트라아졸람, 졸피뎀, 독시라민, 플루니트라제팜, 클로랄 히드레이트, 브로티졸람, 페노바르비탈, 조피클론, 에스타졸람, 플루라제팜, 미다졸람, 리스페리돈, 올란자핀, 클로자핀, 퀘티아핀, 할로페리돌, 조테핀, 네모나프리드, 발프로인산, 가바펜틴, 카르바마제핀, 토피라메이트, 옥스카르바제핀, 비가바트린, 라모트리진, 페니토인, 메칠페니데이트 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 약리학적 활성물질이 가바펜틴 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
  19. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 폴리에칠렌옥시드의 분자량이 100,000 내지 10,000,000인 것인 조성물.
  20. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 폴록사머의 분자량이 2,000 내지 20,000인 것인 조성물.
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