KR20060038376A - 신규한 피리도피라진 및 키나제 조절자로서의 이의 용도 - Google Patents

신규한 피리도피라진 및 키나제 조절자로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 신규한 피리도[2,3-b]피라진 유도체, 이의 제조방법, 및 특히 악성 종양 및 병리적 세포 증식에 근거한 기타 질환 치료용 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
피리도[2,3-b]피라진 유도체, 키나제 조절자, 단백질 키나제.

Description

신규한 피리도피라진 및 키나제 조절자로서의 이의 용도{Novel pyridopyrazines and use thereof as kinase modulators}
본 발명은 피리도[2,3-b]피라진 형태의 키나제 조절자 및 이의 제조방법과, 잘못 지시된 세포 신호 전달 과정의 조절을 위한, 특히 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 기능에 영향을 미치기 위한, 그리고 악성 또는 양성 종양, 및 예를 들면, 재협착증, 건선, 동맥 경화증 및 간경화와 같은 병리적 세포 증식에 기초한 기타 질환의 치료를 위한 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제의 활성화는 세포 신호 전달 과정에서 중요한 사건이다. 여러가지 병리학적 상태에서는 비정상적인 키나제 활성화가 관찰된다. 따라서 키나제의 표적화된 억제가 기본적인 치료 목적이다.
단백질의 인산화는 일반적으로 세포외 신호에 의해 개시되며, 예로서 대사 과정, 세포 성장, 세포 이동, 세포 분화, 막 이동 및 아포토시스와 같은 여러가지 세포 사상을 조절하기 위한 보편적인 기전을 나타낸다. 키나제 단백질 군은 단백질 인산화를 일으킨다. 이들 효소는 특정한 기질 단백질로의 포스페이트의 이동을 촉매한다. 기질 특이성에 근거하여 키나제는 2가지의 주요 부류, 즉 티로신 키나제와 세린/트레오닌 키나제로 분류된다. 수용체 티로신 키나제 및 세포질 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 양 쪽 모두 세포 신호 전달에 있어서 중요한 단백질이다. 이들 단백질의 과발현 또는 분해는 병리학적 세포 증식에 기초하는 질환에서 중요한 부분을 차지한다. 이들은 여러가지 중에서도 대사성 질환, 결합 조직 및 혈관 질환, 및 악성 및 양성 종양을 포함한다. 종양 개시 및 진행에서 이들은 종양원, 즉 비정상적인 구조적 활성의 키나제 단백질로서 종종 발생한다. 이 과도한 키나제 활성화의 결과가 예컨대 비조절된 세포 성장과 감소된 세포 사멸이다. 종양-유도된 성장 인자의 자극도 키나제의 과자극의 원인일 수 있다. 따라서, 키나제에 의해 좌우되는 모든 병리학적 과정에 대하여 키나제 조절자의 개발이 특히 관심을 모은다.
따라서, 본 발명은 수용체 티로신 키나제 및 세포질 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 조절자로서 적합한 신규 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 예컨대 Raf/Mek/Erk의 경우에서와 같이 잘못된 신호 전달 캐스캐이드에서 앞뒤로 결합된 모든 키나제들이 종양원성 키나제 또는 구조적 활성 효소로서 존재해야 하는 것은 아니므로, 본 발명에서는 비활성 키나제도 치료적 표적 단백질로서 간주될 것이며, 다시 말해 신규한 화합물들은 활성 및 비활성 키나제 둘 모두에 결합되고 이로써 신호 전달에 영향을 줄 수 있다.
6위치 또는 7위치에서 치환된 피리도[2,3-b]피라진 유도체는 약리학적 활성 화합물 및 약화학에서의 합성 단위체로서 광범위하게 사용된다. 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 99/17759호는, 특히 6위치에 알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 카바메이트를 갖는 피리도[2,3-b]피라진을 개시하였다. 이들 화합물은 세린-트레오닌 단백질 키나제의 기능을 조절하는 데에 사용된다.
화이트(White) 등의 국제 공개공보 제WO 04/005472호는, 특히 6위치에서 카바메이트-치환되고 항균 물질로서 세균의 성장을 억제하는 피리도[2,3-b]피라진을 개시하였다. 항종양 효능은 기재하지 않았다.
국제 공개공보 제WO 03/084473호(Barnett 등), 제WO 03/086394호(Bilodeau 등) 및 제WO 03/086403호(Lindsley 등)는 세린/트레오닌 키나제 Akt의 활성의 억제제로서 페닐 고리에 특정한 알킬피롤리딘, 알킬피페리딘 또는 알킬설폰아미드 라디칼을 갖고 추가로 6위치 또는 7위치에 우레아 또는 카바메이트 치환체를 가질 수 있는 특정한 디페닐퀴녹살린 및 -피리도[2,3-b]피라진을 개시하였다. 종양 치료에서의 이들 화합물의 용도가 제시되었다. 상기 특허에 설명된 피리도[2,3-b]피라진 화합물에 대한 생물학적 효능은 명확하게 제시되지 않았다. 더우기, 본 명세서에서 설명된 본 발명에 따른 피리도[2,3-b]피라진과는 명백한 구조적 차이가 존재한다.
추가로, 델로메(Delorme) 등의 국제 공개공보 제WO 03/024448호는 추가의 치환체로서 역시 카바메이트를 함유하고 세포 증식 질환의 치료를 위한 히스톤 데아세틸라제 억제제로서 사용될 수 있는 아미드 및 아크릴아미드 치환된 피리도[2,3-b]피라진을 개시하였다.
다른 문헌(참조: C. Temple, Jr., J. Med. Chem. 1990, 3044-3050)에 6-에틸 카바메이트-치환된 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 합성 방법의 일례가 개시되어 있다. 항종양 효능은 설명되지 않았으며 분명하지도 않다.
추가의 6-에틸 카바메이트-치환된 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 합성 방법 이 개시되어 있다(참조: R. D. Elliott, J. Org. Chem. 1968, 2393-2397). 이들 화합물의 생물학적 효능은 설명되지 않았으며 분명하지도 않다.
잠재적 항말라리아제로서 6-에틸 카바메이트-치환된 피리도[2,3-b]피라진의 합성 방법 및 연구 보고가 문헌에 설명되어 있다(참조: C. Temple, Jr., J. Med. Chem. 1968, 1216-1218). 항종양 효능은 설명되지 않았으며 분명하지도 않다.
이제, 6위치 또는 7위치에서 예컨대 우레아, 티오우레아, 구아니딘 또는 아미딘 그룹으로 치환된 피리도[2,3-b]피라진 계열에서 유도된 신규 화합물은 잘못 지시된 세포 신호 전달 과정의 조절, 특히 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 기능 조절과, 예컨대 유방암, 전립선암, 폐암, 피부암 및 난소암과 같은 악성 또는 양성 종양 및 병리적 세포 증식에 근거한 기타 질환의 치료를 위한 약제를 제조하는 데에 적합하다는 놀라운 사실을 알게 되었다. 이 측면에 따르면, 본 출원은 화학식 Ⅰ의 피리도[2,3-b]피라진 계열의 신규 화합물을 개시한다.
Figure 112005067678115-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로
(i) 수소,
(ii) 하이드록실,
(iii) 예를 들면, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐,
(iv) 알킬(여기서, 알킬 라디칼은 포화되어 있으며, 1 내지 8개의 C 원자로 이루어질 수 있다),
(v) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NHS02-알킬-아릴, NHS02-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, O-(CH2)n-O(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다), OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알 킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬-사이클로알킬, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-아릴 및 알킬-헤테로아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치환될 수 있다),
(vi) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHS02-아릴, NHS02-헤테로 아릴, NHS02-알킬-아릴, NHS02-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치환될 수 있다),
(vii) OR5(여기서, R5는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치환될 수 있다),
(viii) SR6(여기서, R6는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치환될 수 있다),
(ix) NR7R8[여기서, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치환될 수 있다)이거나, R7과 R8이 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 그 자체 내에서도 치환될 수 있다)이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 NR9R10일 수 있으며, 단 R3이 NR9R10일 때, R4는 H이고, R4가 NR9R10일 때, R3은 H이며,
R9는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사 이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치환될 수 있다)일 수 있고,
R10은 -C(Y)NR11R12[여기서, Y는 O, S이고, R11 및 R12는 서로 독립적으로
(i) 수소,
(ii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NHS02-알킬-아릴, NHS02-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알 킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 알킬,
(iii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NHS02-알킬-아릴, NHS02-알킬-헤테로아릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알 킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로-사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-아릴, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
(iv) 동일하거나 상이한 하나 이상의 OH, O-알킬, O-아릴, NH2, NH-알킬, NH-아릴, 알킬, 알킬-아릴 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
(v) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NHS02-알킬-아릴, NHS02-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, O-(CH2)n-O(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다), OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴,
(vi) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NHS02-알킬-아릴, NHS02-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
(vii) -C(O)-R17(여기서, R17은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 알킬 및 아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치환될 수 있다)이거나,
(viii) R11과 R12가 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴일 수 있다]이거나,
R10은 -C(Y)NR13R14[여기서, Y는 NH이고, R13 및 R14는 서로 독립적으로
(i) 수소,
(ii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHS02-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아 릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO3H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 알킬,
(iii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHS02-헤테로아릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테 로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
(iv) 동일하거나 상이한 하나 이상의 OH, O-알킬, O-아릴, NH2, NH-알킬, NH-아릴, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
(v) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클 로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, O-(CH2)n-O(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다), OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴,
(vi) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아 릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이거나,
(vii) R13과 R14가 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴일 수 있다]이거나,
R10은 -C(NR15)R16[여기서, R15는 H이고, R16은
(i) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알 킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHS02-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO3H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 알킬,
(ii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤 테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHS02-헤테로아릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
(iii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 OH, O-알킬, O-아릴, NH2, NH-알킬, NH-아릴, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
(iv) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, O-(CH2)n-O(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다), OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴,
(v) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-알킬, NH- 사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다]일 수 있다.
"알킬"은 본 발명의 목적상 1 내지 8개의 C 원자를 갖는 치환되지 않거나 일 - 또는 다치환된 분지쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화된 비환식 탄화수소 라디칼, 즉 C1-8-알카닐, C2-8-알케닐 및 C2-8-알키닐을 포함한다. 덧붙여, 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 갖고 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-옥틸, 에틸레닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐 및 옥티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"사이클로알킬"은 본 발명의 목적상 3 내지 12개의 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화된 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 화학식 Ⅰ의 화합물에의 결합은 사이클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 고리원을 통하여 이루어질 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 비- 또는 폴리사이클릭 계의 부분일 수도 있다.
"헤테로사이클릴"은 1개 이상, 적합하게는 2개, 3개, 4개 또는 5개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 사이클릭 유기 라디칼(방향족 제외)을 의미한다. 화학식 Ⅰ의 화합물에의 결합은 사이클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 고리원을 통하여 이루어질 수 있다. 헤테로사이클은 비- 또는 폴리사이클릭 계의 부분일 수도 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 헤테로사이클릴 라디칼은 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루 어진 그룹으로부터 선택됨이 바람직하다.
"아릴"은 본 발명의 목적상 6 내지 14개의 탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소, 특히 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 의미한다. 라디칼은 다른 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 고리계에 융합될 수도 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물에의 결합은 아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리원을 통하여 이루어질 수 있다.
"헤테로아릴"은 1개 이상, 적합하게는 2개, 3개, 4개 또는 5개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 화학식 Ⅰ의 화합물에의 결합은 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리원을 통하여 이루어질 수 있다. 헤테로사이클은 비- 또는 폴리사이클릭 계의 부분일 수도 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 헤테로아릴 라디칼은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 아크리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택됨이 바람직하다.
"알킬-사이클로알킬", "알킬-헤테로사이클릴", "알킬-아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"은 본 발명의 목적상 알킬 및 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 상기 정의된 의미를 갖고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 C1-8-알킬 그룹을 통해 화학식 Ⅰ의 화합물에 결합됨을 의미한다.
"알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "아릴", "헤테로아릴", "알킬- 사이클로알킬", "알킬-헤테로사이클릴", "알킬-아릴" 및 "알킬-헤테로아릴"과 관련하여 치환이란 용어는 본 발명의 목적상 명세서 또는 청구의 범위에 명백하게 정의되지 않는 한, 하나 이상의 수소 라디칼이 F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-알킬, NH-아릴, N(알킬)2, NO2, SH, S-알킬, OH, OCF3, O-알킬, O-아릴, OSO3H, OP(O)(OH)2, CHO, CO2H, SO3H 또는 알킬에 의해 대체됨을 의미한다. 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 치환은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
1회 이상 치환된 라디칼이란 상이하거나 동일한 원자 위에서 1회 이상, 예를 들면, 2회 또는 3회 치환된 라디칼, 예를 들면, CF3, -CH2CF3의 경우에서와 같이 동일한 C 원자 위에서 혹은 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 상이한 위치에서 3회 치환된 라디칼을 의미한다. 1회 이상의 치환은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일어날 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우 이들의 라세미체 형태, 순수한 에난티오머 및/또는 디아스테레오머 형태 또는 이들 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 혼합물 중의 입체 이성체의 혼합비는 어떠한 비율도 가능하다.
따라서, 예로서 하나 이상의 키랄 중심을 갖고 라세미체 형태로 생성된 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 이들의 광학 이성체, 즉 에난티오머 또는 디아스테레오머로 분리될 수 있다. 분리는 키랄 상의 칼럼 분리에 의해 혹은 광학 활성 용매로부터의 재결정에 의해 혹은 광학 활성 산 또는 염기를 사용하거나 예로서 광학 활성 알코올과 같은 광학 활성 시약으로 유도체화한 후 라디칼을 제거함으로써 수행할 수 있다.
가능한 경우 본 발명의 화합물은 토오토머 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 예로서 1급, 2급 또는 3급 아민과 같은 충분한 염기성 그룹을 함유한 경우 무기 및 유기 산을 사용하여 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 설포아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 라셈산, 말산, 엠본산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산으로 형성된다. 형성된 염은 여러가지 중에서도 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 카보네이트, 비카보네이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플레이트, 설포아세테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레이트, 석시네이트, 타르타레이트, 말레이트, 엠보네이트, 만델레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트, 글루타메이트 및 아스파르테이트이다. 추가로 본 발명의 화합물의 염의 화학량론은 1의 정수배 또는 비정수배일 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 카복실 그룹과 같은 충분한 산성 그룹을 함유한 경우 무기 및 유기 염기를 사용하여 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 적합한 무기 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘이 며, 유기 염기의 예는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민 및 리신이다. 추가로 본 발명의 화합물의 염의 화학량론은 1의 정수배 또는 비정수배일 수 있다.
예컨대 용매 또는 수용액으로부터의 결정화로 얻을 수 있는 본 발명의 화합물의 용매화물, 특히 수화물도 바람직하다. 이들 경우 1개, 2개, 3개 또는 임의 개수의 용매화물 또는 물 분자가 본 발명의 화합물과 결합하여 용매화물 및 수화물을 제공할 수 있다.
화학 물질들은 다형 형태 또는 변형으로 불리우는 다양한 정상 상태의 고체를 형성한다. 다형성 물질의 여러가지 변형은 그의 물리적 특성에서 폭넓게 달라질 수 있다. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 여러가지 다형 형태로 존재할 수 있고, 몇몇 변형들은 준안정 상태일 수 있다.
본 발명의 치환된 피리도[2,3-b]피라진의 제조방법을 아래에 설명하기로 한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 반응식 1 내지 5에 도시한 바와 같이 얻을 수 있다.
Figure 112005067678115-PCT00002
치환체 R1 및/또는 R2가 OR5, SR6 또는 NR7R8인 화학식 Ⅰ의 본 발명에 따른 피리도[2,3-b]피라진의 선택된 예를 위한 전구체는 예컨대 반응식 2 또는 당업자에 공지된 상응하는 방법에 따라 수득할 수 있다.
Figure 112005067678115-PCT00003
치환체 R9가 H가 아닌 화학식 Ⅰ의 본 발명에 따른 피리도[2,3-b]피라진의 선택된 예를 위한 전구체는 예컨대 반응식 3의 방법에 따라 수득할 수 있다.
Figure 112005067678115-PCT00004
반응식 1 내지 3에서 수득한 전구체 4, 7 및 13을 예컨대 반응식 4의 방법에 따라 반응시켜서 화학식 Ⅰ의 본 발명에 따른 치환된 피리도[2,3-b]피라진을 수득할 수 있다.
Figure 112005067678115-PCT00005
치환체 R1 및 R2가 선택된 카복실산 에스테르-, 카복사미드-, 설폰산 에스테르- 또는 설폰아미드-치환된 라디칼일 수 있는 화학식 Ⅰ의 본 발명에 따른 피리도[2,3-b]피라진의 선택된 예는 반응식 5의 방법 또는 당업자에 공지된 상응하는 방법에 따라 수득할 수 있다.
Figure 112005067678115-PCT00006
R17 = 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴
출발 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 출발 화합물 4, 7 및 10 내지 13은 화학식 Ⅰ의 본 발명의 피리도피라진의 제조에 유용한 중간체이다.
출발 화합물 및 목적 화합물의 제조에 대해서는 예로서 다음의 주요 문헌을 참조로 할 수 있으며, 그 내용을 본 출원의 설명에 삽입한다.
1)　Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume 4/1a, pp. 343-350
2)　Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4th edition, volume E 7b (part 2), p. 579; Degussa GB　1184848 (1970); S. Seko, et al. EP 735025 (1996)
3)　D. Catarzi, et al.; J. Med . Chem . 1996, 1330-1336; J.K. Seydel, et al.; J. Med . Chem . 1994, 3016-3022
4)　Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, volume E　9c, pp. 231-235
5)　Houben-Weyl/Science of Synthesis, Volume 16, p. 1269
6)　C. Goenczi, et al. J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1 2000, 9, 1417-1422
7)　M. S. A. El-Gaby, et al. Indian J. Chem . Sect. B 2001, 40, 195- 200; M. R. Myers, et al. Bioorg . Med . Chem . Lett . 2003, 13, 3091-3096 ; A. R. Renslo, et al. J. Amer . Chem . Soc . 1999, 121, 7459-7460 ; C. O. Okafor, et al. J. Heterocyclic Chemistry 1983, 20, 199-203
8)　J. Yin, et al. Org . Lett . 2002, 4, 3481-3484 ; O. A. El-Sayed, et al. Arch. Pharm . 2002, 335, 403-410 ; C. Temple, et al. J. Med . Chem . 1992, 35, 988-993
9)　A.M. Thompson, et al. J. Med . Chem . 2000, 4200-4211
10)　G. Heinisch, et al. Arch. Pharm . 1997, 207-210
11)　N.A. Dales, et al. Org . Lett . 2001, 2313-2316; G.　Dannhardt, et al. Arch. Pharm . 2000, 267-274
12)　M.L. Mussous, et al. Tetrahedron 1999, 4077-4094; A.　Kling, et al. Bioorg . Med . Chem . Lett . 2002, 441-446
13)　I.K. Khanna, et al. J. Med . Chem . 2000, 3168-3185
14)　L. Younghee, et al. Bioorg . Med . Chem . Lett . 2000, 2771-2774; N.L. Reddy et al. J. Med . Chem . 1998, 3298-3302
15)　A. V. Wizuycia, et al. J. Org . Chem . 2002, 67, 7151-7154; K. Kano, et al. J. Amer . Chem . Soc . 2002, 124, 9937-9944; M. L. Bushey, et al. J. Amer . Chem . Soc . 2003, 125, 8264-8269, A. Casini, et al. Bioorg . Med . Chem . Lett . 2003, 13, 837-840
화학식 Ⅰ의 화합물의 일반적 제조방법
반응식 1: 제1 단계
2,6-디아미노-3-니트로피리딘 또는 2-아미노-3,5-디니트로피리딘을, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 적합한 불활성 용매에 용해시킨다. 촉매, 예를 들면, 라니 니켈, 탄소 담지 팔라듐 또는 이산화백금(Ⅳ)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 내지 5바아의 압력으로 조절하면서 수소 분위기하에 둔다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 1 내지 16시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 완결된 후, 불용성 잔류물을 예를 들면, 실리카 겔, 셀라이트 또는 시판중인 유리 섬유 필터로 이루어질 수 있는 여과 매체로 여과시키고, 적합한 용매로 세척한다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계를 위해 용액 상태로 사용한다.
제2 단계
1,2-디온 유도체를 적합한 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 또는 디옥산에 도입한다. 도입된 1,2-디온에 환원 직후 2,3,6-트리아미노피리딘 또는 2,3,5-트리아미노피리딘을 상기한 용매들 중의 하나에 조악한 생성물의 용액으로서 첨가하되, 적합한 경우, 아세트산과 같은 산 또는 수산화칼슘과 같은 염기를 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 20분 내지 40시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 완결된 후, 분리된 임의의 침전물을, 예를 들면, 시판중인 여과지로 이루어질 수 있는 여과 매체를 사용하여 여과시키고, 적합한 용매로 세척하고, 잔류하는 고체를 진공 중에 건조시키거나, 반응 혼합물을 진공 중에서 용매 제거한다. 디메틸포름아미드의 사용에 관하여, 반응 혼합물을 다량의 물 속에서 교반시키고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성상을, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류하는 조악한 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 디옥산으로부터 재결정화하거나, 실리카 겔 또는 알루미나로 칼럼 또는 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 이동상으로 는 예로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 사용한다.
반응식 2: 제1 단계
2,3,6-트리아미노피리딘 또는 2,3,5-트리아미노피리딘을 환원 직후에 상기한 용매들 중의 하나에 조악한 생성물의 용액으로서 도입한다. 디에틸 옥살레이트 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 옥살산 유도체를 첨가한 후, 반응 혼합물을 적합한 경우 염화수소산, 황산 또는 빙초산과 같은 산의 존재하에 20℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 10분 내지 24시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 완결된 후, 분리된 임의의 침전물을, 예를 들면, 시판중인 여과지로 이루어질 수 있는 여과 매체를 사용하여 여과시키고, 적합한 용매로 세척하고, 잔류하는 고체를 진공 중에 건조시키거나, 반응 혼합물을 진공 중에서 용매 제거한다. 디메틸포름아미드의 사용에 관하여, 반응 혼합물을 다량의 물 속에서 교반시키고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성상을, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류하는 조악한 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 디옥산 또는 톨루엔으로부터 재결정화하거나, 실리카 겔 또는 알루미나로 칼럼 또는 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 이동상으로는 예로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 사용한다.
제2 단계
디온 유도체(8)를 적합한 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디옥 산 또는 톨루엔 중에, 혹은 용매를 사용하지 않고서 도입한다. 실온에서 염소화제, 예를 들면, 포스포릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 1시간 내지 24시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 적합한 수성 염기, 예를 들면, 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 분리된 침전물을, 예를 들면, 시판중인 여과지로 이루어질 수 있는 여과 매체를 사용하여 여과시키고, 적합한 용매로 세척하고, 잔류하는 고체를 진공 중에 건조시키거나, 수성상을 적합한 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류하는 조악한 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 디옥산 또는 톨루엔으로부터 재결정화하거나, 실리카 겔 또는 알루미나로 칼럼 또는 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 이동상으로는 예로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 사용한다.
제3 단계
중간체(9)를 메탄올, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올 또는 톨루엔과 같은 적합한 불활성 용매, 또는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 용매 중에서, 혹은 용매를 사용하지 않고서, 적합한 경우 적당한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼슘 또는 소듐 메톡시드와 함께 적합한 알코올, 티올 또는 아민과 반응시킬 수 있다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 30분 내지 2일간 반응하도록 둔다. 반 응이 완결된 후, 분리된 임의의 침전물을, 예를 들면, 시판중인 여과지로 이루어질 수 있는 여과 매체를 사용하여 여과시키고, 적합한 용매로 세척하고, 잔류하는 고체를 진공 중에 건조시키거나, 반응 혼합물을 진공 중에서 용매 제거한다. 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드를 사용하는 경우, 반응 혼합물을 다량의 물 속에서 교반시키고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성상을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류하는 조악한 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 디옥산 또는 톨루엔으로부터 재결정화하거나, 실리카 겔 또는 알루미나로 칼럼 또는 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 이동상으로는 예로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 사용한다.
반응식 3: 제1 단계
중간체 (4) 및 (7)을 메탄올, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 메탄올과 같은 적합한 불활성 용매, 또는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 용매 중에서, 혹은 용매를 사용하지 않고서, 적합한 경우 적당한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼슘 또는 소듐 메톡시드와 함께 적합한 클로라이드, 브로마이드 또는 토실레이트와 반응시킬 수 있다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 1시간 내지 24시간 동안 반응하도록 둔다. 달리, 중간체 (4) 및 (7)을 톨루엔 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오다이드, 및 팔라듐 아세테 이트 또는 Pd2(dba)3와 같은 적합한 촉매, 및 BINAP와 같은 적합한 리간드, 및 적합한 염기, 예를 들면, 탄산칼슘 또는 소듐 3급-부톡시드와 함께 반응시킬 수 있다. 반응 혼합물을 60℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 10시간 내지 30시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 완결된 후, 분리된 임의의 침전물을, 예를 들면, 시판중인 여과지로 이루어질 수 있는 여과 매체를 사용하여 여과시키고, 적합한 용매로 세척하고, 잔류하는 고체를 진공 중에 건조시키거나, 존재할 수 있는 임의의 촉매 잔류물을 여과시키고 적합한 용매로 세척하고, 용매를 진공 중에서 제거하거나, 반응 혼합물을 진공 중에서 용매 제거한다. 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드를 사용하는 경우, 반응 혼합물을 다량의 물 속에서 교반시키고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성상을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류하는 조악한 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, EtOH로부터 재결정화하거나, 실리카 겔 또는 알루미나로 칼럼 또는 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 이동상으로는 예로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 사용한다.
반응식 4: 제1 단계
기본 공정을 수행한 후 기본 공정에서 얻은 생성물을 후속 반응에서 당업자에 공지된 방법으로 화학식 Ⅰ의 본 발명의 생성물로 전환시킬 수 있다.
이와 같이 생성물이 반응식 4에 도시된 바와 같이 화합물 14의 유도체인 경우, 기본 반응의 완결 후에 반응 생성물 (4), (7) 또는 (13)을 예로서 디메틸포름 아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 디옥산과 같은 적합한 불활성 용매, 혹은 예로서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 용매 중에서, 혹은 용매를 사용하지 않고서, 적합한 이소시아네이트, 및 적합한 경우 적당한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨, 포타슘 헥사메틸디실라자이드, 피리딘, 트리에틸아민 또는 탄산칼슘과 반응시킬 수 있다. 반응 혼합물을 0 내지 80℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 1 내지 24시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 완결된 후, 분리된 임의의 침전물을, 예를 들면, 시판중인 여과지로 이루어질 수 있는 여과 매체를 사용하여 여과시키고, 적합한 용매로 세척하고, 잔류하는 고체를 진공 중에 건조시키거나, 반응 혼합물을 진공 중에서 용매 제거한다. 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드를 사용하는 경우, 반응 혼합물을 다량의 물 속에서 교반시키고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성상을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류하는 조악한 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 에틸 아세테이트로부터 재결정화하거나, 실리카 겔 또는 알루미나로 칼럼 또는 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 이동상으로는 예로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 사용한다.
생성물이 반응식 4에 도시된 화합물 15의 유도체인 경우, 기본 반응의 완결 후에 반응 생성물 (4), (7) 또는 (13)을 예로서 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 불활성 용매 중에서 포스겐 또는 카보닐디이미다졸 및 적합한 염기와 반응시킬 수 있다. 적합한 경우, 적당한 염기, 바람직하게는 피리딘, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 소듐 아세테이트를 사용한다. 반응 혼합물을 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 15분 내지 24시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 완결된 후, 분리된 임의의 침전물을, 예를 들면, 시판중인 여과지로 이루어질 수 있는 여과 매체를 사용하여 여과시키고, 적합한 용매로 세척하고, 잔류하는 고체를 진공 중에 건조시키거나, 반응 혼합물을 진공 중에서 용매 제거한다. 디메틸포름아미드를 사용하는 경우, 반응 혼합물을 다량의 물 속에서 교반시키고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성상을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류하는 조악한 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 에틸 아세테이트로부터 재결정화하거나, 실리카 겔 또는 알루미나로 칼럼 또는 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 이동상으로는 예로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 사용한다.
이와 같이, 생성물이 반응식 4에 도시된 화합물 16의 유도체인 경우, 기본 반응의 완결 후에 반응 생성물 (4), (7) 또는 (13)을 예로서 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 톨루엔과 같은 적합한 불활성 용매, 혹은 예로서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 용매 중에서, 혹은 용매를 사용하지 않고서, 적합한 이소티오시아네이트, 및 적합한 경우 적당한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨, 트리에틸아민, 탄산칼슘 또는 피리딘과 함께 반응시킬 수 있다. 반응 혼합물을 0 내지 115℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 30분 내지 90시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 완결된 후, 분리된 임의의 침전물을, 예를 들면, 시 판중인 여과지로 이루어질 수 있는 여과 매체를 사용하여 여과시키고, 적합한 용매로 세척하고, 잔류하는 고체를 진공 중에 건조시키거나, 반응 혼합물을 진공 중에서 용매 제거한다. 디메틸포름아미드를 사용하는 경우, 반응 혼합물을 다량의 물 속에서 교반시키고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성상을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류하는 조악한 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 에틸 아세테이트로부터 재결정화하거나, 실리카 겔 또는 알루미나로 칼럼 또는 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 이동상으로는 예로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 사용한다.
생성물이 반응식 4에 도시된 화합물(17)의 유도체인 경우, 기본 반응의 완결 후에 반응 생성물 (4), (7) 또는 (13)을 예로서 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 에탄올 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 불활성 용매 중에서 티오포스겐 또는 티오카보닐디이미다졸 및 적합한 아민과 반응시킬 수 있다. 적합한 경우, 적당한 염기, 바람직하게는 피리딘, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 트리에틸아민 또는 이미다졸을 사용한다. 반응 혼합물을 -10 내지 80℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 1 내지 24시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 완결된 후, 분리된 임의의 침전물을, 예를 들면, 시판중인 여과지로 이루어질 수 있는 여과 매체를 사용하여 여과시키고, 적합한 용매로 세척하고, 잔류하는 고체를 진공 중에 건조시키거나, 반응 혼합물을 진공 중에서 용매 제거한다. 디메틸포름아미드를 사용하는 경우, 반응 혼합물을 다량의 물 속에서 교반시키고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성상을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류하는 조악한 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 에틸 아세테이트로부터 재결정화하거나, 실리카 겔 또는 알루미나로 칼럼 또는 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 이동상으로는 예로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 사용한다.
이와 같이, 생성물이 반응식 4에 도시된 화합물(18)의 유도체인 경우, 기본 반응의 완결 후에 반응 생성물 (4), (7) 또는 (13)을 예로서 아세톤, 톨루엔, 클로로벤젠, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 적합한 불활성 용매, 혹은 예로서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 용매 중에서, 혹은 용매를 사용하지 않고서, 적합한 아미노 니트릴, 및 적합한 경우 적당한 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘, 또는 적합한 산, 바람직하게는 염화수소산과 함께 반응시킬 수 있다. 반응 혼합물을 20 내지 135℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 2 내지 140시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 완결된 후, 분리된 임의의 침전물을, 예를 들면, 시판중인 여과지로 이루어질 수 있는 여과 매체를 사용하여 여과시키고, 적합한 용매로 세척하고, 잔류하는 고체를 진공 중에 건조시키거나, 반응 혼합물을 진공 중에서 용매 제거한다. 잔류하는 조악한 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 디옥산으로부터 재결정화하거나 실리카 겔 또는 알루미나로 칼럼 또는 플래쉬 크로마토그래피하거나 HPLC에 의해 정제한다. 이동상으로는 예로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 사용하거나, HPLC 정제의 경우 예를 들면, 아세토니트릴과 물의 이동상 혼합물을 사용한다.
달리, 생성물이 반응식 4에 도시된 화합물(19)의 유도체인 경우, 기본 반응의 완결 후에 반응 생성물 (4), (7) 또는 (13)을 예로서 디옥산, 톨루엔 또는 에탄올과 같은 적합한 불활성 용매, 혹은 예로서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 용매 중에서, 혹은 용매를 사용하지 않고서 적합한 니트릴, 및 적합한 경우 적당한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민 또는 소듐 헥사메틸디실라지드, 또는 적합한 촉매, 예를 들면, 알루미늄 트리클로라이드, 트리메틸알루미늄, 빙초산 또는 황산과 함께 반응시킨다. 반응 혼합물을 0 내지 200℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 30분 내지 24시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 완결된 후, 분리된 임의의 침전물을, 예를 들면, 시판중인 여과지로 이루어질 수 있는 여과 매체를 사용하여 여과시키고, 적합한 용매로 세척하고, 잔류하는 고체를 진공 중에 건조시키거나, 반응 혼합물을 진공 중에서 용매 제거한다. 잔류하는 조악한 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 디옥산으로부터 재결정화하거나, 실리카 겔 또는 알루미나로 칼럼 또는 플래쉬 크로마토그래피하거나 HPLC에 의해 정제한다. 이동상으로는 예로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 사용하거나, HPLC 정제의 경우 예를 들면, 아세토니트릴과 물의 이동상 혼합물을 사용한다.
반응식 5: 제1 단계
기본 공정을 수행한 후 기본 공정에서 얻어진 생성물을 후속 반응에서 당업자에 공지된 방법으로 화학식 Ⅰ의 본 발명의 생성물로 전환시킬 수 있다.
이와 같이 생성물이 반응식 5에 도시된 바와 같이 화합물 (21) 또는 (24)의 유도체인 경우, 기본 반응의 완결 후에 반응 생성물 (20) 또는 (23)을 예로서 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤 또는 디옥산과 같은 적합한 불활성 용매, 혹은 예로서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 용매 중에서, 혹은 용매를 사용하지 않고서, 적합한 카보닐 클로라이드, 및 적합한 경우 적당한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨, 수산화칼슘, 피리딘, 트리에틸아민 또는 탄산칼슘과 반응시킬 수 있다. 반응 혼합물을 0 내지 110℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 30분 내지 12시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 완결된 후, 분리된 임의의 침전물을, 예를 들면, 시판중인 여과지로 이루어질 수 있는 여과 매체를 사용하여 여과시키고, 적합한 용매로 세척하고, 잔류하는 고체를 진공 중에 건조시키거나, 반응 혼합물을 진공 중에서 용매 제거한다. 달리, 반응 혼합물을 다량의 물 속에서 교반시키고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성상을 염화수소산과 같은 적합한 수성 산으로 중화시킨 후 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류하는 조악한 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올로부터 재결정화하거나, 실리카 겔 또는 알루미나로 칼럼 또는 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 이동상으로는 예로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 사용한다.
생성물이 반응식 5에 도시된 화합물 (22) 또는 (25)인 경우, 기본 반응의 완결 후에 반응 생성물 (20) 또는 (23)을 예로서 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 적합한 불활성 용매, 혹은 예로서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 용매 중에서, 혹은 용매를 사용하지 않고서, 적합한 설포닐 클로라이드, 및 적합한 경우 적당한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨, 수산화칼슘, 피리딘, 트리에틸아민 또는 탄산칼슘과 반응시킬 수 있다. 반응 혼합물을 0 내지 80℃ 범위의 온도에서 수시간, 예를 들면, 30분 내지 16시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 완결된 후, 분리된 임의의 침전물을, 예를 들면, 시판중인 여과지로 이루어질 수 있는 여과 매체를 사용하여 여과시키고, 적합한 용매로 세척하고, 잔류하는 고체를 진공 중에 건조시키거나, 반응 혼합물을 진공 중에서 용매 제거한다. 달리, 반응 혼합물을 다량의 물 속에서 교반시키고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성상을 염화수소산과 같은 적합한 수성 산으로 중화시킨 후 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공 중에서 농축시킨다. 디메틸포름아미드를 사용하는 경우, 반응 혼합물을 다량의 물 속에서 교반시키고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성상을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류하는 조악한 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올로부터 재결정화하거나, 실리카 겔 또는 알루미나로 칼럼 또는 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 이동상으로는 예로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 사용한다.
언급한 일부의 반응 조건 하에서 OH, SH 및 NH2 그룹은 원치 않는 부반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 이들은 보호 그룹을 제공받거나 NH2의 경우 NO2로 치환한 후에 보호 그룹을 제거하거나 NO2 그룹을 환원시킴이 바람직하다. 이와 같이, 상술 한 방법의 변형에서, 출발 화합물 내의 하나 이상의 OH 그룹을 예를 들면, 벤질옥시 그룹으로 치환하고/거나 하나 이상의 SH 그룹을 예를 들면, S-벤질 그룹으로 치환하고/거나 하나 이상의 NH2 그룹을 NO2 그룹으로 치환할 수 있다. 그런 다음 예로서 수소 및 탄소 담지 팔라듐을 사용하여 하나 이상, 바람직하게는 모든 벤질 옥시 그룹(들)을 제거하고/거나 예로서 암모니아 중의 나트륨을 사용하여 하나 이상, 바람직하게는 모든 S-벤질 그룹(들)을 제거하고/거나 예로서 수소 및 라니 니켈을 사용하여 1개 이상, 바람직하게는 모든 NO2 그룹(들)을 NH2로 환원시킬 수 있다.
언급한 일부의 반응 조건 하에서 OH, NH2 및 COOH 그룹은 원치 않는 부반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 하나 이상의 OH 및/또는 하나 이상의 NH2 및/또는 하나 이상의 COOH 그룹을 함유한 출발 화합물 및 중간체를 상응하는 카복실산 에스테르 및 카복사미드 유도체로 전환시키는 것이 바람직하다. 상술한 방법의 변형에서, 하나 이상의 OH 그룹 및/또는 하나 이상의 NH2 그룹을 갖는 출발 화합물 및 중간체를 활성화된 카복실 그룹, 예를 들면, 카보닐 클로라이드 그룹과 반응시킴으로써 카복실산 에스테르 또는 카복스아미드 유도체로 전환시킬 수 있다. 상술한 방법의 변형에서, 하나 이상의 COOH 그룹을 갖는 출발 화합물 및 중간체를 예로서 티오닐 클로라이드 또는 카보닐디이미다졸과 같은 활성제와 반응시킨 후 적합한 알코올 또는 아민과 반응시킴으로써 카복실산 에스테르 또는 카복스아미드 유도체로 전환시킬 수 있다.
화학식 Ⅰ의 본 발명의 피리도[2,3-b]피라진 유도체는 사람, 포유동물 및 가 금류에서 잘못 지시된 세포 신호 전달 과정의 조절, 특히 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 기능 조절과, 예컨대 유방암, 전립선암, 폐암, 피부암 및 난소암과 같은 악성 또는 양성 종양 및 예컨대 재협착증, 건선, 동맥 경화증 및 간경화와 같은 병리적 세포 증식에 근거한 기타 질환의 치료를 위한 약제의 활성 성분으로서 적합하다. 포유동물은 말, 소, 개, 고양이, 토끼, 양 등과 같은 가축 동물일 수 있다.
본 발명의 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 의학적 효능은, 예를 들면, 수용체 티로신 키나제 및 세포질 티로신 및 세린/트레오닌 키나제와의 상호작용을 통한 신호 전달의 조절에 근거할 수 있다. 추가로, 악성 진행을 조절하기 위한 작용의 기타 공지 및 비공지된 기전도 고려할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 사람, 포유동물 또는 가금류에 화학식 Ⅰ의 피리도[2,3-b]피라진 유도체 1종 이상을 종양 치료에 유효한 양으로 투여함을 특징으로 하는 사람, 포유동물 또는 가금류의 종양을 억제하는 방법을 제공한다. 치료를 위해 투여되는 본 발명의 특정한 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 치료적 유효량은 여러가지 중에서도 종양증의 성질 및 단계, 환자의 연령 및 성별, 투여 형태 및 치료 기간에 따라 달라진다. 본 발명의 약제는 액체, 반고체 및 고체의 약제 형태로 투여될 수 있다. 이것은 에어로졸, 분말, 살포 분말 및 발포제, 정제, 피복 정제, 유화액, 포말, 용액, 현탁액, 겔, 연고, 페이스트, 환제, 향정, 캡슐 또는 좌약의 형태로 각각의 경우에 적합한 방식으로 이루어진다.
약제 형태는 1종 이상의 본 발명의 성분 이외에도 사용되는 제약 형태에 따라 적합한 경우 특히 용매, 용액 조촉매, 용해제, 유화제, 습윤제, 소포제, 겔화 제, 증점제, 막 형성제, 결합제, 완충제, 염 형성제, 건조제, 유동 조절제, 충전제, 방부제, 산화 방지제, 착색제, 이형제, 윤활제, 붕해제 및 맛과 냄새의 차단제와 같은 보조 물질을 포함한다. 보조 물질의 선택 및 그의 사용량은 선택되는 약제 형태에 따라서 달라지며 숙련자에 공지된 방식에 근거한다.
본 발명의 약제는 적합한 투여 형태로 용액, 현탁액, 유화액, 포말, 연고, 페이스트 또는 고약으로서 피부에 피내 투여되거나, 정제, 향정, 피복 정제, 물약 또는 양치약으로서 입 및 설점막을 통해 구강, 혀 또는 설하 투여되거나, 정제, 피복 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 유화액으로서 위 및 장 점막을 통해 장내 투여되거나, 좌약, 직장용 캡슐 또는 연고로서 직장 점막을 통해 직장내 투여되거나, 드롭, 연고 또는 분무제로서 비강 점막을 통해 비강 투여되거나, 에어로졸 또는 흡입제로서 기관지 및 폐포 상피를 통해 폐 경로 또는 흡입에 의해 투여되거나, 안구용 드롭, 안구용 연고, 안구용 정제, 라멜라 또는 안구용 로션으로서 결막을 통해 결막내 투여되거나, 생식기 좌약, 연고 및 질 세척제로서 생식기의 점막을 통해 질내 투여되거나 자궁 페서리(pessary)로서 자궁내 경로로 투여되거나, 관주, 연고 또는 부지(bougie)로서 요도관을 통해 요도내 투여되거나, 주사액으로서 동맥내 투여되거나, 주사액 또는 주입액으로서 정맥내 투여되거나, 주사액 또는 보형물로서 피부 내에 투여되거나, 주사액 또는 보형물로서 피하 투여되거나, 주사액 또는 보형물로서 근육내 투여되거나, 주사액 또는 보형물로서 복강내 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 의학적 효능은 실제적인 치료 요건에 비추어 적합한 수단에 의해 연장될 수 있다. 이 목적은 화학적 및/또는 약제학적 수단 에 의해 달성될 수 있다. 효능의 연장을 달성하는 수단의 예로는 보형물 및 리포솜의 사용, 저용해도의 염 및 착화합물의 형성, 또는 결정성 현탁액의 사용이 있다.
이와 관련하여 하기 화학식 Ⅰ의 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 그룹으로부터 유래된 1종 이상의 화합물을 포함하고 그의 유리된 염기 형태 또는 생리학적으로 허용가능한 산의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있는 약제가 특히 바람직하다.
1-알릴-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 1),
1-알릴-3-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 2),
1-알릴-3-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아(실시예 3),
1-알릴-3-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아 하이드로클로라이드(실시예 4),
1-(2-메틸알릴)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 5),
1-(2-메틸알릴)-3-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 6),
1-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(2-메틸알릴)티오우레아(실시예 7),
1-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-니트로페닐)티오우레아(실시예 8),
1-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-니트로페닐)티오우레아 (실시예 9),
1-t-부틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 10),
1-사이클로프로필-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 11),
1-메틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 12),
1-벤질-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 13),
1-(4-플루오로페닐)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 14),
1-사이클로헥실-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 15),
1-이소프로필-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 16),
1-푸란-2-일메틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 17),
1-메틸-3-[3-(4-니트로페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아(실시예 18),
1-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-]피라진-6-일]-3-메틸티오우레아(실시예 19),
1-알릴-3-[3-(4-니트로페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-티오우레아(실시예 20),
에틸 4-[6-(3-알릴티오우레아)피리도[2,3-b]피라진-3-일]-벤조에이트(실시예 21),
1-알릴-3-[3-(3-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아(실시예 22),
1-알릴-3-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 23),
1-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-프로프-2-이닐티오우레아(실시예 24),
1-알릴-3-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아(실시예 25),
1-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(프로페닐)티오우레아(실시예 26),
1-알릴-3-[2,3-비스(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아(실시예 27),
1-[2,3-비스(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(프로페닐)티오우레아(실시예 28),
1-알릴-3-[2-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아(실시예 29),
1-알릴-3-[3-(4-니트로페닐)피리도[2,3-b]피라진-7-일]티오우레아(실시예 30),
1-사이클로프로필-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)우레아(실시예 31),
1-알릴-3-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]우레아(실시예 32),
1-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-p-톨릴우레아(실시예 33),
1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-페닐피리도-[2,3-b]피라진-6-일)우레아(실시예 34),
1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)우레아(실시예 35),
1-펜에틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)우레아(실시예 36),
1-(2,3-디피리딘-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-에틸우레아(실시예 37) 및
1-(2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-에틸우레아(실시예 38).
이하 각각의 화학 명칭으로 명백해진 하기 화합물들은 합성 반응식 1 내지 4의 근거가 되는 일반적 합성 방법에 따라서 합성한다. 추가로, 이들의 NMR 분광 데이터 및 융점을 첨기한다. 이들 화합물의 구조는 하기 표 1의 화학식 Ⅱ 및 치환체 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 명백하다.
사용되는 화학 물질과 용매는 통상의 제조사(Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI 등)로부터 상업적으로 구입하거나 합성하여 얻는다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하겠지만 이들에 제한되지는 않는다.
실시예 1:
3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일아민의 제조(반응식 1, 제1 및 제2 단계에 기재된 반응)
에탄올 210ml 중의 2,6-디아미노-3-니트로피리딘 1.22g(7.92mmol)의 용액을 50℃ 및 5bar에서 촉매로서 라니 니켈을 사용하여 수소화한다. 수소화가 완결된 후 촉매는 유리 섬유 필터를 통해 흡입시킴으로써 여과 제거한다. 여과하기 전에 페닐글리옥살 하이드레이트 1.68g(11.03mmol)을 용기 내에서 에탄올 50ml에 도입한다. 그런 다음 보호 기체로서 질소 하에서 촉매를 여과 제거하고, 수소화 용액을 반응 플라스크 속으로 직접 흡인시킨다. 녹색 기미의 청색 반응 혼합물을 질소 하에 30분간 가열 환류시킨다. 혼합물을 식도록 두고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 진한 갈색의 고체가 최종적으로 수득된다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(이동상: 디클로로메탄/메탄올 혼합물)에 의해 정제하여 담황색의 결정성 고체를 수득한다.
1-알릴-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아의 제조(반응식 4, 제1 단계에 기재된 반응)
수소화나트륨 0.246g(6.14mmol)을 보호 기체로서 질소 하에 무수 디메틸포름아미드 5ml에 도입한다. 혼합물을 빙욕 내에서 0℃로 냉각시킨다. 3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일아민 1.05g(4.72mmol)을 무수 디메틸포름아미드 5ml에 용해시키 고 적가한다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 그런 후 혼합물을 다시 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 무수 디메틸포름아미드 4ml에 용해시킨 알릴 이소티오시아네이트 0.469g(4.72mmol)을 적가한다. 첨가를 마친 후 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 마무리 처리를 위해 혼합물을 약 250ml의 증류수에 붓고, 침전된 오렌지색 고체를 흡입에 의해 여과 제거한다. 수시간 동안 칼럼 크로마토그래피(이동상: 디클로로메탄/메탄올 혼합물)에 의해 정제한 후 분석용 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체를 수득한다.
융점: 239 내지 240℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 4.40 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.07-6.17 (m, 1H), 7.55-7.70 (m, 4H), 8.35 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 12.55 (m, 1H).
하기 실시예는 실시예 1 및 일반적 합성법에서와 같이 합성한다:
실시예 2: 1-알릴-3-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아
융점: 242-243℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 4.42 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.07-6.19 (m, 1H), 7.57-7.68 (m, 3H), 7.97-8.05 (m, 1H), 8.07-8.19 (m, 2H), 8.40-8.52 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 12.56 (t, 1H).
실시예 3: 1-알릴-3-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아
융점: 240-241℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 3.87 (s, 3H), 4.36-4.42 (m, 2H), 5.32 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.06-6.16 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.32 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.56 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 12.56 (m, 1H).
실시예 4: 1-알릴-3-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아 하이드로클로라이드
융점: 160-161℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 4.36-4.43 (m, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 6.05-6.16 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.17 (bs, 1H), 11.24 (s, 1H), 12.56 (m, 1H).
실시예 5: 1-(2-메틸알릴)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]-피라진-6-일)티오우레아
융점: 225-226℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 1.90 (s, 3H), 4.30-4.35 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 7.55-7.80 (m, 4H), 8.30-8.38 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 12.65 (m, 1H).
실시예 6: 1-(2-메틸알릴)-3-(3-나프탈렌-2-일-피리독신[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아
융점: 239-240℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 1.94 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 7.60-7.69 (m, 3H), 8.00-8.5 (m, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.42-8.51 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 12.78 (m, 1H).
실시예 7: 1-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(2-메틸알릴)티오우레아
융점: 251-252℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 1.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.27-4.35 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.46 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 12.68 (m, 1H).
실시예 8: 1-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-니트로페닐)티오우레아
융점: 260-261℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 7.61-7.68 (m, 3H), 7.72 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).
실시예 9: 1-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-니트로페닐)티오우레아
융점: 250-251℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 3.85 (s, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.36-8.42 (m, 3H), 9.53 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.77 (s, 1H).
실시예 10: 1-t-부틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]-피라진-6-일)티오우레아
융점: 227℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 1.65 (s, 9H), 7.53-7.69 (m, 4H), 8.34 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 12.75 (s, 1H).
실시예 11: 1-사이클로프로필-3-(3-페닐피리도[2,3-b]-피라진-6-일)티오우레아
융점: 233-234℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 0.70-0.80 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 7.51-7.72 (m, 4H), 8.36 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).
실시예 12: 1-메틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]-피라진-6-일)티오우레아
융점: 253-254℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 3.25 (s, 3H), 7.59-7.67 (m, 4H), 8.38 (d, 2H), 8.46 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 12.10 (s, 1H).
실시예 13: 1-벤질-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아
융점: 232-233℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 4.96 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.54-7.67 (m, 6H), 8.32 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 12.91 (s, 1H).
실시예 14: 1-(4-플루오로페닐)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]-피라진-6-일)티오우레아
융점: 225-226℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 7.33 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.70-7.81 (m, 3H), 8.34 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 9.57 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).
실시예　15: 1-사이클로헥실-3-(3-페닐피리도[2,3-b]-피라진-6-일)티오우레아
융점: 230-232℃
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 1.50-1.75 (m, 6H), 1.80-2.00 (m, 4H), 7.55-7.70 (m, 4H), 8.37 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.55 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 12.80 (s, 1H).
실시예　16: 1-이소프로필-3-(3-페닐피리도[2,3-b]-피라진-6-일)티오우레아
융점: 229-230℃
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 1.40 (d, 6H), 4.40-4.50 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 4H), 8.36 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 12.48 (s, 1H).
실시예　17: 1-푸란-2-일메틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아
융점: 250℃(분해)
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 4.95 (s, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.59-7.68 (m, 4H), 7.74 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.55 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 12.83 (s, 1H).
실시예 18: 1-메틸-3-[3-(4-니트로페닐)피리도[2,3-b]-피라진-6-일]티오우레아
융점: 270℃
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 3.25 (s, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.64 (d, 2H), 9.64 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 12.03 (s, 1H).
실시예 19: 1-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-]피라진-6-일]-3-메틸티오우레아
융점: 282℃
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 3.25 (s, 3H), 6.98 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 12.10 (s, 1H).
실시예 20: 1-알릴-3-[3-(4-니트로페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아
융점: 244℃(분해)
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 4.40 (s, 2H), 5.36 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 6.08-6.15 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 2H), 9.64 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 12.51 (t, 1H).
실시예 21: 에틸 4-[6-(3-알릴티오우레아)피리도[2,3-b]피라진-3-일]벤조에이트
융점: 223-224℃
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 1.39 (t, 3H), 4.35-4.42 (m, 4H), 5.35 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.08-6.15 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.47 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 9.60 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 12.52 (t, 1H).
실시예 22: 1-알릴-3-[3-(3-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아
융점: 205℃(분해)
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 4.41 (s, 2H), 5.33 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 6.07-6.15 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 12.55 (s, 1H).
실시예 23: 1-알릴-3-(3-벤조[1,3]-디옥솔-5-일피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아
융점: 218-220℃(분해)
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 4.40 (s, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.08-6.20 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.49 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 12.58 (s, 1H).
실시예 24: 1-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-프로프-2-이닐티오우레아
융점: 350℃(분해)
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 2.09 (s, 1H), 2.44 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).
실시예 25: 1-알릴-3-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아
융점: 230℃(분해)
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 4.40 (s, 2H), 5.34 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.07-6.15 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 12.60 (s, 1H).
실시예 26: 1-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(프로페닐)티오우레아
융점:
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 2.12 (d, 3H), 5.17 (m, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.56 (s, 1H), 14.67 (s, 1H).
실시예 27: 1-알릴-3-[2,3-비스(4-하이드록시페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아
융점: 270℃(분해)
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 4.40 (s, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 6.02-6.13 (m, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 12.47 (s, 1H).
실시예 28: 1-[2,3-비스(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(프로페닐)티오우레아
융점: 240℃(분해)
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 2.05 (d, 3H), 5.10-5.18 (m, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 14.56 (d, 1H).
실시예 29: 1-알릴-3-[2-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아
융점: 260℃(분해)
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 4.40 (s, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 6.03-6.12 (m, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 12.40 (s, 1H).
실시예 30: 1-알릴-3-[3-(4-니트로페닐)피리도[2,3-b]피라진-7-일]티오우레아
융점: 250℃(분해)
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 4.23 (s, 2H), 5.19 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.90-6.00 (m, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.64 (d, 2H), 8.92 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
실시예 31: 1-사이클로프로필-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)우레아
융점: 158-160℃
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 0.52-0.60 (m, 2H), 0.72-0.82 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).
실시예　32: 1-알릴-3-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]우레아
융점: 240℃(분해)
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 3.98 (s, 2H), 5.19 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.96-6.05 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
실시예 33: 1-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-p-톨릴우레아
융점: 298-299℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 2.29 (s, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.46 (s, 1H).
실시예 34: 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)우레아
융점: 250℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 7.58-7.67 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 11.82 (s, 1H).
실시예 35: 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(3-페닐-피리도-[2,3-b]피라진-6-일)우레아
융점: 226℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 2.45-2.67 (m, 6H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 4H), 7.55-7.70 (m, 4H), 8.30-8.40 (m, 3H), 9.29 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
실시예 36: 1-펜에틸-3-(3-페닐피리도[2,3-]피라진-6-일)우레아
융점 250℃(분해)
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 2.88-2.95 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.58-7.68 (m, 4H), 8.37 (d, 3H), 9.25 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
실시예 37: 1-(2,3-디피리딘-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-에틸우레아
융점: 236-237℃
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 1.13-1.22 (m, 3H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 4H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.91-7.99 (m, 4H), 8.26 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
실시예 38: 1-(2,3-Di메틸피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-에틸우레아
융점 246-248℃
1H　NMR (d6-DMSO): δ= 1.17 (t, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.24-3.40 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
Figure 112005067678115-PCT00007
Figure 112005067678115-PCT00008
본 발명의 화합물의 생물학적 효능
본 발명의 화합물이 PKB/Akt1, c-Raf-Mek-Erk, B-Raf-Mek-Erk, Mek-Erk, MAPKs, PDGFRbeta, Flt-3, c-Kit, c-Abl, KDR, FGFR1 및 IGF1 R과 같은 사람 세린/트레오닌 및 티로신 키나제에 미치는 억제 효능을 통상의 키나제 분석법으로 시험한다. 전장 키나제 및 절단된 단편(그러나 적어도 세포질 키나제 영역)을 모두 사용한다. Sf9 세포 배양물 내에서 GST(글루타민 S-트랜스퍼라제) 또는 HIS Tag를 갖는 재조합 융합 단백질로서 키나제를 제조한다. 기질 형태에 따라서 샌드위치 ELISA 포르메이트 또는 96-웰 플래쉬플레이트(Flashplates, Perkin Elmer) 상에서의 단순 기질 흡착 분석에 의해 다양한 키나제 반응들을 수행한다.
이하, c-Raf-Mek-Erk 캐스캐이드에 대한 화합물을 시험을 상세히 설명한다. 이어서 c-Raf-Mek-Erk 분석에 대한 선택된 시험 결과를 열거한다.
방법: c-Raf-Mek-Erk ELISA
먼저 96-웰 마이크로티터 플레이트(MTPs)를 사용하여 잠재적 억제제를 최초의 단일-투여량 측정에서 20㎍/ml의 농도로 조사한다. 억제율이 70%를 초과하는 물질을 투여량-반응 연구에 사용한다.
c-Raf-Mek-Erk 캐스캐이드의 재구성을 무세포 ELISA에 의해 정량한다. 다음과 같은 재조합 키나제 단백질을 사용한다: 1) Sf9 세포에서 유래된 구조적 활성의 GST-c-Raf-DD, 2) E. Coli에서 유래된 비활성의 GST-Mek1 및 3) E. Coli에서 유래된 비활성의 His-Erk2.
전형적인 키나제 분석을 각각 20 내지 150ng의 Raf, Mek, Erk 단백질, 1mM ATP, 1OmM MgCl2, 150mM NaCl, 25mM 베타-글리세로포스페이트, 25mM Hepes(pH 7.5)와 함께 50㎕의 최종 부피로 수행한다. 키나제 반응 이전에, 시험 물질들을 각각 3개의 키나제 단백질과 함께 실온에서 30분간 단독으로 예비 배양한다. 키나제 반응을 위하여, 시험 물질과 함께 예비 배양된 키나제들을 합하고 26℃에서 30분간 배양한다. 50℃의 가열 블록 내에서 10분간 최종 농도 2%의 SDS에 의해 반응을 중지시킨다.
면역 검측을 위하여, 반응 혼합물을 안티-Erk-Ab(K-23, Santa Cruz Biotechnology)로 피복된 96-웰 MTPs에 옮기고, 실온에서 60분간 배양시키고 TBST로 3회 세척한다. 50㎕ TBST/1% BSA 중의 안티-포스포-Erk-Ab(#9106, New England Biolabs) 1:500을 첨가하고 4℃에서 하룻밤 배양한다. MTPs를 TBST로 3회 세척한 후, 2차 항-생쥐 IgGPOD 컨쥬게이트(#NA931, Pharmacia) 1:2500를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 배양한 후 다시 TBST로 3회 세척한다. 키나제 반응의 비색 검측을 위하여, 50㎕의 OPD(o-페닐디아민 디하이드로클로라이드) 크로모겐 완충액을 피펫으로 각각의 웰에 주입하고 37℃에서 30분간 배양한다. 그런 후 착색 반응을 492nm에서 ELISA 판독기로 측정한다.
31.6pM 내지 100μM의 반대수적으로 점진되는 10가지 농도로 동일한 실험 설계를 사용하여 투여량-반응 플롯의 실험적 측정을 수행한다. 그래프패드프리즘(GraphPadPrism)에서 IC50 값을 산출한다.
본 발명의 화합물은 400nM 범위의 IC50값으로 Erk 인산화의 효과적인 억제를 나타낸다(실시예 4 및 12 참조).
Figure 112005067678115-PCT00009

Claims (14)

  1. 라세미체, 순수한 에난티오머 및/또는 디아스테레오머 또는 이들 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 또는 토오토머 형태로 존재할 수 있는 화학식 Ⅰ의 신규한 피리도[2,3-b]피라진 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염(이 염은 염기성 화합물을 무기 및 유기 산으로 중화시키거나 산성 화합물을 무기 및 유기 염기로 중화시켜서 수득할 수 있다), 유도체 또는 동족체, 및 이둘의 용매화물, 수화물 및 다형 형태.
    화학식 I
    Figure 112005067678115-PCT00010
    위의 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로
    (i) 수소,
    (ii) 하이드록실,
    (iii) 할로겐,
    (iv) 알킬(여기서, 알킬 라디칼은 포화되어 있으며, 1 내지 8개의 C 원자로 이루어질 수 있다),
    (v) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NHS02-알킬-아릴, NHS02-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, O-(CH2)n-O(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다), OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬-사이클로알킬, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-아릴 및 알킬-헤테로아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치환될 수 있다),
    (vi) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NHS02-알킬-아릴, NHS02-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치환될 수 있다),
    (vii) OR5(여기서, R5는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치 환될 수 있다),
    (viii) SR6(여기서, R6는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치환될 수 있다),
    (ix) NR7R8[여기서, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치환될 수 있다)이거나, R7과 R8이 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 그 자체 내에서도 치환될 수 있다)이고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 NR9R10일 수 있으며, 단 R3이 NR9R10일 때, R4는 H이고, R4가 NR9R10일 때, R3은 H이며,
    R9는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치환될 수 있다)일 수 있고,
    R10은 -C(Y)NR11R12[여기서, Y는 O, S이고, R11 및 R12는 서로 독립적으로
    (i) 수소,
    (ii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NHS02-알킬-아릴, NHS02-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤 테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NHS02-알킬-아릴, NHS02-알킬-헤테로아릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테 로아릴, OP(O)(OH)2, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로-사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-아릴, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iv) 동일하거나 상이한 하나 이상의 OH, O-알킬, O-아릴, NH2, NH-알킬, NH-아릴, 알킬, 알킬-아릴 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (v) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NHS02-알킬-아릴, NHS02-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, O-(CH2)n-O(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다), OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (vi) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NHS02-알킬-아릴, NHS02-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
    (vii) -C(O)-R17(여기서, R17은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 알킬 및 아릴 치환체는 그 자체 내에서도 치환될 수 있다)이거나,
    (viii) R11과 R12가 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴일 수 있다]이거나,
    R10은 -C(Y)NR13R14[여기서, Y는 NH이고, R13 및 R14는 서로 독립적으로
    (i) 수소,
    (ii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHS02-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO3H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHS02-헤테로아릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이 클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iv) 동일하거나 상이한 하나 이상의 OH, O-알킬, O-아릴, NH2, NH-알킬, NH-아릴, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (v) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, O-(CH2)n-O(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다), OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알 킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (vi) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이거나,
    (vii) R13과 R14가 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴일 수 있다]이거나,
    R10은 -C(NR15)R16[여기서, R15는 H이고, R16은
    (i) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-아 릴, NHS02-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO3H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (ii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHS02-헤테로아릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 OH, O-알킬, O-아릴, NH2, NH-알킬, NH-아릴, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (iv) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, O-(CH2)n-O(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다), OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (v) 동일하거나 상이한 하나 이상의 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클 릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHS02-아릴, NHS02-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다]일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-옥틸, 에틸 레닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐 및 옥티닐일 수 있는, 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 헤테로사이클릴 라디칼이 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐일 수 있는, 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체.
  4. 제1항에 있어서, 헤테로아릴 라디칼이 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐 및 아크리디닐일 수 있는, 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    1-알릴-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-알릴-3-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-알릴-3-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아,
    1-알릴-3-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아 하이 드로클로라이드,
    1-(2-메틸알릴)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-(2-메틸알릴)-3-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(2-메틸알릴)티오우레아,
    1-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-니트로페닐)티오우레아,
    1-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-니트로페닐)티오우레아,
    1-t-부틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-사이클로프로필-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-메틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-벤질-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-(4-플루오로페닐)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-사이클로헥실-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-이소프로필-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-푸란-2-일메틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-메틸-3-[3-(4-니트로페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아,
    1-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-]피라진-6-일]-3-메틸티오우레아,
    1-알릴-3-[3-(4-니트로페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-티오우레아,
    에틸 4-[6-(3-알릴티오우레아)피리도[2,3-b]피라진-3-일]-벤조에이트,
    1-알릴-3-[3-(3-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아,
    1-알릴-3-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-프로프-2-이닐티오우레아,
    1-알릴-3-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아,
    1-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(프로페닐)티오우레아,
    1-알릴-3-[2,3-비스(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아,
    1-[2,3-비스(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(프로페닐)티오우레아,
    1-알릴-3-[2-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아,
    1-알릴-3-[3-(4-니트로페닐)피리도[2,3-b]피라진-7-일]티오우레아,
    1-사이클로프로필-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)우레아,
    1-알릴-3-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]우레아,
    1-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-p-톨릴우레아,
    1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-페닐피리도-[2,3-b]피라진-6-일)우레아,
    1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)우레아,
    1-펜에틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)우레아,
    1-(2,3-디피리딘-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-에틸우레아 및
    1-(2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-에틸우레아 중의 하나인, 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 약제.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 성분 및/또는 약제학적 담체 및/또는 희석제 또는 기타의 부형제와 함께 조성물 속에 존재하는 약제.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 피리도[2,3-b]피라진 유도체를 통상의 약제학적 담체 및/또는 희석제 또는 기타의 보조 물질과 함께 약제학적 제제로 가공하거나 치료에 유용한 형태로 전환시킴을 특징으로 하는, 제6항 또는 제7항에 따르는 약제의 제조방법.
  9. 약제학적 성분으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체 화합물.
  10. 잘못 지시된 세포 신호 전달 과정으로부터 발생한 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 치료 활성 성분으로서의 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르 는 화학식 Ⅰ의 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 재협착증, 건선, 동맥 경화증 및 간경화와 같은 병리적 세포 증식에 기초하는 질환을 치료하기 위한 용도.
  12. 제10항에 있어서, 악성 또는 양성 종양, 특히 유방암, 전립선암, 폐암, 피부암 및 난소암을 치료하기 위한 용도.
  13. 제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람, 포유동물 및 가금류에서 잘못 지시된 세포 신호 전달 과정으로부터 발생한 질환, 및 병리적 세포 증식에 기초하는 질환, 및 악성 또는 양성 종양을 치료하기 위한 용도.
  14. 제10항에 있어서, 잘못 지시된 세포 신호 전달 과정을 조절하기 위한, 특히 c-Raf, B-Raf, Mek, MAPKs, PDGFRbeta, Flt-3, IGF1R, PKB/Akt1, c-Kit, c-Abl, FGFR1 및 KDR과 같은 활성 및 비활성의 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 기능에 영향을 미치기 위한 용도.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006216998B2 (en) * 2005-02-14 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
AU2006313701B2 (en) * 2005-11-11 2012-05-31 Aeterna Zentaris Gmbh Novel pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
EP1785423A1 (de) * 2005-11-11 2007-05-16 Zentaris GmbH Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Modulatoren von Kinasen
JO2985B1 (ar) * 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
EP1990342A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
EP2483407A2 (en) 2009-09-30 2012-08-08 President and Fellows of Harvard College Methods for modulation of autophagy through the modulation of autophagy-enhancing gene products
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2508184A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Æterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine derivatives and their use
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
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GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2015144808A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
KR102479693B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 조합물
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
RU2747644C2 (ru) 2015-09-23 2021-05-11 Янссен Фармацевтика Нв Бигетероарил-замещенные 1,4-бензодиазепины и пути их применения для лечения рака
KR20180052623A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규 화합물
WO2018237190A1 (en) * 2017-06-22 2018-12-27 City Of Hope PYRIDOPYRAZINE COMPOUNDS AND USES THEREOF

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9413975D0 (en) * 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
TW274550B (ko) * 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
UA71555C2 (en) * 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
CN101851173A (zh) 2001-09-14 2010-10-06 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
US7223738B2 (en) 2002-04-08 2007-05-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
JP4451136B2 (ja) 2002-04-08 2010-04-14 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性阻害薬
AU2003226301A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-20 Merck And Co., Inc. Method of treating cancer
US7718651B2 (en) 2002-07-02 2010-05-18 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
BR0315053A (pt) 2002-10-03 2005-08-09 Targegen Inc Agentes vasculostáticos , composição, artigo e processo de preparação dos mesmos
DE10323345A1 (de) * 2003-05-23 2004-12-16 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren

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