KR20060085631A - 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물의 제조방법 - Google Patents

아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 공정-관련 불순물이 감소된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물, 예를 들어 에테르성 불순물(예: THF)의 수준이 감소된 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유도체의 제조방법을 개시하고 있다.

Description

아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING AN AZABICYCLO[3.1.0]HEXANE COMPOUND}
본 발명은 불순물, 특히 공정-관련 불순물(예: 에테르)이 감소된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물은 약제로서 용도를 갖는다. 예를 들어, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유도체는 아편제 수용체, 예컨대 뮤, 카파 및 델타 오피오이드 수용체에 결합할 수 있다. 이 능력은 이들이 동물 및 인간에서 소양증 피부병, 예컨대 알러지성 피부염 및 아토피를 포함하는 아편제 수용체에 의해 조절되는 질병, 예컨대 과민성 장 증후군, 변비, 구역질, 구토를 치료하는데 유용하게 한다. 아편제 수용체에 결합하는 화합물은 식이 장애, 아편제 과투여, 우울증, 흡연 및 알콜 중독 및 의존증, 성 기능 장애, 충격, 발작, 척추 손상 및 헤드 트라마(trama)를 치료하는데 교시되어 왔다.
3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유도체, 이들의 합성 및 오피오이드 유도체로서의 용도는 국제 공개 공보 제 WO 00/39089 호 및 미국 특허 출원 제 10/278142 호(출원일: 2002년 10월 22일, 발명의 명칭: 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유도체)에 개시되어 있다.
약학적 사용을 위한 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물의 제조는 전형적으로 관련된 염의 형성을 수반한다. 그러나, 종종 미세한 오일 방울의 원치 않는 현탁액이 관에 부착하는 제조동안 생성되고, 그러한 화합물의 큰 규모의 벌크 합성에서 특히 부담될 수 있는 작동의 분열을 야기한다. 이를 개선하는 것은 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란(THF)을 염 합성이 일어나는 매질로서 선택하여 사용하는 것이다. THF가 오일링 및 부착 문제를 바로 잡는 반면, 비말동반, 예를 들어 치료학적 사용 설정에서 허용가능하지 않은 수준에서 최종 아자바이사이클로헥산 생성물로 종종 보유된다. 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물로부터 THF 및 기타 공정-관련 불순물의 양을 감소시키는 노력은 오직 부분적으로 성공하였으며, 예를 들어 보다 작은 입자 크기를 사용하는 진공 건조가 있다.
그러므로, 유리 염기 형태로의 염을 분열하는 것 없이, 제조로의 단계를 추가하는 것 없이, 불순물, 특히 공정-관련 불순물, 예컨대 THF 등이 치료용으로 사용하기에 충분한 양으로 감소된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물의 제조방법이 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 불순물이 감소된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 방법은 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물 및 제 1 농도의 하나 이상의 공정-관련 불순물을 함유하는 혼합물을 알콜과 접촉시키는 단계; 상기 혼합물로부터 제 1 농도 미만인 제 2 농도의 하나 이상의 공정-관련 불순물을 갖는 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물을 회수하는 단계를 포함한다. 특별한 양태에서, 극성 불순물은 THF이고, 바람직하게는 제 2 농도, 후 공정이 치료용으로 허용가능하다. 바람직한 아자바이사이클로[3.1.0]헥산은 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물이다.
아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물
용어 아자바이사이클로[3.1.0]헥산은 당업자에게 숙지된 화합물을 나타낸다. 하나의 실시에서, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물은 당분야에 공지된 것을 포함하는 본 방법으로 처리한다. 바람직한 실시에서, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산은 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물이고, 이의 예로는 본원에 그 내용 전체가 참조로 혼입된 공동-양도된 미국 특허 출원 제 10/278142 호에 개시된 것이 있다.
비제한적으로, 본 발명에 유용한, 바람직한 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112006023642513-PCT00001
상기 식에서,
X는 H, 할로겐, -OH, -CN, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-C4 알킬, 또는 -O(C1-C4 알킬)이고, 이때 -O(C1-C4 알킬)의 C1-C4 알킬은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되고;
Q는 할로겐, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NHS(=O)2H, 또는 -NHS(=O)2R11이거나; 또는
Q는 부착된 탄소 원자에 인접한 탄소 원자 하나를 갖는 5 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하여 부착된 페닐을 갖는 바이사이클릭 융합된 고리계를 형성할 수도 있고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은 O, S, -C(=O) 및 N으로 구성된 군에서 선택된 헤테로 잔기 1 내지 3개를 포함하고, 상기 사이클로알 킬 또는 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하고;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소에 연결되어 C3-C7 사이클로알킬 또는 O, S, -C(=O) 및 N으로 구성된 군에서 선택된 헤테로 잔기 1 내지 3개를 포함하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 C6-C14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기에 선택적으로 융합되고;
R1 및 R2에 의해 형성된 C3-C7 사이클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 R12기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 선택적으로 융합된 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 6개의 R12기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때R12기는 R13, R16, 1 또는 2개의 불포화 결합을 함유하는 -C1-C4 알킬, 할로겐, -OR13, -NO2, -CN, -C3-C6 사이클로알킬, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)R13, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15, -NR13S(=O)2R14, 및 -S(=O)2R13으로 구성된 군에서 선택되고;
R3은 C1-C4 알킬이고, 이때 C1-C4 알킬은 1 또는 2개의 불포화 결합을 선택적으로 함 유하고;
R4는 1 또는 2개의 불포화 결합을 선택적으로 함유할 수 있는 C1-C4 알킬, -OH, -CN, NO2, -OR16, -NH2, -NHR16, -NR16R17, 또는 -NHC(=O)R16이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R6, R7, R9 및 R10은 H이고;
R11은 C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), 4-(1-메틸이미다졸), -(C1-C4 알킬렌)-NH2, -(C1-C4 알킬렌)-NH(C1-C4 알킬), 및 -(C1-C4 알킬렌)-N(C1-C4 알킬) (C1-C4 알킬)로 구성된 군에서 선택되고;
R13, R14 및 R15는 독립적으로 H, R16, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 알킬), -S(C1-C4 알킬), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 -NR13R14에서 R13 및 R14는 선택적으로 연결되어 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기를 형성할 수도 있고, 이때 헤테로아릴기는 N, S, O 및 -C(=O)로 구성된 군에서 선택된 헤테로 잔기 1 내지 3개를 선택적으로 추가로 포함하고;
R16 및 R17은 독립적으로 C1-C4 알킬, C6-C14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 상기 헤테로아릴은 O, S, -C(=O) 및 N으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 잔기를 포함하고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 함유하는 C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 알킬), -S(C1-C4 알킬), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고;
n은 0 내지 5의 정수이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 방법은 R3이 메틸, 에틸 또는 직쇄 프로필인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 다른 양태에서, R3이 메틸, 에틸, 아이소프로필, 또는 직쇄 프로필이다. 바람직한 양태에서, R3이 에틸이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R4는 -CN, -NO2, -OH, -NH2, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R4는 -CN, -NO2, -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2, 또는 -NHC(=O)CH3이다. 다른 양태에서, R4는 -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2, 또는 -NHC(=O)CH3이다. 바람직한 양태에서, R4는 -OH이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 Q는 할로겐, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C (=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NHS(=O)2H, 또는 -NHS(=O)2R11이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 Q는 F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2CH3, -NHS(=O)2CH(CH3)(CH3), -NHS(=O)2CH2CH2OCH3, 또는 -NHS(=O)2(4-(1-메틸이미다졸))이다. 다른 양태에서, Q는 F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=0)2CH3, -NHS(=0)2CH2CH20CH3, 또는 -NHS(=O)2(4-(1-메틸이미다졸))이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 X는 H, F, -OH, -C(=O)NH2, 또는 -CN이다. 다른 양태에서, X는 H, F, -OH, 또는 -CN이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 Q는 F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH20CH3, 또는 -NHS(=O)2(4-1-메틸이미다졸))이고 X는 H, F, -OH, 또는 -CN이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 0 내지 3의 정수이다. 바람직하게는, n은 1 내지 3의 정수이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화하물에서 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소에 연결되어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하고, 각각은 선택적으로 1 또는 2개의 R12기로 치환된다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 이들이 부착된 탄소에 연결되어 R1 및 R2는 사이클로펜틸기를 형성하고, 1 또는 2개의 R12기로부터 선택적으로 치환된다. 하나의 양태에서, R1 및 R2에 의해 형성된 사이클로펜틸기는 R12기로 치환되지 않는다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 이들이 부착되어 있는 탄소에 연결되어 R1 및 R2는 1 또는 2개의 R12기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실기를 형성한다. 하나의 양태에서, R1 및 R2에 의해 형성된 사이클로헥실기는 R12기로 치환되지 않는다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2에 의해 형성된 고리, 예를 들어 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리는 벤젠 고리로 융합되고, R1 및 R2에 의 해 형성된 고리 및 벤젠 고리는 각각 상기 인용된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 보다 특별한 양태에서, 벤젠 고리 및/또는 R1 및 R2에 의해 형성된 고리는 각각 1 또는 2개의 R12기로 선택적으로 치환된다. 하나의 양태에서, 벤젠은 임의의 R12기로 치환되지 않는다. 다른 보다 특별한 양태에서, R1 및 R2는 사이클로헥실기를 형성하고, 사이클로헥실기는 벤젠 고리로 융합되고, R1 및 R2는 사이클로펜틸기를 형성하고, 사이클로펜틸기는 벤젠 고리로 융합된다. 둘 중 하나의 경우(벤젠으로 융합된 사이클로펜틸 또는 벤젠으로 융합된 사이클로헥실)에서, 상기 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 및/또는 융합된 고리는 상기 인용된 바와 같이 각각 1 또는 2개의 R12로 선택적으로 치환된다. 다른 양태에서, 벤젠으로 융합된 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸기는 임의의 R12기로 치환되지 않는다.
각각의 상기 양태에서, R12 치환체가 존재하고, 이는 하나의 양태에서 -CN 또는 할로겐, 예를 들어 플루오로기이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R1 및 R2가 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 형성하는 경우, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸은 벤젠 고리로 선택적으로 융합되고, R3은 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 직쇄 프로필이다. 다른 양태에서, R3은 메틸, 에틸 또는 직쇄 프로필이다. 바람직한 양태에서, R3은 에틸이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R1 및 R2가 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 형성하는 경우, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸은 벤젠 고리로 융합되고, R4는 -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2, 또는 -NHC(=O)CH3이다. 다른 그러한 양태에서, R4는 -CN, -NO2, -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2, 또는 -NHC(=O)CH3이다. 다른 그러한 양태에서, R4는 -CN, -NO2, -OH, -NH2, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -NHC(=O)(C1-C4 알킬), - NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)이다. 바람직한 양태에서, R4는 -OH이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R1 및 R2가 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 형성하는 경우, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸은 벤젠 고리로 선택적으로 융합되고, Q는 F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2OCH3, 또는 -NHS(=O)2(4-(1-메틸이미다졸))이다. 그러한 양태에서, Q는 할로겐, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NHS(=O)2H, 또는 -NHS(=O)2R11이다. 그러한 양태에서, Q는 F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2CH3, -NHS(=O)2CH(CH3)(CH3), -NHS(=0)2CH2CH20CH3, 또는 -NHS(=0)2(4-(1-메틸이미다졸))이다.
본 발명의 다른 양태에서, R1 및 R2가 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 형성하는 경우, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸은 벤젠 고리로 선택적으로 융합되고, X는 H, F, -OH, -C(=O)NH2, 또는 -CN이다. 그러한 양태에서, X는 H, F, -OH, 또는 -CN이다.
다른 양태에서, R1 및 R2가 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 형성하는 경우, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸은 벤젠 고리로 선택적으로 융합되고, Q는 F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=0)2CH2CH20CH3, 또는 -NHS(=O)2(4-1-메틸이미다졸))이고, X는 H, F, -OH, 또는 -CN이다.
다른 양태에서, R1 및 R2가 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 형성하는 경우, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸은 벤젠 고리로 선택적으로 융합되고, n은 1 내지 3의 정수이다. 그러한 다른 양태에서, n은 1 내지 3의 정수이고, Q는 할로겐, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NHS(=0)2H, 또는 -NHS(=0)2R11이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R5 및 R6은 둘 다 수소이다.
본 발명의 방법에 적용되는 화학식 I의 화합물의 비제한적 예로는 하기가 있다:
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아마이드;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아마이드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
엑소-1-{3-[6-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-에틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-프로필}-사이클로헥사놀;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아마이드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아마이드;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-5-플루오로-벤즈아마이드;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아마이드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아마이드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산[3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아마이드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-5-플루오로-페닐}-메탄설폰아마이드;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-페닐)-메탄설폰아마이드;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아마이드;
엑소-3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-벤즈아마이드;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산[3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아마이드;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-벤즈아마이드;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아마이드;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페놀;
엑소-2-[6-에틸-6-(3-하이드록시-페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일메틸]-인단-2-올; 및
엑소-3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페놀;
및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아마이드 시트레이트;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아마이드;
엑소-1-{3-[6-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-에틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-프로필}-사이클로헥사놀;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아마이드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아마이드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아마이드 시트레이트;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-페닐)-메탄설폰아마이드;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-페닐)-메탄설폰아마이드 베실레이트;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-벤즈아마이드;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-벤즈아마이드 토실레이트;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아마이드;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산(3-{6-에틸-3-[3-(I-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아마이드 시트레이트;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페놀;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페놀 시트레이트;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-5-플루오로-벤즈아마이드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아마이드 메실레이트;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아마이드;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아마이드 시트레이트;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아마이드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-5-플루오로-페닐}-메탄설폰아마이드;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아마이드;
엑소-2-[6-에틸-6-(3-하이드록시-페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일메틸]-인단-2-올;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산[3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아마이드;
엑소-3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-벤즈아마이드;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산[3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아마이드; 및
엑소-3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페놀.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아마이드;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아마이드 시트레이트;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아마이드;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-페닐)-메탄설폰아마이드;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-페닐)-메탄설폰아마이드 베실레이트;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-벤즈아마이드;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-벤즈아마이드 토실레이트;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아마이드 메실레이트;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산{3-(6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아마이드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아마이드;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아마이드;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아마이드 시트레이트;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페놀;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페놀 시트레이트;
엑소-2-[6-에틸-6-(3-하이드록시-페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일메틸]-인단-2-올;
엑소-3-{6-에틸-3-[2-(2-하이드록시-인단-2-일)-에틸]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아마이드;
(+/-)-엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아마이드;
(+)-엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1, 2,3, 4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
(-)-엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1, 2,3, 4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
엑소-3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-프로필-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아마이드;
엑소-3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-프로필-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아마이드;
엑소-N-(3-{3-[3-(1-시아노-사이클로헥실)-프로필]-6-에틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아마이드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산{3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-프로필-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아마이드;
엑소-N-{3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-아이소프로필-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산(3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-아이소프로필-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아마이드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(시스-1-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
엑소-3-[6-에틸-3-(시스-1-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아마이드;
엑소-에탄설폰산{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아마이드;
엑소-에탄설폰산(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-바이사이클로[3. 1.0]헥스-6-일}-페닐)-아마이드; 및
염 형태가 아닌 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 지시되지 않는 한, 비분지형 잔기 또는 분지형 잔기를 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 t-부틸이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 달리 지시되지 않는 한, 비-방향족 포화된 환형 알킬 잔기(이때, 잔기는 상기 정의된 바와 같음)를 포함한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 달리 지시되지 않는 한, 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소를 제거함으로써 유도된 유기 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 인데닐 및 플루오로에닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 헤테로원자(O, S 또는 N), 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족기를 지칭한다. 하나 이상의 헤테로원자(이때, 기의 하나 이상의 고리는 방향족이다)를 함유하는 다중 환형기는 "헤테로아릴"기이다. 또한, 본 발명의 헤테로아릴기는 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이에닐, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트라이아지닐, 아이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조싸이오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 다이하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 다이하이드로아이소퀴놀릴, 테트라하이드로아이소퀴놀릴, 벤조퓨릴, 퓨로피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 아자인돌릴이 있다.
상기 나열된 화합물로부터 유도된 바와 같은 상기 기는 그러한 것이 가능한 C-부착 또는 N-부착일 수도 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)일 수도 있다. 또한, 기로 지칭되는 용어는 모든 가능한 호변이성체를 포함한다.
화학식 I의 염은 화학식 I의 화합물상에 존재하는 임의의 산성 또는 염기성 기를 형성함으로써 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 염산, p-톨루엔설폰산, 퓨마르산, 시트르산, 석신산, 살리실산, 옥살산, 하이브로브롬산, 인산, 메탄설폰산, 타르타르산, 말레산, 다이-p-톨루오일 타르타르산, 아세트산, 황산, 하이드로요오드산, 만델산, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 리튬이 있다.
바람직한 실시에서, 본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물은 염 형태이다.
화학식 I의 화합물은 광학 중심을 가질 수도 있고, 따라서 상이한 거울상 이성질체 및 다른 입체 이성질체의 배위가 일어날 수도 있다. 본 발명의 방법의 주제인 아자바이사이클로헥산은 모든 이성질체, 부분입체이성질체 및 그러한 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체, 및 그의 라세미 및 기타 혼합물을 포함한다.
불순물
본 발명의 방법은 아자바이사이클로헥산 화합물의 제조에서 불순물을 감소시 킨다. 본원에서 불순물 등에 관한 복수 및 단수의 사용은 상호교환가능하다. 본원에 사용된 바와 같은 "하나 이상의 공정-관련 불순물"은 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물, 특히 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물의 합성과 연계된 것으로서 당업자에 의해 숙지된 불순물을 포함한다. 이들은 전형적으로 극성 불순물, 예컨대 산소- 및 황-함유 화합물 등을 비제한적으로 포함한다. 본 발명의 방법에 적용되는 특정 불순물은 에테르, 특히 상기 언급된 바와 같은 THF; 또는 다른 에테르 잔기(예: 메틸 에테르)를 갖는 공정-관련 불순물이다. 다른 불순물은 예를 들어 때때로 2-프로판올의 제조방법에 사용되는 다른 용매의 잔기를 포함한다. 본 발명의 여전히 다른 불순물 주제는 반응의 극성 부산물로서 아자바이사이클로[3.1.0]헥산과 연계된 것들이다. 본 발명의 실시는 제 1 농도에서 제 2 농도, 보다 낮은 농도로, 예를 들어 임상학적으로 허용 불가능한 농도에서 허용가능한 용도로 불순물의 양을 감소시킨다.
본 발명의 방법은 상기 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 및 상기 공정-관련 불순물을 함유하는 혼합물과 알콜, 예컨대 저급 알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올(예: 2-프로판올)을 포함하는 용매와 접촉시키는 것을 포함한다. 제 1 의 바람직한 양태에서, 상기 알콜은 에탄올, 바람직하게는 무수 에탄올이고, 이 제 1 양태는 상기 공정-관련 불순물이 THF일 때 특히 효용성이 있다. 제 2 의 바람직한 양태에서, 상기 알콜은 메탄올이고, 제 2 양태는 상기 공정-관련 불순물이 에테르 잔기, 예컨대 메틸 에테르 잔기를 가질 때 특히 효용성이 있다. 다른 양태에서, 용매는 상기 언급된 바와 같은 알콜 및 물을 바람직하게는 알콜:물의 비(부피/부 피, v/v)가 약 85:15 이상, 보다 바람직하게는 약 90:10 이상, 보다 바람직하게는 약 95:5 이상으로 포함한다. 이러한 실시 상에서의 다양성은 본 발명의 범위 내인 것으로 고려되고 당업자에 의해 숙지된다. 예를 들어, 접촉은 캐스캐이드일 수 있거나, 예를 들어, 공정에 의해 생성되는 생성물을 사용하는 다중의 접촉 단계가 사용될 수 있고, 따라서 아자바이사이클로[3.1.0]헥산-함유 혼합물을, 불순물을 적당히 감소시키는 공정을 통과하는 반복적인 순환에 노출시킨다.
또한, 용매의 구성은 상기 언급된 바와 같은 매개변수 내에 다양할 수도 있고, 따라서 알콜은 하나의 캐스캐이드 또는 순환에서 사용될 수도 있고, 알콜:물 용매는 작동 구역 내에서 기타 순열 및 조합으로 및 서로 역으로 사용될 수도 있다. 접촉 단계는 예를 들어 약 0℃ 내지 약 82℃, 바람직하게는 고온, 즉 상온 초과(약 25℃ 초과)의 다양한 온도 범위 내에서 수행될 수도 있고, 특정 바람직한 실시에서, 접촉은 환류 온도에서 수행되고, 예를 들어 에탄올 용매의 환류 온도는 약 72℃이고, 메탄올의 환류 온도는 약 66℃이다.
정량적으로, 본 방법에 사용되는 용매(예: 알콜) 대 아자바이사이클로[3.1.0]헥산/불순물 혼합물의 부피비는 슬러리를 생성하기에 충분하고, 비제한적으로, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산/불순물 혼합물의 부피 단위당 용매(예: 알콜)의 약 12부피 이하가 전형적으로 사용되고, 바람직하게는 약 8 내지 약 12부피가 사용되고, 보다 바람직하게는 가공될 아자바이사이클로[3.1.0]헥산/불순물 혼합물 각각의 부피에 대해 약 10부피의 용매가 사용된다.
접촉은 불순물을 목적 수준으로 감소시키기 위해 적절한 시간동안 수행되고, 당업자에게 숙지되어 있는 포함된 부피 및 농도에 부분적으로 의존적이고, 일반적으로 벌크 양(예: 약 1 내지 10 Kg 초과)에 대한 접촉 시간은 바람직하게는 약 1시간, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 4시간이다. 접촉은 교반의 부재하에, 바람직하게는 교반(예: 교반기 또는 당분야에 공지된 다른 수단)하에 수행될 수도 있다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 공정-관련 불순물을 갖는 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물을 함유하는 혼합물을 상기 용매와 조합한 후, 생성된 슬러리를 약 0.5시간 이상, 바람직하게는 약 1시간동안 교반하에 예를 들어 환류 온도로 가열한다. 회수는 당분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수도 있고, 비제한적 예로는 여과, 건조, 과립화 등이 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이고, 이로써 본 발명의 범위 또는 실시를 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
본 실시예는 본 발명의 양태를 나타내고, 이때 하나 이상의 THF 불순물을 갖는 아자바이사이클로헥산을 무수 에탄올로 환류하에 슬러리화하고, 냉각하고, 보다 적게 THF를 갖는 회수된 고체로 여과하였다.
아자바이사이클로[3.1.0]헥산 염 화합물을 미국 특허 제 10/278142 호에 기술된 바와 같이 제조하고, 조질의 벌크(1.5 Kg, 82% 수율, 97.7% 순도)로서 단리하였다. 헤드스페이스 분석은 이 물질이 1.4%의 THF, 0.6%의 2-프로판올 및 0.4%의 반응하지 않은 잔류 물질(극성)의 불순물 하나 이상을 갖는 것을 나타내었다. 50℃에서 추가로 건조하는 것은 이들 물질, 특히 THF 수준을 거의 제거하지 못했다.
스펙-프리 22ℓ둥근 바닥 플라스크에 상기의 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 조질의 벌크 1.5 Kg 및 무수 에탄올 9ℓ를 충전하였다. 생성된 슬러리를 1시간동안 환류 가열하고 교반하였다. 그 후, 이 슬러리를 10℃로 냉각하고 1시간동안 과립화하였다. 그 후, 고체를 여과 제거하고, 차가운 무수 에탄올 1ℓ로 냉각한 후, 50℃에서 밤새 진공 건조시켰다. 그 후, 고체를 18메쉬 스크린을 통과시켜 손으로 체질하였다. 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 1.4 Kg(75.6% 수율)의 단리에서 이를 수득하였다. 헤드스페이스 분석은 0.15%의 THF, 0.08%의 2-프로판올, 0.13%의 반응하지 않은 잔류하는 물질, 및 0.05%의 에탄올을 나타내었다.
그러므로, 본 발명의 실시에서, THF 불순물을 1.4% 내지 0.15%로, 2-프로판올을 0.6% 내지 0.08%로, 반응하지 않은 잔류 물질을 0.4% 내지 0.13%로 감소시켰다. 또한, 전제적인 순도를 97.7% 내지 99.1%로 증가시켰다.
수율은 75.6%였다.
실시예 2
본 실시예는 다중 순환을 사용하는 본 발명의 방법의 다른 양태를 나타내고, 이때 하나 이상의 THF 불순물을 갖는 아자바이사이클로[3.1.0]헥산은 에탄올:물(에탄올:물의 비는 95:5)로 환류하에 슬러리화하고, 냉각하고, 보다 적게 THF를 갖는 회수된 고체로 여과하였다.
아자바이사이클로[3.1.0]헥산 염 화합물을 미국 특허 제 10/278142 호에 기 술된 바와 같이 제조하고, 조질의 벌크(3.03 Kg, 76% 수율, 94% 순도)로서 단리하였다. 헤드스페이스 분석은 이 물질이 1.5%의 THF, 0.9%의 2-프로판올, 1.3%의 반응하지 않은 잔류 물질, 및 1.2%에서 MP 및 1.8%에서 LP(MP 불순물은 LP 불순물보다 더 극성이었다)로 명명된 추가의 극성 불순물 하나 이상을 갖는 것을 나타내었다.
조질의 벌크를 하기 실시예 1에 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 처리하였다. 헤드스페이스 분석은 0.08%의 THF, 0.0%의 2-프로판올, 0.4%의 반응하지 않은 자류 물질, 0.3%의 MP 불순물, 및 0.4%의 LP 불순물을 나타내었다. 이 제 1 순환 생성물의 전체적인 순도는 98.9%였다.
그 후, 이러한 제 1 순환(98.9% 순도)의 생성된 생성물은 실시예 1에 기술된 바와 같은 공정을 사용하는 제 2 순환으로 처리하였다. 헤드스페이스 분석은 0%의 THF, 0%의 2-프로판올, 0.3%의 반응하지 않은 잔류 물질, 0.1% 미만의 MP 불순물, 및 0.3%의 LP 불순물을 나타내었다. 제 2 순환 생성물의 전체적인 순도는 99%였다.
그 후, 이러한 제 2 순환(99% 순도)의 생성된 생성물을 무수 에탄올 대신 에탄올:물(에탄올:물의 비는 95:5) 용매를 사용한다는 점만을 제외하고는 실시예 1에서 기술된 바와 같은 공정을 사용하여 제 3 순환으로 처리하였다. 헤드스페이스 분석은 0%의 THF, 0%의 2-프로판올, 0.05% 미만의 반응하지 않은 잔류 물질, 0%의 MP 불순물, 및 0.09%의 LP 불순물을 나타내었다. 제 3 순환 생성물의 전체적인 순도는 99.8%였다.
실시예 1 및 2에서 표시되는 모든 물질%는 구배 역 상 HPLC 분석으로부터의 값이다.
실시예 3
본 실시예는 본 발명의 방법의 다른 양태를 나타내고, 이때 메틸 에테르 잔기를 포함하는 공정-관련 불순물을 갖는 아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 메탄올로 환류하에 슬러리화하고, 냉각하고, 상기 불순물을 보다 적게 갖는 고체로 여과하였다.
아자바이사이클로[3.1.0]헥산 염 화합물을 미국 특허 제 10/278142 호에 기술된 바와 같이 제조하고, 조질의 벌크(5.7 Kg, 76% 수율)로서 단리하였다. 메틸 에테르 잔기를 함유하는 공정-관련 불순물을 조질의 벌크중에 확인하였고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 1.6% 내지 1.8%에서 존재하는 것으로 측정하였다.
조질의 벌크 5.7 Kg(1부피)에 메탄올 6부피를 충전하였다. 생성된 슬러리를 환류로 가열하고, 여기서 1시간동안 교반하면서 유지하였다. 그 후, 슬러리를 상온으로 냉각하고, 여과하여 고체를 단리하였다. 여과된 케이크를 차가운 메탄올로 세척한 후, 건조하였다. 건조된 고체는 4.7 Kg(82% 질량 회수)이었다. HPLC 분석은 상기 불순물 수준이 0.25 내지 0.26%임을 나타내고, 초기는 1.6% 내지 1.8% 수준으로 아래였다. 잔류 용매는 전혀 검출되지 않았다.

Claims (15)

  1. 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물 및 제 1 농도의 하나 이상의 공정-관련 불순물을 함유하는 혼합물을 알콜과 접촉시키는 단계; 및
    상기 혼합물로부터 제 1 농도 미만인 제 2 농도의 하나 이상의 공정-관련 불순물을 갖는 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 불순물이 감소된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물이 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물인 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물이 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112006023642513-PCT00002
    상기 식에서,
    X는 H, 할로겐, -OH, -CN, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-C4 알킬, 또는 -O(C1-C4 알킬)이고, 이때 -O(C1-C4 알킬)의 C1-C4 알킬은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되고;
    Q는 할로겐, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NHS(=O)2H, 또는 -NHS(=O)2R11이거나; 또는
    Q는 부착된 탄소 원자에 인접한 탄소 원자 하나를 갖는 5 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하여 부착된 페닐을 갖는 바이사이클릭 융합된 고리계를 형성할 수도 있고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은 O, S, -C(=O) 및 N으로 구성된 군에서 선택된 헤테로 잔기 1 내지 3개를 포함하고, 상기 사이클로알 킬 또는 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하고;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소에 연결되어 C3-C7 사이클로알킬 또는 O, S, -C(=O) 및 N으로 구성된 군에서 선택된 헤테로 잔기 1 내지 3개를 포함하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 C6-C14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기에 선택적으로 융합되고;
    R1 및 R2에 의해 형성된 C3-C7 사이클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 R12기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 선택적으로 융합된 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 6개의 R12기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때R12기는 R13, R16, 1 또는 2개의 불포화 결합을 함유하는 -C1-C4 알킬, 할로겐, -OR13, -NO2, -CN, -C3-C6 사이클로알킬, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)R13, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15, -NR13S(=O)2R14, 및 -S(=O)2R13으로 구성된 군에서 선택되고;
    R3은 C1-C4 알킬이고, 이때 C1-C4 알킬은 1 또는 2개의 불포화 결합을 선택적으로 함 유하고;
    R4는 1 또는 2개의 불포화 결합을 선택적으로 함유할 수 있는 C1-C4 알킬, -OH, -CN, NO2, -OR16, -NH2, -NHR16, -NR16R17, 또는 -NHC(=O)R16이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    R6, R7, R9 및 R10은 H이고;
    R11은 C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), 4-(1-메틸이미다졸), -(C1-C4 알킬렌)-NH2, -(C1-C4 알킬렌)-NH(C1-C4 알킬), 및 -(C1-C4 알킬렌)-N(C1-C4 알킬) (C1-C4 알킬)로 구성된 군에서 선택되고;
    R13, R14 및 R15는 독립적으로 H, R16, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 알킬), -S(C1-C4 알킬), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 -NR13R14에서 R13 및 R14는 선택적으로 연결되어 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기를 형성할 수도 있고, 이때 헤테로아릴기는 N, S, O 및 -C(=O)로 구성된 군에서 선택된 헤테로 잔기 1 내지 3개를 선택적으로 추가로 포함하고;
    R16 및 R17은 독립적으로 C1-C4 알킬, C6-C14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 상기 헤테로아릴은 O, S, -C(=O) 및 N으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 잔기를 포함하고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 함유하는 C1-C4 알킬, 할로겐, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 알킬), -S(C1-C4 알킬), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고;
    n은 0 내지 5의 정수이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 공정-관련 불순물이 산소-함유 화합물인 제조방법.
  5. 제 10 항에 있어서,
    알콜 및 물이 약 85:15 이상의 비로 존재하는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    접촉 단계가 고온에서 수행되고, 회수 단계가 상온 미만의 온도에서 수행되는 제조 방법.
  7. (a) 고온에서 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물 및 하나 이상의 공정-관련 불순물의 혼합물을 에탄올을 포함하는 용매와 접촉시키는 단계;
    (b) 단계 (a)의 생성물을 상온 미만으로 냉각하는 단계; 및
    (c) 단계 (b)의 생성물로부터 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하고, 이때 회수된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물중에 공정-관련 불순물이 감소된 농도로 존재하는, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물의 제조방법.
  8. 제 13 항에 있어서,
    고온이 약 환류 온도인 제조방법.
  9. 제 13 항에 있어서,
    용매가 물을 추가로 포함하는 제조방법.
  10. 제 14 항에 있어서,
    에탄올:물의 비가 약 90:10 내지 약 99:1인 제조방법.
  11. 제 13 항에 있어서,
    단계 (a)가 혼합물을 교반함을 추가로 포함하는 제조방법.
  12. 제 17 항에 있어서,
    회수 단계 (c)가 단계 (b)의 생성물을 여과시켜 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 화합물을 포함하는 고체를 수득함을 포함하는 제조방법.
  13. 제 18 항에 있어서,
    회수 단계 (c)가 에탄올을 포함하는 추가의 용매로 고체를 세척하는 것을 추가로 포함하는 제조방법.
  14. 제 19 항에 있어서,
    회수 단계 (c)가 세척된 고체를 고온에서 건조시키는 것을 추가로 포함하는 제조방법.
  15. (a) 제 1 농도의 테트라하이드로퓨란(THF)을 갖는 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 염 화합물의 혼합물을 에탄올 및 선택적으로 물을 포함하는 용매와 접촉시키는 단계;
    (b) 선택적으로 교반하에 단계 (a)의 생성물을 가열 환류시키는 단계;
    (c) 단계 (b)의 생성물을 상온 미만의 온도에서 과립화하는 단계; 및
    (d) 단계 (c)의 생성물로부터, 치료학적으로 사용될 수 있는 감소된 농도의 THF를 갖고 고체 형태로 존재하는 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 염 화합물을 회수하는 단 계
    를 포함하는 치료용 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 염 화합물의 제조방법.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0213464A (pt) * 2001-10-22 2004-11-09 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano como antagonistas receptores de opióide
KR20060129082A (ko) 2004-03-05 2006-12-14 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 부작용을 최소화하면서 과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증과연관된 질환 또는 질병의 치료 방법
WO2012042539A2 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Panacea Biotec Ltd Novel bicyclic compounds
KR102305244B1 (ko) 2013-11-20 2021-09-27 우베 고산 가부시키가이샤 신규 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체 및 그 의약 용도
JP6087035B1 (ja) 2015-05-20 2017-03-01 株式会社三和化学研究所 新規３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の塩の結晶及びその医薬用途
CN114057627B (zh) * 2022-01-18 2022-04-01 南京桦冠生物技术有限公司 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB948730A (en) * 1959-04-08 1964-02-05 Wellcome Found Substituted cyclopropanes and related compounds
US4231935A (en) * 1975-07-31 1980-11-04 American Cyanamid Company 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
JPH08325228A (ja) * 1995-05-29 1996-12-10 Sumitomo Chem Co Ltd ビシクロヘキサンアミン誘導体の製造法
BR0213464A (pt) * 2001-10-22 2004-11-09 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano como antagonistas receptores de opióide

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