KR20060070556A

KR20060070556A - 수용성의 염기성 약물 내포 나노입자 함유 조성물

Info

Publication number: KR20060070556A
Application number: KR1020067004437A
Authority: KR
Inventors: 야스아키 오가와; 쇼코 나가사키; 지에코 츠치야; 소헤이 히가시; 히로유키 사이토
Original assignee: 나노캬리아 가부시키가이샤
Priority date: 2003-09-04
Filing date: 2004-09-06
Publication date: 2006-06-23
Also published as: WO2005023230A1; CA2537802A1; US20060269613A1; EP1666031A1; JP2006199590A; JPWO2005023230A1

Abstract

약물과 카르복실기를 적어도 1개 갖는 생체내 분해성 고분자를, 함께 친수성 폴리머 세그먼트와 소수성 세그멘트를 함유하는 블록 코폴리머가 형성하는 나노입자 속에 내포한다. 생체 내에서의 약물의 안정성이 높아진 약물 내포 나노입자가 제공된다.

나노입자

Description

수용성의 염기성 약물 내포 나노입자 함유 조성물{COMPOSITION CONTAINING NANOPARTICLES CONTAINING WATER-SOLUBLE BASIC DRUG ENCAPSULATED THEREIN}

본 발명은, 수용성이고 또한 염기성 저분자 화합물을 내포하는 안정된 의약용 나노입자 함유 조성물에 관한 것이다.

약물을 함유하는 나노입자 (또는 나노캡슐) 에 관해서는 많은 기술이 개시되어 있다. 예를 들어 요코야마(Yokoyama) 들은 친수성 고분자와 소수성 고분자로 이루어지는 블록 코폴리머를 사용하여 난(難)수용성 약물을 내포한 나노입자로서의 고분자 미셀을 제안하였다 (예를 들어 JP-B-2777530 또는 대응하는 US-A-5,449,513 참조). 이 특허문헌에서는 안정적으로 고분자 미셀에 내포할 수 있다고 여겨지고 있는 것은 난수용성 화합물이다. 수용성 화합물인 아드리아마이신을 고분자 미셀에 봉입하는 것에 관해서는, 소수성 고분자의 측쇄에 약물을 화학적으로 결합시킴으로써 고분자 미셀 내로 약물을 내포시키는 방법이 제안되어 있다 (예를 들어 JP-B-2517760 또는 대응하는 US-A-5,412,072 참조). 그리고, 하전성의 성질을 갖는 약물, 예를 들어 정(正)하전을 갖는 염기성 펩티드 등을 효율적으로 봉입하는 고분자 미셀로서 소수성 고분자의 측쇄에 부(負)전하를 갖는 산성기를 도입하고, 정하전과 부하전 양자 간에서 정전적인 상호작용을 일으키게 하여 약 물을 고분자 미셀 내로 내포하는 방법도 개시되어 있다 (예를 들어 JP-B-2690276 또는 EP-A-0721776 참조). 이 특허문헌에 기재된 방법에서는, 수용성 약물의 경우 약물을 효율적으로 고분자 미셀 중에 내포하는 것이 가능하고, 얻어진 나노입자 (고분자 미셀) 는 수용액 속에서는 안정적으로 존재한다. 그러나, 일반적으로 염의 존재 하에서 약물은 급속히 고분자 미셀 내에서 방출되는 경우가 있다. 수용성 약물을 봉입하는 나노입자로서 리포솜이 있다 (Pharm Tech Japan 제19호 (2003년) 99-110페이지, 참조). 그러나, 리포솜 내에 대한 수용성 약물의 내포 또는 봉입률은 낮다는 점, 생체 내에서의 안정성도 충분하지 않다는 점, 공업적인 제조가 곤란하다는 점 등의 문제점은 충분하게는 해결되지 않았다.

발명의 개시

상기 서술한 바와 같이, 수용성이고 또한 염기성 (정하전성) 약물을 고분자 미셀 등의 나노입자에 효율적으로, 또는 안정적으로 내포시키는 것은 가능하지만, 염이 존재하는 용액 중에 안정적으로 내포시키는 것은 곤란하였다. 실제로 본 발명자들은 염기성이고 수용성인 저분자 약물을 JP-B-2690276 (EP-A-0721776 에 대응) 에 기재된 방법에 의해 나노입자 (고분자 미셀) 를 조제하여 안정성을 평가해보았다. 수용액 속에서 나노입자는 안정적이었지만, 정전적인 쌍이온이 많은 곳에 있는 약물은 용이하게 캡슐로부터 방출되었다. 이것은, 염기성 약물에 대하여 생체의 정맥 내와 같이 쌍이온이 많은 곳에서는, 약물은 나노입자로부터 쉽게 방출되어 기대한 효과가 거의 얻어지지 않는 것을 의미하고 있다. 나노입자의 기능을 발휘시켜 생체 내에서 수용성 약물의 효능을 효과적으로 발휘하기 위해서는, 약물을 함유하는 나노입자가 쌍이온이 많은 곳 (특히 생체 내) 에서도 약물을 방출시키지 않고 비교적 장시간 안정적으로 존재하는 것이 불가결 요건이다. 본 발명의 목적은 이러한 필요성에 부응하는 나노입자 조성물을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 수용성이고 또한 염기성 약물을 나노입자에 내포시키는 다종 다양한 수단에 대하여 검토해왔다. 그 결과, 의외로 그 약물을, 카르복실기를 분자 내에 적어도 1개 갖는 생체내 분해성 고분자와 함께 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트를 함유하는 블록 코폴리머를 사용하여 미립자화하면, 그 약물을 효과적으로 나노입자에 내포할 수 있음과 함께, 생체 내에서도 그 나노입자 내에 안정적으로 유지할 수 있다는 것을 알아내었다.

따라서, 상기 과제는, 본 발명에 따른 a) 수용성이고 또한 염기성인 약물, b) 카르복실기를 분자 내에 적어도 1개 갖는 생체내 분해성 고분자, 및 c) 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트를 함유하는 블록 코폴리머의 3성분을 함유하여 이루어지는 약물 내포 나노입자 함유 조성물을 제공함으로써 해결할 수 있다.

본 발명에 의하면, 수용성이고 또한 염기성 약물이 효과적으로 내포된 나노입자를 제공할 수 있고, 게다가 내포된 약물을 생리적 환경 하에서 안정적으로 유지할 수 있는 나노입자를 제공할 수 있다. 이러한 본 발명에 관한 구체적인 설명을 이하에 서술한다.

본 발명에서 말하는, 수용성이고 또한 염기성인 약물 (또는 수용성 염기성 약물이라고도 함) 은 실온에서 0.1㎎/㎖ 이상의 물에 대한 용해도를, 보다 바람직하게는 0.5㎎/㎖ 이상의 용해도를, 나아가서는 1㎎/㎖ 이상의 용해도를 갖는 약물을 의미한다. 그러나, 0.1㎎/㎖ 미만의 물에 대한 용해도를 갖는 약물이라 해도 수성매체 중에서 정하전성의 염기성 약물이며, 본 발명의 효과를 나타내는 화합물이라면, 본 발명의 범위 내에 들어갈 수 있다. 그 약물은, 생체 내에 도입되었을 때 생체에 대하여 어떤 유익한 생리작용을 갖는 것이라면 어떠한 종류의 화합물이어도 된다. 이러한 약물로는, 한정되는 것은 아니지만 염기성 폴리펩티드류, 예를 들어 갑상선자극호르몬 방출호르몬 (TRH), 성선(性腺)자극호르몬 방출호르몬 (GnRH), 엔케파린, 성장호르몬 방출펩티드 (GHRP) 및 그들의 동족체 또는 개변체를 들 수 있다.

개변체는 그 각 호르몬의 활성을 갖는 1 이상의 아미노산 잔기가 결실, 치환 또는 부가된 폴리펩티드를 말한다. 이러한 펩티드는, 소기(所期)의 활성을 나타내는 한 이른바 올리고펩티드로 분류되는 것이어도 되며, 따라서 본 명세서에서 사용하는 경우, 「폴리」라는 접두어는 적당한 한 「올리고」를 포함한다. 이것은 블록 코폴리머에 대하여 언급하는 경우에도 마찬가지이다. 또, 본 발명에서 말하는 폴리펩티드는 분자량이 5000 이하인 것을 의미한다.

또, 이러한 약물의 다른 타입인 것으로는, 한정되는 것은 아니지만, 겐타마이신 등의 아미노배당체, 토포테칸을 비롯한 수용성 캄프토테신 유도체 등을 들 수 있다. 그 유도체 중 문헌공지가 구체적인 것으로는, US-A-4,473,692, US-A-4,545,880, EP-A-321122, JP-A-5222048, JP-T-8509740 (WO94/25466 에 대응), JP-T-850221 (WO94/11377 에 대응) 을 비롯해, 기타 JP-A-4139187, JP-A-4139188, JP-A-5279370, JP-T-8505626, JP-T-8509244, JP-T-10503525, JP-A-11140085, JP-T-2001506270, JP-T-2001506282 등에 기재되는 유도체로서 수용성을 나타내는 것을 들 수 있다. 보다 구체적으로는 캄프토테신 골격:

의 5-, 7-, 9-, 10- 및 11위치에서 선택되는 1 또는 2 이상의 위치에 아미노기, 모노- 또는 디치환아미노기 (디치환기가 함께, 그들이 결합하는 질소원자와 함께 고리를 형성하는 경우도 포함함) 를 담지하는 측쇄를 갖는 유도체를 들 수 있다. 이러한 측쇄의 대표적인 것은 다음 식으로 나타낼 수 있는 기가 바람직하고, 또한 분자 전체가 수용성이 되는 것이 보다 바람직하다.

식 중 L 은 상기 위치에서 캄프토테신 골격과 아민기를 연결하는 2가의 기, 예를 들어 C_1-4 알킬렌, 에스테르 결합 (-OCO-), 카르보닐 (-CO-) 또는 이미노카르보닐 (=C=NH) 등 또는 단결합이고, R¹ 및 R²는 각각 독립하여 수소원자, C₁-C₄ 알킬, C₃-C₇ 시클로알킬, C₃-C₇ 시클로알킬 C₁-C₄ 알킬, C₃-C₆ 알케닐, 히드록시 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 C₁-C₄ 알킬이거나, 또는 R¹ 및 R² 는 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께, 산소, 질소 또는 황원자 1개를 고리원자로서 함유하고 있어도 되는 포화의 5 내지 8원자의 탄소고리 또는 복소환을 형성해도 되고, 그리고 이들의 고리 위에 1개 이상의 동일하거나 다른 C_1-4 알킬, 할로겐, 아미노, 히드록시, 피페리디노 및 피페라지노 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 된다.

또한, 이러한 측쇄를 갖지 않는 그 밖의 위치에는, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 히드록시알킬, 히드록시, 알킬렌디옥시 (-O(CH₂)m-O-; m 은 정수 1 또는 2 를 나타냄) 할로겐 (불소, 염소, 브롬) 등이 치환되어 있어도 된다.

이러한 바람직한 치환기를 갖는 캄프토테신 유도체 (캄프토테신과 동등하거나 또는 그것보다 높은 항종양 활성을 갖는 것이 많이 존재함) 는, 그들을 실질적으로 유리염기의 형태로 사용하면, 일반적으로 본 발명에 따른 나노입자에 고함유율 (한정되는 것은 아니지만 약물 함유 나노입자의 총중량당 약 0.5중량% 이상, 바람직하게는 약 2중량% 이상, 경우에 따라 15중량% 를 초과함) 로 안정적으로 봉입된 약물 함유 나노입자를 제공할 수 있다. 또, 상기 「실질적」이라는 것은 산부가염의 형태에 있는 것이 5중량% 이하, 바람직하게는 O중량% 인 것을 의미한다. 또한, 이러한 약물 함유 폴리머 미셀은 캄프토테신 유도체 그 자체가 가령 수난용성이라 해도 그들을 강하게 가용화하여, 외관상 수용성이 된다. 「외관상」이라는 것은 나노입자가 마치 완전히 용해된 것처럼 분산되어 있는 상태도 포함하는 것을 의미하기 위해 사용하고 있다. 또 상세한 것에 대해서는 후술하지만, 본 발명에 따르면 상기 캄프토테신 유도체가 유리염기의 형태로 수용성 (본 발명에 관하여 「수용성」이란 25℃ 의 물 1㎖ 당 약물이 0.5㎎ 이상 용해되는 경우를 말하고 있음) 인 경우라도 상기 서술한 바와 같이 고함유량의 안정적인 약물 함유 나노입자를 제공할 수 있다.

특히 바람직하게 사용할 수 있는 캄프토테신 유도체로는, 한정되는 것은 아니지만 9-N,N-디메틸에틸-10-히드록시캄프토테신(토포테칸), N-데스메틸토포테칸, 7-에틸-10-[1-(4-피페리디노)피페리디노]카르보닐옥시캄프토테신, 7-에틸-9-(N-메틸-N-페닐)아미디노캄프토테신 등을 들 수 있다.

본 발명에서 말하는, 카르복실기를 분자 내에 적어도 1개 갖는 생체내 분해성 고분자로는, 전형적으로는 폴리(락트산), 폴리(락트산-코-글리콜산) [그 코폴리머는 락트산과 글리콜산에서 유래되는 단위가 블록상 또는 랜덤상으로 존재해도 됨], 폴리(부티르산), 폴리(카프로락톤) 등의 분자의 편말단에 카르복실기를 1개 갖는 것, 또 폴리(락트산), 폴리(락트산-코-글리콜산) 의 다른 한 말단의 히드록실기를 통하여 폴리카르복실산 (예를 들어 시트르산, 말레산, 숙신산, 이타콘산 등) 과의 하프 에스테르 유도체로서 더 카르복실기를 도입한 것을 들 수 있지만, 본 발명의 효과를 나타내는 한 이들에 한정되지 않는다. 상기 생체 내 분해성 고분자는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기의 전형적인 것으로 든 고분자는, 예를 들어 대응하는 고리형 모노머 (예를 들어 락티드, 글리콜리드, 각종 락톤류) 의 1종 이상의 개환중합에 의해, 또는 대응하는 비고리형 모노머로부터의 축중합에 의해 제공할 수 있고, 이들 고분자의 분자량은 한정되는 것은 아니지만 중량 평균 분자량은 30,000 이하가 바람직하고, 범위로는 3,000∼30,000 중에서 선택하는 것이 보다 바람직하다.

이론에 구속되는 것은 아니지만, 본 발명에 따르면 상기 수용성 염기성 약물과 상기 고분자가 각각 정하전성 부위와 카르복실기 사이의 상호작용에 의해 복합체를 형성함으로써, 후술하는 블록 코폴리머 유래의 고분자 미셀의 소수성 코어 속에 효율적으로 또한 안정적으로 내포되는 것으로 생각된다. 예를 들어, 디클로로메탄에 용해되지 않는 수용성 염기성 약물이라 해도 폴리(락트산) 또는 폴리(락트산-코-글리콜산) 과 공존시킴으로써 디클로로메탄에 용해되는 예가 있는 것을 알게 되었다. 이것은, 카르복실기를 갖는 생체내 분해성 고분자와 수용성 염기성 약물이 상호 작용함으로써 용해되는 것을 시사하고 있다. 이 때문에 본 발명에서는, 생체 내 분해성 고분자와 수용성 염기성 약물의 비율은 한정되는 것은 아니지만, 몰비 (고분자의 수 평균 분자수와 약물의 분자수) 는 대체로 1：1 이 바람직하고, 그 비 (생체 내 분해성 고분자/수용성 염기성 약물) 는 2∼0.1 의 범위가 바람직하며, 1.5∼0.5 가 보다 바람직하다.

본 발명에서 말하는 블록 코폴리머는, 친수성 폴리머 세그먼트와 소수성 폴리머 세그먼트를 함유하여 이루어지고, 또한 물의 존재 하에서 고분자 미셀 (소수성 폴리머 세그먼트를 주로 코어로 하고, 그리고 친수성 폴리머 세그먼트를 주로 셸로 하는 이른바 코어-셸형 나노입자) 을 형성하는 것으로서, 본 발명의 효과를 나타내는 것이라면 그들의 각 세그먼트가 어떠한 종류의 것이든 상관없다. 구체적으로는, 친수성 세그먼트가 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(비닐알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(N,N-디메틸아크릴아미드) 및 덱스트란으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 들 수 있다. 이들 중에서는, 폴리(에틸렌옥사이드) 를 친수성 세그먼트로서 함유하는 경우에는 나노입자 표면이 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 로 피복된 구조를 취할 수 있고, 예를 들어 개체에 그 나노입자를 정맥내 투여한 경우에 세망내피계 (RES) 에 의한 포착을 회피할 수 있는 기능을 발휘할 수 있기 때문에, 바람직하다. 한편, 소수성 세그먼트는 폴리(β-알킬아스파테이트), 폴리(β-알킬아스파테이트-코-아스파르트산), 폴리(β-아르알킬아스파테이트), 폴리(β-아르알킬아스파테이트-코-아스파르트산), 폴리(γ-알킬글루타메이트), 폴리(γ-알킬글루타메이트-코-글루타민산), 폴리(γ-아르알킬글루타메이트), 폴리(β-알킬아스파타미드), 폴리(β-알킬아스파타미드-코-아스파르트산), 폴리(β-아르알킬아스파타미드), 폴리(β-아르알킬아스파타미드-코-아스파르트산), 폴리(γ-알킬글루타미드), 폴리(γ-알킬글타미드-코-글타미드산), 폴리(γ-아르알킬글루타미드), 폴리(γ-아르알킬글루타미드-코-글루타민산), 폴리(락티드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(δ-발레로락톤) 및 폴리(γ-부티로락톤) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있다.

이상의 친수성 폴리머 세그먼트와 소수성 폴리머 세그먼트를 함유하는 블록 코폴리머의 바람직한 구체적인 것으로는, 하기 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)

또는

[상기 각 식 중

R₁ 및 R₃ 은 각각 독립하여 수소원자 또는 보호되어 있어도 되는 관능기가 치환된 또는 미치환 저급 알킬기를 나타내고, R₂ 는 수소원자, 포화 또는 불포화의 C₁∼C₂₉ 지방족 카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고,

R₄ 는 수산기, 포화 또는 불포화의 C₁∼C₃₀ 지방족 옥시기 또는 아릴-저급 알킬옥시기를 나타내고,

R₅ 는 벤질기, 알킬벤질기 또는 알릴기를 나타내고, L₁ 및 L₂ 는 각각 독립하여 연결기를 나타내고,

n 은 10∼2500 의 정수이고,

x 및 y 는 동일하거나 다르고, 그들의 합계가 10∼300 이 되는 정수이고,

그리고 x 대 y 가 2∼0：8∼10 의 범위 내에 있는 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 x 가 제로 (0) 이다. 또, 양자가 존재하는 경우의 x 및 y 의 각 반복단위는 각각 랜덤하게 존재한다] 로 표시되는 것을 들 수 있다. 또, 상기 L₁ 및 L₂ 는 한정되는 것은 아니지만, L₁ 이 -NH-, -O-, -CO-, -CH₂-, -O-Z-S-Z-, -O-Z-NH- 및 -OCO-Z-NH- (여기에서 Z 는 독립하여 C₁∼C₄ 알킬렌기이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

L₂ 이 -OCO-Z-CO- 및 -NHCO-Z-CO-, -O-Z-NH- (여기에서 Z 는 C₁∼C₄ 알킬렌기이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내는 블록 코폴리머가 바람직하다. 이들 블록 코폴리머는, 예를 들어 JP-B-2777530 또는 JP-B-2690276 에 기재된 방법, 또는 그들의 개량방법에 의해 제공할 수 있다.

또, 소수성 세그먼트가 폴리(락티드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(δ-발레로락톤) 및 폴리(γ-부티로락톤) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 함유하는 블록 코폴리머는, 예를 들어 WO96/32434, WO96/33233, WO97/06202 에 기재되어 있는 것, 또한 이들의 국제공개명세서에 기재된 방법 또는 그것들의 개량방법에 따라서 제조할 수 있는 것을 들 수 있다.

상기에서 말하는 개량방법이란, 그 기술분야에서 주지된 기법을 각각 상기에서 예시한 특허문헌에 기재된 방법과 조합하여 적당히 개량하는 방법을 의미한다. 또한, 각종 기의 설명에 대해서도 상기 각 특허문헌의 기재를 참조할 수 있지만, 포화 또는 불포화의 C₁∼C₂₉ 지방족 카르보닐 또는 C₁∼C₃₀ 지방족 옥시는 분기되어 있어도 되고, 그리고 불포화 결합을 1개 이상 갖고 있어도 되는 C₁∼C₂₉ 또는 C₁∼C₃₀ 의 탄화수소 부분을 갖는 기를 의미한다. 이러한 탄화수소 부분의 대표예인 알킬을 예로 더 설명하면, 이들 기로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-헥실 등의 저급 알킬, 추가로 탄소수가 많은 중급 알킬, 또한 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실, 도코사닐 등을 들 수 있다. 이들 기는 경우에 따라 1 이상의 할로겐 (예를 들어 불소, 염기, 브롬) 으로 치환되어 있어도 되고, 또한 중∼고급 알킬에서는 1개의 수산기로 치환되어 있어도 된다. 또, C₁∼C₁₂ 알킬, C₁∼C₂₂ 알킬카르보닐의 알킬 등에 대해서도 상기 알킬의 예의 설명을 적용할 수 있다. 그리고, 아르알킬로는 페닐-C₁-C₄ 알킬, 예를 들어 벤질을 들 수 있고, 경우에 따라 벤젠고리 상에서 1∼3개의 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다.

상기 블록 코폴리머 중에서도 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로 표시되는 폴리(아스파르트산) 의 측쇄가 지방족 에스테르인 것, 또는 그 에스테르에 대응하는 지방족 아미드인 것, 그리고 벤질에스테르인 것이 바람직하다. 또한, 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로 표시되는 폴리(아스파르트산에스테르) 의 세그먼트가 폴리(글루타민산에스테르) 의 세그먼트로 치환된 식으로 표시되는 블록 코폴리머도 본 발명에서 바람직하게 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물 중에서의 블록 코폴리머의 사용비율은 나노입자가 형성되는 앙이면 되고, 사용비율이 높을수록 작은 입자가 형성되기 쉽다. 일반적으로는, 생체내 분해성 고분자와 수용성 염기성 약물의 총중량에 대하여 중량으로 1/2 량 내지 몇 배량이 사용된다. 또한 지방족 에스테르의 알킬사슬의 차이에 따라 생체 내 분해성 고분자와 수용성 염기성 약물의 내포율은 달라, 알맞은 조성을 선택하여 사용된다.

본 발명에서 말하는 나노입자의 크기는 일반적으로 수 마이크론인 것을 포함해도 되는 개념으로 사용하고 있지만, RES 회피를 생각하면 평균 300㎚ 이하가 바람직하고, 평균 30∼200㎚ 가 보다 바람직하다. 나노입자의 안정성 평가방법은 여러 가지가 있지만, 하나는 동물에 투여한 후 혈액중 농도 추이로부터의 판정, 다른 하나는 50% 혈장 (어떠한 동물 유래이든 됨) 함유 인산완충액 중에서의 약물의 안정성 또는 방출속도로부터의 판정, 다른 하나는 인산완충 생리식염액 중에서의 약물의 방출률을 측정함으로써 판정이 가능하다. 이 방출률은 이하의 방법에 의해서 구할 수 있다. 나노입자를 37℃ 인산완충 생리식염액 중에 교반·분산하여 일정시간 (5분) 후 한외여과 (예를 들어 분자량 100,000 커트의 한외여과막을 사용) 하여 여과액 중의 약물량을 측정한다. 얻어진 결과로부터 나노입자로부터의 약물 방출률을 산출한다.

나노입자의 제조방법은 몇 가지 방법이 있지만 그 대표적인 방법을 나타낸다. 수용성 염기성 약물과 카르복실기를 갖는 생체 내 분해성 고분자를 적당한 유기용매에 용해 또는 분산한다. 사용하는 대표적인 유기용매는, 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸술포옥사이드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메탄올 등을 들 수 있다. 또, 이들 용매를 혼합하여 사용할 수도 있다. 또, 필요하다면 소량의 물을 혼화해도 된다. 이어서, 블록 코폴리머를 첨가하여 용해 또는 분산한다. 충분히 용해 또는 분산시킨 후에 그 유기용매를 증산(蒸散) 제거한다. 용매 제거하여 얻어진 페이스트 또는 고형물에 저온에서 서서히 물 또는 적당한 안정화제 등의 첨가물을 첨가한 수용액을 더하여 강하게 교반한다. 페이스트 또는 고형물은 서서히 물 속에 분산·용해된다. 이것을 초음파 등의 수단을 사용하여 균일하게 분산·미소화하여 나노입자로 한다. 이 때, 블록 코폴리머를 약물과 동시에 첨가해도 된다. 또, 블록 코폴리머를 나중에 첨가하는 물 속에 분산 또는 용해하여 페이스트 또는 고형물 속에 첨가하여, 강하게 교반하더라도 마찬가지로 나노입자를 얻을 수 있다.

이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 나타낸다.

실시예 1

블록 코폴리머에는 폴리에틸렌글리콜 (분자량 12000)-코-폴리(아스파르트산벤질에스테르) (아스파르트산 중합도 50) (에스테르화율 100%) (이하 PEG-PBLA 12-50 이라 함) 을 사용하였다. 9㎖ 스크류관 병에 PEG-PBLA 12-50 50㎎, 토포테칸 1㎎ 및 PLA-20000 의 20㎎ 을 재어 디클로로메탄 2㎖ 속에 용해하였다. 그 후, 질소 분사에 의해 필름상으로 건고(乾固)하고, 다시 감압 하에서 30분∼1시간 정도 건조시켰다. 여기에 H₂O 3㎖ 를 첨가하여 4℃ 하에서 하루밤낮 교반하였다. 그 후, 5분간 초음파 처리하고 이것을 구멍직경 0.8㎛ 의 구멍직경을 갖는 막으로 여과하고, 큰 입자 및 이물을 제거하여 토포테칸 봉입 나노캡슐을 조제하였다. 그리고, 한외여과막 (분획분자량 10만) 아미콘울트라를 사용하여 미봉입 약물을 제거하였다.

분자량 100,000 컷 오프의 한외여과막 (마이크로컴퓨터 YM-100) 을 사용하여 봉입률을 측정하였다. 상기 조작에 따라 미봉입 약물을 제거한 샘플 100㎕ 를 마이크로컴퓨터 YM-100 에 세트하고, 4℃ 에서 10000rpm. 5분간 원심하여 여과액을 얻었다. 샘플 속에 함유되는 토포테칸량 (A) 과 여과액 속에 함유되는 토포테칸량 (B) 을 HPLC 에 의해 정량하고, 하기 식을 사용하여 약물의 내포 또는 봉입률을 계산하였다. 그 결과, 91.1% 의 토포테칸이 입자 중에 봉입되어 있었다.

동적 광산란광도계 (DLS) 를 사용하여 입자직경을 측정한 결과, 평균 입자 직경은 약 130㎚ 이었다. 토포테칸 봉입 나노입자의 안정성을 평가하였다.

PBS 완충액을 첨가하였을 때의 나노입자 중 토포테칸 (TPT) 봉입률을 측정하고, 염 첨가에 의한 TPT 방출률을 측정하였다. 상기 조작에 따라 한외여과막에 의해 미봉입 약물을 제거한 샘플 90㎕ 에 대하여, PBS 완충액 10㎕ 를 첨가하고 30초 볼텍스로 교반하였다. 교반 후 바로 상기와 동일하게 봉입률을 측정하여 TPT 가 방출되지 않고 입자 속에 머물러 있는 비율을 확인하였다. 그 결과, 61.6% 의 토포테칸이 나노입자 중에 내포 또는 봉입되어 있었다.

TPT 함유 PLA 입자 제제 50㎕ 또는 PEG-4000 과 만니톨을 함께 50㎎/㎖ 함유하는 TPT 수용액 (O.3㎎/㎖) 50㎕를 동결건조시킴으로써 얻은 동결건조품 (대조) 및 상기 나노입자를 각각 50% 인간 혈장 (PBS 에 의해 희석) 1㎖ 에 용해하여 37℃ 에서 인큐베이트하였다. 경시(經時)별 TPT 의 락톤고리의 개환 비율을 조사하기 위하여 0 시간, 2 시간, 4 시간 후에 인큐베이트 샘플로부터 100㎕ 를 채취하고, 900㎕ 의 메탄올에 첨가하여 TPT 구조의 평형상태를 유지하면서 혈장 단백질을 변성시키고, 10000rpm 으로 10min 원심함으로써 단백 성분을 침전시켜, 상청 중의 TPT 의 락톤고리의 개환, 폐환 구조 각각의 농도를 HPLC 에 의해 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1 에 나타낸다. 대조로서, TPT 의 수용액 (pH3, 인산·염산버퍼) 를 사용하였다.

50% 인간 혈장 중에서의 TPT 폐환체의 존재 비율의 경시적 변화
항목	0 시간	2 시간	4 시간
대조	97.5%	24.6%	19.4%
나노입자	96.3%	51.6%	46.4%

실시예 2

(실시예 1 과 상이한 로트의 블록 코폴리머의 사용)

폴리에틸렌글리콜 (분자량 12000)-코-폴리(아스파르트산벤질에스테르) (아스파르트산 중합도 50) (에스테르화율 100%) (이하 PEG-PBLA 12-50 이라 함) 을 사용하였다. 9㎖ 스크류관 병에 PEG-PBLA 12-50 50㎎, TPT 1㎎ 및 PLA20000 20㎎ 을 재어 디클로로메탄 2㎖ 속에 용해하였다. 그 후, 질소 분사에 의해 필름상으로 건고하였다. 여기에 H₂O 3㎖ 를 첨가하여 4℃ 하에서 하루밤낮 교반하였다. 그 후, 5분간 초음파 처리하고 이것을 구멍직경 0.8㎛ 의 막으로 여과하고, 큰 입자 및 이물을 제거하여 TPT 함유 미셀화 나노입자를 조제하였다. 그리고, 한외여과막 (분획분자량 10만) 아미콘울트라를 사용하여 미봉입 약물을 제거하였다.

한외여과막을 사용하여 봉입률을 측정하였다. 마이크로컴퓨터 YM-100 (분획분자량 10만) 을 사용하였다. 상기 조작에 따라 미봉입 약물을 제거한 샘플을 100㎕ 마이크로컴퓨터에 세트하고, 4℃ 에서 10000rpm 5분간 원심하여 여과액을 얻었다. 조제 직후의 샘플 속에 함유되는 TPT 량 (A) 과 여과액 속에 함유되는 TPT 량 (B) 을 HPLC 에 의해 정량하고, 하기 식을 사용하여 약물 봉입률을 계산하였다. 그 결과, 91.4% 의 토포테칸이 나노입자 중에 봉입되어 있었다.

DLS 를 사용하여 입자직경을 측정한 결과, 평균 입자 직경이 약 130㎚ 이었다. 얻어진 TPT 함유 나노입자의 안정성을 평가하였다.

PBS 완충액을 첨가하였을 때의 나노입자 중 TPT 봉입률을 측정하고, 염 첨가에 의한 TPT 방출률을 측정하였다. 상기한 조작에 따라 한외여과막에 의해 미봉입 약물을 제거한 샘플 90㎕ 에 대하여, PBS 완충액 10㎕ 를 첨가한다. 그 후, 상기와 동일하게 봉입률을 측정하여 TPT 가 방출되지 않고 입자 속에 머물러 있는 비율을 확인하였다. 그 결과, 40.0% 의 TPT 가 나노입자 중에 잔존하고 있었다.

TPT 함유 나노입자 제제 50㎕ 또는 PEG-4000 과 만니톨을 함께 50㎎/㎖ 함유하는 TPT 수용액 (0.3㎎/㎖) 50㎕ 를 동결건조시킴으로써 얻은 동결건조품을 50% 인간 혈장 (PBS 에 의해 희석) 1㎖ 에 용해하여 37℃ 에서 인큐베이트하였다. 경시적으로 TPT 의 락톤고리의 개환, 폐환 비율을 조사하기 위하여 0 시간, 2 시간, 4 시간 후에 인큐베이트 샘플로부터 100㎕ 를 채취하고, 900㎕ 의 메탄올에 첨가하여 TPT 구조의 평형상태를 유지하면서 혈장 단백질 등을 변성시켜 10000rpm 으로 10min 원심함으로써 단백성분을 침전시켜, 상청 중의 TPT 의 락톤고리의 개환, 폐환 구조 각각의 농도를 HPLC 에 의해 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2 에 나타낸다.

대조로서, TPT 의 수용액 (pH3, 인산·염산버퍼) 를 사용하였다.

50% 인간 혈장 중에서의 TPT 폐환체의 존재 비율의 경시적 변화
항목	0 시간	2 시간	4 시간
대조	98.8%	20.8%	13.4%
나노입자	98.1%	33.7%	25.4%

비교예

(PLA 첨가의 영향을 조사하기 위한 비교예)

폴리에틸렌글리콜 (분자량 12000)-코-폴리(아스파르트산벤질에스테르) (아스파르트산 중합도 50) 의 에스테르화율 50% (이하 PEG-PBLA 12-50 P.H. 50% 이라 함) 의 블록 코폴리머를 사용하였다. 9㎖ 스크류관 병에 PEG-PBLA 12-50 P.H. 50% 5㎎ 및 TPT 1㎎ 을 재어 메탄올 1㎖ 속에 용해하였다. 그 후, 질소 분사에 의해 필름상으로 건고하였다. 여기에 H₂O 3㎖ 를 첨가하여 4℃ 하에서 하루밤낮 강하게 교반하였다. 그 후, 3분간 초음파 처리하고 TPT 함유 고분자 미셀 제제를 조제하였다. 그리고, 한외여과막 (분획분자량 10만) 아미콘울트라를 사용하여 미봉입 약물을 제거하였다.

한외여과막을 사용하여 봉입률을 측정하였다. 마이크로컴퓨터 YM-100 (분획분자량 10만) 을 사용하였다. 샘플을 100㎕ 마이크로컴퓨터에 세트하고, 4℃ 에서 10000r.p.m. 5분간 원심하여 여과액을 얻었다. 조제 직후의 샘플 속에 함유되는 TPT 량 (A) 과 여과액 속에 함유되는 TPT 량 (B) 을 HPLC 에 의해 정량하고, 하기 식을 사용하여 약물 봉입률을 계산하였다. 그 결과, 81.2% 의 토포테칸이 미셀 중에 봉입되어 있었다.

DLS 를 사용하여 입자직경을 측정한 결과, 평균 입자 직경이 약 69㎚ 이었다. 얻어진 TPT 함유 나노입자 제제의 약물 안정성 (방출률) 을 평가하였다.

PBS 완충액을 첨가하였을 때의 나노입자 중 TPT 봉입률을 측정하고, 염 첨가에 의한 TPT 방출률을 측정하였다. 상기한 조작에 따라 미봉입 약물을 제거한 샘플 90㎕ 에 대하여 PBS 완충액 10㎕ 를 첨가한다. 그 후, 상기와 동일하게 봉입률을 측정하여 TPT 가 방출되지 않고 입자 속에 머물러 있는 비율을 확인하였다. 그 결과, 겨우 4.2% 의 TPT 밖에 나노입자 내에 잔존하지 않았다.

실시예 3

폴리에틸렌글리콜 (분자량 12000)-코-폴리(아스파르트산벤질에스테르) (아스파르트산 중합도 50) (이하, PEG-PBLA 12-50 이라 함) 을 사용하였다. 9㎖ 스크류관 병에 PEG-PBLA 12-50 50㎎, TPT 1㎎ 및 PLA20000 20㎎ 을 재어 아세톤 1㎖ 속에 용해하였다. 그 후, 질소 분사에 의해 필름상으로 건고하였다. 여기에 H₂O 3㎖ 를 첨가하여 4℃ 에서 하루밤낮 교반하였다. 그 후, 5분간 초음파 처리하고 이것을 구멍직경 0.8㎛ 의 막으로 여과하고, 큰 입자 및 이물을 제거하여 TPT 함유 미셀화 나노입자를 조제하였다. 그리고, 한외여과막 (분획분자량 10만) 아미콘울트라를 사용하여 미봉입 약물을 제거하였다.

한외여과막을 사용하여 봉입률을 측정하였다. 마이크로컴퓨터 YM-100 (분획분자량 10만) 을 사용하였다. 샘플을 100㎕ 마이크로컴퓨터에 세트하고, 4℃ 에서 10000r.p.m. 5분간 원심하여 여과액을 얻었다. 조제 직후의 샘플 속에 함유되는 TPT 량 (A) 과 여과액 속에 함유되는 TPT 량 (B) 을 HPLC 에 의해 정량하고, 하기 식을 사용하여 약물 봉입률을 계산하였다. 그 결과, 97.6% 의 토포테칸이 나노입자 중에 봉입되어 있었다.

DLS 를 사용하여 입자직경을 측정한 결과, 평균 입자 직경이 약 155㎚ 이었다. 얻어진 TPT 함유 나노입자의 약물 안정성 (방출률) 을 평가하였다.

PBS 완충액을 첨가하였을 때의 나노입자 중 TPT 봉입률을 측정하고, 염 첨가에 의한 TPT 방출억제율을 측정하였다. 샘플 90㎕ 에 대하여, PBS 완충액 10㎕ 를 첨가한다. 그 후, 상기와 동일하게 봉입률을 측정하여 TPT 가 방출되지 않고 입자 속에 머물러 있는 비율을 확인하였다. 그 결과, 88.1% 의 TPT 가 나노입자 중에 잔존하고 있었다.

TPT 함유 미셀화 나노입자 제제 50㎕ 또는 PEG-4000 과 만니톨을 함께 50㎎/㎖ 함유하는 TPT 수용액 (0.3㎎/㎖) 50㎕ 를 동결 건조시킴으로써 얻은 동결건조품을 50% 인간 혈장 (PBS 에 의해 희석) 1㎖ 에 용해하고 37℃ 에서 인큐베이트하였다. 경시적으로 TPT 의 개환, 폐환 비율을 조사하기 위하여 0 시간, 2 시간, 4 시간 후에 인큐베이트 샘플로부터 100㎕ 를 채취하고, 900㎕ 의 메탄올에 첨가하여 TPT 구조의 평형상태를 유지하면서 혈장 단백질 등을 변성시켜 10000r.p.m. 으로 10min 원심함으로써 단백성분을 침전시켜, 상청 중의 TPT 의 개환, 폐환 구조 각각의 농도를 HPLC 에 의해 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3 에 나타낸다.

50% 인간 혈장 중에서의 TPT 폐환체의 존재 비율의 경시적 변화
항목	0 시간	2 시간	4 시간
대조	98.9%	18.6%	14.6%
나노입자	100.0%	70.1%	61.2%

실시예 4

폴리에틸렌글리콜 (분자량 12000)-코-폴리(아스파르트산측쇄옥틸에스테르) (아스파르트산 중합도 25) (이하, PEG-PLAC8 측쇄 12-25 라 함) 를 사용하였다. 9㎖ 스크류관 병에 PEG-PLAC8 측쇄 12-25 20㎎, TRH 1㎎ 및 PLA20000 20㎎ 을 재어 아세톤 1㎖ 및 메탄올 80㎖ 의 혼합액 속에 용해하였다. 그 후, 질소 분사에 의해 건고하였다. 여기에 H₂O 3㎖ 를 첨가하여 4℃ 하에서 하루밤낮 강하게 교반하였다. 그 후, 5분간 초음파 처리하고 TRH 나노캡슐을 조제하였다.

한외여과막을 사용하여 봉입률을 측정하였다. 마이크로컴퓨터 YM-100 (분획분자량 100,000) 을 사용하였다. 샘플을 100㎕ 마이크로컴퓨터에 세트하고, 4℃ 에서 10000r.p.m. 5분간 원심하여 여과액을 얻었다. 샘플 속에 함유되는 TRH 량 (A) 과 여과액 속에 함유되는 TRH 량 (B) 을 HPLC 에 의해 정량하고, 하기 식을 사용하여 약물 봉입률을 계산하였다. 그 결과, 35.3% 의 TRH 가 캡슐 중에 봉입되어 있었다.

TRH 봉입 나노입자의 약물 안정성 (방출률) 을 평가하였다.

PBS 완충액을 첨가하였을 때의 나노입자 중 TRH 봉입률을 측정하고, 염 첨가에 의한 TRH 방출억제율을 측정하였다. 샘플 90㎕ 에 대하여 PBS 완충액 10㎕ 를 첨가한다. 교반 후 바로 상기와 동일하게 봉입률을 측정하여 TRH 가 방출되지 않고 입자 속에 머물러 있는 비율을 확인하였다. 그 결과, 22.9% 의 TRH 가 입자 중에 잔존되어 있었다.

비교예

(PLA 첨가의 영향을 조사하기 위한 비교예)

폴리에틸렌글리콜 (분자량 12000)-코-폴리(아스파르트산측쇄옥틸에스테르) (아스파르트산 중합도 25) (이하, PEG-PLAC8 측쇄 12-25 라 함) 를 사용하였다. 9㎖ 스크류관 병에 PEG-PLAC8 측쇄 12-25 20㎎ 및 TRH 1㎎ 을 재어 아세톤 1㎖ 및 메탄올 80㎕ 의 혼합액 속에 용해하였다. 그 후, 질소 분사에 의해 건고하였다. 여기에 H₂O 3㎖ 를 첨가하여 4℃ 하에서 하루밤낮 강하게 교반하였다. 그 후, 5분간 초음파 처리하고 TRH 나노입자를 조제하였다.

한외여과막을 사용하여 봉입률을 측정하였다. 마이크로컴퓨터 YM-100 을 사용하였다. 샘플을 100㎕ 마이크로컴퓨터에 세트하고, 4℃ 에서 10000r.p.m. 5분간 원심하여 여과액을 얻었다. 샘플 속에 함유되는 TRH 량 (A) 과 여과액 속에 함유되는 TRH 량 (B) 을 HPLC 에 의해 정량하고, 하기 식을 사용하여 약물 봉입률을 계산하였다. 그 결과, 8.3% 의 TRH 가 나노입자 중에 봉입되어 있었다.

TRH 봉입 나노입자의 안정성을 평가하였다.

PBS 완충액을 첨가하였을 때의 나노입자 중 TRH 봉입률을 측정하고, 염 첨가에 의한 TRH 방출억제율을 측정하였다. 샘플 90㎕ 에 대하여 PBS 완충액 10㎕ 를 첨가한다. 그 후, 상기와 동일하게 봉입률을 측정하여 TRH 가 방출되지 않고 입자 속에 머물러 있는 비율을 확인하였다. 그 결과, 2.3% 의 TRH 밖에 입자 중에 잔존하지 않았다.

실시예 5

폴리에틸렌글리콜 (분자량 12000)-코-폴리(아스파르트산측쇄옥틸에스테르) (아스파르트산 중합도 25) (이하, PEG-PLAC8 측쇄 12-25 라 함) 를 사용하였다. 9㎖ 스크류관 병에 PEG-PLAC8 측쇄 12-25 10㎎, TPT 1㎎ 및 PLA20000 10㎎ 을 재어 디클로로메탄 2㎖ 속에 용해하였다. 그 후, 질소 분사에 의해 필름상으로 건고하였다. 여기에 H₂O 3㎖ 을 첨가하여 4℃ 하에서 하루밤낮 강하게 교반하였다. 그 후, 5분간 초음파 처리하고 이것을 구멍직경 0.8㎛ 의 막으로 여과하고 큰 입자 및 이물을 제거하여 TPT 함유 미셀화 나노입자를 조제하였다. 그리고, 한외여과막 (분획분자량 10만) 아미콘울트라를 사용하여 미봉입 약물을 제거하였다.

한외여과막을 사용하여 봉입률을 측정하였다. 마이크로컴퓨터 YM-100 (분획분자량 10만) 을 사용하였다. 샘플을 100㎕ 마이크로컴퓨터에 세트하고, 4℃ 에서 10000r.p.m. 5분간 원심하여 여과액을 얻었다. 조제 직후의 샘플 속에 함유되는 TPT 량 (A) 과 여과액 속에 함유되는 TPT 량 (B) 을 HPLC 에 의해 정량하고, 하기 식을 사용하여 약물 봉입률을 계산하였다. 그 결과, 99.5% 의 토포테칸이 나노입자 중에 봉입되어 있었다.

DLS 를 사용하여 입자직경을 측정한 결과, 평균 입자 직경이 약 258㎚ 이었다. 얻어진 TPT 함유 나노입자 중의 약물 안정성 (방출률) 을 평가하였다.

PBS 완충액을 첨가하였을 때의 나노입자 중 TPT 봉입률을 측정하고, 염 첨가에 의한 TPT 방출률을 측정하였다. 샘플 90㎕ 에 대하여, PBS 완충액 10㎕ 를 첨가한다. 그 후, 상기와 동일하게 봉입률을 측정하여 TPT 가 방출되지 않고 입자 속에 머물러 있는 비율을 확인하였다. 그 결과, 100% 의 TPT 가 나노입자 중에 잔존하고 있었다.

TPT 함유 나노캡슐 입자 제제 50㎕ 또는 동결건조품을 50% 인간 혈장 (PBS 에 의해 희석) 1㎖ 에 용해하여 37℃ 에서 인큐베이트하였다. 경시적으로 TPT 의 개환, 폐환의 비율을 조사하기 위하여 0 시간, 2 시간, 4 시간 후에 인큐베이트 샘플로부터 100㎕ 를 채취하고, 900㎕ 의 메탄올에 첨가하여 TPT 구조의 평형상태를 유지하면서 혈장 단백질 등을 변성시켜 10000r.p.m. 으로 10min 원심함으로써 단백성분을 침전시켜, 상청 중의 TPT 의 개환, 폐환 구조 각각의 농도를 HPLC 에 의해 측정하였다. 그 결과를 하기 표에 나타낸다.

50% 인간 혈장 중에서의 TPT 폐환체의 존재 비율의 경시적 변화
항목	0 시간	2 시간	4 시간
대조	98.2%	14.4%	11.9%
미셀화 나노입자	97.1%	90.6%	86.6%

본 발명은 각종 약물, 특히 의약의 유용한 투여형태를 제공한다. 따라서 의료산업에서 이용가능하다.

Claims

a) 수용성이고 또한 염기성인 약물, b) 카르복실기를 분자 내에 적어도 1개 갖는 생체내 분해성 고분자, 및 c) 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트를 함유하는 블록 코폴리머의 3성분을 함유하여 이루어지는 약물 내포 나노입자 함유 조성물.
제 1 항에 있어서,

수용성이고 또한 염기성 약물이 폴리펩티드인 조성물.
제 1 항에 있어서,

수용성이고 또한 염기성 약물이, 수용성 캄프토테신 유도체인 조성물.
제 1 항에 있어서,

카르복실기를 갖는 생체내 분해성 고분자가 폴리(락트산) 및 폴리(락트산-코-글리콜산) 인 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

블록 코폴리머가 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(비닐알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(N,N-디메틸아크릴아미드) 및 덱스트란으로 이루어지는 군에서 선택되는 친수성 세그먼트와, 폴리(β-알킬아스파테이트), 폴리(β-알킬아스파테이트-코-아 스파르트산), 폴리(β-아르알킬아스파테이트), 폴리(β-아르알킬아스파테이트-코-아스파르트산), 폴리(γ-알킬글루타메이트), 폴리(γ-알킬글루타메이트-코-글루타민산), 폴리(γ-아르알킬글루타메이트), 폴리(β-알킬아스파타미드), 폴리(β-알킬아스파타미드-코-아스파르트산), 폴리(β-아르알킬아스파타미드), 폴리(β-아르알킬아스파타미드-코-아스파르트산), 폴리(γ-알킬글루타미드), 폴리(γ-알킬글루타미드-코-글루타민산), 폴리(γ-아르알킬글루타미드), 폴리(γ-아르알킬글루타미드-코-글루타민산), 폴리(락티드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(δ-발레로락톤) 및 폴리(γ-부티로락톤) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 소수성 세그멘트를 함유하여 이루어지고, 또한 수성 매체 속에서 폴리머 미셀을 형성할 수 있는 것인 조성물.
제 5 항에 있어서,

블록 코폴리머가, 하기 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)

또는

[상기 각 식 중

R₁ 및 R₃ 은 각각 독립하여 수소원자 또는 보호되어 있어도 되는 관능기가 치환된 또는 미치환 저급 알킬기를 나타내고,

R₂ 는 수소원자, 포화 또는 불포화의 C₁∼C₂₉ 지방족 카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고,

R₄ 는 수산기, 포화 또는 불포화의 C₁∼C₃₀ 지방족 옥시기 또는 아릴-저급 알킬옥시기를 나타내고,

R₅ 는 벤질기, 알킬벤질기 또는 알릴기를 나타내고,

L₁ 및 L₂ 는 각각 독립하여 연결기를 나타내고,

n 은 10∼2500 의 정수이고,

x 및 y 는 동일하거나 다르고, 그들의 합계가 10∼300 이 되는 정수이고,

그리고 x 대 y 가 2∼0：8∼10 의 범위 내에 있고, 또한 x 가 존재하는 경우의 x 및 y 의 각 반복단위는 각각 랜덤하게 존재한다] 로 표시되는 조성물.
제 6 항에 있어서,

L₁ 이 -NH-, -O-, -CO-, -CH₂-, -O-Z-S-Z-, -O-Z-NH- 및 -OCO-Z-NH- (여기에서 Z 는 독립하여 C₁∼C₄ 알킬렌기이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

L₂ 가 -OCO-Z-CO- 및 -NHCO-Z-CO-, -O-Z-NH- (여기에서 Z 는 C₁∼C₄ 알킬렌기이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내는 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

a) 의 약물 및 b) 의 생체내 분해성 고분자의 혼합물이, c) 의 블록 코폴리머에 의해 나노캡슐화되는 조성물.