TWI341839B - Novel pyridopyrazines and the use thereof as kinase inhibitors - Google Patents

Description

1341839 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本案發明係有關於吡啶並[2，3 — b]吡哄類之激酶調 節劑’亦有關於彼等之製備以及彼等作爲藥物之應用，該 藥物用於調節錯導之細胞訊號轉導過程，特別是，用於影 響酪胺酸與絲胺酸/羥丁胺酸激酶的作用，以及用於治療 惡性或良性腫瘤病與其他由病理性細胞增生造成之疾病， 例如，再狹窄、牛皮癖、動脈硬化、肝硬化。 【先前技術】 蛋白質激酶的活化爲細胞訊號轉導過程中的重要事件 。在各種病理狀態中可以觀察到異常的激酶活化。所以目 標化的激酶抑制爲基本之治療目標。 蛋白質的磷酸化一般由胞外訊號啓動，且代表一用於 控制各種細胞事件（例如，代謝過程、細胞生長、細胞遷 移、細胞分化、細胞膜運送、細胞凋亡）之統一機轉。激 酶蛋白質一族負責蛋白質的磷酸化。這些酶催化磷酸鹽移 轉至特定的基質蛋白質。根據基質的特異性，可將激酶分 成兩大類：酪胺酸激酶與絲胺酸/羥丁胺酸。受體酪胺酸 激酶與細胞質酪胺酸與絲胺酸/羥丁胺酸激酶均爲細胞訊 號轉導過程中重要的蛋白質。這些蛋白質的過度表現或分 解在由病理性細胞增生造成之疾病中扮演重要的角色，包 括，特別是，代謝疾病、結締組織疾病、血管疾病、與惡 性及良性腫瘤病。腫瘤的啓動與發展時’通常以腫瘤病發 -5- (2) (2)1341839 生，即，成爲異常且組成活性之激酶蛋白質。此過度之激 酶活化的結果是’例如，失控的細胞生長與降低的細胞死 亡。腫瘤誘導之生長因子的刺激也可能爲激酶過度刺激的 原因。所以對所有受激酶影響之病理過程’有必要硏發激 酶調節劑。 【發明內容】 所以本案發明在於提出適合作爲受體酪胺酸激酶與細 胞質酪胺酸與絲胺酸/羥丁胺酸激酶之調節劑的新穎化合 物。因爲在錯導之細胞訊號轉導過程中並非所有的激酶皆 必須表現爲腫瘤病激酶或組成活性酶，例如，在 Raf/Mek/Erk的例子中，所以在本案發明中，非活性的激 酶亦被視爲治療目標蛋白質，即，本案新穎化合物可以與 活性及非活性的激酶結合，進而影響訊號轉導。 6或7位置經取代的吡啶並[2，3 - b ]吡畊衍生物廣泛 地作爲醫藥活性化合物以及醫藥化學中的合成單元。例如 ’ W099/1 7759揭示6位置具有，特別是，烷基—，芳基 -與雜芳基-取代胺基甲酸酯之吡啶並[2，3 - b]吡畊類 。這些化合物意欲用於調節絲胺酸一 丁胺酸蛋白質激酶的 功能。 W004/005472 ( White等人）揭示，特別是，6位置 經胺基甲酸酯取代之吡啶並[2，3 — b]吡哄類，且其係作 爲抗囷物質’用於抑制細菌生長。其中並未提及抗腫瘤功 (3) (3)1341839 某些二苯基喹喏啉與一吡啶並[2，3-b]吡哄類，其 於苯環上具有特定烷基吡咯啶基、烷基六氫吡啶基或焼基 磺醯胺基’且可再於6或7位置帶有脲或胺基甲酸酯取代 基已見於 WO03/084473 ( Barnett 等人），W〇〇3/〇86394 (Bilodeau 等人）與 W003/086403 ( Lindsley 等人），且 係作爲絲胺酸/丁胺酸激酶活性的抑制劑。應用這些化合 物治療癌症已被提出。但其中所述吡啶並[2，3 - b]吡哄 類例示化合物並未說明具有何種特定生物功效。再者，其 結構與本案發明之吡啶並[2，3 - b]吡畊類亦有顯著的結 構差異。 再者，WO03/024448 ( Delorme等人）揭示經醯胺基 -與丙烯醯胺基取代之吡啶並[2，3 - b]吡畊類，其亦包 含胺基甲酸酯作爲額外的取代基’該化合物可以作爲組蛋 白去乙醯基酶的抑制劑，而用於治療細胞增生之疾病。 另一文獻（C · T e m p 1 e，J r ·; J . M e d . C h e m · 1 9 9 0，3 0 4 4 -3050 )於一實施例中揭示6 —胺基甲酸乙酯-取代之吡啶 並[2 ’ 3 - b] Dtt哄衍生物的合成。抗腫瘤功效並未被揭示 或變得顯而易知。 另一 ό —胺基甲酸乙酯-取代之吡啶並[2，3_bp比哄 衍生物的合成見於 R.D. Elliott 的發表刊物 （ J-Ofg‘Chem’1968，2393 — 2397)。這些化合物的生物功 效並未被揭示或變得顯而易知》 C.Temple ’ Jr.的發表刊物（j,Med.Chem l968，1216 _ 1 2 1 8 )揭示6 —胺基甲酸乙酯_取代之吡啶並[2，3 — b ] (4) 1341839 批畊類的合成與硏究，顯示其爲有潛力之抗瘧疾藥劑。抗 腫瘤功效並未被揭示或變得顯而易知。 現今出人意料外地發現吡啶並[2，3 - b ]吡畊類中的 新穎化合物，其於6或7位置經取代，例如，經脲 '硫脶 、胍或甲脒基取代，係適合用來製造下述藥物，該藥物用 於調節錯導之細胞訊號轉導過程，特別是，用於影響酪胺 酸與絲胺酸/羥丁胺酸激酶的作用，以及用於治療惡性或 良性腫瘤病，例如，乳房、攝護腺、肺、皮膚、卵巢者， 與其他由病理性細胞增生造成之疾病.就此方面，本案發 明揭示如通式I之吡啶並[2，3 - b ]吡哄類新穎化合物：

其中R] — R4具有如下定義·· R1與R2可各自爲： (i ) 氫 (ii ) 羥基 (iii ) 鹵素1例如，氯或溴 (i v ) 院基’其中該院基爲飽和且可由]至8個 碳原子所組成， 未經取代或經取代芳基，其中該芳基可具

有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F，C1，B NH—環烷基，NH—雜 ，CF3，CN，NH2，NH -烷基’ 環基，NH_芳基，NH —雜芳基，NH —院基—環院基 (5) (5)1341839 NH -烷基—雜環基，NH -烷基一芳基，NH-烷基—雜芳 基，NH -烷基—NH2，NH -烷基—OH，N (烷基）2, NHC ( 0 )-烷基，NHC(O) - 環烷基，NHC(O)-雜 環基，NHC(O)—芳基，NHC(O) - 雜芳 31， NHC ( 0 )—烷基—芳基，NHC(O)-烷基一雜芳基， NHS02 -院基，NHS02 —環院基，NHS02 —雜環基， NHS〇2 —芳基，nhso2-雜芳基，nhso2 —烷基一芳基， NHS02-烷基一雜芳基，N02，SH，S —烷基，S—芳基， S - -雜芳基， OH，OCF3，0 - 烷基， 0 —環烷基 '0 - 雜 環 基 ，0 _芳基，0 — 雜芳基， 〇 -烷 基-環烷基， '0 - 烷 基 — 雜環 基，（ )一院基 _芳基， ◦-烷 基-雜芳基 ’ 0 — 院 基 — 0H， 0 - (ch2 ) n - 0，0C ( 0 ) I —烷基，0 C ( 0 ) — 環 烷基 ，0C (〇)- -雜環基 ，0C ( 0 ) -芳基， 0C ( 0 ) — 雜芳 基，0C ( 0) _烷基- -芳基 ，0C ( 0 )- 烷基 — 雜 芳 基， oso3 H，0 S 0 2 —烷基 ，0S0 2 -環垸基' OS〇2 — 雜 環 基， oso2 -芳基 ，oso2- 雜芳基 ：' 0 S 0 2 —烷 基一 芳 基 0S0 2 -烷 基一雜芳基，〇P (〇 ) (OH) 2，C (〇 ) — 烷 基 ，C (〇 ) -芳基 ，C ( 0 ) —雜芳基，co2h = 'C〇2 — 烷 基 ，C 0 2 —環烷基， C〇2 -雜 環基， co2 -芳基， C〇2 — 雜 芳 基， co2 - .院基- 環烷基， C〇2 - 烷基-雜環基，co2 — 院 基— 芳基 ，C02 - 烷基-雜 芳基， C ( 0 ) - NH2， C (〇 ) NH - 烷基， C ( 0 ) NH-環 烷基，c ( 0 )NH — 雜 環 基， C ( 0 )NH- 芳基，C (0) NH-雜芳基， C (〇 ) NH — -烷基- 環烷基 > C ( 0 )Ν Η _烷基 -雜 環 基 -9- (6) 1341839 ，（：（Ο) NH -烷基—芳基，C(0) NH -烷基一雜 ，C(0) N (烷基）2，C(0) N(環烷基）2，C(< (芳基）2，C(0) N(雜芳基）2，SO —烷基，SO -’ S02 -烷基，S02 -芳基，S02NH2 ' S02NH -院 so2nh -芳基，so2nh-雜芳基，S02NH —烷基一芳 so3h，so2o -烷基，so2o —芳基，so2o -烷基—芳 烷基，環烷基，雜環基，芳基或雜芳基，η可爲1，2 ，且該烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，烷基 烷基，烷基-雜環基，烷基-芳基與烷基-雜芳基取 本身可經取代， (vi ) 未經取代或經取代雜芳基，其中該雜 可具有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F ，Br，I，CF3，CN，NH2，NH —烷基，NH -環烷基 一雜環基，NH -芳基，NH-雜芳基，NH-烷基一環 ，NH —烷基一雜環基，NH —烷基—芳基，NH —烷· 芳基，NH —烷基一 NH2，NH —烷基_0H，N (烷基： NHC ( 0 )—烷基，NHC(O) - 環烷基，NHC(O) 環基，NHC(O) _芳基，NHC(O) -雜芳基， NHC ( 0 ) 一烷基—芳基，NHC(O) -烷基一雜芳 nhso2-烷基，nhso2 —環烷基，nhso2 —雜環 nhso2—芳基，nhso2 -雜芳基，nhso2 —烷基一芳 NHS02-烷基—雜芳基，N02，SH，S —烷基，S-芳 S-雜芳基，OH，OCF3，0 -烷基，0 —環烷基，0-，〇-雜芳基，〇 -烷基—環烷基，0 —烷基一雜環3 芳基 0 ) N 芳基 基， 基， 基， 或3 一環 代基 芳基 .，C1 ，NH 烷基 -雜 )2 ' _雜 基， 基， 基， 基， 芳基 j ，〇 -10- (7) (7)1341839 -烷基一芳基，0-烷基一雜芳基，0C(0) -烷基， 0C ( 0 ) 一環烷基，oc(o) -雜環基，oc(o)—芳基 ，〇c(o) -雜芳基，oc(o) -烷基—芳基，oc(o) —烷基—雜芳基，〇so3h，oso2~烷基，oso2—環烷基 ，oso2—雜環基，oso2-芳基，oso2 —雜芳基，oso2-烷基—芳基，〇S02 —烷基—雜芳基，OP(O) (OH) 2, c(0)—烷基，c(o)-芳基，c(o)—雜芳基，co2h ，co2 —烷基，co2 -環烷基，co2-雜環基，co2-芳基 ，C〇2 —雜芳基，C〇2 —院基—環院基，C〇2 —院基—雜環 基，C〇2 —院基一芳基’ C〇2 —院基一雜芳基’ c(o) -NH2，C(0) NH —烷基，C(0) NH —環烷基， C(0) NH- 雜環基，C(〇) NH —芳基，C(0) NH— 雜 芳基，C(0) NH —烷基—環烷基，C(0) NH -烷基一 雜環基，C(0) NH —烷基一芳基，C(0) NH -烷基一 雜芳基，C(0) N (烷基）2，C(0) N(環烷基）2， C(0) N (芳基）2，C(0) N(雜芳基）2，SO —烷基， so—芳基，so2—烷基，s〇2—芳基，so2nh2，so2nh-烷基，so2nh-芳基，so2nh-雜芳基，s〇2nh—烷基一 芳基，S03H，S020 -烷基，S020 —芳基，S020 —烷基一 芳基，烷基，環烷基，雜環基，芳基或雜芳基，且該烷基 ，環烷基，雜環基，芳基與雜芳基取代基本身可經取代， (vii) 0R5，其中R5可爲烷基，環烷基，雜環基 ，芳基，雜芳基，烷基環烷基，烷基雜環基，烷基芳基或 烷基雜芳基，且該烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基 -11 - (8) (8)1341839 環烷基，烷基雜環基，烷基芳基或烷基雜芳基本身 可經取代， (Viii ) SR6，其中R6可爲烷基，環烷基，雜環基 ’方基’雜芳基，烷痤環烷基，烷基雜環基，烷基芳基或 kSlt芳基’且該烷基，環烷基，雜環基，芳基與雜芳基 環烷基，烷基雜環基，烷基芳基或烷基雜芳基本身 可經取代， (ix ) NR7R8 >其中 R7與 R8可獨立地各爲氫， 院基’環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，環烷基，烷基雜 胃基’院基芳基或烷基雜芳基，且該烷基，環烷基，雜環 基’芳基與雜芳基，烷基環烷基，烷基雜環基，烷基芳基 或烷基雜芳基本身可經取代， 或R7與R8合倂爲環烷基或雜環基，其中該環烷基 與雜環基本身可經取代。 R3 與 R4 可獨立地各爲氬或 NR9R10，惟當 R3=NR9R10 時，R4 = H，且當 R4 = NR9R10 時，R3 = H， 其中R9可爲氫，烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜 芳基’烷基環烷基，烷基雜環基，烷基芳基或烷基雜芳基 ’且該烷基，環烷基，雜環基，芳基與雜芳基，烷基環燒 基，烷基雜環基，烷基芳基或烷基雜芳基本身可經取代， R] 0可爲： —C(Y) NR11R12，其中 Y 爲 0 或 S 且 R11 與 Rl2 可獨立地各爲 (i ) 氫， 12- 1341839 Ο) (ϋ ) 未經取代或經取代烷基，其中該烷基可 有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F，C卜 ，：I，CF3，CN，NH2，NH —烷基，NH —環烷基，NH — 環基，NH -芳基，NH —雜芳基，：NH_烷基一環烷基 NH -院基—雜環基，NH-院基—芳基，NH-院基—雜 基，N (烷基）2，NHC(0) - 烷基，NHC(O) _ 環 基，NHC(O)—雜環基，：NHC(O) - 芳基，NHC(C —雜芳基，NHC(O)—烷基一芳基，NHC(O)—烷 _雜芳基，NHS02-烷基，NHS〇2—環烷基，NHS02 — 環基，NHS02—芳基，NHS02 —雜芳基，NHS02-烷基 芳基，NHS02 —烷基—雜芳基，N02，SH，S —烷基，S 環烷基，S —雜環基，S —芳基，S-雜芳基，OH，OCF: 〇 -烷基，〇 -環烷基，〇-雜環基，〇 -芳基，◦一雜 基，〇 —烷基—環烷基，〇_烷基一雜環基，〇 —烷基— 基，0_烷基—雜芳基，0C(0)—烷基，0C(0) _ 烷基，oc(o) -雜環基，oc(o)—芳基，oc(o) 雜芳基，〇c(o)—烷基—芳基，oc(o)-烷基—雜 基，oso3h，oso2—烷基，oso2 - 環烷基，oso2_ 雜 基，oso2 -芳基，oso2 -雜芳基，oso2-烷基一芳基 〇S〇2 —烷基一雜芳基，0P(0) (0H) 2，C(0) _ 烷 ，（：（0) - 芳基，c(o) - 雜芳基，C02H，co2—烷 ，co2-環烷基，co2-雜環基，co2 —芳基，co2 —雜 基，C〇2 —院基一環院基，C〇2-院基—雜環基，C〇2_ 基—芳基，co2 —烷基一雜芳基，c(o) —nh2， 具 Br 雜 ί 芳 院 ) 基 雜 芳 芳 環 芳 環 Ϊ 基 基 芳 烷 -13- (10) (10)1341839 C(O) NH - 烷基，c(0) NH- 環烷基，C(O) NH -雜 環基，C(O) NH —芳基，C(O) NH-雜芳基， C(O) NH -烷基一環烷基，C(O) NH—烷基一雜環基 ，C(O) NH -烷基—芳基，C(O) NH —烷基一雜芳基 ，C(O) N (烷基）2，C(O) N(環烷基）2，C(O) N (芳基）2，C(O) N(雜芳基）2，SO —烷基，SO-芳基 > S02 -烷基，S02 —芳基，S〇2NH2，S02NH —烷基’ so2nh—芳基《 so2nh—雜芳基，so2nh_烷基一芳基， so3h，so2o —烷基，so2〇 -芳基，so2o -烷基一芳基， 環烷基，雜環基，芳基或雜芳基， (i i i )未經取代或經取代環烷基，其中該環烷基可具 有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F，Cl，Br ，I，NH2，NH —烷基，NH_環烷基，NH —雜環基，NH 一芳基，NH -雜芳基，NH —烷基一芳基，NH -烷基一雜 芳基，N (烷基）2，NHC ( 0 ) _烷基，NHC ( 0 ) -環 烷基，NHC(O)—雜環基，NHC(O)—芳基， NHC ( 0 )-雜芳基，NHC(O)—烷基—芳基， NHC ( 0 )—烷基—雜芳基，NHS02 —烷基，NHS02 —環 烷基，NHS〇2 -雜環基，NHS〇2 -芳基，NHS〇2 -雜芳基 ，nhso2 —烷基一芳基，nhso2 —烷基一雜芳基，0H，0 一烷基，〇-環烷基，0-雜環基，〇-芳基，0-雜芳基 ，0 —烷基一芳基，〇_烷基_雜芳基，〇c(o) _烷基 ，oc(o)—環烷基，oc(o)-雜環基，oc(o)—芳 基，oc(o)—雜芳基，oc(〇) _烷基—芳基， -14- (11) (11)'1341839 〇C ( Ο ) 一烷基—雜芳基，0S03H，oso2 -烷基，oso2 —環烷基，oso2 —雜環基，oso2—芳基，oso2 -雜芳基 ，OS〇2 —院基—3s基’ OS〇2 —院基一雜芳基， 0P ( 0 ) ( 0H ) 2，co2h，co2 -院基，co2- 環烷， C〇2-雜環基，co2 -芳基，co2-雜芳基，co2 -烷基環 院基，C〇2 -院基—雜環基，C〇2 -院基一芳基，C〇2 -院 基一雜芳基，c(0) — NH2，C(O) NH—芳基，C(0) NH_環烷基，C(0) NH_雜環基，C(0) NH—芳基， C(0) NH —雜芳基，C(0) NH —烷基一環烷基， C(0) NH —烷基一雜環基，C(0) NH_烷基-芳基， C(0) NH —烷基一雜芳基，C(0) N (烷基）2， C(0) N(環烷基）2，C(0) N (芳基）2，C(0) N( 雜芳基）2，烷基或芳基， (iv ) 未經取代或經取代雜環基，其中該雜環基 可具有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：0H，0 一烷基，〇 —芳基，NH2，NH —烷基，NH-芳基，烷基， 院基-芳基或芳基' (v ) 未經取代或經取代芳基，其中該芳基可具 有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F，Cl，Br ，：I，CF3，CN，NH2，NH —烷基，NH —環烷基，NH -雜 環基，NH -芳基，NH -雜芳基，NH -烷基—環烷基， NH —烷基一雜環基，NH —烷基—芳基，NH-烷基—雜芳 基，NH -烷基_ NH2，NH —烷基一 OH，N (烷基）2， NHC ( 0 )—烷基，NHC(O)—環烷基，NHC(O) -雜 -15- (12) (12)1341839 環基，NHC(O) -芳基，NHC(O) -雜芳基， NHC ( 0 ) -烷基一芳基，NHC (0) -烷基—雜芳基， NHS02 —烷基，NHSCh —環烷基，NHS02 —雜環基， NHS02 —芳基，NHS02-雜芳基，NHS〇2—烷基一芳越， NHS02 —烷基-雜芳基，N02，SH，S -烷基，S -環烷基 ，s_雜環基，S —芳基，S-雜芳基，OH，0CF3，0-烷 基，〇-環烷基，〇-雜環基，〇_芳基，〇-雜芳基，〇 一院基—環院基，〇 -垸基—雜環基，〇-院基—芳基，〇 —烷基一雜芳基，〇 -烷基一 0H，0- （CH2) n-0， 〇C ( 0 )—烷基，oc(o)-環烷基，oc(o) -雜環基 ，oc(o) -芳基，oc(o) -雜芳基，oc(o)—烷基 —芳基，〇c(o)—烷基—雜芳基，0S03H，oso2 —烷基 ，oso2 -環烷基，oso2 —雜環基，oso2_芳基，oso2-雜芳基，〇S〇2 —院基—芳基，〇S〇2-院基一雜方基， OP ( O ) (0H) 2，oso2_ 雜環基，oso2_ 烷基一芳基， 〇so2 —烷基一雜芳基，〇P(0) (oh)2，c(〇) —烷基 ，c(o)-芳基，c(o)-雜芳基，C02H，co2—烷基 ，co2-環烷基，co2 -雜環基，co2 -芳基，c〇2—雜芳 藤，C〇2 —院基一環院基’ C〇2 —院基一雜環基，C〇2 —垸 基—芳基，co2-烷基—雜芳基，c(o) - nh2， C(0) NH -烷基，C(0) NH -環烷基，C(0) NH_ 雜 環基，C(0) NH_芳基，C(0) NH-雜芳基， C(0) NH-烷基—環烷基，C(0) NH_烷基一雜環基 ，（：（0) NH —烷基—芳基，C(0) NH —烷基一雜芳基 -16 - (13) (13)1341839 ，（：（Ο) N (烷基）2，C(0) N(環烷基）2，C(0) N (芳基）2，C(0) N(雜芳基）2，SO -烷基，SO-芳基 ’ S02 - 烷基，S02 —芳基，S02NH2，S02NH - 院基， S02NH —芳基，S02NH —雜芳基，S02NH —烷基—芳基， so3h，S02〇 —烷基，S〇2〇—芳基，S020-烷基芳基，烷 基，環烷基，雜環基，芳基或雜芳基，η可爲1，2或3， (vi ) 未經取代或經取代雜芳基，其中該雜芳基 可具有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F，C1 ，Br，I，CF3，CN，NH2，NH —烷基，NH —環烷基，NH -雜環基，NH -芳基，NH-雜芳基，NH-烷基—環烷基 ，NH -烷基-雜環基，NH —烷基一芳基，NH —烷基—雜 芳基，NH —烷基_NH2，NH —烷基_0H，N (烷基）2, NHC ( 0 )-烷基，NHC(O) - 環烷基，NHC(O) - 雜 環基，NHC(O) _芳基，NHC(O) _雜芳基， NHC ( 0 ) _烷基一芳基，NHC(O) _烷基—雜芳基， nhso2-烷基，nhso2 —環烷基，nhso2 —雜環基， nhso2-芳基，nhso2 —雜芳基，nhso2-烷基一芳基， NHS02-烷基—雜芳基，N〇2，SH，S -烷基，S—芳基， S —雜芳基，OH，OCF3，0-烷基，◦一環烷基，0-芳基 ，〇-雜芳基，〇-烷基-環烷基，〇-烷基一雜環基，0 一烷基一芳基，〇 -烷基一雜芳基，〇C(0)—烷基， 0C ( 0 )—環烷基，oc(o) -雜環基，〇c(o) _芳基 ，0C ( 0 )—雜芳基，0C ( 0 ) -烷基一芳基，0C ( ◦) —烷基—雜芳基，〇so3H，oso2 -烷基，oso2 -環烷基 -17- (14) (14)1341839 ’ 0S02—雜環基，0S02-芳 ϋ，os〇2—雜芳基，oso2 — 烷基—芳基，〇S02 -烷基一雜芳基，0P(0) (OH) 2, c(o)—烷基，c(o)—芳基，c(o) - 雜芳基，co2h ’ C02 —烷基，co2 —環烷基，co2 —雜環基，co2 —芳蕋 ，co2 —雜芳基，C02 —烷基—環烷基，C〇2 —烷基一雜環 基，co2 -烷基—芳基，co2 -烷基-雜芳基，c(o) -NH2，C(0) NH —烷基，C(0) NH —環烷基， C(0) NH- 雜環基，C(0) NH —芳基，C(0) NH —雜 芳基，C(0) NH-烷基-環烷基，C(0) NH —烷基— 雜環基，C(0) NH—烷基一芳基，C(0) NH -烷基— 雜芳基，C(0) N (烷基）2，C(〇) N(環烷基）2， C(0) N (芳基）2，C(0) N(雜芳基）2，S02NH2， so2nh —烷基，so2nh —芳基，so2nh —雜芳基，so2nh -烷基-芳基，so3h，S020 -烷基，S020 —芳基，S020 -烷基-芳基，烷基，環烷基，雜環基，芳基或雜芳基， (vii) -C(0) — R17，其中R17可爲烷基，芳基或 雜芳基，且該烷基與芳基本身可經取代， (viii) 或R11與R12合倂爲環烷基或雜環基， 可爲- C(Y) NR13R14，其中 Y 爲 NH，R13 與 R14 可獨立地各爲 (i ) 氫， (ϋ ) 未經取代或經取代烷基，其中該烷基可具 有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F，C卜Br ，1，CF3，CN’ NH2，NH -烷基，NH —環烷基，NH -雜 -18- (15) (15)1341839 環基，NH —芳基，NH -雜芳基，NH —烷基—芳基，NH —烷基—雜芳基，N (烷基）2，NHC(O) -烷基， NHC ( 0 )—環烷基，NHC(O)—雜環基，NHC(O) -芳基，NHC(O) -雜芳基，NHS02 —烷基，NHS02 —環 烷基，nhso2 —芳基，nhso2 —雜芳基，no2，SH，S -烷基，S —環烷基，S —雜環基，S —芳基，S -雜芳基， OH，OCF3，0 -烷基，0 —環烷基，0-雜環基，0-芳基 ，〇 —雜芳基，0 —烷基—環烷基，0-烷基—芳基，0 — 烷基—雜芳基，oc(o)-烷基，oc(o)—環烷基， 0C ( 0 ) 一雜環基，oc(o)—芳基，oc(o) -雜芳基 ，oso2—院基，oso2_環烷基，oso2-芳基，oso2-雜 芳基，c(〇)—烷基，c(o) _ 芳基，C02H，co2-烷 基，C〇2 —環院基，C〇2_雜環基，C〇2 -芳基，C〇2 -雜 方基’ C〇2_院基—環院基，C〇2_院基一雜環基，C〇2_ 烷基—芳基，co2 -烷基—雜芳基，c(o) —nh2， C(0) NH —烷基，C(0) NH —環烷基，C(0) NH-雜 環基，c(0) NH_芳基，C(0) NH_雜芳基， C ( Ο ) NH -烷基一環烷基，C ( Ο ) NH —烷基一雜環基 ，（：（Ο) NH —烷基—芳基，C(0) NH —烷基一雜芳莲 ，C(0) N (烷基）2，C(0) N(環烷基）2，C(0) N (芳基）2，C(0) N(雜芳基）2，SO —烷基，SO —芳基 ，S02-烷基，S02-芳基，S02NH2，S03H，烷基，環烷 基，雜環基，芳基或雜芳基， (i i i )未經取代或經取代環烷基，其中該環烷基可具 -19- (16) (16)1341839 有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F，Cl，Br ，I，NH2，NH —烷基，NH-環烷基，NH -雜環基，NH —芳基，NH -雜芳基，NH —烷基一芳基，NH —烷基一雜 芳基，N (烷基）2，NHC(O)—烷基，NHC(O) -環 烷基，NHC(O) _雜環基，NHC(O) -芳基， NHC ( 0 ) 一雜芳基，NHS02_烷基，NHS02 —環烷基， NHS02-芳基，NHS02 —雜芳基，0H，0 -烷基，0-環 烷基，0-雜環基，〇-芳基，〇 —雜芳基，〇-烷基一芳 基，0 —烷基—雜芳基，oc(o)—烷基，oc(o)—環 烷基，0C ( 0 )—雜環基，0C ( 0 )—芳基，0C ( 0 )— 雜芳基，oso2 -烷基，oso2 -環烷基，oso2-芳基， 〇so2_雜芳基，C02H，co2_院基’ co2 —環院基’ co2 —雜環基，co2—芳基，C02_雜芳基，C(0) - NH2，c (Ο) NH —烷基，C(0) NH —環烷基，C(0) NH- 雜環 基，C(0) NH—芳基，C(0) NH —雜芳基，C(0) NH 一烷基一芳基，C(0) NH-烷基_雜芳基，C(0) N( 院基）2'院基或方基’ (iv ) 未經取代或經取代雜環基，其中該雜環基 可具有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：0H，0 _烷基，〇 —芳基，NH2，NH -烷基，NH-芳基，烷基或 芳基， (v ) 未經取代或經取代芳基，其中該芳基可具 有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F，Cl，Br ，I，CF3，CN，NH2，NH - 烷基，NH —環烷基，NH_ 雜 -20- (17) 1341839 環基，NH -芳基，NH —雜芳基，NH -傷 NH-烷基—雜環基，NH -烷基一芳基，N 基，NH —烷基一 NH2，NH —烷基一 0H， NHC ( 0 ) - 烷基，NHC ( 0 ) -環烷基， 環基，NHC(O) _ 芳基，NHC(O) - 雜: 烷基，NHS02 —芳基，NHS02 -雜芳基， 烷基，S-環烷基，S -雜環基，S-芳基 OH，OCF3，0 —烷基，0 —環烷基，0 —雜 ，〇-雜芳基，〇_烷基一環烷基，〇_烷 一烷基—芳基，〇 —烷基-雜芳基，0 —怎 (ch2) n— 0，0C ( Ο ) 一烷基 ’ oc(o) 〇C ( Ο ) 一雜環基，oc(o) - 芳基，oc ，〇so2 —烷基，oso2 —環烷基，oso2 —突 芳基，C(0)—烷基，C(0) _芳基，C ，C02H，co2 -烷基，co2 —環烷基，co2 一芳基’ C〇2 —雜芳基’ C〇2 -院基—環院 —雜環基，C〇2 —烷基一芳基，C02 -烷基 C(0) - NH2，C(0) NH —烷基，C(0) C(0) NH —雜環基，C(0) NH_ 芳基， 芳基，C(0) NH-烷基—環烷基，C(C 雜環基，c(0) NH —烷基一芳基，C(C 雜芳基，C(0) N (烷基）2，C(0) N(3 C(0) N (芳基）2，C(0) N (雜芳基） SO -芳基，S02 —烷基，S02-芳基，S02 ί基-環院基’ Η -院基一雜 '方 Ν (烷基）2， NHC ( 0 )-雜 芳基，NHS02— N〇2 ， SH ， S-，s —雜芳基， 環基，0 -芳基 基一雜環基，0 宅基-0Η，0 -一環烷基， (〇) -雜芳基 ^ 基，oso2 —雜 (〇) -雜芳基 一雜環基，C〇2 基，co2 -烷基 -雜芳基， NH —環烷基， C ( 0 ) NH —雜 I ) NH -烷基— > )Ν Η -烷基一 蒙烷基）2， 2，S0 -烷基， Ν Η 2，S 0 2 Ν Η — -21 - (18) (18)1341839 烷基，so2nh—芳基，so2nh—雜芳基，so3h，S020 — 烷基，S020 —芳基，S020 —雜芳基，烷基，環烷基，雜 環基，芳基或雜芳基，η可爲1，2或3， (vi ) 未經取代或經取代雜芳基，其中該雜芳基 可具有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F，C1 ，Br，I，CF3，CN，NH2，NH —烷基，NH —環烷基，NH 一雜環基，NH -芳基，NH —雜芳基，NH —烷基一芳基， NH -烷基—雜芳基，N (烷基）2，NHC(O)—烷基， NHC ( 0 ) 一環烷基，NHC(O)—雜環基，NHC(O)— 芳基，NHC(O) -雜芳基，NHS02 —烷基，NHS02 -芳 基，NHS02_雜芳基，N02，SH，S —烷基，S —芳基， OH，OCF3，0 —烷基，0-環烷基，0 —雜環基，0 —芳基 ，〇-雜芳基，〇c(o) _烷基，0C(0) _環烷基， 0C ( 0 )—雜環基，oc(o) _芳基，oc(o) _雜芳基 ，〇so2 —烷基，oso2—環烷基，oso2-芳基，oso2 —雜 芳基，c(o)—烷基，c(o) -芳基，c(o) _雜芳基 ，C02H，co2 —院基，co2-環院基，co2 —雜環基，co2 —芳基’ C〇2 -雜芳基’ C〇2_院基—環院基，C〇2 —院基 雜環基，co2 —烷基一芳基，co2-烷基—雜芳基， C(0) — NH2，C(0) NH —烷基，C(0) NH- 環烷基， C(0) NH- 雜環基，C(0) NH —芳基，C(0) NH —雜 芳基，C(0) NH-烷基一環烷基，C(0) NH -烷基— 雜環基，C(0) NH —烷基—芳基，C(0) NH -烷基— 雜芳基，C(〇) N (烷基）2，C(0) N (環烷基）2， -22- (19) (19)1341839 c(0) N(芳基）2， C(0) N(雜芳基）2， S02-烷基 > S02 -芳基 ’ S02NH2，S02NH —烷基，S〇2NH—芳基’ so2nh -雜芳基 ’ so3h，S020 —烷基，S020 —芳基， so2 o -雜芳基，烷基，環烷基，雜環基，芳基或雜芳基 (vii )或R]3與R14合倂爲環烷基或雜環基， 可爲_C(NR]5) R16，其中R15爲H，R16可爲 (i ) 未經取代或經取代烷基，其中該烷基可具 有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F，C 1，B r ，I，CF3，NH2，NH -烷基，NH —環烷基，NH —雜環基 ，NH —芳基，NH —雜芳基，NH -烷基一芳基，NH-烷 基-雜芳基，N (烷基）2，NHC ( 0 )—烷基，NHC ( 0 )一環烷基，NHC(O) -雜環基，NHC(O)—芳基， NHC ( 0 )—雜芳基，NHS02 —烷基，NHS02 —環烷基， NHS02_ 芳基，：NHS〇2 —雜芳基，N02，SH，S_ 烷基，S 一環烷基，S-雜環基，S -芳基，S-雜芳基，OH，OCF3 ，〇 -烷基，0-環烷基，〇 —雜環基，〇_芳基，〇_雜 芳基，0 —院基—環院基，0 -院基一芳基，0 —院基—雜 芳基，oc(o)—烷基，oc(o) -環烷基，〇c(o)— 雜環基，oc(o) -芳基，oc(o) _雜芳基，oso2_烷 基，oso2 —環烷基，oso2 -芳基，oso2 -雜芳基，c(o )—烷基，c(0)—芳基，co2h，co2 -垸基，co2- 環 烷基，co2-雜環基，co2 —芳基，co2 —雜芳基，co2 — 院基—環院基，C〇2_垸基—雜環基’ C〇2 -院基—芳基 -23- (20) (20)1341839 ，C02 -烷基一雜芳基，c(0) - NH2，C(O) NH —烷 基，C(O) NH -環烷基，C(O) NH -雜環基，C(O) NH -芳基，C(O) NH —雜芳基，C(O) NH_烷基—環 烷基，c(0) NH-烷基—雜環基，C(O) NH -烷基一 芳基，C(O) NH-烷基一雜芳基，C(O) N (烷基）2, C(O) N(環烷基）2，C(O) N (芳基）2，C(O) N( 雜芳基）2，SO -烷基，SO -芳基，S02 —烷基，S02_# 基，S02NH2，S03H，烷基，環烷基，雜環基，芳基或雜 芳基， (i i ) 未經取代或經取代環烷基，其中該環烷基 可具有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F，C1 ，Br，I，NH2，NH —烷基，NH —環烷基，NH —雜環基， NH —芳基，NH -雜芳基，NH -烷基_芳基，NH -烷基 一雜芳基，N (烷基）2，：NHC ( 0 )—烷基，NHC ( 0 ) 一環烷基，NHC(O) _雜環基，NHC(O)—芳基，NHC (〇) -雜芳基，NHS02_院基，NHS02-環烷基， NHS02 —芳基，NHS02 —雜芳基，0H，0-烷基，0-環 烷基，〇 —雜環基，〇-芳基，0 —雜芳基，〇 -烷基一芳 基，〇-烷基一雜芳基，〇C(〇)—烷基，0C(0) -環 烷基，〇C(0)—雜環基，0C(0)—芳基，0C(0)— 雜芳基，oso2—烷基，os〇2-環烷基，oso2 -芳基， 〇so2—雜芳基’ C02H，C02 —院基，C〇2 —環院基，C〇2 一雜環基，co2—芳基，C02-雜芳基，C(0) - NH2，C (0) NH —烷基，C(0) NH- 環烷基，C(0) NH- 雜環 -24- (21) (21)1341839 基，C(0) NH—芳基，C(0) NH -雜芳基，C(0) NH —烷基一芳基-，C(〇) NH-烷基一雜芳基，C(0) N( 烷基）2，烷基或芳基， (i i i )未經取代或經取代雜環基，其中該雜環基可具 有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：0H，0-烷 基，〇-芳基，NH2，NH -烷基，NH-芳基，烷基或芳基 (iv ) 未經取代或經取代芳基，其中該芳基可具 有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F，C]，Br ，I，CF3，NH2，NH_烷基，NH —環烷基，NH —雜環基 ，NH -芳基，NH-雜芳基，NH —烷基—環烷基，NH-烷基—雜環基，NH —烷基一芳基，NH -烷基一雜芳基， NH —烷基一 NH2，NH -烷基- OH，N (烷基）2，NHC( 〇) _烷基，NHC(〇) _環烷基，NHC(〇) -雜環基， NHC ( 0 )—芳基，NHC(O)—雜芳基，NHS02_ 烷基， nhso2 —芳基，nhso2 - 雜芳基，no2，SH，S_ 烷基，S —環烷基，S —雜環基，S—芳基，S —雜芳基，OH，0CF3 ，〇 —烷基，〇-環烷基，〇-雜環基，〇 —芳基，〇 -雜 芳基，0-烷基_環烷基，0 —烷基_雜環基，0-烷基一 芳基，0 —院基一雜芳基，◦—院基—0Η，0— (CH2) η —0，0C ( 0 )-烷基，0C ( 0 )—環烷基，0C ( 0 )— 雜環基，0C ( 0 )—芳基，0C ( 0 ) -雜芳基，oso2 —烷 基 oso2_環烷基，oso2 —芳基，oso2-雜芳基，c(o )—烷基，c(o)—芳基，c(o)-雜芳基，co2h， -25- (22) (22)1341839 C〇2 —烷基，C02 -環烷基，C02 -雜環基，C02 -芳基， C〇2_雜芳基’ C〇2 —院基—環院基’ C〇2_院基一雜環基 ，co2 -烷基—芳基，co2 —烷基一雜芳基，c(o)— NH2，C(0) NH —烷基，C(0) NH —環烷基，C(0) NH-雜環基，C(0) NH —芳基，C(0) NH —雜芳基，C (Ο) NH -烷基一環烷基，C(0) NH-烷基—雜環基， C(O) NH—烷基一芳基，C(O) NH —烷基—雜芳基，C (〇) N (烷基）2，C(O) N(環烷基）2，C(0) N (芳 基）2，C(O) N(雜芳基）2，SO —烷基，SO -芳基， so2 -烷基 ’ S02 -芳基 ’ S02NH2’ S02NH —烷基’ S02NH - 芳基，S02NH —雜芳基，S03H，S020 —烷基， so2o -芳基，so2o —雜芳基，烷基，環烷基，雜環基， 芳基或雜芳基，η可爲1，2或3， (ν ) 未經取代或經取代雜芳基，其中該雜芳基 可具有一或多個選自下列的相同或互異之取代基：F，C1 ，Br，丨，CF3，ΝΗ2，ΝΗ —烷基，ΝΗ —環烷基，ΝΗ- 雜 環基，ΝΗ -芳基，ΝΗ —雜芳基，ΝΗ —烷基一芳基，ΝΗ —烷基一雜芳基，Ν (烷基）2，NHC(O) -烷基，NHC (〇)—環烷基，NHC(0) _雜環基’NHC(O) _芳基 ，NHC(O)-雜芳基，NHS02 —烷基，NHS02—芳基， NHS〇2 —雜芳基，N02，SH，S —烷基，S - 芳基，0H， 0CF3，0 —烷基，0-環烷基，0-雜環基，0 —芳基，〇 一雜芳基，〇c(0)—烷基，〇C(0)—環烷基，oc(o )一雜環基，〇c(o)-芳基，oc(o)—雜芳基，oso2 -26- (23) (23)1341839 一烷基，0S02 -環烷基，0S02 —芳基，0S〇2 -雜芳基， c(o)—烷基，c(o)—芳基，c(o)—雜芳基，co2h ’ C02-烷基，co2-環烷基，co2 —雜環基，co2—芳基 ，C02 —雜芳基，co2-烷基—環烷基，co2-烷基一雜環 基，co2—烷基一芳基，co2_烷基—雜芳基，c(o)— NH2，C(0) NH —烷基，C(0) NH - 環烷基，C(0) NH_雜環基，C(0) NH —芳基，C(0) NH_雜芳基，C (Ο) NH -烷基—環烷基，C(0) NH-烷基—雜環基， C(O) NH -烷基一芳基，C(O) NH-烷基一雜芳基，C (〇) N (烷基）2，C(O) N(環烷基）2，C(0) N (芳 基）2，C(0) N(雜芳基）2，S02 —烷基，S02 -芳基， so2nh2，so2nh —烷基，so2nh—芳基，so2nh —雜芳基 ，S03H，so2〇 —烷基，S020—芳基，so2〇 —雜芳基，烷 基，環烷基，雜環基，芳基或雜芳基； 本發明中“烷基”一詞包括非環飽和或未飽和烴基，其 可爲分枝或直鏈且可爲未經取代或單或多取代，具有1至 8個碳原子，即，C,-. 8 -烷基，C2 - 8 —烯基與C2 - 8_炔 基。其中烯基具有至少一個碳-碳雙鍵，炔基具有至少一 個碳-碳參鍵。烷基較好選自甲基，乙基，正丙基，2-丙基，正丁基，第二丁基，第三丁基，正戊基，異戊基， 新戊基，正己基，2_己基，正辛基，乙烯基，乙炔基， 丙烯基（—CH2CH = CH2; - CH = CH— CH3，- C ( =CH2 ) 一 CH3 )，丙炔基（—CH2—C = CH，- C = C ~ CH3 ) ，丁烯 基，丁炔基，戊烯基，戊炔基，己烯基，己炔基，庚烯基 -27- (24) (24)1341839 ，庚炔基，辛烯基，辛炔基。 本發明中“環烷基”一詞指具有3至1 2個碳原子的環 狀烴基，可爲飽和或未飽和。該環烷基可經由任一可能之 環原子接至通式I化合物。該環烷基亦可爲二或多環系統 之一部分。 “雜環基”一詞表示3—，4—，5— ’ 6-，7 -或8 — 員環狀有機基，其含至少一個，或若適當，2，3，4或5 個，雜原子，該雜原子可爲相同或互異，且該環狀基團可 爲飽和或未飽和，但非芳香族。該雜環基可經由任一可能 之環原子接至通式I化合物。該雜環基亦可爲二或多環系 統之一部分。較好該雜原子爲氮、氧與硫。該雜環基較好 選自四氫呋喃基，四氫哌喃基，吡咯啶基，六氫吡啶基， 六氫吡哄基與嗎啉基。 本發明中“芳基”一詞指具有6至1 4個碳原子的芳香 族烴’特別是苯基’萘基，與蒽基。此芳基亦可稠和至其 他飽和’（部分）未飽和或芳香族環系統。該芳基可經由 任一可能之環原子接至通式I化合物。 “雜芳基”一詞表示5—，0 —或7 —員環狀芳基，其含 至少一個’或若適當’2’ 3’4或5個，雜原子，該雜原 子可爲相同或互異。該雜芳基可經由任一可能之環原子接 至通式I化合物。該基團亦可爲二或多環系統之一部分。 較好該雜原子爲氮、氧與硫。該雜芳基較好選自吡咯基， 呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基， 咪唑基’吡啶基’嘧啶基，嗒哄基，吡哄基，呔哄基，〇引 -28 · (25) (25)1341839 哚基’吲唑基，吲哚啉基，鸣啉基，異曈啉基，鸣喏啉基 ’ D奎唑啉基’咔唑基，啡畊基，啡噻畊基，與吖啶基。 本案發明中“烷基一環烷基”，“烷基一雜環塞”，“烷 基-芳基”或“烷基-雜芳基”表示該烷基與環烷基，雜環 基’芳基與雜芳基具有上述定義，且該環烷基，雜環基， 芳基或雜芳基經由C i - 8 -烷基接至通式丨化合物。 本案發明中“烷基”，“環烷基”，“雜環基”，“芳基”， “雜芳基”，“烷基-環烷基”，“烷基一雜環基”，“烷基-芳基” ’與“烷基-雜芳基，’中之經取代表示，除非另有特 別定義’其上一或多個氫被置換成F，Cl，Br，I，CN， CF3’ NH2’ NH —烷基，NH —芳基，N (烷基）2，N〇2, SH’ S —烷基，〇h> OCF3 > 〇 -烷基，0- 芳基，OSO3H ’ 〇P(〇) (0H) 2’ CHO，C02H ' S03H 或烷基。此取 代基可爲相同或互異，且可位於該烷基，環烷基，雜環基 ’方基與雜方基上任何可能之位置。 經多次取代的基團表示不同或同一原子被多次，如二 次或三次’取代’例如，CF3與—CH2CF3是同一碳原子被 取代三次，~CH(0H) - CH = CH-CHC12是不同位置被 取代。多次取代時的取代蕋可爲相同或互異。 當本案發明通式I化合物具有至少一個對稱中心時， 可呈消旋物，純的鏡像異構物及/或非鏡像異構物，或是 這些鏡像異構物及/或非鏡像異構物的混合物。混合物中 的立體異構物可爲任一比例。 所以’例如’本案發明通式I化合物具有一或多個對 -29- (26) (26)1341839 掌中心而呈消旋物時’可用已知方法分離成光學異構物， 即，鏡像異構物或非鏡像異構物，該分離可藉由對掌相之 管柱層析分離、自光學活性溶劑再結晶、或使用光學活性 酸或驗再結晶，或以光學活性試劑（例如，光學活性醇） 加以衍生，然後去除該衍生基團。 若可能，本案發明化合物可呈互變異構物。 本案發明通式I化合物右含有夠齡性的基團，例如， •—級、二級或三級胺’可以藉無機與有機酸被轉化成生理 上可接受鹽。本發明通式I化合物之醫藥可接受鹽較好爲 與下列所形成者：鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸， 對甲苯磺酸，碳酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，擴醯乙酸， 草酸，丙二酸，順丁烯二酸’丁二酸，酒石酸，消旋酒石 酸’羥基丁二酸，因保酸（embonicacid) ’苦杏仁酸， 反丁烯二酸，乳酸，檸檬酸’麩胺酸或天冬胺酸。所形成 的鹽爲，特別是，鹽酸鹽’溴酸鹽’硫酸鹽，硫酸氫鹽， 磷酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽’碳酸鹽，碳酸氫鹽， 甲酸鹽，乙酸鹽，三氟甲磺酸鹽’磺醯乙酸鹽，草酸鹽， 丙二酸鹽’順丁烯二酸鹽’丁二酸鹽’酒石酸鹽’羥基丁 二酸鹽，因保酸鹽（embonates)，苦杏仁酸鹽，反丁烯 二酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽’麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽。本 案發明化合物所形成之鹽的計量化學可爲一的整數或非整 數倍。 本案發明通式I化合物若含有夠酸性的基團，例如， 较基，可以藉無機與有機鹼被轉化成生理上可接受鹽。適 -30- (27) (27)1341839 合的無機驗例子有氫，氧化鈉，氫氧化鉀’氫氧化釣’有機 鹼例子有乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，環己胺，二甲苯 基乙二胺與離胺酸。本案發明化合物所形成之鹽的計量化 學可爲一的整數或非整數倍。 同樣地，本案發明化合物可爲溶劑化物，特別是，水 合物，例如，其可自溶劑或含水溶液再結晶而製得。亦可 能是一，二，三或任何數目的溶劑或水分子與本案發明化 合物結合成爲溶劑化物與水合物。 固體形式化學物質已知可有各種狀態（稱爲多晶型或 改良型）。多晶型物質的各種改良型的物性可以有很大的 變異’本案發明通式I化合物可有各種多晶型，且某些改 良型可爲介穩狀態。 製備本案發明經取代吼π定並[2，3 - b ]卩比n井類的方法 如下所述。 通式I化合物可由下示流程（流程1 - 5 )製得： (28) 1341839 流程1

第二階段

0 第一階段 <0還原 N NH2 5

第二階段 h2n

特定之本案發明通式I吡啶並[2，3 - b]吡哄的前驅 物，其中R1及/或R2爲0R5，SR6，NR7R8，可由如流程 2所示方法或依熟習此項技藝人士公知方法製得。 -32- (29) 1341839 流程2

特定之本案發明通式I吡啶並[2，3 — b]吡哄的前驅 物，其中R 9不爲氫，可由如流程3所示方法製得。 流程

R2 R9—OTos 流程1至3所得前驅物4， 第一階段 R1 R9— _素

-33- (30) 1341839 得出本案發明通式I經取代吡啶並[2，3 - b]吡畊類 流程4 HN- 4/7/13 第一階段 ,R2 R11-N=^=0 R11-

硫代光氣或 R11、 'NHR12

S

R2 R1 R2 R1

-34- (31) (31)1341839 特定之本案發明通式I吡啶並[2，3 - b ]吡哄，其中 R1及R2選自羧酸酯一、羧醯胺—、磺酸酯-或磺醯胺-取代基團，可由如流程5所示方法或依熟習此項技藝人士 公知方法製得。 流程5

R17 =烷基，環烷基’雜環基，芳基’雜芳基，烷基 -芳基，烷基-雜芳基 起始化合物爲市售可得或可由已知步驟製得。前驅物 4，7與10 一丨3爲製備本案發明通式丨吡啶並吡啡的有用 中間物。 備起始化合物或目標化合物時，可參考’例如下 列首要文獻，@些文獻的內容倂入本案發明的揭示中。 -35- (32) (32)1341839 1 )Houben — W e y 1, Methoden der organischen Chemie， volume 4/la, pp.3 4 3 — 3 50 2 ) Η o u b e n — W e y 15 Methoden der organi s chen Chemie,

4th edition, volume E 7b (p a r 12), p.5 79; Degussa G B 1184 84 8 ( 1 9 70 );S.Seko, etal.EP 7 3 5 0 2 5 ( 1 99 6 ) 3)D.Catarzi, e t a 1.; J . M e d . C h e m . 1 9 9 6 , 1 3 3 0 - 1 3 3 6; J. K. Seydel. e t a 1.; J . M e d . C h e m . 1 9 9 4 , 3 0 1 6 — 3 022 4) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, volume E 9c，pp.23] — 235 5) Houben-Weyl/Science of Synthesis, Volume 16, p.1269 6) C.Goenczi，etal.J.Chem.Soc.PerkinTrans.12000, 9, 1417-1422 7) M.S.A,El-Gaby，etal.IndianJ.Chem.Sect.B2001，40, 195 — 200;M.R.Myers, etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003, 13，3 091 — 3 0 9 6 ; A . R . R e n s 1 o , etal.J.Amer.Chem.Soc. 1999, 1 2 1, 74 5 9 — 7460; C. O. Okafor, etal. J. Heterocyclic

Chemistry 1 9 8 3，20，1 99 — 203 8) J.Yin, e t a 1. O r g . L e 11.2 0 0 2 ? 4, 34 8 1 — 34 84;0.A.E1 —

Sayed，etal.Arch.Pharm.2002. 3 3 5. 403 — 410;C.Temple, etal.J.Med.Chem.1 992, 3 5, 98 8 - 99 3 9) A.M.Thompson, etal.J.Med.Chem.2000, 4200 — 42 1 1 10) G.Heinisch5 etal.Arch.Pharm.1 997，207 — 2 1 0 1 l)N.A.Dales; etai’Org.Lett.2001， 2 3 1 3 - 2 3 1 6; G· •36- (33) (33)1341839

Dannhardt，etal.Arch.Pharm.2000，2 67 — 274 12 ) M . L . Mussous, etal .Tetrahedron 1 999, 4077-4094; A. Kling, e t al. B i o or g. M e d . C h e m . Le tt. 2 0 0 2 , 44 1 — 446 1 3)I.K.Khanna, e t al. J . M e d . C h e m . 2 0 0 0 , 3 1 68 - 3 1 85 1 4 ) L . Younghee, etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000, 277 1 -2774;N.L.Reddyetal. J.Med.Chem. 1 998, 3 298 - 3 3 02 1 5 ) A . V . W i z u y c i a, e t a 1. J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 67, 7 1 5 1 - 7 15 4; K.Kano, etal.J.Amer.Chem.Soc.2002, 1 24, 993 7- 9 9 4 4 ; M . L . B u s h e y , etal.J.Amer.Chem.Soc.2003, 1 25, 8264- 8 2 6 9, A.Casini, etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003, 1 3，83 7-840 製備通式I化合物的一般方法： 流程1 :第一階段 將2 ’ 6 —二胺基一 3 —硝基卩tt卩疋或2 —胺基—3，5 -二硝基吡啶溶於適宜惰性溶劑中，如’甲醇，乙醇，二甲 基甲醯胺或二噁烷。加入觸媒’例如，Raney鎳，鈀/碳 或二氧化鉑（IV)，令反應混合物置於氫氣下並調整壓力 爲1至5巴。令反應混合物於2 0 °C至6 01的溫度範圍反 應數小時，例如，1至16小時。反應完成後，濾除不溶 的殘留物，過'應介質可爲砂膠、C e 1丨1 e或市售玻璃纖維應 器，然後以適合溶劑淸洗。粗製產物不必進一步純化而以 溶液形式應用於下一反應。 -37- (34) 1341839 第二階段 將1 ’ 2 —二酮衍生物置入適宜惰性溶劑 甲醇，乙醇，二嘌烷，甲苯或二甲基甲醯胺。 還原反應所得2 ’ 3，6 -三胺基吡啶或2，3 吡啶以粗製產物的溶液形式（於上述溶劑中） 2 -二酮中，若適當，再加入酸（例如，乙酸 ，氫氧化鉀）。令反應混合物於2 0 °C至8 0。(： 應’例如’ 20分鐘至40小時。反應完成後， 出物，過濾介質可爲市售濾紙，然後以適合溶 留固體於真空中乾燥或將反應混合物於真空中 若使用二甲基甲醯胺時，將反應混合物於大量 過濾析出物或以適宜有機溶劑（例如，二氯甲 酯）萃取水層，將有機層真空濃縮。殘留粗製 溶劑（例如，二噁烷）再結晶，或以矽膠或氧 柱層析或快速層析純化。例如，可用甲醇與二 合物作爲動相。 流程2 .·第--階段 還原反應後，將2，3，6 -三胺基吡啶或 三胺基吡啶直接以粗製產物於上述溶劑中的溶 應。加入草酸衍生物，例如，草酸二乙酯或草 應混合物靜置反應，若適當於酸存在時，例如 酸或冰乙酸，溫度範圍爲2(TC至1 50°C，反應 如1 0分鐘至24小時。反應完成後，過濾析出 中，例如， 立刻將上述 5 -三胺蕋 加入該1， )或鹼（如 溫度範圍皮 過濾任何析 劑淸洗，殘 去除溶劑。 水中攪拌， 烷或乙酸乙 產物經適宜 化鋁進行管 氯甲烷的混 2 , 3 , 5 一 液形式來反 醯氯，令反 ，鹽酸，硫 時間爲’例 物，過游介' -38- (35) (35)1341839 質可爲市售濾紙’然後以適合溶劑淸洗，殘留固體於真空 中乾燥或將反應混合物於真空中去除溶劑。若使用二甲基 甲酿te時’將反應混合物於大量水中搜拌，過爐析出物或 以適宜有機溶劑（例如，二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取水層 ’將有機層真空濃縮。殘留粗製產物經適宜溶劑（例如， 二嚼烷或甲苯）再結晶’或以矽膠或氧化鋁進行管柱層析 或快速層析純化。例如，可用甲醇與二氯甲烷的混合物作 爲動相。 第二階段 二酮衍生物8置入適宜惰性溶劑中，例如，二甲基甲 醯胺’二噁烷或甲苯’或不用溶劑。室溫下加入氯化劑， 例如，亞磷醯氯或亞硫醯氯’令反應混合物於20。(：至】00 °C的溫度範圍反應，例如，1小時至24小時。反應完成 後，將反應混合物到入水中，以適宜鹼的水溶液，例如， 氫氧化鈉溶液’中和。過濾析出物，過濾介質可爲市售濾 紙’然後以適合溶劑淸洗，殘留固體於真空中乾燥或以適 宜有機溶劑（例如，二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取水層，將 有機層真空濃縮。殘留粗製產物經適宜溶劑（例如，二噁 烷或甲苯）再結晶，或以矽膠或氧化鋁進行管柱層析或快 速層析純化。例如，可用甲醇與二氯甲烷的混合物作爲動 相。 第三階段 -39- (36) 1341839 中間物9可與適宜醇，硫醇或胺反應，若適當，適 鹼的甲醇溶液存在時’較好鹼爲氫化鈉，吡啶，三乙胺 碳酸鉀或甲醇鈉，且於適宜惰性溶劑中反應，例如，二 基甲醯胺，二甲亞砚，甲醇或甲苯，或以鹼作爲溶劑， 如吡啶或三乙胺，或不用溶劑。令反應混合物於2 0 °C 1 4 0 °C的溫度範圍反應，例如，3 0分鐘至2天。反應完 後，過濾析出物，過濾介質可爲市售濾紙，然後以適合 劑淸洗，殘留固體於真空中乾燥或將反應混合物於真空 去除溶劑。若使用二甲基甲醯胺或二甲亞硯時，將反應 合物於大量水中攪拌，過濾析出物或以適宜有機溶劑（ 如，二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取水層，將有機層真空濃 。殘留粗製產物經適宜溶劑（例如，二噁烷或甲苯）再 晶，或以矽膠或氧化鋁進行管柱層析或快速層析純化。 如，可用甲醇與二氯甲烷的混合物作爲動相。 流程3 :第一階段 中間物4與7可與適當氯化物，溴化物或甲苯磺酸 反應，若適當，適宜鹼的甲醇溶液存在時，較好驗爲氣 鈉，吡啶，三乙胺，碳酸鉀或甲醇鈉，且於適宜惰性溶 中反應，例如，二甲基甲醯胺，二甲亞碩，或甲醇，或 鹼作爲溶劑，例如吡啶或三乙胺，或不用溶劑。令反應 合物於2 0 °C至1 5 0 °C的溫度範圍反應’例如，1小時至 小時。或者中間物4與7可與適當芳基溴或芳基捵及適 觸媒’例如乙酸鈀或P d2 ( d b a ) 3 ’與適宜配位g，例 宜 甲 例 至 成 溶 中 混 例 縮 結 例 鹽 化 劑 以 混 2 4 宜 如 -40- (37) (37)1341839 B1NAP’與適宜鹼’例如碳酸鉀或第三丁醇鈉，於適宜溶 劑’例如甲苯或二噁烷，中反應。令反應混合物於6 0 r 至1 2 0 °C的溫度範圍反應，例如，1 〇小時至3 〇小時。反 應完成後’過濾析出物，過濾介質可爲市售濾紙，然後以 適合溶劑淸洗’殘留固體於真空中乾燥，或過濾可能存在 的觸媒殘留物’然後以適合溶劑淸洗，於真空中去除溶劑 或令反應混合物於真空中去除溶劑。若使用二甲基甲醯胺 或二甲亞碾時’將反應混合物於大量水中搅拌，過濾析出 物或以適宜有機溶劑（例如，二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取 水層，將有機層真空濃縮。殘留粗製產物經適宜溶劑（例 如，Et〇H )再結晶，或以矽膠或氧化鋁進行管柱層析或 快速層析純化。例如，可用甲醇與二氯甲烷的混合物作爲 動相。 流程4:第一階段 在基本製程後，可於後續反應將基本製程的產物以此 技藝人士公知步驟轉化成本發明通式I後續產物。 所以，若產物爲流程4所示化合物1 4衍生物，基本 反應完成後所得反應產物4 ’ 7或1 3可與適當異氰酸醋反 應，若適當，存在有適宜驗’較好爲氫化鈉，六甲基二砂 氮化鉀，吡啶，三乙胺或碳酸鉀’於適宜惰性溶劑中，例 如，二甲基甲醯胺’二甲亞碾，乙腈，二氯甲烷，1，2 — 二氯乙院或二D惡院，或以驗作爲溶劑，例如，吼D定或三乙 胺，或不用溶劑。令反應混合物於〇°C至80°C的溫度範圍 -41 - (38) (38)1341839 反應’例如’ I小時至2 4小時。反應完成後，過濾析出 物’過濾介質可爲市售濾紙，然後以適合溶劑淸洗，殘留 固體於真空中乾燥或將反應混合物於真空中去除溶劑。若 使用二甲基甲醯胺或二甲亞砸時，將反應混合物於大量水 中攪拌’過濾析出物或以適宜有機溶劑（例如，二氯甲烷 或乙酸乙酯）萃取水層’將有機層真空濃縮。殘留粗製產 物經適宜溶劑（例如’乙醇或乙酸乙酯）再結晶，或以矽 膠或氧化鋁進行管柱層析或快速層析純化。例如，可用甲 醇與二氯甲烷的混合物作爲動相。 或者若產物爲流程4所示化合物1 5衍生物，基本反 應完成後所得反應產物4，7或1 3可與光氣或羰基二咪唑 與適宜胺在適宜惰性溶劑，例如，二甲基甲醯胺，四氫呋 喃’甲苯’二氯甲烷或乙腈，中反應。若適當，可使用適 宜鹼’較好爲吡啶’碳酸氫鈉，三乙胺，N —甲基嗎啉或 乙酸鈉。令反應混合物於0 °C至6 0。(：的溫度範圍反應，例 如’ 1 5分鐘至2 4小時。反應完成後’過濾析出物，過濾 介質可爲市售濾紙’然後以適合溶劑淸洗，殘留固體於真 空中乾燥或將反應混合物於真空中去除溶劑。若使用二甲 基甲醯胺時’將反應混合物於大量水中攪拌，過濾析出物 或以適宜有機溶劑（例如’二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取水 層’將有機層真空濃縮。殘留粗製產物經適宜溶劑（例如 ’乙醇或乙酸乙酯）再結晶’或以矽膠或氧化鋁進行管柱 層析或快速層析純化。例如，可用甲醇與二氣甲烷的混合 物作爲動相。 -42- (39) 1341839 所以，若產物爲流程4所示化合物1 6衍生物 反應完成後所得反應產物4 , 7或1 3可與適當異硫 反應’若適當，存在有適宜鹼，較好爲氫化鈉，三 碳酸鉀或吡啶，於適宜惰性溶劑中，例如，二甲越 ’四氫呋喃，丙酮或甲苯，或以鹼作爲溶劑，例如 或三乙胺，或不用溶劑。令反應混合物於01至1 溫度範圍反應，例如，3 0分鐘至9 0小時。反應完 過濾析出物，過濾介質可爲市售濾紙，然後以適合 洗’殘留固體於真空中乾燥或將反應混合物於真空 溶劑。若使用二甲基甲醯胺時，將反應混合物於大 攪拌’過濾析出物或以適宜有機溶劑（例如，二氯 乙酸乙酯）萃取水層，將有機層真空濃縮。殘留粗 經適宜溶劑（例如，乙醇或乙酸乙酯）再結晶，或 或氧化鋁進行管柱層析或快速層析純化。例如，可 與二氯甲烷的混合物作爲動相。 或者若產物爲流程4所示化合物1 7衍生物， 應完成後所得反應產物4，7或1 3可與硫代光氣或 基二咪唑與適宜胺在適宜惰性溶劑，例如，二甲基 ’四氫呋喃’甲苯’二氯甲烷，乙醇或乙腈，中反 適當，可使用適宜鹼，較好爲吡啶，碳酸氫鈉，碳 三乙胺或咪唑。令反應混合物於-1 〇 t至8 0 °C的 圍反應’例如’ 1至2 4小時。反應完成後，過濾 ，過濾介質可爲市售濾紙’然後以適合溶劑淸洗， 體於真空中乾燥或將反應混合物於真空中去除溶劑 ，基本 氰酸酯 乙胺， 甲醯胺 ’ 〇比啶 1 5°C 的 成後， 溶劑淸 中去除 量水中 甲烷或 製產物 以矽膠 用甲醇 基本反 硫代羰 甲醯胺 應。若 酸鉀， 溫度範 析出物 殘留固 。若使 -43- (40) (40)1341839 用二甲基甲醯胺時，將反應混合物於大量水中攪拌，過德 析出物或以適宜有機溶劑（例如，二氯甲院或乙酸乙酷） '卒取水層’將有機層真生濃縮。殘留粗製產物經適宜溶劑 (例如’乙醇或乙酸乙酯）再結晶，或以矽膠或氧化銘進 行管柱層析或快速層析純化。例如，可用甲醇與二氯甲院 的混合物作爲動相。 所以’若產物爲流程4所示化合物1 8衍生物，基本 反應完成後所得反應產物4，7或13可與適當胺基腈反應 ’若適當’存在有適宜鹼’較好爲三乙胺或吡啶，或適宜 酸’較好爲鹽酸’於適宜惰性溶劑中，例如，丙酮，甲苯 ’氯苯’乙醇’四氫呋喃或二甲亞硯，或以鹸作爲溶劑， 例如’吡啶或三乙胺’或不用溶劑。令反應混合物於2〇 °C至1 3 5 °c的溫度範圍反應，例如，2至1 4 0小時。反應 完成後，過濾析出物’過濾介質可爲市售濾紙，然後以適 合溶劑淸洗’殘留固體於真空中乾燥或將反應混合物於真 空中去除溶劑。殘留粗製產物經適宜溶劑（例如，二噁烷 )再結晶，或以矽膠或氧化鋁進行管柱層析或快速層析或 以Η P L C純化。例如，可用甲醇與二氯甲烷的混合物作爲 動相或若以HP LC純化時，可用乙腈與水的混合物作爲動 相。 或者若產物爲流程4所示化合物1 9衍生物，基本反 應完成後所得反應產物4，7或1 3可與適宜腈反應，若適 當’存在有適宜鹼，較好爲氫化鈉，吡啶，三乙胺或六甲 基二矽氮化鈉，或適宜觸媒，例如三氯化鋁，三甲基鋁， -44 - (41) (41)1341839 冰乙酸或硫酸，於適宜惰性溶劑中，例如，二噁烷，甲苯 或乙醇，或以驗作爲溶劑’例如’咁η定或三乙胺，或不用 溶劑。令反應混合物於0 °c至2 0 0 °C的溫度範圍反應，例 如’ 3 0分鐘至24小時。反應完成後，過濾析出物，過濾 介質可爲市售濾紙’然後以適合溶劑淸洗，殘留固體於真 空中乾燥或將反應混合物於真空中去除溶劑。殘留粗製產 物經適宜溶劑（例如’二噪烷）再結晶，或以矽膠或氧化 鋁進行管柱層析或快速層析或以Η P L C純化。例如，可用 甲醇與二氯甲烷的混合物作爲動相或若以HPLC純化時， 可用乙腈與水的混合物作爲動相。 流程5 :第一·階段 在基本製程後’可於後續反應將基本製程的產物以此 技藝人士公知步驟轉化成本發明通式I後續產物。 所以，若產物爲流程5所示化合物2 1或2 4衍生物， 基本反應完成後所得反應產物20或23可與適當羰基氯反 應，若適當，存在有適宜鹼，較好爲氫化鈉，氫氧化鉀， 吡啶，三乙胺或碳酸鉀，於適宜惰性溶劑中，例如，四氫 呋喃，甲苯，乙腈，二氯甲烷，丙酮或二噁烷，或以鹼作 爲溶劑，例如，吡啶或三乙胺，或不用溶劑。令反應混合 物於0 t至1 I 0 °C的溫度範圍反應，例如，3 0分鐘至]2 小時。反應完成後，過濾析出物，過濾介質可爲市售濾紙 ’然後以適合溶劑淸洗，殘留固體於真空中乾燥或將反應 混合物於真空中去除溶劑。若者，將反應混合物於大量水 -45 - (42) (42)1341839 中攪拌，過濾析出物或者水層以適宜酸的水溶液，例如， 鹽酸，中和後以適宜有機溶劑（例如，二氯甲烷或乙酸乙 酯）萃取，將有機層真空濃縮。殘留粗製產物經適宜溶劑 (例如，乙醇）再結晶，或以矽膠或氧化鋁進行管柱層析 或快速層析純化。例如，可用甲醇與二氯甲烷的混合物作 爲動相。 或者若產物爲流程5所示化合物2 2或2 5衍生物，基 本反應完成後所得反應產物2 0或2 3可與亞硫醯氯反應， 若適當，存在有適宜鹼，較好爲氫化鈉，氫氧化鉀，吡啶 ’三乙胺或碳酸鉀，於適宜惰性溶劑中，例如，四氫呋喃 ，甲苯’乙腈，二氯甲烷’丙酮，二甲基甲醯胺或二噁烷 ’或以鹼作爲溶劑，例如，吡啶或三乙胺，或不用溶劑。 令反應混合物於0 °C至8 0 °C的溫度範圍反應，例如，3 0 分鐘至〗6小時。反應完成後，過濾析出物，過濾介質可 爲市售濾紙’然後以適合溶劑淸洗，殘留固體於真空中乾 燥或將反應混合物於真空中去除溶劑。若將反應混合物於 大量水中攪拌，過濾析出物或者水層以適宜酸的水溶液， 例如’鹽酸，中和後以適宜有機溶劑（例如，二氯甲院或 乙酸乙酯）萃取，將有機層真空濃縮。 若使用二甲基甲醯胺時，將反應混合物於大量水中攪 拌’過濾析出物或以適宜有機溶劑（例如，二氯甲烷或乙 酸乙酯）萃取水層’將有機層真空濃縮。殘留粗製產物經 適宜溶劑（例如’乙醇）再結晶，或以矽膠或氧化鋁進行 管柱層析或快速層析純化。例如，可用甲醇與二氯甲院的 -46 - (43) (43)1341839 混合物作爲動相。 在所述一些反應條件下，Ο Η，s Η與Ν Η 2基團可能會 進行不想要的副反應。所以較好將其變成被保護基保護， 或將ΝΗ2置換成Ν02 (後來該保護基將消去或將該ν〇2 遇原）。所以上述方法的一種改良爲，起始化合物中至少 一個0Η基團可被例如苯甲氧基置換及/或至少一個SH基 團可被例如S -苯甲基置換及/或至少一個ΝΗ2基團可被 Ν〇2基團置換。接著可將至少一個一較好爲全部一苯甲氧 基消去’例如用氫與祀/碳及/或至少一個一較好爲全部— S -苯甲基消去’例如用鈉/氨及/或將至少一個一較好爲 全部—Ν 0 2基團用’例如氫與r a n e y鎳還原成Ν Η 2。 在所述一些反應條件下，OH，ΝΗ2與COOH基團可 能會進行不想要的副反應。所以較好將含有至少一個〇 Η 及/或至少一個ΝΗ2及/或至少一個COOH基團之起始化合 物與中間物轉化成對應的羧酸酯與羧醯胺衍生物。所以上 述方法的一種改良爲，具有至少一個0 Η及/或至少--個 νη2之起始化合物與中間物可與活化羧基團，例如羰基氯 ，反應而轉化成羧酸酯與羧醯胺衍生物。上述方法的另一 種改良爲，具有至少一個C Ο Ο Η基團之起始化合物與中間 物可與活化劑，例如，亞硫醯氯或羰基二咪唑，反應，然 後接著與適宜醇或胺反應成羧酸酯與羧醯胺衍生物。 本發明通式1之吡啶並[2，3 ~ b ]吡畊類衍生物適合 於藥物中作爲活性成分，該藥物用於人類，哺乳類與家禽 中調節錯導之細胞訊號轉導過程，特別是1用於影響酪胺 -47- (44) (44)1341839 酸與絲胺酸/羥丁胺酸激酶的作用，以及用於治療惡性或 良性腫瘤病，例如，乳房、攝護腺、肺 '皮膚、卵巢者’ 與其他由病理性細胞增生造成之疾病，例如，再狹窄、牛 皮癖 '動脈硬化、肝硬化。哺乳類可爲家畜例如，馬，牛 ，狗，貓，兔，羊等。 本發明吡啶並[2，3 - b]吡哄類衍生物的醫療功效可 能基於，例如經由與受體酪胺酸激酶以及與細胞質酪胺酸 與絲胺酸/羥丁胺酸激酶的交互作用而調節細胞訊號轉導 過程。此外，亦可能是其他已知與未知之控制惡性病過程 的作用機制。 本發明再一方面提出控制人類，哺乳類與家禽之腫瘤 的方法，其特徵爲將至少一個通式I吡啶並[2，3 _ b]吡 哄類衍生物投予人類，哺乳類與家禽，其用量有效於腫瘤 治療。本發明特定吡啶並[2，3 - b]吡畊類衍生物之治療 有效劑量取決於，特別是腫瘤病的本質與階段，患者的年 齡與性別，用藥方式與治療持續時間。本發明藥物可以呈 液體、半固體、固體醫藥品形式。以適合各例子的情況而 成爲氣溶膠 '粉末、粉塵、撒佈粉、錠、包衣錠、乳液、 沬、溶液、懸浮液、凝膠、膏、糊、丸粒、軟錠、膠囊或 栓劑。 上述醫藥形式除了包括至少一個本發明成分外，視所 採用的醫藥形式’可再包括適宜輔助物質，例如，特別是 ’溶劑，溶解促進劑，增溶劑’乳化劑，濕潤劑，消泡劑 ’膠凝劑，增稠劑，膜形成劑’結合劑，緩衝劑，鹽形成 -48- (45) 1341839 劑，乾燥劑，流動調節劑，塡料，防腐劑，抗氧化劑’色 素，脫模劑，潤滑劑，崩散劑，與矯味劑。輔助物質的選 擇與用量視所採用的醫藥品形式與此技藝人士公知配方而 定。 本發明的藥物可呈適宜劑型用藥至皮膚，即，經皮的 溶液、懸浮液、乳液、沫、膏、糊或硬膏；經口與舌黏膜 即，經頰、舌或舌下的錠片 '軟錠、包衣錠、舔劑或漱口 藥水；經胃與腸黏膜，即，經腸的錠片、包衣錠、膠囊、 溶液、懸浮液或乳液；經直腸黏膜，即，經直腸的栓劑' 直腸膠囊或膏；經鼻黏膜，即，經鼻的滴液、膏或噴劑；經 支氣管與肺泡上皮，即，經肺途徑或吸入的氣溶膠或吸入 物；經結膜，即，經結膜的眼滴液，眼膏’眼錠’薄層或 眼洗劑；經生殖器黏膜，即，經陰道的陰道栓劑’膏與灌 洗，子宮途徑的子宮托；經尿道，即，尿道灌洗，膏或探 條；進入動脈，即，動脈注射液；進入靜脈，即’靜脈注射 液或輸液；進入皮膚，即，皮內注射液或植入物；皮膚之下 ，即，皮下注射液或植入物；進入肌肉，即，肌內注射液 或植入物；進入腹腔，即，腹膜內注射液或輸液。 本發明通式1化合物的醫療功效可視實際醫療需求而 用適宜手段加以延長。此目的可用化學及/或醫藥手段來 達成。達成功效延長的例子有使用植入物與微脂粒’形成 低溶解度之鹽與錯合物，或使用晶體懸浮液。 就此方面而言，特佳之藥物含有至少一個選自下列通 式I吡啶並[2，3 — b ]吡哄類衍生物之化合物，且其可爲 -49- (46) (46)1341839 自由鹼或與生理可忍受酸所成醫藥可接受鹽： 1 一烯丙基一 3 - （ 3 —苯基吡啶並[2，3 - b]吡哄_ 6 一基）硫脲（實施例1 ) 1 一烯丙基一 3 — ( 3 -萘一 2 —基吡啶並[2，3 - b]吡 哄一 6 -基）硫脲（實施例2 ) 1 一烯丙基一 3 - [3 — （4 —甲氧基苯基）吡啶並[2，3 一 b ]吼畊一6 -基]硫脲（實施例3 ) 1 -烯丙基一 3 — [ 3 - （ 4 一羥基苯基）吡啶並[2，3 _ b]吡畊一 6 -基]硫脲鹽酸鹽（實施例4 ) 1 _ ( 2 -甲基烯丙基）—3 _ ( 3 —苯基吡啶並[2，3 一 b ] D比哄一 6 -基）硫脲（實施例5 ) 1— (2_甲基稀丙基）一 3_ (3_蔡一 2 —基吼0定並 [2，3 — b ] D比哄—6 -基）硫腺（實施例6 ) 1 - [3 - ( 4 一甲氧基苯基）〇比啶並[2，3 - b ] □比哄一6 一基）一 3 -（ 2 —甲基烯丙基）硫脲（實施例7 ) 1 — ( 3 _萘一2 —基吡啶並[2，3 — b]吼畊一6 -基） -3 - （ 4 一硝基苯基）硫脲（實施例8 ) 1— [3 - （4 -甲氧基苯基）吡啶並[2，3— b]吡畊—6 —基]一 3 - ( 4 -硝基苯基）硫脲（實施例9 ) 1 一第二丁基一 3_ (3 —苯基卩比11 定並[2，3— b]D比卩井_ 6 -基）硫脤（實施例1 〇 ) 1—環丙基一 3 - （3 —苯基吡啶並[2，3— b]吡畊一 6 一基）硫脲（實施例1 1 ) 1 一甲基一3— （3 —苯基D比症並[2’ 3— b]D比哄一6 — -50- (47) (47)1341839 基）硫脲（實施例1 2 ) 1一苯甲基一3- （3_苯基吡啶並[2，3—b]Dtt哄_6 —基）硫脲（實施例1 3 ) 1 一 （ 4 一氟苯基）一 3 — （ 3 -苯基吡啶並[2，3 - b ] 吡畊一 6 -基）硫脲（實施例1 4 ) 1 一環己基一 3- （3 —苯基吡啶並[2，3—b]D(t畊—6 一基）硫脲（實施例1 5 ) 1 一異丙基-3— (3 -苯基吡啶並[2，3 - b]吡畊一 6 一基）硫脲（實施例1 6 ) 1 一呋喃—2 —基甲基—3 - （3 —苯基吡啶並[2，3 - b ]吡畊一 6 -基）硫脲（實施例1 7 ) 1 一甲基一3 — [ 3 - ( 4 —硝基苯基）吼啶並[2，3 - b ] 吼啡_ 6 —基]硫眠（賞施例1 8 ) 1— [3- (4 —羥基苯基）□比啶並[2，3—]吡哄一6 — 基]一 3 —甲基硫脲（實施例1 9 ) 1—烯丙基一 3_[3 - （4 —硝基苯基）吡啶並[2，3 — b ]吡哄—6 -基]硫脲（實施例2 0 ) 4- [6- ( 3 _烯丙基硫脲）吡啶並[2，3 - b ]吡哄—3 —基]苯甲酸乙酯（實施例21) 1 一烯丙基—3— [3— (3 —羥基苯基）吡啶並[2，3_ Μ吡畊一 6-基]硫脲（實施例22 ) 1 一烯丙基一 3_ (3 -苯並[1，3]二噁茂—5 -基吡啶 並[2，3 — b ]吡哄一 6 _基）硫脲（實施例2 3 ) 1 - [3 - (4 一羥基苯基）D比啶並[2，3— b]D比畊一 6- -51 - (48) (48)1341839 基]—3 -丙一 2 -炔基硫脲（實施例24 ) 1 一烯丙基-3 - [ 3 - （ 4 一羥基苯基）吡啶並[2，3 — b]吡畊一 6-基]硫脲（實施例25 ) 1— [3— (4 —羥基苯基）〇比啶並[2，3 — b]吼哄一6 — 基]一 3 - （丙烯基）硫脲（實施例2 6 ) 1 一烯丙基_3 - [2，3 -二（4 一羥基苯基）吡啶並[2 ，3 — b]吡畊一6 —基]硫脲（實施例27 ) 1 一 [ 2，3 -二（4 一羥基苯基）Dl±啶並[2，3 — b ]吼哄 一 6 _基]—3 - （丙烯基）硫脲（實施例2 8 ) 1-烯丙基-3 — [2- (4 -羥基苯基）〇比啶並[2，3- b ]吡哄—6 -基]硫脲（實施例2 9 ) 1-烯丙基—3_[3 - （4 —硝基苯基）吡啶並[2，3 — b]吡畊一 6-基]硫脲（實施例30 ) 1-環丙基一 3_ (3 -苯基吡啶並[2，3— b]吡畊一 6 一基）脲（實施例3 1 ) 1 -烯丙基_ 3 — [ 3 - （ 4 _羥基苯基）吡啶並[2，3 - b]吡哄-6 -基]脲（實施例32 ) ]一 （3 —苯基口比Π定並[2，3 — b]D比D井—6-基）_3 — 對甲苯基脲（實施例3 3 ) 1_ (4 —氯一 3 -三氟甲基苯基）_3_ (3 -苯基吡 啶並[2，3 - b ]吡哄_ 6 -基）脲（實施例3 4 ) 1 _( 2 —嗎啉一 4 一基乙基）一 3 _( 3 —苯基吡啶並 [2，3 - b]吡哄-6 -基）脲（實施例3 5 ) ]_苯乙基一 3 _ ( 3 _苯基吡啶並[2，3 - b ] D比哄一6 -52 - (49) (49)1341839 一基）脲（實施例3 6 ) 】—（2 ’ 3 ~二吡啶一 2 _基吡啶並[2，3 _ b ]卩比Π井一 6 一基）—3 —乙基脲（實施例3 7 ) 1 一 （ 2 ’ 3 —二甲甚吡啶並[2 ’ 3 — b]吡畊一 6 —基） 一 3 —乙基脲（實施例3 8 ) 【實施方式】 例示具體例： 下列化合物，各以化學名表示，依合成流程1 - 4依 據的一般合成法合成製得。此外’其N M R光譜數據與熔 點也附上。這些化合物的結構示於下述表1中的通式11 與 R1，R2，R3，R4，R5，Y。 所用化學試劑與溶劑由公知供應商（A c r 〇 s，A丨d r i c h ，F1 u k a，Lancaster，Maybridge，Merck，Sigma，TCI 等 )自市場上獲得或由合成獲得。 本案發明以下列實施例進一步說明，惟並不用作爲限 定。 實施例1 : 3 -苯基吡啶並[2，3 - b]吡畊一 6~基胺之製備（反 應示於流程1，第一與第二階段） 1.22g 的 2’ 6 - 二胺基—3 —硝基吡啶（7.92mmol) 溶於210ml乙醇的溶液在50°C與5巴下以Raney鎳作爲 觸媒而氫化。氫化完成後，以玻璃纖維濾器抽濾掉觸媒。 -53- (50) 1341839 在過濾前，先將1.6 8 g苯基乙二酵水爸 置入接收瓶中的5 0 m丨乙醇中。然後於 體）下過濾掉觸媒，將氫化溶液直接抽 綠藍色的反應混合物於氮氣下加熱回流 物冷卻，於真空中移除溶劑。最後得到 膠管柱層析純化（動相爲二氯甲垸/甲 淺黃色晶狀固體。 1 一嫌丙基一 3_ (3_苯基卩比卩定並 -基）硫脲之製備（反應示於流程4，% 於氮氣（作爲保護氣體）下將 6.14mmol)置入5ml二甲基甲酿胺中。 卻至〇t。].〇5g的3—苯基吡啶並[2 基胺（4.72mmol)溶於5ml無水二甲基 。移走冰浴，令混合物於室溫攪拌3 0 冰浴冷卻至 〇 °C ，逐滴加入 0.4 6 9 g 4.72mmol)之4ml無水二甲基甲醯胺溶 移走冷卻浴，令混合物於室溫攪拌1 . 5 化時，將混合物倒入約2 5 0m 1蒸餾水中 體加以抽濾。以管柱層析純化（動相套 混合物）數次，接著以製備用HPLC純 〇 熔點：23 9 — 240 °C (分解） *H - NMR ( d6 - DMSO ) :5 = 4.40 ( •物（11.03mmol) 氮氣（作爲保護氣 應到反應燒瓶中。 3 0分鐘。令混合 深棕色固體。以矽 淳的混合物）得到 [2，3 — b ] D比畊一6 I 一階段） 〇.246g氫化鈉（ 將混合物以冰浴冷 ，3 — b ]吼哄一6 — 甲醯胺後逐滴加入 分鐘，然後再次以 異氰酸烯丙酯（ 液。添加完成後， 小時。進行單離純 ，將析出之橙色固 ，二氯甲烷/甲醇的 化，得到黃色固體 n，2H) - 5.30 ( d -54- (51) (51)1341839 ，1H) ，5.60(d，lH) ，6.07-6.17(m，lH) > 7.55 - 7.70 ( m，4H ) ，8.35 ( d，2H ) ，8.45 ( d > 1 H ) ，9.50 (s 1 H ) ，11.35(s，lH) > 12.55 (m> 1H). 下列實施例係以類似於實施例1與一般合成法而合成 實施例2 : 1 —烯丙基一 3 - （ 3 —萘一 2 -基吡啶並[2， 3 _ b]吡哄一 6 -基）硫脲 熔點：242 — 243 °C (分解） 'H - NMR ( d6 - DMSO) :5 = 4.42 ( m > 2H) ，5.3 7 ( d -1 Η ) - 5.65 ( d > 1 Η ) - 6.07 - 6. 1 9 ( m - 1 Η ) > 7.5 7-7.68 (m，3H) ，7.97-8.05 (m，lH) ，8.07-8.19 (m ，2H) ，8.40-8.52 (m，2H) ，8.99(s，lH) ，9.70( s，lH) > 11.36 (s - 1H) - 12.56 (t> 1H). 實施例3:1 -烯丙基—3 - [3 - （4 一甲氧基苯基）吡 啶並[2，3 - b ]吡畊一 6 -基]硫脲 熔點：240 - 24 1 °C (分解） 'H - NMR ( d6 - DMSO) :6 = 3.87 ( s，3 Η ) ，4.36 - 4.42 (m，2H) ，5.32(d，lH) ，5.60(d，lH) > 6.06 -6.16(m，lH) ，7.16(d，2H) ，7.60(d，lH)， 8.32 (d，2H) ，8.42(d，】H) ，9_56(s，lH) > 11.29 (s，lH) ，12.56(m，lH). 實施例4 ·· 1 _烯丙基一 3 - [ 3 — （ 4 一羥基苯基）吡啶 -55- (52) (52)1341839 並[2，3 - b]吡畊一 6—基]硫脲鹽酸鹽 熔點：1 6 0 - 1 6 1°C (分解） 'H - NMR ( d6- DMSO) :5 = 4.36 - 4.43 ( m，2H )， 5.31 (d，1H) ，5.59(d，1H) ，6.05—6.16(m，lH) ，6.97(d，2H) > 7.57 ( d - 1 H ) ，8.20(d，2H)， 8.40(d，lH) ，9.41(s，lH) ，：10.17(bs，lH)， 11.24 ( s - 1 H ) ，12.56 ( m - 1 H ). 實施例5:1 - （2-甲基烯丙基）-3— (3 -苯基吡啶 並[2，3 — b ]吼畊一 6 _基）硫脲 熔點：2 2 5 — 2 2 6 °C (分解） 1 Η - NMR ( d6 - DMSO ) :6=1.90 ( s > 3 H ) ，4.30- 4.35 (m，2H) ，5.01(s，lH) ，5.22(s，lH) > 7.55

—7.80(m，4H) ，8.30— 8.38 (m，2H) ，8.45(d，]H )，9.52(s，lH) - 11.32 (s> 1H) > 1 2.65 ( m > 1 H ). 實施例6:1— (2 —甲基嫌丙基）—3— (3 -蔡—2 — 基吡啶並[2，3 — b]吡D井一 6 -基）硫脲 熔點：2 3 9 - 2 4 0 °C (分解） 'H - NMR ( d6 - DMSO) :5=1.94 ( s > 3H) ，4.32 ( m ，2H) ，5.07(s，lH) ，5.28(s，lH) ，7.60-7.69( m，3H) ，8.00-8.5 (m，1 H ) ，8.07 - 8.12 ( m - 1 H )

，8.14 (d，1 H ) ，8.42 - 8.5 1 ( m > 2H) ，8.98 (s，1 H )，9.68(s，lH) ，11.32(s，lH) > 1 2.78 ( m ^ 1 H ). -56- (53) (53)1341839 實施例 7:1— [3— （4 -甲氧基苯基）D[t啶並[2，3 - b]吡哄一 6-基]—3 -（2 -甲基烯丙基）硫脲 熔點：2 5 1 — 2 5 2 °C (分解）

'H - NMR ( d6 - DMSO) :6=1.92 ( s > 3H) ，3.85 ( s ，3H) - 4.2 7 - 4.3 5 ( m - 2H ) ，5.02(s，lH) ，5.24( s，lH) ，7.15(d，2H) > 7.58 ( d - 1 H ) ，8.31(d，2H )，8.41(d，lH) ，9.46(s，lH) ，11.29(s，lH)， 12.68 (m，1H) · 實施例 8 : 1 — （ 3 _萘—2 —基吡啶並[2，3 — b ]吼哄— 6-基）—3— (4-硝基苯基）硫脈 熔點：2 6 0 — 2 6 It (分解） 'H - NMR ( d6 - DMSO) :6-7.6 1 - 7.68 ( m - 3 Η )， 7.72 ( d > 2Η ) ，7.75 ( d - 1 Η ) ，8.01-8.06 (m，1 Η ) ，8.16(m，2H) ，8.26(d，2H) ，8.53(d，lH)， 8.58(d，lH) ，9.04(s，lH) - 9.62 ( s - 1 H ) ，9.76( s，lH) > 11.81 ( s ' 1 H ). 實施例 9:l-[3 — （4 -甲氧基苯基）吡啶並[2，3 — b]吡畊-6 -基]-3 - ( 4 -硝基苯基）硫脲 熔點：2 5 0 - 2 5 It (分解） 'H-NMR ( d6-DMS0) :6 = 3.85 ( s > 3H) ，7.17 ( d ，2H) ，7.71(d，2H) ，8.21(d，2H) ，8.22-8.27( -57- (54) (54)1341839 m，lH) - 8.3 6 - 8.42 ( m - 3H ) > 9.53 ( s > 1 H ) - 9.65 (s，]H) ，11.77(s，]H). 實施例1 0 :] —第三丁基一 3 - （ 3 —苯基吡啶並[2，3 一 b ]吼哄一 6 —基）硫脈 熔點：22 7 °C (分解） 1 Η - NMR ( d6 - DMSO ) :δ=1·65 ( s，9Η ) ，7.53 — 7.69(m，4H) ，8.34(d，2H) ，8.41(d，lH) - 9.5 1 (s，lH) - 10.98( s - 1H) - 1 2.75 ( s - 1H ). 實施例 Π : 1 -環丙基_ 3 - （ 3 —苯基吡啶並[2，3 -

b ]吡哄一 6 -基）硫脲 熔點：2 3 3 - 2 3 4 °C 'Η - NMR ( d6 - DMSO ) :δ = 0·7 0- 0.80 ( m，2H)， 0.91 — 1.00 ( m，2H) ，3.20 - 3.28 ( m，1 H ) > 7.51- 7.72 ( m > 4H ) ，8.36(d，2H) ，8.45(d，lH) - 9.52 (s，1 H ) ，：1 1.31 ( s，1H ) ，1 2.45 ( s，1 H ) · 實施例12:1 -甲基一 3 - （3 —苯基D比π定並[2’ 3—b]-

吡哄一 6 _基）硫脲 熔點：2 5 3 - 2 5 4 °C 'Η - NMR ( d6 - DMSO) :6 = 3.25 (s-3H) -7.59- 7.67 ( m - 4H ) ，8.38(d，2H) ，8.46(d，lH) - 9.52 (s> 1 H ) ，11.31 (s，lH) ，12.10(s，lH). -58- (55) (55)1341839 實施 例 13:]_苯甲基一3— （ 3 - 苯基吡啶並[2 ，3 — b]吡哄一 6-基） 硫脲 溶點 :2 3 2 — 2 3 3 〇C 'Η - NMR ( d6 - DMSO ) :δ = 4 .96 (m > 2H ) ，7 _ 3 7- 7.48 ( m ，3H ) '7.54— 7.67 ( m - 6H )，8.32 ( d ， 2H ) ，8.47 ( d，1 Η )，9.52 ( s，1 H )， 11.43 ( s - 1 H )， 12.91 ( s ，1 Η ) 實施 例1 4 : 1 一（4 —氟苯基） 3 —(3 —苯基吡 啶並 [2，3 - b]Dtt 哄一 6—基）硫脲

熔點：225 — 226 °C 'H - NMR ( d6- DMSO) :6 = 7.33 ( m - 2H ) ，7.57- 7.65 ( m > 3H ) ，7.70-7.81 (m，3H) ，8.34(d，2H) ，8.54(d，lH) ，9.57(s，lH) ，11.62(s，lH). 實施例15:1—環己基一 3 — （3 -苯基吡啶並[2，3_ b ]吡畊一 6 -基）硫脲

熔點：230 — 232 °C 'HNMR ( d6 - DMSO ) :5=1.50 - 1.75 ( m - 6H)，

1 .8 0 - 2.00 ( m - 4H ) ，7.55- 7.70 (m，4H) > 8.37 ( d ，2H) · 8.45 ( d - 1 H ) ，9.55(s，lH) ，11.20(s，lH )> 12.80 ( s ' 1 H ). -59- (56) (56)1341839 實施例1 6 : 1 -異丙基一 3 - （ 3 -苯基吡啶並[2，3 -

b ]吡畊一 6 -基）硫脲 熔點：229 — 230 °C 'HNMR ( d6 - DMSO) :5=1.40 ( d - 6 Η ) ，4.40 - 4.50 (m，lH) - 7.5 8 - 7.66 ( m > 4H ) ，8.36(d，2H) ’ 8.44(d，lH) ，9.52(s，lH) > 11.20 (s^ 1H) ，12.48 (s，1 H ). 實施例1 7 : 1 -呋喃一 2 —基甲基—3 - （ 3 -苯基吡啶 並[2，3 - b ]批畊—6 _基）硫脲 熔點·· 2 5 0 °C (分解） 'HNMR ( d6 - DMSO) :5 = 4.95 ( s > 2H) ， 6.55 ( m， 1 Η ) ，6.68(d，lH) ，7.59-7.68 (m，4H) > 7.74 ( d

，1H) ，8.37(d，2H) > 8.4 8 ( d > 1 H ) ，9.55(s，lH )，11.45(s，lH) > 12.83 (s> 1H). 實施例1 8 : 1 —甲基一3 — [ 3 — （ 4 一硝基苯基）Dtt啶並 [2，3 - b ]吡畊-6 -基]硫脲

熔點：2 7 0 °C 'HNMR ( d6 - DMSO) :5 = 3.25 ( s - 3H) ，7.70 ( d， 1 H ) ，8.44(d，2H) ，8.50(d，lH) ，8.64(d，2H) ，9.64(s，lH) ，11.38(s，lH) > 12.03 (s> 1H). 實施例1 9·· 1 一 [3 - ( 4 —羥基苯基）吼啶並[2，3 _ ] -60- (57) (57)1341839 吡哄一 6 —基]一 3 —甲基硫脲

熔點：2 8 2 °C 'HNMR ( d6 - DMSO) :5 = 3.25 ( s > 3H) ，6.98 ( d -2H ) ，7.57(d，1 H ) ，8.26 ( d - 2 H ) ，8.40 ( d · 1 H ) ，9.45(s，]H) > 10.18 (s> 1H) - 11.25 (s· 1H)， 12.10 ( s > 1 H ). 實施例2 0 : 1 -烯丙基—3 _[ 3 - （ 4 一硝基苯基）吡啶 並[2，3 — b ]吡哄—6 -基]硫脲 熔點：244°C (分解） 'HNMR ( d6 - DMSO) :6 = 4.40 ( s - 2H) ，5.36 ( d， 1 Η ) ，5.59(d，lH) > 6.08-6.15 (m> 1H) ，7.71(d

> 1 H ) ，8.46(d，2H) ，8.51(d，lH) ，8.60(d，2H )，9.64(s，lH) ，11.45(s，]H) ，12.51 實施例2 1 :4 _ [6 _ ( 3 _烯丙基硫脲）吡啶並[2，3 -b]吡哄一 3 -基]苯甲酸乙酯

熔點：223 — 224 °C 'HNMR ( d6 - DMSO) :5-1.39 ( t > 3H) ，4.35 - 4.42 (m，4H) > 5.3 5 ( d > 1 H ) ，5.60(d，lH) > 6.08- 6.15(m，lH) ，7.68(d，lH) ，8.17(d，2H) ' 8.47 (d，2H) ，8.50(d，lH) ，9.60(s，lH) ，11.40(s ，1H) > 12.52 (t> 1H). (58) 1341839 實施例2 2 : 1 -烯丙基一 3 - [ 3 —（ 3 —羥基苯3 並[2，3 — b]Dtt哄一 6 —基]硫脲 熔點：2 0 5 °C (分解） 1 HNMR ( d6 - DM SO ) :5 = 4.4 1 (s，2H ) ，5. 1 Η ) ，5.58(d，lH) ，6.07—6.15 (m，lH)， ，1 H ) ，7.42 ( t，1 H ) ，7.64 ( d，1H ) - 7.72 )，7.77(d，lH) ，8.46(d，lH) ，9.45(s， 9.80 ( s > 1 H ) ，l】.37(s，lH) ，12.55(s，lH; 實施例2 3 : 1 _烯丙基一 3 - （ 3 -苯並[1，3 ]- 一 5 -基 D(tn定並[2，3 - b]D[t_ _ 6-基]硫腿 熔點：2 ] 8 — 2 2 0 °C (分解） 1 HNMR ( d6 - DMS0 ) :δ = 4·40 ( s，2H ) ，5· 1 Η ) ，5.60(d，1 Η ) ，6.08 - 6.2 0 ( m > 3 Η )， > 1 Η ) ，7.61(d，lH) ，7.90(s，】H) > 7.96 )，8.43(d，lH) - 9.49 ( s > 1 Η )，】1.34(s， 12.58 (s，1 H ). 貫施例24:1_[3— (4_淫基苯基）卩比卩定並[2 吡畊一 6 -基]—3 -丙一 2 -炔基硫脲 熔點：3 5 0 °C (分解） 1 HNMR ( d6 - DMSO ) :5 = 2.09 ( s > 1 Η ) ，2. 2H ) ，6.99 ( d > 2H ) ，7.19 ( s - 1 H ) ，7.44 ( ，8.24 ( d，2H ) ，8.26 ( d， 1H) ，9.29 ( s， i )吡啶 33 ( d， 6.99 ( d (s，] H 1 H )， ). -二噁茂 3 1 ( d， 7.16 ( d (d，1 H 1 H )， !，3 - b] 4 4 ( s， s，1 H ) 1 H )， -62 - (59) (59)1341839 1 0.08 ( s > 1 Η ) ，11.81 (s，]H). 實施例2 5 : 1 -烯丙基—3 — [ 3 -（ 4 一羥基苯基）吡啶 並[2，3 - b]吡哄一 6 -基]硫脲 熔點：2 3 0 °C (分解） 'HNMR ( d6-DMSO) :5 = 4.40 ( s > 2H) ，5.34 ( d > 1 Η ) ，5.60(d，]H) ，6.0 7— 6.15 (m，lH) - 6.98 ( d ，2H) - 7.5 8 ( d - 1 H ) ，8.24(d，2H) ，8.42(d，lH )' 9.45 ( s - 1 H ) > 10.19 (s> 1H) 11.34 (s - 1H) ，12.60 ( s > 1 H ). 實施例26: 1 - [3 - （ 4 -羥基苯基）吡啶並[2，3 — b] 吡啡一 6 -基]一 3 _(丙烯基）硫脲 熔點： 'HNMR ( d6-DMSO) :5 = 2.12 ( d > 3H) ，5.17 ( m， 1Η ) ，6.96(d，2H) ，7.22-7.26(m，lH) - 7.59 ( d

，1H) ，8.25(d，2H) - 8.45 ( d > 1 H ) * 9.48 ( s - 1 H )> 1 0.20 ( s > 1 H ) ，11.56(s，lH) ' 1 4.67 ( s > 1 H ). 實施例27:1 -烯丙基一 3 — [2，二（4 —羥基苯基 )吡啶並[2，3 - b]吡哄—6-基]硫脲 熔點：2 7 0 °C (分解） 'HNMR ( d6- DMSO) :5 = 4.40 ( s - 2H) ，5.25 ( d -1 H ) > 5.50 ( d - 1 H ) > 6.02-6.13 (m> 1H) > 6.74 ( d -63- (60) (60)1341839

，2H) ，6.76(d，2H) ，7.31(d，2H) ，7.36(d，2H )，7.62(d，lH) ，8.42(d，lH) ，9.78(s，lH)， 9.85(s，lH) ，11.30(s，lH) ，12.47(s，lH). 實施例2 8 : [ 2，3 -二（4 一羥基苯基）吡啶並[2， 3 _ b]吡啡—6-基]一 3 -（丙烯基）硫脲 熔點：240 °C (分解） 'HNMR ( d6 - DMSO) :6 = 2.05 ( d > 3H) ，5 .1 0 - 5.18 (m，1 Η ) ，6.74 ( d，2Η ) ，6.76 ( d，2H ) ，7.20 -7.26 ( m - 1 H ) ，7.34 ( d > 2H ) ，7.39 ( d > 2H ) ，7.63 (d，lH) ，8.45(d，lH) ，9.79(s，lH) ，9.89(s， 1 H ) ' 11.55 (s - 1H) ，14.56(d，lH). 實施例2 9 ·· I _烯丙基一 3 - [2 - （ 4 _羥基苯基）吡啶 並[2，3 - b]〇tt哄一6 —基]硫脲 熔點：260°C (分解） 'HNMR ( d6- DMSO) :6 = 4.40 ( s > 2H) ，5.28 ( d，

1 Η ) · 5.48 ( d - 1 Η ) - 6.03-6.12 (m - 1H) > 6.96 ( d ，2H) ，7.66(d，lH) ，8.16(d，2H) ，8.43(d，lH )，9.52(s，lH) ，10.06(s，lH) ，】1.31(s，lH) ，12.40 ( s - 1 H). 實施例3 0 : 1 -烯丙基—3 - [ 3 - （ 4 一硝基苯基吡啶並 [2，3_ b]吡哄一 7-基]硫脲 -64 - (61) 1341839 熔點：2 5 0 °C (分解）

1 HNMR ( d6 - DMSO ) :δ = 4.23 ( s，2H ) ，5.19 ( d -1 H ) - 5.29 ( d - 1 H ) ，5.90— 6.00 (m，1H) ，8.46(d ，2H) ，8.55(s，lH) ，8.64(d，2H) ，8.92(s，lH )，9.23(s，lH) ，9‘77(s，lH) ，10.35(s，lH). 實施例 3 1 : 1 -環丙基一 3 - （ 3 -苯基吡啶並[2，3 -

b ]吡畊-6 -基）脲 熔點：1 5 8 — 1 6 0 °C 1 HNMR ( d6 - DMSO ) :6 = 0.5 2 - 0.60 ( m，2H)， 0.72—0.82 (m，2H) ，2.70—2.79 (m，1H) ，7.57 — 7.65 ( m > 3H ) ，7.71(d，lH) ，8.34(d，2H) > 8.38 (d，]H) ，9.21(s，lH) ，9.46(s，lH) ，10.12 (s • 1H ).

實施例3 2 : 1 -烯丙基—3 - [3 - （ 4 —羥基苯基）吡啶 並[2，3 - b]吡畊-6-基]脲 熔點：240°C (分解） 'HNMR ( d6 - DMSO) :δ = 3·98 ( s，2H) ，5.19 ( d - 1 Η ) ，5.37(d，lH) > 5.96 - 6.05 (m> 1H) > 6.97 ( d

，2H) ，7.59(d，lH) ，8.22(d，2H) ，8.33(d，lH )，9.38(s，lH) ，9.45(s，lH) ，10.13(s，lH)， 10.18 (s，1 H ). -65- (62) (62)1341839 實施例3 3 : 1 — ( 3 -苯基吡啶並[2，3 - b ]吡哄—6 -

基）一 3-對甲苯基脲 熔點：2 9 8 — 2 9 9 °C 'H-NMR ( d6 - DMSO) :5 = 2.29 ( s ' 3H) ，7.20 ( d ，2H) ，7_52(d，2H) ' 7.5 9 - 7.6 7 ( m - 3H ) ，7.80(

d，lH) ，8.38(d，2H) ，8.44(d，lH) ，9.59(s，lH )，10.36(s，lH) ，：11.46(s，lH). 實施例34:1— (4 —氯—3 -三氟甲基苯基）—3- (3 一苯基吡啶並[2，3 - b ]吡畊—6 -基）脲

熔點：2 5 0 °C 'Η - NMR ( d6 - DMSO ) :6 = 7.5 8 - 7.6 7 ( m - 3 H )， 7.74(d，lH) ，7.80(d，lH) ，7.87(d，lH) ^ 8.21 (s，lH) ，8.39(d，2H) ，8.48(d，lH) ，9.53(s， 1 H ) - 10.55( s - 1H) ，11.82(s，lH). 實施例35:1— (2 —嗎啉_4一基乙基）-3— (3-苯 基批陡並[2，3 — b ] D比哄一 6 -基）脈

熔點：2 2 6 °C 'Η - NMR ( d6 - DMSO) :5 = 2.45 - 2.67 ( m，6H )， 3.40 - 3.4 8 ( m > 2H ) ，3.60 - 3.69 ( m - 4H ) ，7.55-7.70(m，4H) ，8.30-8.40(m，3H) ，9.29(s，lH) ，9.42 ( s，1 H) ，10.18 ( s，1 H). -66- (63) (63)1341839 實施例3 6 ·· 1 —苯乙基-3 — （ 3 -苯基吡啶並[2，3 —] 吡畊一 6 -基）脲 熔點：2 5 0 °C (分解） 1Η N M R ( d6 - DMSO ) :8-2.8 8 - 2.95 ( m，2H )， 3.52— 3.60 (m，2H) ，7.18(t，lH) ，7.28(t，2H)

，7.42(d，2H) ，7.58-7.68(m，4H) ，8.37(d，3H )> 9.25 ( s > 1 H ) ，9.48(s，lH) ，10.18(s，lH). 實施例3 7 : 1 - （ 2，3 _二吡啶—2 -基吡啶並[2，3 -b]吡哄—6-基）一3-乙基脲

熔點：2 3 6 - 2 3 7 °C 1HNMR ( d6 — DMSO ) :6=1.13 - 1.22 ( m，3H )， 3.28 - 3.39 ( m > 2H ) ，3.60 - 3.69 ( m - 4H ) ，7.31- 7.39 (m，2H ) ，7.79 (d，1 H ) ，7.9 1 - 7.99 ( m ' 4H ) ，8.26 (d， 1H ) ， 8.29 ( d > 1H ) ， 8.47 (d， 1H )， 9.08 ( s，1 H) ，10.20 ( s，1H ). 實施例3 8 : 1 - ( 2，3 -二甲基吡啶並[2，3 - b]吡哄 _6_基）—3-乙基脲

熔點：246 — 248 °C

'HNMR ( d6-DMS0) :6=1.17 ( t - 3H) ，2.64 ( s -3 H ) > 2.67 ( s - 3H ) - 3.24 - 3.4 0 ( m > 2H ) > 7.55 ( d ，1H) ，8.24(d，lH) ，9.14(s，lH) ，9.91(s，lH -67- (64)1341839 表1 R4' R3" 'N，

5 R R 3 / R 4 :氫或 實施例 R1 R2 R3 R4 R5 1 Ph H Y=S H -CH2CH=CH2 2 2-萘基 H Y=S H -ch2ch=ch2 3 4-MeO-Ph H Y=S H -ch2ch=ch2 4 4-HO-Ph H Y=S H -CH2CH=CH2，HC1 鹽 5 Ph H Y=S H -CH2C(CH3)=CH2 6 2-萘基 H Y=S H -CH2C(CH3)=CH2 7 4-MeO-Ph H Y=S H -CH2C(CH3)=CH2 8 2-萘基 H Y=S H -Ph-p-N〇2 9 4-MeO-Ph H Y=S H -Ph-p-N〇2 10 Ph H Y=S H -c(ch3)3 11 Ph H Y=S H -環丙基 12 Ph H Y=S H -ch3 13 Ph H Y=S H -苯甲基 14 Ph H Y-S H -Ph-p-F 15 Ph H Y=S H -環己基 16 Ph H Y=S H -CH(CH3)2 -68- (65)1341839 17 Ph Η Y=S H -1-呋喃-2-基甲基 18 4-N02-Ph Η Y=S H -ch3 19 4-HO-Ph Η Y=S H -ch3 20 4-N02-Ph Η Y=S H -ch2ch=ch2 21 4-C02Et-Ph Η Y=S H -ch2ch=ch2 22 3-HO-Ph Η Y=S H -ch2ch=ch2 23 3-苯並[1，3]-二噁茂-5-基 Η Y=S H -ch2ch=ch2 24 4-HO-Ph Η Y=S H -丙-2-炔基 25 4-HO-Ph Η Y=S H -ch2ch=ch2 26 4-HO-Ph Η Y=S H -ch=chch3 27 4-HO-Ph 4-HO-Ph Y=S H -ch2ch=ch2 28 4-HO-Ph 4-HO-Ph Y=S H -ch=chch3 29 H 4-HO-Ph Y=S H -ch2ch=ch2 30 4-N02-Ph Η H Y=S -ch2ch=ch2 31 Ph Η Y=0 H -環丙基 32 4-HO-Ph Η Y=0 H -ch2ch=ch2 33 Ph Η Y=0 H -對甲苯基 34 Ph Η Y-0 H -Ph-p-Cl-m-CFs 35 Ph Η Y=0 H -CH2CH2-嗎啉-4-基 36 Ph Η Y=0 H -苯乙基 37 2-吡啶基 2-吡啶基 Y=0 H -乙基 38 甲基 甲基 Y-0 H -乙基

-69- (66) (66)1341839 本案發明化合物的生物功效 以習知激酶分析測試本案發明化合物對下列人類絲胺 酸/羥丁胺酸與酪胺酸激酶的抑制功效：PKB/Akt 1，c 一 Raf - Mek - Erk ’ B — Raf - Mek - Erk，Mek — Erk， MAPKs > PDGFRbeta > Fit- 3 > c- Kit c- Abl > KDR ' FGFR1與IGF】R。全長度的激酶與截斷片段（但是至少有 細胞質激酶功能部位）均使用。該激酶於S f 9細胞培養中 以GST (榖胱甘肽S -轉移酶）或H】STag製成重組融合 蛋白質。視所用基質類型，以三明治型E L I S A或9 6孔盤 (Flashplates ’ PerkinElmer )簡易基質吸附分析來進行各 種激酶反應。 以c — Raf — Mek — Erk級聯反應進行各物質測試的詳 細說明如下。然後並列出一些c — Raf- Mek — Erk分析的 測試結果。

步驟：c - Raf — Mek — Erk ELISA 候選之抑制劑先以20pg/ml的濃度於96孔微滴定盤 (Μ T P s )進行初始單劑量測定。具有> 7 0 %抑制之物質再 進行劑量-反應硏究。 c— Raf— Mek— Erk級聯反應的重建藉著無細胞之 E L I S A而定量。使用下列重組製得的激酶蛋白質：1 .)得 自Sf9細胞之組成活性GST-c~Raf— DD，2.)得自大腸 桿菌之非活性GST— Mekl以及3.)得自大腸桿菌之非活 性 H i s — E r k 2。 -70- (67) (67)1341839 典型之激酶分析係如下進行：最終體積爲5 〇 μ丨’且 各具有 20 — 150ng 的 Raf’ Mek’ Erk 蛋白質，ImMATP， lOmMMgCb > 150mMNaCl ’ 25ιηΜβ -甘油磷酸， 2 5 m Μ H e p e s ρ Η 7.5。在激酶反應之Μ，測試物質各與二種 激酶蛋白質之一於室溫預培養3 0分鐘。激酶反應時，令 與測試物質預培養之激酶合倂後，於2 6 °C預培養3 0分鐘 。反應以最終濃度2 % S D S於5 0 °C加熱器中歷時1 0分鐘 而停止。 免疫偵測時，將反應混合物移至9 6孔Μ T P s (塗覆有 抗一ErkAb ( Κ — 23，SantaCruzBiotechnology ))，於室 溫培養60分鐘後以 TBST淸洗三次。加入抗一磷醯— ErkAb ( #9106 ， NewEnglandBiolabs ) 1:5 00 (於 5 0μ1ΤΒ8Τ/Ί %BSA中），於4 t培養過夜。以TB S T淸洗 MTPs三次，接著加入二級抗-小鼠IgGPQD共軛物（ #NA931，Pharmacia)】：2500，於室溫培養〗小時後再次 以TB S T淸洗三次。激酶反應之比色偵測時，以滴量管將 50μ1ΟΡϋ (鄰苯二胺二鹽酸鹽）色素原緩衝液加入各孔中 ，於37°C培養30分鐘《然後於ELISA讀取計（4 92 nm ) 測定呈色反應。 劑量-反應作圖之實驗測定以相同實驗設計，以自 3 1·6ΡΜ至100μΜ的1〇半對數刻度等級進行。ic5。値以 GraphPadPrism 計算。 本案發明化合物有效於抑制Erk磷酸化，其IC5G値 可低至4 0 0 η Μ (見實施例化合物4與1 2 )。 -71 - (68)1341839 實施例化合物 I C 5 ο ( μ Μ ) 1 約1 · 0 2 16 3 約1 . 0 4 0.4 5 約1 . 0 6 約100 7 43 8 >100 9 >100 1 0 >100 1 1 0.9 1 2 0.4 13 >100 14 約50 3 3 >100 34 >100 3 5 15 -72 -

Claims (1)

1341839

月Μ3修(疫)王 附件3A :第093丨14324號申請專利範圍修正本 民國100年丨月26曰修正 拾、申請專利範圍 1.一種如通式I之吡啶並[2 ’ 3 一 b]耻阱類衍生物’

其中R 1 — R4具有如下定義·· R1與R2可各自爲： (i )氫 (i i ) C ] — Cg院基’其中該丨兀基爲飽和， (iii) C6—Ci4芳基，其未經取代或經N〇2、OH、0 —C, — C6 烷基、OC(O) - C, — C6 烷基取代， (i v )未經取代雜芳基’其選自下列：吡咯基，呋喃 基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基，咪唑 基，卩it陡基，啼陡基，嗜哄基’ Q比哄基，吹哄基，d引哄基 ，吲唑基，吲哚啉基，喹啉基’異喹啉基，嗤D若啉基，喹 唑啉基，咔唑基’啡畊基’啡噻哄基，吖啶基與苯並二噁 茂基， R3與 R4可獨立地各爲氫或 NHR10，惟當 R3 = NHR10 時，R4 = H’ 且當 R4 = NHRl〇 時，r3 = h，其中 R1〇 爲一 C(Y) NHR12，其中Y爲0或s且R12可獨立地各 爲 (i ) C | _ C 8 j：兀基’其未經取代或經〜或多個選自下 1341839 列的相同或互異之C6 - cM芳基、雜環基或雜芳基取代基 取代’其中該雜環基係選自四氫呋喃基，四氫哌喃基，妣 咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡畊基與嗎啉基；該雜芳基係 選自吡略基’呋喃基’噻吩基’唾Π坐基，噪π坐基，異n惡D坐 基，吡咯基，咪唑基，吡啶基’嘧啶基，嗒哄基，吡畊基 ，呔畊基，吲哚基’吲唑基，吲哚啉基，喹啉基，異喹啉 基，喹喏啉基’喹唑咐基，咔唑基，啡哄基，啡噻畊基與 Φ吖啶基， (ii ) C2 — c8 烯基' (i i i ) C 2 — C 8 炔基’ (iv) C3 - Cl2 環院基’ (V) C6 - Ci4芳基’其未經取代或經N〇2，F，Cl， Br，I，CF3或Ci — C6烷基取代， 及其生理上可忍受的鹽類，其中該鹽類可由鹼性化合 物與無機與有機酸中和或由酸性化合物與無機與有機鹼中 Φ和而得到，以及多晶型。 2 ·如申請專利範圍第1項之通式I吡啶並[2，3 _ b ]吡 哄類衍生物’其中Rl、R2與R12所述Ci-Ce烷基可爲甲 基，乙基’正丙基’ 2-丙基，正丁基，第二丁基，第三 丁基，正戊基’異戊基’新戊基，正己基，2-己基，正 辛基’乙烯基’乙炔基，丙烯基（一ch2ch = ch2; — CH = CH— CH3，— C ( =CH2 ) — C H3 ),丙炔基（一 CH2 — C^CH · - C = C - CH3 ) ’丁烯基’丁炔基，戊烯基，戊炔 基，己稀基’己炔基，庚燏基，庚炔基，辛稀基，與辛炔 -2- 1341839

3 .如申請專利範圍第1項之通式I吡啶並[2，3 一 b]吡 α井類衍生物，其中R 1 2爲經四氫呋喃基，四氬哌喃基，吡 略啶基，六氫吡啶基，六氫吡哄基或嗎啉基取代之C ^ C 8 院基。 4. 如申請專利範圍第1項之通式I吡啶並[2，3 _ b]吡 哄類衍生物，其中R1與R2獨立地爲吡咯基，呋喃基， 噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基’咪唑基’ 吡啶基，嘧啶基，嗒哄基，吡哄基，呔啡基，吲哚基，吲 唑基，〇«啉S’唾啉基1喹啉基，喹卩若啉基，嗤唑琳 基，咔唑基，啡哄基，啡噻啡基，或吖啶基。 5. 如申請專利範圍第…項中任—項之通式"比卩定 並[2，3 — b]吡哄類衍生物，其爲下列化合物： 1 一 内基 一 3 — ( 3 — nI I 本基吡卩疋並[2，3 - b ]吡哄一 6 一基）硫脈 1一烧丙基—3— (3 — 哄—6-基）硫脲 1—燒丙基—3 — [3 - （ —b]卩比哄一 6-基]硫脲 1 一烧丙基—3 - [3-（ b】吡畊一 6 -基]硫脲鹽酸鹽 （2—甲基烯丙基） —b]吡畊一 6 -基）硫脲 1 一 （ 2—甲基烯丙基） 命一 2 —基吡卩定並[2，3 — b]吡 4一甲氧基苯基）吡啶並[2，3 4一經基苯基）吡啶並[2，3-〜3— (3~苯基吡啶並[2’ 3 〜3 - （ 3 ~萘一 2 一基吡啶並 -3- 1341839 [2，3_ b]吡哄一 6-基）硫脲 ! — [3 - （ 4 -甲氧基苯基）吡啶並[2，3 _ b]吡哄—6 -基）_3— (2-甲基烯丙基）硫脲 1_ (3 -萘-2-基吡啶並[2，3 - b]吡畊_6-基） 一 3—（4 -硝基苯基）硫脲 1 一 [3 - （ 4 -甲氧基苯基）吡啶並[2，3 _ b]吡畊_ 6 一基]一 3 -（4一硝基苯基）硫服

1—第三丁基一 3— (3 -苯基吡啶並[2，3 - b]吡哄一 6 -基）硫脲 1 _環丙基_ 3 _ ( 3 -苯基砒啶.並[2，3 - b ]妣Π井-6 -基）硫脈 1 一甲基一 3- （3 —苯基吡啶並[2，3—b]吡畊一6- 基）硫脈 1 一苯甲基—3— (3_苯基吡啶並[2，3— b]吡哄-6 -基）硫服 1 一 （4 -氟苯基）_3_ (3 -苯基吡啶並[2，3-b] 吡畊-6 —基）硫脲 1 -環己基—3 — ( 3 -苯基吡啶並[2，3 - b ]吡畊一 6 一基）硫脈 1-異丙基一 3- (3_苯基吡啶並[2，3— b]吡哄一 6 -基）硫脲 1一呋喃一 2 —基甲基一 3- （3_苯基吡啶並[2，3_ b]吡畊一 6-基）硫脲 1 _甲基一 3 - [3 — （ 4 一硝基苯基）吡啶並[2，3 - b] -4- 1341839 吡畊一 6 -基]硫脲 1-[3— (4 —羥基苯基）吡啶並[2，3-]吡哄一 6- 基]一 3 -甲基硫脲 1 一烯丙基一 3 - [3 - （4 -硝基苯基）吡啶並[2，3 -b]吡畊一 6 -基]硫脲 4 - [6 - ( 3 —烯丙基硫脲）吡啶並[2，3 - b]吡哄一 3 一基]苯甲酸乙酯

1 一嫌丙基一 3 - [3— (3 —經基苯基）[1比11定並[2，3 — b]吡畊一 6 -基]硫脲 1 一烯丙基一 3— (3 —苯並[1，3]二噁茂—5 -基吡啶 並[2，3 - b]卩比畊—6-基）硫脲 1— [3- （4 一羥基苯基）吡啶並[2，3 - b]吡畊—6 — 基]一 3 —丙一 2_炔基硫脲 1-烯丙基一 3— [3— (4 —羥基苯基）吡啶並[2，3_ b]D比哄_ 6-基]硫脈

1 - [3 - ( 4 —羥基苯基）吡啶並[2，3 - b]吡畊一 6 -基]一 3 -（丙嫌基）硫脈 1 -烯丙基-3 - [2，3 —二（4 一羥基苯基）吡啶並[2 ，3 _ b]吡畊一 6-基]硫脲 1 — [ 2，3 _二（4 -羥基苯基）吡啶並[2，3 - b ]吡哄 一 6-基]—3—(丙烯基）硫脲 1一稀丙基_3—[2— (4 —經基苯基）卩比11 定並[2，3 — b]吡畊一 6 -基]硫脲 1 一烯丙基一 3- [3 - （4 —硝基苯基）吡啶並[2，3- -5- 1341839 b]吡畊一 6-基]硫脲 1—環丙基一 3— (3 -苯基吡啶並[2，3—b]吡畊一 6 一基）脲 1—烯丙基一 3 - [3— (4 —羥基苯基）吡啶並[2，3-b]毗哄- 6-基]脲 1— (3 —苯基妣 d定並[2，3—b]D]i;哄一 6-基）一3- 對甲苯基脲

】一 （4 一氯-3—三氟甲基苯基）—3 - （3 —苯基吡 D定並[2，3 - b]吡哄—6 -基）脲 1 (2 嗎琳--4 基乙基）_ 3 - （ 3 -苯基妣啶並 [2 ’ 3 — b ]吡畊—6 -基）脲 1一苯乙基—3— (3 —苯基吡啶並[2，3-b]吡畊 6 一基）脲 1 — ( 2 ’ 3 —二吡啶—2 —基吡啶並[2，3 - b ]吡畊一 6 —基）一 3 —乙基脲 1 一 （ 2，3 -二甲基吡啶並[2，3 — b]吡畊—6 —基） 一 3—乙基脲。 6 · —種醫藥組成物，包含至少一個如申請專利範圍第 1至4項中任一項之通式I吡啶並[2，3 — b]吡哄類衍生物 7.如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該衍生 物與至少一個另外的醫藥活性成分及/或醫藥載劑及/或稀 釋劑或其他輔劑共存。 8 一種製造如申請專利範圍第6或7項之醫藥組成物 -6- 1341839 之方法’其特徵爲一或多個如申請專利範圍第1至5項中 任一項之通式I吡啶並[2，3 - b ]吡畊類衍生物與習用醫 藥載劑及/或稀釋劑或其他輔助物質一起被加工成醫藥製 劑或被轉化成治療可用形式。 9 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之通式I卩比陡 並[2 ’ 3 — b]吡哄類衍生物，係用作爲藥劑。 1 0. —種如申請專利範圍第1至5項中任一項之通式I 吡啶並[2 ’ 3 - b ]吡畊類衍生物之應用，係用作爲製造藥 劑之治療活性成分’該藥劑用於治療因錯導之細胞訊號轉 導過程所造成之病症。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之應用，係用於治療由病 理性細胞增生造成之疾病，例如，再狹窄、牛皮癖、動脈 硬化、肝硬化。 1 2 .如申請專利範圍第1 0項之應用，係用於治療惡性 或良性腫瘤病，特別是乳房、攝護腺、肺、皮膚、卵巢者 〇 1 3 .如申請專利範圍第1 0至1 2項中任一項之應用， 係用於治療人類，哺乳類與家禽中因錯導之細胞訊號轉導 過程所造成之病症以及由病理性細胞增生造成之疾病以及 惡性或良性腫瘤病。 14.如申請專利範圍第1〇項之應用，係用於調節錯導 之細胞訊號轉導過程，特別是，用於影響活性與非活性酪 胺酸與絲胺酸/羥丁胺酸激酶的作用’前述激酶例如c -Raf， B — Raf， M e k ’ MAPKs ’ PDGFRbeta ’ Fit — 3 ， 1341839 IGF 1 R > PKB/Aktl > c-Kit，c—Abl，FGFR1 與 KDR。