KR20060078354A - 광학 활성 디올 유도체의 신규 제조방법 - Google Patents

광학 활성 디올 유도체의 신규 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060078354A
KR20060078354A KR1020040117957A KR20040117957A KR20060078354A KR 20060078354 A KR20060078354 A KR 20060078354A KR 1020040117957 A KR1020040117957 A KR 1020040117957A KR 20040117957 A KR20040117957 A KR 20040117957A KR 20060078354 A KR20060078354 A KR 20060078354A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
reaction
acid
hydroxy
Prior art date
Application number
KR1020040117957A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100807523B1 (ko
Inventor
박상선
고현경
구창회
이태오
Original Assignee
주식회사유한양행
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사유한양행 filed Critical 주식회사유한양행
Priority to KR1020040117957A priority Critical patent/KR100807523B1/ko
Publication of KR20060078354A publication Critical patent/KR20060078354A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100807523B1 publication Critical patent/KR100807523B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/48—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by oxidation reactions with formation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C29/94—Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 고지혈증 치료제로 널리 사용되는 스타틴 계열 화합물의 제조에 유용한 핵심 중간체인 광학 활성 디올 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 제조방법에 따라 상업적으로 구입이 용이한 출발물질을 사용하여 온화한 반응조건하에서 아토르바스타틴을 포함한 다양한 스타틴 계열 화합물을 대량생산하는 것이 가능하다.
스타틴, 광학 활성 디올 유도체, 고지혈증, 아토르바스타틴

Description

광학 활성 디올 유도체의 신규 제조방법 {A NOVEL PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE DIOL DERIVATIVES}
본 발명은 고지혈증 치료제로 널리 사용되는 스타틴 계열 화합물의 제조에 유용한 핵심 중간체인 광학 활성 디올 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
광학 활성 디올 유도체는 스타틴 계열 화합물, 특히 아토르바스타틴(Atorvastatin)의 핵심 중간체로서 유용한 화합물이며, 종래에 다양한 제조방법이 공지되어 있다.
미국특허공보 제5,003,080호에서는 1,6-헵타디엔-4-올을 출발물질로 하여 에폭시 중간체를 얻고 시안화나트륨을 이용하여 개환반응을 수행하여 광학 활성 디올 유도체를 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 미국특허공보 제5,155,251호에서는 키랄에폭사이드 또는 키랄 히드록시 출발물질로부터 시아노 치환기를 도입한 후 탄소 사슬을 늘이고 선택적 환원 반응을 통해 키랄 디올 중간체를 거쳐 수소화 반응을 이용하여 아민 유도체를 합성하는 방법을 개시하고 있다.
또한, 대한민국 특허공개번호 제2003-0050940호(WO 03/053950)에서는 키랄 에폭시-부티르산 에스테르 화합물로부터 에폭시-β-히드록시 카르복실산 에스테르 화합물을 거쳐 치환된 키랄 디올 화합물을 합성하는 방법을 개시하고 있으며, 대한민국 특허공개번호 제2004-0017277호(WO 03/004456)에서는 디에틸 3-히드록시 글루타르산을 출발물질로 생물촉매를 이용한 선택적 가수분해 반응을 통해 광학 활성 디올 중간체를 얻고 이로부터 아미드 중간체를 합성한 후 자리옮김 반응을 통해 니트릴 중간체를 얻는 방법을 개시하고 있으며, 대한민국 특허번호 제0402047호(WO 02/096915)에서는 키랄-3,4-치환된 부티르산 에스테르를 출발물질로 멜드럼산과 반응시켜 탄소-탄소 결합 반응을 수행하여 케토 에스테르 유도체를 합성하는 방법을 개시하고 있다.
그러나, 상기 종래의 제조방법들은 출발물질 또는 사용되는 시약이 고가이거나 반응을 완료하기 위하여 다단계 반응을 거쳐야 하므로 전체 수율이 저조하다는 단점이 있으며, 더욱이 취급이 어려운 시약을 사용하거나 무수 반응조건을 수행하여야 하며 특수 시설이 요구된다는 점에서 공업적 규모의 대량 생산공정에 적용하기가 부적합하다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래 기술의 문제점들을 해결하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 상업적으로 구입이 용이한 값싼 출발물질을 사용하여 온화한 반응조건하에서 광학 활성 디올 유도체의 대량 생산이 용이한 신규의 제조방법을 개발하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 스타틴 계열 화합물의 핵심 중간체인 광학 활성 디올 유도체의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 3의 화합물을 출발물질로 사용하여 화학식2의 δ-히드록시-α,β-불포화 카르복실산 유도체를 합성한 후 선택적 히드록시기 도입 반응을 수행하는 것을 포함하는 화학식 1의 광학 활성 디올 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112004063124206-PAT00001
Figure 112004063124206-PAT00002
Figure 112004063124206-PAT00003
상기 식에서,
R1은 히드록시, 보호된 히드록시, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 할로겐, 아지도, 니트로, 아미노 또는 보호된 아미노이고;
R2는 수소, 히드록시, 보호된 히드록시 또는 할로겐이고;
R1과 R2가 각각 OR1′과 OR2′인 경우 R1′및 R 2′은 서로 독립적으로 저급 알킬 또는 아릴이거나 R1′및 R2′이 서로 합쳐져서 고리를 형성할 수 있으며;
R3는 OR3′ 또는 NR3′R3″이고, 여기서 R3′또는 R3″은 서로 독립적으로 알킬 또는 아릴이며;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아릴이거나, R4 및 R 5 가 서로 합쳐져서 고리를 형성한다.
더욱 구체적으로 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 광학 활성 디올 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112004063124206-PAT00004
Figure 112004063124206-PAT00005
Figure 112004063124206-PAT00006
상기 화학식에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명에서 사용되는 알킬기, 아릴기는 특별히 한정되지는 않으며, 알킬은 일반적으로 C1-12 알킬, 바람직하게는 C1-6 알킬을 나타내고, 아릴은 일반적으로 C 6-12 아릴을 나타낸다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 화학식 1의 광학 활성 디올 유도체는 화학식 3의 화합물을 출발물질로 사용하여 화학식2의 δ-히드록시-α,β-불포화 카르복실산 유도체를 합성한 후 선택적 히드록시기 도입 반응을 수행하므로서 제조될 수 있으며, 이를 도시하면 하기 반응식 1과 같다:
Figure 112004063124206-PAT00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응식 1에 있어서, 출발물질인 화학식 3의 화합물은 상업적으로 구입하거나 공지의 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다(Tetrahedron Letters, 2002, 531; Tetrahedron Letters, 2000, 717; Ang. Chem. Int. Ed. Engl, 1984, 519; Eur. J. Chem, 1999, 751; Tetrahedron. Asymmetry, 2001, 539).
상기 반응식 1에 있어서, 화학식 3의 화합물을 공지의 방법에 따라 포스핀 일라이드 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다 (Synlett, 2001, 3, 345; Synthesis 2000, 6, 883; Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1991, 3, 30; Tetrahedron, 1990, 46, 4517).
상기에서 제조된 화학식 2의 화합물을 촉매량의 염기와 알데히드 존재하에서 선택적인 히드록시기 도입 반응을 수행하므로서 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다(J. Org Chem, 1993, 58, 2446; Organic Letters, 2001, 3, 1049).
본 발명에서는, 히드록시 공급원으로 알킬알데히드 또는 아릴알데히드가 사용될 수 있으며, 그중에서 벤즈알데히드 또는 치환된 벤즈알데히드로서 4-니트로벤즈알데히드, 4-클로로벤즈알데히드, 4-시아노벤즈알데히드, 4-메톡시벤즈알데히드 또는 2,4-디메톡시벤즈알데히드가 바람직하게 사용될 수 있다. 사용가능한 염기로는 포타슘 t-부톡사이드, 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드 등과 같은 알콕사이드류나 소디움 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 등이 바람직하게 사용될 수 있다. 반응용매로는 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디클로로메탄 등이 바람직하게 사용될 수 있으며, 반응온도는 -50℃ 내지 상온에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기와 같은 방법에 따라 추가적인 디올의 보호기 도입 과정을 거칠 필요없이 입체 선택적으로 디올 중간체를 얻을 수 있다.
한편, 화학식 2의 화합물중 R2가 할로겐인 경우에는 라디칼 반응조건하에서 탈할로겐화 반응을 수행하는 단계를 더욱 포함할 수 있으며, R1 및 R2가 서로 합쳐져서 고리화된 티오카보닐옥시를 형성하는 경우에는 라디칼 반응조건하에서 탈산소화 반응을 수행하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 이때 사용가능한 라디칼 개시제로는 2,2′-아조비스이소부티로니트릴, 4,4′-아조비스(4-시아노바레릭산), 2,2′-아조비스(2-메틸프로피온아미드) 이염산염 또는 2,2′-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판] 이염산염 등이 바람직하며, 수소 공급원으로는 트리알킬틴 하이드라이드, 차인산(hypophosphorous acid, H3PO2) 또는 그의 염 등이 바람직하다. 반응용매로는 톨루엔, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-메톡시에탄올 등의 알코올류, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하게 사용될 수 있으며, 반응온도는 상온 또는 용매의 환류 온도 범위에서 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응식 1에서 라디칼 반응을 수행함에 있어 R1이 히드록시인 경우 수율 및 반응성을 향상시키기 위하여 적당한 보호기로 보호하거나 보호하지 않은 상태에서 진행할 수 있으며, 히드록시의 보호가 필요한 경우에는 공지된 방법에 따라 이를 수행할 수 있다(예를들어, Protective groups in organic synthesis, Third edition, wiley, New York, 1999).
본 발명의 반응식 1에 따라 제조되는 화학식 1의 화합물 중에서 R1이 히드록시인 경우 공지된 기술을 이용하여 다양한 유도체로 전환할 수 있다. 예를들어, R1을 할로겐, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아지도, 니트로, 아미노 또는 치환된 아미노기로 전환함으로써 다양한 스타틴 계열 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제조할 수 있다. 또한, R1 및 R2가 각각 히드록시기인 경우 과요오드산 또는 그의 염을 이용하여 알데히드로 전환시키는 단계를 더욱 포함할 수 있다(Comprehensive organic transformations; a guide book to functional group preparations, Wiley-VCH).
더욱 구체적으로, 본 발명에서 화학식 1a의 광학 활성 디올 유도체는 다음과 같은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112004063124206-PAT00008
상기 반응식 2에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응식 2에 있어서, 출발물질로 사용되는 화학식 3′의 2-데옥시-D-리보오스는 상업적으로 구입하여 사용할 수 있다.
상기 단계 (I)에서, 화학식 3′의 2-데옥시-D-리보오스를 공지의 방법에 따라 포스핀 일라이드 화합물과 반응시켜 화학식 4의 트리올 중간체를 제조할 수 있다 (Synlett, 2001, 3, 345; Synthesis 2000, 6, 883; Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1991, 3, 30; Tetrahedron, 1990, 46, 4517).
상기 단계 (II)에서, 화학식 4의 트리올 중간체를 공지의 방법에 따라 선택적인 1,3-히드록시기 보호기 도입 반응을 수행하여 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다(예를들어, Protective groups in organic synthesis, Third edition, wiley, New York, 1999). 보다 바람직하게 본 발명에서는 화학식 4의 화합물과 보호기 시약인 벤즈알데히드 또는 그의 아세탈 유도체를 파라톨루엔술폰산, 켐포술폰산, 메탄술폰산 등의 산 촉매하에서 반응시킴으로써 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다. 이 때 보호기 시약의 사용량은 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량이 바람직하며, 산 촉매의 사용량은 화학식 4의 화합물에 대하여 0.01 내지 1 당량이 바람직하다.
상기 단계 (III)에서, 화학식 5의 화합물을 염기 및 유기용매 존재하에서 알킬술포닐할라이드 또는 아릴술포닐할라이드와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있다. 사용가능한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등이 바람직하며, 유기용 매로는 메탄술포닐클로라이드, 파라톨루엔술포닐클로라이드, 트리플루오르메탄술폰산 무수물 등이 바람직하다. 상기에서 알킬술포닐할라이드 또는 아릴술포닐할라이드의 사용량은 화학식 5의 화합물에 대하여 1 내지 5 당량이 바람직하며, 염기의 사용량은 화학식 5의 화합물에 대하여 1 내지 5 당량이 바람직하다. 반응온도는 -10℃ 내지 상온에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 단계 (IV)에서, 화학식 6의 화합물을 공지된 방법에 따라 산 존재하에서 탈보호 반응을 수행하여 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다(예를들어, Protective groups in organic synthesis, Third edition, wiley, New York, 1999). 바람직하게 본 발명에서는 용매로서 알코올, 물 또는 그 혼합 용매를 사용하고, 산으로서 염산, 아세트산, 켐포술폰산, 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등을 사용할 수 있으며, 산의 사용량은 화학식 6의 화합물에 대하여 0.1 내지 10 당량이 바람직하다.
상기 단계 (V)에서, 화학식 7의 화합물을 할로겐화 시약과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있다. 사용가능한 할로겐화 시약으로는 브롬화리튬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화나트륨, 요오드화리튬, 요오드화칼륨 등이 바람직하며, 반응용매로는 테트라히드로퓨란 등의 에테르류, 아세톤 등과 같은 케톤류 또는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등이 바람직하다. 할로겐화 시약의 사용량은 화학식 7의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량이 바람직하며, 반응온도는 상온 내지 환류 온도 범위에서 수행되는 것이 바람직하다.
상기 단계 (VI)에서, 화학식 8의 화합물을 라디칼 반응조건하에서 탈할로겐 화 반응을 수행하여 화학식 9의 화합물을 제조할 수 있다. 사용가능한 라디칼 개시제로는 2,2′-아조비스이소부티로니트릴, 4,4′-아조비스(4-시아노바레릭산), 2,2′-아조비스(2-메틸프로피온아미드) 이염산염 또는 2,2′-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판] 이염산염 등이 바람직하며, 수소 공급원으로는 트리알킬틴 하이드라이드, 차인산(hypophosphorous acid, H3PO2) 또는 그의 염 등이 바람직하다. 라디칼 개시제의 사용량은 화학식 8의 화합물에 대하여 0.01 내지 5 당량이 바람직하며, 수소 공급원의 사용량은 화학식 8의 화합물에 대하여 1 내지 20 당량이 바람직하다. 반응용매로는 톨루엔, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-메톡시에탄올 등의 알코올류, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하게 사용될 수 있으며, 반응온도는 상온 내지 용매의 환류 온도 범위에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 때 R1이 히드록시인 경우 적당한 보호기로 보호하거나 보호하지 않은 상태에서 진행할 수 있으며, 히드록시기의 보호가 필요한 경우에는 공지된 방법에 따라 이를 수행할 수 있다(예를들어, Protective groups in organic synthesis, Third edition, wiley, New York, 1999).
상기 단계 (VII)에서, 화학식 9의 화합물을 공지된 방법을 응용하여 촉매량의 염기와 알데히드 존재하에서 선택적인 히드록시기 도입 반응을 수행하므로서 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다(J. Org Chem, 1993, 58, 2446; Organic Letters, 2001, 3, 1049). 본 발명에서는 히드록시 공급원으로 저급 알킬알데히드 또는 아릴알데히드가 사용될 수 있으며, 그중에서 벤즈알데히드 또는 치환된 벤즈 알데히드로서 4-니트로벤즈알데히드, 4-클로로벤즈알데히드, 4-시아노벤즈알데히드, 4-메톡시벤즈알데히드 또는 2,4-디메톡시벤즈알데히드가 더욱 바람직하게 사용될 수 있다. 사용가능한 염기로는 포타슘 t-부톡사이드, 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드 등과 같은 알콕사이드류나 소디움 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 등이 바람직하게 사용될 수 있다. 히드록시 공급원의 사용량은 화학식 9의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량인 것이 바람직하며, 염기의 사용량은 화학식 9의 화합물에 대하여 0.01 내지 5 당량인 것이 바람직하다. 반응용매로는 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디클로로메탄 등이 바람직하게 사용될 수 있으며, 반응온도는 -50℃ 내지 상온에서 바람직하게 수행될 수 있다. 상기와 같은 단계 (VII)의 방법에 따라 추가적인 디올의 보호기 도입 과정을 거칠 필요없이 입체 선택적으로 디올 중간체를 얻을 수 있다.
상기 반응식 2에서 R1 이 히드록시인 경우 필요에 따라 선택적으로 R1을 할로겐, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아지도, 니트로, 아미노 또는 치환된 아미노로 전환시키는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
상기 반응식 2에 있어서, 출발물질인 2-데옥시-D-리보오스로부터 화학식 7의 화합물까지 분리 및 정제과정을 거치지 않고 진행할 수 있다.
또한, 본 발명에서 화학식 1b의 광학 활성 디올 유도체는 다음과 같은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112004063124206-PAT00009
상기 반응식 3에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
반응식 3에 있어서, 출발물질 및 상기 단계 (I)의 반응은 상기 반응식 2의 단계 (I)과 동일한 방법에 따라 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 단계 (II′)에서, 화학식 4의 트리올 중간체를 공지의 방법에 따라 선택적인 1,2-히드록시 보호기 도입반응을 수행하여 화학식 10의 화합물을 제조할 수 있다(예를들어, Protective groups in organic synthesis, Third edition, wiley, New York, 1999). 보다 바람직하게 본 발명에서는 화학식 4의 화합물과 보호기 시약인 2,2-디메톡시프로판, 시클로헥산온 또는 아세톤을 파라톨루엔술폰산 또는 그 의 피리딘염, 켐포술폰산, 메탄술폰산, 염화제이주석 또는 염화제이아연 등의 산 촉매하에서 반응키므로서 화학식 10의 화합물을 제조할 수 있다. 이 때 보호기 시약의 사용량은 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량인 것이 바람직하고, 산 촉매의 사용량은 0.01 내지 5 당량인 것이 바람직하다. 사용가능한 반응용매로는 아세톤, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 톨루엔 등이 바람직하며, 반응온도는 -50℃ 내지 반응 용매의 환류 온도 범위인 것이 바람직하다.
상기 단계 (III′)에서, 화학식 10의 화합물을 상기 반응식 2의 단계 (VII)과 동일한 방법 및 반응조건에 따라 촉매량의 염기와 알데히드 존재하에서 선택적인 히드록시기 도입 반응을 수행하여 화학식 11의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 단계 (IV′)에서, 화학식 11의 화합물을 공지의 방법에 따라 산 존재하에서 선택적인 탈보호 반응을 수행하므로서 화학식 12의 화합물을 제조할 수 있다(Tetrahedron; Asymmetry, 1993, 4, 1579; Protective groups in organic synthesis, Third edition, wiley, New York, 1999). 본 발명에서는 반응용매로서 알코올류, 물 또는 그 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 산으로는 염산, 아세트산, 켐포술폰산, 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등을 사용하는 것이 바람직하다. 산의 사용량은 화학식 11의 화합물에 대하여 0.1 내지 10 당량이 바람직하며, 반응온도는 -30℃ 내지 상온인 것이 바람직하다.
상기 단계 (V′-1)에서, 화학식 12의 화합물을 티오카보닐화 시약을 사용하여 화학식 13의 고리화된 티오카보닐 화합물을 제조할 수 있다. 사용가능한 티오카보닐화 시약으로는 티오카보닐디이미다졸이 바람직하며, 사용량은 화학식 12의 화 합물에 대하여 1 내지 5 당량인 것이 바람직하다. 사용가능한 반응용매로는 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등이 바람직하며, 반응온도는 상온 내지 용매의 환류온도 범위에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 단계 (VI′)에서, 화학식 13의 화합물을 라디칼 반응조건하에서 탈산소화 반응을 수행하여 화학식 1b의 화합물을 제조할 수 있다. 사용가능한 라디칼 개시제로는 2,2′-아조비스이소부티로니트릴, 4,4′-아조비스(4-시아노바레릭산), 2,2′-아조비스(2-메틸프로피온아미드) 이염산염 또는 2,2′-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판] 이염산염 등이 바람직하며, 수소 공급원으로는 트리알킬틴 하이드라이드, 차인산(hypophosphorous acid, H3PO2) 또는 그의 염 등이 바람직하게 사용될 수 있다. 라디칼 개시제의 사용량은 화학식 13의 화합물에 대하여 0.01 내지 5 당량인 것이 바람직하며, 수소 공급원의 사용량은 화학식 13의 화합물에 대하여 1 내지 20 당량인 것이 바람직하다. 반응용매로는 톨루엔, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-메톡시에탄올 등의 알코올류, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하게 사용될 수 있으며, 반응온도는 상온 내지 용매의 환류 온도 범위인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 반응식 3에 따라 제조되는 화학식 1b의 화합물은 앞에서 설명한 바와 같이 공지의 기술을 이용하여 히드록시기를 할로겐, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아지도, 니트로, 아미노 또는 치환된 아미노기로 전환함으로써 화학식 1a의 화합물로 전환할 수 있다(단계 VII′).
또한, 본 발명의 반응식 3의 상기 단계 (V′-2)에 따라 화학식 12의 화합물을 유기용매 존재하에서 과요오드산 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조할 수 있다. 과요오드산 또는 그의 염의 사용량은 화학식 12의 화합물에 대하여 1 내지 20 당량인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 따라 아토르바스타틴을 포함한 다양한 스타틴 계열 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물인 화학식 1의 광학 활성 디올 유도체를 대량생산할 수 있다. 특히, 상기 화학식 1c의 화합물은 로수바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴과 같은 스타틴 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물로서 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예에서 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 예시이며 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 : 5S,6R,7-트리히드록시-2-헵텐산 에틸 에스테르
2-데옥시-D-리보오스(134 g)를 테트라히드로퓨란(350 ml)에 현탁하고 (카보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(348 g)을 투입하였다. 환류 온도에서 약 3시간 동안 교반하고 반응이 완결된 후 상온으로 냉각한 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축 잔사에 증류수(700 ml)를 투입하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 증류수(150 ml)로 세척한 다음 감압 농축하여 물을 제거한 후 테트라 히드로퓨란을 가해 재농축하여 얻어진 조 생성물을 정제과정을 거치지 않고 다음 반응에 이용하였다.
실시예 2 : 5S,6R,7-트리히드록시-2-헵텐산 메틸 에스테르
상기 실시예 1에서 (카보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 대신 메틸 (트리페닐포스포란일리덴)아세테이트를 사용하고 동일한 방법에 따라 표제화합물(155 g)을 제조하였다.
실시예 3 : 4-(5R-히드록시-2-페닐-[1,3]디옥산-4R-일)-2-부텐산 메틸 에스테르
상기 실시예 2에서 얻어진 조 생성물(155 g)을 디클로로메탄(1,550 ml)에 용해시키고 벤즈알데히드 디메틸 아세탈(159 ml)과 켐포술폰산(37.9 g)을 가하였다. 상온에서 약 4시간 동안 교반하고 반응이 완결된 후 트리에틸아민(27.3 ml)을 가해 반응을 종결하고 증류수(1,550 ml)를 가해 유기층을 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 분리과정 없이 다음 반응에 이용하였다.
실시예 4 : 4-(5R-메탄술포닐옥시-2R-페닐-[1,3]디옥산-4R-일)-2-부텐산 메틸 에스테르
실시예 3에서 얻어진 조 생성물을 0℃로 냉각하고 트리에틸아민(170.4 ml)을 가하였다. 메탄술포닐클로라이드(75.7 ml)를 서서히 적가한 후 5℃ ~ 15℃에서 약 1시간 동안 교반시키고 반응이 완결되면 증류수(1,550ml), 포화 중탄산나트륨(1,550ml)를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 감압 농축으로 용매를 제거하여 얻어진 조 생성물은 분리과정 없이 다음 반응에 이용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.47~7.44(m, 2H), 7.39~7.37(m, 3H), 7.05~6.99(m, 1H), 6.01~5.97(d, 1H), 5.51(s, 1H), 4.59~4.51(m, 2H), 4.22~4.16(q, 2H), 3.92~3.90(m, 1H), 3.85~3.80(t, 1H), 3.73(s, 3H), 3.08(s, 3H), 2.62~2.60(m, 1H), 2.61~2.57(m, 1H)
실시예 5 : 6R-메탄술포닐옥시-5S, 7-히드록시-2-헵텐산 메틸 에스테르
상기 실시예 4에서 얻어진 조 생성물(10 g)을 MeOH(100 ml)에 용해시키고 2N HCl(13.8 ml)을 투입하였다. 반응 혼합액을 2시간 동안 환류 교반하고 반응이 완결된 후 상온으로 냉각하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 이용하여 중화하고 감압 농축한 후 잔사에 디클로로메탄(200 ml)을 가하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 후 감압 농축하여 생성된 고체를 디에틸 에테르(100 ml)에 현탁하고 0℃ ~ 5℃로 냉각하여 30분간 교반하였다. 고체를 여과하고 냉각된 디에틸 에테르로 세척한 후 진공 건조하여 순수한 표제화합물(6 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 6.99~6.92(m, 1H), 6.00~5.96(d, 1H), 4.67~4.63(m, 1H), 4.08~3.84(m, 3H), 3.74(s, 3H), 3.15(s, 3H), 2.55~2.18(m, 4H)
실시예 6 : 6R-브로모-5S, 7-히드록시-2-헵텐산 메틸 에스테르
상기 실시예 5에서 얻어진 디올 화합물(25 g)과 리튬 브로마이드(40.46 g)를 아세톤(250 ml)에 현탁하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 교반하고 반응이 완결된 후 상온으로 냉각하였다. 규조토를 이용하여 반응물을 여과하고 아세톤(50 ml)으로 세척한 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축 잔사에 에틸 아세테이트(250 ml)와 증류수(250 ml)를 투입하여 교반하고 층분리한 후 유기용매를 감압 농축하여 표제화합물(16.2 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 6.99~6.90(m, 1H), 6.00~5.95(dd, 1H), 4.13~3.95(m, 4H), 3.75(s, 3H), 2.73(brs, 2H), 2.59~2.51(m, 2H)
실시예 7 : 5R, 7-디히드록시-2-헵텐산 메틸 에스테르
톨루엔(30 ml)에 상기 실시예 6에서 얻어진 브로모 화합물(3.0 g)과 트리부틸틴하이드라이드(4.68 ml)를 투입하였다. 10분간 환류 교반한 후 2,2‘-아조비스이소부티로니트릴(0.19 g)을 톨루엔(10 ml)에 용해시켜 투입하였다. 약 1시간 동안 환류 교반하고 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사는 에틸 아세테이트/n-헥산(1/1)으로 정제하여 표제화합물(1.65 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.03~6.95(m, 1H), 5.93~5.88(dd, 1H), 4.18~4.17(d, 1H), 4.00~3.78(m, 4H), 3.71(s, 3H), 2.42~2.39(m, 2H), 1.73~1.66(m, 2H)
실시예 8 : 5R, 7-디히드록시-2-헵텐산 메틸 에스테르
상기 실시예 7에서 트리부틸틴하이드라이드 대신 차인산 나트륨염을 사용하고 반응 용매로 2-메톡시에탄올을 사용하여 표제화합물(1.1 g)을 얻었다.
실시예 9 : 7-(트리페닐메틸옥시)-5R-히드록시-2-헵텐산 메틸 에스테르
디클로로메탄(25 ml)에 상기 실시예 7에서 제조한 디올 화합물(2.5 g)을 용해시키고 트리에틸아민(3.7 ml)과 트리페닐메틸 클로라이드(3.7 g)를 순차적으로 투입하였다. 2시간 동안 상온에서 교반한 후 2N HCl(25 ml)과 증류수(25 ml) 및 포화 중탄산 나트륨 수용액(25 ml)을 이용하여 순차적으로 반응물을 세척하였다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매를 제거한 후 표제화합물(4.24 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.43~7.22(m, 15H), 6.99~6.95(m, 1H), 5.88~5.84(dd, 1H), 4.13~4.09(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.41~3.39(m, 1H), 3.26~3.24(m, 1H), 3.05~3.02(m, 1H), 2.36~2.31(m, 2H), 1.78~1.74(m, 2H)
실시예 10 : {6R-[2-트리페닐메틸옥시에틸]-2S-페닐-[1,3]디옥산-4R-일}-아세트산 메틸 에스테르
상기 실시예 9에서 제조한 조 생성물(52 g)을 무수 테트라히드로퓨란(500 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 반응액에 벤즈 알데히드(14 ml)와 포타슘 t- 부톡사이드(1.4 g)를 투입하고 10분간 교반하였다. 상기 과정을 4 ~ 5회 반복하여 수행하고 반응이 완결된 후 인산염 완충용액(500 ml)을 투입한 후 에틸 아세테이트(500 ml)로 추출하였다. 유기층은 감압 농축하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트/헥산(5/1)으로 정제하여 표제화합물(32 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.45~7.21(m, 20H), 5.57(s, 1H), 4.42~4.28(m, 1H), 4.21~4.10(m, 1H), 3.92~3.80(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.45~3.33(m, 1H), 3.21~3.17(m, 1H), 2.75~2.70(dd, 1H), 2.53~2.49(dd, 1H), 1.70~1.67(m, 2H), 1.56~1.39(q, 1H)
실시예 11 : {6R-[2-히드록시에틸]-2S-페닐-[1,3]디옥산-4R-일}-아세트산 메틸 에스테르
실시예 10에서 제조한 조 생성물(2.1 g)을 디에틸에테르(12 ml)에 가하고 개미산(8 ml)을 가했다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반한 후 디에틸에테르(40 ml)와 증류수(30 ml)를 투입하고 추출하였다. 유기층은 증류수(30 ml), 포화된 중탄산나트륨 수용액(40 ml), 증류수(20 ml)를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 유기층은 감압 농축하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트/헥산(1/1)으로 정제하여 표제화합물(1.2 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.47~7.26(m, 5H), 5.59(s, 1H), 4.34~4.31(m, 1H), 4.14~4.09(m, 1H), 3.92~3.80(m, 2H), 3.71(s, 3H), 2.78~2.72(dd, 1H), 2.56~2.52(dd, 1H), 1.91~1.84(m, 2H), 1.76~1.72(m, 1H), 1.61~1.55(m, 1H)
실시예 12 : 5-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일)-5S-히드록시-2-펜텐산 메틸 에스테르
디클로로메탄(2 L)에 실시예 2에서 제조한 트리올(285.35 g)을 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 파라톨루엔술폰산 일수화물(53.2 g)과 2,2-디메톡시프로판(257.7 ml)을 투입하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 증류수를 투입하고 상온에서 30분간 교반한 다음 층분리하고 수층을 디클로로메탄(850 ml)으로 재추출하였다. 유기층을 모아 감압 농축하고 진공건조하여 얻어진 조 생성물을 정제과정을 거치지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.04~6.96(m, 1H), 5.95~5.91(d, 1H), 4.21~4.16(q, 2H), 4.04~3.93(m, 3H), 3.80~3.79(m, 1H), 2.93(d, 1H), 3.60~3.45(m, 1H), 3.40~3.25(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.29~1.26(t, 3H)
실시예 13 : [6S-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일)-2S-페닐-[1,3]디옥산-4R-일]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 12에서 제조한 조 생성물(20 g)을 테트라히드로퓨란(200 ml)에 용해시키고 반응액을 0℃ 이하로 냉각하였다. 벤즈알데히드(9.15 ml)와 포타슘 t-부톡사이드(919 mg)를 투입하고 0℃에서 15분간 교반하였다. 이 과정을 3회 반복 실행하고 반응이 완결된 후 인산염 완충용액을 투입하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합 물에 포화 소금 용액을 투입하여 층 분리한 후 감압 농축으로 용매를 제거하고 잔사는 에틸아세테이트/헥산(1/3)으로 정제하여 표제화합물(13 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.45~7.43(m, 2H), 7.35~7.30(m, 3H), 5.56(s, 1H), 4.33~4.30(m, 1H), 4.18~4.12(q, 2H), 4.10~3.95(m, 3H), 3.85~3.75(m, 1H), 2.75~2.69(dd, 1H), 2.55~2.50(dd, 1H), 1.97~1.94(d, 1H), 1.50~1.47(q, 1H), 1.43(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.27~1.23(t, 3H)
실시예 14 : [6S-(1,2-디히드록시에틸)-2S-페닐-[1,3]디옥산-4R-일]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 13에서 제조한 조 생성물(13 g)을 80% 아세트산 수용액(30 ml)에 용해시킨 후 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 농축하고 잔사에 톨루엔을 가해 재농축한 후 표제화합물(7.63 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.45~7.43(m, 2H), 7.35~7.32(m, 3H), 5.56(s, 1H), 4.33~4.25(m, 1H), 4.20~4.12(q, 2H), 3.98~3.92(m, 1H), 3.80~3.70(m, 3H), 2.75~2.69(dd, 1H), 2.54~2.50(dd, 1H), 1.83~1.80(d, 1H), 1.61~1.58(q, 1H), 1.27~1.23(t, 3H)
실시예 15 : [2S-페닐-6S-(2-티오옥소-[1,3]디옥솔란-4R-일)-[1,3]디옥산-4R-일]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 14에서 제조한 조 생성물(7.63 g)을 테트라히드로퓨란에 용해시키고 1,1-티오카보닐디이미다졸(4.38 g)을 투입한 후 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트를 가하고 1N 염산 수용액으로 세척하였다. 감압 농축으로 용매를 제거하여 표제화합물(6.49 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.43~7.41(m, 2H), 7.38~7.32(m, 3H), 5.61(s, 1H), 4.85~4.82(m, 1H), 4.76~4.74(m, 1H), 4.69~4.65(m, 1H), 4.38~4.30(m, 1H), 4.21~4.12(m, 3H), 2.77~2.75(dd, 1H), 2.57~2.52(dd, 1H), 1.92~1.88(d, 1H), 1.48~1.38(q, 1H), 1.28~1.25(t, 3H)
실시예 16 : [6R-(2-히드록시에틸)-2S-페닐-[1,3]디옥산-4R-일]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 15에서 제조한 조 생성물(5.49 g)을 톨루엔(100 ml)에 용해시키고 트리부틸틴하이드라이드(4.62 ml)를 가해 10분간 환류 교반하였다. 2,2‘-아조비스이소부티로니트릴(256 mg)을 톨루엔(5 ml)에 용해시켜 반응액에 투입하였다. 반응이 완료되면 감압 농축으로 톨루엔을 제거하고 농축잔사에 에틸 아세테이트(30 ml)와 증류수(15 ml)를 가해 교반한 후 유기층을 분리하였다. 감압 농축하에서 용매를 제거하고 잔사는 에틸 아세테이트/헥산(1/3) 혼합용매로 정제하여 표제화합물(2 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.47~7.45(m, 2H), 7.36~7.32(m, 3H), 5.58(s, 1H), 4.39~4.26(m, 1H), 4.19~4.10(m, 3H), 3.84~3.81(m, 2H), 2.76~2.70(dd, 1H), 2.54~2.49(dd, 1H), 2.17(s, 1H), 1.95~1.84(m, 2H), 1.75~1.71(d, 1H), 1.60~1.54(q, 1H), 1.28~1.25(t, 3H)
실시예 17 : [6R-(2-히드록시에틸)-2S-페닐-[1,3]디옥산-4R-일]-아세트산 에틸 에스테르
상기 실시예 16에서 트리부틸틴하이드라이드 대신 차인산 나트륨을 사용하고 톨루엔 대신 2-메톡시에탄올을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법에 의해 표제화합물(1.6 g)을 합성하였다.
실시예 18 : (6S-포밀-2S-페닐-[1,3]디옥산-4R-일)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 14에서 제조한 조 생성물(100 mg)을 테트라히드로퓨란(10 ml)과 증류수(3 ml) 혼합용매에 투입하고 반응액을 0℃로 냉각하였다. 과요오드산 나트륨(72.2 mg)을 반응액에 투입하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트와 증류수를 추가 투입하고 10분간 교반한 다음 층분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 정량적인 수율로 표제화합물(89 mg)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.72(s, 1H), 7.52~7.50(m, 2H), 7.39~7.34(m, 3H), 5.65(s, 1H), 4.39~4.34(m, 2H), 4.20~4.12(q, 2H), 2.79~2.73(dd, 1H), 2.59~2.54(dd, 1H), 2.02~1.97(m, 1H), 1.64~1.58(q, 1H), 1.28~1.25(t, 3H)
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 스타틴 계열 약물의 핵심 중간체인 광학 활성 디올 유도체를 대량 생산할 수 있으며 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 광학 활성 디올 유도체로부터 아토르바스타틴을 포함하는 다양한 스타틴 계열 화합물을 합성할 수 있다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 3의 화합물을 포스핀 일라이드 화합물과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조한 후 선택적인 히드록시기 도입 반응을 수행하여 화학식 1의 광학 활성 디올 유도체를 제조하는 방법:
    Figure 112004063124206-PAT00010
    상기 식에서,
    R1은 히드록시, 보호된 히드록시, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 할로겐, 아지도, 니트로, 아미노 또는 보호된 아미노이고;
    R2는 수소, 히드록시, 보호된 히드록시 또는 할로겐이고;
    R1과 R2가 각각 OR1′과 OR2′인 경우 R1′및 R 2′은 서로 독립적으로 저급 알킬 또는 아릴이거나 R1′및 R2′이 서로 합쳐져서 고리를 형성할 수 있으며;
    R3는 OR3′ 또는 NR3′R3″이고, 여기서 R3′또는 R3″은 서로 독립적으로 알킬 또는 아릴이며;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아릴이거나, R4 및 R 5 가 서로 합쳐져서 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 선택적인 히드록시기 도입 반응이 촉매량의 염기와 알데히드 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 사용되는 알데히드가 알킬알데히드 또는 아릴알데히드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 사용되는 염기가 포타슘 t-부톡사이드, 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드, 소디움 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, R2가 할로겐 원자인 경우 라디칼 반응 조건하에서 탈할로겐화 반응을 수행하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 서로 합쳐져서 고리화된 티오카보닐옥시기를 형성하는 경우 라디칼 반응 조건하에서 탈산소화 반응을 수행하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 라디칼 개시제가 2,2′-아조비스이소부티로니트릴, 4,4′-아조비스(4-시아노바레릭산), 2,2′-아조비스(2-메틸프로피온아미드) 이염산염 또는 2,2′-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판] 이염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, 수소 공급원이 트리부틸틴하이드라이드, 차인산 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제5항 또는 제6항에 있어서, 반응용매가 톨루엔, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-메톡시에탄올, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, R1 이 히드록시인 경우 필요에 따라 R1을 할로겐, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아지도, 니트로, 아미노 또는 치환된 아미노로 전환시키는 단계를 더욱 포함하는 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 히드록시인 경우 과요오드산 또는 그의 염을 이용하여 알데히드로 전환시키는 단계를 더욱 포함하는 제조방법.
  12. 하기와 같은 반응단계를 포함하는 화학식 1a의 광학 활성 디올 유도체를 제조하는 방법:
    (I) 화학식 3′의 화합물을 포스핀 일라이드 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    (II) 화학식 4의 화합물을 산 촉매하에서 벤즈 알데히드 또는 그의 아세탈 유도체와 선택적인 히드록시 보호기 도입 반응을 수행하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    (III) 화학식 5의 화합물을 염기 및 유기용매 존재하에서 알킬술포닐할라이드 또는 아릴술포닐할라이드와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    (IV) 화학식 6의 화합물을 산 존재하에서 탈보호 반응을 수행하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
    (V) 화학식 7의 화합물을 할로겐화 시약과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
    (VI) 화학식 8의 화합물을 라디칼 반응 조건하에서 탈할로겐화 반응을 수행하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (VII) 화학식 9의 화합물을 촉매량의 염기와 알데히드 존재하에서 선택적인 히드록시기 도입 반응을 수행하여 화학식 1a를 제조하는 단계.
    Figure 112004063124206-PAT00011
    상기 식에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  13. 제12항에 있어서, 단계 (VI)의 라디칼 개시제가 2,2′-아조비스이소부티로니트릴, 4,4′-아조비스(4-시아노바레릭산), 2,2′-아조비스(2-메틸프로피온아미드) 이염산염 또는 2,2′-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판] 이염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 단계 (VI)의 수소 공급원이 트리부틸틴하이드라이드, 차인산 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제12항에 있어서, 단계 (VI)의 반응용매가 톨루엔, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-메톡시에탄올, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제12항에 있어서, 단계 (VII)의 알데히드가 알킬알데히드 또는 아릴알데히드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제12항에 있어서, 단계 (VII)의 염기가 포타슘 t-부톡사이드, 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드, 소디움 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제12항에 있어서, R1 이 히드록시인 경우 필요에 따라 R1을 할로겐, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아지도, 니트로, 아미노 또는 치환된 아미노로 전환시키는 단계를 더욱 포함하는 제조방법.
  19. 하기와 같은 반응단계를 포함하는 화학식 1a 또는 화학식 1b의 광학 활성 디올 유도체를 제조하는 방법:
    (I) 화학식 3′의 화합물을 포스핀 일라이드 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    (II′) 화학식 4의 화합물을 산 촉매하에서 2,2-디메톡시프로판, 시클로핵산온 또는 아세톤과 선택적인 히드록시 보호기 도입 반응을 수행하여 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계;
    (III′) 화학식 10의 화합물을 촉매량의 염기와 알데히드 존재하에서 선택적인 히드록시기 도입 반응을 수행하여 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계;
    (IV′) 화학식 11의 화합물을 산 존재하에서 선택적인 탈보호 반응을 수행하여 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계;
    (V′-1) 화학식 12의 화합물을 티오카보닐화 시약과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (VI′) 화학식 13의 화합물을 라디칼 반응 조건하에서 탈산소화 반응을 수행하여 화학식 1b를 제조하는 단계, 또는 선택적으로
    (VII′) 화학식 1b의 화합물의 히드록시기를 할로겐, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아지도, 니트로, 아미노 또는 치환된 아미노기로 전환시켜 화학식 1a 를 제조하는 단계.
    Figure 112004063124206-PAT00012
    상기 식에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  20. 제19항에 있어서, 단계 (III′)의 알데히드가 알킬알데히드 또는 아릴알데히드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제19항에 있어서, 단계 (III′)의 염기가 포타슘 t-부톡사이드, 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드, 소디움 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제19항에 있어서, 단계 (VI′)의 라디칼 개시제가 2,2′-아조비스이소부티로니트릴, 4,4′-아조비스(4-시아노바레릭산), 2,2′-아조비스(2-메틸프로피온아미 드) 이염산염 또는 2,2′-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판] 이염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제19항에 있어서, 단계 (VI′)의 수소 공급원이 트리부틸틴하이드라이드, 차인산 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 제19항에 있어서, 단계 (VI′)의 반응용매가 톨루엔, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-메톡시에탄올, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 제19항에 있어서, 화학식 12의 화합물을 유기용매 존재하에서 과요오드산 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 1c의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112004063124206-PAT00013
KR1020040117957A 2004-12-31 2004-12-31 광학 활성 디올 유도체의 신규 제조방법 KR100807523B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040117957A KR100807523B1 (ko) 2004-12-31 2004-12-31 광학 활성 디올 유도체의 신규 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040117957A KR100807523B1 (ko) 2004-12-31 2004-12-31 광학 활성 디올 유도체의 신규 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060078354A true KR20060078354A (ko) 2006-07-05
KR100807523B1 KR100807523B1 (ko) 2008-02-26

Family

ID=37170274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020040117957A KR100807523B1 (ko) 2004-12-31 2004-12-31 광학 활성 디올 유도체의 신규 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100807523B1 (ko)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5759825A (en) 1991-09-20 1998-06-02 The Scripps Research Institute Method for synthesizing 2-ketoaldonic acids
ES2282433T3 (es) 2001-07-12 2007-10-16 Dsm Ip Assets B.V. Procedimiento para la preparacion de 2,4-didesoxihexosas y 2,4,6-tridesoxihexosas.
JP2003250553A (ja) 2002-02-26 2003-09-09 Ube Ind Ltd 耐熱性２−デオキシリボース−５−リン酸アルドラーゼ

Also Published As

Publication number Publication date
KR100807523B1 (ko) 2008-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5998633A (en) Process for the synthesis of protected esters of (S)-3,4-dihydroxybutyric acid
KR100426030B1 (ko) 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
Pradipta et al. Unexplored reactivity of N-alkyl unsaturated imines: a simple procedure for producing optically active 1, 3-diamines via a stereocontrolled formal [4+ 2] and [4+ 2+ 2] iminocycloaddition
WO2004033462A2 (en) METHOD OF PREPARING (3R, 3aS, 6aR) -3- HYDROXYHEXAHYDROFURO [2, 3-b] FURAN AND RELATED COMPOUNDS
KR100881617B1 (ko) 아토바스타틴 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법
US20030176710A1 (en) C1-C6-epothilone fragments and process for the production of C1-C6-fragments of epothilones and derivatives thereof
KR101253367B1 (ko) ５―클로로―２，４-디히드록시피리딘의 제조방법
KR100807523B1 (ko) 광학 활성 디올 유도체의 신규 제조방법
JP2005518427A (ja) 新規ボロネートエステル
Lee et al. Enantioselective Michael addition reaction of o-hydroxycinnamaldehydes with organoboronic acids using hydroxy group-containing organocatalysts
KR101130717B1 (ko) ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법
KR100915551B1 (ko) 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법
KR100856133B1 (ko) 아토르바스타틴의 개선된 제조방법
KR20010092864A (ko) 광학활성을 갖는 시아노부탄트리올 유도체 및 그의 제조방법
KR100440461B1 (ko) 1,4-락톤을 이용한 ｌ-리보오스의 제조 방법
EP2240442B1 (en) Preparation process useful in synthesis of atorvastatin
KR101071440B1 (ko) β-락탐 화합물의 제조에서의 폴리-3-히드록시부티레이트의용도
KR20090044817A (ko) (6ｒ)-3-헥실-4-히드록시-6-운데실-5,6-다이히드로피란-2-온의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
Lau et al. Synthesis of penicillin N and isopenicillin N
JP6205530B2 (ja) パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法
JP4084501B2 (ja) α−メルカプトカルボン酸およびその製造方法
KR100863463B1 (ko) 광학적으로 순수한 옥소라이보스유도체의 제조방법
KR100466371B1 (ko) 베이커 이스트를 이용한 피라진 화합물의 제조 방법
JP2922943B2 (ja) イミダゾリジノン誘導体
RU2254338C1 (ru) Способ получения 2,2-диметил-4-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазасилолов

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120106

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee