KR20050092121A

KR20050092121A - 심혈관, 심폐, 폐 또는 신장 질환의 예방이나 치료를 위한텔미사탄과 아토바스타틴의 약제학적 배합물

Info

Publication number: KR20050092121A
Application number: KR1020057013217A
Authority: KR
Inventors: 악셀 리델; 요셉-마리아 센드라; 요셉 엠 이 라이터; 슈테판 카오슈케; 미하엘 마크
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2003-01-16
Filing date: 2004-01-14
Publication date: 2005-09-20
Also published as: CA2513277A1; EP1587479A2; EA009874B1; NO20053837L; JP2006515614A; ZA200503542B; AU2004204352A1; EA200501058A1; WO2004062557A3; HRP20050654A2; MXPA05007103A; US20040259925A1; BRPI0406455A; DE10301371A1; CN1738617A; WO2004062557A2; UA84282C2; RS20050537A; EP1587479B1; ATE536871T1

Abstract

본 발명은 특히 당뇨병으로 진단받았거나 전당뇨병으로 의심되는 사람의 혈압과 지질 수준의 조절이 필요한 적응증에서, 내피 기능을 향상시키고 기관, 조직 및 혈관을 보호함으로써, 심혈관, 심폐, 폐 또는 신장 질환을 예방하거나 치료하는 방법에 대한 것이다. 전술한 방법은 또한, 당뇨병과 전당뇨병을 예방하는 데, 및 정상 혈압을 가진 환자의 대사 증후군과 인슐린 저항성을 치료하는 데 사용된다. 이 방법은 일반적으로 텔미사탄이나 이의 동질이상체 또는 이의 염과 아토바스타틴의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 질환의 예방이나 치료를 위해 동시에, 별개로 또는 연속적으로 배합된 제제로서 텔미사탄이나 이의 동질이상체 또는 이의 염과 아토바스타틴을 포함하는 적합한 약제학적 조성물에 대한 것이다.

Description

심혈관, 심폐, 폐 또는 신장 질환의 예방이나 치료를 위한 텔미사탄과 아토바스타틴의 약제학적 배합물{Pharmaceutical combination of telmisartan and atorvastatin for the prophylaxis or treatment of cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary or renal diseases}

본 발명은 심혈관, 심폐, 폐 또는 신장 질환을 예방하거나 치료하는 방법, 특히 당뇨병으로 진단받았거나 전당뇨병으로 의심되는 사람의 당뇨병과 전당뇨병을 예방하는 방법 또는 정상 혈압을 가진 환자의 대사 증후군과 인슐린 저항성을 치료하는 방법에 대한 것이다. 이 방법은 치료할 필요가 있는 환자에게 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 텔미사탄과 HMG-CoA-환원효소 억제제인 아토바스타틴이나 이의 동질이상체 또는 이의 염의 유효량을 투여하는 것을 일반적으로 포함한다. 더욱이 본 발명은 텔미사탄과 아토바스타틴 또는 이의 동질이상체 또는 이의 염을 이러한 질환의 예방이나 치료에 동시에, 별개로 또는 연속적으로 사용하기 위한 배합된 제제로서의 적합한 약제학적 조성물 뿐 아니라 이러한 질환의 예방이나 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데 있어 텔미사탄과 아토바스타틴 또는 이의 동질이상체 또는 이의 염의 배합 용도에 관한 것이다.

안지오텐신 Ⅱ(ANG Ⅱ)는 병태생리학, 특히 사람의 혈압을 가장 강하게 상승시키는 물질로 중요하다. 게다가, ANG Ⅱ는 혈압 상승 효과 뿐 아니라 좌심실 비대, 혈관 비후, 죽상동맥경화, 신부전 및 뇌졸증(stroke) 원인이 되는 성장 촉진 효과가 있는 것으로 공지되어 있다. 한편, 브라디키닌은 혈관확장과 조직 보호 작용을 갖는다. 그래서, ANG Ⅱ 길항제는 포유류의 혈압 상승과 울혈성 심부전의 치료에 적합하다. ANG Ⅱ 길항제의 예는 제EP-A-0 502 314호, 제EP-A-0 253 310호, 제EP-A-0 323 841호, 제EP-A-0 324 377호, 제US-A-4 355 040호 및 제US-A-4 880 804호에 기재되어 있다. ANG Ⅱ 길항제의 예는 칸데사탄, 에프로사탄, 이베사탄, 로사탄, 올메사탄, 타소사탄, 발사탄 또는 텔리사탄이다.

ANG Ⅱ 길항제의 항고혈압 및 신장 보호 작용은 예를 들어 다음 간행물에 기술되어 있다:

[참조: ㆍW. Wienen et al.: Antihypertensive and renopretective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic(D) rats, 2n Lnt. Symposium on Angiotensin Ⅱ Antagonism, February 15-18, 1999, The Queen Elizabeth Ⅱ Conference Center, London, UK, Book of Abstracts, Abstract No. 50;

ㆍ J. Wagner et al.: Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin, Exp. Hypertens., vol. 20(1998), p. 205-221; and

ㆍ M. Bohm et al.: Angiotensin Ⅱ receptor blockade in TGR(mREN2)27: Effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., vol. 13(8)(1995), p. 891-899].

제1의 임상 시험에서 발견된 ANG Ⅱ 길항제의 기타 신보호 효과가 예를 들어 다음 간행물에 기재되어 있다:

[참조: ㆍ S. Andersen et al.: Renoprotective effects of angiotensin Ⅱ receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Lnt., vol. 57(2)(2000), p. 601-606;

ㆍ L. M. Ruilope: Renoprotection and renin-angiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am. J. Hypertens., vol. 10(12 PT 2) Suppl. (1997), p. 325-331; and

ㆍ J. F. E. Mann: Valsartan and the kidney: Present and future, J. Cardiovasc. Pharmacol., vol. 33, Suppl. 1(1999), p. 37-40]

더욱이, 내피 이상에 대한 ANG Ⅱ 길항제의 효과가 예를 들어 다음 간행물에 기재되어 있다:

[참조: ㆍ E. L. Schiffrin et al.: Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation, vol. 101(14)(2000), p. 1653-1659;

ㆍ R. M. Touyz et al.: Angiotensin Ⅱ stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular signal-regulated kinases, J. Hypertens., vol. 17(7) (1999), p. 907-916;

ㆍ E. L. Schiffrin: Vascular remodelling and endothelial function in hypertensive patients: Effects of antihypertensive therapy, Scand. Cardiovasc. J., vol. 32, Suppl. 47(1998) p. 15-21; and

ㆍ Prasad: Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation, vol. 101(2000), p. 2349 ff.]

또한, ANG Ⅱ 길항제는 AT1 수용체를 선택적으로 길항하고 항성장 효과와 조직 재생 효과에 부분적으로 작용하는 AT2 수용체에는 작용하지 않는다는 사실이 공지되었다.

제EP-A1 013 273호는 또한 상피아래 부위의 AT1-수용체의 증가나 상피의 AT2-수용체 증가와 관련된 질환, 특히 다양한 폐질환의 치료를 위해 AT1-수용체 길항제나 AT2-수용체 조절제의 용도에 대해 기술하고 있다.

다른 관점에서, 고혈압은 빈번히 고지혈증과 동시에 존재한다는 시실이 밝혀졌다. 두 증상 모두는 빈번히 해로운 심혈관 사건을 일으키는 심혈관 질환으로의 진행에 심각한 위험 요인으로 생각된다.

고콜레스테롤혈증과 고지혈증은 예를 들어 관상동맥, 경동맥 및 말초동맥을 포함한 동맥내에 비정상적으로 분포된 지질 침착으로 특징되는 상태인 죽상동맥경화의 개시에 관여한다. 따라서, 이러한 불규칙적 지질 분포는 심장 관상동맥 손상, 심혈관 질환의 특징적 징후이고, 이의 중증도 및 발병률은 당뇨병의 존재 여부, 환자의 성별, 흡연 여부 및 고혈압의 부작용으로 발생하는 좌심실 비대에 의해 영향을 받는다[참조: Wilson et al., Am. J. Cardiol., vol 59(14)(1987), p. 91G-94G].

타입 2 당뇨병의 두 가지의 병태생리학적 증상의 발현은 췌장의 베타 세포에서 인슐린의 분비 감소와, 간, 골 근육 및 지방 조직의 표적 기관에서 인슐린 저항성이다. 일반적으로 두 요소의 복합적 붕괴가 존재한다. 이 질환은 공복시 고혈당증, 즉 단식 10-12 시간후 혈당 농도가 혈장의 dl 당 역치 125mg 이상으로 진단된다. 타입 2 당뇨병 발현은 티아졸리딘디온(글리타존) 종류의 화합물을 사용하여 조절 치료가 가능하다. 이러한 화합물은 순환하는 인슐린의 이용을 향상시켜 혈당 수준을 낮춘다(인슐린 민감제). 동시에 증가된 인슐린 수준은 피드백 메카니즘으로 감소되고 이러한 방식으로 췌장에 부하가 감소된다. 트로글리타존, 로시글리타존 또는 피오글리타존과 같은 인슐린 민감제는 PPAR(페록시좀의 증식 활성화된 수용체) 감마로 공지된 특이한 핵 수용체에 결합함으로써 이러한 활성을 상승시킨다.

국제 공보 제WO95/06410호는 전신성 자가면역 질환을 포함한 만성 염증성 질환의 치료를 위한 안지오텐신 Ⅱ의 용도에 대해 기술하고 있다. 당뇨병은 많은 전신성 자가면역 질환 중 한 예로 소개되고 있다. 자가면역 질환은 유전이 원인으로 30세 이하의 젊은 층에 주로 발생하는 타입 1 당뇨병을 포함하고, 췌도염은 다양한 요인에 영향을 받아 발생하며 결국 B 세포가 파괴되어 췌장은 인슐린을 소량 또는 전혀 생산할 수 없게 된다. 타입 2 당뇨병은 자가면역 질환으로 간주되지 않는다.

모든 타입 2 당뇨병 환자가 진단시 관상동맥 질환의 증후를 보이기 때문에, 예를 들어 당뇨병의 원인이, 비정상적 당 내성, 공복시 혈당증가, 인슐린 저항성, 고혈압, 이상지질혈증 또는 구심성 비만과 같은 많은 위험 요인으로 표현될 수 있는 복합적 대사 장애인 것으로 더욱 추정된다. 인슐린 저항성의 발현율은 특히 고트리글리세라이드혈증과 저 HDL-콜레스테롤혈증을 가진 환자에게 더욱 두드러진다. 타입 2 전당뇨병, 대사 증후군, X 증후군 또는 인슐린 저항성 증후군을 참조한다. 제1기에서, 표적 조직의 인슐린 반응 감소는 혈당 수준을 정상 범위로 유지하기 위해 췌장에서 인슐린 분비를 증가시킨다. 수년 동안 과도하거나 증가된 인슐린을 생산 후, 췌장 베타 세포에서의 인슐린 분비가 더 이상 증가될 수 없는 시기에 이르게 된다. 다음으로, 비정상적 당 내성기가 시작된다. 신체는 공복시 더이상 충분한 당 피크 수치를 흡수할 수 없게 된다. 최종적으로, 공복시 혈당이 지속적으로 높게 유지시 당뇨병의 발현이다.

빈번히 심장에서 왼쪽 어깨와 왼쪽 팔 아래로 퍼지는 가슴의 심각한 압통이 특징적인 협심증은 빈번하게 β-차단제, 질산염 또는 칼슘 채널 차단제를 지질 강하제와 배합하여 치료한다.

협심증은 빈번히 심장 허혈에 이르고 일반적으로 관상동맥 질환이 원인이다. 외과적으로 치료시, 협심증 환자는 빈번히 혈관 재생술이 원인인 외상에 대한 단기 증식 반응이나 이식된 혈관과 혈관 재생 단편 모두에서 장기간 진행성인 동맥경화 과정을 경험하는 재협착과 같은 합병증으로 고통받는다.

지질과 콜레스테롤을 저하시키는 가능한 특정 치료법은 콜레스테롤 생합성 대사 경로 초기에 해당하는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-보조효소 A의 메발로네이트로의 전환을 촉매하는 효소 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-보조효소 A-환원효소(HMG-CoA-환원효소)의 활성을 억제하는 것을 기본으로 한다. 공지된 HMG-CoA-환원효소의 억제제로 예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴 또는 아토바스타틴과 같이 어미가 "스타틴"인 진균 대사로부터 유도된 화합물이다.

아토바스타틴은 효소 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 보조효소 A-환원효소(HMG-CoA-환원효소)의 강력한 억제제로서 저밀도 지질단백콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 데 관여하는 콜레스테롤 생합성에 있어 고급의 간 선택적 억제제로 공지되었다. 이러한 활성이 결합된 고지혈증, 임상에서 정상적 동맥경화 질환의 치료, 및 또한 동맥경화의 진행을 억제하는 데 있어, 이 분자에 대한 관심을 유발하는 원인이다.

또한, LDL-C 수준을 낮춤으로써 관상동맥 질환에 대해 보호 효과를 제공한다[참조: 예를 들어, "Scandinavian Simvastatin Survival Study" or 4S Study, published in the Lancet, vol. 344(1994), P. 1383-1389, or the study "Prevention of coronary heart disease with privastatin in men with hypercholesterolemia, Published by Shepherd et al., in the New England Journal of Medicine, vol. 333(1995), p. 1301-1307]

기타 연구는 인슐린 비의존성 당뇨병에서 심장 발작, 뇌졸증 및 관상동맥 질환의 발현율에 대한 스타틴계 약물의 보호 효과를 측정하기 위해 실시되었다: "협동 아토바스타틴 당뇨병 연구" 또는 CARDS 연구, "혈관재개에 대한 아토바스타틴 치료", AVERT 연구 및 "앵글로-스칸디나비안 심장 결과 시험" 또는 ASCOT 연구.

고혈압이 전술한 바와 같이 빈번히 고지혈증이나 타입 2 당뇨병과 함께 나타나고 이러한 징후가 빈번히 해로운 심혈관 사건에 이르는 심혈관계 질환으로의 진행에 주요 위험 인자이기 때문에 환자의 이러한 상태를 예방하거나 치료하는 단일 요법의 접근법이 유익하다. 또한, 배합 요법은 ANG Ⅱ 길항제가 효과적인 것으로 밝혀진 심폐, 폐 또는 신장 질환의 예방이나 치료를 향상시켜 유리할 수 있다.

본 발명의 목적은 고혈압 치료와 또한 고지혈증의 치료 및 동시에 타입 2 당뇨병의 치료 및 또한 전당뇨병의 복합적 대사 장애의 처음 출현 치료에 적합하여 타입 2 당뇨병을 예방하는 데 사용될 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

HMG-CoA-환원효소 억제제와 ANG Ⅱ 길항제를 포함하는 배합된 치료제 및 대응하는 조성물은 이미 제안된 바 있다.

ㆍ 국제 공보 제WO95/26188호는 HMG-CoA-환원효소 억제제와 ANG Ⅱ 길항제를 사용해 죽상동맥경화를 치료하고 콜레스테롤을 낮추는, 사용될 수 있는 가능한 방법에 대해 기술하고 있다. HMG-CoA-환원효소 억제제로 프라바스타틴, 심바스타틴 및 로바스타틴이 언급되었다. 로사탄은 사용가능한 ANG Ⅱ 길항제로 언급되었다.

ㆍ 국제 공보 제WO97/37688호는 고혈압과 죽상동맥경화를 포함하여 많은 상태의 치료에 HMG-CoA-환원효소 억제제와 ANG Ⅱ 길항제의 배합 사용에 대해 기술하고 있다. 가능한 HMG-CoA-환원효소 억제제로 심바스타틴, 로바스타틴 및 플루바스타틴이 언급되었다.

ㆍ 국제 공보 제WO99/11260호는 특정 HMG-CoA-환원-억제제와 ANG Ⅱ 길항제를 배합 사용해 혈압과 지질 수준을 낮추고 또한 포유류에서 협심증과 죽상동맥경화를 치료하는 것에 대해 기술하고 있다. 특정 HMG-CoA-환원효소 억제제는 아토바스타틴이다. 가능한 ANG Ⅱ 길항제로 언급된 로사탄, 이베사탄 및 발사탄이 바람직하게 사용된다. 기타 언급된 ANG Ⅱ 길항제는 칸데사탄과 에프로사탄이다.

ㆍ 국제 공보 제WO00/45818호는 당뇨병성 신경병증을 완하시키고 특히 단뇨병을 앓는 환자의 신경 전달 속도와 신경 혈류를 향상시키기 위해, HMG-CoA-환원효소 억제제와 ANG Ⅱ 길항제의 배합 사용에 대해 기술하고 있다. 가능한 배합의 상기 예는 ANG Ⅱ 길항제인 로사탄, 이베사탄, 발사탄 및 칸데사탄, 바람직하게 칸데사탄과 함께 프라바스타틴, 심바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 및 스타틴(E)을 포함하는 배합이다.

ㆍ 국제 공보 제WO01/15674호는 안지오텐신계의 억제제를, 뇌졸증, 울혈성 심부전, 심혈관으로 인한 사망, 심근 경색, 협착증 악화, 심장기능 정지, 혈관재개 과정, 당뇨 및 당뇨 합병증과 같은 심혈관계 사고를 예방하기 위한 이뇨제나 아스피린, 기타 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제와 병용하는 것에 대해 기술하고 있다. 가능한 배합의 예로 캅토프릴, 이미다프릴, 라미프릴 등과 같이 어미가 "-프릴"인 화합물인 안지오텐신-전환-효소(ACE) 억제제를 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 또는 플루바스타틴인 콜레스테롤 수준 저하제와 함께 배합하는 것이다.

본 발명의 범위내에서, 본 발명에 이르러 놀랍게도 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 텔미사탄과 이의 염이 공지된 방법으로 혈압을 감소시킬 뿐 아니라 또한 PPAR 감마 수용체에 의해 조절되는 것으로 밝혀진 전사인 세포계에서 유전자 발현을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상당한 효과를 확증하기 위해 안정하게 변형된 세포주로 이 효과를 관찰하고 정량화하였다(참조: 실시예 2). 사용된 세포는 두개의 유전자 구성으로 변형된 CHO 세포이다. 이의 제1 구성은 5배로 반복된 효모 Gal4 결합 부위(참조: GeneBank Sequence AF058756)를 가진 합성 프로모터의 조절하에 북미반딧불이(Photinus pyralis)(참조: de Wet JR, Mol Cell Biol(1987) 7:725)의 루시페라제 유전자로 암호화한다. 제2 구성은 사람의 PPAR 감마2 전사 인자(참조: GeneBank Sequence U79012)의 리간드 결합 도메인과 효모의 GAL4 DNA 결합 도메인(참조: 아미노산 1-147; Sadowski I, Nucleic Acids Res (1998) 17: 7539)으로 이루어진 융합 단백질을 암호화한다.

PPAR감마-조절된 유전자 전사 유도는 항당뇨제(예: 로시글리타존)로 사용된 티아졸리딘디온으로 공지되었고 PPAR감마 수용체에 결합하여 활성화하는 작용을 나타낸다. 여기 사용된 시험 시스템의 범위내에서 이러한 효과는 변형된 세포주의 유도된 루시페라제 활성으로 정량화된다. 기대와는 달리 텔미사탄의 경우 루시페라제 활성의 동일한 유도가 PPAR감마 TDYDCP에 활성 성분이 결합함으로써 발생하지 않는다. PPAR감마 수용체에 텔미사탄의 결합은 다양한 시험 시스템에서 감지될 수 없다. 이는 고 친화력을 가진 합성된 PPAR감마 리간드가 존재하지 않는 경우, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 텔미사탄으로 인해 PPAR감마에 대한 보조인자 단백질의 친화력 증가로 또한 보조인자 단백질이 집결됨을 추정할 수 있다. 다음으로 PPAR감마 수용체로 조절되는 유전자 전사 활성화가 일어나고 이러한 활성화는 이러한 보조인자로 매개된다. 이러한 유전자의 유도가 티아졸리딘디온의 항당뇨 활성의 원인이 되기 때문에, 텔미사탄으로 동일한 유전자 유도는 상당한 항당뇨 활성에 이르게 될 것이라고 추측할 수 있다. 그래서, 이러한 활성 성분은 고혈압 뿐 아니라 타입 2 당뇨병을 치료하고 예방하는 데 적합하다. 대사 증후군, X 증후군 또는 인슐린 저항성 증후군의 치료와 예방에도 또한 적합하다.

텔미사탄과 이의 염의 이러한 새로운 치료 효과 발견은 특히 타입 2 당뇨병으로 진단되거나 전당뇨병으로 의심되거나 인슐린 저항성 증후군으로 알려진 대사 장애로 진단된 경우, 사람이나 포유류의 심혈관, 심폐, 폐 또는 신장 질환의 예방이나 치료를 위한 약제학적 조성물 제조에 사용될 수 있음을 의미한다.

고지혈증이나 죽상동맥경화와 결합된 고혈압의 예방이나 치료, 또는 천식, 기관지염 또는 간질성 폐질환 환자의 치료에 특히 중요하다.

또한, 타입 2 당뇨병과 타입 2 전당뇨병의 치료와 예방에 적합하다. 이에는 대사 증후군, X 증후군이나 인슐린 저항성 증후군의 치료와 예방을 포함한다. 특히 고지혈증이나 죽상동맥경화와 결합된 고혈압 환자의 치료나 예방, 또는 천식, 기관지염 또는 간질성 폐질환 환자의 치료에 중요하다.

타입 2 당뇨병 자체는 공복시 혈당 수준이 혈장 dl당 125mg 초과이다; 혈당 수치의 측정은 일상적 의학적 분석에서 표준적 과정이다. 당 내성 테스트를 실시하는 경우, 75g의 당을 공복에 섭취한 2시간 후, 당뇨 혈당 수준은 혈장 dl당 200mg 초과일 것이다. 당 내성 테스트에서, 75g의 당은 공복 10-12 시간 후 테스트 환자에게 경구 투여하고, 당 섭취 직전과 섭취 1 및 2시간 후의 혈당 수준을 기록한다. 건강한 대상체에서는 당 섭취 전 혈당 수준이 혈장 dl당 60 내지 110mg, 당 섭취 1시간 후 dl 당 200mg 미만, 2시간 후 dl 당 140mg 미만일 것이다. 만약 2시간 후 수치가 140 내지 200mg이라면 비정상적 당 내성으로 간주된다.

만약 인슐린 저항성이 감지될 수 있다면, 이는 특히 전당뇨병을 강하게 암시한다. 그래서, 이러한 사람은 어떤 직접적 병리학적 중요성을 갖지 않으면서, 당 항상성을 유지하기 위해 다른 사람보다 2-3 배 많은 인슐린이 필요로 한다. 인슐린 저항성을 측정하는 가장 확실한 방법은 정상혈당(euglycaemic) 고인슐린혈증 클램프 시험이다. 당에 대한 이슐린의 비가 결합된 인슐린-당 융합 기술 범위내에서 측정된다. 인슐린 저항성이 존재한다면 당 흡수는 조사된 배경 집단의 25번째 이하의 백분위이다(WHO 정의). 클램프 시험보다 다소 덜 어려운 최소 모델은 정맥내 당 내성 시험 동안 혈액의 인슐린과 당 농도를 고정된 시간 간격으로 측정하여 이로부터 인슐린 저항성을 계산하는 것이다. 다른 측정 방법은 수학적인 HOMA 모델이다. 인슐린 저항성은 공복시 혈당과 공복시 인슐린 농도로 계산된다. 이 방법에서는 간장성과 말초성 인슐린 내성을 구별하는 것이 불가능하다. 이러한 과정은 매일 실시로 인슐린 저항성을 측정하기 때문에 실제로는 적합하지 않다. 일반적으로는 다른 요인들이 인슐린 저항성을 측정하기 위한 매일 임상 실시로 다른 변수들이 사용된다. 환자의 증가된 트리글리세라이드 수준이 인슐린 저항성의 존재와 유의하게 관련이 있기 때문에 트리글리세라이드 농도를 바람직하게 사용한다.

그래서, 공복시 혈당 수준이, 정상의 최대 수준인 혈장 dl당 110mg이상이고 당뇨병을 암시하는 혈장 dl당 역치 125mg를 초과하지 않는다면 전당뇨병이 의심된다. 전당뇨병의 또 다른 진단은 비정상적 당 내성으로, 즉 당 내성 시험을 위해 공복시 75g의 당을 섭취한 2시간 후 당이 혈장 dl당 140-200mg으로 존재하는 혈당 수준을 말한다.

혈중 150mg/dl 이상의 트리글리세라이드 수준 역시 전당뇨병의 존재를 나타낸다. 혈중 저HDL 콜레스테롤 수준은 이러한 의심을 확증한다. 여성에게 당이 혈장 dl당 40mg 이하의 수준으로 존재시 지나치게 낮은 것으로 간주되나 남자에게는 혈장 dl당 50mg 이하의 수준으로 존재시 지나치게 낮은 것으로 간주된다. 혈중 트리글리세라이드와 HDL 콜레스테롤은 또한 의학적 분석에서 표준 방법으로 측정될 수 있고, 이는 예를 들어 문헌[참조: Thomas L(Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000]에 기술되어 있다. 추가로, 또한 전당뇨병은 공복시 혈당 수준이 혈장 dl당 110mg 초과의 당이 존재시 확실히 의심된다. 측정된 혈당 수준이 이러한 수치의 범위내라면, 판단을 돕기 위한 추가 조치로 엉덩이 치수와 허리 치수의 비를 사용할 수 있다. 만약 이 비가 여성의 경우 0.8, 남성의 경우 1을 초과시 치료가 필요하다.

텔미사탄은 특히 고혈압 역시 치료되어야 하는 경우로 당뇨병이나 의심성 전당뇨병 치료를 위해 필요하다. 이는 수축기 혈압이 140mmHg을 초과하고 이완기 혈압이 90mmHg을 초과하는 경우이다. 환자가 당뇨 증상으로 고통스러워 한다면, 수축기 혈압을 130mmHg 이하로, 이완기 혈압을 80mmHg 이하로 낮추는 것이 현재로선 추천된다. 이런 수준에 도달하기 위해선, 특정 경우 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제를 이뇨제나 칼슘 길항제와 병용할 필요가 있다. 용어 "이뇨"는 하이드로클로로티아지드(HCTZ)와 같은 티아지드나 티아지드 유사체, 클로파미드, 지파미드 또는 클로르탈리돈, 스피로노락톤 또는 에플레논과 같은 알도스테론 길항제 및 푸로세미드와 피레타니드와 같은 고혈압을 치료하는 데 적합한 기타 이뇨제 및 이의 아밀로라이드와 트리암테렌과의 병용을 포함한다.

본 발명은 전당뇨병 진행이 예방되어야 하거나 당뇨병 증상이 치료되어야 할 경우마다, 대상체의 상승된 혈압을 치료하기 위해 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 텔미사탄이 필요함을 의미한다.

상승된 혈압(2차적인 고혈압)의 모든 경우에서 오직 10%만이 예를 들어 신장 질환과 같이 원인을 확인하는 것이 가능하다. 일반적으로 2차적인 고혈압은 원인을 치료하고 제거함으로써 치료될 수 있다. 그러나 모든 경우의 거의 90%가 1차적 고혈압으로 정확한 원인이 알려져 있지 않아 직접적으로 치료할 수 없다. 상승된 혈압의 부정적 효과는 라이프스타일을 바꾸고 정확한 치료로 감소될 수 있다. 상이한 위험 인자의 상호 작용이나 개인의 위험 인자의 결합된 발현이 고혈압의 원인으로 보인다. 특히, 고혈압과 지방 및 당 대사 장애와의 결합은 증가하는 정도로 관찰된다. 이러한 장애는 빈번하게 초기에는 인지할 수 없으나 혈액 내 트리글리세라이드와 당 수준의 증가와 저HDL 콜레스테롤혈증으로 인지할 수 있다. 상당히 진행된 단계에서는, 또한 비만도의 느린 증가로 감지할 수 있다. 이러한 장애는 인슐린 저항성 증가로 설명될 수 있다. 인슐린 효과가 적어질수록 지방과 당 대사에 더 많은 문제가 생긴다. 최종 분석에서, 이 모든 장애의 결합은 당 질환인 당뇨병과 조기 사망의 원인인 심장이나 혈관 질환의 관련 가능성을 증가시킨다.

일차적 또는 필수적 고혈압은 다인성 질환이기 때문에, 인슐린 저항성이나 고인슐린혈증이 고혈압의 유일한 원인은 아닌 것 같다. 그러나, 많은 관찰은 인슐린 대사의 결함이 혈압을 높이는 효과를 나타내고 그래서 고혈압에 걸리기 쉽게 된다. 이와 관련하여 고혈압 인슐린 저항성을 참조할 수 있다. 그래서 인슐린 저항성의 존재는 정상 체중의 고혈압과 정상 혈압인의 친족의 약 50%에서 감지될 수 있다. 날씬한 고혈압 환자보다 비만 환자에서 더 높은 수준의 인슐린 저항성이 존재할 뿐 아니라 고혈압과 고인슐린혈증 사이에 더 밀접한 관련이 있다.

평가는 전 세계에서 음식을 과도하게 섭취하는 성인의 약 삼분의 일이 고혈압과 지방 및 당 대사 장애의 결합으로 영향을 받고 있고 이 수치는 더욱 증가할 것이라는 가정을 바탕으로 한다. 결과로 상기 대사 장애를 가능하면 가장 초기 단계에서 늦추거나 중지시킬 수 있고, 동시에 증가된 혈압이 건강에 미치는 해로운 영향을 제거할 수 있는 약물이 필요하다.

본 발명은 고혈압과 고지혈증을 동시에 치료할 수 있고 타입 2 당뇨병이나 전당뇨병의 복합성 대사 장애의 일차 징후를 치료하는 데 사용할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 신규한 활성 성분의 배합은, 특히 혈액 내 순환하는 인슐린의 불충분한 이용으로 인해 혈압이 상승하는 상기 고혈압 인슐린 저항성의 치료와 예방에 적합하다. 그래서, 본 발명은 또한 고혈압과 고지혈증을 치료할 필요가 있는 환자의 당뇨병을 예방하는 것을 포함한다. 만약 상기 전당뇨병 증상이 나타나자마자 텔미사탄과 아토바스타틴의 배합을 혈압, 고지혈증 또는 고혈압 인슐린 저항성을 조절하기 위해 즉시 사용한 경우, 타입 2 당뇨병 증상의 개시는 지연되거나 예방될 수 있다.

텔미사탄과 이의 적합한 염은

ㆍ 실험실에서는 사람의 PPAR감마 수용체의 리간드 결합 도메인에 어떠한 결합도 나타내지 않으나,

ㆍ 이를 안정하게 변형된 PPAR감마 리포터 세포주의 배양 배지에 첨가시 루시페라제 활성을 유도하고, 여기서 세포주는

a) 사람 PPAR 감마 전사 인자의 리간드 결합 도메인과 효모 GAL4 DNA 결합 도메인으로 이루어진 융합 단백질을 발현,

b) 5배로 반복된 효모 Gal4 결합 부위의 조절하에 루시페라제 유전자이다.

이러한 종류의 PPAR감마 리포터 세포주의 제조는 실시예 2에 기재되어 있다.

실험실에서, 알파스크린에서 감지되지 않는 경우 사람 PPAR감마 2 수용체의 리간드 결합 도메인에 대한 결합은 존재하지 않는다[참조: Ullmann EF et al. Proc Natl Acad Sci USA(1994) 91: 5426-5430]. 알파스크린 대신에 SPA 검사[참조: Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol(2002) 81: 217-225]나 NMR 조사[참조: Johnson BA et al., J Mol Biol (2000) 298: 187-194]가 또한 실시될 수 있다. 일반적으로 수용체에 결합은 이러한 방법 중 어느 것으로도 감지할 수 없다.

만약 하나 이상의 기타 치료적 활성 성분과 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제를 함께 사용하는 것이 유용하거나 필요한 경우라면, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제로 단일 활성 성분으로 혈압을 낮추고 항당뇨 활성으로 당뇨병을 예방할 수 있는 텔미사탄이 바람직하다. 이러한 이유로, 텔미사탄과 HMG-CoA-환원효소 억제제인 아토바스타틴을 미리 제형화한 활성 성분 배합이 특히 고지혈증, 전당뇨병 또는 타입 2 당뇨병, 골다공증이나 동시에 알츠하이머병 치료 뿐 아니라 동시에 당뇨병을 예방할 필요가 있을 때, 심혈관, 심폐, 폐 또는 신장 질환의 치료에 주요 추가적 이점을 제공한다.

본 발명에 이르러, 이를 필요로 하는 환자에게 아토바스타틴이나 이의 동질이상체 또는 이의 염의 유효량을 텔미사탄의 유효량과 병용 투여시, 활성 성분 텔미사탄의 공지된 저혈압 효과와 활성 성분 아토바스타틴의 항고지혈증 활성과는 무관하게, ANG Ⅱ 길항제나 HMG-CoA-환원효소 억제제 자체를 투여시와 비교해서, 심혈관, 심폐, 폐 또는 신장 질환의 예방이나 치료에 있어 효능이 높은 놀라운 이점이 있다는 사실이 밝혀졌다. 그래서, 예를 들어, 호흡기관의 만성 염증이나 타입 2 당뇨병에서 다량으로 발현되는 매트릭스 메탈로프로테인나제 MMP-9의 발현을 억제하는 것이 가능하다. 상승된 염증-촉진 사이토카인 CD40L의 혈장 수준이 또한 방해될 수 있다. 상승된 CD40L 수준은 심혈관 질환에 위험 요인으로 공지되어 있다.

또한, 예방이나 치료로 내피 기능이 향상되고, 혈압과 지질 수준을 조절할 필요가 있는 질환에서 기관, 조직 및 혈관을 보호하는 작용이 관찰되었다. 그래서, 동맥 탄력성이 향상되고 피부에서 내피 기능의 표지인 NO 생산이 증가될 수 있다.

또한, 예방이나 치료가 특히 다음 상태에서 효과적이라는 것이 관찰되었다:

브라디키닌 매개된 활성화를 강화시키고 이로 인해 항고지혈증 활성을 얻을 수 있음을 수단으로 하여, AT1-수용체로 매개된 활성화 억제와 AT2-수용체 매개된 안지오텐신 Ⅱ(ANG Ⅱ) 활성화 유지 및 HMG-CoA-환원효소 억제제 활성화 억제로 유리한 영향을 받을 수 있는 적응증(A); 또는 상피 아래 부위에서 AT1 수용체 증가 또는 상피에서 AT2 수용체 증가와 관련된 적응증(B).

적합한 적응증(A)은 다음 적응증으로부터 선택된다:

결합된 고혈압과 고지혈증의 치료;

특히 해로운 심혈관 사건이나 뇌졸증의 증가된 위험을 가진 환자에서 뇌졸증, 급성 심근경색이나 심혈관성 사망의 발현율 감소;

예를 들어 신장 손상이나 당뇨성 신질환에서 신보호 효과의 제공;

좌심실 비대, 혈관 비후의 예방, 예를 들어 혈관 수술 후 혈관 벽 비후 예방, 심장 이식 후 생존율 향상, 혈관재생술 후 동맥 재협착의 예방, 죽상동맥경화같은 동맥경화 질환의 예방, 관상동맥 질환의 예방, 동맥 아테롬 진행 예방 및 당뇨성 혈관병증의 예방;

콜레스테롤 저하, 혈장-피브리노겐과 혈장 점성의 저하, 평활근 세포의 증식 억제, LDL 산화효소에 대한 대식세포 작용 감소, 혈중 산소 감소로 인한 심근 세포 보호 및 플라스미노겐 활성 억제제 1(PAI-1)의 저하;

허혈성 말초순환 장애 및 심근 허혈(협심증)의 예방이나 치료; 및

심근 경색 후 심부전으로 진행 예방.

적합한 적응증(B)는 다음 적응증으로부터 선택된다:

폐쇄성 호흡기 질환, 기관기염이나 만성 기관지염과 같은 만성 폐쇄성 폐질환, 예를 들어 천식으로 인한 폐기종, 낭포성 섬유증, 간질성 폐 질환, 폐암, 폐혈관성 질환 및 강제 환기에서 기류의 저항성 증가;

성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐와 유방 암에서 내피의 증식 능력 감소, 폐혈증 증후군 치료, 폐 감염과 같은 폐 손상, 위 내용물 흡인, 갈비뼈 외상, 쇼크, 화상, 지방 색전증, 심폐바이패스, O₂ 독성, 출혈성 췌장염, 간질성 및 특히 MMP-9과 같은 매트릭스 메탈로프로테인나제의 증가된 발현이 수반시 기관지폐포 염증, 내피 및 간질 세포의 증식, 콜라겐 축적 및 섬유증.

그래서, 본 발명은 특히 당뇨병으로 진단되거나 전당뇨병으로 의심되는 포유류에서 HMG-CoA-환원효소 억제제인 아토바스타틴이나 이의 동질이상체 또는 이의 염의 유효량을 ANG Ⅱ 길항제인 텔미사탄이나 이의 동질이상체 또는 이의 염과 배합하여 투여하는 것을 포함하는 방법으로, 고혈압과 고지혈증을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.

더욱이, 본 발명은 특히 당뇨병으로 진단되었거나 전당뇨병이 의심되는 경우, 고혈압과 고지혈증이 결합된 질환의 예방이나 치료를 위한 약제학적 조성물 제조에 있어서, 텔미사탄과 아토바스타틴의 배합 사용이나 이 활성 성분들의 동질이상체 또는 염의 배합 사용에 관한 것이다.

그래서, 본 발명에 따른 방법의 유리한 작용은 배합 치료가 주로 기관, 조직 및 혈관에 대한 보호 효과 뿐 아니라 당뇨병에 대한 보호 효과가 있음을 바탕으로 한다.

상기의 예상밖의 이점은, 브라디키닌 매개된 활성화 증가, PPAR 감마-같은 전사 활성 증가와 아토바스타틴의 항고지혈증 활성과 함께, AT1 수용체 매개된 ANG Ⅱ의 활성의 차단, 특이적인 ANG Ⅱ 길항제에 의해 영향을 받지 않는 AT2 수용체 매개된 ANG Ⅱ 활성을 더욱 효과적으로 차단하는 것에 기인한다.

예를 들어, 특정 ANG Ⅱ 길항제인 텔미사탄과 특정 HMG-CoA-환원효소 억제제인 아토바스타틴의 배합된 투여 또는 이 활성 화합물들의 동질이상체나 염의 배합 투여는 이러한 활성 성분 중 하나를 단독 투여시와 비교하였을 때, 심혈관 사망 및 총사망율, 특히 뇌졸증와 급성 심근경색의 발현율에 있어 유의한 감소를 일으킨다.

그래서, 본 발명에 따른 바람직한 방법은, 치료를 요하는 사람 또는 사람을 제외한 포유류에게, 특히 타입 2 당뇨병으로 진단받았거나 전당뇨병으로 의심되거나 해로운 심혈관 사건 또는 뇌졸증의 증가된 위험을 가진 대상체에게, 아토바스타틴과 텔미사탄을 함께 투여하거나 이 활성 성분들의 동질이상체나 염을 함께 투여함으로써, 뇌졸증와 급성 심근경색의 발현율을 감소시키는 것을 포함한다.

더욱이, HMG-CoA-환원효소 억제제인 아토바스타틴을 ANG Ⅱ 길항제인 텔미사탄과 함께 포함하거나 이 활성 성분들의 동질이상체 또는 이의 염과 함께 포함하는 배합된 치료와 대응 조성물이 포유류의 혈압 조절과 지질 조절에 높은 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 놀랍게도, 이러한 특정 배합을 사용하여 얻어지는 상승 작용이 대응하는 통상의 배합 작용보다 더 우수하다. 혈압과 지질을 조절하기 위한 상승적 배합은, 각 활성 성분의 양이 제제의 배합 투여로 획득되는 치료 효과를 얻기에는 충분하지 않고 치료제의 양의 배합 효과가 각 치료제의 양으로 획득될 수 있는 치료 효과의 합보다 더 큰, 아토바스타틴과 텔미사탄 또는 이 활성 성분들의 동질이상체 또는 이의 염의 양을 포함함을 의미한다. 더욱이, 본 발명은 텔미사탄 또는 이의 염 중 하나를 아토바스타틴과 배합하여 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제제에 관한 것이다.

이 조성물은 상기 질환이나 적응증의 예방이나 치료에 동시에, 별개로 또는 연속적으로 사용되는 배합된 제제 형태로, 임의 성분인 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체와 함께 텔미사탄과 아토바스타틴을 포함하여 상기 질환이나 적응증의 예방이나 치료를 위해 사람이나 사람을 제외한 포유류에게 사용된다.

활성 성분의 이러한 배합물은 일반적으로 만니톨, 소비톨, 크실리톨, 삭카로스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 락토스, 크로스카멜로스 나트륨염(세룰로오스 카복시메틸에테르 나트륨염, 교차결합), 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필세룰로오스(저 치환), 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 기타 비닐 유도체(코포비돈)와 함께 비닐피롤리돈의 공중합체, 하이드록시프로필세룰로오스, 하이드록시프로필메틸세룰로오스, 미결정질 세룰로오스나 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 탈크, 하이드록시프로필메틸세룰로오스, 카복시메틸세룰로오스, 세룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸세룰로오스 또는 경지방이나 적합한 이의 혼합물과 같은 지방 성분과 같은 하나 이상의 제형 보조제와 함께, 평평하거나 코팅된 정제, 캡슐, 산제, 현탁제 또는 좌약과 같은 통상의 갈레닉 제제로 혼입된다.

정제는 예를 들어 하나 이상의 부형제를 활성 성분 또는 성분을 혼합하고, 이를 압축시켜 제조될 수 있다.

정제는 또한 몇개의 층으로 이루어질 수 있다. 부형제의 예로는

ㆍ 만니톨, 소비톨, 크실리톨, 삭카로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 및 락토스와 같은 불활성 희석제;

ㆍ 크로스카멜로스 나트륨염(세룰로오스 카복시메틸에테르 나트륨염, 교차결합), 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 하이트록시프로필세룰로오스(저 치환) 및 옥수수 전분과 같은 붕괴제;

ㆍ 폴리비닐피롤리돈, 기타 비닐 유도체(코포비돈)과 함께 비닐피롤리돈의 공중합체, 하이드록시프로필세룰로오스, 하이드록시프로필메틸세룰로오스, 미결정질 세룰로오스 또는 전분과 같은 결합제;

ㆍ 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 탈크와 같은 윤활제;

ㆍ 하이드록시프로필메틸세룰로오스, 카복시메틸세룰로오스, 세룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 폴리비닐 아세테이트와 같은 서방화제; 및

ㆍ 착색된 철 산화물과 같은 약제학적으로 허용되는 색료가 있다.

본 발명의 모든 관점에서, 특히 ANG Ⅱ 길항제인 텔미사탄은 {4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카복시산}이나 이의 동질이상체 또는 이의 염이고 바람직하게 나트륨염이다. 텔미사탄은 이미 상품명 미카디스(Micardis)로 시판되고 있다.

텔미사탄은 예를 들어, 제EP-0 502 314호 및 제US-5 591 762호에 기술되어 있다. 텔미사탄의 동질이상체는 예를 들어 제WO00/43370호, 제US-6 358 986호 및 제US-6 410 742호에 기술되어 있다. 텔미사탄의 나트륨염은 제WO03/037876호에 기술되어 있다.

예를 들어, 제WO03/037876호에는, 적합한 제조 조건을 선택하여 결정의 동질이상체 형태로 선택적으로 수득되는, 화학식이

인 텔미사탄의 나트륨염을 언급하고 있다.

텔미사탄의 나트륨염의 이러한 결정 형태는 융점이 T=245±5℃(Mettler-Toledo DSC82 apparatus를 사용한 상이한 스캐닝 열량계로 측정; 가열 속도: 10°K/분)인 특징이 있다.

텔미사탄의 나트륨염을 다음 두 제조 방법 중 하나를 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 모든 관점에서, HMG-CoA-환원효소 억제제는 아토바스타틴 또는 이의 동질이상체 또는 이의 염이고, 바람직하게 헤미칼슘염 {[R-(R*,R*)]-2-(4-플로오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)-카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미칼슘염}으로 이는 예를 들어 상품명 리피터(Lipitor), 자라터(Zarator) 및 소티스(Sortis)로 시판되고 있다.

아토바스타틴은 예를 들어, 제EP 0 247 633호 및 제US-4 681 893호에 기술되어 있다. 아토바스타틴의 동질이상체는 예를 들어 제WO97/03958호, 제WO97/03959호, 제EP-0 848 704호 및 제EP-1 148 049호에 기술되어 있다. 아토바스타틴의 염(일칼륨염, 일나트륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염 및 메글루민)은 예를 들어 제EP-0 409 281호 및 제US-5 273 995호에 기술되어 있다.

두 활성 성분의 배합 투여는 연속적으로, 또는 동시에 투여하는 것을 의미하고 바람직하게는 동시에 투여하는 것이다. 연속 투여를 위해서, 텔미사탄은 아토바스타틴 투여 전이나 후에 제공될 수 있다.

활성 성분은 경구, 구강내 또는 비경구(예: 흡입 또는 직장 또는 국소적 적용)로 투여될 수 있고 경구 투여가 바람직하다.

비경구 투여는 피하, 정맥내, 근육내 및 흉곡내 주사 뿐 아니라 주입 기술을 포함할 수 있다. 활성 성분은 다양한 경구 투여 형태, 즉 정제, 캡슐, 파스틸, 사탕, 산제, 스프레이, 수성 현탁액, 드링크제, 시럽 등 형태로 다양한 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 제조될 수 있다. 이러한 담체로 고형 희석제나 충전물, 무균 수성제 및 다양한 비독성 유기 용매를 포함한다. 더욱이, 이러한 종류의 경구용 약제학적 제제는, 이러한 목적으로 통상적으로 사용되는 다양한 제제를 사용하여 적합한 감미제 및/또는 향료와 함께 제공될 수 있다. 일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 경구용 제형에서 전체 조성물을 기준으로 하여 목적하는 투여 단위를 제조하기 위한 양인, 약 0.5 내지 약 90 중량% 농도로 존재한다. 본 발명에 따른 화합물의 기타 적합한 투여 형태는 당업자에게 친숙한 서방형 제제와 장치를 포함한다.

경구 투여를 위해서, 전분, 바람직하게 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트과 같은 다양한 붕괴제, 폴리비닐피롤리돈, 삭카로스, 젤라틴 및 아라비아검과 같은 결합제와 함께 나트륨 사이트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 담체를 포함하는 정제를 사용하는 것이 가능하다. 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 및 탈크 또는 유사 타입의 조성물과 같은 윤활제가 충전된 연질 및 경질 젤라틴 캡슐내 충전제로 사용할 수 있다. 이에는 락토스 또는 유당 뿐 아니라 고분자 폴리에틸렌글리콜을 포함한다. 만약 경구 투여로 수성 현탁액 및/또는 드링크제가 경구 투여로 적합하다면, 다양한 감미제 또는 향료, 색료 또는 염료와 임의 성분인 유화제 및/또는 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세롤 및 다양한 이의 배합물을 활성 성분과 함께 배합할 수 있다.

비경구로는 참기름 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌글리콜에 녹인 화합물 용액 뿐 아니라 대응하는 약제학적으로 허용되는 염의 수용액이 사용될 수 있다.

이러한 종류의 수용액은 임의로 적합하게 완충될 수 있고 액상 희석제는 임의로 일반염이나 글로코스의 충분한 양으로 등장화될 수 있다. 이러한 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내 및 피하 주사에 적합하다. 무균의 수성 매체는 당업자에게 공지된 통상적 방법으로 용이하게 수득될 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 증류수가 액상 희석제로 사용된다. 완성된 제제는 적합한 박테리아 여과기, 예를 들어 소결 유리, 규조토, 또는 시유되지 않은 자기로 만들어진 여과기를 통과한다. 이 유형의 바람직한 여과기는 [참조: Berkefeld, Chamberland and asbestos disc metal Seitz filters]를 포함하고, 액체는 흡입 펌프를 사용해 무균 용기내로 흡입된다. 이러한 주입가능한 용액을 제조하기 위한 전체적 과정에서 필요한 각 단계는 무균 상태의 최종 생성물을 수득하기 위한 방법으로 실시되어야 한다.

경피 투여로, 특정 화합물이나 배합물 제형은 예를 들어, 용액, 로션, 연고, 크림, 겔, 좌약, 서방형 제제 및 이의 장치를 포함한다. 이러한 제형은 특히 화합물(들)을 포함하고, 에탄올, 물, 투과 촉진제 및 겔-형성 물질과 같은 불활성 담체, 미네랄 오일, 유화제, 벤질 알코올 등을 포함할 수 있다.

제조된 제형은 예를 들어 일일 2.5-40mg 등가, 바람직하게 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40mg의 아토바스타틴을 포함한다. 아토바스타틴이나 이의 동질이상체 또는 이의 염을 경구 투여로 약 1.25mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 0.018mg/kg) 내지 약 450mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 6.43mg/kg), 비경구 투여로 약 20mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 0.286mg/kg) 및 경구투여로는 바람직하게 약 2.5mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 0.036mg/kg) 내지 약 80mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 1.428mg/kg)의 용량으로 투여할 수 있다. 특히 바람직하게 경구 투여로 일일 약 5mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 0.071mg/kg), 약 10mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 0.143mg/kg), 약 20mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 0.286mg/kg) 또는 약 40mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 0.571mg/kg)을 투여하거나, 경구 투여로 약 10mg의 일일 용량으로 시작한다.

제조된 제형은 텔미사탄의 유리산을 예를 들어 20-200mg 등가, 바람직하게 20, 40, 80, 120, 160 또는 200mg으로 포함한다. 활성 성분이 HCTZ 또는 클로르탈리돈과 배합된 경우, 제형은 10-50mg, 바람직하게 50, 25 또는 12.5mg의 이뇨제를 포함한다. 텔미사탄 또는 이의 동질이상체 또는 이의 염은 일일 경구투여로 10mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 0.143mg/kg) 내지 500mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 7.143mg/kg), 비경구투여로는 약 20mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 0.286mg/kg), 바람직하게 경구투여로 20mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 0.286mg/kg) 내지 100mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 1.429mg/kg)으로 투여된다. 특히 바람직하게 경구투여로 일일 40mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 0.571mg/kg) 내지 80mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 1.143mg/kg) 용량이거나 특히 약 80mg(또는 70kg의 성인을 기준으로 체중당 1.143mg/kg)의 용량이다.

바람직하게 약제학적 배합에서 텔미사탄이나 이의 동질이상체 또는 이의 염에 대한 아토바스타틴의 비는 1:100 내지 100:1(중량단위)이다. 특히 바람직한 양태에서 텔미사탄이나 이의 동질이상체 또는 이의 염과 함께 아토바스타틴 또는 이의 동질이상체 또는 이의 염은 다음 일일 용량으로 경구 투여된다:

아토바스타틴 10mg과 텔미사탄 40mg(또는 이의 동질이상체 또는 염)

아토바스타틴 10mg과 텔미사탄 80mg(또는 이의 동질이상체 또는 염)

아토바스타틴 20mg과 텔미사탄 40mg(또는 이의 동질이상체 또는 염)

아토바스타틴 20mg과 텔미사탄 80mg(또는 이의 동질이상체 또는 염)

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 임의 성분인 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체와 함께, 개별 용량 단위 당 HMG-CoA-환원효소 억제제를 1.25mg 내지 450mg의 양으로, ANG Ⅱ 길항제는 10mg 내지 500mg의 양으로 포함한다.

다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 임의 성분인 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체와 함께, 개별 용량 단위 당 아토바스타틴을 2.5mg 내지 80mg으로, 텔미사탄은 20 내지 100mg으로 포함한다.

다른 바람직한 하위그룹에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의 성분인 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체와 함께, 개별 용량 단위 당 아토바스타틴을 5mg 내지 20mg으로, 텔미사탄은 40 내지 80mg으로 포함한다.

본 발명에 따른 다른 바람직한 하위그룹의 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체와 함께, 개별 용량 단위 당 아토바스타틴을 10mg 내지 20mg으로, 텔미사탄은 40 내지 80mg으로 포함한다.

이미 전술한 바와 같이, 본 발명은 또한 상기 적응증의 예방이나 치료를 위해, 사람이나 사람을 제외한 포유류의 치료용 약제학적 조성물을 제조하는 데 있어 아토바스타틴과 배합 사용되는 텔미사탄의 용도에 관한 것이다. 이러한 용도는 상기 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제제를 의미한다.

실시예 1: 텔미사탄, 로사탄 및 이베사탄은 시험관내에서 PPAR감마 리간드 결합 도메인과 결합하지 않는다.

사람 PPAR감마 리간드 결합 도메인(LBD)을 함유하는 단백질은 이 콜리에서 GST 융합 단백질로서 제조되고 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된다.

이를 위해, 사람 PPAR감마2 전사 인자(참조: Genbank entry U79012)의 아미노산 205번 내지 505번을 암호화하는 DNA 절편을 추가로 삽입된 제한 절단 부위 BamHI 및 XhoI를 통해 pGEX-4T-1(Amersham)으로 서브클로닝하고 당해 절편의 서열을 조사한다. 25℃에서 4시간동안 0.2mM IPTG로 유도시킨 후 융합 단백질을 pGEX 벡터용으로 추천된 이. 콜리 균주 BL21(DE3)에서 발현시킨다. 유도 후 당해 세균을 펠렛화하고 PBS(pH 7.4)의 욕조에서 동결시킨다. 프렌치 프레스로 파쇄한 후 용해된 GST-PPAR감마-LBD-융합 단백질을 GSTrap 칼럼(Pharmacia)를 사용하여 정제한다. 20mM의 환원된 글루타티온을 첨가하여 용출시킨다.

GST-PPAR감마-LBD 단백질 분획물을, HiTrap 탈염 칼럼(Pharmacia)을 사용하여 탈염시키고 단백질 농축물을 표준 분석법을 사용하여 측정한다.

사람 RXR알파 리간드 결합 도메인(LBD)를 함유하는 단백질을 이. 콜리에서 His 태그 융합 단백질로서 제조하고 친화성 크로마토그래피로 정제한다.

이를 위해, 사람 RXR알파 전사 인자(참조: Genbank entry U79012)의 아미노산 220번 내지 461번을 암호화하는 DNA 절편을 추가로 도입된 제한 절단 부위 BamHI 및 NotI를 통해 발현 벡터 pET28c(Novagen)으로 서브클로닝하고 당해 절편의 서열을 조사한다. 25℃에서 4시간동안 0.2mM IPTG로 유도시킨 후 융합 단백질을 pET 벡터용으로 추천된 이. 콜리 균주 BL21(DE3)에서 발현시킨다. 발현 후 당해 세균을 펠렛화하고 PBS(pH 7.4)의 욕조에서 동결시킨다. 프렌치 프레스로 파쇄한 후 용해된 His-RXR알파-LBD-융합 단백질을 HiTrap 킬레이팅 칼럼(Pharmacia)을 사용하여 정제한다. 500mM의 이미다졸 단계를 사용하여 용출시킨다. His-RXR알파-LBD 단백질 분획물을, HiTrap 탈염 칼럼(Pharmacia)을 사용하여 탈염시키고 단백질 농축물을 표준 분석법을 사용하여 측정한다.

a)알파 스크린

알파 스크린 분석법은 문헌[참조: Ullmann EF et al, Proc Natl Acad Sci USA (1994) 91:5426-5430]에 기재되어 있다. 본 실시예의 범위내에서 수행된 측정은 문헌[참조: Glickman JF et al., J Biomol Screen (2002) 7:3-10]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 당해 분석 완충액은 25mM Hepes pH 7.4, 100mM NaCl, 1mM DTT, 0.1% 트윈-20, 0.1% BSA, 3nM GST-PPAR감마-LBD 융합 단백질, 조인자 CBP의 15nM 비오티닐화된 LXXLL 펩타이드[추가의 N-말단 시스테인을 갖는 문헌(참조: Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225)의 제218면에 기재된 펩타이드에 상응함)로 이루어져 있고 각각의 경우, 10㎍/ml의 항-GST-수용체 비드 또는 스트렙타비딘 공여체 비드(Applied Biosystems)는 실온에서 4시간동안 상이한 농도의 시험 물질(DMSO중의)의 존재하에 총 12.5㎕ 용적중에서 항온처리한다. 분석중의 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)이다. 1% DMSO 용액을 기본 대조군(NSB)으로서 사용한다. 팩카드 융합 측정 장치를 사용하여 측정한다.

LBD중에서 결합하는 것으로 문헌에 공지된 PPAR감마 효능제인 로지글리타존과 같지 않게, 증가하는 농도의 텔미사탄, 로사탄 및 이베사탄(50μM 이하의 농도)의 사용은 PPAR감마-LBD를 직접 활성화시키지 못하고 따라서 LXXLL 펩타이드를 실질적으로 활용하지 못한다.

b) SPA 분석

SPA 분석 포맷은 문헌[참조: Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225]에 기재되어 있다. 당해 분석 완충액은 20mM 트리스 pH 7.5, 25mM KCl, 10mM DTT, 0.2%의 트리톤 X-100으로 이루어진다. 30nM GST-PPAR감마-LBD 융합 단백질, 30nM His-RXR알파-LBD, 항-GST-항체(1:600, Amersham Pharmacia), 0.25mg의 단백질 A SPA PVT 항체 결합 비드(Amersham Pharmacia), 30nM의 ³H-표지된 로지글리타존은 총 용적 100㎕에서 실온에서 5시간동안 희석된 시험물질과 항온처리한다.

10μM의 비표지된 로지글리타존은 방사선활성 로지글리타존 대신 기본 대조군(NSB)로서 첨가되고 사용되는 용매는 예를 들어 DMSO이고 이를 시험 물질 대신 최대값(Bmax)으로서 첨가한다.

항온처리한 후, 시험 제제를 Hettich Universal 30Rf 원심분리기에서 5분동안 2000rpm으로 원심분리하고 팩카드 탑카운트 NXT를 사용하여 측정한다.

PPAR감마-LBD에 직접 결합하는 PPAR감마 효능제와는 반대로, 매우 과량의 텔미사탄, 로사탄 또는 이베사탄의 존재하에서도 방사선활성의 로지글리타존이 결합 포켓으로부터 농도 의존성으로 이탈하지 않는다.

c) NMR 조사

직접적인 PPAR감마 리간드, 예를 들어, 로지글리타존과는 반대로, 시험물질인 텔미사탄의 존재하에 PPAR감마-LBD의 ¹⁵N TROSY 스펙트럼 측정 동안에 결합 포켓내에서 시험 물질과 아미노산은 서로 작용하지 않는다. 결합 포켓의 아미노산 위치는 리간드의 부재하에서와 마찬가지로 시험물질의 존재하에서도 동일하다.

실시예 2: 안정하게 형질전환된 PPAR감마 리포터 세포주의 제조

사람 PPAR감마2 전사 인자의 아미노산 205번 내지 505번(Genebank 서열 U79012의 뉴클레오타이드 703번 내지 1605번에 상응함)을 암호화하는 DNA 절편은 추가로 삽입된 BamHI 및 HindIII 제한 절단 부위를 통해 벡터 pFA-CMV(Stratagene)의 다중 클로닝 부위로 혼입하고 서열을 분석한다. 수득한 플라스미드 pFA-CMV/hPPAR감마2-LBD는 Gal4 DNA 결합 도메인과 동일한 판독 프레임으로 PPAR감마-LBD의 N-말단을 암호화하고 있다. 추가로, 플라스미드는 네오마이신 내성을 암호화하고 있다.

플라스미드 pFA-CMV/hPPAR감마2-LBD 및 pFR-Luc(Stratagene)를 세포주 CHO-K1(ATCC CCL-61)에 동시 형질감염시킨다. pFR-Luc는 5회 반복되는 효모 Gal4 결합 부위의 제어하에 루시퍼라제 유전자를 암호화하고 있다. 제조업자의 지침에 따라 리포펙타민 2000을 사용하여 형질감염시킨다.

형질감염시킨 후, 세포를 0.5mg/ml의 G-418 존재하에 배지(10% 태아 소 혈청을 갖는 햄스 F12)에서 배양한다. 6일동안 배양한 후, 당해 세포를 계대하고 추가로 10일동안 배양한다. 수득한 네오마이신-내성 콜로니를 현미경하에 집어내고 96웰 접시로 이동시키고 배양한다. 배양 배지에 유지되어 있는 수득한 다양한 형질전환된 세포주(예를 들어, 클론 번호 10, 11, 13등)는 플라스미드를 함유한다.

PPAR감마 효능제, 예를 들어, 로지글리타존을 사용하여 루시퍼라제 유전자의 유도성에 대해 세포주를 조사하고 PPAR감마 효능제에 의해 자극되어 증가된 루시퍼라제 시그날과 반응한다.

실시예 3: 텔미사탄, 로사탄 및 이베사탄은 세포 수준에서 PPAR 감마를 활성화시킨다.

실시예 2의 형질감염된 클론 11로부터 유래하는 CHO-K1 세포주를 3 x 10⁴ 세포/200㎕/웰의 밀도로 96웰 평저 접시에 분주하고 10% 태아 소 혈청 및 0.5mg/ml의 G-418을 갖는 햄스 F-12 배지에서 밤새 배양한다. 24시간 후, 배지를 임의로 G-418을 첨가하지 않은 배지로 갈아준다.

시험 물질을 적합한 용매, 예를 들어, DMSO와 함께 목적하는 농도 보다 100배의 농도로 하고 세포 배양 플레이트에 첨가되는 배지와 1:100으로 희석한다. 사용되는 용매인 DMSO를 동일한 농도로 하여 기본 대조군으로서 사용한다.

물질을 첨가한지 24시간 후, 상등액을 버리고 세포를 150㎕의 세척 완충액(25mM 트리신, 16.3mM MgSO₄, pH 7.8)으로 2회 세척한다. 세척 단계 후, 루시퍼라제 분석 완충액(25mM 트리신, 0.5mM EDTA, 0.54mM NaTPP, 16.3mM MgSO₄, 1.2mM ATP, 0.05mM 루시페린, 56.8mM의 2-머캅토에탄올, 0.1%의 트리톤 X-100, pH 7.8) 150㎕와 함께 세척 완충액 50㎕를 각각의 시험 제제에 첨가한다. 팩카드 탑카운트 NXT를 사용하여 5분 대기 후 발광을 측정한다. 측정 개시 후 처음 10초간의 상대적 루시퍼라제 유니트(RLU)를 통합하여 루시퍼라제 활성을 수득한다.

안지오텐신 II 수용체 길항제 텔미사탄은 특히, PPAR감마 리포터 세포주에서 PPAR감마 경로를 강하게 활성화시킨다. 로사탄 및 이베사탄과 같은 기타 안지오텐신 II 수용체 길항제에 의한 활성화는 단지 높은 시험 농도에서 보다 적은 정도로 일어난다.

실시예 4: 제형화 예

정제 1

하기의 조성을 갖는 정제는 텔미사탄 나트륨 염을 부형제 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 직접 압착시켜 수득한다:

성분 mg

텔미사탄 나트륨 염 41.708

만니톨 49.542

미세결정 셀룰로스 50.000

크로스카르멜로스 나트륨 염 5.000

마그네슘 스테아레이트 3.750

총계 250.000

정제 2

하기의 조성을 갖는 정제는 부형제 및 마그네슘 스테아레이트과 함께 텔미사탄 나트륨 염을 직접 압착시켜 수득한다:

성분: mg

텔미사탄 나트륨 염 83.417

소르비톨 384.083

폴리비돈 K25 25.000

마그네슘 스테아레이트 7.500

총계 500.000

정제 3

하이드로클로로티아지드, 텔미사탄 나트륨 염, 소르비톨 및 산화철을 자유낙하 혼합기에서 혼합하고 0.8mm 스크린에 통과시키고 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후, 자유 낙하 혼합기에서 가공하여 분말 혼합물을 수득한다.

이어서 활성 물질과 부형제의 배합물은 적합한 정제 프레스(Korsch EK0 또는 Fette P1200)로 압착시켜 정제를 형성한다. 하기의 조성을 갖는 정제를 수득하고 각각의 정제에 함유된 텔미사탄 나트륨 염의 양은 텔미사탄의 유리산 80mg의 양에 상응한다.

3개 욕조의 정제의 텔미사탄 나트륨 염은 30분의 교반(75rpm) 후 각각 92±1.5%, 96 ±1.8% 및 100 ±1.0%의 비율로 0.1M 인산 완충액(pH 7.5) 900ml중에 용해시킨다. 하이드로클로로티아지드를 각각, 69 ±6.3%, 72 ±2.1% 및 78 ±1.8%의 비율로 30분 후 0.1M의 HCl(100rpm) 900ml중에 용해시킨다.

실시예 5: 텔미사탄으로부터 출발하여 결정 텔미사탄 나트륨 염의 제조

결정 텔미사탄 나트륨 염을 제조하기 위한 출발 물질은 텔미사탄의 유리산일 수 있고 이는 통상적인 방법(예를 들어, EP-O 502 314에 따름)으로 수득할 수 있다.

텔미사탄 154.4g을 적합한 반응 용기에서 톨루엔 308.8ml중에 첨가하고 당해 현탁액을 44.68% 수산화나트륨 용액 27.8g 및 에탄올 84.9ml과 배합하고 약 30분동안 78℃로 가열한다. 이어서 혼합물을 여과한다. 경우에 따라, 대량의 고체가 필터에 잔류하는 경우 톨루엔 61.8ml과 에탄올 15.3ml의 혼합물로 필터를 세척할 수 있다.

톨루엔 463.2ml을 기타 반응 용기에 첨가하고 환류시킨다. 상기된 방법에 따라 수득된 여과물을 비점 온도에서 서서히 첨가하고 동시에 공비적으로 증류시킨다. 모두를 첨가한 후에, 필터를 세척함에 의해 수득한 임의의 용액을 또한 첨가하고 다시 공비 증류시킨다. 103℃의 온도가 수득될때까지 혼합물을 증류시킨다. 이어서 현탁액을 주위 온도로 냉각시킨다. 결정을 흡입 여과하고 154.4ml의 톨루엔으로 세척하고 순환 공기 건조기로 60℃에 건조시킨다.

수율: 154.6g(96%)

무색 결정

실시예 6: 텔미사탄 하이드로클로라이드로부터 결정 텔미사탄 나트륨 염의 제조

텔미사탄-하이드로클로라이드의 제조:

3급-부틸-4'-[[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일]-메틸]-비페닐-2-카복실레이트 411g을 822ml의 빙초산중에 현탁시키고 농축된 수성 염산 213g(37%)와 배합한다. 당해 혼합물을 환류시킨다. 용매 약 640ml을 증류시킨다. 잔사를 50 내지 60℃에서 약 620ml의 물과 서서히 배합한다. 당해 혼합물을 20g의 활성탄(예를 들어, Norit SX2 Ultra)과 배합한다. 수득된 혼합물을 일정한 온도에서 약 10분동안 교반시킨다. 여과 후, 잔사를 25ml의 빙초산 및 약 620ml의 물로 3회 세척한다. 수득한 여과물을 다시 50 내지 60℃로 가열하고 약 2ℓ의 물과 배합한다. 약 23℃에서 약 12시간동안 교반시킨 후 형성된 결정을 흡입 여과하고 약 500ml의 물로 2회 및 약 900ml의 아세톤으로 1회 세척함에 이어서 약 60℃에서 건조시킨다.

수율: 367g(92.5%)

무색 결정

융점: 278℃

텔미사탄-하이드로클로라이드로부터 결정 텔미사탄 나트륨 염의 제조:

55.1g의 텔미사탄-하이드로클로라이드를 툴루엔 110.2ml, 물 5.5ml 및 이소프로판올 55.1ml중에 첨가한다. 당해 혼합물을 36.9g의 나트륨 메톡사이드(메탄올중의 30%) 및 2.75g의 활성탄(예를 들어, Norit SX 2 Ultra)과 배합한다. 이어서, 혼합물을 약 75℃로 가열한다. 용매 혼합물 약 50ml을 약 30분 이내에 일정한 온도에서 증류시킨다. 수득한 현탁액을 여과한다. 잔사를 약 20ml의 톨루엔으로 세척한다. 여과물을 약 5ml의 물과 약 150ml의 톨루엔과 배합한다. 수득한 혼합물을 환류시킨다. 용매 혼합물 약 150ml을 공비적으로 증류시킨다(102℃ 이하). 혼합물을 100℃에서 1시간동안 결정화하도록 방치한다. 결정을 흡입 여과하고 약 50ml의 톨루엔으로 세척하고 약 60℃에서 건조시킨다.

수율: 53.6g(99%)

무색 결정

C₃₃H₂₉N₄O₂Naㆍ0.5H₂O에 대한

계산치: C 72.51 H5.72 N10.25

실측치: C 72.44 H5.68 N10.20

Claims

심혈관, 심폐 또는 신장 질환의 예방이나 치료가 필요한 사람이나 포유류의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 텔미사탄이나 이의 염 중 하나와 HMG-CoA-환원효소 억제제인 아토바스타틴의 용도.
제1항에 있어서, 고지혈증이나 죽상동맥경화와 결합한 고혈압의 예방이나 치료가 필요한 대상체를 치료하기 위한 용도.
제1항에 있어서, 천식, 기관지염 또는 간질성 폐 질환 치료가 필요한 대상체를 치료하기 위한 용도.
제1항에 있어서, 타입 2 당뇨병으로 진단받았거나 전당뇨병으로 의심되는 대상체의 당뇨병을 치료하거나 전당뇨병을 예방하거나 정상 혈압을 가진 환자의 대사 증후군과 인슐린 저항성을 치료하기 위한 용도.
제1항에 있어서, 고혈압 인슐린 저항성을 치료하거나 예방하기 위한 용도.
제1항에 있어서, 치료가 필요한 대상체의 공복시 혈당 수준이 혈장 dl당 110mg을 초과하는 것을 특징으로 하는 용도.
제1항에 있어서, 치료가 필요한 대상체의 혈중 트리글리세라이드 수준이 150mg/dl를 초과하는 것을 특징으로 하는 용도.
제7항에 있어서, 치료가 필요한 대상체의 혈중 HDL 수준이 여성에서 혈장 dl당 40mg 미만이고 남성에서 혈장 dl당 50mg 미만인 것을 특징으로 하는 용도.
제4항에 있어서, 치료가 필요한 대상체의 수축기 혈압이 130mmHg 수치를 초과하고 이완기 혈압이 80mmHg을 초과하는 것을 특징으로 하는 용도.
제8항에 있어서, 아토바스타틴이나 이의 동질이상체 또는 이의 염을 경구 투여로 일일 체중당 약 0.018mg/kg 내지 6.43mg/kg으로, 텔미사탄이나 이의 동질이상체 또는 이의 염을 경구 투여로 일일 체중당 약 0.143mg/kg 내지 7.143mg/kg으로 투여하는 것을 특징으로 하는 용도.
제8항에 있어서, 아토바스타틴이나 이의 동질이상체 또는 이의 염을 비경구 투여로 일일 체중당 약 0.286mg/kg으로, 텔미사탄이나 이의 동질이상체 또는 이의 염을 비경구 투여로 일일 체중당 약 0.286mg/kg으로 투여하는 것을 특징으로 하는 용도.
안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 텔미사탄이나 이의 염 중 하나와 HMG-CoA-환원효소 억제제인 아토바스타틴을 포함하는 약제학적 조성물이 투여되는 것을 특징으로 하는, 심혈관, 심폐 또는 신장 질환을 예방하거나 치료할 필요가 있는 사람을 치료하는 방법.
심혈관, 심폐 또는 신장 질환을 예방하거나 치료할 필요가 있는 사람이나 포유류의 치료를 위해 임의 성분으로 하나 이상의 부형제와 함께 아토바스타틴과 배합한 텔미사탄을 포함하는 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 약제학적 조성물의 제형이 20-200mg의 텔미사탄과 2.5-40mg의 아토바스타틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 텔미사탄이나 이의 동질이상체 또는 이의 염에 대한 아토바스타틴의 비가 1:2 내지 1:8(중량 기준)임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 두 활성 성분이 추가적으로 이뇨제와 배합됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제16항에 있어서, 약제학적 조성물의 제형이 10-50mg의 HCTZ 또는 클로르탈리돈을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 활성 성분을 동시에, 별개로 또는 연속적으로 투여하는 약제학적 조성물.