CN102028682A - 一种包含替米沙坦和阿托伐他汀的复方药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方药物制剂，其特征在于可用于治疗高血压合并高血脂。该复方制剂包括替米沙坦或其药学上可接受的盐，以及阿托伐他汀或其药学上可接受的盐，二者联合能发挥协同作用，从而有效的控制患者的血压和血脂。

Description

一种包含替米沙坦和阿托伐他汀的复方药物制剂

技术领域

本发明属于制药领域，尤指一种治疗高血压、高血脂的复方药物制剂。

背景技术

权威健康机构统计数据显示，随着人们生活水平的不断提高，高热量高脂肪食物的大量摄入，膳食结构的不合理，吸烟，饮酒，运动锻炼减少等不良生活习惯，导致高血压高血脂等慢性非传染性疾病的患病率不断上升。高血压是我国人群中最常见的心血管疾病，是导致脑卒中的主要原因，是冠心病的重要危险因素。但是值得注意的是在高血压患者中，对高血压的认识程度仅有36.1％，治疗率不足10％，高血脂与冠心病和其他动脉粥样硬化性疾病的患病率及病死率密切相关。高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、猝死的危险因素。此外，高血脂症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。所以必须高度重视高血脂的危害，积极的预防和治疗。

替米沙坦分子式为4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，属二苯四眯唑类ARB，特有异芳香基团修饰，具有很强的脂溶性，组织穿透性好，与AT受体的亲和力更高，对血管紧张素II的拮抗作用更强ARB对AT受体的作用特点分不可超越型和可超越型，前者指在使用某种ARB后，即使增加血管紧张素II至最大浓度也不能达到用药前的收缩高峰，这种药物与AT受体的非竞争性结合力度很强，替米沙坦即属此种类型，因此降压疗效更好。替米沙坦的半衰期为18-24h，用药后1-4h即可起效，药效作用时间可达35h，谷峰比值(T/P)高，可有效控制24h血压(尤其对控制清晨血压突出)。过氧化物酶体增殖物激活受体7(PPAR7)是一种核激素受体，能够提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，降低血脂和脂肪酸水平，减轻血管和脂肪组织的炎症反应，抑制动脉粥样硬化进展和减轻中心性肥胖和脂肪的重新分布。与其他ARB不同的是，替米沙坦是PPAR7的部分激活剂，是惟一可同时阻断AT受体和激动PPAR7受体的ARB，许多研究证实，其具有独立于降压作用以外的代谢改善作用。

阿托伐他汀是他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。阿托伐他汀在肝脏经细胞色素P4503A4代谢为多种活性代谢物，平均血浆半衰期大约为14小时，但由于其活性代谢物的影响，实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20～30小时。阿托伐他汀蛋白结合率为98％，大部分以代谢物的形式经胆汁排出。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复方药物制剂。

本发明的复方药物制剂包括替米沙坦或其药学上可接受的盐，以及阿托伐他汀或其药学上可接受的盐。

在本发明中，所述替米沙坦与所述阿托伐他汀的重量比优选为0.125∶8-1，更优选0.5∶2-1。

在本发明中，所述替米沙坦的含量优选为4.0-32.0重量％，更优选8.0-32.0重量％；所述阿托伐他汀的含量优选为为4.0-32.0重量％，更优选8.0-32.0重量％。

本发明的复方药物制剂中，所述药学上可接受的盐选自下列盐组中的一种或几种：碱金属、碱土金属、医药学上可接受的胺、氨基酸(例精氨酸或赖氨酸)中的一种所成的盐，包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、胺盐，通常采用钠盐、钾盐或叔丁胺盐。

本发明的复方药物制剂还包括制药学上可接受的辅料。

其中，所述的制药学上可接受的辅料选自下列物质组中的一种或几种：微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、β环糊精、碳酸氢钠和交联羧甲基纤维素纳。

本发明的复方药物制剂优选为口服制剂，如片剂、胶囊、咀嚼片、口崩片、口含片、颗粒剂或软胶囊等。

本发明的复方药物制剂可用于治疗高血压、心绞痛、高血脂和/或高胆固醇血症。

本发明的替米沙坦与阿托伐他汀的复方药物制剂既具有降压作用又有降脂作用，二者联合能发挥协同作用，从而有效的控制患者的血压和血脂。

具体实施方案

实施例1  大鼠降压降脂实验

方法：取6月龄自发性高血压大鼠，雌雄各半，体重200-240g，测定其基础血压，按照血压高低均衡地分成4组，每组12只，分别是：替米沙坦40mg+阿托伐他汀钙20mg组A；替米沙坦20mg组B；阿托伐他汀钙20mg组C；生理盐水组D。各组药物用5mL生理盐水配制，对大鼠进行灌胃，灌胃容积为1mL/100g体重，每日一次，连续4周，每周末给药后2h测定大鼠血压、血脂，观察各组大鼠血压、血脂变化。

结果：各组血压变化情况见表1，A、B组血压均有显著变化(p＜0.01)，且A组降幅大于B组，D组血压无显著变化(p＞0.05)。低密度脂蛋白变化情况如表2，A、C组低密度脂蛋白下降显著(p＜0.01)，B组低密度脂蛋白有所降低(p＞0.05)，D组低密度脂蛋白无明显变化(p＞0.05)。实验过程个组大鼠未观察到不良反应。各组大鼠总胆固醇变化情况如表3，A、B、C组血脂都有下降，A、C组下降显著(p＜0.05)，B组总胆固醇有所降低(p＞0.05)，D组总胆固醇无明显变化(p＞0.05)。

表1  各组大鼠血压变化情况

KPa

表2  各组大鼠低密度脂蛋白变化情况(mmol/L)

表3  各组大鼠总胆固醇变化情况

(mmol/L)

由以上结果可以看出，替米沙坦与阿托伐他汀联合用药可以有效控制血压和降低血脂，适合高血压伴高血脂患者服用。

实施例2～5替米沙坦与阿托伐他汀片剂

表4  1000片替米沙坦与阿托伐他汀复合片剂配方表(g)

制备方法：将替米沙坦、阿托伐他汀钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸镁放入研钵中研磨混合均匀，过20目筛，加入适量95％乙醇制成软材，通过20目筛制粒，在40℃通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片即得。

实施例6～9  替米沙坦与阿托伐他汀片剂

表5  1000片替米沙坦与阿托伐他汀复合片剂配方表(g)

制备方法：将替米沙坦、阿托伐他汀钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸镁放入研钵中研磨混合均匀，过20目筛，加入适量95％乙醇制成软材，通过20目筛制粒，在40℃通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片即得。

实施例10～13  替米沙坦与阿托伐他汀片剂

表6  1000片替米沙坦与阿托伐他汀复合片剂配方表(g)

制备工艺：将替米沙坦、阿托伐他汀钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸镁放入研钵中研磨混合均匀，过20目筛，加入适量95％乙醇制成软材，通过20目筛制粒，在40℃通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片即得。

实施例14～17  替米沙坦与阿托伐他汀片剂

表7  1000片替米沙坦与阿托伐他汀复合片剂配方表(g)

制备工艺：将替米沙坦、阿托伐他汀钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸镁放入研钵中研磨混合均匀，过20目筛，加入适量95％乙醇制成软材，通过20目筛制粒，在40℃通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片即得。

Claims (10)

1.一种复方药物制剂，其特征在于包括替米沙坦或其药学上可接受的盐，以及阿托伐他汀。

2.如权利要求1所述，本发明的复方药物制剂包括替米沙坦或其药学上可接受的盐，以及阿托伐他汀或其药学上可接受的盐。

3.如权利要求2所述，药学上可接受的盐选自下列盐组中的一种或几种：碱金属、碱土金属、医药学上可接受的胺、氨基酸(例精氨酸或赖氨酸)中的一种所成的盐，包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、胺盐，通常采用钠盐、钾盐或叔丁胺盐。

4.如权利要求1、2所述，替米沙坦与所述阿托伐他汀的重量比优选为0.125∶8-1，更优选0.5∶2-1。

5.如权利要求1、2所述，替米沙坦的含量优选为4.0-32.0重量％，更优选8.0-32.0重量％；所述阿托伐他汀的含量优选为为4.0-32.0重量％，更优选8.0-32.0重量％。

6.如权利要求1、2所述，本发明的复方药物制剂还包括制药学上可接受的辅料。

7.如权利要求6所述，制药学上可接受的辅料选自下列物质组中的一种或几种：微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、β环糊精、碳酸氢钠和交联羧甲基纤维素纳。

8.如权利要求1、2所述，本发明的复方药物制剂优选为口服制剂，如片剂、胶囊、咀嚼片、口崩片、口含片、颗粒剂或软胶囊等。

9.如权利要求1、2所述，本发明的复方药物制剂可用于治疗高血压、心绞痛、高血脂和/或高胆固醇血症。

10.如权利要求1、2所述，本发明的替米沙坦与阿托伐他汀的复方药物制剂既具有降压作用又有降脂作用，二者联合能发挥协同作用，从而有效的控制患者的血压和血脂。