CN106727575B - 一种洛伐他汀、非诺贝特和阿昔莫司的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

一种洛伐他汀、非诺贝特和阿昔莫司的复方制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种洛伐他汀、非诺贝特和阿昔莫司的复方制剂，主要由洛伐他汀、非诺贝特、阿昔莫司以及药学上可接受的载体A组成。本发明首先通过固体分散体技术解决洛伐他汀和非诺贝特溶解度问题。再者，通过缓释技术调控三种活性成分的释药速度，使各自的血药浓度平稳，避免出现血药浓度波峰‑波谷的现象，从而降低药物的不良反应，发挥其相互的协同效应，有利于提高疗效。服用本发明复方制剂，只需一天服用一次，即可达到一天稳定的降压、降脂效果。本发明所提供的制备方法，操作简单，便于大规模生产，而且本发明的产品为缓释制剂，使得三种有效成分更好的发挥协同作用，从而提高疗效，降低不良反应。

Description

一种洛伐他汀、非诺贝特和阿昔莫司的复方制剂及其制备 方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体是一种以洛伐他汀、非诺贝特、阿昔莫司为有效成分的具有降压降脂作用的复方制剂。
背景技术
心脑血管疾病是危害人体健康和生命的最严重病症，是中年及老年人的常见病和多发病，在许多国家和地区的发病率和死亡率皆位于众病之首。在我国，心脑血管疾病发生率高达8％，死亡率接近总死亡率的50％。心脑血管疾病主要源于动脉粥样硬化，而80％以上的动脉粥样硬化由高脂血症造成，防治动脉粥样硬化是防治心脑血管病的根本措施。大量研究资料表明，高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。此外，高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。因此，人们把血脂调节作为防治心血管疾病的重点。
血脂是人体血浆内所含脂质的总称，其中包括胆固醇、甘油三脂、胆固醇脂、β-脂蛋白、磷脂、未脂化的脂酸等，当血清胆固醇、甘油三酯、β-脂蛋白超过正常值，即可称之为高脂血症。
目前临床常用的调节血脂药物有羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-Co A)还原酶抑制剂(他汀类)、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、烟酸及其衍生物、胆酸螯合剂和Ω-3脂肪酸等。
他汀类药物主要抑制内源性胆固醇(Ch)的合成，显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和总胆固醇(TC)；还可减少肝脏分泌VLDL，降低血清TG水平，增加apo AⅠ的表达及高密度脂蛋白(HDL)的分泌；还可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)而刺激肝脏产生HDL。
烟酸类降血脂药物属于B族维生素，是一种代谢过程中的辅助因子，在药理剂量时，可起到理想的降血脂作用。其作用机制是降低血浆内LDL-C与TG浓度，肝内VLDP合成，同时升高HDL-C。临床多在应用其他降血脂药物治疗甘油三酯血症不理想的情况下应用烟酸类药物。烟酸类药物也是西医降血脂药物中最廉价的，且在治疗高脂血症的同时还可起到降低心血管病的作用。
贝特类降血脂药物属于一类过氧化酶体增殖激活受体α(PPARα)的配体，也是目前甘油三酯降低治疗比较常用的药物，其不仅能起到降低TG的作用，还可以升高HDL，同时也能起到延缓动脉粥样硬化发展的效果，因此也较受临床青睐。其作用机制是药物作用患者体内后，可激活核膜上PPARα，诱导脂蛋白酶表达，同时促进富含TG的脂蛋白颗粒中TG的水解；还可诱导肝细胞特异性脂脉酸转运蛋白与乙酰辅酶A合成酶的表达，抑制肝脏合成TG，促进肝脏摄取脂肪酸，诱导肝细胞Apo AⅠ与Ⅱ的表达，促进胆固醇逆转运、增加HDL合成。
目前已知高胆固醇血症和混合型异常脂血症患者发生心血管病变的风险很高，LDL-C升高与心血管事件发病危险独立相关。单用他汀类药物降低升高的LDL-C浓度不足以降低心血管事件发生风险。多年来的临床研究表明，单用某一降脂药，存在以下四方面的问题：1)降脂谱单一，不能全面改善患者的血脂水平，如他汀类主要降LDL-C，烟酸类主要升高HDL-C，贝特类主要降TG；2)一些降脂药的半衰期短，不能持续有效地降低血脂；3)不良反应大，患者难以长期服药。因此，只有将不同类别、不同作用机制的降脂药合用，才能获得全面降脂作用，从而进一步提高血脂达标率，减少发生终点事件的风险，这已成为目前国内外临床降脂治疗的主要趋势。
另外，近年来研究表明，降压结合降脂治疗能够降低高血压患者心血管事件的发生。但高血压患者很少能够坚持服用1种或一种以上降血压药、降血脂药，而复方单片药物能够提高患者服药的依从性。本发明提供了一种一次性给药的方法，以提高患者的服药依从性，同时结合缓控释技术，控制药物平稳释放，从而降低药物的不良反应或副作用。
本发明提供了一种含洛伐他汀、非诺贝特和阿昔莫司复方制剂及其制备方法，且证实了该复方在治疗及预防诸如：高血压、冠心病、动脉粥样硬化、合并高血压和高脂血症等心脑血管疾病方面的作用。
发明内容
本发明目的在于提供一种由洛伐他汀、阿昔莫司和非诺贝特的复方制剂，并且证实该复方制剂具有良好的降血压、降血脂的作用，用于治疗或预防与心脑血管相关的疾病及适应症，同时复方组合也增加了患者的顺应性。本发明只是阐述了一种新型的复方制剂，对其中各化合物活性组分的剂量不做过多的约束。
本发明的技术方案如下：
一种洛伐他汀、非诺贝特和阿昔莫司的复方制剂，主要由洛伐他汀、非诺贝特、阿昔莫司以及药学上可接受的载体A组成。
所述的复方制剂是缓释制剂，包括洛伐他汀固体分散体、非诺贝特固体分散体、阿昔莫司及药学上可接受的载体A，所述的洛伐他汀固体分散体由洛伐他汀及药学上可接受的载体B组成，所述的非诺贝特固体分散体由非诺贝特及药学上可接受的载体C组成。
所述的复方制剂中，
洛伐他汀固体分散体的重量百分含量为0.1-20％；
非诺贝特固体分散体的重量百分含量为1-20％；
阿昔莫司的重量百分含量为1-50％；
所述的复方制剂中，
洛伐他汀固体分散体的重量百分含量为1-5％；
非诺贝特固体分散体的重量百分含量为2-7％；
阿昔莫司的重量百分含量为20-25％。
所述的复方制剂中，
洛伐他汀固体分散体的重量百分含量为8％；
非诺贝特固体分散体的重量百分含量为50.5％；
阿昔莫司的重量百分含量为25％。
所述的药学上可接受载体B和C，选自聚乙二醇PEG、聚维酮、泊洛沙姆、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、聚氧乙烯40、微晶纤维素、乳糖中的一种或几种；
所述的药学上可接受的载体A，选自羟丙甲纤维素HPMC、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种；
还包括润滑剂和抗氧剂，
所述的润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅中的一种或两种；
所述的抗氧剂选自叔丁基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C、叔丁基-4-羟基苯甲醚中的一中或几种。
所述的药学上可接受载体B和C，选自聚乙二醇、聚维酮、微晶纤维素中的一种或几种；
所述的药学上可接受的载体A，选自羟丙甲纤维素HPMC、聚丙烯酸树脂中的一种或几种；
所述的润滑剂选自硬脂酸镁或二氧化硅；
所述的抗氧剂选自叔没食子酸丙酯、维生素C、丁基-4-羟基苯甲醚中的一种或几种。
所述的复方制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)制备固体分散体颗粒
将洛伐他汀、非诺贝特分别与药学上可接受的载体，通过溶剂法或熔融法制备固体分散体颗粒；
2)制备缓释颗粒
将洛伐他汀固体分散体颗粒、非诺贝特固体分散体颗粒、阿昔莫司和药学上可接受的载体、在流化床中制成缓释颗粒；
3)压片
将缓释颗粒与抗氧剂、润滑剂混合均匀后压片。
所述的复方制剂在制备治疗降血压、降血脂、治疗或预防与心脑血管相关的疾病及适应症药物中应用。
本发明的作用机理如下：
洛伐他汀在水中不溶且不稳定，酸、碱、水、光照、氧等都会造成洛伐他汀的降解，本发明中的复方制剂采用固体分散体技术和缓释技术调控其释放行为，并通过加入抗氧剂避免不良反应的发生。
非诺贝特在水中不溶，本发明采用固体分散技术和缓释技术调控其释放行为，可以提高生物利用度并降低药物的不良反应。
阿昔莫司作为降血脂用时，剂量比一般用量大10倍左右，所有不良反应多，因扩张皮肤血管引起潮红及瘙痒最常见。本发明采用了缓释技术，减轻了这些对人体危害较大的副作用。
复方中的三种药物都可以每日口服一次，所以利用一种增加活性成分释放度、稳定性的方法将这三种活性组分结合在单独一个可以口服的药物剂量单元，如胶囊或片剂中，会是有益的。
本发明首先通过固体分散体技术解决洛伐他汀和非诺贝特溶解度问题。再者，通过缓释技术调控三种活性成分的释药速度，使各自的血药浓度平稳，避免出现血药浓度波峰-波谷的现象，从而降低药物的不良反应，发挥其相互的协同效应，有利于提高疗效。服用本发明复方制剂，只需一天服用一次，即可达到一天稳定的降压、降脂效果。
本发明所提供的制备方法，操作简单，便于大规模生产，而且本发明的产品为缓释制剂，使得三种有效成分更好的发挥协同作用，从而提高疗效，降低不良反应。
具体实施方式
以下结合具体的实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是限制本发明范围。实施例仅阐述了三种活性组分组合的效果，对其中各化合物活性组分的剂量不做过多的约束。
实施例1洛伐他汀、非诺贝特和阿昔莫司的复方制剂
本实施将洛伐他汀与聚乙二醇4000(PEG4000)按1:3比例溶于二氯甲烷-无水乙醇溶剂(1:1)后，超声、搅拌使之混匀，水浴挥干有机溶剂，置于恒温干燥箱中干燥24h，粉碎过80目筛，避过保持，备用。将非诺贝特与聚乙二醇6000(PEG6000)按1:8比例的比例于容器中混匀，80℃加热熔融，加入90％乙醇，搅拌均匀得到溶液后，将溶液通过流化床喷于微晶纤维素表面，制备非诺贝特固体分散体。将洛伐他汀固体分散体、非诺贝特固体分散体、阿昔莫司、HPMC K15M置于流化床中，通过顶喷方式加入纯化水进行制粒，将所得颗粒与硬脂酸镁混合，进行压片。
表1洛伐他汀/非诺贝特/阿昔莫司组合物处方(F1)
成分 mg/片
洛伐他汀固体分散体 80
非诺贝特固体分散体 500
阿昔莫司 250
HPMC K15M 150
硬脂酸镁 9.6
维生素C 0.4
总计 990
实施例2洛伐他汀、非诺贝特和阿昔莫司的复方制剂
本实施将洛伐他汀与聚乙二醇4000(PEG4000)按1:3比例溶于二氯甲烷-无水乙醇溶剂(1:1)后，超声、搅拌使之混匀，水浴挥干有机溶剂，置于恒温干燥箱中干燥24h，粉碎过80目筛，避过保持，备用。将非诺贝特与聚乙二醇6000(PEG6000)按1:4比例的比例于容器中混匀，80℃加热熔融，加入90％乙醇，搅拌均匀得到溶液后，将溶液通过流化床喷于微晶纤维素表面，制备非诺贝特固体分散体。将洛伐他汀固体分散体、非诺贝特固体分散体、阿昔莫司、HPMC K4M置于流化床中，通过顶喷方式加入纯化水进行制粒，将所得颗粒与硬脂酸镁混合，进行压片。
表2洛伐他汀/非诺贝特/阿昔莫司组合物处方(F2)
实施例3洛伐他汀、非诺贝特和阿昔莫司的复方制剂
本实施将洛伐他汀与聚乙二醇4000(PEG4000)按1:3比例溶于二氯甲烷-无水乙醇溶剂(1:1)后，超声、搅拌使之混匀，水浴挥干有机溶剂，置于恒温干燥箱中干燥24h，粉碎过80目筛，避过保持，备用。将非诺贝特与聚乙二醇6000(PEG6000)按1:8比例的比例于容器中混匀，80℃加热熔融，加入90％乙醇，搅拌均匀得到溶液后，将溶液通过流化床喷于微晶纤维素表面，制备非诺贝特固体分散体。将洛伐他汀固体分散体、非诺贝特固体分散体、阿昔莫司、HPMC K4M置于流化床中，通过顶喷方式加入纯化水进行制粒，将所得颗粒与硬脂酸镁混合，进行压片。
表3洛伐他汀/非诺贝特/阿昔莫司组合物处方(F3)
成分 mg/片
洛伐他汀固体分散体 40
非诺贝特固体分散体 500
阿昔莫司 250
HPMC K4M 150
硬脂酸镁 9.6
没食子酸丙酯 0.4
总计 950
实施例4洛伐他汀、非诺贝特和阿昔莫司的复方制剂
本实施将洛伐他汀与聚乙二醇4000(PEG4000)按1:3比例溶于二氯甲烷-无水乙醇溶剂(1:1)后，超声、搅拌使之混匀，水浴挥干有机溶剂，置于恒温干燥箱中干燥24h，粉碎过80目筛，避过保持，备用。将非诺贝特与聚乙二醇6000(PEG6000)按1:8比例的比例于容器中混匀，80℃加热熔融，加入90％乙醇，搅拌均匀得到溶液后，将溶液通过流化床喷于微晶纤维素表面，制备非诺贝特固体分散体。将洛伐他汀固体分散体、非诺贝特固体分散体、阿昔莫司、HPMC K15M、HMPC K100LV置于流化床中，通过顶喷方式加入纯化水进行制粒，将所得颗粒与硬脂酸镁混合，进行压片。
表4洛伐他汀/非诺贝特/阿昔莫司组合物处方(F4)
成分 mg/片
洛伐他汀固体分散体 80
非诺贝特固体分散体 500
阿昔莫司 250
HPMC K15M 110
HPMC K100LV 50
硬脂酸镁 9.6
叔丁基-4-羟基苯甲醚 0.4
总计 1000
实施例5洛伐他汀、非诺贝特和阿昔莫司的复方制剂
本实施将洛伐他汀与聚乙二醇4000(PEG4000)按1:3比例溶于二氯甲烷-无水乙醇溶剂(1:1)后，超声、搅拌使之混匀，水浴挥干有机溶剂，置于恒温干燥箱中干燥24h，粉碎过80目筛，避过保持，备用。将非诺贝特与聚乙二醇6000(PEG6000)按1:8比例的比例于容器中混匀，80℃加热熔融，加入90％乙醇，搅拌均匀得到溶液后，将溶液通过流化床喷于微晶纤维素表面，制备非诺贝特固体分散体。将洛伐他汀固体分散体、非诺贝特固体分散体、阿昔莫司、HPMC K15M、HMPC K100LV置于流化床中，通过顶喷方式加入纯化水和Eudragit NE30D的混合液体进行制粒，将所得颗粒与硬脂酸镁混合，进行压片。
表5洛伐他汀/非诺贝特/阿昔莫司组合物处方(F5)
成分 mg/片
洛伐他汀固体分散体 80
非诺贝特固体分散体 500
阿昔莫司 250
HPMC K100LV 50
Eudragit NE30D* 100
硬脂酸镁 9.6
维生素C 0.4
总计 990
*以干聚合物算
实施例6动物有效性试验
实验采用比格犬10只，体重6-8kg，血压在85-155mmHg范围，分为正常对照组比格犬或进行造模处理。正常组以常规固体饲料喂养，适应一周后开始实验。实验比格犬采用“两肾一夹”肾性高血压模型的改进方法复合高脂饮食给食法制备高血压复合高脂血症模型。手术使用0.25mm针灸针与肾动脉血管紧贴平行放置，用无菌丝线结扎，然后抽出针灸针，结果造成单侧肾动脉狭窄。术后3天内青霉素腹腔注射预防感染。待比格犬机能恢复正常，给以标准饲料和脂肪乳剂灌胃，持续4周，测定非禁食血压以及甘油三脂、胆固醇水平以确认造模是否成功。
将造模成功的比格犬随机分成5组：A(洛伐他汀+非诺贝特)、B(洛伐他汀+阿昔莫司)、C(洛伐他汀+非诺贝特+阿昔莫司)、D(洛伐他汀)、E(洛伐他汀片+非诺贝特片+阿昔莫司片)。其中A、B、C、D组的药物是按照本发明实施例1中的方法分别制成缓释片剂，其中A、B、D组中相比C组缺少的药物部分用药用辅料微晶纤维素代替；E组的药物三种单一成分片剂简单混合，并按以下提示的药物分组口服给药：所有动物均测量服药前血压，并根据比格犬的体重，按照以下的给药量口服给药：A、B、C、D、组分别按10mg/kg口服方式给药，E组按照洛伐他汀2mg/kg，非诺贝特5mg/kg，阿昔莫司10mg/kg口服给药。
按照上述给药剂量及方式每日灌胃一次，连续3天后，开始测定血压，各组连续给药4周。最后一次给药后取血测定甘油三酯和总胆固醇的含量。结果见表6、表7。
血压测定：用实验动物血压测定仪测定血压，每只连续测量3次，取其平均值。
表6药物对动物血压的影响
表7药物对动物血脂的影响
综上试验可知，C组为洛伐他汀、非诺贝特和阿昔莫司的复方制剂，降压和降脂作用均显著优于其他组。本发明的复方制剂相比于洛伐他汀联合非诺贝特和洛伐他汀联合阿昔莫司用药在降压降脂方面具有良好效果。

Claims (5)

1.一种洛伐他汀、非诺贝特和阿昔莫司的复方制剂，其特征在于：主要由洛伐他汀、非诺贝特、阿昔莫司以及药学上可接受的载体A组成；
所述的复方制剂是缓释制剂，包括洛伐他汀固体分散体、非诺贝特固体分散体、阿昔莫司及药学上可接受的载体A，所述的洛伐他汀固体分散体由洛伐他汀及药学上可接受的载体B组成，所述的非诺贝特固体分散体由非诺贝特及药学上可接受的载体C组成；
所述的药学上可接受载体B和C，选自聚乙二醇PEG、聚维酮、泊洛沙姆、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、聚氧乙烯40、微晶纤维素、乳糖中的一种或几种；
所述的药学上可接受的载体A，选自羟丙甲纤维素HPMC、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种；
还包括润滑剂和抗氧剂，
所述的润滑剂为硬脂酸镁或二氧化硅中的一种或两种；
所述的抗氧剂选自叔丁基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C、叔丁基-4-羟基苯甲醚中的一中或几种。
2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于：所述的复方制剂中，
洛伐他汀固体分散体的重量百分含量为4.21-8.08%；
非诺贝特固体分散体的重量百分含量为50.51%、60.6%、52.63%或50%；
阿昔莫司的重量百分含量为15.15-25.25%。
3.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于：
所述的药学上可接受载体B和C，选自聚乙二醇PEG、聚维酮、微晶纤维素中的一种或几种；
所述的药学上可接受的载体A，选自羟丙甲纤维素HPMC、聚丙烯酸树脂中的一种或几种；
所述的润滑剂选自硬脂酸镁或二氧化硅；
所述的抗氧剂选自没食子酸丙酯、维生素C、叔丁基-4-羟基苯甲醚中的一种或几种。
4.如权利要求1-3任意一项所述的复方制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）制备固体分散体颗粒
将洛伐他汀、非诺贝特分别与药学上可接受的载体，通过溶剂法或熔融法制备固体分散体颗粒；
2）制备缓释颗粒
将洛伐他汀固体分散体颗粒、非诺贝特固体分散体颗粒、阿昔莫司和药学上可接受的载体、在流化床中制成缓释颗粒；
3）压片
将缓释颗粒与抗氧剂、润滑剂混合均匀后压片。
5.如权利要求1-3任意一项所述的复方制剂在制备治疗高血压和高血脂的疾病药物中应用。
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