KR20060037244A - 소형 ＧＴＰａｓｅ들의 Ｒａｐ과에 속하는 단백질에 대한구아닌 염기 교환 인자의 조절 - Google Patents

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케서린 브레슬린
저스틴 피터 큐네이
시몬 존 메켄지
앤 쿠어맨
루시언 찰스 도날드 깁슨
스티픈 해먼드
모라그 맥퍼레인
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Abstract

본 발명은 전반적으로 뇌 질환들을 치료하는 방법 및 뇌 질환들을 치료하는 화합물들에 관한 것이고, 보다 상세하게는 알쯔하이머병 및 정신분열증과 같은 뇌의 질환들을 치료하기 위해 소형 GTPase들의 Rap 과에 속하는 단백질들에 대한 구아닌 염기 조절 인자들을 조절할 수 있는 화합물들을 사용하는 것에 관한 것이다.
Rap 과(Rap family), small GTPase(소형 GTPase들), 구아닌 염기 교환 인자, cAMP 효과자

Description

소형 ＧＴＰａｓｅ들의 Ｒａｐ과에 속하는 단백질에 대한 구아닌 염기 교환 인자의 조절{REGULATION OF GUANINE NUCLEOTIDE EXCHANGE FACTOR FOR A PROTEIN BELONGING TO THE RAP FAMILY OF SMALL GTPASES}
본 발명은 전반적으로 뇌 질환들을 치료하는 방법 및 뇌 질환들을 치료하는 화합물들에 관한 것이고, 보다 상세하게는, 알쯔하이머병과 같은 뇌 질환류를 치료하기 위해 EPAC 1 및 EPAC 2와 같은 소형 GTPase들(small GTPases)의 Rap과(family)에 속하는 단백질류에 대한 구아닌 염기 교환 인자들(guanine nucleotide exchange factors)을 조절할 수 있는 화합물들을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다수의 다른 질환 상태들의 치료에도 관계될 수 있다.
퇴행성 신경 질환들 및 신경성 장애들은 근위축성 측삭 경화증(ALS) 뿐 아니라, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 알쯔하이머병과 같은 신경원성 변성(neuronal degeneration)을 포함하는 다수의 병리적 상태들을 포함하여 광범위한 질환 상태들을 포괄한다. 다른 정신적 질환들은 정신분열증 및 일반적인 치매(general dementia)를 포함한다. 알쯔하이머병은 노인층에서 가장 흔하게 발견되는 퇴행성 신경 질환들 중 하나이다. 이 질환들의 발생율은 아마도 사람들의 수명 연장과 관련되어 지속적으로 증가되고 있으며, 이는 심각한 공중 보건 이슈들을 야기한다. 현재, 이와 같은 질환들 및 다른 관련된 신경성 장애들은 치료도 예방도 불가능하다.
다수의 신경성 장애들은 그 질환들에 대한 유전적 소인을 의미하는(파킨슨병의 경우는 그 정도가 약하기는 함) 약간의 유전성을 보이나, 다수의 경우들에서 질환들은 집단 내에서 자연적으로 발생한다.
알쯔하이머병에만 중점을 두고 보면, 이 질환은 중추 신경계의 진행성 퇴행성 신경 질환(progressive neurodegenerative disorder)이다. 알쯔하이머의 증상들은 주로 기억력의 약화 및 감퇴이다. 알쯔하이머병은 본래 초로성 치매(pre-senile dementia)로 정의되었으나, 현재는 동일한 병리가 연령의 증가와 관계없는 치매임을 분명히 나타내는 것으로 보인다. 따라서, 알쯔하이머형 치매라는 용어는 뇌졸중, 뇌손상 또는 알코올과 같은 명확한 유기적 원인을 갖지 않는 모든 치매들을 의미한다. 알쯔하이머병 및 이와 관련된 치매들의 유병율(prevalence)은 약 60세부터 급격히 증가되어 95세까지 90% 정도의 수준에 이르게 된다. 알쯔하이머형 치매들은 뇌 조직의 전반적인 위축과 연관되나 대뇌피질 신경세포들의 손실과는 비교적 연관성이 낮다. 이 질병의 두 가지 특징들은 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)의 존재 및 신경섬유의 다발성 병변들(neurofibrillary tangles)의 존재이다. 이와 같은 특징들은 정상적인 뇌에서도 나타나기는 하나, 보다 작은 수들로 나타나는 경향이 있다.
본 발명자들에 의해 수행된 연구는 알쯔하이머병에서 EPAC 1 및 EPAC 2 유전자들이 각각 강하게 상승-조절(up-regulate)되고 하강-조절(down-regulate)되고 있다는 것을 입증했다. EPAC류(cAMP에 의해 직접 활성화되는 교환 단백질류:Exchange Proteins directly Activated by cAMP)는 상당히 최근에(Kawasaki et al'98, A family of cAMP-binding proteins that directly activate Rap1, Science Vol 282 (5397) p2275-2279: de Rooji et al'98, Epac is a Rap1 guanine-nucleotide-exchange factor directly activated by cAMP. Nature Vol 396 p474-477) 발견되었고 광범위하게 발현되며 엄청나게 다양한 세포 기능들에 관련성을 가지는, cAMP에 의해 영향을 받는 단백질류로 알려져 있다. 그들의 발견은 cAMP가 세포에 대해 효과들을 발휘하는 새로운 방식을 확인했다. 도 1은 EPAC류의 작용을 요약하고 있다. 현재, 이 유전자들이 세포 기능들에서 가지는 관련성의 정확한 속성은 최근에 와서 연구되기 시작했다. 현재까지, EPAC 유전자들과 알쯔하이머병간의 연관관계는 없었다.
알쯔하이머병과 같은 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환들을 치료하는 화합물을 제공하는 것은 유용할 것으로 생각될 수 있다.
알쯔하이머병과 같은 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환들을 치료하는 데 유용한 화합물들을 찾기 위한 스크린(screen)을 제공하는 것은 유용할 것으로 생각될 수 있다.
본 발명의 제 1 목적은 EPAC 1 및 EPAC 2와 같은 구아닌 염기 교환 인자들을 조절할 수 있는 화합물을 포함하는, 알쯔하이머병과 같은 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환의 치료를 위한 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 알쯔하이머병과 같은 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환을 위한 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 EPAC 1 및 EPAC 2와 같은 구아닌 염기 교환 인자들을 조정 또는 조절할 수 있어서, 알쯔하이머병과 같은 신경성 질환 및 퇴행성 신경 질환들의 치료를 위한 치료 목적의 화합물들로서 유용할 수 있는 화합물의 선별(screening) 방법 또는 방법들을 제공하는 것이다.
본 명세서에서 EPAC에 대한 참조는 EPAC 1 및 EPAC 2 모두에 관한 것이다.
본 명세서에서 참조되는 화합물들의 구조들은 도 7에 표시된다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면, 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환의 치료제의 제조에서의 사용을 위한 구아닌 염기 교환 인자를 조절할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
바람직하게는 구아닌 염기 교환 인자는 소형 GTPase들의 Rap 과에 속하는 단백질이다.
가장 바람직하게는, 구아닌 염기 교환 인자는 소형 GTPase들의 Rap 1 과에 속하는 단백질이다.
바람직하게는, 화합물은 cAMP 효과자(effector)이다.
가장 바람직하게는, 구아닌 염기 교환 인자는 EPAC 1 또는 EPAC 2 목록으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화합물은 다음 목록으로부터 선택된다:
Figure 112005063090333-PCT00001
화합물들의 구조는 도 7에 표시된다.
선택적으로 화합물은 C16H18N202S3이다.
선택적으로 화합물은 C18H14N205S2이다.
선택적으로 화합물은 C20H18N603S2이다.
선택적으로 화합물은 C22H22N404S이다.
선택적으로 화합물은 C21H18N202S2이다.
선택적으로 화합물은 C14H8N403이다.
바람직하게는, 화합물은 전술된 화합물들 중 어느 하나의 기능적 유사체(functional analogue)이다.
바람직하게는, 전술된 화합물들 중 어느 하나의 기능적 유사체는 전술된 화합물들에 대해 > 99%의 구조적 일치(structural homology)를 보이는 임의의 화합물이다.
대안적으로, 전술된 화합물들 중 어느 하나의 기능적 유사체는 전술된 화합물들에 대해 > 90%의 구조적 일치를 보이는 임의의 화합물이다.
대안적으로, 전술된 화합물들 중 어느 하나의 기능적 유사체는 전술된 화합물들에 대해 > 80%의 구조적 일치를 보이는 임의의 화합물이다.
바람직하게는, 신경성 질환 또는 퇴행성 신경질환은 알쯔하이머병이다.
대안적으로, 신경성 질환 또는 퇴행성 신경질환은 정신분열증이다.
본 발명의 제 2 양태에 따르면, 다음 목록으로부터 선택된 EPAC 선택적 억제자(EPAC selective inhibitor)로서의 용도를 위한 화합물이 제공된다:
Figure 112005063090333-PCT00002
본 발명의 제 3 양태에 따르면, 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환의 치료를 위한 구아닌 염기 교환 인자를 조절할 수 있는 화합물들을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는 구아닌 염기 교환 인자는 소형 GTPase들의 Rap 과에 속하는 단백질이다.
가장 바람직하게는, 구아닌 염기 교환 인자는 소형 GTPase들의 Rap 1 과에 속하는 단백질이다.
가장 바람직하게는, 구아닌 염기 교환 인자는 EPAC 1 또는 EPAC 2의 목록으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화합물은 cAMP 효과자이다.
바람직하게는, 화합물은 다음 목록으로부터 선택된다:
Figure 112005063090333-PCT00003
선택적으로 화합물은 C16H18N202S3이다.
선택적으로 화합물은 C18H14N205S2이다.
선택적으로 화합물은 C20H18N603S2이다.
선택적으로 화합물은 C22H22N404S이다.
선택적으로 화합물은 C21H18N202S2이다.
선택적으로 화합물은 C14H8N403이다.
바람직하게는, 화합물은 전술된 화합물들 중 어느 하나의 기능적 유사체이다.
바람직하게는, 전술된 화합물들 중 어느 하나의 기능적 유사체는 전술된 화합물들에 대해 > 99%의 구조적 일치를 보이는 임의의 화합물이다.
대안적으로, 전술된 화합물들 중 어느 하나의 기능적 유사체는 전술된 화합물들에 대해 > 90%의 구조적 일치를 보이는 임의의 화합물이다.
대안적으로, 전술된 화합물들 중 어느 하나의 기능적 유사체는 전술된 화합물들에 대해 > 80%의 구조적 일치를 보이는 임의의 화합물이다.
바람직하게는, 신경성 질환 또는 퇴행성 신경질환은 알쯔하이머병이다.
대안적으로, 신경성 질환 또는 퇴행성 신경질환은 파킨슨병, 헌팅턴병, 또는 ALS이다.
대안적으로, 신경성 질환 또는 퇴행성 신경질환은 정신분열증이다.
본 발명의 제 4 양태에 따르면, 구아닌 염기 교환 인자를 조절하는 화합물을 파악하는 방법이 제공되며, 그 방법은:
- 화합물을 구아닌 염기 교환 인자와 접촉시키는 단계
- 그 화합물이 구아닌 염기 교환 인자를 촉진 또는 억제하는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 본 방법은 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환들의 치료에서의 용도에 적합한 화합물들을 파악하기에 적합하다.
선택적으로, 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환의 치료에서의 용도에 적합한 화합물들을 파악하는 방법은:
- sAPPα (가용성 아밀로이드 전구체 단백질 α) 분비를 조절하는 화합물들을 파악하는 단계를 포함한다 (도 4a 및 도 4b 참조).
선택적으로, 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환의 치료에서의 용도에 적합한 화합물들을 파악하는 방법은:
- 세포들 내에서 Tau 단백질의 인산화를 조절하는 화합물들을 파악하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 신경성 질환 또는 퇴행성 신경질환은 알쯔하이머병이다.
대안적으로, 신경성 질환 또는 퇴행성 신경질환은 정신분열증이다.
바람직하게는 구아닌 염기 교환 인자는 소형 GTPase들의 Rap 과에 속하는 단백질에 대한 것이다.
보다 바람직하게는, 구아닌 염기 교환 인자는 소형 GTPase들의 Rap 1 과에 속하는 단백질에 대한 것이다.
가장 바람직하게는, 구아닌 염기 교환 인자는 EPAC 1 또는 EPAC 2의 목록으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화합물은 cAMP 효과자이다.
본 발명의 제 5 양태에 따르면, 구아닌 염기 교환 인자의 상승 조절 또는 하강 조절과 연관된 상태들의 치료를 위한 약학적 조성물을 제조하는 방법이 제공되며, 그 방법은:
a) 화합물과 구아닌 염기 교환 인자를 접촉시키는 것에 의해 구아닌 염기 교환 인자를 조절할 수 있는 화합물을 파악하는 단계, 및
b) 단계 a)에서 구아닌 염기 교환 인자의 조절자로서 파악된 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier) 또는 희석제와 혼합하는 것에 의해 약학적 조성물로 제제하는 단계를 포함한다.
선택적으로, 약학적 조성물을 제조하는 방법은 (단계 b 전에 수행되는) sAPPα 분비를 조절하는 화합물들을 파악하는 단계를 더 포함한다.
선택적으로, 약학적 조성물을 제조하는 방법은 (단계 b 전에 수행되는) 세포들 내에서 Tau 단백질의 인산화를 조절하는 화합물들을 파악하는 단계를 더 포함한다.
본 명세서에서, Rap에 대한 구아닌 염기 교환 인자는 구아닌 염기 교환 인자와 Rap간의 직접적인 물리적 상호작용에 의해 Rap으로부터의 GDP를 GTP로 교환하는 것을 상승시키는 임의의 단백질이다.
본 명세서에서, EPAC 1은 수탁 번호(Accession number) AF103905 하에 수탁된 서열에 의해 정의될 수 있다.
본 명세서에서, EPAC 2는 수탁 번호 NM_007023 하에 수탁된 서열에 의해 정의될 수 있다.
본 명세서에서, "알쯔하이머(Alzheimer's)"라는 용어는 초로성 치매 및 뇌졸중, 뇌손상 또는 알코올과 같은 명백한 유기적 원인을 갖지 않는 모든 치매들을 포함하는, 알쯔하이머성의 모든 치매들을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 그 용어는 또한 베타 아밀로이드 단백질의 무정형 세포-외 침착물들로 구성된 아밀로이드 플라크 또는 정상적으로 신경세포내 미소관들(intra-neuronal micortubules)과 결합되는 단백질의 인산화된 형태의 필라멘트들을 포함하는 신경섬유의 다발성 병변들의 병리적 변화들을 보이는 임의의 질병 상태들을 포괄하는 것으로 간주되어야 한다.
알쯔하이머병과 같은 뇌질환들의 치료적 개입(therapeutic intervention)을 위한 질병 대상들(targets)을 연구하는 데 있어서, 본 발명자들은 고리형 뉴클레오티드에 의한 신호전달(cyclic nucleotide signalling)에 관여하는 유전자들의 활성을 연구하기 위해 마이크로어래이 기술을 이용한 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 알쯔하이머병에서 EPAC 1 및 EPAC 2 유전자들(서열 ID 1 및 서열 ID 2로서 서열 목록에 포함됨)이 각각 강하게 상승조절 및 하강조절된다는 것을 발견했다.
고리형 뉴클레오티드 신호전달 캐스케이드(cyclic nucleotide signalling cascade)는 다수의 세포적 기능들의 강력한 제어자이다. 이 시스템을 변경할 수 있는 화학물질들은 다수의 질병 상태들에 대해 유용한 효과를 가지는 것으로 입증되었다. 그러나, EPAC류는 최근에서야 발견되었고, 그들의 발견은 사이클릭 AMP가 세포에 대해 효과를 미치는 새로운 방식으로 확인되었다. 도 1은 사이클릭 AMP에 대한 EPAC류의 작용을 요약하고 있다. 이와 같은 사이클릭 AMP에 의해 조절되는 구아닌 염기 교환 인자들은 광범위하게 발현되고, 따라서 다양한 세포 기능들에서 적절한 관련성을 가진다.
EPAC 1 및 EPAC 2와 알쯔하이머병 간의 연관성을 보여주는 실험상 증거
다음 절차는 EPAC 1 및 EPAC 2와 알쯔하이머병 간의 연관성을 보여주기 위해 수행되었다(유전자 배열의 기본적인 개관은 도 2에 표시됨):
전체 세포 RNA(10-25 ㎍)를 이용하여 유전자 칩을 위한 다음과 같은 cDNA 합성을 준비한다. 유전자 칩 슬라이드 당 2개의 튜브(즉, Cy3 용 1개와 Cy5 용 1개)가 필요하고, 대조군 RNA와 질병 상태의 RNA에 사용되는 Cy 염료들이 각 유전자 칩별로 상이하고, 2개의 유전자 칩들간 교환되는 실험의 경우, 실험당 2개의 칩들이 필요하다. 튜브 1 및 튜브 2는 대조군 표본으로부터의 RNA를 사용하고, 튜브 3 및 튜브 4는 질병 표본들로부터의 RNA를 사용한다.
전체 RNA (1 ㎍/㎕) 23 ㎕
랜덤 헥사머류(3 ㎍/㎕) 4 ㎕
소계(Sub-Total) 27 ㎕
70℃에서 10분간 방치(incubate)하고 각 튜브에 다음을 첨가하기 전에 2분간 얼음 상에서 유지한다.
5x 완충액 10 ㎕
O.1M DTT 5 ㎕
dNTP혼합물 (25mM dATP, GTP, TTP, lOmM dCTP) 1 ㎕
1 mM Cy3-dCTP (튜브 1 및 튜브 3) 또는 Cy5-dCTP
(튜브 2 및 튜브 4) 5 ㎕
수퍼스크립트 II (200U/㎕) 2 ㎕
총계 50 ㎕
어느 튜브가 Cy3를 포함하고 어느 튜브가 Cy5를 포함하는 지를 기록한다.
25℃에서 10분간 방치하고 나서 42℃에서 최소한 5시간 동안 방치한다.
10㎕의 1M NaOH를 첨가하고 혼합한 후 65℃에서 15분간 방치한다.
10㎕의 1M HC1을 첨가한다.
350㎕의 PB 완충액(퀴아젠(Qiagen)사 공급)을 첨가하고 QIAquick™ 컬럼으로 옮긴다.
실온에서 13,000rpm으로 1분간 원심분리한다.
QIAquick™ 컬럼에 0.75㎕의 PE 완충액을 첨가한다.
실온에서 13,000rpm으로 1분간 원심분리한다.
플로우-스루(flow-through)를 버린다.
실온에서 13,000rpm으로 1분간 원심분리한다.
QIAquick™ 컬럼을 깨끗한 1.5 ml의 마이크로퓨지(microfuge) 튜브에 넣는다.
30㎕의 용리 완충액을 QIAquick™ 컬럼의 중앙부에 첨가한다.
1분간 방치한다.
실온에서 13,000rpm으로 1분간 원심분리한다.
30㎕의 용리 완충액을 QIAquick™ 컬럼의 중앙부에 첨가한다.
1분간 방치한다.
실온에서 13,000rpm으로 1분간 원심분리한다.
DNA 용액 표본(총 60㎕)을 취하고 그 표본을 거의 완전히 건조될 때까지 스 피드 백(speed vac.)에서 건조시킨다(30℃/50-60분).
유전자 프레임 혼성화 완충액(gene frame hybridization buffer)을 65℃까지 예열한다.
110㎕의 예열된 혼성화 완충액을 건조된 cDNA 펠릿(pellet)에 첨가하고 기포가 생기지 않도록 주의하면서 피펫으로 잘 혼합한다.
대조군 및 시험군에 대한 Cy5를 Cy3과 결합하여(1+4 튜브들 및 2+3 튜브들) 잘 혼합한다.
혼합물을 2분간 65℃까지 재가열하고 피펫을 이용하여 수차례 흡입 및 배출(pipett up and down)을 반복한다.
원심분리기에서 스핀 다운한다(13,000rpm/30초).
(제조사들의 설명에 따라) MWG로부터의 유전자 프레임을 유리 슬라이드들에 적용한다. 먼저 절취선을 따라 잘라서 개별 유전자 프레임을 분리한다.
조심스럽게 두꺼운 폴리에스테르 쉬트를 제거하여 1 면을 따라 프레임을 노출시킨다.
유리 슬라이드 상에 점으로 찍힌 어래이(spotted array) 주위에 프레임을 고정한다.
히팅 블럭(heatin block)에서 혼성화 혼합물을 95℃에서 3분간 가열한다.
얼음에 30-60초간 방치한다.
유전자 프레임으로부터 얇은 폴리에스테르 백킹 쉬트를 제거한다. 유전자 프레임의 1 면의 가장자리를 따라 혼성화 혼합물을 마이크로어래이에 적용한다.
기포가 들어가는 것을 방지하면서 유전자 프레임 상에 혼합물이 적용되는 면의 반대쪽 측면으로부터 조심스럽게 폴리에스테르 커버슬립을 덮는다.
42℃에서 16-24 시간 동안 방치한다. 진탕 배양기를 이용한다(140 rpm).
유전자 칩을 세척하기 전에, 모든 완충액들을 30℃까지 예열한다. 마이크로 어래이를 실온에서 가볍게 교반하면서 5분간 세척용 완충액 1(2x SSC, 0.1% SDS)로 세척한다.
마이크로 어래이를 실온에서 가볍게 교반하면서 5분간 세척용 완충액 2(0.5x SSC)로 세척한다. (2회)
슬라이드의 가장자리를 종이 타월로 가볍게 두드려서 과량의 물을 제거하고 암소에서 자연건조시킨다. 어래이 스캔(array scan)이 입자성이면, 어래이를 50ml 원심분리기에 넣어 1,400rpm으로 5분간 2회 원심분리하여 재세척하고 건조한다.
유전자 칩 결과들은 알쯔하이머병에서 EPAC 1이 평균 최대 2.4배까지 상승 조절되고 EPAC 2는 평균 최대 2.9배까지 하강 조절되었다는 것을 보여주었다. 본 발명자들이 완전히 다른 풀의 알쯔하이머병 환자들 및 대조군들을 사용하여 제 2의 연구를 수행하였을 때 유사한 결과들이 얻어졌다. 두 연구들은 모두 알쯔하이머병에서 가장 큰 정도의 병리를 보이는 것으로 알려진 부위들인 뇌의 해마(hippocampus) 및 전두 피질을 대상으로 하였다. 추가적인 대조군으로서, 연구 2의 뇌들로부터의 소뇌를 테스트하였는데, 이는 이 부위가 알쯔하이머병으로부터의 손상에 대해 약간의 내성을 보이기 때문이다. 해마 및 전두 피질 부위들을 대상으로 얻어진 결과들과는 대조적으로, 알쯔하이머병 환자들의 소뇌는 EPAC 1의 근소한 감 소(1.3배)를 보이고 EPAC 2에서는 검출될만한 차이점을 보이지 않았다. 이는 알쯔하이머병 환자들의 전두 피질 및 해마에서 강한 EPAC 1의 상승 조절 및 EPAC 2의 하강 조절이 질환의 병리와 관련된다는 것을 보여주었다. 유전자 어래이 기술을 이용하여 검출가능한 유전자 발현 변화의 양은 반-정량적(semi-quantitative)에 불과하나, EPAC류에서 발견되는 변화들은 알쯔하이머병에서 변화하는 것으로 알려진 조절 유전자들의 칩 상에서의 변화들에 비교될 수 있다.
도 3은 알쯔하이머병에서 본 발명자들이 주목했던 변화들을 표시하는 표이다. 이는 EPAC 1의 상승-조절 및 EPAC 2의 하강-조절을 보여준다. 이는 또한 알쯔하이머병에 관련되는 것으로 이미 알려져 있는 다른 유전자들에 대한 변화들을 보여주고, 그 결과들의 타당성을 더 지지한다.
결과들을 확인하기 위해 노던블랏 분석(Northern blot analysis)도 수행하였다. 그 결과들은 도 8a(EPAC 1) 및 도 8b(EPAC 2)에서 볼 수 있다.
신경성 질환들의 치료에서의 용도를 위한 화합물들을 선별하는 데 있어서 EPAC 1 및 EPAC 2와 같은 구아닌 염기 교환 인자들의 사용
바람직한 실시예에서, EPAC 1 및 EPAC 2가 알쯔하이머병 및 다른 신경성 질환 및 퇴행성 신경 질환들의 치료에 유용할 수 있는 화합물들을 선별하기 위해 사용된다. 이하에서, 본 발명자들은 EPAC류를 촉진하고 및/또는 억제하는 화합물들을 파악하기 위해서 적용될 수 있는 잠재적인 선별 방법들을 상세히 설명한다.
cAMP 경쟁(Competition) 측정
본 분석은 EPAC류 상에서 발견되는 특정 cAMP 결합 부위들로의 결합에 대해 cAMP와 경쟁하는 화합물들에 의존한다. 방사성으로 표지된(radio-labelled) cAMP의 존재 하에, EPAC 단백질들은 방사성으로 표지될 것이다. 따라서, EPAC로의 결합을 위해 cAMP와 경쟁하는 화합물들은 방사성으로 표지되는 단백질의 양을 감소시키기 때문에 검출될 수 있다. 유리 상태의(free) 방사성으로 표지된 cAMP를 숯으로 침전시킨 후 상층액(supernatant fraction)을 측정하거나 EPAC를 단백질 결합 필터들에 고정하고 결합되지 않은 cAMP를 씻어내는 것에 의해 방사성으로 표지되는 단백질의 양이 검출될 수 있다.
바람직한 스크린
EPAC 1을 이용하여 본 발명자들이 선호하는 특정 라이브러리 스크린을 수행하였다. 스크린은 임의의 적합한 라이브러리에 대해 사용될 수 있고 EPAC 2 또는 소형 GTPase들의 Rap 과에 속하는 단백질에 대한 임의의 다른 구아닌 염기 교환 인자들에 의한 사용을 위해 변경될 수 있다. 스크린은 테스트 화합물들이 EPAC 1(Exchange Protein directly Activated by Cyclic AMP)에 대한 [3H] -사이클릭 AMP의 결합을 촉진하는 능력을 평가하는 것이다. 따라서, 알쯔하이머병에서 사이클릭 AMP의 결합에 의한 활성화의 억제를 초래하는 상승 조절된 EPAC 1 유전자는 이 질병 부위에서 잠재적인 치료적 효과들을 가질 수 있다.
단계들은 다음과 같다:
1. 필요하면 라이브러리 플레이트들을 해동시키고 10㎕를 새로운 딸 플레이트(daughter plate)로 제거한다.
2. 90㎕의 l15% DMSO를 딸 플레이트에 첨가한다.
3. 10㎕를 딸 플레이트들로부터 분석 플레이트들로 옮긴다.
4. 10㎕의 15% DMSO를 열 1 A-F에 첨가한다.
5. 0.5M DTE를 완충액 E (50mM 트리스 (6.07g/ℓ), 50mM NaCl (2.92g/ℓ), 5% v/v 글리세롤(50ml/ℓ) pH 7.6)에 첨가하여 5mM의 최종 농도를 만든다.
6. lOmM의 차가운 사이클릭 AMP를 1mM로 희석한다(lOO㎕의 lOmM 스톡에 900㎕의 115% DMSO를 첨가함). 1G 및 H 웰(well)에 10㎕ cyclic AMP를 첨가한다.
7. [3H] 사이클릭 AMP (1.5μCu/ml의 2704Cu/mMol)를 조성하고 50㎕를 분석 플레이트의 모든 웰들에 첨가한다.
8. EPAC 용액을 재현탁시키고 완충액 E로 희석한다. 용액을 작은 비이커에 담고, 교반바(stirrer bar)로 가볍게 교반시킨다. 열 1 내지 열 11에 웰당 50㎕를 첨가한다.
9. 실온에서 플레이트 진탕기(plate shaker) 상에서 20분간 방치한다.
10. 세포 하비스터(즉, Packard™ cell harvestor)에 새로운 필터 플레이트를 놓는다.
ll. 웰당 300㎕의 완충액으로 예비 세척한다. 완충액 트레이에 30ml를 첨가하고 흡인한다.
12. 분석 플레이트를 저부(bottom) 트레이에 놓고 흡인한다.
13. 3회 세척한다.
14. 하비스터를 열고 필터 플레이트를 저부 시일(bottom seal)한다.
15. 필터 플레이트를 하비스터로부터 꺼내고 웰당 50㎕의 Microscint 20™를 첨가한다.
16. 플레이트 진탕기 상에서 15분간 플레이트를 진탕한다.
17. Topcount™상의 값을 읽는다.
표준 절차는 글루타티온 비드들 상에 고정된 EPAC (1 또는 2) cAMP 결합 도메인과 GST의 융합 단백질(fusion protein)을 사용한다.
EPAC 스크린들을 사용하여 다음 화합물들이 발견되었다:
Figure 112005063090333-PCT00004
방사성으로 표지된 GTP 로 활성화된 Rap 검출
본 분석은 Rap 단백질이 활성 EPAC에 의해 활성화되면 GDP를 GTP와 교환한다는 사실에 의존한다. 방사성으로 표지된 GTP를 이용하여, 방사성으로 표지된 Rap의 양을 검출하는 것에 의해 EPAC의 활성이 측정될 수 있다. 방사성으로 표지된 단백질의 양은 유리 상태의 방사성으로 표지된 GTP를 숯으로 침전시킨 후 상층액을 측정하거나 또는 EPAC를 단백질 결합 필터들에 고정하고 결합되지 않은 GTP를 씻어내는 것에 의해서 검출될 수 있다.
형광 이동(Fluorescence Transfer)
본 분석은 Rap이 Ral에 결합한다는 사실에 의존한다. 이 상호작용은 화학적 생물 발광(chemical bioluminescence)(BRET) 또는 레이저 형광(FRET) 방법들에 의해 Rap상의 표지(tag)를 여기시키면 Ral상 표지의 형광 또는 발광을 야기시키는 방식으로, 이 단백질들에 융합된 형광 표지들(fluorescent tags)간 전자들의 이동을 촉진하기 위해 사용된다. Rap의 EPAC 활성화 후에 Rap과 Ral이 강하게 결합될 때만 형광이 발생하고 따라서 형광의 검출이 EPAC 활성을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
GTP 유사체 tnpGTP
방사성으로 표지된 GTP에 의한 활성화된 Rap의 검출에서 기술된 바와 동일한 원칙에 따라 단백질에 결합되면 tnpGTP는 형광을 변화시킨다. 형광 변화의 간단한 측정은 활성화된 Rap의 양이 측정될 수 있게 할 것이고, 그 자체가 EPAC 활성의 암시를 제공할 것이다.
Ra1 GDS /RAP ELISA 방법
본 방법은 EPAC에 의해 활성화된 Rap의 Ral GDS에 대한 결합에 의존한다. 결합된 Rap는 항 RAP 항체들을 사용하여 정량화될 수 있다. 검출 시스템은 웨스턴 블 랏팅, ELISA 또는 Beadalite™/Luminex™와 같은 임의의 다른 적합한 방법을 기반으로 할 수 있다.
표면 플라즈몬 공명(Surface Plasmon Resonance)
본 방법은 칩 상에서 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 측정할 수 있는 기계(예를 들면, BIAcore™ 기계) 상에서 사용 대상 칩의 표면에 대한 EPAC의 결합에 의존한다. EPAC에 결합하는 화합물들은 그들이 칩을 통과한 후 SPR의 변화들로서 검출될 수 있다.
전세포 (Whole cell)
EPAC가 완전한 세포들(intact cells)에서 리아노딘 수용체를 활성화시키면, Ca2+의 유입을 유발한다. 이 활성화는 Fura 2 또는 Fluo 3과 같은 바이오프로브(bioprobe)를 이용하여 검출될 수 있다. 세포들을 홀스콜린(forskolin) 또는 카페인으로 자극하여 세포내 cAMP를 증가시키는 것은 EPAC의 활성화를 유발할 것이다. 이 때, EPAC 억제자들은 그들이 Ca2 +의 배출을 어느 정도 억제하는 지를 측정하는 것에 의해 검출될 수 있다. 본 분석은 EPAC에 의해 활성화되는 임의의 단백질 및 그 활성화를 검출할 수 있는 임의의 바이오프로브를 포함하도록 확대될 수 있다.
알파 스크린
본 P & E 바이오사이언스로부터의 근접성 분석(proximity assay)은 특정 사건 발생시 상호작용하는 단백질들에 결합된 비드들간 형광 이동에 의존한다. EPAC는 Rap을 활성화시키고 이에 의해 Rap과 Ral GDS의 상호작용을 허용한다. 따라서, Rap 및 Ral GDS를 알파 스크린 비드들로 표지하는 것은 EPAC 활성의 검출을 위한 기반을 제공할 것이다.
알쯔하이머병의 치료에 대한 유용성을 결정하기 위한 선도 화합물들(lead compounds)의 선별
아밀로이드 세포에 근거한 분석
전술된 바와 같이, 알쯔하이머병 환자들의 뇌에서 아밀로이드 플라크들이 발견된다. 이와 같은 아밀로이드 플라크들은 아밀로이드 전구체 단백질(APP)이 정상적인 뇌 병리에서 발견되는 가용성 뉴로-프로텍티브인 sAPPα가 아닌 불용성 아밀로이드β로 전환될 때 발생하는 것으로 발견되었다. 도 4a는 아밀로이드 전구체 단백질의 대안적인 처리 경로들을 보여주고, 도 4b는 APP의 대안적인 스플라이스 변종(splice variant)들을 보여준다.
이는 EPAC의 조절자들로 파악되는 선도 화합물들이 다음과 같은 단계들을 포함하는 아밀로이드 세포에 기반한 분석을 사용하여 더 선별될 수 있다는 것을 의미한다:
- IMR 32 신경아세포종 세포주(Neuroblastoma cell line)를 사용하는 단계
- 표준 기법들과 프로토콜들을 이용하여 세포들을 혈청 아사(serum starve)시키는 단계
- 테스트 화합물을 첨가하는 단계
- sAPPα 분비 수준을 측정하는 단계.
APPα 유도 스크린의 결과들도 도 5에 표시된다.
포스포 -Tau( Phospho -Tau) 분석
신경섬유 다발성 병변들의 이슈를 관찰하기 위해 유사한 스크린이 이용될 수 있다. 아밀로이드 플라크들의 경우에서와 같이, 신경섬유 다발성 병변들은 알쯔하이머병과 연관되어 있다. Tau 단백질이 과도하게 인산화될 때, 신경섬유 다발성 병변들이 발생한다. 본 분석은 부수적인 스크린으로 이용되거나, 포스포-Tau 동물 모델을 근거로 할 수 있다.
파악된 임의의 선도 화합물이 EPAC에 대한 특이성을 테스트하기 위해 효소들의 패널을 이용하여 선별(스크리닝)될 수 있다. 본 패널에 포함될 효소들은 PKA, cAMP-개폐 이온 채널들(cAMP gated ion channels) 및 모든 인간 PDE 과들의 구성물들일 것이다.
본 발명이 다수의 잇점들을 제공하는 것을 알 수 있다. 특히, 본 발명은 알쯔하이머병 및 다른 신경성 질환 및 퇴행성 신경 질환들의 치료에 대한 중요한 치료적 대상 및 화학적 선도물(선도 화합물들)을 제공한다. 본 발명은 또한 가능한 치료적 화합물들에 대한 선별(스크리닝) 방법을 제공한다. 이는 EPAC 1 및 EPAC 2와 알쯔하이머병과 같은 퇴행성 신경 질환들 간의 연관성에 대한 최초의 암시이다.
본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들은 전술된 실시예들은 예시를 위해서만 기술되었고 본 발명을 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 인식할 것이다. 첨부된 청구항들에 의해 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 다양한 변형들 및 수정들이 있다. 특히, 본 명세서의 실시예들에서 기술된 것들 이외의 대안적인 선별 방법들이 사용될 수 있다.
본 발명자들은 알쯔하이머병 뇌 표본들을 제공해주신 캐나다 뇌조직 은행(Canadian Brain Tissue Bank), 터론토 대학교, 캐나다, 온 M5T 2S8, 터론토, 펠 빙 5-222 A & B, 배트루스트 스트리트 399에 위치한 UHN-터론토 웨스턴 병원에 감사를 표한다.
<110> SCOTTISH BIOMEDICAL LIMITED <120> Regulation of guanine nucleotide exchange factor for a protein belonging to the Rap family of small GTPases <130> EPAC1and2 <150> 0310174.8 <151> 2003-05-02 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 2646 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atggtgttga gaaggatgca ccggccccga agctgctcct accagctgct gctggagcac 60 cagcgtccga gctgcatcca ggggctgcgc tggacaccac tcaccaacag cgaggagtcc 120 ctggatttca gcgagagcct ggagcaggcc tccacagagc gggtgctcag ggctgggagg 180 cagctgcatc ggcatctgct ggccacctgc ccaaacctca cccgagaccg gaagtaccac 240 cttaggctct atcggcagtg ctgctctggc cgggagctgg tggatgggat cttggccctg 300 ggacttgggg tccattcccg gagccaagtt gtgggaatct gccaggtgct gctggatgaa 360 ggtgccctct gccatgtgaa acacgactgg gccttccagg accgagatgc ccaattctac 420 cggttccccg ggcccgagcc cgagcccgtg ggaactcatg agatggagga ggagttggcc 480 gaagctgtgg ccctgctctc ccagcggggg cctgacgccc tgctcactgt ggcacttcga 540 aagcccccag gtcagcgcac ggatgaagag ctggacctca tctttgagga gctgctgcac 600 atcaaggctg 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tcagatgaag gcccggaact tgcctgtttg gctccccaac 1500 caggacgagc cccttcctgg cagcagctgt gccatccaag ttggggataa agtcccctat 1560 gacatctgcc ggccagacca ctcagtgttg accctgcagc tgcctgtgac agcctccgtg 1620 agagaggtga tggcagcgtt ggcccaggag gatggctgga ccaaggggca ggtgctggtg 1680 aaggtcaatt ctgcaggtga tgccattggc ctgcagccag atgcccgtgg tgtggccaca 1740 tctctggggc tcaatgagcg tctctttgtt gtcaacccac aggaagcgca tgagctgatc 1800 ccacaccctg accagctggg gcccactgtg ggctctgctg aggggctgga cctggtgagt 1860 gccaaggacc tggcaggcca gctgacggac cacgactgga gcctcttcaa cagtatccac 1920 caggtggagc tgatccacta tgtgctgggc ccccagcatc tgcgggatgt caccaccgcc 1980 aacctggagc gcttcatgcg ccgcttcaat gagctgcagt actgggtggc caccgagctg 2040 tgtctctgcc ccgtgcccgg cccccgggcc cagctgctca ggaagttcat taagctggcg 2100 gcccacctca aggagcagaa gaatctcaat tccttctttg ccgtcatgtt tggcctcagc 2160 aactcggcca tcagccgcct agcccacacc tgggagcggc tgccccacaa agtccggaag 2220 ctgtactccg ccctcgagag gctgctggat ccctcatgga accaccgggt ataccgactg 2280 gccctcgcca agctctcccc tcctgtcatc cccttcatgc cccttcttct caaagacatg 2340 accttcattc atgagggaaa ccacacacta gtggagaatc tcatcaactt tgagaagatg 2400 agaatgatgg ccagagccgc gcggatgctg caccactgcc gaagccacaa ccctgtgcct 2460 ctctcaccac tcagaagccg agtttcccac ctccacgagg acagccaggt ggcgaggatt 2520 tccacatgct cggagcagtc cctgagcacc cggagtccag ccagcacctg ggcttatgtc 2580 cagcagctga aggtcattga caaccagcgg gaactctccc gcctctcccg agagctggag 2640 ccatga 2646 <210> 2 <211> 4278 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 cgggaggagc ggggtccgcg cggcggacga ggcgggggca ggaggcgcag gcagagcgag 60 cgcgggaggt cgccgcagca cagaggacac cgcgcgccgc cgctcaacat ggtcgctgcg 120 cacgctgccc attcttcctc ctctgccgag tggatcgcct gcctggataa aagaccactg 180 gagcgatcca gcgaagatgt ggatataatc ttcactcgac tgaaagaagt taaagctttt 240 gagaaatttc acccaaatct ccttcatcag atttgcttat gtggttatta tgagaatctg 300 gaaaagggaa taacattatt tcgccagggt gatattggaa caaactggta tgctgtcctg 360 gcagggtctt tggatgttaa agtatctgag accagcagtc accaggatgc tgtgaccatc 420 tgtaccctgg gaattgggac ggcctttgga gagtccattc tggacaacac accccgccat 480 gcaaccatcg ttaccaggga gagcagtgaa ctgctccgca tcgagcagaa ggacttcaag 540 gcactatggg agaaatatcg acagtatatg gcaggacttc tggctcctcc ttatggtgtt 600 atggaaacgg gctctaacaa tgacaggatt cctgacaagg agaacacacc tctcattgaa 660 cctcacgttc ctcttcgtcc tgctaacacc attaccaagg tcccttcaga gaagatcctc 720 agagctggaa aaattttacg aaatgccatt ctctctcgag cacctcacat gataagagat 780 agaaaatacc acctaaagac atacagacaa tgctgtgtgg gaactgaact ggtggactgg 840 atgatgcagc agacaccatg tgttcactcc cggactcaag ctgttggcat gtggcaagtc 900 ctgttagaag atggtgttct caaccacgtg gaccaggagc accatttcca agacaaatat 960 ttattctatc gatttctgga tgatgagcac gaggatgccc ctttgcctac tgaggaggag 1020 aagaaggagt gtgatgagga gctccaggac accatgctgc tgctgtcaca gatgggcccc 1080 gacgcccaca tgaggatgat ccttcgcaaa ccacctggcc agaggactgt ggatgaccta 1140 gagattatct atgaggagct tcttcatatt aaagccttat cccatctttc taccacagtg 1200 aaacgagagt tagcaggtgt tctcattttt gagtctcacg ccaaaggagg gactgtgttg 1260 tttaaccagg gggaagaagg tacctcctgg tacattattc taaaaggatc agtgaatgta 1320 gtcatttacg gcaagggtgt ggtctgcacc ctgcatgaag gagatgactt cggcaagtta 1380 gcactagtga atgatgcccc acgagctgcc tctatcgtct tacgagaaga taactgccat 1440 ttcttaagag tagacaagga ggatttcaac cggatcctaa gggacgtgga ggcgaataca 1500 gtcagactta aagaacatga ccaagatgtc ttggtgctgg agaaggtccc agcagggaac 1560 agagcttcta atcaaggaaa ctcacagcct cagcaaaagt atactgtgat gtcaggaaca 1620 cctgaaaaaa ttttagagca ttttctagaa acaatacgcc ttgaggcaac tttaaatgaa 1680 gcaacagatt ctgttttaaa tgactttatt atgatgcact gtgtttttat gccaaatacc 1740 cagctttgcc cggcactggt ggcccactac cacgcacagc cttcacaagg tacagaacag 1800 gagaaaatgg attatgccct caacaataag aggcgagtca tccgcctggt tctacagtgg 1860 gctgccatgt atggagacct cctgcaagag gatgacgtat ctatggcctt cctggaggag 1920 ttttatgtat ctgtatcaga tgatgcccgg atgattgctg ccctcaagga gcaactgcca 1980 gagttggaga agattgtcaa gcaaatctca gaagatgcaa aggcaccaca aaagaagcac 2040 aaggttcttt tgcaacagtt caatacgggc gatgagagag cccagaagcg ccagcctatc 2100 cgcggctctg atgaagttct gtttaaggtc tattgcatgg accacaccta cacaaccatt 2160 cgggtgccag tggccacttc ggtgaaggaa gtcatcagtg cagttgccga caagctgggc 2220 tccggggagg gcctgatcat agtcaagatg agttccggag gagaaaaggt ggtgctcaaa 2280 cctaatgatg tttcagtatt tacgacgctc accattaatg gacgcctgtt tgcttgcccg 2340 cgagagcaat tcgattcact gactccctta ccagaacagg aaggcccaac tgttggaaca 2400 gtgggaactt ttgaactgat gagctccaaa gatttagcat accagatgac aatttatgat 2460 tgggaactct tcaactgcgt gcatgagctg gagctaatct atcacacatt tggaaggcat 2520 aattttaaaa agaccacagc aaacttggat ttgttcctga ggagatttaa tgaaattcag 2580 ttttgggtcg tcactgagat ctgcctttgt tctcagctca gcaagcgtgt tcagctatta 2640 aaaaaattta ttaagatagc agcccactgt aaggagtata aaaatctgaa ttcctttttt 2700 gccatcgtca tgggactaag taacattgct gtgagccgct tggcactaac gtgggagaaa 2760 ctgccaagca agttcaagaa gttctatgcg gagtttgaaa gtttaatgga cccttcaagg 2820 aaccacaggg cctacaggct gacagtagct aagctggaac ctcctctcat ccccttcatg 2880 cctttgctca ttaaagatat gacatttact catgagggga acaagacgtt cattgacaat 2940 ctagtaaact ttgaaaaaat gcgcatgatt gcaaatacgg ccagaacagt gagatactac 3000 aggagccaac ccttcaatcc tgatgcagct caagctaata agaaccatca ggatgtccgg 3060 agttatgtac ggcaattaaa tgtgattgac aaccagagaa ctttatcaca gatgtcacac 3120 agattagagc ctcgtcgacc atagacattt caaatgccca aagcaacagt ttgtctccag 3180 tccacaatct ttcaaaaatg ccatttatgc tactactgac tgtattgcca ctagagaatt 3240 ctacaaaaca agcaaaaaca catcctgaga cacctcaggg ctgcattcag cttaccagct 3300 acctagcaag agaaggaatt atttgacatg cctaaagctt acacactcta gcttaggaat 3360 ccccagtttg tggctaccct gtttcatttc cacttgtgcc atcttctttg ctgaagtgtt 3420 gaataaggcc cacgtgaaga gtttggtaga aatagccttg tcaagagaac tagcaagccc 3480 ctgacatttt tttctaagag tgtttatggg atgagatgtg ctacaaatgg gatagatttg 3540 gataaaattt taactcaaca tcttgatttg gagcctgggg tttcgggaag gtgttgagga 3600 atctatagaa gtccaaatta taggttgtat tcttccatct tcattgtctt acctctgaag 3660 gaatagaacc tgaccacatt attatgaaac attatggctg tttatgtaat ttagggagga 3720 ctggtctgta atttctgaat gtatatagaa taatatttat gtttacaatg taacttttca 3780 aaatttacaa atcaggatta tatacataag aattccacta agaaatgcca agattcttaa 3840 atttgccagc gttaaagtag aaaataacat ttcagaagag cacaatatgc ataaaacatt 3900 tttcaaaatt gaaatatttt cctgggcatt aaaaaccttt actattggct acaaatttat 3960 tgtacctgat gaaaacatat tttctggact taaatgttat tacaaatatc ttaattttca 4020 gtaattgttt tgcactttca aagattgtaa atagttcatt caatcaatgg tatagagtta 4080 tttatttgct acataataga tactgtgcca aataattact ttttatttat tttatttagt 4140 acgtaatttt gaagtacatt ttttcctgtt ttcacaatta gactacattt aatgtgtagg 4200 aattgtatgt atgtatatct tctgtaaata acatctagta tcttcactaa atataattgt 4260 cgaccgggaa aaaaaaaa 4278

Claims (58)

  1. 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환 치료제 제조에서의 용도를 위한 구아닌 염기 교환 인자(guanine nucleotide exchange factor)를 조절하는 화합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 구아닌 염기 교환 인자는 소형 GTPase들(small GTPases)의 Rap 과(family)에 속하는 단백질에 대한 것인, 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 구아닌 염기 교환 인자는 소형 GTPase들의 Rap 1 과에 속하는 단백질에 대한 것인, 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 cAMP 효과자(effector)인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항에 있어서,
    상기 구아닌 염기 교환 인자는 EPAC 1 또는 EPAC 2 목록으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    다음 목록으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112005063090333-PCT00005
  7. 제 1항 내지 제 6항에 있어서,
    C16H18N202S3인 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 6항에 있어서,
    C18H14N205S2인 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 6항에 있어서,
    C20H18N603S2인 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 6항에 있어서,
    C22H22N404S인 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 6항에 있어서,
    C21H18N202S2인 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 6항에 있어서,
    C14H8N403인 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 5항에 있어서,
    제 6항 내지 제 12항에서 정의된 화합물들 중 어느 하나의 기능적 유사체(functional analogue)인 화합물.
  14. 제 13항에 있어서,
    제 5항 내지 제 11항에서 정의된 화합물들에 대해 99%의 구조적 일치(structural homology)를 보이는 화합물.
  15. 제 13항에 있어서,
    제 5항 내지 제 11항에서 정의된 화합물들에 대해 > 90%의 구조적 일치를 보이는 화합물.
  16. 제 13항에 있어서,
    제 5항 내지 제 11항에서 정의된 화합물들에 대해 > 80%의 구조적 일치를 보이는 화합물.
  17. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 신경성 질환 또는 퇴행성 신경질환은 알쯔하이머병인, 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 16항에 있어서,
    상기 신경성 질환 또는 퇴행성 신경질환은 파킨슨병, 헌팅턴병, ALS 또는 정신분열증인 화합물.
  19. 다음 목록으로부터 선택되는, EPAC 선택적 억제자로서의 용도를 위한 화합물:
    Figure 112005063090333-PCT00006
  20. 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환의 치료를 위해 구아닌 염기 교환 인자를 조절할 수 있는 화합물들을 포함하는 약학적 조성물.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 구아닌 염기 교환 인자는 소형 GTPase들의 Rap 과에 속하는 단백질에 대한 것인, 약학적 조성물.
  22. 제 20항 및 제 21항에 있어서,
    상기 구아닌 염기 교환 인자는 소형 GTPase들의 Rap 1 과에 속하는 단백질에 대한 것인, 약학적 조성물.
  23. 제 20항 내지 제 22항에 있어서,
    상기 구아닌 염기 교환 인자는 EPAC 1 또는 EPAC 2 목록으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  24. 제 20항에 있어서,
    상기 화합물은 cAMP 효과자인, 화합물.
  25. 제 20항 내지 제 24항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 목록으로부터 선택되는, 약학적 조성물:
    Figure 112005063090333-PCT00007
  26. 제 20항 내지 제 24항에 있어서,
    상기 화합물은 C16H18N205S3인, 약학적 조성물.
  27. 제 20항 내지 제 24항에 있어서,
    상기 화합물은 C18H14N205S2인, 약학적 조성물.
  28. 제 20항 내지 제 24항에 있어서,
    상기 화합물은 C20H18N603S2인, 약학적 조성물.
  29. 제 20항 내지 제 24항에 있어서,
    상기 화합물은 C22H22N404S인, 약학적 조성물.
  30. 제 20항 내지 제 24항에 있어서,
    상기 화합물은 C21H18N202S2인, 약학적 조성물.
  31. 제 20항 내지 제 24항에 있어서,
    상기 화합물은 C14H8N403인, 약학적 조성물.
  32. 제 20항 내지 제 24항에 있어서,
    상기 화합물은 제 25항 내지 제 31항에서 정의된 화합물들 중 어느 하나의 기능적 유사체인, 약학적 조성물.
  33. 제 32항에 있어서,
    상기 화합물은 제 25항 내지 제 31항에서 정의된 화합물들에 대해 > 99%의 구조적 일치를 보이는 약학적 조성물.
  34. 제 32항에 있어서,
    상기 화합물은 제 25항 내지 제 31항에서 정의된 화합물들에 대해 > 90%의 구조적 일치를 보이는 약학적 조성물.
  35. 제 32항에 있어서,
    상기 화합물은 제 25항 내지 제 31항에서 정의된 화합물들에 대해 > 80%의 구조적 일치를 보이는 약학적 조성물.
  36. 제 20항 내지 제 35항에 있어서,
    상기 퇴행성 신경질환은 알쯔하이머병인 약학적 조성물.
  37. 제 20항 내지 제 35항에 있어서,
    상기 신경성 질환 또는 퇴행성 신경질환은 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 또는 ALS인 약학적 조성물.
  38. 구아닌 염기 교환 인자를 조절할 있는 화합물을 파악하는 방법으로서:
    - 화합물을 상기 구아닌 염기 교환 인자와 접촉시키는 단계
    - 상기 화합물이 상기 구아닌 염기 교환 인자를 촉진 또는 억제하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  39. 제 38항에 있어서,
    상기 방법은 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환의 치료에서의 용도에 적합한 화합물들을 파악하기에 적합한, 방법.
  40. 제 39항에 있어서,
    상기 방법은 sAPPα 분비를 조절하는 화합물들을 파악하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  41. 제 39항에 있어서,
    상기 방법은 세포들에서 Tau 단백질의 인산화를 조절하는 화합물들을 파악하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  42. 제 39항 내지 제 41항에 있어서,
    상기 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환은 알쯔하이머병인, 방법.
  43. 제 39항 내지 제 41항에 있어서,
    상기 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환은 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 또는 ALS인, 방법.
  44. 제 39항 내지 제 43항에 있어서,
    상기 구아닌 염기 교환 인자는 소형 GTPase들의 Rap 과에 속하는 단백질에 대한 것인, 방법.
  45. 제 39항 내지 제 44항에 있어서,
    상기 구아닌 염기 교환 인자는 소형 GTPase들의 Rap 1 과에 속하는 단백질에 대한 것인, 방법.
  46. 제 39항 내지 제 45항에 있어서,
    상기 구아닌 염기 교환 인자는 EPAC 1 또는 EPAC 2 목록으로부터 선택되는, 방법.
  47. 제 39항에 있어서,
    상기 화합물은 cAMP 효과자인, 화합물.
  48. 구아닌 염기 교환 인자의 상승 조절(up regulation) 또는 하강 조절(down regulation)과 연관된 상태들의 치료를 위한 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서:
    a) 화합물과 구아닌 염기 교환 인자를 접촉시키는 것에 의해 구아닌 염기 교환 인자를 조절할 수 있는 화합물을 파악하는 단계, 및
    b) 상기 단계 a)에서 구아닌 염기 교환 인자의 조절자로서 파악된 화합물을 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 약학적 조성물로 제제하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물 제조 방법.
  49. 제 48항에 있어서,
    상기 방법은 sAPPα 분비를 조절하는 화합물들을 파악하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  50. 제 48항 또는 제 49항에 있어서,
    상기 방법은 세포들에서 Tau 단백질의 인산화를 조절하는 화합물들을 파악하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  51. 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환의 치료에서의 용도를 위한 화합물로서, 상기 화합물은 C16H18N205S3인 화합물.
  52. 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환의 치료에서의 용도를 위한 화합물로서, 상기 화합물은 C18H14N205S2인 화합물.
  53. 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환의 치료에서의 용도를 위한 화합물로서, 상기 화합물은 C20H18N603S2인 화합물.
  54. 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환의 치료에서의 용도를 위한 화합물로서, 상기 화합물은 C22H22N404S인 화합물.
  55. 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환의 치료에서의 용도를 위한 화합물로서, 상기 화합물은 C21H18N202S2인 화합물.
  56. 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환의 치료에서의 용도를 위한 화합물로서, 상기 화합물은 C14H8N403인 화합물.
  57. 제 51항 내지 제 56항에 있어서,
    상기 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환은 알쯔하이머병인, 화합물.
  58. 제 51항 내지 제 56항에 있어서,
    상기 신경성 질환 또는 퇴행성 신경 질환은 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 ALS인, 화합물.
KR1020057020835A 2003-05-02 2004-05-04 소형 ＧＴＰａｓｅ들의 Ｒａｐ과에 속하는 단백질에 대한구아닌 염기 교환 인자의 조절 KR20060037244A (ko)

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