KR20050093756A - 뉴클레오시드 포스포릴라제 및 뉴클레오시다제의 억제제 - Google Patents

뉴클레오시드 포스포릴라제 및 뉴클레오시다제의 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제(PNP), 퓨린 포스포리보실트랜스페라제(PPRT), 5'-메틸티오아데노신 포스포릴라제(MTAP), 5'-메틸티오아데노신 뉴클레오시다제(MTAN) 및/또는 뉴클레오시드 하이드롤라제(NH)의 억제제인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 박테리아 감염증, 원생류 감염증, 및 T-세포 매개된 질환을 포함한 질환 및 감염증의 치료에서의 상기 화합물의 용도및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

뉴클레오시드 포스포릴라제 및 뉴클레오시다제의 억제제{INHIBITORS OF NUCLEOSIDE PHOSPHORYLASES AND NUCLEOSIDASES}
본 발명은 PNP, PPRT, MTAP, MTAN, 및/또는 NH의 억제제인 특정의 뉴클레오시드 유사체, 약제로서 이들 화합물의 용도, 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
US 5,985,848호, US 6,066,722호 및 US 6,228,741호는 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제(PNP) 및 퓨린 포스포리보실트랜스페라제(PPRT)의 억제제인 뉴클레오시드 유사체에 관한 것이다. 이러한 유사체는 기생충 감염증, T-세포 악성 암, 자가면역질환, 및 염증성 질환을 치료하는데 유용하다. 이러한 유사체는 또한 기관 이식에서의 면역 억제에 유용하다.
PCT/NZ00/00048호는 특정의 PNP 억제제 화합물을 제조하는 방법을 제공하고 있다. 상기 특허출원은 상기 화합물을 PNP 억제제로 인식하고 있으며 이를 제조하는 보다 간단한 방법을 위한 요건을 기재하고 있다. PCT/NZ01/00174호는 또한 PNP 및 PPRT의 억제제인 또 다른 뉴클레오시드 유사체를 제공하고 있다.
특정의 뉴클레오시드 유사체는 5'-메틸티오아데노신 포스포릴라제(MTAP) 및 5'-메틸티오아데노신 뉴클레오시다제(MTAN)의 효능적인 억제제로서 확인되었다. 이들은 PCT/NZ03/00050호의 대상이다.
본 발명의 출원인은 포름알데히드 또는 포름알데히드 등가물을 시클릭 아민 및 헤테로방향족 화합물과 반응시킴을 포함하는 메틸렌 결합된 시클릭 아민 데아자퓨린의 제조 방법을 개발하였다. 이러한 방법은 뉴질랜드 특허출원 제523970호의 대상이다.
PNP는 리보- 및 데옥시리보뉴클레오시드의 가인산분해, 예를 들어, 구아닌 및 히포크산틴의 리보- 및 데옥시리보뉴클레오시드의 가인산분해에 촉매작용을 하여 상응하는 당-1-포스페이트 및 구아닌, 히포크산틴 또는 그 밖의 퓨린 염기를 생성시킨다.
퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제(PNP)가 결핍된 사람은 자극된 T 림프구의 증식을 억제하는 dGTP의 축적에 기인하여 특이적 T-세포 면역결핍증을 앓게 된다. PNP에 대한 억제제는 따라서 면역 억제제이며, T-세포 악성 암 및 T-세포 증식성 질환에 대해서 활성이다.
뉴클레오시드 하이드롤라제(NH)는 뉴클레오시드의 가수분해에 촉매작용을 한다. 이러한 효소는 포유동물에서 발견되지 않지만, 일부 원생류 기생충에서의 뉴클레오시드 유지에 요구된다. 일부 원생류 기생충은 이러한 목적을 위해서 뉴클레오시드 하이드롤라제 대신 또는 이에 추가로 뉴클레오시드 포스포릴라제를 사용한다. 뉴클레오시드 하이드롤라제 및 포스포릴라제의 억제제는 기생충의 대사에 간섭하는 것으로 예측되며, 그로 인해서 원생류 기생충에 대해서 유용하게 사용될 수 있다.
MTAP 및 MTAN은 폴리아민 생합성 경로, 포유동물에서의 퓨린 재이용, 및 박테리아에서의 정족수 감지 경로(quorum sensing pathway)에서 작용한다. MTAP는 아데닌 및 5-메틸티오-α-D-리보오스-1-포스페이트(MTR-1P)에 대한 5'-메틸티오아데노신(MTA)의 가역적 가인산분해에 촉매 작용한다. MTAN은 아데닌 및 5-메틸티오-α-D-리보오스에 대한 MTA의 가역적 인산분해, 및 아데닌 및 S-리보실-호모시스테인(SRH)에 대한 S-아데노실-L-호모시스테인(SAH)의 가역적 가인산분해에 촉매작용한다. 형성된 아데닌은 이어서 재생되어 뉴클레오티드로 전환된다. 필수적으로는, 사람 세포내의 자유 아데닌의 유일한 공급원은 이들 효소작용의 생성물이다. MTR-1P는 이어서 연속적인 효소작용에 의해서 메티오닌으로 전환된다.
MTA는 스퍼미딘(spermidine)의 형성 동안의 탈카르복실화된 S-아데노실메티오닌으로부터 퓨트레신(putrescine)으로의 아미노프로필기의 전달을 포함하는 반응의 부산물이다. 반응은 스퍼미딘 합성효소에 의해서 촉매작용된다. 스퍼미딘 합성효소는 MTA의 축적에 의한 생성물 억제에 아주 민감하다. 따라서, MTAP 또는 MTAN의 억제는 세포내에서 아데닌을 위한 재이용 경로 및 폴리아민 생합성을 심하게 제한한다. 유사하게, MTA는 S-아데노실메티오닌(SAM) 및 아실-아실 담체 단백질로부터의 아실화된 호모세린 락톤의 박테리아 합성의 부산물이며, 상기 단백질에서 후속되는 락톤화는 MTA 및 아실환된 호모세린 락톤의 생성을 유발한다. 아실화된 호모세린 락톤은 사람 조직에 대한 박테리아 독력과 연관되는 박테리아내의 박테리아 정족수 감지 분자이다. 최근의 연구에서는 그램 양성 및 그램 음성 박테리아 둘 모두에 대해서 일반적인 제 2 연락 시스템(communication system)(오토인듀서 2: autoinducer 2, AI-2)를 확인하고, 종간 세포 대 세포 연락에서 작용하는 "유니버셜 신호(universal signal)"로 제안하였다. 다시 설명하면, MTAN은 AI-2의 전구체인 S-리보실-호모시스테인(SRH)을 생성시킨다. 미생물에서 MTAN 또는 MTAP의 억제는 MTA 제거를 억제하고 경로에서 생성물을 억제시켜, 정족수 감지 경로의 생산을 억제하고 미생물 감염증의 독력을 감소시킬 것이다. 미생물에서의 MTAN의 억제는 SRH의 형성을 억제하여, 제 2 정족수 감지 경로의 생산을 감소시킬 것이다.
유전적인 결손에 기인한 MTAP의 결핍이 많은 악성 암과 함께 보고되었다. 이들 세포내에서의 MTAP 효소 작용의 손실은 긴밀하게 결합된 MTAP 및 p16/MTS1 종양 억제 유전자의 염색체 9상의 동종 접합성 결손에 기인되는 것으로 공지되어 있다. p16/MTS1의 부재가 종양의 원인일 수 있기 때문에, MTAP 활성의 부재는 유전적 결손의 결과이며 암의 원인이 아니다. 그러나, MTAP의 부재는 이들 세포에서의 퓨린 대사를 변경시켜서, 이들은 퓨린 공급을 위해서 본래 경로(de novo pathway)에 주로 의존한다. 이러한 사항은 이들 세포가 본래 경로를 차단하는 메토트렉세이트, 알라노신 및 아제세린과 같은 억제제에 아주 민감하게 한다. 따라서, 메토트렉세이트, 알라노신 또는 아제세린의 MTAP 억제제와의 병행 치료는 아주 효과적인 항종양성을 지닐 것이다.
MTAP 억제제는 또한 적혈구(RBC)에 감염되는 말라리아와 같은 기생충 감염에 대해서 아주 효과적인데, 이유는 이들이 퓨린 생합성을 위한 본래 경로가 없기 때문이다. 원생류 기생충은 이들의 성장 및 증식에서 재이용 경로에 의해서 생성된 퓨린에 전적으로 의존한다. MTAP 억제제는 따라서 숙주 RBC에 부작용을 주지 않으면서 이들 기생충을 사멸시킬 것이며, 그 이유는 RBC가 최종적으로 분화된 세포이며 이들은 퓨린을 합성하지 않거나 폴리아민을 생성하거나 이를 중복적으로 생성하기 때문이다.
상기에서 인용된 대부분의 특허 명세서에 기재된 화합물의 이미노 당 부분은 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨 화합물을 형성하도록 C-1과 C-4 사이에 위치한 질소원자를 지닌다. 리비톨 고리내의 질소원자의 위치는 효소에의 결합에 중요할 수 있다. 또한, 당 부분과 뉴클레오시드 염기 유사체 사이의 결합 위치는 효소 억제 활성에 중요할 수 있다. 공지된 화합물은 당 고리의 C-1에서 그러한 결합을 지닌다.
신규하고 개선된 뉴클레오시드 포스포릴라제 및 뉴클레오시다제 억제제에 대한 연구에서, 본 발명의 출원인은 당 고리내의 질소원자의 위치가 다양하고, 추가적으로 두 개의 질소원자가 당 고리의 일부를 형성하는 화합물의 합성 및 생활성을 조사하였다. 당 부분과 염기 유사체를 연결하는 또 다른 방식을 또한 조사하였다.
본 발명의 출원인들은 놀랍게도 특정의 신규한 화합물이 PNP, PPRT, MTAP 및 뉴클레오시드 하이드롤라제 MTAN중 하나 이상에 대해서 효능적인 억제 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 PNP, PPRT, MTAP, 및/또는 NH의 억제제인 화합물을 제공하거나, 적어도 유용한 선택을 제공하는 것이다.
발명의 설명
본 발명의 첫 번째 관점으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 이의 프로드러그를 제공한다:
상기 식에서,
V는 CH2 및 NH으로부터 선택되며, W는 NR1 및 NR2로부터 선택되거나; V는 NR1 및 NR2로부터 선택되며 W는 CH2 및 NH로부터 선택되고;
X는 R 또는 S-형태로 CH2 및 CHOH로부터 선택되며;
Y는 수소, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되며, 단, V가 NH, NR1 및 NR2로부터 선택되면, Y는 수소이고;
Z는 수소, 할로겐, 히드록시 SQ, OQ 및 Q로부터 선택되고, Q는 임의로 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이며;
R1은 화학식 (II)의 라디칼
이고:
R2는 화학식(III)의 라디칼
이고;
A는 N, CH 및 CR로부터 선택되고, R은 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴, OH, NH2, NHR 3 , NR 3 R4 and SR S 로부터 선택되고, R 3 , R 4 및 R 5 은 각각 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 또는 아릴기이고;
B는 OH, NH2, NHR6, SH, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고, R6 은 임의로 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이고;
D는 OH, NH2, NHR7, 수소, 할로겐 및 SCH 3 으로부터 선택되고, R7은 임의로 치횐된 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이고;
E는 N 및 CH로부터 선택되고;
G는 CH2 및 NH로부터 선택되거나, G는 부재하고, 단, W가 NR1 또는 NR2 이고 G가 NH이면, V는 CH2이고, V가 NR1 또는 NR2 이고, G가 NH이면, W는 CH2이다.
바람직하게는, Z는 수소, 할로겐, 히드록시, SQ 및 OQ로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, Z는 OH이다. 또한 Z는 SQ인 것이 바람직하다. 또 다른 바람직한 양태에서, Z는 Q이다.
V가 CH2인 것이 또한 바람직하다. X는 CH2인 것이 또한 바람직하다. 또한, G는 CH2인 것이 바람직하다.
바람직하게는, W는 NR1이다. 또한, W는 NR2인 것이 바람직하다. W가 NH, NR1 또는 NR2로부터 선택되면, X는 CH2인 것이 또한 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 V, X 및 G가 모두 CH2이고, Z가 OH이며 W가 NR1인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 V, X 및 G가 모두 CH 2 이고, Z가 SQ이며 W가 NR1인 화합물을 포함한다.
바람직하게는 Y는 수소이다. 또한, Y는 히드록시인 것이 바람직하다.
바람직하게는 B는 히드록시이다. 또한 B는 NH2인 것이 바람직하다.
바람직하게는 A는 CH이다. 또한, A는 N인 것이 바람직하다.
바람직하게는 D는 H이다. 또한, D는 NH2인 것이 바람직하다.
E가 N인 것이 또한 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
(3R,4R)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘;
(3R,4R)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘;
(3R,4R)-1-[(8-아자-9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘;
(3R,4R)-1-[(8-아자-9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘;
(3S,4R)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3,4-디히드록시-4-메틸티오메틸피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)피롤리딘;
N-(9-데아자히포크산틴-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨;
N-(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸-l,4-디데옥시-l,4-이미노-D-리비톨;
(3R,4R)-3-히드록시-4-히드록시메틸-1-(히포크산틴-9-일)피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(8-아자-9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘;
(3R,4R)-1-[(9-데아자구아닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(4-클로로페닐티오메틸)피롤리딘;
(3R,4R)-1-[(6-클로로-9-데아자퓨린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘;
(3R,4R)-1-[(6-아지도-9-데아자퓨린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘; 또는
(3R,4R)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-아세톡시-4-(아세톡시메틸)피롤리딘.
또 다른 관점에서, 본 발명은 약제학적 유효량의 상기된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 치료를 필요하는 환자에게 약제학적 유효량의 상기된 화학식(I)의 화합물을 투여함을 포함하여 퓨린 포스포리보실트랜스페라제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 5'-메틸티오아데노신 포스포릴라제, 5'-메틸티오아데노신 뉴클레오시다제 및/또는 뉴클레오시드 하이드롤라제를 억제하는 것을 필요로하는 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
질환 또는 질병은 암, 박테리아 감염, 원충류 감염 또는 T-세포 매개 질환을 포함할 수 있다. T-세포 매개 질환은 건선, 관절염 또는 이식 거부반응일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 퓨린 포스포리보실트란스페라제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 5'-메틸티오아데노신 포스포릴라제, 5'-메틸티오아데노신 뉴클레오시다제 및/또는 뉴클레오시드 히드롤라제를 억제하기에 바람직한, 질환 또는 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
도 1은 화합물 (8)에 의해 억제되는 인간 PNP에 대한 동적 곡선을 도시한다.
도 2는 마우스 MTAP의 생체내 억제를 도시한다.
B 및/또는 D가 히드록시기인 화학식 (I)의 화합물의 표현은 상응하는 아미드의 에놀형 호변체 형태로 이해될 것이며, 이는 주로 아미드 형태로 존재할 것이다. 에놀형 호변체 표현의 사용은 간단하게 보다 적은 구조식으로 본 발명의 화합물을 나타낼 수 있다.
유사하게, B 및/또는 D가 티올기인 화학식 (I)의 화합물의 표현은 상응하는 티오아미드의 티오에놀형 호변체 형태로 이해될 것이며, 이는 주로 티오아미드 형태로 존재할 것이다. 티오에놀형 호변체 표현의 사용은 간단하게 보다 적은 구조식으로 본 발명의 화합물을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 방법으로 제조될 수 있다. 하나의 적절한 방법은 당 부분과 염기 부분을 독립적으로 합성한 후 당 부분의 고리에서 질소 원자에 염기 부분을 연결시킴을 포함한다.
예를 들어, 하기 반응식 1은 본 발명의 화합물의 1-N-이미노 당 부분의 제조를 개략한 것으로, C-1 아노머 탄소 원자로서 동일한 위치에 위치된 당 유사체의 질소 원자가 당 분자에서 발견된다. 1-N-이미노당의 합성에 유용한 출발 화합물은 N-3차-부톡시카르보닐-(3R,4S)-3-히드록시-4-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]피롤리딘이다. 이러한 출발 화합물은 질소 보호기로서 N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)기 보다 3차-부톡시카르보닐 부분을 사용도록 변경시킨 필리체프 (Filichev) 등의 방법(Carbohydrate Res., 2001, 333, 115-122)을 통하여 제조될 수 있다. 동일계 환원 이후에 디올 부분의 산화성 분할은 N-보호된 3-히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘 (1)을 제공한다. N 보호기의 제거는 (3R,4R)-3-히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘 (4)을 제공한다. 라세미 3-히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘은 먼저 재거 (Jaeger) 등의 문헌 (J. Org. Chem., 1965, 30, 740-744)에 의해 제조되고 1'-아자 카르바시클릭 티미딘 유사체 (Lee, Y.H., KIM, H.K., Youn, I.K., Chae, Y.B., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991, 1, 287-290) 및 아자-C-피리미딘 (Sorenson, M.D., Khalife, N.M., Pedersen, E.B., Synthesis, 1999, 1937-1943)의 제조에 사용된다.
(3R,4R)-3-히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘의 합성에 위한 두 가지 다른 방법이 또한 기술되었다. 볼스(Bols) 등에 의한 하나의 방법 [Bols, M., Hansen, S.U., Acta Chem. Scand., 1998, 52, 1214-1222]은 거울상이성질체의 효소적 정제를 포함한다. 이치카와(Ichikawa) 등에 의한 다른 방법 [Ichikawa, Y., Makino, K., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 8245-8248]은 푸마르산 모노에틸 에스테르를 거쳐 (3R,4R)-3-히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘의 다중 그램 비대칭 합성이다. 이치카와 등은 인간 PNP에 대한 (3R,4R)-3-히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘의 억제 활성을 측정하였고 160 μM의 IC50을 수득하였다.
N-보호기를 제거하기 전에 화합물 (1)의 히드록실기의 벤질화는 적절한 염기 유사체에 연결하기에 용이한 유용한 화합물로서 (3R,4R)-3-벤질옥시-4-벤질옥시메틸피롤리딘 염산염 (3)을 제공하는데 바람직하다.
반응식 1
당 부분의 연결은 적당한 알데히드의 환원적 아민화에 의해 달성될 수 있다. 이의 상응하는 브로모 전구체로부터 제조된 적절한 알데히드의 예는 하기 반응식 2에 나타내었다.
반응식 2
알데히드성 염기 유사체와 보호된 당 유사체 (3)의 결합은 하기 반응식 3에 나타내었다. 보호기 제거는 본 발명의 억제제 화합물인 (3S,4S)-1-[(9-데아자히포크잔틴-9-일)메틸]-3,4-디히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 (8)을 제공한다.
고리에서 임의의 위치에 질소 원자를 지닌 임의의 당 유사체가 이러한 방법으로 임의의 염기 유사체에 결합될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한 알데히드의 환원성 아민화에 의한 결합 이외의 방법이 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
반응식 3
하기 반응식 4에서 보는 바와 같이, 중간체 (7)를 이용하여 화합물 (10)을 얻을 수 있다.
반응식 4
염기 유사체를 당 유사체 (4)에 결합하는 다른 예는 하기 반응식 5에 나타내었다. 이러한 방법을 사용하여 화합물 (3R,4S)-1-[(8-아자-9-데아자히포크잔틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 (12) 및 (3R,4S)-1-[(8-아자-9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 (13)을 제조할 수 있다.
반응식 5
고리에 두 개의 질소 원자를 함유하는 중간체 당 유사체를 제조한다. (3R,4S)-4-히드록시-3-히드록시메틸피라졸리딘 (21)은 하기 반응식 6에서 개략된 경로에 따라 제조될 수 있다. 케톤 (14)은 널리 공지된 화학 (Lin, T-S., Zhu, J-L., Dutschman, G.E., Cheng, Y-C., Prusoff, W.H., J. Med. Chem. 1993, 36, 353-362)을 사용하여 D-크실로즈로부터 제조된다. 이민의 환원 및 생성된 2차 아민의 아세틸화한 후 아민화는 화합물 (17)을 제공한다. 부수적인 재고리화를 지닌 산 가수분해의 중요한 단계는 이미노 고리 (18)를 제공한다. 디올 부분의 분할 및 아세테이트의 제거 이후 수소화는 요망되는 피라졸리딘 (21)을 제공한다.
피라졸리딘 (21), 또는 전구체 N-아세테이트 (20)는 다양한 염기 유사체와 결합되어 본 발명의 화학식 (I)의 잠재적인 억제제를 제공한다.
반응식 6
염기 유사체를 당 유사체에 결합시키는 대안적인 방법은 하기 반응식 7에 나타내었다. 알데히드 N-3차-부톡시카르보닐-(3R,4S)-3-히드록시-4-포르밀피롤리딘 (22)은 비티그 형태 반응에 사용되어 5' C-C 결합된 중간체 N-3차-부톡시카르보닐-(3R,4R)-3-히드록시-4-(2-페닐에테닐)피롤리딘 (23)을 제공한다. 이어서 수소화 및 Boc-분할은 염산 염 (25)을 제공하고 이는 만니히 형태 반응에서 사용되어 (3R,4R)-1-[(6-클로로-9-데아자퓨린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘 (26)을 제공할 수 있다. 3N 수성 HCl로 염산 염으로 변환시킨 후 밀봉된 튜브에서 130℃에서 메탄올 중 7N 암모니아로 처리는 (3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘 염산염 (27)을 제공한다.
하기 반응식 7에서 예시된 경로가 C-4 치환기가 변화하는 다양한 화합물 25의 유사체를 다양한 9-데아자퓨린 유사체와 결합에 적용되는 것으로 이해될 것이다.
반응식 7
하기 반응식 8은 본 발명의 선택된 화합물의 제조를 위한 또 다른 대안을 나타낸 것이다. 이러한 과정은 출발 화합물로 N-3차-부톡시카르보닐-(3R,4S)-3-히드록시-4-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]피롤리딘 보다 D-아라비니톨을 사용한다.
반응식 8
본 발명의 화합물은 PNP, MTAP 및/또는 MTAN의 강력한 억제제이다. 표 1은 인간 PNP에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 억제 상수를 나타낸 것이다. 표 2는 E. coli MTAN에 대한 선택된 화합물의 억제 상수를 나타낸 것이다. 표 3은 인간 MTAP에 대한 선택된 화합물의 억제 상수를 나타낸 것이다. 표 4는 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) PNP에 대한 선택된 화합물의 억제 상수를 나타낸 것이다. 표 5는 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum) PNP에 대한 선택된 화합물의 억제 상수를 나타낸 것이다.
표 1: 인간 PNP에 대한 억제 상수
표 2: E. coli MTAN에 대한 억제 상수
표 3: 인간 MTAP에 대한 억제 상수
표 4: 미코박테리움 투베르쿨로시스 PNP에 대한 억제 상수
표 5: 플라스모듐 팔시파룸 PNP에 대한 억제 상수
표 1, 2, 3, 4 및 5에서 보는 같이 Ki는 효소-억제제 착물에 의해 형성된 초기 억제 상수이며, Ki *는 서서히 시작되는 시기 이후에 밀접 결합 억제가 관찰된 억제에 대한 평형 해리 상수이다. Ki *는 생물학적으로 유효 상수이다.
추가적인 양태
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태 및 염의 형태 둘 모두에서 유용하다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 예를 들어 하기 산을 포함하는 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 비독성 염으로 적용됨을 의미한다: 염산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 글루콘산, 시트르산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산.
활성 화합물은 경구 투여, 주사 또는 국소적 투여를 포함하는 다양한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 투여되는 화합물의 양은 환자의 특성 및 치료될 질환의 특성 및 정도에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 통상적으로 성인에 대한 투여량은 1 내지 1000 밀리그램, 바람직하게는 0.1 내지 100 밀리그램일 수 있다.
경구 투여에 대하여, 화합물은 고형 제제 또는 액상 제제, 예를 들어 정제, 캡슐제, 분말제, 용액, 현탁액 및 분산액으로 제형화될 수 있다. 이러한 제제는 본원에서 기술되지 않은 기타 경구 투여량 섭생으로서 당해 분야에 널리 공지되었다. 정제 형태에서 화합물은 결합제, 붕해제 및 윤활제와 함께 락토즈, 수크로즈 및 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제 염기와 정제화될 수 있다. 결합제는 예를 들어, 옥수수 전분 또는 젤라틴일 수 있으며, 붕해제는 감자 전분 또는 알긴산일 수 있으며, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트일 수 있다. 착색제 또는 착향제와 같은 기타 성분이 첨가될 수 있다.
액상 형태는 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 현탁제와 같은 기타 시약을 지니거나 지니지 않은 물 및 에탄올과 같은 담체를 포함한다.
화합물은 또한 물 또는 살린과 같은 생리학적으로 허용되는 희석제 중에서 주사에 의해 투여될 수 있다. 희석제는 하나 이상의 기타 성분, 예를 들어 에탄올, 프로필렌 글리콜, 오일 또는 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함할 수 있다.
화합물은 피부 또는 점막에 국소적 투여를 위해 크림 중에 성분으로서 존재할 수 있다. 바람직하게는 크림은 피부 또는 점막을 통과시키는데 도울 수 있는 약제학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 적절한 크림은 당업자에게 널리 공지되었다.
또한, 화합물은 서방성 시스템에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 화합물은 서서히 용해되는 정제 또는 캡슐내로 혼입될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다. 본 발명은 실시예에 제한되지 않는 것으로 인식되어야 한다.
실시예 1
N-3차-부톡시카르보닐-(3R,4R)-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 (1). 에탄올 (50 mL) 중의 N-3차-부톡시카르보닐-(3R,4S)-3-히드록시-4-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]피롤리딘 (3.4 g, 13.7 mmol)을 물 (25 mL) 중의 소듐 퍼요오데이트 (3.4 g, 16 mmol)의 교반된 용액에 적가하며 반응 온도를 0℃로 유지하였다. 반응물을 20분 더 정치시킨 후, 소듐 보로하이드라이드 (2.0 g, 과량)를 일부분씩 첨가하며 다시 반응 온도가 0℃에서 유지되도록 하였다. 첨가의 완료시, 고형물을 여과하고, 에탄올 (50 mL)로 세척하고, 진공하에서 농축시켜서 시럽을 수득하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 시럽으로서 화합물 1 (2.74 g, 92%)을 수득하였다.
실시예 2
N-3차-부톡시카르보닐-(3R,4R)-3-벤질옥시-4-(벤질옥시메틸)피롤리딘 (2). 소듐 하이드라이드 (140 mg, 60% 오일 분산액, 3.7 mmol)을 0℃에서 DMF (10 mL) 중의 벤질 브로마이드 (300㎕, 2.8 mmol)와 화합물 1 (200 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 일부분씩 첨가하였다. 첨가의 완료시에, 생성된 현탁액을 실온 (r.t.)으로 가온되도록 하고, 톨루엔 (100 mL)으로 희석시키고, 물 (50 mL)에 이어 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축시켜서 시럽을 수득하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 화합물 2 (350 mg, 96%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
실시예 3
(3R,4R)-3-벤질옥시-4-(벤질옥시메틸)피롤리딘 히드로클로라이드 (3). 염산 (2 mL, 1M)을 메탄올 (2 mL) 중의 화합물 2 (500 mg, 1.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응물을 진공하에서 농축시켜서 히드로클로라이드 염 (330 mg, 90%)으로서 화합물 3을 수득하였다. 1H NMR δ 7.35-7.21 (m,10H), 4.48 (m, 4H), 4.08 (d, J = 2.9 Hz,1 H), 3.53 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.65 (m, 1H). 13C NMR δ 138.0, 137.6, 128.9, 128.8, 128.3, 128.2, 79.3, 73.7, 71.9, 68.7, 49.6, 46.4, 44.8.
실시예 4
(3R,4R)-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 (4). 염산 (5 mL, 12M)을 실온에서 메탄올 (5 mL) 중의 화합물 1 (2.3 g, 10.6 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 1시간 후, 반응물을 진공하에서 농축시켜서 오일로서 화합물 4 (1.63 g, 100%)를 수득하였다. 13C NMR δ 71.9, 60.9, 52.1, 47.9, 46.6.
실시예 5
7-N-벤질옥시메틸-6-3차-부톡시-9-데아자퓨린-9-카르브알데히드 (5). 5-벤질옥시메틸-7-브로모-4-3차-부톡시피롤로[3,2-d]피리미딘 (400 mg, 1.02 mmol)을 디에틸 에테르 (10 mL)와 아니솔 (5 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 그 후, n-부틸 리튬 (600㎕, 2.5 M)을 반응 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키는 속도로 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 30분간 정치시켰다. 그 후, 디메틸포름아미드 (100㎕)를 첨가하고, 반응물을 30분 더 교반한 후, 물로 켄칭시키고, 실온으로 가온되도록 하였다. 그 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 물 (30 mL)에 이어 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축시켜서 시럽을 수득하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 5 (270 mg, 78%)를 수득하였다. 1H NMR δ 10.29 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 5.79 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.71 (s, 9H). 13C NMR δ 184.8, 156.63, 152.6, 150.0, 136.7, 136.6, 128.9, 128.5, 127.8, 118.4, 84.4, 78.3, 71.0, 29.0.
실시예 6
8-아자-9-데아자-6-메톡시-7-N-(테트라히드로피란-2-일)-퓨린-9-카르브알데히드 (6). n-BuLi (0.7 mL, 2.4 M)을 -78℃에서 비활성 분위기하에서 THF (20 mL) 중의 8-아자-9-브로모-9-데아자-6-메톡시-7-N-(테트라히드로피란-2-일)-퓨린 (530 mg, 1.7 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 더 교반한 후, DMF (1.0 mL)을 첨가하고, 반응물이 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭시키고, 톨루엔으로 추출 (2 x 100 mL)하고, 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축시켜서 고형 잔류물을 수득하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물로서 화합물 6을 수득하였다.1H NMR δ 10.43 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 3.83 (dt, J = 10.8, 2.8 Hz), 2.53 - 1.65 (m, 7H). 13C NMR δ 177.0, 161.5, 154.5, 143.9, 130.2, 128.9, 87.0, 67.4, 53.5, 28.7, 23.7, 21.2.
실시예 7
7-[(3R,4R)-(3-벤질옥시-4-벤질옥시메틸피롤리딘-l-일)메틸]-5-벤질옥시메틸-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(3S,4S)-1-[(9-데아자-7-벤질옥시메틸-히포크산틴-9-일)메틸]-3-벤질옥시-4-(벤질옥시메틸)피롤리딘 (7). 소듐 시아노보로하이드라이드 (100 mg, 1.59 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중의 화합물 5 (220 mg, 0.64 mmol)와 3.HCl (190mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공하에서 농축시키고, 메탄올 (2 mL)과 cHCl (2 mL) 중에 재용해시키고, 1시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켜서 고형 잔류물을 수득하였다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물로서 화합물 7 (202 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR δ 7.87 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.31-7.23 (m, 5H), 5.89 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.81 (q, J = 13.4 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.36 (m, 1H). 13C NMR δ 156.2, 145.8, 141.8, 138.9, 138.8, 137.6, 131.4, 128.8, 128.7, 128.7, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 128.8, 117.9, 115.7, 81.3, 77.1, 73.5, 72.1, 71.4, 70.8, 60.0, 56.4, 48.6, 45.9.
실시예 8
(3R,4R)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 (8). 화합물 7 (120 mg, 0.21 mmol)과 펄만(Pearlman) 촉매 (120 mg)를 에탄올 (3 mL)과 아세트산 (1 mL) 중에 현탁시키고, 수소 가스의 분위기하에서 실온에서 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서 고형물을 수득하였다. 고형물을 크로마토그래피 및 이온교환에 의해 정제하여 융점이 248-250℃인 백색 고형물로서 화합물 8 (38 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR δ7.81 (1H, s), 7.34 (1H, s), 3.97 (1H, brs), 3.65 (2H, s), 3.53 (1H, m), 3.44 (1H, m), 2.93 (1H, t, J = 9.0Hz), 2.77 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.33 (1H, t, J = 7.1 Hz), 2.12 (1H, brs). 13C NMR δ 155.8, 144.1, 142.8, 130.0, 117.3, 111.1, 72.9, 62.7, 60.2, 54.8, 48.9, 47.3. HRMS (MH+) C12H16N403에 대한 계산치: 265.1301. 실측치 265.1302. 분석. C12H16N403에 대한 계산치. 1/2H20 C, 52.7; H, 6.2; N, 20.5. 실측치 C, 53.0; H 5.9; N, 20.4.
실시예 9.1
(3R,4R)-1-[(9-데아자-7-벤질옥시메틸-아데닌-9-일)메틸]-3-벤질옥시-4-(벤질옥시메틸)피롤리딘 (9). 화합물 7 (1.2 g, 2.12 mmol)을 포스포릴 클로라이드 (20 mL)에 첨가하고, 생성된 현탁액을 가열 환류시켰다. 1시간 후, 반응물을 진공하에서 건조시키고, 클로로포름으로 희석시키고, 포화 NaHCO 3 에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO 4 ), 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 중의 7N NH 3 에 재용해시키고, 생성된 용액을 밀봉 튜브에서 밤새 120℃로 가열시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 9 (0.83 g, 69%)를 수득하였다. 1H NMR δ8.38 (s, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 15H), 6.01 (brs, 2H), 5.51 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.50 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.71 (m, 1H). 13C NMR δ152.3, 151.5, 150.1, 138.3, 138.0, 135.7, 134.6, 129.2, 129.0, 128.8, 128.2, 128.1, 115.18, 107.94, 79.7, 77.6, 73.6, 71.9, 70.7, 69.8, 58.6, 58.1, 55.22, 54.9, 48.8, 45.3.
실시예 9.2
(3R,4R)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록실메틸)피롤리딘 (10). 화합물 9 (100 mg, 0.18 mmol)와 Pd/C (50 mg, 10% bw)를 에탄올 (4 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 24시간 동안 수소 분위기하에서 격렬하게 교반하였다. 그 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서 시럽을 수득하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피 정제하여 화합물 10을 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (D20) d 7.83 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.88 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.56-3.32 (4H, m), 2.78 (t, J = 9.0Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 10.7, 4.2 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 2.03 (1H, m). 13C NMR (D20) d 150.1, 149.6, 145.1, 129.6, 113.3, 109.8, 72.9, 62.8, 60.3, 54.8, 49.0, 47.3. HRMS (MH+) C12H18N502에 대한 계산치: 264.1461. 실측치 264.1457.
실시예 10
(3R,4R)-1-[(8-아자-9-데아자-6-메톡시-8-(테트라히드로피란-2-일)-퓨린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 (11). 소듐 시아노보로하이드라이드 (100 mg, 1.59 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중의 화합물 6 (340mg, 1.3 mmol)와 4.HCl (190 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 11 (150 mg, 35%)을 고형물로서 수득하였다. 1H NMR δ 8.39 (s, 1H), 5.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 3.67 - 3.52 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.35 - 2.09 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H). 13C NMR δ 162.6, 152.2, (140.1, 140.0), 133.5, 131.6, (87.0, 86.9), 74.3, (68.3, 68.2), (64.3, 64.2), 62.6, (56.2, 56.1), 54.5, (50.6, 50.7), (47.7, 47.6), 29.7, 25.2, 21.8.
실시예 11
(3R,4R)-1-[(8-아자-9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 (12). 진한 염산 (1 mL, 12M)을 메탄올 중의 화합물 11 (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반한 후, 진공하에서 농축시켜서 고형 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올로 분쇄시키고, 여과시켜서, 화합물 12 (38 mg, 92%)를 고형물로서 수득하였다. 1H NMR δ 8.13 (s, 1H), 4.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.66 - 3.43 (m, 2H), 3.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.44 (brs, 1H). 13C NMR δ 154.7, 145.4, 137.1, 134.7, 128.6, 71.4, 60.6, 60.6, 55.0, 48.0, 47,9.
실시예 12
(3R,4R)-1-[(8-아자-9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 (13). 메탄올 (4mL) 중의 7 N NH3 중의 화합물 11 (100 mg)의 용액을 밀봉 튜브에서 120℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 반응물을 진공하에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 메탄올 (1 mL)과 cHCl (1 mL) 중에 재용해시키고, 밤새 정치시켰다. 반응물을 진공하에서 재농축시키고, 생성물 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 13 (61 mg, 84%)을 수득하였다. 13C NMR δ 152.4, 151.5, 139.1, 134.8, 122.7, 71.7, 61.1, 60.3, 55.0, 48.4, 48.2.
실시예 13
5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-에리트로-펜토푸라노스-3-유로오스 (3차-부톡시카르보닐)히드라존 (15). 화합물 14 (11.5 g, 38 mmol), 3차-부틸 카르바제이트 (17 g, 128 mmol) 및 피리듐 p-톨루엔술포네이트 (1.15 g, 4.6 mmol)의 톨루엔 (150 mL) 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 완료시에, 반응물을 포화 NaHCO3와 물로 세척시키고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축시켜서 시럽을 수득하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 화합물 15 (12.5 g, 79%)를 수득하였다. 1H NMR δ 8.43 (brs, 1H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), -0.03 (d, J = 5.8 Hz, 6H). 13C NMR δ 153.5, 152.8, 114.3, 105.7, 82.0, 81.7, 76.2, 66.2, 28.6, 28.0, 27.5, 26.2, 18.5. HRMS (MH+) C19H37N2O6Si에 대한 계산치: 417.2421. 실측치 417.2398.
실시예 14
3-(2-3차-부톡시카르보닐히드라지노)-5-O-3차-부틸디메틸실릴-3-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-리보푸라노오스 (16). 보란.DMS 착체 (15 mL, 약 10M, 150 mmol)를 비활성 분위기하에서 -78℃에서 화합물 15 (12.5 g, 30 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 메탄올로 조심스럽게 켄칭한 후, 생성된 용액을 진공하에서 농축시켰다. 수득된 미정제 시럽을 메탄올의 분액 (3 x 100 mL)과 공동 증류시켜서 오일로서 화합물 16 (12.5 g, 100%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 1H NMR δ 6.29 (brs, 1H), 5.67 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 4.62 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.24 (brs, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), -0.03 (s, 6H). 13C NMR δ 156.9, 112.8, 104.6, 80.7, 80.4, 80.2, 65.0, 63.1, 28.7, 27.1, 26.9, 26.3, 18.7. HRMS (MH+) C19H38N2O6Si에 대한 계산치: 418.2499. 실측치 418.2509.
실시예 15
3-(1-아세틸-2-3차-부톡시카르보닐히드라지노-5-O-3차-부틸디메틸실릴-3-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-리보푸라노오스 (17). 아세트산 무수물 (10 mL, 과량)을 피리딘 (30 mL) 중의 화합물 16 (12.5 g, 30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 완료시에, 반응물을 클로로포름 (500 mL)으로 희석시키고, 10% HCl, 물, 포화 NaHCO 3 및 염수로 세척한 후, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 여액을 진공하에서 농축시켜서 미정제 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 화합물 17 (6.5 g, 47%)을 수득하였다. 1H NMR δ 7.20 (brs, 1H), 5.75 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), -0.03 (s, 6H). 13C NMR δ 174.5, 155.2, 112.7, 104.7, 82.0, 81.0, 77.2, 62.9, 62.0, 55.0, 28.5, 27.0, 26.7, 26.3, 21.1, 18.7. HRMS (MH+) C21H41N2O7Si에 대한 계산치: 461.2683. 실측치 461.2704.
실시예 16
(3S,4S)-2-아세틸-3,4-디히드로-3-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-4-히드록시피라졸 (18). 70% 아세트산 (20 mL) 중의 화합물 17 (2.0 g, 4.3 mmol)의 교반된 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석시키고, 수용액을 클로로포름으로 추출 (2 x 100 mL)한 후, 수성층을 진공하에서 농축시켜서 시럽을 수득하였다. 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 화합물 18 (380 mg, 47%)을 수득하였다. 13C NMR δ 173.1, 150.5, 112.7, 74.7, 69.6, 65.4, 62.4, 21.4. HRMS (MH+) C7H13N204:에 대한 계산치: 189.0875. 실측치 189.0876.
실시예 17
(3S,4S)-2-아세틸-3-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-4-히드록시피라졸리딘 (19). 펄만 촉매 (200 mg)를 메탄올과 (3S,4S)-2-아세틸-1,5-디히드로-3-[(1 S)-1,2-디히드록시에틸]-4-히드록시-피라졸 (18) (200 mg, 1.11 mmol)의 용액 중에 현탁시키고, 수소 분위기하에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공하에서 농축시켜서 미정제 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 화합물 19 (85 mg, 43%)를 수득하였다. 1H NMR δ 4.64 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H). 13C NMR δ 174.5, 75.4, 72.7, 68.2, 65.2, 56.4, 21.5. HRMS (M+) C7H14N204:에 대한 계산치: 190.0953. 실측치 190.0951.
실시예 18
(3R,4S)-2-아세틸-4-히드록시-3-히드록시메틸-피라졸리딘 (20). 에탄올 (5 mL) 중의 화합물 19 (80 mg, 0.42 mmol)의 용액을 물 (5 mL) 중의 소듐 퍼요오데이트 (150 mg, 0.7 mmol)의 교반된 용액에 반응 온도를 5℃로 유지시키도록 하는 속도로 적가하였다. 완료시에, 소듐 보로하이드라이드 (135 mg, xs)를 생성된 현탁액에 반응 온도를 0℃로 유지시키도록 하는 속도로 일부분씩 첨가하고, 첨가의 완료시에 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 플래시 크로마토그래피 등급의 실리카를 반응물을 첨가하고, 생성된 현탁액을 진공하에서 농축시켜서 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 화합물 20 (51 mg, 76%)을 수득하였다. 1H NMR δ 4.43 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H). 13C NMR δ 173.9, 76.5, 68.2, 62.5, 55.8, 21.7. HRMS (MH+) C6H13N203에 대한 계산치: 161.0926. 실측치 161.0920.
실시예 19
(3R,4S)-4-히드록시-3-히드록시메틸피라졸리딘 (21). 진한 HCl (1.5 mL)을 메탄올 (1.5 mL) 중의 화합물 20 (15 mg, 0.09 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 생성된 반응물을 60℃에서 3시간 동안 정치시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시켜서 디히드로클로라이드 염으로서 화합물 21 (18 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR δ 4.60 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.31 (m, 5H). 13C NMR δ 72.6, 68.3, 60.2, 54.1.
실시예 20
N-3차-부톡시카르보닐-(3R,4S)-3-히드록시-4-(2-페닐에테닐)피롤리딘 (23)
아르곤하의 0℃에서 건조 THF (10 mL)중의 벤질트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.75 g, 4.97 mmol) 현탁액에 THF (2.33 mL, 3.73 mmol)중의 1.6 M BuLi를 첨가하고, 짙은 적색 용액을 냉각시키지 않으면서 10분 동안 교반시켰다. 0℃로 재냉각시킨 후, THE (5 mL)중의 알데히드 22(335 mg, 1.56 mmol) (Gary B. Evans, Richard H. Furneaux, Andrzej Lewandowicz, Vern L. Schramm, and Peter C. Tyler (2003), Synthesis of Second-Generation Transition State Analogues of Human Purine Nucleoside Phosphorylase, J.Med.Chem., in press)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응을 물 (1 mL)로 켄칭시키고, 디클로로메탄을 첨가하고 (100 mL), 유기상을 탄산수소나트륨 포화액 (15 mL) 및 그 후, 물 (15 mL)로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨 후, 크로마토그래피하여, 약 1:3 시스/트랜스 혼합물 (23)을 시럽(290 mg, 64 %)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ ppm: 트랜스: 7.28 (m, 5H), 6.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 15.9 및 8.1 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). 시스: 7.27 (m, 5H), 6.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 11.6 Hz 및 10.0 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.88 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
실시예 21
N-3차-부톡시카르보닐-(3R,4S)-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘 (24)
에탄올 (20 mL)중의 N-3차-부톡시카르보닐-(3R,4R)-3-히드록시-4-(2-페닐에테닐)피롤리딘 23 (290 mg, 1.00 mmol) 용액에 10 % Pd/C (250 mg)을 첨가하고, 현탁액을 수소 대기하에서 12시간 동안 교반하였다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하여, 254 mg (87 %)의 표제 화합물을 시럽으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 7.10 (m, 5H), 4.00 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). 13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm (일부 피크는 로타머의 느린 전환으로 인해 더블을 나타냈음을 주지하기 바람): 155.17, 142.03, 128.83, 128.71, 126.37, 79.88, (74.94, 71.26), (53.17, 52.90), (49.90, 49.34), (46.11, 45.52), 34.41, 33.69, 28.91.
실시예 22
(3R,4S)-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘 히드로클로라이드 (25)
메탄올 (10 mL)중의 N-3차-부톡시카르보닐-(3R,4R)-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘 (24)(254 mg, 0.87 mmol) 용액에 진한 HCl (~12 N, 4 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 톨루엔과 공비혼합시킨 후, 미정제 표제 화합물을 회색 고형물 (202 mg, 0.89 mmol, 102 %)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 7.14 (m, 5H), 4.22 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 11.8 및 7.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 12.3 및 4.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 12.3 및 2.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 11.8 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m, 1H). 13C NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 142.94, 129.93, 129.89, 127.56, 75.56, 52.90, 48.55, 47.28, 35.18, 34.44.
실시예 23
(3R,4S)-1-[(9-데아자-6-클로로-퓨린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘 (26)
물 (2.2 mL)중의 미정제 (3R,4R)-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘 히드로클로라이드 25 (194 mg, 0.85 mmol)와 6-클로로-9-데아자퓨린 (118 mg, 0.76 mmol)의 현탁액에 37% 포름알데히드 수용액(70 ㎕, 0.94 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (70 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하에서 밀봉된 튜브에서 95 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 암갈색 슬러리를 1,4- 디옥산 (3 mL)으로 희석시키고, 암갈색 용액을 실리카상으로 사전흡수시켰다. 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 크림색/갈색 필름 (104 mg, 38 %)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 8.71 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 5H), 4.55 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.31 (m, 1.H), 3.04 (dd, J = 11.6 및 7.7 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.61 (m, 1H). 13C NMR (300 MHz, MeOH-d4): δppm: 151.62, 151.35, 145.02, 142.99, 138.11, 129.84, 129.82, 127.46, 126.81, 107.73, 75.68, 61.00, 58.48, 49.51, 47.56, 35.26, 34.88.
실시예 24
(3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘 (27)
7 N 메탄올성 암모니아 (4 mL)중의 7-[(3R,4R)-(3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘-1-일)메틸]-4-클로로-피롤로[3,2-d]피리미딘 26 (70 mg, 0.196 mmol) 용액을 3시간 동안 교반시키면서 130℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 미정제 물질을 실리카상에 사전 흡수시켰다. 칼럼 크로마토그래피 후에 수득된 물질을 3N 수성 HCl (4 mL)로 40℃에서 1시간 동안 처리하였다. 동결건조하여 31 mg (39 %)의 표제 화합물을 크림색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D20): δ ppm: 8.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (m, 5H), 4.33 (m, 4H), 4.07 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.66 (m, 1H). 13C NMR (300 MHz, D20): δ ppm (일부 피크는 로타머의 느린 전환으로 인해 더블을 나타냈음을 주지하기 바람): 149.54, 144.47, 142.40, 133.05, 129.05, 128.85, 126.51, 113.64, 103.48, (74.87, 72.96), (55.34, 54.87), (52.59, 52.09), (45.96, 43.65), 33.30, 32.94, 32.33. ES-MS: m/z C19H23N50: (M+H)+: 338.1979; 계산치. 338.4326.
실시예 25
(3S, 4S)-1-[(7-N-벤질옥시메틸-6-O-3차-부틸-9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3,4-디히드록시-4-히드록시메틸-3,4-O-이소프로필리덴피롤리딘 (29).
1,2-디클로로에탄 (50 mL)중의 아민 28 (Bols, M. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2097-2100)(0.50 g, 2.89 mmol) 및 알데히드 (5, 반응식 3) (1.0 g, 2.95 mmol) 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.1 g, 5.2mmol)와 1시간 동안 교반시킨 후, 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 크로마토그래피하여, 표제 화합물 29 (1.16 g, 2.34 mmol, 80 %)을 시럽으로서 수득하였다. 13C NMR (CDCl3) δ 156.2, 150.3 (C), 150.0 (CH), 137.5 (C), 131.8, 128.8, 128.2, 127.8 (CH), 117.1, 114.6, 113.0, 91.7, 83.2 (C), 82.4 (CH), 77.3, 70.2, 65.7, 62.1, 60.5, 48.4 (CH2), 29.1, 28.3 (CH 3 ).
실시예 26
(3S,4S)-1-[(6-O-3차-부틸-9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3,4-디히드록시-4-히드록시메틸-3,4-O-이소프로필리덴피롤리딘 (30).
에탄올 (30 mL)중의 화합물 29 (1.1 g, 2.21 mmol) 용액을 10 % Pd/C (0.25 g)의 존재하에 수소하에서 교반하였다. 16시간 후, 추가 촉매를 첨가하고, 24시간 후, 고형물 및 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여, 표제 화합물 30 (0.35 g, 0.93 mmol, 42 %)을 시럽으로서 수득하였다. 13C NMR (CD 3 OD) δ 157.7 (C), 150.2 (CH), 149.8 (C), 131.0 (CH), 118.2, 113.7, 112.9, 93.1, 83.9 (C), 83.5 (CH), 66.4, 62.7, 61.0, 48.9 (CH2), 29.4, 28.2 (CH 3 ).
실시예 27
(3S,4S)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3,4-디히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘 (31).
메탄올 (2.5 mL) 및 진한 HCl (2.5 mL)중의 화합물 30 (0.15 g, 0.399 mmol) 용액을 1시간 동안 방치한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [(CH2Cl2/MeOH/수성 NH 3 10:6:1]하여 표제 화합물 31 (0.095 g, 0.34 mmol, 85 %)을 백색 고형물로서 수득하였다. 13C NMR (D2O/DCl) (85 ℃) δ 153.8 (C), 144.7 (CH), 138.0 (C), 132.8 (CH), 118.5, 103.8, 78.8 (C), 70.1 (CH), 63.5, 59.5, 57.3, 49.3 (CH2).
실시예 28
(3S,4R)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3,4-디히드록시-4-메틸티오메틸피롤리딘 (33).
에틸디이소프로필아민 (0.2 mL)을 디클로로메탄 (5 mL)중의 화합물 30 (0.14 g)의 현탁액에 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드 (0.045 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 일반적으로 처리하고, 조생성물을 DMF (3 mL)중에서 나트륨 티오메톡시드 (0.13 g)로 처리하고, 생성 혼합물을 4시간 동안 90℃로 가열 한 후, 톨루엔과 물로 분할하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 화합물 32 (0.075 g)를 수득하였다. 메탄올 (4 mL) 및 진한 HCl (4 mL)중의 이러한 물질의 용액을 1시간 동안 방치한 후, 농축 건조시켜 33.HCl (0.04 g, 62 %)을 백색 고형물로서 수득하였다. 13C NMR (D20) δ 153.4 (C), 145.0 (CH), 135.5 (C), 133.1 (CH), 118.6, 102.9, 79.2 (C), 71.9 (CH), 60.6, 56.7, 48.3, 39.2 (CH2), 17.1 (CH3).
실시예 29
(3R,4S)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)피롤리딘 (37).
2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드 (3.0 g)를 피리딘 (20 mL)중의 화합물 1 (1.0 g) 용액에 첨가하고, 용액을 16시간 동안 교반하고, 60℃로 1시간 동안 가온시켰다. 클로로포름을 첨가하고, 용액을 물, 2M 수성 HCl, 및 수성 NaHCO 3 로 세척하였다. 일반적으로 처리하고, 크로마토그래피하여 1.125 g의 화합물 34를 무색 글래스로서 수득하였다. DMF (5 mL)중의 0.45 g의 이러한 물질 용액을 나트륨 티오메톡시드 (0.2 g)로 처리하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 반응물을 일반적으로 처리하여 0.115 g의 미정제 물질을 수득하였다. 디클로로메탄 (5 mL)중의 이러한 물질의 용액을 디옥산 (3 mL)중의 4M HCl로 처리하였다. 1시간 후, 용액을 농축 건조시켰다. 화합물 35의 고형 잔류물을 7-N-벤질옥시메틸-9-데아자-6-0-메틸히포크산틴-9-카르브알데히드 (0.18 g)를 함유하는 메탄올 (3 mL)중에 용해시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.088 g)를 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 교반시켰다. 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 일반적으로 처리하였다. 크로마토그래피하여 화합물 36 (0.178 g)을 수득하였다. 진한 HCl (10 mL)중의 이러한 물질을 1시간 동안 환류하에 가열시킨 후, 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올/25% 수성 NH3 (1:1)로 1시간 동안 처리한 후, 농축 건조시켰다. 크로마토그래피한 후, 고형 물질을 수득하였다. 이를 수성 HCl중에 용해시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 분쇄하여 37.HCl (0.048 g)을 흡습성의 백색 고형물로서 수득하였다. 13C NMR (D20, 85 ℃) δ 154.6 (C), 144.5 (CH), 140.6 (C), 132.6 (CH), 118.6, 104.6 (C), 73.3 (CH), 59.3, 56.3, 48.0 (CH2), 45.7 (CH), 34.7 (CH2), 15.2 (CH3).
실시예 30
5-O-3차-부틸디메틸실릴-N-시아노메틸-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 (39).
브로모아세토니트릴 (1.46 mL, 20.9 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (5.46 mL, 56.9 mmol)을 아세토니트릴 (20mL)중의 화합물 38 (Horenstein,B.A.; Zabinski, R.F.; Schramm, V.L.. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7213-7216) (3.0 g, 10.45 mmol) 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물 39를 시럽 (3.4 g, 10.4 mmol, 99 %)으로서 수득하였다. 1H NMR δ 4.58 (dt, J = 6.4, 4.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.9, 3.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.56 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (m, 1 H), 2.75 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H); 13C NMR δ 115.6, 113.6 (C), 82.2, 78.3, 68.6 (CH), 64.7, 59.3, 41.0 (CH2), 27.6, 26.2, 25.6 (CH3), 18.5 (C). HRMS (MH+) C16H31N2O3Si에 대한 계산치: 327.2104. 실측치: 327.2097.
실시예 31
N-(9-데아자히포크산틴-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨 히드로클로라이드 (40.HCl).
N-시아노메틸 유도체 39 (0.5 g, 1.53 mmol)를 이뮤실린-H (ImmuCillin-H) (Evans, G.B.; Furneaux, R.H.; Gainsford, G.J.; Schramm, V.L.; Tyler, P.C. Tetrahedron 2000, 56, 3053-3062)의 제법에서 이전에 설명된 반응과 동일한 순서로 표제 화합물로 전환시켜 40.HCl을 비결정 분말 (0.07 g, 0.23 mmol, 15 %)로서 수득하였다. 1H NMR (D20) δ 8.24 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 3H); 13C NMR δ 154.2 (C), 144.3 (CH), 133.0 (C), 124.0 (CH), 117.8, 115.9 (C), 73.4, 70.4, 68.9 (CH), 62.9, 56.1 (CH2). HRMS (M+) C11H15N404에 대한 계산치: 267.1093. 실측치: 267.1101.
실시예 32.1
7-N-벤질옥시메틸-9-데아자-9-포르밀-6-O-메틸히포크산틴 (5a).
아니솔 (10mL) 및 에테르 (25mL)중의 7-N-벤질옥시메틸-9-브로모-9-데아자-6-O-메틸히포크산틴 (G.B. Evans et al J. Org. Chem. 2001, 66, 5723-5730) (1.0 g, 2.87 mmol) 용액을 -70 ℃로 냉각하고, n-부틸리튬 (2.4 mL, 1.2M)을 생성된 현탁액에 첨가하였다. 10분 후, 건조 N,N-디메틸포름아미드 (1.1 mL, 14.2 mmol)를 상기 투명한 용액에 첨가하고, 이를 -70℃에서 30분 동안 교반시키고, 물로 켄칭시켰다. 일반적으로 처리하여, 고형물을 수득하고, 에탄올로 분쇄한 후, 표제 화합물을 m.p.가 100-101℃인 백색 고형물 (0.67 g, 2.26 mmol, 78 %)로서 수득하였다. 1H NMR d 10.30 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35-7.21 (m, 5H), 5.77 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.14 (s, 3H); 13C NMR d 184.7 (CH), 157.0 (C), 153.0 (CH), 150.0 (C), 136.9 (CH), 136.5 (C), 129.0, 128.7, 128.1 (CH), 118.6, 116.7 (C), 78.3, 71.4 (CH2), 54.3 (CH3). HRMS (MH+) C19H21N3O3에 대한 rP산치: 340.1661 실측치: 340.1652.
실시예 32.2
N-(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨 히드로클로라이드 (41.HCl).
메탄올 (1.5 mL), THF (0.5 mL) 및 아세트산 (100 ㎕)중의 화합물 38 (Horenstein, B.A.; Zabinski, R.F.; Schramm, V.L. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7213-7216) (100 mg, 0.35 mmol) 용액에 알데히드 (5a) (114 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (88 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 4시간 동안 교반시킨 후, 클로로포름과 수성 NaHCO 3 로 분할하였다. 유기층을 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 아마도, N-(7-N-벤질옥시메틸-9-데아자-6-O-메틸히포크산틴-9-일)메틸-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨을 시럽 (175 mg, 0.31 mmol, 88 %)으로서 수득하였다. 에탄올 (5 mL)중의 상기 물질 용액을 수소 대기하에서 16시간 동안 10 % Pd/C (100 mg)와 교반하였다. 고형물 및 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여 시럽 (129 mg)을 수득하고, 이를 메탄올 (5 mL) 및 진한 HCl (5 mL)중에 용해시키고, 이러한 용액을 환류하에 2시간 동안 가열시켰다. 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 물중에 재용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 41.HCl을 분말 (80 mg, 0.25 mmol, 80 %)로서 수득하였다. 1H NMR (D20) δ 8.57 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 13.0, 3.4 Hz, 1H); 13C NMR δ153.6 (C), 144.8 (CH), 136.7 (C), 133.2 (CH), 118.5, 103.3 (C), 71.3, 70.3, 68.9 (CH), 57.4, 57.1, 50.1 (CH2). HRMS (M+) C12H17N4O4에 대한 계산치: 281.1250. 실측치: 281.1260.
반응식 12
실시예 33
(3R,4R)-3-히드록시-4-히드록시메틸-1-(히포크산틴-9-일)피롤리딘(47).
3차 부틸 니트라이트(3.5ml,30 mmol,4 당량)을 무수 THF(30ml)중의 (3)( 2.25g,7.5mmol)의 유리 염기 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 3일 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 상기 용액을 농축 건조하였다. 크로마토그래피로 N-니트로소 화합물(42)을 무색 시럽으로(2.05g, 83%) 수득하였다. 무수 THF(20ml)중의 (42)(1.0g, 3.1mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 0℃로 냉각하고 리튬 알루미늄 하이드라이드(1g, 26.3mmol)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고 나서 NaOH(25ml) 15% 용액으로 조심스럽게 켄칭한 후에 물(10ml)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 2회 추출하고 수성 NaHCO3로 세척한 후에 건조하고 농축 건조하였다. 크로마토그래피(클로로포름:에틸 아세테이트:메탄올, 5:2:1)로 하이드라진(43)(0.41g,43%)을 시럽으로 수득하였다. 포름이미데이트(44)[Watson, A.A.J.Org.Chem. 1974,39,2911-2916](0.224g, 1.44mmol, 1.2 당량)를 에탄올(1.5ml)중의 (43)(0.375g, 1.2mmol)용액에 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에서 10분 동안 가열하고 나서 냉각시켰다. 상기 용액을 농축 건조하였다. 크로마토그래피(클로로포름:에틸 아세테이트:메탄올, 5:2:1)로 이미다졸(45)을 밝은 갈색 검(0.155g, 31%)으로 수득하였다. 무수 MeOH(1ml)중의 (45)(77mg, 0.183mmol) 용액을 5M 수성 HCl(36.5㎕, 0.183mmol)로 처리하였다. 용매를 제거하여 갈색 검으로서 히드로클로라이드 염을 잔류시켰다. DMF(1.5ml)을 첨가한 후에 트리에틸 오르토포메이트(0.304ml, 1.83mmol, 10당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각한 후에 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔(클로로포름:에틸 아세테이트:메탄올, 5:2:0.5)상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 검으로서 히포크산틴(46)(49mg,62%)을 수득하였다. 탄소 상의 팔라듐 하이드록사이드 (20mg, 20% Pd)를 에탄올(3ml)중의 (46)(41mg, 0.095mmol) 용액 및 25% 수성 암모니아(1ml)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변온도 및 압력에서 3시간 동안 수소하에서 교반시켰다. 촉매를 여과하고 에탄올(1.5ml)으로 세척하였다. 상기 용액을 농축하여 건조하고 잔류물을 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:수성 암모니아, 7:2:0.5)하여 표제 화합물(47)(21mg,88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
반응식 13
실시예 34
(3R,4S)-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)피롤리딘 히드로클로라이드(48).
메탄설포닐 클로라이드(180㎕, 23mmol)를 트리에틸아민(400㎕, 29mmol) 및 (3R,4R)-1-3차-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘(1)(2g, 9.2mmol)의 CH2Cl2 용액에 0℃에서 적가하고 수득된 용액을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3R,4R)-1-3차-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-(메실옥시메틸)피롤리딘(900mg)을 오일로서 수득하였다. 추가 정제없이, 생성물을 DMF(10ml)에 용해시키고 실온에서 밤새 소듐 티오메톡사이드(400mg, 5.7mmol)와 함께 교반시켰다. 반응물을 톨루엔으로 희석하고 물로 세척하고 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3R,4S)-1-3차-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-(메실티오메틸)피롤리딘(600mg, 2.4mmol)을 시럽으로서 수득하였으나, 추가로 특징을 규명하지는 않았다. (3R,4S)-1-3차-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-(메틸티오)피롤리딘을 MeOH(5.0ml) 및 cHCl(1.0ml)에 용해시키고 진공에서 농축시켜서 시럽으로서 (3R,4S)-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)피롤리딘 히드로클로라이드(48)을 수득하였다(442mg, 3단계에 대한 26% 전체 수율).
실시예 35
(3R,4S)-1-[(6-3차-부톡시-7-벤질옥시메틸-9-데아자퓨린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)피롤리딘(49).
소듐 사이아노보로하이드라이드(200mg, 3.2mmol)을 메탄올(10ml) 중의(5)(800mg, 2.32mmol) 및 (48)(550mg, 3.00mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 미정제 반응물을 실리카상으로 흡착시키고 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 컬럼상으로 건조 로딩하고 용출시켜서 (49)(1.10g, 78%)을 고체로서 수득하였다.
실시예 36
(3R,4S)-3-아세톡시-1-[(7-벤질옥시메틸-9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-4-(메틸티오메틸)피롤리딘(50).
무수 아세트산(1ml, xs)을 실온에서 CH2Cl2중의(20ml) 화합물(49)(1.1g, 2.3mmol), DMAP(30mg, cat.) 및 Et3N(2ml, xs)의 용액에 적가하였다. 15분 후에 반응물을 CH2Cl2로 희석하고 포화된 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고 건조하며(MgSO4), 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 시럽으로서 생성물을 수득하였다(1.35g). TFA (5ml)를 실온에서 CH2Cl2 (20ml)중의 시럽의 용액에 적가하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고 건조하며(MgSO4), 진공하에서 농축시켜서 (3R,4S)-3-아세톡시-1-[(7-벤질옥시메틸-9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-4-(메틸티오메틸)피롤리딘(50)을 포움으로서 수득하였다(800mg, 76%).
실시예 37
(3R,4S)-1-[(7-벤질옥시메틸-9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)피롤리딘(51)
아민(50)(800mg, 1.75mmol)을 POCl3중에 용해시키고 환류하에서 1시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축시키고 톨루엔(X2)으로 동시 증류시켜서 고체 잔류물을 수득하였다. 추가의 정제없이 이전 반응으로부터 생성물을 MeOH(15ml)중의 7N NH3에 재용해시키고 110℃에서 밤새 밀폐된 튜브에서 가열시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3R,4S)-1-[(7-벤질옥시메틸-9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)피롤리딘(51) (500mg, 69%)을 시럽으로서 수득하였다.
실시예 38
(3R,4S)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)피롤리딘(52).
아민(51)(150mg, 0.37mmol)을 cHCl(5ml)에 용해시키고 생성된 용액을 환류하에서 90분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(50ml)로 희석하고 CHCl3(X2)로 세척하고 수성층을 진공에서 농축시킨 후에 물로 동시에 증류시켰다(X2). 생성된 잔류물을 NH4OH에 재용해시키고 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3R,4S)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)피롤리딘(52) (69mg, 65%)을 고체로서 수득하였다. 용융점:108-110℃.
반응식 14
실시예 39
(3R,4S)-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘 히드로클로라이드(53).
(3R,4R)-1-3차-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-(메실옥시메틸)피롤리딘( 1.10g, 3.7mol, 실시예 34을 참조)을 DMF(2ml)에 용해시키고 DMF(10ml)중의 벤질 머캅탄(870㎕, 7.4mmol) 및 NaH(270mg, 60% 오일 분산액. 6.8mmol)의 용액에 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 톨루엔으로 희석시키고 물로 세척하고 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3R,4S)-1-3차 부톡시카르보닐-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘을 시럽으로서 수득하였다. 추가로 특징을 규명하지 않고, 생성물을 MeOH(5.0ml) 및 cHCl(1.0ml)에 용해시키고 진공에서 농축시켜서 (3R,4S)-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘 히드로클로라이드(53)을 시럽으로서 수득하였다(730mg, 두 단계에 대한 총 수율 76%).
실시예 40
(3R,4S)-1-[(6-3차-부톡시-7-벤질옥시메틸-9-데아자퓨린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘(54).
소듐 시아노보로하이드라이드(200mg, 3.2mmol)을 메탄올(10ml)중의 (5)(800mg, 2.32mmol) 및 (53)(570mg, 2.2mmol) 교반된 용액을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 미정제 반응물을 실리카로 흡착시키고 실리카 겔 플래쉬 컬럼상으로 건조 로딩하고 용출시켜서 (54)(1.10g, 78%)를 고체로서 수득하였다.
실시예 41
(3R,4S)-3-아세톡시-1-[(7-벤질옥시메틸-9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-4-(벤질티오메틸)피롤리딘(55).
무수 아세트산(1ml, 과량)을 실온에서 CH2Cl2(20ml) 중의 (54)(1.16g, 2.12mmol), DMAP(30mg, cat.) 및 Et3N(2ml, 과량)의 용액에 적가하였다. 15분 후에 반응물을 CH2Cl2로 희석하고 포화된 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고 건조하며(MgSO4), 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 시럽으로서 생성물을 수득하였다(1.35g) TFA(5ml)을 실온에서 CH2Cl2(20ml) 중의 시럽의 용액에 적가하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고 건조하며(MgSO4), 진공하에서 농축시켜서 (3R,4S)-3-아세톡시-1-[(7-벤질옥시메틸-9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-4-(벤질티오메틸)피롤리딘(55)을 포움으로서 수득하였다(900mg, 두 단계에 대하여 80%).
실시예 42
(3R,4S)-1-[(7-벤질옥시메틸-9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘(56).
아민(55)(900mg, 1.75mmol)을 POCl3 (15ml)중에 용해시키고 환류하에서 1시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축시키고 톨루엔(X2)으로 동시 증류시켜서 고체 잔류물을 수득하였다. 추가의 정제없이 이 잔류물을 MeOH(15ml)중의 7N NH3에 재용해시키고 130℃에서 밤새 밀폐된 튜브에서 가열시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3R,4S)-1-[(7-벤질옥시메틸-9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘(56)을 시럽으로서 수득하였다(720mg, 두 단계에 대한 87% 수율).
실시예 43
(3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘(57).
아민(56)(330mg, 0.7mmol)을 MeOH 및 cHCl(4ml)의 용액에 용해시키고 환류하에서 90분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(50ml)로 희석하고 CHCl3(X2)로 세척하고 수성층을 진공에서 농축시킨 후에 물로 동시에 증류시켰다(X2). 생성된 잔류물을 NH4OH에 재용해시키고 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘(57)(30mg, 12%)을 고체로 수득하였다.
반응식 15
실시예 44
(3R,4S)-1-[(8-아자-9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘 히드로클로라이드(58).
소듐 시아노보로하이드라이드(20mg, 0.32mmol)을 메탄올(5ml)중의 (6)(180mg, 0.52mmol) 및 (3R,4S)-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘 히드로클로라이드(53)(95mg, 0.37mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 미정제 반응물을 실리카로 흡착시키고 실리카 겔 플래쉬 컬럼상으로 건조 로딩하고 용출시켜서 (3R,4S)-1-{[(8-아자-9-데아자-8-(테트라하이드로푸란-2-일)-6-메톡시히포크산틴-9-일]메틸}-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘(80mg, 46%)를 포움으로서 수득하였다. 이것을 MeOH(15ml)중의 7N NH3로 재용해시키고 밤새 110℃에서 밀폐된 튜브에서 가열시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3R,4S)-1-{[8-아자-9-데아자-8-(테트라하이드로푸란-2-일)-아데닌-9-일]메틸}-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘을 수득하였다. 이 생성물의 특징을 규명하지 않고 메탄올(2.0ml) 및 cHCl(2ml)중에 재용해시키며, 진공으로 농축시키고 생성된 잔류물을 이소프로판올로 분쇄시켜서 (3R,4S)-1-[(8-아자-9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘 히드로클로라이드(58)(52mg, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다.
반응식 16
실시예 45
7-벤질옥시메틸-6-O-벤질-9-데아자-9-포밀-N 2 ,N 2 -비스(4-메톡시벤질)-구아닌(59).
n-부틸리듐(0.5ml, 1.5M)을 불활성 대기하 -80℃에서 디에틸 에테르(6ml) 및 아니솔(3ml) 중의 7-벤질옥시메틸-6-O-벤질-9-브로모-9-데아자-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-구아닌[Evans, G.B.; Furneaux, R.H.; Hausler, H.; Larsen, J.S.; Tyler, P.C. manuscript in preparation)의 교반된 용액에 적가하였다. 이 반응물을 추가 30분 동안 -80℃에서 교반하고 나서 DMF(1.0ml) 을 첨가하고 반응물이 상온으로 가온되게 하였다. 반응물을 물(50ml)으로 켄칭하고 클로로포름(2X100ml)으로 추출하였다. 유기층을 합치고 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공에서 농축시켜서 고체 잔류물을 수득하였다. 고체를 에탄올로 분쇄하여 (59) (280mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. 용융점 172-174℃.
111.0, 78.4, 71.0, 67.9, 55.7, 49.5. C38H37N405에 대한 HRMS (MH+) 계산치 629.2764. 결과치 629.2749.
실시예 46
(3R,4R)-1-{[6-O-벤질-7-벤질옥시메틸-9-데아자-N 2 ,N 2 -비스(4-메톡시벤질)구아닌-9-일]메틸}-3-히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘 (60).
나트륨 시아노보로하이드라이드 (200 mg, 3.0 mmol)을 메탄올(10ml) 중의 화합물 59 (530 mg, 0.84 mmol) 및 4.HCl (163 mg, 1.06 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에 흡수시키고, 진공 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 크로마토그래피하여 화합물 60 (430 mg, 70%)을 백색 고형물로서 수득하였다. M.p. 98-100 ℃. 1H NMR δ7.49 (s, 1H), 7.35-7.12 (s, 14H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 5.59 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.85-4.73 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.23-4.12 (m, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.50-3.35 (m, 3H), 3.20 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H), 3.08 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 2.24 (brs, 1H). 13C NMR δ159.0, 158.4, 156.7, 153.1, 137.6, 137.0, 135.0, 131.5, 129.4, 128.9, 128.7, 128.4, 128.3, 128.1, 128.0, 125.7, 114.3, 110. 6, 105.1, 78.1, 73.1, 70.8, 68.0, 62.2, 60.7, 55.7, 54.8, 49.2, 48.9. C43H48N506에 대한 HRMS (MH+) 계산치 730.3605, 결과치 730.3629.
실시예 47
(3R,4R)-1-[(9-데아자구아닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 (61).
cHCl (2 mL)을 메탄올(4mL) 중의 화합물 60 (370 mg, 0.5 mmol) 용액에 적가하고, 형성된용액을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 물과 클로로포름 사이에서 분배시키고, 분리하고, 수층을 진공 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 실리카 겔 및 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 61 (39 mg, 28%)을 백색 고형물로서 수득하였다. M.p. 223-225 ℃. 1H NMR δ7.18 (s, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 2.35 (dd, J =1 0.3, 7.0 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H) . 13C NMR δ158.6, 152,8, 143.5, 129.6, 112.7, 107.9, 72.8, 62.6, 60.2, 54.8, 48.9, 47.8. C12H18N 5 0 3 에 대한 HRMS (MH+) 계산치 280.1410. 결과치 280.1413. 분석 (C12H17N5O3. 1/2H2O) C, H, N.
실시예 48: 만니히 반응 - 일반적인 절차
실시예 48.1 - 일반적인 절차
(3R,4R)-1-[(9-데아자구아닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘 (61).
(3R,4R)-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 히드로클로라이드 (4) (154 mg, 1.0 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (82 mg, 1.0 mmol)를 물(2 mL)에 용해시키고, 이 용액에 수성 포름 알데히드 (82 ㎕, 1.0 mmol) 및 데아자구아닌 (120 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 95 ℃에서 교반하였다. 실리카 겔 (1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2: McOH:NH 4 OH (5:4:1)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 아세트산 염으로서 화합물 n 을 수득하였다. HCl 염으로 전환시키고, 1H 및 13C NMR 스펙트럼 분석한 후, 화합물은 이미 보고된 것과 모든 면에서 일치한 것으로 나타났다[참조: Evans, G. B.; Furneaux, R. H.; Lewandowicz, A.; Schramm, V. L.; Tyler,.P. C. J. Med. Chem., in press].
표: 만니히 반응의 일반적인 절차에 의해 제조된 추가의 화합물
화합물 시간(h) 치환기 수율 (%)
R1 R2 R3
8 16 OH OH OH 47
10 1 OH OH NH 2 65
57 1 SBn OH NH 2 72
62 1 SPhpCl OH NH 2 72
63 3 OH OH Cl 78
64 3 OH OH N 3 65
65 1 OAc OAc NH 2 49
실시예 48.2
(3R,4R)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘 (8).
만니히 반응의 일반적인 절차(상기)를 수행하여 아세트산 염으로서 화합물 8 을 수득하였다. HCl 염으로 전환시키고, 1H 및 13C NMR 스펙트럼 분석한 후, 화합물은 이미 보고된 것과 모든 면에서 일치한 것으로 나타났다[참조:Evans, G. B.; Furneaux, R. H.; Lewandowicz, A.; Schramm, V. L.; Tyler, P. C. J. Med. Chem., in press].
실시예 48.3
(3R,4R)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 (10).
만니히 반응의 일반적인 절차(상기)를 수행하여 아세트산 염으로서 화합물 10 을 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH) δ8.20 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.22 (퀸텟트, J = 3.0 Hz, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 2.37 (brs, 1H), 1.82 (s, 3H). 13C NMR (d4-MeOH) 152.9, 151.9, 147.1, 132.0, 115.8, 108.2, 73.6, 63.1, 61.9, 56.0, 50.8, 49.5, 23.7. C12H18N5O2에 대한 HRMS (MH+) 계산치 264.1461. 결과치 264.1457.
실시예 48.4
(3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘 (57).
만니히 반응의 일반적인 절차(상기)를 수행하여 아세트산 염으로서 화합물 57 을 수득하였다. 아세트산 염을 이온 교환 크로마토그래피에 의해 유리 염기로 전환시켰다. 1H NMR (d4-MeOH) 8.17 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 5H), 3.93 - 3.90 (m, 1 H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 12.5, 8.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 9.5, 7.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H). 13C NMR (d4-MeOH) 152.5, 151.4, 147.4, 140.4, 130.4, 130.4, 129.8, 115.5, 112.9, 77.3, 62.7, 59.2, 49.3, 48.6, 37.5, 35.6. C19H24N50S에 대한 HRMS (MH+) 계산치: 370.1702. 결과치: 370.1694.
실시예 48.5
(3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(4-클로로페닐티오메틸)피롤리딘 (62).
만니히 반응의 일반적인 절차(상기)를 수행하여 아세트산 염으로서 화합물 62 을 수득하였다. 1H NMR (d 4 -MeOH) 8.25 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.15 (m, 4H), 2.89 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 2.47 (brs, 1H), 1.98 (s, 3H). 13C NMR (d 4 -MeOH) 153.0, 151.8, 146.1, 135.7, 134.0, 133.2, 132.2, 130.7, 115.7, 105.5, 74.6, 60.4, 57.3, 49.2, 47.7, 36.1, 23.0. C18H21CIN5OS에 대한 HRMS (MH+) 계산치: 390.1155. 결과치 390.1264.
실시예 48.6
(3R,4R)-1-[(6-클로로-9-데아자퓨린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 (63).
만니히 반응의 일반적인 절차(상기)를 수행하여 아세트산 염으로서 화합물 63 을 수득하였다. 1H NMR (D20) 8.34 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 12.1, 8.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.40 (brs, 1H), 1.82 (s, 3H). 13C NMR (d4-MeOH) 149.7, 148.6, 143.4, 137.6, 124.8, 104.5, 71.3, 60.7, 59.8, 54.4, 48.0, 47.8, 23.5. C12H16CIN4O2에 대한 HRMS (MH+) 계산치: 283.0962. 결과치: 283.0973.
실시예 48.7
(3R,4R)-1-[(6-아지도-9-데아자퓨린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘 (64).
만니히 반응의 일반적인 절차(상기)를 수행하여 아세트산 염으로서 화합물 64를 수득하였다. 1H NMR (D20) 9.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 12.0, 8.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.42 (brd, J = 11.4 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 11.9, 7.3 Hz, 1H), 2.48 (brs, 1H), 1.86 (s, 3H). 13C NMR (D2O) 141.7, 138.6, 133.6, 132.2, 111.7, 107.2, 71.4, 60.8, 59.9, 54.6, 48.0, 48.0, 23.7.
실시예 48.8
(3R,4R)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-아세톡시-4-(아세톡시메틸)피롤리딘 (65).
만니히 반응의 일반적인 절차(상기)를 수행하여 아세트산 염으로서 화합물 65를 수득하였다. 1H NMR (D2O) 8.25 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.05 (퀸텟트, J = 2.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). 13C NMR (D20) 172.9, 172.6, 153.0, 151.1, 145.4, 132.1, 115.6, 108.8, 76.6, 65.1, 59.6, 55.8, 48.6, 45.7, 23.4, 21.3, 21.1. C16H22N504에 대한 HRMS (MH+) 계산치: 348.1672. 결과치: 348.1669.
실시예 49
PNP의 억제
이 반응은 이노신(1mM) 및 무기 포스페이트(50mM, pH 7.4)를 히포크산틴 및 α-D-리보오스 1-포스페이트로 전환시키는 것을 포함한다. 이 방법에 의한 분석은, 억제제 농도가 적어도 효소 농도의 10배로 존재할 것을 요한다. 효소는 1.6pM으로 존재하였다. 반응 진행은 크산틴 옥시다아제(128 ㎍; 59 분/ml 반응 혼합물)에 의한 히포크산틴의 산화로부터의 요산 형성을 모니터링하므로써 커플링된 검정으로 수행하였다. 초기 해리 상수를 측정하는 데 0 내지 1nM의 억제제 농도를 사용하였다. Ki 을 0 내지 4분의 시간 간격으로 측정하고, 해리 평형 상수 Ki *를 35분 내지 45분의 시간 간격으로 측정하였다. 억제 상수 (Ki 또는 Ki *)를, Ki에 대해서는 식, v = (kcat)(A)/(Kmㆍ(1 + I/Ki) + A)에 따라, 그리고, Ki *에 대해서는 v = (kcat)(A)/(Km. (1 + I/Ki *) + A)에 따라 측정하였다.
화합물(8)에 의해 억제된 사람 PNP의 반응 속도 곡선이 도 1에 도시되어 있으며, 억제제의 농도는 우측에 기재되어 있다.
실시예 50
MTAP 및 MTAN의 억제
연속식 분광사진분석 검정 뿐만 아니라 불연속식 검정을 사용하여 본 발명의 억제제 및 MTAP 및/또는 MTAN의 생체내 억제를 특징화하였다. 연속식 분광사진분석 검정에서, MTA의 아데닌으로의 전환은 274Nm 흡광도에서 감소하는 것으로 측정되었다. 274nm에서, 스펙트럼 특성의 차가 최대였으며, 밀리몰 소멸 계수(cm-1)는 MTA에서 아데닌으로의 전환에 대해 1.6이었다. 불연속식 검정에서, 50mM 인산칼륨 완충액(pH 7.5) 중의 50μM[2,8-3H] MTA (285 cpm/pmol), 10mM KCl 및 효소를 함유하는 10 내지 20㎕ 혼합물을 실온에서 인큐베이팅시켰다. 반응을 1㎕의 진한 HCl 또는 60% 과염소산을 첨가하여 중단시켰다. 아데닌을 담체(6mM의 1 내지 2㎕)로서 첨가하고, 5㎕의 샘플을 박막 셀룰로오스 시트에 스팟팅시키고, 9:1 비율의 1M 암모늄 아세테이트(pH 7.55) 및 이소프로판올 중에서 전개시켰다. 아데노신 스팟이 자외선 흡광도에 의해 표시되고, 잘라 내어, 삼중수소의 함량을 계수하였다. 혈액 샘플중의 MTAP 활성을 분석하기 위해, 1:1의 혈액: 0.6% 트리톤 X-100을 함유하는 6㎕의 혼합물을 상기 기술된 검정 혼합물에 첨가하고, 박막 크로마토그래피로 분석하기 적합한 시간에 샘플을 취하였다. 마우스 간으로부터의 MTAP 활성 분석을 유사한 방식으로 달성하였다. 약 100㎍의 단백질을 함유하는 간 추출물(3㎕)을 적합한 시간 동안 검정 혼합물에 첨가한 후 박막 크로마토그래피에 의해 분석하였다.
서서히 시작되는(slow-onset) 억제 및 억제 상수
서서히 시작되는 억제에 대한 반응 속도 및 Ki 및 Ki 값의 측정을 기지 농도(1 내지 5nM)의 효소를 고농도의 기질과 다양한 농도의 억제제를 함유하는 반응 혼합물에 첨가하므로써 수행하였다. 150μM의 기질 농도가 일반적으로 MTA 뉴클레오시다아제에 대해 사용되었고, 200 μM의 기질 농도가 MTA 포스포릴라아제에 대해 사용되었다. 이들 농도는 274nM에서 0.7 내지 1.1 사이의 OD에 상응한다. 274nm에서의 흡광도가 감소함에 따라 생성물의 형성을 모니터링하였다. Ki * 측정을 위한 조건으로는 고농도의 기질을 사용하였다. 두 개의 대조군, 즉 하나는 억제제가 함유되지 않고, 다른 하나는 효소가 함유되지 않은 것을 실험에 포함시켰다. 억제제에 대한 이들 효소의 Ki 값을, 기지의 K과 기질 농도에 대해, 억제제의 부재하에서의 초기 속도에 대한 억제제의 존재 하에서의 초기 속도의 비를 억제제 농도에 대해, 하기 표현식에 대입시켜 계산하였다:
상기 식에서,
Vo'는 억제제의 존재 하에서의 속도이고,
Vo는 억제제의 부재 하에서의 속도이고,
[I]은 억제제 농도이고,
[s]는 기질 농도이다.
그리고, Ki *을 하기 표현식에 대입시켜 계산하였다.
상기 식에서,
Vs'는 억제제의 존재 하에서 평형 상태가 달성되는 정상 상태 속도이고,
Vs는 억제제를 함유하지 않는 대조군에서의 정상 상태 속도이다. 이들 식은 기질 및 전이 상태 유사 억제제가 효소에 대해 상호 배타적인 방식으로 결합하는 경우의 경쟁적 억제를 기술한 것이다.
실시예 51
생체내 마우스 MTAP의 억제
마우스에 200마이크로그램의 화합물 57을 먹이고, 혈액 샘플을 시간 함수로서 채혈하였다. 세포를 융해시키고, MTA를 함유하는 검정 혼합물 중에서 잔류하는 MTAP 활성에 대해 검정하였다. 이러한 검정에서 [2,8- 3 H] MTA로부터 아데닌의 방출을 측정하였다. 이 결과가 도 2에 도시된다.
본 발명은 실시예에 의해 기술되었지만, 발명의 범주에서 출발하지 않고 변경 또는 변형이 이루어질 수 있음을 인지해야 할 것이다. 또한, 특이적 특징에 대해 공지의 등가물이 존재하는 경우, 이러한 등가물은 본 명세서에서 구체적으로 언급된 것으로 포함된다.
산업상 이용성
본 발명은 PNP, PPRT, MTAP, MTAN 및/또는 NH의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 그러므로, 이들 화합물은 PNP, PPRT, MTAP, MTAN 및/또는 NH의 억제가 요망되는 질환의 치료에 유용한 것으로 기대된다. 이러한 질환은 암, 박테리아 감염, 원충류 감염 또는 T 세포 매개된 질환을 포함한다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 이의 프로드러그:
    상기 식에서,
    V는 CH2 및 NH으로부터 선택되며, W는 NR1 및 NR2로부터 선택되거나; V는 NR1 및 NR2로부터 선택되며 W는 CH2 및 NH로부터 선택되고;
    X는 R 또는 S-형태로 CH2 및 CHOH로부터 선택되며;
    Y는 수소, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되며, 단, V가 NH, NR1 및 NR2로부터 선택되면, Y는 수소이고;
    Z는 수소, 할로겐, 히드록시 SQ, OQ 및 Q로부터 선택되고, Q는 임의로 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이며;
    R1은 화학식 (II)의 라디칼
    이고:
    R2는 화학식(III)의 라디칼
    이고;
    A는 N, CH 및 CR로부터 선택되고, R은 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴, OH, NH2, NHR 3 , NR 3 R4 and SR S 로부터 선택되고, R 3 , R 4 및 R 5 은 각각 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 또는 아릴기이고;
    B는 OH, NH2, NHR6, SH, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고, R6 은 임의로 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이고;
    D는 OH, NH2, NHR7, 수소, 할로겐 및 SCH 3 으로부터 선택되고, R7은 임의로 치횐된 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이고;
    E는 N 및 CH로부터 선택되고;
    G는 CH2 및 NH로부터 선택되거나, G는 부재하고, 단, W가 NR1 또는 NR2 이고 G가 NH이면, V는 CH2이고, V가 NR1 또는 NR2 이고, G가 NH이면, W는 CH2이다.
  2. 제 1항에 있어서, Z가 수소, 할로겐, 히드록시, SQ 및 OQ로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, V가 CH2임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, G가 CH2임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, Z가 OH임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, Z가 SQ임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항, 제 3항, 제 4항 및 제 5항중 어느 한 항에 있어서, Z가 Q임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서, W가 NR1임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서, W가 NR2임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서, W가 NH, NR1 또는 NR2로부터 선택되고 X가 CH2임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 6항 및 제 9항중 어느 한 항에 있어서, V, X 및 G가 모두 CH2이고, Z가 OH이며, W가 NR1임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 5항, 제 7항 및 제 9항중 어느 한 항에 있어서, V, X 및 G가 모두 CH2이고, Z가 SQ이며, W가 NR1임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한 항에 있어서, Y가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한 항에 있어서, Y가 히드록시임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 있어서, B가 히드록시임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 있어서, B가 NH2임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 17항중 어느 한 항에 있어서, A가 CH임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1항 내지 제 17항중 어느 한 항에 있어서, A가 N임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1항 내지 제 19항중 어느 한 항에 있어서, D가 H임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1항 내지 제 19항중 어느 한 항에 있어서, D가 NH2임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1항 내지 제 21항중 어느 한 항에 있어서, E가 N임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1항에 있어서,
    (3R,4R)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘;
    (3R,4R)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘;
    (3R,4R)-1-[(8-아자-9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘;
    (3R,4R)-1-[(8-아자-9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘;
    (3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘;
    (3S,4R)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3,4-di히드록시-4-메틸티오메틸피롤리딘;
    (3R,4S)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)피롤리딘;
    N-(9-데아자히포크산틴-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨;
    N-(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸-l,4-디데옥시-l,4-이미노-D-리비톨;
    (3R,4R)-3-히드록시-4-히드록시메틸-1-(히포크산틴-9-일)피롤리딘;
    (3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)피롤리딘;
    (3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘;
    (3R,4S)-1-[(8-아자-9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(벤질티오메틸)피롤리딘;
    (3R,4R)-1-[(9-데아자구아닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘;
    (3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(4-클로로페닐티오메틸)피롤리딘;
    (3R,4R)-1-[(6-클로로-9-데아자퓨린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘;
    (3R,4R)-1-[(6-아지도-9-데아자퓨린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피롤리딘;
    (3R,4R)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-아세톡시-4-(아세톡시메틸)피롤리딘; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 이의 프로드로그임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 약제학적 유효량의 제 1항 내지 제 23항중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 치료를 필요하는 환자에게 제 1항 내지 제 23항중 어느 한 항의 약제학적 유효량의 화합물을 투여함을 포함하여 퓨린 포스포리보실트랜스페라제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 5'-메틸티오아데노신 포스포릴라제, 5'-메틸티오아데노신 뉴클레오시다제 및/또는 뉴클레오시드 하이드롤라제를 억제하는 것을 필요로 하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법
  26. 제 25항에 있어서, 질환 또는 상태가 암, 박테리아 감염증, 원생류 감염증, T-세포 매개된 질환임을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, T-세포 매개된 질환이 건선, 관절염, 또는 이식 거부반응임을 특징으로 하는 방법.
  28. 퓨린 포스포리보실트랜스페라제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 5'-메틸티오아데노신 포스포릴라제, 5'-메틸티오아데노신 뉴클레오시다제 및/또는 뉴클레오시드 하이드롤라제를 억제하는 것을 필요로 하는 질환 또는 상태를 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 제 1항 내지 제 23항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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