KR20050102310A - 플로르페니콜을 유효성분으로 하는 주사제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 플로르페니콜을 유효성분으로 하는 주사제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 플로르페니콜을 용해하기 위하여 사용되는 용매가 주용매인 디메틸설폭사이드와, 보조용매인 N-메틸-2-피롤리돈과 글리세롤의 혼합용매를 포함함을 특징으로 하는 플로르페니콜을 유효성분으로 함유하는 주사제 조성물을 제공한다.

Description

플로르페니콜을 유효성분으로 하는 주사제 조성물{Injectible Composition Comprising Flofenicol}

본 발명은 플로르페니콜을 유효성분으로 하는 주사제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 독성의 감소와 함께 용해도를 개선시키고, 뿐만 아니라, 약물의 안정성은 물론이거니와 점성이 없어 주사시 불편함을 제거할 수 있는 플로르페니콜을 유효성분으로 하는 주사제 조성물에 관한 것이다.

플로르페니콜[D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-풀루오로-1-프로판올]은 치암페니콜[D-d-트레오-2-디클로로아세트아미도-1-(4-메틸설포닐)페닐-1,3-프로판디올]의 3번 탄소의 히드록실기 대신에 불소로 치환한 유도체로서 클로람페니콜과 치암페니콜에 저항성을 나타내는 엔테로박터, 시겔라, 살모넬라 및 대장균 같은 장내세균을 포함한 병원성 세균에 넓은 항균스펙트럼을 갖고 있어 수의학적으로 많이 사용되고 있다.

플로르페니콜의 항균기전은 단백질 합성억제로 클로람페니콜과 유사하지만 항균효과는 보다 우수하고 재생불량성 빈혈을 유발하지 않는 장점이 있다.

이러한 장점이 있음에도 불구하고 플로르페니콜은 물에 대한 용해도가 낮고 프로판올, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 이소프로필미리스테이트, 및 벤질알콜과 같은 유기용매에도 용해도가 낮아 20％이상의 주사제를 제조하는데 어려움이 있다.

현재 개발된 플로르페니콜의 주사제와 관련된 특허로서 쉐링 코포레이션의 국제공개번호 WO 92/04016 에서는 극성용매인 N-메틸-2-피롤리돈 또는 2-피롤리돈의 10∼65％에 용해시켜 가용화하는 방법을 제시하고 있으나 그 사용량이 많고, 한동의 국내특허출원 10-2003-0083540에서는 디메틸포름아마이드 10∼50％를 사용하여 가용화시키는 방법을 제시하고 있다.

상기 특허에서 가용화제 용매로 사용하고 있는 N-메틸-2-피롤리돈이나 디메틸포름아마이드 용매는 하기 표 1과 같이 모두 잔류용매규제와 관련한 ICH Q3C의 클래스 2용매로서 규제받는 용매이기 때문에 가능하면 사용하지 않거나 사용하더라도 그 사용량을 줄이는 것이 제제의 안전성을 위하여 바람직하다.

<표 1> 디메틸포름아마이드와 N-메틸-2-피롤리돈의 PDE(permitted daily exposure) 값 비교

디메틸포름아마이드	8.8mg/day
메탄올	30.0mg/day
N-메틸-2-피롤리돈	48.4mg/day

또한, 본 출원인에 의해 플로르페니콜 주사제 중 테트라글리콜과 라우로카푸람을 가용화제로 사용하는 방법이 제안된 바 있으나, 이는 플로르페니콜의 가용화가 20％ 까지로 한계가 있으며, 30％의 플루로페니콜 주사제를 생산하는 것은 불가능한 단점이 있다.

본 발명은 상기 종래기술이 가지는 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 그 목적은 독성의 감소와 함께 용해도를 개선시키고, 뿐만 아니라, 약물의 안정성은 물론이거니와 점성이 없어 주사시 불편함을 제거할 수 있는 플로르페니콜을 유효성분으로 하는 주사제 조성물을 제공함에 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 수단으로 본 발명은 플로르페니콜을 유효성분으로 하는 주사제 조성물에 있어서, 상기 플로르페니콜을 용해하기 위하여 사용되는 용매는 주용매인 디메틸설폭사이드와, 보조용매인 N-메틸-2-피롤리돈과 글리세롤의 혼합용매를 포함함을 특징으로 하는 플로르페니콜을 유효성분으로 함유하는 주사제 조성물을 제공한다.

본 발명은 바람직하게는 상기 주사제 조성이 플로르페니콜 20∼30중량％, 디메틸설폭사이드 30∼70중량％, N-메틸-2-피롤리돈 9.5중량％ 이하, 글리세롤 5∼30중량％와 함께, 용해보조제 0.05∼2.5중량％를 포함하는 주사제 조성물을 제공한다.

본 발명은 바람직하게는 상기 용해보조제가 폴리비닐피롤리돈과 폴리소르베이트 20의 혼합용액인 주사제 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명의 내용을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 다른 주사제 조성물은 디메틸설폭사이드와, N-메틸-2-피롤리돈 및 글리세롤의 혼합용매를 사용함으로써 약물인 플로르페니콜의 용해도 개선은 물론이거니와 용매사용에 따른 독성을 크게 감소시킨다. 디메틸설폭사이드는 ICH 가이드라인에서 규제하는 비교적 독성이 없는 클래스 3 용매로 LD50(rat, oral)은 17.9㎖/kg이며, 글리세롤은 인체용 의약품에서 이미 널리 사용되고 있는 용매로서 LD50(rat, oral)이 12.6㎖/kg으로서 안전하게 사용할 수 있다.

또한, N-메틸-2-피롤리돈은 미국 FDA나 ICH 잔류용매 가이드라인에서 그 독성으로 인하여 클래스 2 용매로 분류되어 규제되고 있는 용매이지만, 플로르페니콜에 대한 용해도가 매우 우수한 장점을 가진다. N-메틸-2-피롤리돈은 종래 쉐링사의 특허에서 10∼65중량％로 사용되고 있다. 하지만, 본 발명에서는 바람직하게는 9.5중량％이하, 보다 바람직하게는 5∼9.5중량％를 사용하여 용매에 따른 독성을 상당히 줄일 수 있다.

디메틸설폭사이드는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 30∼70중량％를 첨가하는 것이 용해도의 개선을 위해서 권장된다. 또한, 글리세롤은 특별한 한정을 요하는 것은 아니지만, 마찬가지로 용해도의 극대화를 위해서 5∼30중량％ 첨가되는 것이 좋다.

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 혼합용매를 사용하는 경우 독성은 없으면서 플로르페니콜의 용해도를 기존에 대략 20％정도에 불과(실제품으로 사용시에 20％ 정도 용해도의 주사제는 유효성분의 함량이 작아 상품으로서의 효용가치가 크게 떨어진다.)했던 것을 30％까지도 확장시킬 수 있음을 확인할 수 있을 것이다.

용해보조제는 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈과 폴리소르베이트 20의 혼합용액으로 하며, 그 함량은 0.05∼2.5중량％로 하는 것이 좋다. 상기 폴리비닐피롤리돈과 폴리소르베이트 20은 모두 WHO에서 1일 25mg/kg까지 투여가 가능한 안정하고 자극성이 없는 화합물로서 폴리비닐피롤리돈이 LD50(rat, oral)은 8.25g/kg이고, 폴리소르베이트 20의 LD50(rat, oral)은 37g/kg이다.

수성용제를 사용하는 주사제와는 달리 유성용제를 사용한 주사제에서는 점도가 수성용제보다 높기 때문에 주사시 불편을 초래할 수 있어 점도를 줄이는 것은 매우 중요하다. 본 발명의 바람직한 조성에 의하면 플로르페니콜 30중량％ 주사제의 점도는 점도측정기로 측정하기 어려울 정도로 수용성 주사제와 거의 유사한 것으로 확인되어 주사시 불편함이 없다. (참고로, 쉐링사의 제품은 점도가 11.2 센티포아즈로서 이는 주사시 불편을 초래할 수 있다)

플로르페니콜 주사제의 독성과 점성이 작다 하더라도 사용기한내에 물리화학적으로 안정할 것이 요구된다. 본 발명에 따른 조성물은 40℃의 가속조건에서 6개월간 안정성을 평가한 결과 침전형성도 관찰되지 않았고, 함량의 감소도 거의 관찰되지 않았다. 또한, 냉장조건에서도 침전형성은 물론 함량감소도 일어나지 않아 환경조건의 변화에도 불구하고 장기간(2년 이상)에도 매우 안정할 것으로 추정된다.

이하 본 발명의 내용을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명하기로 한다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 내용을 이해하기 위해 제시되는 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에 한정되어지는 것으로 해석되어져서는 아니된다.

<실시예 1>

하기 표 2에 기재된 조성으로부터 주사액을 제조하였다. 주사액의 제조는 디메틸설폭사이드에 N-메틸-2-피롤리돈을 혼합하고, 이 혼합용매에 용해보조제인 폴리비닐피롤리돈과 폴리소르베이트 20을 용해시킨 후, 여기에 플로르페니콜을 가하여 용해시키고 최종적으로 글리세롤을 가하여 용량을 맞추었다. 용해된 액의 용해상태를 확인하고 무균여과한 후 일정량씩 소분하여 포장하였다.

<표 2>

성분	중량/100㎖
플로르페니콜	30.0g
디메틸설폭사이드	45.0g
N-메틸-2-피롤리돈	9.0g
폴리비닐피롤리돈	100.0mg
폴리소르베이트 20	1.0g
글리세롤	적량
계	100㎖

<실시예 2>

하기 표 3에 기재된 조성으로부터 주사액을 제조하였다. 주사액의 제조는 실시예 1에서와 동일한 과정을 이용하였다.

<표 3>

성분	중량/100㎖
플로르페니콜	30.0g
디메틸설폭사이드	60.0g
N-메틸-2-피롤리돈	5.0g
폴리비닐피롤리돈	50.0mg
폴리소르베이트 20	1.0g
글리세롤	적량
계	100㎖

<실시예 3>

하기 표 4에 기재된 조성으로부터 주사액을 제조하였다. 주사액의 제조는 실시예 1에서와 동일한 과정을 이용하였다.

<표 4>

성분	중량/100㎖
플로르페니콜	30.0g
디메틸설폭사이드	65.0g
N-메틸-2-피롤리돈	3.0g
폴리비닐피롤리돈	50.0mg
폴리소르베이트 20	1.0g
글리세롤	적량
계	100㎖

<실험예> 점도 및 안정성 시험

상기 실시예 1 및 2에 따라 제조된 플로르페니콜 주사제를 대상으로 하여 점도를 점도측정기로 측정한 결과 측정이 어려울 정도로 점성(1.0 센티포아즈)은 없었으며, 또한, 유통과정에서 물리화학적으로 변화되는지의 여부를 예측하기 위해 저온(5±2℃), 상온(15∼30℃), 가속조건(40±2℃)에서 성상의 변화, 침전의 형성과 함량의 변화를 6개월간 실험하였으며 그 결과는 하기 표 5와 같다.

<표 5>

상기 안정성 실험 결과에서처럼 본 발명의 플로르페니콜 주사제는 점성이 없고, 저온에서 보관시 침전이 형성되지 않고 상온과 40℃의 가속조건에서도 6개월간 침전도 형성되지 않았을 뿐 아니라 함량의 저하도 거의 없이 안정하였다. 이러한 실험결과로 미루어 볼 때 플로르페니콜을 상기 본 발명의 조성으로 제조시 주사시의 불편함이 없으며, 유통기간 중에 충분히 안정할 것으로 추정할 수 있다.

본 발명에 의하면, 독성의 감소와 함께 용해도를 개선시킨 주사제 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 실시예에 의하면 약물의 안정성은 물론이거니와 점성이 없어 주사시 불편함을 제거할 수 있게 한다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (3)

1. 플로르페니콜을 유효성분으로 하는 주사제 조성물에 있어서, 상기 플로르페니콜을 용해하기 위하여 사용되는 용매는 주용매인 디메틸설폭사이드와, 보조용매인 N-메틸-2-피롤리돈과 글리세롤의 혼합용매를 포함함을 특징으로 하는 플로르페니콜을 유효성분으로 함유하는 주사제 조성물
2. 제 1항에 있어서, 상기 주사제 조성이 플로르페니콜 20∼30중량％, 디메틸설폭사이드 30∼70중량％, N-메틸-2-피롤리돈 9.5중량％ 이하, 글리세롤 5∼30중량％와 함께, 용해보조제 0.05∼2.5중량％를 포함함을 특징으로 하는 주사제 조성물
3. 제 2항에 있어서, 용해보조제는 폴리비닐피롤리돈과 폴리소르베이트 20의 혼합용액으로 함을 특징으로 하는 주사제 조성물