KR20060022261A - 혈소판 당단백질 ib 알파 변이체 융합 폴리펩티드 및이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈관 관련 장애를 치료 또는 예방하는 조성물 및 방법을 제공한다.
Description
졸중, 심장 마비 및 죽상동맥경화증과 같은 혈관과 관련된 질환의 해로운 효과는 적어도 부분적으로는 혈관 염증 및 회복 반응의 부적절한 야기에 의해 일어나는 것으로 생각된다. 혈관 염증 및 회복 반응은 정상적으로는 혈액에서 자유 순환하는 것으로 발견되는 다양한 유형의 세포 사이의 유착성 상호작용과 관련이 있다. 그러한 상호작용의 예는 혈소판, 백혈구 및 혈관의 내부 벽(즉, 혈관 내피) 사이에서 일어날 수 있는 것들을 포함한다. 높은 유체 전단력의 조건 하에, 혈소판은 그들 표면상의 당단백질(GP) Ib-IX-V 복합체와 노출된 혈관 내피밑층에 존재하는 폰 빌레브란트 인자(vWF) 사이의 상호작용을 통하여 내피에 유착한다. 또한, 혈관 내피에 유착하는 혈소판은 vWF-매개 결합을 통하여 자유롭게 순환하는 혈소판에 결합하여 이를 포획하여, 혈소판의 연속층을 통해 혈전이 성장하도록 한다. GPIb-IX-V 복합체의 GPIbα쇄는 또한 α-트롬빈의 혈소판 표면에 대한 결합을 촉진하여, GPV 및 프로테아제에 의해 활성화된 수용체(PAR)의 트롬빈 매개 절단을 증가시킬 수 있다.
대조적으로, 백혈구는 직접, 또는 먼저 vWF-고정된 혈소판에의 유착에 의해 간접적으로, 활성화 내피에 유착할 수 있다. 두 경우 모두에서, 유착 수용체의 셀렉틴 또는 인테그린 부류에 결합하는 백혈구 세포 표면 분자가 이들 유착 사건을 매개한다. 백혈구-혈소판 유착은 부분적으로는 백혈구 표면 인테그린 분자 MacI와 혈소판 표면 GPIb-IX-V 복합체의 GP1b 성분의 상호작용을 통하여 일어나는 것으로 생각된다.
죽상경화성 플라크 파열, 또는 예를 들어, 혈관성형술, 스텐트 장착, 심장폐 우회로 수술, 허혈 손상 또는 협착증에 의해 야기되는 것과 같은 기계적 손상과 같은 혈관 교란에 대한 반응으로, 백혈구와 혈소판은 혈관 병변 부위에 축적되어 서로를 위한 다중 유착 기질을 제공할 수 있다. 백혈구와 혈소판의 이러한 축적은 예를 들어, 미토젠, 사이토카인 및 케모카인을 비롯한 인자들의 국소 생산을 야기하여 혈관 질병의 바람직하지 못한 진전이 일어나도록 한다.
GPIbα로부터 유래된 vWF-결합 영역을 포함하는 치료 폴리펩티드가 개시되었다. 한 가지 그러한 폴리펩티드는 야생형 인간 GPIbα의 아미노산 서열에서의 두 아미노산 치환(G233V M239V)을 함유하는 서열에 기초한다. 이 변이체의 세포외 vWF-결합 도메인의 290 아미노산을 함유하는 Ig 융합 단백질(GPIb2V-Ig로 명명)은 관상 동맥 혈전증을 억제한다.
발명의 개요
본 발명은 혈관 질환 치료를 위한 치료제로 유용한 개량된 당단백질-Ibα 변이체 폴리펩티드를 제공한다. 다양한 구체예에서, 상기 변이체는 응집 감소, 안정성 개선, 트롬빈에 대한 결합 감소, 또는 이들 특성 중 둘 이상을 나타낸다. 당단 백질-Ibα-단백질 변이체 폴리펩티드의 한 용도는 혈관 염증, 혈전증, 죽상동맥경화증 및 혈관성형술 관련 재발협착과 관련된 혈관 상태를 치료하기 위한 융합 단백질로서의 용도이다.
한 태양에서, 상기 폴리펩티드는 인간 GPIbα의 자연 발생 아미노산 서열(서열 번호 1)을 포함하는 폴리펩티드 또는 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대하여 아미노산 치환 G233V와 M239V를 포함하는 GPIb2V로 불리는 폴리펩티드(서열 번호 2)의 알파 트롬빈에 대한 결합에 비하여 알파 트롬빈에 대해 보다 낮은 친화성으로 결합한다. 상기 폴리펩티드가 트롬빈에 낮은 친화성으로 결합할 경우, 더 많은 트롬빈이 혈전 형성에 이용 가능하게 되며, 피험체에서 바람직하지 못한 출혈이 최소화된다. 트롬빈 결합 감소를 나타내는 폴리펩티드의 예는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 아미노산 치환 Y276F, Y278F, Y279V 또는 그 보존적 변이체 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 폴리펩티드이다.
일부 구체예에서, 폴리펩티드의 응집은 인간 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 응집에 비하여 감소된다. 일부 구체예에서, 응집 감소는 세포에서 상기 폴리펩티드가 합성되는 동안 관찰된다. 응집 감소를 나타내는 폴리펩티드의 예는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 아미노산 치환 C65S 또는 그 보존적 변이체를 포함하는 폴리펩티드이다.
일부 구체예에서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드보다 단백질 분해에 대한 내성이 더 크다. 그러한 폴리펩티드의 예는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 아미 노산 치환 K237V 또는 그 보존적 변이체를 포함하는 폴리펩티드이다.
적합한 폴리펩티드의 예는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 하기의 아미노산 서열 치환을 갖는 것들이다: Y276F, Y276F K237V, Y276F C65S, Y276F Y278F Y279F, Y276F Y278F Y279F K237V 및 Y276F Y278F Y279F K237V C65S.
본 발명의 폴리펩티드는 융합 단백질로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 당단백질 Ibα 융합 단백질은 제2 폴리펩티드에 연결된, 당단백질 Ibα 폴리펩티드 변이체의 적어도 한 영역을 포함하는 제1 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 제2 폴리펩티드는 다량체, 예를 들어 이량체를 형성한다. 일부 구체예에서, 제2 폴리펩티드는 면역글로불린 폴리펩티드의 적어도 한 영역을 포함한다.
당단백질-Ibα 변이체 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 및 당단백질-Ibα 변이체 폴리펩티드 코딩 핵산을 이용하여 당단백질-Ibα 변이체 폴리펩티드를 발현하는 벡터, 세포 및 방법이 본 발명에 의해 제공된다. 본 발명은 추가로 당단백질 Ibα 변이체 융합 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 및 여기서 개시된 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드-코딩 핵산을 함유하는 벡터, 및 여기서 개시된 벡터 또는 핵산을 함유하는 세포를 포함한다.
또한 백혈구를 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드와 접촉시켜 생물 조직에 대한 백혈구 유착을 억제하는 방법이 제공된다. 백혈구는 백혈구와 생물 조직의 유착을 억제하기에 충분한 양으로 접촉된다.
다른 태양에서, 본 발명은 혈소판 활성화와 관련된 질환의 치료 방법을 제공 한다. 상기 방법은 유효량의 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드를 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
당단백질 Ibα 변이체 폴리펩티드, 또는 당단백질 Ibα 변이체 융합 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물 또한 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않으면, 여기서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 여기서 개시된 것과 대등하거나 유사한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 이용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 개시된다. 여기서 언급된 모든 문헌, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 그 전체가 참고로 통합된다. 모순되는 경우, 정의를 비롯한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법, 밀 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한을 의도하지 않는다.
본 발명의 다른 특징 및 효과는 하기의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.
도 1은 리스토세틴-유도된 인간 혈소판 응집에 대한 GPIba 키메라의 억제를 보여주는 그래프이다. 야생형 GPIba("정상"), 및 GPIb-Ig WT, GPIba-290/2V-Ig, GPIba-290/2V/FFF-Ig 키메라의 광 투과율이 나타난다.
도 2는 심장 혈전증의 개 폴츠' 모델에서 GPIbα 키메라의 항혈전 효능을 나타내는 그래프이다(y-축: LCX 혈액).
도 3은 PFA-100에 의해 평가한 심장 혈전증의 개 모델에서 GPIb/290/2V-Ig 및 GPIb/290/2V/FFF-Ig에 의한 혈소판 기능의 억제를 보여주는 그래프이다.
알파 트롬빈에 대한 결합 감소, 응집 감소 및/또는 단백질 분해에 대한 내성 증가를 갖는 본 발명의 당단백질 Ibα-유래 폴리펩티드는, 예를 들어 혈관 세포 상의 vWF에의 활성화 혈소판 세포의 결합 억제에 의해 이득을 보는 다양한 상태를 치료하는 데 있어서 치료제로 유용하다. 일부 구체예에서, 상기 폴리펩티드는 융합 단백질로서 제공된다.
트롬빈 결합 감소를 갖는 본 발명의 단백질 변이체는 출혈 감소를 야기한다. 혈소판 GPIbα 수용체에의 트롬빈의 결합은 응고에 필요하다. 치료성 가용성 GPIb에의 트롬빈 결합은 혈소판 GPIbα수용체로부터 트롬빈을 격리시켜 생체내에서 출혈을 증대시켜, 트롬빈-유도된 혈소판 응집을 감소시킬 수 있다. 따라서, 트롬빈에 대해 낮은 친화성을 나타내는 단백질 변이체는 트롬빈이 혈소판 IBα 수용체와 상호작용할 수 있게 하여 응고를 촉진한다.
적합한 폴리펩티드는 하기의 서열 번호 1에 나타난 자연 발생 인간 GPIbα단백질 서열 또는 하기 서열 번호 2에 나타난 아미노산 서열을 갖는 변이체 GPIb2V의 아미노산 65-279를 포함하며 그 사이의 영역의 아미노산에 대하여 1∼15 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 하나 이상의 구체예에서, 상기 폴리펩티드는 하기 활성 중 하나 이상을 갖는다: (i) 인간 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 알파 트롬빈에 대한 결합에 비하여 알파 트롬빈에 대한 보다 낮은 친화성 결합; (ii) 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 응집에 비하여 낮은 응집; 또는 (iii) 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 비하여 단백질 분해에 대한 내성 증가.
이론에 얽매임없이, 이들 특성은 GPIB2V 변이체의 폴리펩티드 서열(서열 번호 2)에서 표적화 영역에서의 치환의 결과에 기초한 것으로 생각된다. 65번 위치에서 시스테인에서 세린 잔기로의 변화(즉, C65S)는 특히 재조합 생산 과정 동안 GPIbα 분자의 응집의 억제를 야기한다. 야생형 서열에서 276번, 278번 및 279번 위치에서 발견된 티로신 잔기는 정상적으로는 번역후 설포티로신으로 변형되며, 이는 알파 트롬빈과의 음이온성 정전기적 상호작용을 생성한다. 이들을 페닐알라닌으로 전환시킴으로써(즉, Y276F, Y278F, 및 Y279F 치환) 이들 티로신 잔기를 선택적으로 제거하면 알파 트롬빈에 대한 결합을 감소시키는 한편(Marchese et al., J.Biol.Chem.270:9571-78), vWF에 대한 원하는 결합은 보유한다. 237번 위치에서 리신의 발린으로의 치환은 재조합 생산 과정 동안 이 위치에서의 단백질 분해를 방지할 것이다.
자연 발생 인간 당단백질 Ibα쇄의 290 아미노산 서열 단편은 하기에 개시된다:
GPIb2V 변이체의 아미노산 서열은 서열 번호 2로 하기에 제공된다. 이 변이체는 또한 미국 특허 출원 공개 번호 20030091576호 및 그 대응 WO 02/063003호에 개시된다.
일부 구체예에서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 12개 이하의 치환, 삽입, 또는 결실을 갖는다. 예를 들어, 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 10, 8, 7, 6, 5 또는 그 이하의 치환, 삽입, 또는 결실을 가질 수도 있다. 일부 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 아미노산 65와 279 사이(이를 포함)의 영역에 있다.
일부 구체예에서, 폴리펩티드는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 알파 트롬빈에 대한 결합에 비하여 알파 트롬빈에 더 낮은 친화성으로 결합한다. 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 비하여 결합 감소를 나타내는 폴리펩티드의 예는 아미노산 치환 Y276F, Y278F, Y279V 또는 그 보존적 변이체 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 폴리펩티드이다.
일부 구체예에서 폴리펩티드의 응집은 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 응집에 비하여 감소된다. 일부 구체예에서, 응집 감소는 세포에서 폴리펩티드의 합성 동안 관찰된다. 응집 감소를 나타내는 폴리펩티드의 예는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 아미노산 치환 C65S, 또는 그 보존적 변이체를 포함하는 폴리펩티드이다.
일부 구체예에서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드보다 단백질 분해에 대한 내성이 더 크다. 그러한 폴리펩티드의 예는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 아미노산 치환 K237V, 또는 그 보존적 변이체를 포함하는 폴리펩티드이다.
일부 구체예에서, 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 1-290에 대하여 1∼10 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는데, 단, 상기 폴리펩티드는 아미노산 치환 중 적어도 하나가 C65S, K237V, Y276F Y278F, Y279F, K237V이다.
적합한 폴리펩티드의 예는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 하기의 아미노산 서열 치환을 갖는 것들이다: Y276F, Y276F K237V, Y276F C65S, Y276F Y278F Y279F, Y276F Y278F Y279F K237V 및 Y276F Y278F Y279F K237V C65S.
본 발명은 또한 서열 번호 1 및 서열 번호 2에 해당하는 것들에 더하여 당단백질 IBα 서열로부터 유래된 폴리펩티드에서 하나 이상, 예, 2개, 3개, 5개, 6개, 8개, 10개, 15개 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 이들은 예를 들어, GPIb302(서열 번호 3), GPIb302/2A(서열 번호 4), GPIb/4X(서열 번호 5), 및 GBIb290/1A(서열 번호 6)를 포함한다.
당단백질 단백질 변이체는 융합 단백질의 일부로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 당단백질 Ibα 단백질-면역글로불린 융합 단백질은 혈소판 및 백혈구가, 예를 들어 혈관 내피와 같은 생물 조직에 유착하는 것을 억제하는 데 유용하다. 본 발명의 융합 단백질, 또는 이들 융합 단백질을 코딩하는 핵산은 약학 조성물 내에 포함되어 피험체에 투여되어 당단백질 Ibα 리간드(예, 폰 빌레브란트 인자, Mac-1, P-셀렉틴 또는 트롬빈)과 혈소판과 같은 세포의 표면상의 당단백질 Ibα 단백질 사이의 상호작용을 억제할 수 있다. 결합의 억제는 생체내에서 당단백질 Ibα 단백질 매개 혈소판 응집 및 관련된 시그널 전달을 억제한다.
당단백질 Ibα 단백질-면역글로불린 융합 단백질은 당단백질 Ibα 단백질 짝 리간드의 생체이용성을 조절하기 위해 이용될 수 있다. 당단백질 Ibα 단백질 리간드/당단백질 Ibα 단백질 상호작용의 억제는 특히 혈관 염증 및 혈소판 활성화와 관련된 다른 혈관 질환 치료에 유용하다.
당단백질
변이체
Ib
α 융합 폴리펩티드
다양한 태양에서 본 발명은 제2 폴리펩티드에 작동적으로 연결된 당단백질 Ibα폴리펩티드 변이체의 적어도 일부를 함유하는 제1 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 여기서 이용될 때, 당단백질 Ibα "융합 단백질" 또는 "키메라 단백질"은 비-당단백질 Ibα 폴리펩티드에 작동적으로 연결된 당단백질 Ibα 폴리펩티드 변이체의 적어도 일부를 포함한다. "당단백질 Ibα 폴리펩티드" 또는 "당단백질 Ibα 폴리펩티드 변이체"는 당단백질 Ibα 폴리펩티드의 적어도 일부에 해당하는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 말하는 한편, "비-당단백질 Ibα 폴리펩티드"는 당단백질 Ibα 단백질에 실질적으로 상동성이 아닌 단백질, 예, 당단백질 Ibα 폴리펩티드 또는 단편과 상이하며 동일하거나 상이한 유기체에서 유래하는 단백질에 해당하는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 말한다. 당단백질 Ibα 융합 단백질 내에서 당단백질 Ibα 폴리펩티드는 Ibα 단백질의 모두 또는 일부에 해당할 수 있다.
한 구체예에서, 당단백질 Ibα 융합 단백질은 당단백질 Ibα 단백질의 적어도 하나의 생물학적 활성 부분을 포함한다. 다른 구체예에서, 당단백질 Ibα 융합 단백질은 당단백질 Ibα 단백질의 적어도 두 개의 생물학적 활성 부분을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 당단백질 Ibα 융합 단백질은 당단백질 Ibα 단백질의 적어도 세 개의 생물학적 활성 부분을 포함한다. 융합 단백질 내에서, 용어 "작동적으로 연결된(operatively linked)"은 제1 및 제2 폴리펩티드가 당단백질 Ibα 폴리펩티드와 관련된 기능 적어도 하나를 허용하는 방식으로 연결됨을 나타내고자 하는 것이다. 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 언급하기 위해 이용될 때, "작동적으로 연결된"이란 용어는 당단백질 Ibα 폴리펩티드 및 비-당단백질 Ibα 폴리펩티드를 코딩하는 핵산이 서로 프레임내에서(in-frame) 융합됨을 의미한다. 비당단백질 Ibα 폴리펩티드는 당단백질 Ibα 폴리펩티드의 N-말단 또는 C-말단에 융합될 수 있다.
추가의 구체예에서, 당단백질 Ibα 융합 단백질은 하나 이상의 추가의 부분에 연결될 수 있다. 예를 들어, 당단백질 Ibα 융합 단백질은 추가로 GST 융합 단백질에 연결될 수 있으며 이때 당단백질 Ibα 융합 단백질 서열은 GST(즉, 글루타티온 S-트랜스퍼라제) 서열의 C-말단에 융합된다. 그러한 융합 단백질은 당단백질 Ibα 융합 단백질의 정제를 촉진할 수 있다.
다른 구체예에서, 융합 단백질은 그 N-말단에 이종성 시그널 서열(즉, 당단백질 Ibα 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드에 존재하지 않는 폴리펩티드 서열)을 포함한다. 예를 들어, 천연 당단백질 Ibα 시그널 서열은 제거되어 다른 단백질로부터의 시그널 서열로 대체될 수 있다. 일부 숙주 세포에서(예, 포유류 숙주 세포), 당단백질 Ibα의 발현 및/또는 분비는 이종성 시그널 서열의 사용을 통해 증가될 수 있다. 대표적인 시그널 서열은 MPLLLLLLLLPSPLHP(서열 번호 8)이다. 다른 대표적인 시그널 서열은 MPLQLLLLLILLGPGNSLQL WDTWADEAEK ALGPLLARDRR(서열 번호 9)이다. 필요하면, GP Ibα 부분을 포함하는 제1 폴리펩티드 부분과 제2 폴리펩티드 부분 사이에 하나 이상의 아미노산을 추가로 삽입할 수 있다.
본 발명의 키메라 또는 융합 단백질은 표준 재조합 DNA 기법에 의해 생산될 수 있다. GPIbα 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열, 및 변이체 GPIbα 폴리펩티드 변이체가 그로부터 구성되는 이들 폴리펩티드의 아미노산 서열은 WO 02/063003호에 개시되며 그 내용은 참고로 그 전체가 본원에 포함된다.
예를 들어, 폴리펩티드 변이체 서열을 코딩하는 DNA 단편은 예를 들어, 결찰을 위해 블런트(blunt) 종결 또는 스태거(stagger) 종결 말단을 이용하거나, 적절한 말단을 제공하기 위하여 제한 효소 분해하거나, 적절한 대로 코히시브(cohesive) 말단을 채우거나, 원치않는 연결을 피하기 위해 알카라인 포스파타제 처리하거나 효소적 결찰과 같은 종래 기법에 따라 프레임내에 연결된다. 다른 구체예에서는, 융합 유전자는 자동화 DNA 합성기를 비롯한 종래 기법에 의해 합성할 수 있다. 다르게는, 유전자 단편의 PCR 증폭은 두 연속적 유전자 단편 사이의 상보성 오버행을 야기하는 앵커 프라이머를 이용하여 실시될 수 있으며 이들 단편은 후속하여 어닐링되고 재증폭되어 키메라 유전자 서열을 생성할 수 있다(예를 들어, Ausubel et al. (eds. ) CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, John Wiley & Sons, 1992 참고). 더욱이, 융합 부분(예, 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역)을 코딩하는 많은 발현 벡터가 시판된다. 당단백질 Ibα 코딩 핵산은 그러한 발현 벡터내로 클론되어 융합 부분이 면역글로불린 단백질에 프레임내에서 연결되도록 할 수 있다.
당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드는 이량체 또는 삼량체와 같은 올리고머로 존재할 수도 있다. 일부 구체예에서, 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드는 이량체이다.
일부 구체예에서, GP Ibα 폴리펩티드 부분은 백혈구 세포 표면 분자에 대해 GP Iβα 폴리펩티드의 더 높은 친화성(비돌연변이 서열에 비하여) 결합을 야기하는, 자연 발생 GP Ib α 서열(야생형)에서의 돌연변이를 갖는 변이체 GP Ib α 폴리펩티드로서 제공된다. 예를 들어, 돌연변이 폴리펩티드는 더 높은 친화성으로 폰 빌레브란트 인자(vWF)에 결합할 수 있다. 이러한 반응성 증가, 즉 과민반응은 저 농도의 리스토세틴을 이용하여 평가할 수 있다. 다르게는, vWF와의 상기 폴리펩티드의 반응성 결정에 적합한 임의의 다른 수단을 이용하여 vWF와 반응성이 "더 큰", 즉 자연 발생 야생형 GPIbα보다 반응성이 더 큰 폴리펩티드를 확인할 수 있다. 더 높은 친화성으로 vWF에 결합하는 GPIbα 폴리펩티드 변이체의 예는 GPIbα 폴리펩티드의 힌지 영역에서의 서열 변화를 포함하는 GPIbα 변이체를 포함한다. 힌지 영역은 잔기 220∼310을 포함하는 영역으로 정의되며 GPIbα 폴리펩티드내의 vWF를 위한 주요 결합 부위로 보고된다. 힌지 영역에서의 돌연변이는 잔기 233의 돌연변이를 포함하며, 야생형 GPIbα에서는 이 위치는 글리신을 코딩한다. 적합한 치환의 예는 233번 위치의 글리신이 발린으로 치환되는 것이다(즉, G233V). 힌지 영역에서의 돌연변이를 위한 두번째 위치는 잔기 239이며, 야생형 GPIbα에서는 메티오닌을 코딩한다. 메티오닌 239를 위한 발린의 치환은 대표적인 치환이지만, 다른 아미노산 또한 치환될 수 있다. 또한, 본 발명의 융합 폴리펩티드에 사용하기에 적합한 GPIbα 폴리펩티드의 힌지 영역 변이체는 233번 위치와 239번 위치의 두 잔기 모두에서 돌연변이를 갖는다(예, Dong et al. , JBC 275: 36 27663-27670 (2000) ). 따라서, 본 발명은 변이체 GPIbα 폴리펩티드의 239번 위치에서의 치환, 예를 들어, M239V 치환을 갖는 융합 단백질을 포함한다. 233번 위치에서의 치환, 예를 들어, G233V를 갖는 융합 단백질과, 233번 위치 및 239번 위치의 두 위치 모두에서 예를 들어 G233V 및 M239V 치환을 갖는 변이체 GPIbα 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질 또한 본 발명에 포함된다.
일부 구체예에서, 제1 폴리펩티드는 전길이 GPIbα 폴리펩티드를 포함한다. 다르게는, 제1 폴리펩티드는 전길이 미만의 GPIbα 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들어, 제1 폴리펩티드는 600 아미노산 길이 미만, 예를 들어, 500, 250, 150, 100, 50, 또는 25 아미노산 길이 이하이다.
일부 구체예에서, 제2 폴리펩티드는 가용성이다. 일부 구체예에서, 제2 폴리펩티드는 연결된 폴리펩티드의 반감기(예, 혈청 반감기)를 증가시킨다. 일부 구체예에서, 제2 폴리펩티드는 제2 GPIbα 폴리펩티드와 융합 폴리펩티드의 연합을 촉진하는 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 폴리펩티드는 면역글로불린 폴리펩티드의 적어도 한 영역을 포함한다. 면역글로불린 융합 폴리펩티드는 공지되어 있으며 미국 특허 제5,516,964호, 제5,225,538호, 제5,428,130호, 제 5,514,582호, 제5,714,147호 및 제5,455,165호에 개시된다.
일부 구체예에서, 제2 폴리펩티드는 전길이 면역글로불린 폴리펩티드를 포함한다. 다르게는, 제2 폴리펩티드는 전길이 미만의 면역글로불린 폴리펩티드, 예를 들어, 중쇄, 경쇄, Fab, Fab2, Fv 또는 Fc를 포함한다. 예를 들어, 일부 구체예에서 제2 폴리펩티드는 면역글로불린 폴리펩티드의 중쇄를 포함한다. 추가의 구체예에서, 제2 폴리펩티드는 면역글로불린 폴리펩티드의 Fc 영역을 포함한다.
본 발명의 다른 태양에서, 제2 폴리펩티드는 야생형 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 효과인자 기능보다 적은 효과인자 기능을 갖는다. Fc 효과인자 기능은 예를 들어, Fc 수용체 결합, 보체 고정 및 T 세포 고갈 활성(예, 미국 특허 제6,136,310호 참고)을 포함한다. T 세포 고갈 활성, Fc 효과인자 기능, 및 항체 안정성을 분석하는 방법은 공지되어 있다. 한 구체예에서, 제2 폴리펩티드는 Fc 수용체에 대해 친화성이 낮거나 없다. 다른 구체예에서는, 제2 폴리펩티드는 보체 단백질 C1q에 대해 친화성이 낮거나 없다.
대표적인 제2 폴리펩티드 서열은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함한다. 이 서열은 Fc 영역을 포함한다. 밑줄친 아미노산은 야생형 면역글로불린 서열의 상응하는 위치에서 발견된 아미노산과 다른 것들이다:
GPIbα 폴리펩티드 변이체는 지정된 치환된 아미노산 치환에 더하여, 지정된 아미노산과 동일한 기능을 충족하는 다른 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 다른 아미노산은 표시된 아미노산의 보존적 아미노산 치환으로서 지정 아미노산에 관련된다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산으로 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에서 정의되었다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전 극성 측쇄(예, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지 측쇄(예, 트레오닌, 발린, 이소루신) 및 방향족 측쇄(예, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다.
따라서, 일부 구체예에서는, 276번, 278번 또는 279번 위치에서 티로신을 페닐알라닌으로 대체하기보다는(Y276F, Y278F 또는 Y279F), 티로신 잔기는 트립토판 또는 히스티딘으로 대체될 수 있다. 유사하게, C65S 변이체의 경우, 시스테인은 다르게는 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 트레오닌, 또는 티로신으로 대체될 수도 있다. L237V 치환의 경우, 리신은 다르게는 알라닌, 루신, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판으로 대체될 수도 있다.
본 발명은 또한 폴리펩티드가 아미노산 치환 C65S, K237V, Y276F Y278F, Y279F, K237V 중 하나 이상을 포함한다면, 서열 번호 1 또는 서열 번호 2에 개시된 서열과 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 상동성인 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 본 발명의 핵산 또는 단백질의 유도체 또는 유사체는 다양한 구체예에서 동일한 크기의 핵산 또는 아미노산 서열에 걸쳐 또는 공지의 컴퓨터 상동성 프로그램에 의해 정렬된 서열에 비교될 때 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 심지어 99% 동일성(예, 80-99% 동일성)만큼 본 발명의 핵산 또는 단백질에 실질적으로 상동성인 영역을 포함하는 분자, 또는 그 코딩 핵산이 엄격한, 다소 엄격한 또는 낮은 엄격도 조건 하에 전술한 단백질을 코딩하는 서열의 보체에 하이브리드할 수 있는 분자를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 예시적인 프로그램은 스미스와 워터만의 알고리즘을 이용하는 디폴트 세팅을 이용하는 Gap 프로그램이다 (Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for UNIX, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison, WI).
본 발명의 다른 태양은 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드 또는 그 유도체, 단편, 유사체 또는 상동체를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터(발현 벡터 포함)에 관한 것이다. 본 발명의 재조합 발현 벡터는 원핵 또는 진핵 세포에서 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드의 발현을 위해 고안될 수 있다.
다른 구체예에서, 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드 발현 벡터는 효모 발현 벡터이다. 효모 사카로마이세스 세레비제에서의 발현을 위한 벡터의 예는 공지되어 있다.
다르게는, 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드는 예를 들어 배큘로바이러스 발현 벡터를 이용하여 공지 방법을 이용하여 곤충 세포에서 발현될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 핵산은 포유류 발현 벡터를 이용하여 포유류 세포에서 발현된다.
다른 구체예에서, 재조합 포유류 발현 벡터는 특정 세포 타입에서 우선적으로 핵산의 발현을 지시할 수 있다(예, 조직 특이적 조절 요소를 이용하여 핵산을 발현함). 조직 특이적 조절 요소는 공지되어 있다.
본 발명은 추가로 안티센스 배향으로 발현 벡터내로 클로닝된 본 발명의 DNA 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 즉, DNA 분자는 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드 mRNA에 안티센스인 RNA 분자의 발현을(DNA 분자의 전사에 의해) 허용하는 방식으로 조절 서열에 작동적으로 연결된다. 다양한 세포 타입에서 안티센스 RNA 분자의 연속 발현을 지시하는, 안티센스 배향으로 클론된 핵산에 작동적으로 연결된 조절 서열이 선택될 수 있으며, 예를 들어 안티센스 RNA의 구성적이며 조직 특이적이거나 세포 특이적인 발현을 지시하는 바이러스 프로모터 및/또는 인핸서, 또는 조절 서열이 선택될 수 있다. 안티센스 발현 벡터는 재조합 플라스미드, 파아지미드 또는 약독화된 바이러스의 형태일 수 있으며 여기서 안티센스 핵산은 고효율 조절 영역의 조절하에서 생산되며 그 활성은 벡터가 도입되는 세포 타입에 의해 결정될 수 있다.
숙주 세포는 임의의 원핵 또는 진핵 세포일 수 있다. 예를 들어, 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드는 이. 콜라이와 같은 박테리아 세포, 곤충 세포, 효모 또는 포유류 세포(예, 인간, 중국 햄스터 난소 세포(CHO) 또는 COS 세포)에서 발현될 수 있다. 다른 적합한 숙주 세포가 공지되어 있다.
벡터 DNA는 종래의 형질전환 또는 형질감염 기법을 통해 원핵 또는 진핵 세포내로 도입될 수 있다.
중국 햄스터 난소 세포(CHO) 또는 COS 세포와 같은 포유류 숙주 세포는 발현 벡터로 형질감염되어 번역후 변형을 통해 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드의 N-연결된 및 O-연결된 글리칸상에서 시알릴 루이스X 에피토프의 생성을 가능하게 할 수 있다. CHO 세포의 경우, 이것은 α-1,3/1,4 푸코실트랜스퍼라제(Kukowska-Latallo et al., Genes Dev. 4: 1288-303,1990) 및 코어2베타-1,6-N-아세틸글루코스아미닐트랜스퍼라제 효소(Kumar et al., Blood 88: 3872-79,1996)의 동시 발현을 필요로 한다. 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드의 N-연결된 및 O-연결된 글리칸상에서 시알릴 루이스X 에피토프의 존재는 셀렉틴에 대한 결합을 증가시킬 것이다.
포유류 세포의 안정한 형질감염을 위해, 이용되는 발현 벡터 및 형질감염 기법에 따라, 작은 세포 분획만이 외래 DNA를 그들의 게놈 내로 통합시킬 수도 있다. 이들 통합체를 확인하고 선별하기 위하여, 선별 마커(예, 항체에 대한 내성)를 코딩하는 유전자를 일반적으로 관심 유전자와 함께 숙주 세포 내로 도입시킨다. 다양한 선별 마커는 G418, 하이그로마이신 및 메토트렉세이트와 같은 약물에 대한 내성을 부여하는 것들을 포함한다. 선별 마커를 코딩하는 핵산을 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드를 코딩하는 것과 동일한 벡터상에서 숙주 세포 내로 도입하거나 별도 벡터상에서 도입할 수 있다. 도입된 핵산으로 안정하게 형질감염된 세포는 약물 선별에 의해 확인할 수 있다(예, 선별 마커 유전자를 포함한 세포는 생존하고 다른 세포는 사멸할 것이다).
배양된 원핵 또는 진핵 세포와 같은 본 발명의 숙주 세포를 이용하여 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드를 생산(즉, 발현)할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 숙주 세포를 이용하여 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드를 생산하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드가 생산되도록 적합한 배지에서 본 발명의 숙주 세포를(당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 발현 벡터가 도입됨) 배양하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 배지 또는 숙주 세포로부터 당단백질 Ibα 융합 폴리펩티드를 분리하는 것을 추가로 포함한다.
융합 폴리펩티드는 추출, 침전, 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 전기영동 등과 같은 종래 조건에 따라 분리 및 정제될 수 있다.
폴리펩티드의 화학 합성은 D-아미노산을 비롯한, 변형 또는 비천연 아미노산 및 다른 작은 유기 분자를 의 포함을 촉진한다. 상응 D-아미노산 동형체 펩티드의 하나 이상의 L-아미노산을 치환하여 효소적 가수분해에 대한 펩티드의 내성을 증가시키고, 생물학적 활성 펩티드의 특성 하나 이상, 즉, 수용체 결합, 기능적 성능 또는 활성의 지속을 개선할 수 있다.
펩티드 서열 내로 공유 가교의 도입은 폴리펩티드 골격을 형태적으로 그리고 지형적으로 억제할 수 있다. 이 전략은 성능, 선택성 및 안정성이 증가된 융합 폴리펩티드의 펩티드 유사체를 개발하기 위하여 이용될 수 있다. 고리형 펩티드의 형태적 엔트로피가 그 선형 대응체보다 낮으므로, 특정 형태의 채택은 비고리형 유사체보다 고리형 유사체에 대해 더 작은 엔트로피 감소로 발생하여 결합을 위한 자유 에너지가 더 우호적이도록 할 수 있다. 거대고리화는 종종 펩티드 N- 및 C-말단 사이, 측쇄와 N- 또는 C-말단 사이[예, pH 8.5의 K3Fe(CN)6], 또는 두 아미노산 측쇄 사이에서 아미드 결합을 형성하여 이루어질 수 있다. 이황화 결합 또한 그 유연성을 감소시키기 위하여 선형 서열 내로 도입된다. 더욱이, 페니실아민(Pen, 3-머캡토-(D) 발린)을 이용한 시스테인 잔기의 치환을 이용하여 일부 합성진통제-수용체 상호작용의 선택성을 증가시킬 수 있다.
당단백질
Ib
α 융합 폴리펩티드 또는 이를
코딩하는
핵산을 포함하는 약학 조성물
본 발명의 당단백질 Ibα 융합 단백질, 또는 이들 융합 단백질을 코딩하는 핵산 분자(여기서 또한 "치료제" 또는 "활성 화합물"로 불림), 및 그 유도체, 단편, 유사체 및 상동체는 투여에 적합한 약학 조성물 내로 통합될 수 있다. 그러한 조성물은 일반적으로 핵산 분자, 단백질 또는 항체 및 약학적 허용 담체를 포함한다. 여기서 이용될 때, "약학적 허용 담체"는 약학적 투여와 양립할 수 있는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 적합한 담체는 그 분야의 표준 참고서적인 Remington's Pharmaceutical Sciences 최신판에 개시된다. 그러한 담체 또는 희석제의 예는 물, 염수, 핑거 용액, 덱스트로스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 리포좀 및 고정 오일과 같은 비수성 비히클 또한 이용될 수 있다. 약학적 활성 물질을 위한 그러한 매질 및 제제의 사용은 공지되어 있다. 임의의 종래 매질 또는 제제가 활성 화합물과 비융화성인 경우를 제외하고는, 조성물에서 그 사용이 고려된다. 보조 활성 화합물 또한 조성물에 포함될 수 있다.
여기서 개시된 활성 제제는 또한 리포좀으로 조제될 수 있다. 리포좀은 공지의 방법에 의해 제조된다. 순환 시간이 개선된 리포좀이 미국 특허 제5,013,556호에 개시된다.
특히 유용한 리포좀은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 및 PEG-유도체화 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 포함하는 액체 조성물을 이용하는 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포좀은 한정된 기공 크기의 필터를 통해 압출되어 원하는 직경을 갖는 리포좀을 생산한다.
본 발명의 약학 조성물은 그 의도한 투여 경로와 양립성이도록 조제된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예, 정맥내, 진피내, 피하, 경구(예, 흡입), 경피(즉, 국소), 경점막, 및 직장 투여를 포함한다. 비경구, 진피내, 또는 피하 적용을 위해 이용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 주사용 물, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제, 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장성 조절 제제. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조절할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 시린지 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다투여량 바이알에 포장될 수 있다.
주사 용도에 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉시 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥 투여의 경우, 적합한 담체는 생리학적 염수, 제균수, 크레모포어 ELTM (BASF, 뉴저지, 파르시파니 소재) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하며 주사놓기가 용이할 정도로 유체이어야 한다. 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하며 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 적합한 그 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 이용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우에, 등장제를 조성물에 포함할 수 있으며, 예를 들어, 당, 만니톨 및 솔비톨과 같은 폴리알콜; 및 염화나트륨이 있다. 주사용 조성물의 지연된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시켜 야기될 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요한 양의 활성 화합물(예, 당단백질 Ibα 융합 단백질)을 필요에 따라 전술한 성분 중 하나 또는 그 조합을 갖는 적절한 용매에 포함시키고, 이어서 필터 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산액 매질 및 전술한 것들 중 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 성분을 포함시켜 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 전술한 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 담겨지거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적의 경우, 활성 화합물은 부형제와 함께 포함되고 정제, 트로치 또는 캡슐 형태로 이용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 양치질물약으로 사용하기 위한 유체 담체를 이용하여 제조될 수 있으며, 이때 유체 담체내의 화합물은 경구로 적용되고 움직여지고 뱉어내지거나 삼켜진다. 약학적 양립성 결합제, 및/또는 아쥬반트 물질을 조성물의 일부로 포함할 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로치 등은 하기 성분 또는 유사한 특성의 화합물 중 어느 것을 함유할 수 있다: 미세결정질 셀룰로스, 트래거캔스 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모젤 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스와 같은 활택제; 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 글리단트; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향미와 같은 향미제.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 예를 들어, 이산화탄소와 같은 가스 또는 네뷸라이저와 같은 적절한 추진체를 함유하는 가압된 용기 또는 디스펜서로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과될 장벽에 적절한 투과제를 제제에 이용한다. 그러한 투과제는 일반적으로 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여의 경우, 계면활성제, 담즙산염, 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 이루어질 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 일반적으로 공지된 연고, 고약, 젤 또는 크림으로 조제된다.
상기 화합물은 또한 직장 전달을 위한 좌약(예, 코코아 버터 및 다른 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 기제와 함께) 또는 정체 관장액 형태로 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 활성 화합물은 이식체 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 서방성 제제와 같은, 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산과 같은 생분해성이며 생체적합성인 중합체를 이용할 수 있다. 그러한 제제의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 상기 물질은 또한 알자 코포레이션 및 노바 파마슈티컬스 인코포레이티드로부터 시판된다. 리포좀성 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체를 가진 감염 세포에 표적화된 리포좀을 포함)은 또한 약학적 허용 담체로서 이용될 수 있다. 이들은 공지 방법에 따라 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 경구 또는 비경구 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 제형 형태로 조제된다. 여기서 이용될 때 제형 형태는 치료될 피험체를 위한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생산하도록 계산된 선결된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 제형 형태를 위한 상세 사항은 활성 화합물의 독특한 특성 및 이루고자 하는 구체적인 치료 효과, 그리고 개인의 치료를 위해 그러한 활성 화합물을 혼합하는 당분야의 고유한 한계에 의해 지배되며 이에 직접 의존한다.
본 발명의 핵산 분자는 벡터 내로 삽입되어 유전자 치료 벡터로 이용될 수 있다. 유전자 치료 벡터는 예를 들어, 정맥내 주사, 국소 투여 또는 주촉성 주사에 의해 피험체에 전달될 수 있다. 유전자 치료 벡터의 약학적 제제는 허용성 희석제에 유전자 치료 벡터를 포함하거나, 또는 유전자 전달 비히클이 박혀있는 서방성 매트릭스를 포함할 수 있다. 다르게는, 완전한 유전자 전달 벡터, 예, 레트로바이러스 벡터가 재조합 세포로부터 그대로 생산될 수 있는 경우, 약학적 제제는 유전자 전달 시스템을 생산하는 세포 하나 이상을 포함할 수 있다.
필요하면 서방성 제제를 제조할 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형 물품의 형태, 예를 들어, 필름, 또는 마이크로캡슐 형태이다. 서방성 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로젤(예, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드, L-글루탐산 및 γ에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체(예, LUPRON DEPOTTM(락트산-글리콜산 공중합체와 루프로리드 아세테이트로 구성된 주사용 마이크로스피어)), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체는 100일 이상동안 분자가 방출되도록 하며, 일부 하이드로젤은 더 짧은 기간 동안 단백질을 방출한다.
약학 조성물은 투여 안내서와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
생물계에서 유착을 억제하는 방법
생물계에서 생물 조직에 혈액 세포가 유착하는 것을 억제하는 방법이 본 발명에 포함된다. 상기 방법은 생물 조직에 혈액 세포가 유착하는 것을 억제하는 데 충분한 양의 본 발명의 융합 폴리펩티드를 생물계에 첨가하는 것을 포함한다.
혈액 세포는 예를 들어, 백혈구, 혈소판 또는 적혈구 세포일 수 있다. 백혈구는 생물 조직에 유착할 수 있는 임의의 백혈구일 수 있다. 다양한 태양에서 백혈구는 과립구(즉, 호중구, 호염기성 백혈구 또는 호산구), 단핵구(즉, 대식세포) 또는 림프구(예, T-림프구, B-림프구, 종양 침윤성 림프구 또는 천연 킬러 세포)이다. 일부 구체예에서, 백혈구는 β2 인테그린, 예, Mac-1을 발현한다. 다르게는, 백혈구는 셀렉틴 리간드를 발현한다.
생물계에서 단백질이 생물 조직에 유착하는 것을 억제하는 방법이 또한 본 발명에 포함된다. 상기 방법은 생물 조직에 단백질이 유착하는 것을 억제하는 데 충분한 양의 본 발명의 융합 폴리펩티드를 생물계에 첨가하는 것을 포함한다.
상기 단백질은 막결합 단백질일 수 있다(예, 공유적, 비공유적, 또는 이온성). 다르게는, 상기 단백질은 가용성 형태(즉, 용액 형태)일 수 있다. 상기 단백질은 폰 빌레브란트 인자, 트롬빈, P-셀렉틴 또는 당단백질 Ibα이다.
본원에서 이용될 때 생물계는 생물 성분, 예를 들어 세포, 단백질, 탄수화물, 지질 또는 핵산을 포함하는 임의의 시스템을 포함하는 의미이다. 생물계는 생체내, 생체외 또는 시험관내 시스템일 수 있다.
"유착"은 백혈구의 임의의 생물학적 상호작용, 예를 들어 회전(rolling), 견고한 부착 또는 특이적 상호작용을 포함하는 의미이다.
생물 조직에의 혈액 세포 또는 단백질의 유착의 억제는 공지 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 생물 조직에의 당단백질 Ibα의 결합을 검출하기 위한 분석은 Simon et al., J.Exp.Med. 192:193-204,2000 및 그 안에 인용된 문헌에 개시된다. 다양한 구체예에서, GP Ibα 융합 단백질의 결합은 적어도 30%, 50%, 75%, 90%, 95%, 99% 또는 99.9%만큼 생물 조직에의 혈액 세포 또는 단백질의 결합을 억제한다.
유착은 또한 정지 상태 및 정지 및 전단 상태의 연속적인 적용을 비롯한 생리학적 유동 상태보다 크거나 적은 상태에서 평가할 수 있다. 유착은 예를 들어 유동세포분석법에 의해서 또는 평행 플레이트 유동 챔버 분석을 이용하여, 측색에 의해, 유동계측에 의해 결정할 수 있다.
생물학적 활성 치료 화합물(이하에서 "치료제")을 피험체에 투여함으로써 피험체에서 혈소판 활성화 관련 질환을 치료하는 방법 또한 본 발명에 포함된다. 다르게는, 피험체는 또한 하기 중 하나 이상이 투여된다: 스타틴; 아세틸살리실산(아스피린); 헤파린(비분획화되거나 저분자량 헤파린 포함); 당단백질 IIb/IIIa 길항제; 클로피도그렐; P-셀렉틴 길항제; 트롬빈 억제제; 및 혈전용해 효소.
피험체는, 예를 들어 임의의 포유류, 예, 인간, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 돼지일 수 있다.
치료제는, 예를 들어 (i) 당단백질 Ibα 폴리펩티드 및 그 유도체, 단편, 유사체 및 상동체 중 어느 하나 이상; (ii) (i)에 개시된 당단백질 Ibα 폴리펩티드에 대해 생성된 항체 및 (iii) (i)에 개시된 당단백질 Ibα 폴리펩티드 및 그 유도체, 단편, 유사체 및 상동체를 코딩하는 핵산을 포함한다.
혈소판 활성화가 원인이 되는 임의의 장애는 예방 또는 치료 가능한 것으로 생각된다. 상기 장애는 예를 들어, 혈관 염증; 죽상동맥경화증; 재발협착(예, 혈관성형-관련 재발협착); 및/또는 혈전성 질환과 관련된 병태, 예, 협심증(안정형 협심증 및 불안정형 협심증 포함), 급성 심근경색, 졸중, 정맥 혈전증 또는 동맥 혈전증일 수 있다.
본 발명은 추가로 하기의 비제한적 실시예에서 예시된다.
실시예
1.
GPIb
-
Ig
티로신 황화는
트롬빈
결합에서 중요한 역할을 하지만 vWF 결합에는 덜 중요하다.
vWF 및 트롬빈에 대한 결합에서 GPIbα의 산성 카르복시 말단 영역의 역할을 GPIbα-IgG1Fc 융합 단백질의 세 가지 유형의 276번, 278번 및/또는 279번 위치에서의 티로신 잔기에 의해 검사하였다: 야생형 인간 GPIbα서열을 갖는 것; M239V(1V) 치환을 갖는 융합 단백질, 및 이중 G233V M239V(2V) 치환을 갖는 융합 단백질. 상기 단백질을 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 생산하고, 단백질 A 친화성 크로마토그래피 및 음이온 교환 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 황화 상태가 0∼6으로 변하는 융합 단백질의 이량체 형태를 분리하였다.
vWF A1 도메인(A1), 그대로의 vWF, 및 α-트롬빈에의 동형체의 결합을 표면 플라스몬 공명(BiaCore)을 이용하여 검사하였다.
1V 및 2V 폴리펩티드는 야생형 폴리펩티드에 비하여 상당히 더 높은 친화성으로 A1 도메인에 결합하였다. 1V 및 2V 폴리펩티드는 또한 야생형 GPIbα 서열을 갖는 융합 단백질의 vWF에 대한 친화성에 비하여 상당히 증가된 친화성을 그대로의 vWF에 대해 나타냈다. 완전히 황화된 동형체 대 비황화 동형체에 대하여 2V 변이체 를 위한 Kd는 4 nm∼12 nm 범위이고, 1V를 위한 Kd는 119 nm∼284 nm 범위였다. vWF에의 야생형 GPIbα의 결합은 동일한 조건 하에 검출되지 않았으며 이는 Kd가 1 mM보다 큼을 나타낸다. 야생형, 1V 및 2V에서 황화 상태의 변화는 A1 도메인 또는 그대로의 vWF에 대한 결합에서의 큰 변화와 상관없었다. 마지막으로, GPIbα-Ig-vWF 상호작용은 소수성 상호작용의 전형인 느리게 켜지고/느리게 꺼지는 동역학을 나타냈다(Ka 및 Kd는 각각 ∼ 105M-1s-1 및 10-3s- 1 임).
GPIbα-Ig239V 및 GPIb-Ig2V 분자의 경우, 완전히 황화된 동형체의 트롬빈에 대한 결합 친화성은 비황화된 동형체의 친화성보다 ∼ 80배 더 높았다(각각 0.5 μM 및 40 μM의 KD ). vWF 결합의 경우, 완전히 황화된 분자는 두 돌연변이의 비황황 형태보다 단지 3-4배 더 활성이었다(2V 6-0 황화의 Kd=3.4-15 nM, 1V 6-0 황화의 Kd=113-521 nM). 황화 상태와 폰 빌레브란트 인자에 대한 결합 및 트롬빈에 대한 결합 사이의 관계 또한 검사하였다.
래트
꼬리 출혈 방법:
250-300 gm의 성체 수컷 스프라그 다우리 래트(Taconic)를 이용하였다. 도착 전에 벤더에 의해 경정맥 카테터를 동물들에 장착시켰다. 본 발명자들의 동물 시설에서 12시간의 광 주기(오전 6시 부터 오후 6시)에서 실온에서 개별 우리에 동물을 보관하였으며 표준 실험 설치류 음식과 물을 임의로 제공하였다. 사용하기 전에 적어도 3일 동안 동물을 그들의 새로운 환경에 순응시켰다.
GPIb
-
Ig
샘플 투여 및
래트
꼬리 정맥 출혈 과정:
실험 당일에, 3-웨이 마개 및 멸균 등장성 0.9% 염수로 채워진 1-cc 시린지를 갖춘 확장 튜브(PE 50 튜브 20 cm)를 내재된 경정맥 카테터에 부착시켰다. 저장 GPIb-Ig 시험 샘플을 등장성 0.9% 염수로 희석하고 3-웨이 마개의 다른 아암을 통해 100 gm 체중당 0.1 ml의 부피의 지정 투여량으로 투여하였다. 카테터를 0.2 ml의 염수로 세정하였다. 주사 후 10분에, 래트를 그들의 우리로부터 제거하여 리스트레이너(retrainer)에 두었다. 꼬리의 말단 1-2 mm 절편을 면도날로 자르고 꼬리를 빨리 0.9% 등장성 염수(온도 37℃)로 미리 채워진 300 ml 비이커에 담궜다. 출혈 시간은 꼬리 출혈 시작부터 출혈이 완전히 멈추는(출혈이 멈춘 후 30초 이내에 재출혈이 없음) 기간으로 정의하였다. 실험 마지막에, CO2를 흡입시켜 래트를 안락사시켰다.
래트 꼬리 출혈 분석에서, 200 ㎍/kg의 정맥 투여 후 10분에, 4분의 출혈 시간이 0, 1, 또는 2의 황화 상태를 갖는 GPIbα 변이체에서 검출되었다. 출혈 시간은 황화 상태가 6으로 증가하면 증가하였으며, 이때 출혈 시간은 10분이었다.
이들 데이터는 황화가 트롬빈 결합에서 역할을 하지만 vWF 결합에서는 역할이 훨씬 적음을 입증한다. 하지만, 황화 상태는 α-트롬빈에 대한 결합에 크게 영향을 준다. GPIbα-Ig와 트롬빈의 결합의 화학양론은 2 α-트롬빈/GPIbα-Ig보다 컸다. α-트롬빈-GPIbα 상호작용은 vWF에 결합하는, GPIbα의 Cys208-Cys249 루프의 소수성과 비교할 때 GPIbα-Ig 황화 상태에 훨씬 더 민감하다. 이들 결과는 GPIbα가 두 개의 기능적으로 구별되는 서브도메인, 즉 vWF 결합을 위한 하나 및 트롬빈 결합을 위한 하나를 함유함을 나타낸다.
실시예
2.
GPIb
α
에서
Cys65
는 응집에 관련된다.
결정 구조는 GPIbα의 Cys65가 LRR 영역에 묻힘을 밝힌다. 천연 상태 하에서 티올-반응성 프로브에 의한 매우 낮은 라벨링 비(약 5%)는 이 Cys 잔기가 접근가능하지 않음을 입증하였다. 엘만의 분석 및 일차적 천연 펩티드 맵핑은 Cys65상에 변형이 없음을 나타냈다. 하지만, 매우 작은 양의 노출된 티올도 분자간 이황화 결합을 형성하여 응집을 야기할 수 있다. 응집에서 이 잔기의 역할을 검사하였다.
GPIbα 샘플을 80 시간 동안 40℃에서 스트레스를 줄 경우, 전체 단백질의 약 25%가 응집물을 형성하였다. 응집물은 환원성이지만 대부분 SDS 안정성이었다. 분석적 초원심분리는 응집물이 2량체∼8량체임을 나타냈다. 응집물의 비환원되고, 알킬화된 아크로(Achro)-K 펩티드 맵은 자유 Cys-함유 펩티드(K4 펩티드)가 맵에서 사라졌음을 나타냈으며, 이것은 다른 K4 및 다른 Cys 함유 펩티드와 큰 펩티드를 형성할 수도 있다. 응집에서 자유 Cys의 역할을 확인하기 위하여, GPIbα 샘플을 1 M GnHCl에서 열 스트레스를 가한 결과 전체 공유 응집을 야기하였다. 1 M GnHCl의 존재하에서, 단백질 구조는 느슨해지기 쉬워 묻혀있는 Cys65를 노출시키고 응집을 가속할 수 있다. 이들 데이터는 이들 상태 하에서 자유 Cys 잔기가 응집에 관여할 수 있음을 제안한다.
실시예
3.
GPIb
α 융합 단백질은
vWF
폴리펩티드와 상호작용한다.
GPIbα 융합 단백질 변이체와 vWF 폴리펩티드 사이의 직접 상호작용의 증거를 검사하였다.
시험된 GPIbα 융합 단백질 변이체는 1V, 2V, 3V, 3V/C65S, 2V/FFF, 및 "클리핑된(clipped) 2V"로 불리는 변이체를 포함하였다. 대조 반응은 290 아미노산 GPIbα 단백질, vWF 폴리펩티드 단독 또는 무관한 대조 폴리펩티드(47.mFc, PSGL-1 융합 단백질)을 포함하였다.
융합 폴리펩티드 또는 대조 폴리펩티드를 단백질 A 세파로스 비드와 혼합하였으며 이들은 융합 단백질의 면역글로불린 부분에 결합하였다. 단백질 A 세파로스 비드에 결합된 단백질을 용출시키고 3-8% 트리스-아세테이트 젤을 통해 전기영동시켰다. 이어서 젤을 vWF에 대한 폴리클로날 항체와 면역블롯시키고, 항체를 검출하였다. 환원 및 비환원 상태하에서 젤을 러닝시켰다. 상기 과정을 2회 실시하였다.
vWF A1 단편 또는 그대로의 vWF 단편에 대한 결합의 결과가 하기에 나타난다. vWF는 환원 및 비환원 상태하에서 분석할 때 GPIBα 변이체 3V 및 3V/C65S에 강한 결합을 나타냈다. 강한 결합은 또한 2V 변이체에서 관찰되었으며, 비교적 덜 강한 결합이 1V 변이체 및 2V/FFF 변이체에서 검출되었다. GPIbα 야생형 폴리펩티드는 이들 실험에서 vWF에의 약한 결합을 나타냈다.
실시예
5: 반복성 관상 동맥 혈전증의
생체내
억제
융합 Ibα 단백질-면역글로불린 단백질이 생체내에서 관상 동맥 혈전증을 억제하는 능력은 Folts et al.,Circulation 54:365-70,1976에 의해 개시된 과정을 이 용하여 결정한다. 융합 단백질은 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대하여 치환 G233V K237V 및 M239V를 갖는 GPIbα 서열을 포함한다.
20-25 kg의 몽그렐 개를 소듐 펜토바비탈(30 mg/kg 정맥주사)로 마취시키고, 이어서 관을 끼워넣고 인공호흡장치를 이용하여 실내 공기로 통풍시켰다. 정맥 및 동맥 카테터를 놓는다. 심장에 다섯번째 늑골 공간을 통한 좌측 흉강정개술에 의해 접근한다. 심낭을 개방하고 상처 가장자리에 봉합하여 심장을 탈위치시키지 않고 크래들을 제공한다. 약 2 cm의 좌측 회선 관상 동맥(LCX)를 분리한다. 동맥상에 기부에 위치된 혈관주위 초음파 유동 프로브를 이용하여 평균 및 역학적 LCX 유동을 계속 모니터한다. 안정화 기간 후, LCX의 내피를 지혈겸자로 압착하여 손상시킨다. 플라스틱 압박기를 말단에 놓고 손상된 내피 영역을 덮어 약 70-80% 혈관 협착을 제공한다. 혈류가 0으로 감소할 때, 응집된 혈소판을 제거하기 위하여 압박기를 흔들어 혈류를 회복시킨다. 이러한 혈류의 감소 및 회복은 CFR로 불린다. 적어도 5회의 연속적인 CFR을 시험 약물 투여 전에 기록한다.
3V 양을 증가시키면 혈류가 높아진다. 이 결과는 융합 당단백질이 동물 모델에서 혈전증을 억제함을 입증한다.
실시예
6. 불안정형 협심증(
UA
) 또는 비-
ST
-
증가된
심근경색(
NSTEMI
)을 가진 피험체의
생체내
치료
본 발명의 GPIBα-Ig 변이체를 불안정형 협심증 또는 비-ST-증가된 심근경색(NSTEMI)을 가진 환자에게 단일 정맥 환괴 주사(10 mg)에 의해 융합 단백질로서 투여한다. 변이체를 이용한 치료는 UA 또는 UNSTEMI를 완화시킨다. 리스토세틴 유도 된 혈소판 응집 분석(RIPA)은 GPIb-Ig 활성을 모니터하기 위해 이용된다.
실시예
7.
클로피도그렐
및
GPIb
α2V 또는
GPIb
α 2V/
FFF
변이체를
이용한 출혈 시간의 비교
출혈 시간에 대한 효과는 클로피도그렐 및 트롬빈 결합 부위가 없는 GPIbα2V 또는 두 가지 상이한 투여량의 GPIbα 2V/FFF로 처리된 래트에서 출혈 시간을 비교하여 검사하였다.
GPIbα 변이체를 클로피도그렐 투여(4.3 mg/kg, po) 후 2 시간에 정맥내로 투여하였다. 시험된 GPIbα 변이체는 GPIbα2V/290/FFF GPIbα 2V/290 GPIbα2V/290 GPIbα2V/290, GPIbα2V/290/FFF(100 mcg/kg), 및 GPIbα2V/290(50 mcg/kg)을 포함하였다. RBT를 GPIα 변이체의 투여 후 15분에 측정하였다. 6 마리 또는 7 마리 동물을 각 처리에 대하여 시험하였다.
출혈 시간은 클로피도그렐 단독으로 처리한 래트에서 8.2 분(N=7)에서 클로피도그렐 및 50 mcg/kg의 GPIbα 2V/290(N=6)으로 처리된 래트에서 24분으로 증가하였다. 출혈 시간은 50 mcg/kg의 GPIbα2V/290/FFF(N=6)으로 처리된 래트에서 13.9분으로 증가하였으며, 100 mcg/kg의 GPIbα2V/290/FFF(N=7)으로 처리된 래트에서 19분으로 증가하였다. 따라서, GPIbα2V/290 변이체가 제공된 동물에 비하여 두 배 투여량의 GPIbα2V/290/FFF가 제공된 동물에서 더 짧은 출혈 시간이 관찰되었다.
실시예
8. 관상 동맥 혈전증의 개 모델에서 재조합 가용성
GPIb
α
키메라의
황화 및
비황화
형태의
항혈전증
효능의 비교
비황화 재조합 인간 GPIbα 키메라(GPIb-290/2V/FFF-Ig)의 리간드 결합 효능 및 항혈전증 효능을 황화된 재조합 인간 GPIbα 키메라(GPIb-290/2V-Ig)에 비교하였다.
사용된 가용성 재조합 GPIbα 키메라는 인간 IgG1 Fc 도메인에 융합된, 233번 위치 및 239번 위치에서 기능획득성 발린 치환을 가진 GPIbα의 N-말단 290 아미노산으로 구성된 GPIb-290/2V-Ig를 포함하였다. GPIbα-290/2V/FFF-Ig는 황화를 제거하기 위하여 세개의 티로신 잔기(Tyr-276, 278, 279)를 페닐알라닌으로 치환하여 생성하였다.
마취된 수컷 몽그렐 개에서 좌측 회선 관상 동맥의 분쇄 손상에 의해 사이클릭 유동 감소(CFR)를 유도하였다. 관상 혈류는 혈관주변 초음파 유동 프로브를 이용하여 계속 모니터하였다. 자동화된 절단 장치를 이용하여 내부 상부 입술의 표면에서 주형 출혈 시간을 측정하였다. 래트 꼬리 출혈 모델을 이용하여, 황화 및 비황화 GPIbα 키메라에 의해 야기된 출혈 시간 지연을 평가하였다. 폴츠 모델에서 처리 전 및 처리 후 다양한 시점에서 전혈내의 혈소판 기능은 혈소판 기능 분석기-100(PFA-100)으로 측정하였다.
GPIbα-290/2V-Ig 및 GPIbα-290/2V/FFF-Ig의 vWF 및 α-트롬빈에 대한 결합 능력을 비아코어 분석을 이용하여 시험관내에서 평가하였다. 결과는 하기에 제시된다:
리스토세틴-유도된 인간 혈소판 응집에 대한 야생형 또는 GPIb 키메라의 효과가 도 1A-1D에 나타난다. 야생형 GPIbα("정상"), GPIb-Ig WT, GPIbα-290/2V-Ig, 및 GPIbα-290/2V/FFF-Ig가 나타난다.
관상 혈전증의 개 폴츠 모델에서 GPIb-290/2V-Ig(2V), 및 GPIb-290/FFF-Ig("FFF")의 투여량 반응이 하기에 나타난다. CFR이 완전히 제거되면 점수 4가 주어지며, CFR이 완전히 없어지지는 않지만 심장이 자발적으로 개방될 수 있으면 점수 3이 주어졌다.
GPIb-290/2V-Ig, 및 GPIb-290/2V/FFF-Ig에 의해 야기된 래트 꼬리 출혈 시간 지연 또한 검사하였다:
도 2는 관상 혈전증의 개 폴츠 모델에서 GPIbα 키메라의 항혈전증 효능을 보여주는 그래프이다(y 축: LCX 혈액)
도 3은 PFA-100에 의해 평가된 관상 혈전증의 개 모델에서 GPIb/290/2V-Ig, 및 GPIb/290/2V/FFF-Ig에 의한 혈소판 기능의 억제를 나타내는 그래프이다.
이들 결과는 여섯 개의 황화된 티로신의 페닐알라닌으로의 전환이 이들 연구에서 vWF A1 도메인 결합을 ∼ 3배 정도 감소시키며 트롬빈 결합을 거의 완전히 제거함을 입증한다. GPIb/290/2V/FFF-Ig는 사이클릭 유동 감소, 출혈 시간 지연 및 PFA-100을 이용하여 평가된 ADP 폐쇄 시간에서 GPIb-290/2V-Ig와 비교할 때 50% 성능 감소를 나타냈다. 이들 투여량에서 GPIbα 키메라에 의한 동맥 혈전 형성의 방지는 vWF A1 도메인을 통해 일어나며, 이 활성은 트롬빈 결합과는 무관하다.
기타
구체예
본 발명은 상세한 설명과 관련하여 개시되었지만, 전술한 설명은 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해 한정된다. 다른 태양, 효과 및 변형은 하기 청구범위의 범위에 속한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Wyeth
<120> PLATELET GLYCOPROTEIN IB ALPHA VARIANT FUSION
POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE THEREOF
<130> 22058-583-061
<140> Not Yet Assigned
<141> 2004-06-14
<150> 60/477,525
<151> 2003-06-11
<160> 10
<170> PatentIn Ver. 2.1
<210> 1
<211> 290
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
His Pro Ile Cys Glu Val Ser Lys Val Ala Ser His Leu Glu Val Asn
1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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130 135 140
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Cys Asn Cys Glu Ile Leu Tyr Phe Arg Arg Trp Leu Gln Asp Asn Ala
210 215 220
Glu Asn Val Tyr Val Trp Lys Gln Gly Val Asp Val Lys Ala Met Thr
225 230 235 240
Ser Asn Val Ala Ser Val Gln Cys Asp Asn Ser Asp Lys Phe Pro Val
245 250 255
Tyr Lys Tyr Pro Gly Lys Gly Cys Pro Thr Leu Gly Asp Glu Gly Asp
260 265 270
Thr Asp Leu Tyr Asp Tyr Tyr Pro Glu Glu Asp Thr Glu Gly Asp Lys
275 280 285
Val Arg
290
<210> 2
<211> 290
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
His Pro Ile Cys Glu Val Ser Lys Val Ala Ser His Leu Glu Val Asn
1 5 10 15
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20 25 30
Thr Thr Ile Leu His Leu Ser Glu Asn Leu Leu Tyr Thr Phe Ser Leu
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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Cys Asn Cys Glu Ile Leu Tyr Phe Arg Arg Trp Leu Gln Asp Asn Ala
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Glu Asn Val Tyr Val Trp Lys Gln Val Val Asp Val Lys Ala Val Thr
225 230 235 240
Ser Asn Val Ala Ser Val Gln Cys Asp Asn Ser Asp Lys Phe Pro Val
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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165 170 175
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180 185 190
Gly Ser His Leu Leu Pro Phe Ala Phe Leu His Gly Asn Pro Trp Leu
195 200 205
Cys Asn Cys Glu Ile Leu Tyr Phe Arg Arg Trp Leu Gln Asp Asn Ala
210 215 220
Glu Asn Val Tyr Val Trp Lys Gln Gly Val Asp Val Lys Ala Met Thr
225 230 235 240
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260 265 270
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275 280 285
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
<210> 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
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180 185 190
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195 200 205
Cys Asn Cys Glu Ile Leu Tyr Phe Arg Arg Trp Leu Gln Asp Asn Ala
210 215 220
Glu Asn Val Tyr Val Trp Lys Gln Val Val Asp Val Lys Ala Val Thr
225 230 235 240
Ser Asn Val Ala Ser Val Gln Cys Asp Asn Ser Asp Lys Phe Pro Val
245 250 255
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260 265 270
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<211> 290
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
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Cys Asn Cys Glu Ile Leu Tyr Phe Arg Arg Trp Leu Gln Asp Asn Ala
210 215 220
Glu Asn Val Tyr Val Trp Lys Gln Gly Val Asp Val Ala Ala Met Thr
225 230 235 240
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275 280 285
Val Arg
290
<210> 7
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gln Ala Thr Glu Tyr Glu Tyr Leu Asp Tyr Asp Phe Leu Pro Glu Thr
1 5 10 15
Glu Pro Pro Ile Cys Glu Val Ser Lys Val Ala Ser His Leu Glu Val
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
Gly Gln Thr Leu Pro Ala Leu Thr Val Leu Asp Val Ser Phe Asn Arg
115 120 125
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130 135 140
Glu Leu Tyr Leu Lys Gly Asn Glu Leu Lys Thr Leu Pro Pro Gly Leu
145 150 155 160
Leu Thr Pro Thr Pro Lys Leu Glu Lys Leu Ser Leu Ala Asn Asn Asn
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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245 250 255
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275 280 285
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290 295 300
Lys Val Arg
305
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:heterologous
signal sequence
<400> 8
Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Ser Pro Leu His Pro
1 5 10 15
<210> 9
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:heterologous
signal sequence
<400> 9
Met Pro Leu Gln Leu Leu Leu Leu Leu Ile Leu Leu Gly Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Gln Leu Trp Asp Thr Trp Ala Asp Glu Ala Glu Lys Ala Leu
20 25 30
Gly Pro Leu Leu Ala Arg Asp Arg Arg
35 40
<210> 10
<211> 224
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Leu Gly Ala Pro Ser
1 5 10 15
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
20 25 30
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
35 40 45
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
50 55 60
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
65 70 75 80
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
85 90 95
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Val Pro Ile Glu Lys Thr
100 105 110
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115 120 125
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
145 150 155 160
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
165 170 175
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
180 185 190
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
195 200 205
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
Claims (71)
- 인간 GPIbα 단백질 서열(서열 번호 1)의 아미노산 1-290에 대하여 1∼20개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단백질로서, 상기 폴리펩티드는서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 알파 트롬빈에 대한 결합에 비하여 알파 트롬빈에 대해 더 낮은 친화성 결합;서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 응집에 비하여 더 낮은 응집; 및서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드보다 단백질 분해에 대해 증가된 내성으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 활성을 갖는 것인 단백질.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 폴리펩티드는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 15개 이하의 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 것인 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 폴리펩티드는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 12개 이하의 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 것인 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노 산 서열에 대하여 10개 이하의 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 것인 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 5개 이하의 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 것인 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 알파 트롬빈에 대한 결합에 비하여 더 낮은 친화성으로 알파 트롬빈에 결합하는 것인 폴리펩티드.
- 제6항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 아미노산 치환 Y276F, Y278F, Y279V 또는 그 보존적 변이체 중 하나 이상을 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제6항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 아미노산 치환 Y276F, Y278F, Y279V 또는 그 보존적 변이체 중 둘 이상을 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제6항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 아미노산 치환 Y276F, Y278F, Y279V 또는 그 보존적 변이체를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드의 응집은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 응집에 비하여 감소된 것인 폴리펩티드.
- 제10항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 아미노산 치환 C65S 또는 그 보존적 변이체를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드보다 단백질 분해에 대한 내성이 더 큰 것인 폴리펩티드.
- 제12항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대하여 아미노산 치환 K237V 또는 그 보존적 변이체를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 서열 번호 2의 아미노산 1-290에 대하여 1∼10개의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드로서, 단, 상기 아미노산 서열은 233V, 239V를 포함하며 아미노산 치환 Y276F를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제14항에 있어서, 상기 아미노산 서열이 아미노산 치환 K237V를 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제14항에 있어서, 상기 아미노산 서열이 아미노산 치환 C65S를 더 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제14항에 있어서, 상기 아미노산 서열이 아미노산 치환 Y278F 또는 Y279F를 더 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 아미노산 서열이 아미노산 치환 Y278F 및 Y279F를 더 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제18항에 있어서, 아미노산 치환 K237V를 더 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제19항에 있어서, 아미노산 치환 C65S를 더 포함하는 것인 폴리펩티드.
- 제14항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드보다 더 높은 친화성으로 폰 빌레브란트 인자에 결합하는 것인 폴리펩티드.
- 서열 번호 2의 아미노산 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 폴리펩티드로서, 상기 하나 이상의 치환은 Y276F, Y276F K237V, Y276F C65S, Y276F Y278F Y279F, Y276F Y278F Y279F K237V 또는 Y276F Y278F Y279F K237V C65S인 폴리펩티 드.
- 제2 폴리펩티드에 연결된 제1항의 폴리펩티드를 포함하는 융합 폴리펩티드.
- 제23항에 있어서, 상기 제2 폴리펩티드는 중쇄 면역글로불린 폴리펩티드의 영역을 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
- 제24항에 있어서, 상기 제2 폴리펩티드는 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역을 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
- 제25항에 있어서, 상기 제2 폴리펩티드는 야생형 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 효과인자 기능보다 적은 효과인자 기능을 갖는 것인 융합 폴리펩티드.
- 제24항에 있어서, 상기 제2 폴리펩티드는 Fc 수용체에 대해 저친화성 또는 무친화성으로 결합하는 것인 융합 폴리펩티드.
- 제24항에 있어서, 상기 제2 폴리펩티드는 보체 단백질 C1q에 대해 저친화성 또는 무친화성으로 결합하는 것인 융합 폴리펩티드.
- 제24항에 있어서, 상기 제2 폴리펩티드는 중쇄 면역글로불린 폴리펩티드의 영역을 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
- 제24항에 있어서, 상기 제2 폴리펩티드는 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역을 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
- 제24항에 있어서, 상기 제2 폴리펩티드는 야생형 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 효과인자 기능보다 적은 효과인자 기능을 갖는 것인 융합 폴리펩티드.
- 제24항에 있어서, 제2 폴리펩티드는 서열 번호 3의 서열을 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
- 제24항에 있어서, 시그널 서열을 더 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
- 제33항에 있어서, 상기 시그널 서열은 서열 MPLLLLLLLLPSPLHP(서열 번호 8) 또는 MPLQLLLLLILLGPGNSLQL WDTWADEAEK ALGPLLARDRR(서열 번호 9)을 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
- 제24항의 융합 폴리펩티드를 포함하는 다량체 폴리펩티드.
- 제35항에 있어서, 상기 다량체 폴리펩티드는 이량체인 다량체 폴리펩티드.
- 제1항의 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 분자
- 제37항의 DNA를 포함하는 벡터.
- 제38항의 벡터를 포함하는 세포.
- 당단백질 Ibα 폴리펩티드-면역글로불린 융합 폴리펩티드를 발현시키는 방법으로서, 당단백질 Ibα 폴리펩티드-면역글로불린 융합 폴리펩티드의 발현을 야기하는 조건 하에 제39항의 세포를 배양하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항의 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물.
- 제23항의 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물.
- 생물계에서 혈액 세포가 생물 조직에 유착하는 것을 억제하는 방법으로서, 상기 혈액 세포가 상기 생물 조직에 유착하는 것을 억제하기에 충분한 양으로 제23항의 융합 폴리펩티드를 상기 생물계에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 생물계가 시험관내 시스템인 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 생물계가 생체외 시스템인 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 생물계가 생체내 시스템인 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 혈액 세포가 혈소판인 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 혈소판은 당단백질 Ibα, P-셀렉틴 또는 트롬빈을 발현시키는 것인 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 혈액 세포가 백혈구인 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 백혈구는 Mac-1 또는 셀렉틴 리간드를 발현시키는 것인 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 생물 조직은 폰 빌레브란트 인자, 트롬빈, 당단백질 Ibα 또는 P-셀렉틴과 복합체를 형성하는 것인 방법.
- 생물계에서 단백질이 생물 조직에 유착하는 것을 억제하는 방법으로서, 상기 단백질이 상기 생물 조직에 유착하는 것을 억제하기에 충분한 양으로 제1항의 융합 폴리펩티드를 상기 생물계에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 생물계가 시험관내 시스템인 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 생물계가 생체외 시스템인 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 생물계가 생체내 시스템인 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 단백질이 막결합 단백질인 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 단백질은 당단백질 Ibα, P-셀렉틴, 폰 빌레브란트 인자 또는 트롬빈인 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 단백질이 용액 상태인 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 단백질은 폰 빌레브란트 인자 또는 트롬빈인 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 생물 조직은 당단백질 Ibα, Mac-1, P-셀렉틴, 폰 빌레브란트 인자 및 트롬빈으로 구성된 군으로부터 선택되는 단백질과 복합체를 형성하는 것인 방법.
- 피험체에서 혈소판 활성화와 관련된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 장애의 치료를 필요로 하는 피험체에 제1항의 융합 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제61항에 있어서, 상기 장애는 혈전성 질환과 관련된 것인 방법.
- 제61항에 있어서, 상기 장애는 허혈성 심장 질환, 협심증, 급성 심근경색, 졸중, 정맥 혈전증, 죽상동맥경화증, 또는 동맥 혈전증인 방법.
- 제61항에 있어서, 상기 장애는 협심증인 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 협심증은 불안정형 협심증인 방법.
- 제61항에 있어서, 상기 피험체는 인간인 방법.
- 제61항에 있어서, 아세틸살리실산, 헤파린, 당단백질 IIb/IIIa 길항제, 클로피도그렐, P-셀렉틴 길항제, 트롬빈 억제제 및 혈전용해 효소로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 상기 피험체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 인간 GPIb2V 단백질 서열(서열 번호 2)의 아미노산 1-290에 대하여 1∼20개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단백질로서, 상기 제1 폴리펩티드는 서열 번호 2를 포함하는 폴리펩티드보다 더 높은 친화성으로 폰 빌레브란트 인자에 결합하는 것인 단백질.
- 제68항에 있어서, 상기 단백질은 융합 단백질인 단백질.
- 제1항에 있어서, 상기 단백질은 융합 단백질인 단백질.
- 제70항에 있어서, 면역글로불린의 영역을 포함하는 것인 융합 단백질.
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