MXPA05007103A - Combinacion farmaceutica para la prevencion o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o renales. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona a un metodo para la prevencion o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o renales mediante la mejora de la funcion endotelial y la proteccion de organos, tejidos y vasos sanguineos donde indicaciones requieren un control de la presion sanguinea y un control del nivel del lipido, especialmente en pacientes que han sido diagnosticados con diabetes mellitus de tipo 2 o si existe la sospecha de pre-diabetes. El metodo tambien se utiliza para prevenir diabetes y pre-diabetes o para el tratamiento del sindrome metabolico y resistencia a insulina en pacientes con presion sanguinea normal. El metodo comprende la administracion comun de cantidades efectivas de telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo y atorvastatina. La invencion tambien se relaciona a composiciones farmaceuticas adecuadas que contienen telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo y atorvastatina, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en la prevencion o tratamiento de las enfermedades.

Description

COMBINACION FARMACEUTICA PARA LA PREVENCION O TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES, CARDIOPULMONARES , PULMONARES O RENALES La invención se relaciona a: un proceso para la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares , pulmonares o renales, particularmente en personas a las que se ha diagnosticado diabetes o en las que existe la sospecha de pre-diabetes , para la prevención de diabetes y la pre-diabetes o para el tratamiento del Síndrome Metabólico y la resistencia a la insulina en pacientes con presión sanguínea normal. El proceso comprende la administración generalmente de cantidades efectivas de antagonista del receptor II de la angiotensina de telmisartan y un inhibidor de atorvastatina de la reductasa de la HMG-CoAo o polimorfos o sales de los mismos, a una persona que requiera el tratamiento. La invención además se relaciona a composiciones farmacéuticas adecuadas que contienen telmisartan y atorvastatina o polimorfos o sales de los mismos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento de estas enfermedades, así como el uso combinado de telmisartan y atorvastatina o polimorfos o sales de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de estas enfermedades.

La angiotensina II (ANG II) juega un papel importante en la patofisiología, particularmente como el medio más eficaz para aumentar la presión sanguínea en los seres humanos. Es conocido que la ANG II, además de su efecto de elevar la presión sanguínea, muestra otros efectos favorables al crecimiento que contribuyen a la hipertrofia ventricular izquierda, engrosamiento vascular, aterosclerosis , fallo renal y derrame cerebra. Por otro lado, la bradiquinina tiene efectos vasodilatadores y protectores de los tejidos. Por los tanto, los antagonistas de la ANG II son adecuados para el tratamiento de la presión sanguínea elevada y de la insuficiencia cardiaca congestiva en los mamíferos. Se describen ejemplos de antagonistas de la ANG II en la ??-?-0 502 314, EP-A-0 253 310, EP-A-0 323 841, EP-A-0 324 377, US-A-4 355 040 y US-A-4 880 804. Ejemplos de antagonistas de ANG II son candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, valsartan o telmisartan. Se describen efectos antihipertensivos y renoprotectores de los antagonistas de la ANG II, por ejemplo, en las siguientes publicaciones: . Wienen et al.: Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2nd Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism, Febrero 15-18, 1999, The Queen Elizabeth II ¦ Conference Center, Londres, GB, Book of Abstracts, Artículo N° . 50; J. Wagner et al . : Effects of ATI receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin. Exp. Hypertens., Vol . 20 (1998), p. 205-221; y M. Bóhm et al . : Angiotensin II receptor blockade in TGR (ra EN2) 27 : effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., Vol. 13 (8) (1995), p. 891-899. Otros efectos renoprotectores de los antagonistas de A G II que se encontraron en los primeros ensayos clínicos, describen, por ejemplo, en las siguientes publicaciones: S. Andersen et al.: Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int., Vol. 57 (2) (2000), p. 601-606; L.M. Ruilope: Renoprotection and renin-angiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am. J. Hypertens., Vol. 10(12 PT 2) Supl. (1997), p. 325-331; y J.F.E. Mann: Valsartan and the kidney: Present and future, J. Cardiovasc. Pharmacol . , Vol. 33, Supl. 1 (1999), p. 37- 40. Además, se describen los efectos de los antagonistas la ANG II sobre una disfunción endotelial en las siguientes publicaciones, por ejemplo: E.L. Schiffrin et al.: Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation, Vol . 101(14) (2000), p. 1653-1659; R.M. Touyz et al.: Angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries : role of extracellular signal-regulated kinases, J. Hypertens . , Vol. 17(7) (1999), p. 907-916; E.L. Schiffrin: Vascular remodelling and endothelial function in hypertensive patients: Effects of antihypertensive therapy, Scand. C rdiovasc. J. , Vol. 32, Supl. 47 (1998) "p. 15-21; y Prasad: Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis , Circulation, Vol. 101 (2000), p: 2349 ff. También se conoce que los antagonistas de la AWG II bloquean de forma selectiva el receptor ATI, mientras que el receptor AT2 que juega una parte en efectos anti-crecimiento y efectos de regeneración de tejidos de residuos inafectados. La EP-A-1 013 273 también describe el uso de antagonistas del receptor ATI o moduladores del receptor AT2 para el tratamiento de enfermedades asociadas con un incremento de los receptores ATI en la región sub-epitelial o un incremento de los receptores AT2 en el epitelio, particularmente, para el tratamiento de -varias enfermedades pulmonares . Por otro lado, se ha observado que la hipertensión está presente frecuentemente junto con hiperlipidemia . Ambos síntomas se consideran como factores principales de riesgo en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, que conducen frecuentemente a sucesos cardiovasculares no f vorables . Niveles elevados de colesterol en la sangre y niveles elevados de lipidos en la sangre están implicados por ejemplo en los comienzos de aterosclerosis, una condición caracterizada por depósitos de lipidos distribuidos irregularmente dentro de las arterias, que incluyen las arterias coronarias, carótidas y periféricas . Esta distribución irregular de lípidos es de este modo característica de lesiones cardiacas coronarias, enfermedades cardiovasculares, la gravedad y prevalencia de que son también afectadas por la existencia de diabetes, el sexo de la persona, por fumar cigarrillos y una hipertrofia ventricular izquierda que aparece como un efecto colateral de la hipertensión (Wilson et al., Am. J. Cardiol . , Vol . 59(14) (1987) , p. 91G-94G) . La diabetes mellitus de tipo 2 es la manifestación de dos fenómenos patofisiológicos, principalmente una secreción de insulina reducida en las células beta del páncreas y resistencia a la insulina de los órganos objetivo del hígado, musculatura esquelética y tejido graso. Como una regla, existe una alteración compleja de ambos componentes. La enfermedad se diagnostica como hiperglucemia en ayunas, es decir, la concentración de azúcar en la sangre después de 10-12 horas de ayuno, se encuentra por encima del valor límite de 125 mg de glucosa por di de plasma. Un tratamiento controlado de la diabetes de tipo 2 manifiesta puede lograrse utilizando compuestos de la categoría de - las tiazolidindionas (glitazonas) . Estos compuestos mejoran la utilización de la insulina circulante y de este modo resulta en una reducción de los niveles de azúcar en la sangre (sensibilizador de la insulina) . Al mismo tiempo, se reducen los niveles de insulina incrementados mediante mecanismos de realimentación y de esta manera se reduce la carga del páncreas. Los sensibilizadores de la insulina como troglitazona, rosiglitazona o pioglitazona desarrollan esta actividad mediante a determinados receptores nucleares, denominados PPAR-gamma (Peroxisomal Proliferator Activated Receptor) . La WO 95/06410 describe el uso de antagonistas del receptor de la angiotensina II para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo enfermedades autoinmunes sistémicas. Entre otros ejemplos de enfermedades autoinmunes sistémicas, se menciona la diabetes. Las enfermedades autoinmunes incluyen la diabetes mellitus de tipo 1, la cual aparece principalmente en personas jóvenes de menos de 30 años de edad con una predisposición genética, dando lugar a una insulitis bajo la influencia de diversos factores con una posterior destrucción de las células B, de modo que el páncreas sólo puede producir poca insulina o ninguna. La diabetes mellitus de tipo 2 no se considera una enfermedad autoinmune. Como cada dos pacientes con diabetes de tipo 2 muestra señales de enfermedad coronaria cardiaca en el momento de la diagnosis, por ejemplo, se sospecha cada vez más que las causas de la diabetes residen en una alteración metabólica compleja, que se puede indicar por una serie de factores de riesgo, tales como una tolerancia anormal a la glucosa, glucemia elevada en ayunas, resistencia a la insulina, presión sanguínea alta, dislipidemia u obesidad. Está bastante extendida la prevalencia de una resistencia a la insulina en pacientes con hipertrigliceridemia y bajo colesterol HDL. Se hace referencia a la pre-diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina. En una primera fase, una respuesta reducida a la insulina de los órganos objetivo, provoca un incremento de la secreción de insulina pancreática para mantener el nivel de azúcar en la sangre en el intervalo normal . Después de varios años de una producción de insulina excesiva o en incremento, no se puede aumentar más la secreción de insulina a través de las células beta del páncreas. Con ello comienza la fase de tolerancia anormal a la glucosa. El organismo ya no puede absorber lo suficientemente rápido los valores pico de la glucosa. Si la glucemia en ayunas permanece elevada de forma persistente, se manifiesta la diabetes. La angina de pecho, un estado caracterizado por dolores graves de constricción en el pecho, que frecuentemente irradian desde el área del pecho hacia el hombro izquierdo y hacia abajo al brazo izquierdo, se trata frecuentemente con una terapia de combinación de ß-bloqueantes, bloqueantes de canales de nitrato o de calcio junto con un agente que disminuye los lípidos . La angina de pecho es frecuentemente el resultado de isquemia cardiaca y generalmente está causada por enfermedad coronaria. Cuando se trata quirúrgicamente, los pacientes con angina de pecho padecen f ecuentemente complicaciones tales como restenosis que se advierte por una reacción proliferativa a corto plazo frente al trauma causado por la angioplastia o por una progresión a largo plazo del proceso arteriosclerótico, tanto en vasos trasplantados como en segmentos de angioplastia. Algunos posibles tratamientos para disminuir los lípidos y colesterol se basan en la inhibición de la actividad de la enzima 3-hidroxi-3~metilglutaril-coenzima A-reductasa (HMG-CoA-reductasa) , que cataliza la conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, una etapa previa en la vía metabólica del colesterol biosintético . Inhibidores conocidos de HMG-CoA-reductasa por ejemplo son compuestos derivados de un metabolito fúngico, cuyos nombres terminan en "estatina", tales como pravastatina, lovastatina, fluvastatina, simvastatina o atorvastatina . La atorvastatina es un potente inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaríl-coenzima A-reductasa (HMG-CoA-reductasa) y se conoce como un inhibidor selectivo de alto grado en el hígado de la biosxntesis del colesterol, cuyo efecto implica una disminución del colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL-C) . Estas actividades son la razón del interés de esta molécula para el tratamiento de una hiperlipidemia combinada, un trastorno aterogenico normal en la práctica clínica y, por lo tanto, también en la prevención de la progresión del ateroma. Las investigaciones han mostrado también que la disminución del nivel de LDL-C proporciona protección contra las enfermedades cardiacas coronarias (véase, por ejemplo, "Scandinavian Simvastatin Survival Study" o 4S Studie, publicado en The Lancet, vol . 344 (1994), p. 1383-1389, o el estudio "Prevention of coronary heart disease with privastatin in men with hypercholesterolemia" , publicado por Shepherd et al., en The New England Journal of Medicine, vol. 333 (1995), p. 1301-1307) . Otros estudios se llevan a cabo para determinar el efecto protector de las estatinas contra la aparición de accidente cerebro vascular y enfermedades cardiacas coronarias en diabéticos no dependientes de insulina; "Collaborative Atorvastatin Diabetes Study" o el estudio CARDS "Atorvastatin Versus Revascularisation Treatment" , el estudio AVERT y el "Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes trial" o estudio ASCOT. Puesto que la presión sanguínea alta aparece frecuentemente junto con hiperlipidemia o señales de diabetes de tipo 2, tal y como ya se ha mencionado, y puesto que estas señales son factores de riesgo principales en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares que conducen f ecuentemente a sucesos cardiovasculares adversos, sería beneficioso para el paciente tener acceso a una terapia única que prevenga o trate estos estados. También sería ventajoso, si tratamiento de combinación también aporta una mejora en la prevención o tratamiento de enfermedades cardiopulmonares , pulmonares o renales, en las que se ha observado que los antagonistas de ANG II son efectivos. El objeto de la presente invención proporcionar fármacos que son adecuados para el tratamiento de la presión sanguínea alta y también para el tratamiento de la hiperlipidemia y simultáneamente para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 manifiesta y también para el tratamiento de los primeros síntomas del trastorno del complejo metabólico de la pre-diabetes y con ello se puede emplear para evitar la diabetes mellitus de tipo 2. Ya se han propuesto tratamientos combinados y composiciones correspondientes que contienen inhibidores de la HMG-CoA-reductasa y antagonistas de la ANG II.

O- 5/26188 describe un método para tratar la aterosclerosis y reducir el colesterol, empleando un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y un antagonista de la ANG II. La pravastatina, simvastatina y lovastatina se mencionan como posibles inhibidores de la HMG-CoA-reductasa que se pueden utilizar. Losartan se menciona como un antagonista de la ANG II que se podría utilizar. WO-97/37688 describe el uso combinado de inhibidores de la HMG-CoA-reductasa y de antagonistas de la ANG II para el tratamiento de numerosos estados, incluyendo la hipertensión y aterosclerosis. La pravastatina, simvastatina, lovastatina y fluvastatina se mencionan como posibles inhibidores de la HMG-CoA-reductasa que se podrían utilizar. WO-99/11260 describe el uso combinado de un inhibidor especial de la HMG-CoA-reductasa y de antagonistas de la ANG II para disminuir la presión sanguínea y los niveles de lípidos y también para el tratamiento de la angina de pecho y de la aterosclerosis en mamíferos. El inhibidor especial de la HMG-CoA-reductasa es atorvastatina. Losartan, irbesartan y valsartan se mencionan como posibles antagonistas de la ANG II, que se emplean preferiblemente. Otros antagonistas de la ANG II mencionados son candesartan y eprosartan. WO-00/45818 describe el uso combinado de un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y un antagonista de la A G II para aliviar la neuropatía diabética y, particularmente, para mejorar la velocidad conductora de los nervios y el riego sanguíneo de los nervios en pacientes que padecen diabetes. Los ejemplos anteriores de posibles combinaciones, son combinaciones que comprenden las estatinas, pravastatina, simvastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina y estatina (E) junto con los antagonistas de la ANG II, losartan, irbesartan, valsartan y candesartan, prefiriéndose el candesartan. W0-01/15674 describe la combinación de un inhibidor del sistema renina-angiotensina junto con otro agente antihipertensor reductor del colesterol, un diurético o aspirina para evitar sucesos cardiovasculares tales como accidente cerebro vascular, insuficiencia cardiaca congestiva, muerte cardiovascular, infarto de miocardio, empeoramiento de la angina, paro cardiaco, procesos de revascularización, diabetes y complicaciones diabéticas. Ejemplos de posibles combinaciones son las combinaciones de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , es decir, compuestos cuyos nombres terminan en "-pril", tales como captopril, imidapril, ramipril y similares, con los agentes reductores del nivel de colesterol lovastatina, pravastatina, sirtwastatina o fluvastatina.

Dentro del alcance de la presente invención se ha encontrado ahora sorprendentemente que el antagonista del receptor de la angiotensina II, telmisartan y sales de los mismos, no sólo actúan reduciendo la presión sanguínea, de manera conocido, sino que también son capaces de incrementar la expresión de genes en un sistema celular, cuya trascripción se conoce para regularse por el receptor PPARgamma. Para asegurar condiciones comparables, se observa este efecto y se cuantifica dentro del marco de la presente invención, mediante una línea celular transformada de forma estable (véase con el Ejemplo 2) . Las células empleadas son CHO que son el resultado de una transformación con dos estructuras génicas artificiales. La primera de estas estructuras codifica el gen de la luciferasa de Photinus pyralis (de Wet JR, Mol Cell Biol (1987) 7:725) bajo el control de un promotor sintético que tiene 5 veces repetido un sitio de unión a Gal4 de levadura (véase con la secuencia de Genbank AF058756) . La segunda estructura codifica una proteína de fusión que consta del dominio de unión al ligando del factor de trascripción humano PPARgamma2 (véase con la secuencia de Genbank U79012) así como el dominio de unión al ADN de GAL4 de levadura (aminoácidos 1-147; Sadowski I, Nucleic Acids Res (1989) 17:7539). La inducción de la trascripción regulada con los genes PPARgamma regulados, se conoce de las tiazolidindionas (por ejemplo rosiglitazona) utilizadas como antidiabéticos y se realiza por su unión al receptor PPARgamma y su activación. Dentro del alcance del sistema de prueba utilizado aquí este efecto se puede cuantificar como una actividad inducida de luciferasa de la línea celular transformada. En el caso de telmisartan, contrariamente a lo esperado, no tiene lugar la misma actividad luciferaza por la unión de la sustancia activa al receptor PPARgamma. La unión de telmisartan al receptor PPARgamma no se puede detectar en diversos sistemas de ensayo. Por ello se supone que el incremento de la afinidad de las proteínas del cofactor hacia el PPARgamma gracias al antagonista del receptor de la angiotensina II telmisartan, también conduce al reclutamiento de las proteínas del cofactor si no están presentes ligandos sintéticos de PPARgamma de alta afinidad. Esto proporciona una activación de la trascripción de genes regulados por el receptor PPARgamma mediada por estos cofactores . Ya que la inducción de estos genes es responsable de la actividad antidiabética de las tiazolidindionas, se puede asumir que la inducción de los mismos genes con telmisartan produce una actividad antidiabética comparable. Por lo tanto, estas sustancias activas son adecuadas no sólo para tratar la presión sanguínea alta, sino para tratar también y prevenir la diabetes mellitus de tipo 2. Esto incluye el tratamiento y la prevención del síndrome metabólico, el síndrome X o el síndrome de resistencia a la insulina. El descubrimiento de este nuevo efecto terapéutico de telmisartan y de sales de los mismos, significa que pueden utilizarse para producir un fármaco para el tratamiento de personas o de mamíferos para los que está indicada la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares , pulmonares o renales, particularmente si se ha diagnosticado diabetes melli us de tipo 2 o si existe una sospecha de pre-diabetes o si se ha diagnosticado el trastorno metabólico conocido como síndrome de resistencia a la insulina. De particular importancia el tratamiento de personas en las que está indicada la prevención o tratamiento de la hipertensión combinada con hiperlipidemia o aterosclerosis , o el tratamiento de asma, bronquitis o enfermedades pulmonares intersticiales. También son adecuadas para el tratamiento y la prevención de la diabetes de tipo 2 y la diabetes de pre-tipo 2. Esto incluye el tratamiento y la prevención del síndrome metabólico, el síndrome X o el síndrome de resistencia a la insulina. De particular importancia el tratamiento de personas en las que está indicada la prevención o tratamiento de la hipertensión combinada con hiperlipidemia o aterosclerosis, o el tratamiento de asma, bronquitis o enfermedades pulmonares intersticiales. La diabetes mellitus de tipo 2 se manifiesta por un valor de glucemia en ayunas que supera los 125 mg de glucosa por di de plasma, determinándose los valores de glucosa en la sangre por un proceso convencional en el análisis médico de rutina. Si se realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa, el nivel de azúcar en la sangre de un diabético tendrá un exceso de 200 mg de glucosa por di de plasma, 2 horas después de haber ingerido 75 g de glucosa en ayunas. En un ensayo de tolerancia a la glucosa, se administran oralmente 75 g de glucosa a la persona a la que se va a someter a ensayo, después de 10-12 horas de ayuno y se registra el nivel de azúcar en la sangre inmediatamente antes de ingerir la glucosa y 1 y 2 horas después de la ingestión. En una persona sana, el nivel de azúcar en la sangre inmediatamente antes de ingerir la glucosa será de 60 y 110 mg por di de plasma, menos de 200 mg por di una hora después de ingerir la glucosa y menos de 140 mg por di de plasma al cabo de 2 horas . Si después de 2 horas el valor está entre 140 y 200 mg, esto se contempla como una tolerancia anormal a la glucosa. Si se puede detectar una resistencia a la insulina, esto es un indicio especialmente importante de la presencia de diabetes. Por lo tanto, puede ser que para mantener la homeostasis de la glucosa, una persona necesite 2-3 veces más insulina que otra persona, sin tener esto ningún significado directamente patológico. El método más certero para determinar la resistencia a la insulina es el ensayo Clamp de euglicemia-hiperinsulina . La proporción de insulina a glucosa se determina dentro del alcance de una técnica combinada de infusión de insulina-glucosa. Se observa una resistencia a la insulina si la absorción de glucosa es inferior a 25 percentiles de la población estudiada (definición de OMS) . Algo menos laborioso que el ensayo Clamp, son los modelos denominados mínimos en los que, durante un ensayo de tolerancia a glucosa por vía intravenosa, se miden las concentraciones de insulina y glucosa en la sangre a intervalos de tiempo fijos y a partir de éstos se calcula la resistencia a la insulina. Otro método de medición es el modelo matemático HOMA. La resistencia a la insulina se calcula mediante la glucosa en plasma en ayunas y la concentración de insulina en ayunas. En este método no es posible distinguir entre resistencia a la insulina hepática y periférica. Estos procesos no son realmente adecuados para evaluar la resistencia a la insulina en la práctica diaria. Como norma, se emplean otros parámetros en la práctica clínica diaria para determinar la resistencia a la insulina. Preferiblemente, se emplea la concentración de triglicéridos en el paciente, ya que niveles de triglicéridos incrementados se correlacionan significativamente con la presencia de una resistencia a la insulina. De este modo, existe una sospecha de pre-diabetes si el nivel de azúcar en la sangre en ayunas es superior al nivel máximo normal de 110 mg de glucosa por di de plasma, pero no excede el valor límite de 125 mg de glucosa por di de plasma. Otro indicio de pre-diabetes es una tolerancia anormal a la glucosa, es decir, un nivel de azúcar en la sangre de 140-200 mg de glucosa por di de plasma, 2 horas después de ingerir 75 g de glucosa después de ayunar, dentro del alcance de un ensayo de tolerancia a la glucosa. Un nivel de triglicéridos en la sangre superior a 150 mg/dl, también indica la sospecha de pre-diabetes . Esta sospecha se confirma con un bajo nivel en la sangre de colesterol HDL. En las mujeres, los niveles por debajo de 40 mg por di de plasma se consideran muy bajos mientras que en los varones los niveles por debajo de 50 mg por di de plasma se consideran muy bajos. Los triglicéridos y el colesterol HDL en la sangre también se pueden determinar por métodos convencionales en la analítica médica y se describen, por ejemplo, en: Thomas L (compilador): "Labor und Diagnose" , TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000. Una sospecha de pre-diabetes se confirma adicionalmente si los niveles de azúcar en la sangre en ayunas también exceden los 110 mg de glucosa por di de plasma. Si los niveles medidos en la sangre están en la región de estos valores límite, se puede emplear la proporción de la medida del pecho con la medida de las caderas como ayuda adicional para tomar una decisión. Si esta proporción excede un valor de 0.8 en mujeres o 1 en hombres, está indicado un tratamiento. El telmisartan está particularmente indicado para el tratamiento de la diabetes o sospecha de pre-diabetes, si también hay que tratar una hipertensión. Este es el caso si la presión sanguínea sistólica excede un valor de 140 mm de Hg y la presión sanguínea diastólica supera un valor de 90 mm de Hg. Si un paciente padece diabetes manifiesta se recomienda generalmente que se reduzca la presión sanguínea sistólica hasta un nivel inferior a 130 mm de Hg y la presión sanguínea diastólica se disminuya por debajo de 80 mm de Hg. Para alcanzar estos niveles puede estar indicado en algunos casos combinar antagonistas del receptor II de angiotensina con un diurético o un antagonista de calcio. El término «diurético" incluye tiazidas o análogos de tiazidas tales como hidroclorotiazida (HCTZ) , clopamida, xipamida o clortalidona, antagonistas de la aldosterona tales como espironolactona o eperenona y también otros diuréticos adecuados para tratar la presión sanguínea alta, tales como furosemida y piretanida y combinaciones de los mismos con amilorida y triamtereno La presente invención significa que para personas a las que se va a tratar una presión sanguínea elevada, el antagonista del receptor de la angiotensina II de telmisartan está indicado cuando se tiene que evitar el desarrollo de pre-diabetes o cuando se tiene que tratar diabetes manifiesta. En sólo el 10% de todos las casos de presión sanguínea elevada (hipertensión secundaria) es posible determinar una causa identificable, tal como por ejemplo, enfermedad del riñon. Generalmente, la hipertensión secundaria se puede remediar tratando y eliminando la causa. Sin embargo, en casi el 90% de todos los casos es hipertensión primaria, cuya causa exacta no se conoce y que por ello no se puede curar directamente. Los efectos negativos de la presión sanguínea elevada se pueden reducir cambiando el estilo de vida y un tratamiento correcto. La interacción de diferentes factores de riesgo o la presencia combinada de factores de riesgo individuales, parece ser la causa de la presión sanguínea alta. Particularmente, la combinación de presión sanguínea alta con trastornos del metabolismo de grasas y del azúcar se ha observado repetidamente. Estos trastornos no se notan al comienzo frecuentemente, pero se pueden reconocer por niveles elevados de triglicéridos y glucosa en la sangre y niveles bajos de colesterol HDL. En un estado algo avanzado, también se pueden detectar por una corpulencia que va aumentando lentamente. Estos trastornos se pueden aclarar por una resistencia creciente a la insulina. Cuanto menos eficaz sea la insulina, más se alteran los metabolismos de grasas y azúcares. La combinación de todos estos trastornos, incrementa la posibilidad de contraer la enfermedad diabetes y de padecer prematuramente o morir por enfermedad cardiaca o vascular. Ya que la hipertensión primaria o esencial es una enfermedad multifactorial , no parece probable que la resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia sea la causa única de una presión sanguínea elevada. Una serie de observaciones indica sin embargo que defectos en el metabolismo de la insulina tienen un efecto hipertensor y Por lo tanto, pre-colocan a una presión sanguínea elevada. En este contexto, se puede hablar de una resistencia a la insulina con hipertensión. Por lo tanto, se puede detectar la presencia de resistencia a la insulina en aproximadamente 50% de los hipertensos con peso normal y en los familiares de primer grado normotensivos . En pacientes obesos hay, no sólo un mayor nivel de resistencia a la insulina, sino que existe también una correlación más fuerte entre hipertensión e hiperinsulinemia que en los hipertensos delgados . Las estimaciones se basan en la suposición de que aproximadamente un tercio de los adultos en las partes del mundo que tienen un aporte excesivo de alimentos, están afectados por la combinación de alta presión sanguínea y trastornos del metabolismo de lípidos y azúcares y que esta cantidad va a continuar aumentando. Como consecuencia, existe una necesidad de fármacos que sean capaces de ayudar a ralentizar o detener el avance de los trastornos metabólicos mencionados anteriormente, en la fase más temprana posible y al mismo tiempo evitar los efectos perjudiciales para la salud de una presión sanguínea elevada . La presente invención describe ahora una composición farmacéutica que puede utilizarse para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia simultáneamente y para tratar la diabetes de tipo 2 manifiesta o las primeras señales del trastorno del complejo metabólico de la pre-diabetes . La nueva combinación de sustancias activas es particularmente adecuada para el tratamiento y prevención de la resistencia a la insulina con hipertensión, mencionada anteriormente, que muestra un uso insuficiente de la insulina circulante en la corriente sanguínea, combinada con un incremento resultante de la presión sanguínea. Por lo tanto, la presente invención incluye la prevención de la diabetes en pacientes en los que se va a tratar una presión sanguínea alta e hiperlipidemia . Si se emplea inmediatamente para ello la combinación de telmisartan y atorvastatina para controlar la presión sanguínea, la hiperlipidemia o la resistencia a la insulina con hipertensión, en cuanto se presente una de las señales mencionadas anteriormente de pre-diabetes, se puede retrasar o evitar la aparición de la diabetes de tipo 2 manifiesta. El telmisartan y sales de los mismos adecuadas tampoco muestran • ninguna unión in vitro al dominio de unión del ligando de un receptor PPARgamma, pero conducen a · la inducción de la actividad luciferasa cuando se agregan a un medio de cultivo de una línea celular indicadora transformada de PPARgamma en la que a) se expresa una proteína de fusión que consta del dominio de unión al ligando del factor de trascripción humano de PPARgamma y el dominio de unión al ADN de GAL4 de levadura b) contiene un gen de luciferasa bajo el control de un sitio de unión a Gal4 de levadura, repetido cinco veces. La preparación de una línea celular reportera de PPARgamma de este tipo se describe en el Ejemplo 2. No hay una unión in vitro al dominio de unión del ligando del receptor PPARgamma2 humano si no se puede detectar en un escrutinio Alpha (Ullmann EF et al . , Proc Nati Acad Sci USA (1994) 91:5426-5430) . En lugar de un escrutinio Alpha también puede realizarse un ensayo SPA (Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225) o un análisis de la RMN (Johnson BA et al., J Mol Biol (2000) 298:187-194). Como una regla, la unión con el receptor no se puede detectar con ninguno de estos métodos . Si parece . útil o necesario emplear un bloqueador del receptor de la angiotensina II junto con una o varias sustancias activas terapéuticas, telmisartan es un bloqueador preferido del receptor de la angiotensina II porque combina una disminución de la presión sanguínea y una actividad antidiabética en una sola sustancia activa y ayuda a prevenir la diabetes. Por esta razón, las combinaciones de sustancias activas pre-formuladas de telmisartan con el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, atorvastatina, constituyen un avance principal en tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o renales, pero particularmente cuando existe una necesidad de tratar la hiperlipidemia, la pre-diabetes o diabetes de tipo 2 manifiesta, osteoporosis o enfermedad de Alzheimer, así como para prevenir la diabetes. Se ha observado que con la administración conjunta de una cantidad eficaz de telmisartan con una cantidad eficaz de atorvastatina, o polimorfos o sales de los mismos, se pueden conseguir ventajas sorprendentes en la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o renales en personas que requieren un tratamiento con un alto grado de eficacia, independientemente de la actividad hipertensora conocida de la sustancia activa telmisartan e independientemente de la actividad antihiperlipidémica de la sustancia activa atorvastatina, comparado con la administración del antagonista de la A G II o el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa por sí solo. Por lo tanto, es posible, por ejemplo, controlar la expresión de la metaloproteinasa de la matriz P-9 que se expresa en alto grado en una inflamación crónica del tracto respiratorio o en la diabetes de tipo 2. También se pueden impedir niveles elevados en plasma de la citoquina promotora de la inflamación CD40L. Niveles elevados en plasma de CD40L son un factor de riesgo conocido para las enfermedades cardiovasculares . También se ha observado que la prevención o tratamiento mejora la función endotelial y proporciona una protección de los órganos, los tejidos y los vasos sanguíneos en enfermedades en las que existe una necesidad de controlar la presión sanguínea y también los niveles de lípidos. Por lo tanto, la elasticidad de las arterias se puede mejorar y en la piel se puede conseguir una producción mejorada de NO, un marcador de la función endotelial . Además, se ha observado que la prevención o tratamiento es particularmente efectivo en las siguientes situaciones : indicaciones (A) , que pueden estar influidas positivamente por la inhibición de las actividades mediadas por el receptor ATI y el mantenimiento de las actividades de la angiotensina II (A G II) mediadas por el receptor AT2 y por la inhibición de. las actividades de la HMG-CoA-reductasa, con lo que las actividades mediadas por la bradiquinina se pueden potenciar de este modo y se pueden conseguir actividades antihiperlipidémicas ; o indicaciones (B) , que van acompañadas con un incremento de los receptores ATI en la región subepitelial o un incremento de los receptores AT2 en el epitelio. Las indicaciones (A) adecuadas se seleccionan entre las siguientes indicaciones: tratamiento de la hipertensión y la hiperlipidemia combinadas ; aparición reducida de accidente cerebro vascular, infarto agudo de miocardio o muertes cardiovasculares, especialmente en personas con un mayor riesgo de sucesos cardiovasculares adversos o accidente cerebro vascular; proporcionar un efecto renoprotector, por ejemplo, en caso de insuficiencia renal o nefropatía diabética; prevención de la hipertrofia ventricular izquierda, engrosamiento vascular, por ejemplo, prevención del engrosamiento de las paredes de los vasos sanguíneos después de una cirugía de los vasos, mejora de las posibilidades de supervivencia después de trasplantes de corazón, prevención de la restenosis arterial después de angioplastia, prevención o terapia de trastornos aterogénicos , tales como aterosclerosis, protección contra enfermedades de las arterias coronarias, prevención de la progresión de ateroma y prevención de angiopatía diabética; la disminución del colesterol, disminución del fibrinógeno en plasma y la viscosidad plasmática, inhibición de la proliferación de las células del músculo liso, reducción de la capacidad de los macrófagos de oxidar LDL, protección de las células del músculo cardiaco contra lesiones hipóxicas y disminución del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) ; prevención o terapia de trastornos circulatorios periféricos isquémicos e isquemia miocárdica (angina) ; y prevención de la progresión de insuficiencia cardiaca después de infartos de miocardio.

Las indicaciones (B) adecuadas se seleccionan entre las siguientes indicaciones: enfermedades respiratorias obstructivas, enfermedades respiratorias crónicas tales como bronquitis o bronquitis crónica, enfisema, por ejemplo, causado por asma, fibrosis quística, enfermedades pulmonares intersticiales, cáncer de pulmón, enfermedades pulmonares vasculares y resistencia incrementada a la corriente de aire con ventilación forzada,- síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) , reducción de la capacidad proliferativa del epitelio en cáncer de pulmón y de mama, tratamiento de síndromes de sepsis, lesiones pulmonares tales como inflamación del pulmón, aspiración de los contenidos estomacales, trauma torácico, choque, quemaduras, embolias grasas, derivación cardio-pulmonar, toxicidad de 02, pancreatitis hemorrágica, inflamaciones intersticiales y bronquioalveolares , particularmente cuando están acompañadas de una expresión incrementada de la metaloproteinasa de la matriz tal como MMP-9, proliferación de las células epiteliales e intersticiales, acumulación de colágeno y fibrosis. De este modo, la presente invención proporciona un proceso para la prevención o tratamiento de la hipertensión y la hiperlipidemia, particularmente en un mamífero al que se ha diagnosticado diabetes o existe una sospecha de pre-diabetes , comprendiendo el proceso la administración combinada de una cantidad eficaz del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, atorvastatina, o de un polimorfo o una sal del mismo, junto con una cantidad eficaz del antagonista de la ANG II, telmisartan, o un polimorfo o una sal del mismo. La presente invención se refiere adicionalmente al uso combinado de telmisartan y atorvastatina o al uso combinado de los polimorfos o las sales de estas sustancias activas, en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la hipertensión junto con hiperlipidemia, particularmente si se ha diagnosticado diabetes o existe una sospecha de pre-diabetes . Por lo tanto, la actividad ventajosa de los procesos de acuerdo con la invención, se basa principalmente en el efecto protector del tratamiento combinado para órganos, tejidos y vasos sanguíneos, así como el efecto de prevención en relación con la diabetes. Las ventajas mencionadas anteriormente y no esperadas pueden ser atribuibles a un bloqueo más eficaz de las actividades de ANG II mediadas por el receptor ATI, frente a la actividad de ANG II mediada por el receptor AT2, que está influida por este antagonista específico de la ANG II, junto con un incremento de las actividades mediadas por la bradiquinina sobre la activación de la trascripción de tipo PPARgamma y conseguir una actividad antihiperlipidemica con la atorvastatina.

Se ha observado, por ejemplo, que la administración combinada del antagonista específico de la ANG II, telmisartan, con el inhibidor específico de la HMG-CoA-reductasa, atorvastatina, o la administración conjunta de polimorfos o de sales de estas sustancias activas, proporciona una prevención significativa de las muertes cardiovasculares y de la mortalidad en general, particularmente en relación con la aparición de accidente cerebro vascular e infarto agudo de miocardio, comparado con la administración de sólo una de estas sustancias activas. Por lo tanto, un proceso preferido de acuerdo con la invención comprende reducir la aparición de accidente cerebro vascular y de infarto agudo de miocardio en seres humanos o en mamíferos no humanos que requieren el tratamiento, particularmente en individuos con diabetes de tipo 2 manifiesta o con sospecha de pre-diabetes o con un alto riesgo de sucesos cardiovasculares adversos o accidente cerebro vascular, administrando telmisartan junto con atorvastatina o administrando conjuntamente polimorfos o sales de estas sustancias activas. Adicionalmente se ha observado que el tratamiento combinado y las composiciones correspondientes que contienen específicamente una cantidad del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, atorvastatina junto con una cantidad del antagonista de la AMG II, telmisartan o bien polimorfos o sales de estas sustancias activas, dan como resultado una alta actividad en la regulación de la presión sanguínea y en la regulación de los lípidos en mamíferos. Se espera que la actividad sinérgica conseguida utilizando esa combinación especial sea sorprendentemente superior a la actividad correspondiente de las combinaciones convencionales. Por combinación sinérgica para regular la presión sanguínea y regular los lípidos se entiende que contiene una cantidad de atorvastatina y una cantidad de telmisartan o de polimorfos o sales de estas sustancias activas, en donde la cantidad de la sustancia activa individual no es suficiente por sí misma para conseguir el efecto terapéutico que se obtiene administrando la combinación de los agentes y los efectos combinados de las cantidades de agentes terapéuticos son mayores que la suma de las actividades terapéuticas que se pueden conseguir con las cantidades de los agentes terapéuticos individuales . La presente invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen telmisartan o una de sales de los mismos junto con atorvastatina, así como a su preparación. Las composiciones farmacéuticas se emplean para tratar seres humanos o mamíferos no humanos para la prevención o tratamiento de las enfermedades o indicaciones mencionadas anteriormente y contienen telmisartan y atorvastatina, opcionalmente junto con diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o sucesivo en la prevención o tratamiento de estas enfermedades o indicaciones. Estas combinaciones de sustancias activas se incorporan generalmente con uno o más aditivos de la formulación, tales como manitol , sorbitol, xilitol, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, lactosa, sal de sodio de croscarmelosa (sal de sodio carboximetiléter celulosa, reticulada) , crospovidona, glicolato de almidón de sodio, hidroxipropilcelulosa (poco sustituida) , almidón de maíz, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo (copovidona) , hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina o almidón, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, talco, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato de polivinilo, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol , agua/polietilenglicol , propilenglicol , alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa dura o mezclas adecuadas de las mismas, en preparaciones galénicas convencionales tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios . Las tabletas pueden obtenerse mezclando la sustancia activa o las sustancias activas con uno o más excipientes y comprimiéndolos a continuación. Las tabletas también pueden constar de varias capas. Ejemplos de excipientes son • diluyentes inertes tales como manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio y lactosa,- • agentes disgregantes tales como sal de sodio de croscarmelosa (sal de sodio carboximetiléter celulosa reticulada) , crospovidona, glicolato de almidón de maíz, idroxipropilcelulosa (poco sustituida) y almidón de maíz; • agentes de ligación tales como polivinilpirrolidona, copollmeros de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo (copovidona) , hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina o almidón; • lubricantes tales como estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio y talco; agentes para conseguir un efecto de acumulación, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y acetato de polivinilo; y • colorantes permitidos farmacéuticamente, tales como óxidos de hierro con color. En todos los aspectos de la presente invención, el antagonista particular de la ANG II de telmisartan, es ácido {4' - [2-n-propil-4-metil-6- (l-metilbenzimidazol-2 -il) -benzi-midazol-l-ilmetil] -bifenil-2-carboxílico} o polimorfos o sales de los mismos, preferiblemente la sal de sodio. Telmisartan ya está comercializado, por ejemplo, con el nombre Micardis®. Telmisartan se describe por ejemplo en la EP-0 502 314 y US-5 591 762. Los polimorfos de telmisartan se describen por ejemplo en la WO-00/43370, US-6 358 986 y US-6 410 742. Las sales de sodio de telmisartan se describen por ejemplo en el documento WO 03/037876. Por ejemplo, en el documento WO 03/037876 se indica que la sal de sodio de telmisartan de fórmula puede obtenerse selectivamente en forma polimorfa cristalina mediante la elección adecuada de las condiciones de preparación. Esta forma cristalina de la sal de sodio de telmisartan se caracteriza por el punto de fusión T = 245 ± 5°C (determinado por calorimetría diferencial de barrido empleando el aparato Mettler-Toledo DSC82; tasa de calentamiento: 10 K/min) . La sal de sodio de telmisartan puede prepararse utilizando uno de los dos procesos de preparación siguientes. De acuerdo a todos los aspectos de la invención, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa es atorvastatina o polimorfos o sales de los mismos , preferiblemente la sal de hemicalcio del ácido { [R- (R*,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß, 8~dihidroxi-5- (1-metile-til) -3-fenil-4- [ (fenilamino) -carbonil] -lH-pirrol-l-heptánico) , que se comercializa por ejemplo con los nombres comerciales Lipitor®, Zarator® y Sortis®. La atorvastatina se describe por ejemplo en las EP 0 247 633 y US-4 681 893. Los polimorfos de la atorvastatina se describen por ejemplo en las WO-97/03958, WO-97/03959, EP-0 848 704 y EP-1 148 049. Las sales de atorvastatina (sal monopotásica, sal monosódica, sal monocálcica, sal de magnesio, sal de zinc y meglumina) se describen por ejemplo en las EP-0 409 281 y US-5 273 995. Mediante la administración combinada de las dos sustancias activas, se entiende una administración sucesiva o simultánea, entre las cuales se prefiere la administración simultánea. Para la administración sucesiva, se puede suministrar telmisartan antes o después de la administración de la atorvastatina. Las sustancias activas pueden administrarse por vía oral, bucal o parenteral, por inhalación, rectal o tópicamente; prefiriéndose la administración oral . La administración parenteral puede comprender inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares e intraesternales, así como técnicas de infusión. Las sustancias activas pueden administrarse oralmente mediante una variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden preparar con diversos portadores inertes farmacéuticamente aceptables para formar tabletas, cápsulas, pastillas, caramelos , polvos , aerosoles, suspensiones acuosas, elixires, jarabes y similares. Tales portadores incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las preparaciones farmacéuticas orales de este tipo se pueden proporcionar con agentes edulcorantes adecuados y/o agentes saborizantes, empleando diversos agentes empleados convencionalmente para tales fines. En general, los compuestos de acuerdo con la invención están presentes en formulaciones orales de este tipo, en concentraciones desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 90% en peso, referido a la composición total, en cantidades tales que se producen las unidades de dosificación deseadas. Otras formas de dosificación adecuadas para los compuestos de acuerdo con la invención, incluyen preparaciones y dispositivos de liberación controlada, conocidas por el experto en la técnica. Para la administración oral se pueden emplear tabletas que contienen diversos portadores tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio, junto con diversos agentes disgregantes, tales como almidón y preferiblemente patatas o almidón de tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes ligantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco o composiciones de un tipo similar, también se pueden utilizar como cargas en cápsulas rellenas de gelatina dura y blanda. También pueden incluir lactosa, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Si se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, las sustancias activas se pueden combinar con diversos edulcorantes o saborizantes , agentes colorantes o tintes y opcionalmente emulsionantes y/o agua, etanol, propilenglicol , glicerol y diversas combinaciones de los mismos . Para una administración parenteral, se pueden emplear soluciones de los compuestos en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las sales correspondientes, farmacéuticamente aceptables. Las soluciones acuosas de este tipo se pueden tamponar opcionalmente de forma adecuada y el diluyente líquido se puede hacer opcionalmente isotónico con cantidades suficientes de sal común o glucosa. Estas soluciones acuosas especiales son particularmente adecuadas para inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea. Los medios acuosos estériles pueden obtenerse fácilmente por métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, el agua destilada se emplea generalmente como diluyente líquido. La preparación terminada se hace pasar a través de un filtro de bacterias adecuado, por ejemplo, un filtro de vidrio sinterizado, tierra de diatomeas o porcelana sin glasear. Los filtros preferidos de este tipo incluyen los filtros Berkefeld, Chamberland y Seitz de metal en discos de asbesto, en donde el líquido se aspira en un recipiente estéril empleando una bomba de succión. A lo largo de todo el proceso de preparación de estas soluciones inyectables, se deben realizar las etapas necesarias de modo que se obtengan los productos finales en un estado estéril. Para la administración transdérmica, la formulación de los compuestos o las combinaciones especiales incluyen por ejemplo soluciones, lociones, ungüentos, cremas, geles, supositorios, preparaciones de liberación retardada y dispositivos para la misma. Estas formas de dosificación comprenden el o los compuestos particularmente y pueden contener etanol, agua, promotores de la penetración y portadores inertes, por ejemplo, materiales formadores de gel, aceite mineral, emulsionantes, alcohol bencílico y similares. Las formas de administración preparadas contienen, por ejemplo un equivalente de 2.5-40 mg, preferiblemente de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 o 40 mg de atorvastatina . La atorvastatina o polimorfos o sales de los mismos pueden administrarse en dosis diarias desde aproximadamente 1.25 mg (o 0.018 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) hasta aproximadamente 450 mg (6.43 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) por la vía oral, aproximadamente 20 mg (0.286 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) por la vía parenteral y preferiblemente en una dosis desde aproximadamente 2.5 mg (0.036 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) hasta aproximadamente 80 mg (1.428 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) por la vía oral . Se prefiere especialmente una dosificación diaria oral de aproximadamente 5 mg (0.071 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) , aproximadamente 10 mg (0.143 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) , aproximadamente 20 mg (0.286 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) o aproximadamente 40 mg (0.571 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) o especialmente al comienzo con una dosis oral diaria de aproximadamente 10 mg por vía oral. Las formulaciones preparadas contienen, por ejemplo, un equivalente de 20-200 mg, preferiblemente de 20, 40, 80, 120, 160 ó 200 mg del ácido libre de telmisartan. Si la sustancia activa se combina con HCTZ o clortalidona la formulación contiene 10-50 mg, preferiblemente 50, 25 ó 12.5 mg del diurético. El telmisartan o polimorfos o sales de los mismos pueden administrarse en dosis diarias desde 10 mg (o 0.143 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) hasta 500 mg (7.143 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) por via oral y desde aproximadamente 20 mg (0.286 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) por la vía parenteral, preferiblemente 20 mg (0.286 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) hasta aproximadamente 100 mg (1.429 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) por la vía oral. Se prefiere particularmente una dosis oral diaria de 40 mg (0.571 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) hasta 80 mg (1.143 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) o particularmente una dosis de aproximadamente 80 mg (1.143 mg/kg de peso corporal, referido a una persona con un peso de 70 kg) . Preferiblemente, la proporción de atorvastatina frente a telmisartan o de sus polimorfos o sales en la combinación farmacéutica, es de 1:100 hasta 100:1 (referida al peso) . En modalidades especialmente preferidas, la atorvastatina o un polimorfo o una sal de la misma junto con telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo, se administra por vía oral con las siguientes dosis diarias: 10 mg de atorvastatina y 40 mg de telmisartan (o polimorfos o sales de los mismos de los mismos) ; mg de atorvastatina y 80 mg de telmisartan (o polimorfos o sales de los mismos de los mismos) ; 20 mg de atorvastatina y 40 mg de telmisartan ' (o polimorfos o sales de los mismos de los mismos) ; 20 mg de atorvastatina y 80 mg de telmisartan (o polimorfos o sales de los mismos de los mismos) . De acuerdo con una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en una cantidad de 1.25 mg hasta 450 mg y el antagonista de la A G II en una cantidad de 10 mg a 500 mg en unidades de dosificación individuales, opcionalmente, junto con uno o más diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con otra modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen atorvastatina en una cantidad de 2.5 mg hasta 80 mg y telmisartan en una cantidad de 20 hasta 100 mg en unidades de dosificación individuales, opcionalmente junto con uno o más diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. Otro subgrupo preferido de composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contiene atorvastatina en una cantidad de 5 mg hasta 20 mg y telmisartan en una cantidad de 40 mg hasta 80 mg en unidades de dosificación individuales, opcionalmente junto con uno o más diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables.

Otro subgrupo preferido de composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contiene atorvastatina en una cantidad de 10 mg hasta 20 mg y telmisartan en una cantidad de 40 mg hasta 80 mg en unidades de dosificación individuales, opcionalmente junto con uno o más diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. Como ya se ha mencionado anteriormente, la presente invención también se refiere al uso ¦ de telmisartan para preparar una composición farmacéutica para tratar el cuerpo de mamíferos humanos o no humanos, para la prevención o tratamiento de las indicaciones mencionadas anteriormente cuando se emplea junto con atorvastatina. Con este uso se entiende la preparación de todas las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, mencionadas anteriormente .

Ej emplos : Ejemplo 1: Telmisartan, Losartan e Irbesartan no se unen in vibro al dominio de unión al ligando PPARgamma La proteína que contiene el dominio humano de unión al ligando PPARgamma (LBD) se prepara como una proteína de fusión GST en E. coli y se purifica por cromatografía de afinidad. Para ello, se subclona una sección del ADN que codifica los aminoácidos 205-505 del factor de trascripción humano de PPARgamma2 (véase con la entrada de Genbank U79012) mediante los sitios de corte por restricción, insertados adicionalmente, BamH I y Xho I en el vector de expresión pGEX-4T-1 (Amersham) y se vigila la secuencia de la sección. La proteína de fusión se expresa en la cepa de E. coli BL21(DE3) recomendada para vectores pGEX, después de inducir con IPTG 0.2 mM durante 4 horas a 25°C. Las bacterias se sedimentan después de inducir y se congelan en cargas en PBS, pH 7,4. Después de tratamiento inicial en una prensa francesa, la proteína de fusión disuelta GST-PPARgamma-LBD se purifica empleando una columna GSTrap (Pharmacia) . La elución tenía lugar mediante la adición de glutatión reducido 20 mM. Las fracciones de la proteína GST-PPARgamma-LBD se desalinizan empleando una columna de desalinización HiTrap (Pharmacia) y se determina la concentración de proteínas empleando un ensayo convencional. La proteína que contiene el dominio de unión al ligando PPARgamma (LBD) se prepara como una proteína de fusión His tag en E. coli y se purifica por cromatografía de afinidad. Para ello, se subclona una sección del ADN que codifica los aminoácidos 220-461 del factor de trascripción humano RXRalpha (véase con la entrada de Genbank NM 002957, nt 729-1457) mediante los sitios de corte por restricción insertados adicionalmente, BamH I y Not I en el vector de expresión pET28c (Novagen) y se vigila la secuencia de la sección. La proteína de fusión se expresa en la cepa de E. coli BL21(DE3) recomendada para vectores pET después de inducir con IPTG 0.2 mM durante 4 horas a 25°C. Las bacterias se sedimentan después de la expresión y se congelan en cargas en PBS, pH 7.4. Después de abrir en una prensa francesa, la proteína de fusión disuelta His-RXRalpha-LBD se purifica empleando una columna de guelación HiTrap (Pharmacia) . La elución tenía lugar empleando una etapa con imidazol 500 mM. Las fracciones de la proteína His-RXRalpha-LBD se desalinizan empleando una columna de desalinización HiTrap (Pharmacia) y se determina la concentración de proteína empleando un ensayo convencional . a) Escrutinio Alpha Los ensayos de tipo escrutinio Alpha fueron descritos en primer lugar por Ullmann EF et al., Proc Nati Acad Sci USA (1994) 91:5426-5430. Las mediciones realizadas en el ámbito de este ejemplo, tenían lugar como las descritas por Glickman JF et al., J Biomol Screen (2002) 7:3-10. El tampón del ensayo contiene Hepes 25 mM pH 7.4, NaCl 100 mM, DTT 1 mM, 0.1% de Tween-20, 0.1% de BSA. Se incuba la proteína de fusión GST-PPARgamma-LBD- 3 nM, péptido biotinilado LXXLL 15 nM del cofactor CBP (que se corresponde con el péptido descrito en la página 218 de Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225 con una cisteína N-terminal adicional) y en cada caso, 10 µ9/p?1 de lechos de aceptor anti-GST o de lechos de donante de estreptavidina (Applied Biosystems) en un volumen total de 12.5 µ? , en presencia de diferentes concentraciones de una sustancia del ensayo (en DMSO) , durante 4 horas a temperatura ambiente . La concentración final de DMSO en el ensayo es de 1% (v/v) . Como testigo de fondo (NSB) se emplea una solución de DMSO al 1%. La medición se realiza empleando un dispositivo de medición de la fusión de Packard.

Telmisartan Rosiglitazona Conc . /M PM SD PM SD MSB 619 21 573 17 1. 00E--08 820 18 3. 00E--08 642 41 1720 48 1. 00E--07 606 10 8704 59 3. 00E--07 644 56 27176 1232 1. 00E--06 677 14 43233 1083 3. O0E--06 720 35 52691 3771 1. 00E--05 847 82 56366 4303 5. 00E -05 1111 135 Al contrario que la rosiglitazona, un agonista de PPARgamma conocido en la bibliografía, que se une a LBD, el uso de concentraciones crecientes de telmisartan, losartan e irbesartan (concentraciones hasta 50 µ?) , no proporcionaba ninguna activación directa de PPARgamma-LBD y, Por lo tanto, no tenía lugar ningún reclutamiento significativo del péptido LXXLL . b) Ensayo SPA Una descripción del formato del ensayo SPA se puede encontrar en ukherj ee R et al . , J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225. El tampón del ensayo consiste en Tris 20 mM pH 7.5, KC1 25 mM, DTT 10 mM, 0.2% de Tritón X-100) . La proteína de fusión GS -PPARgamma-LBD 30 nM, His-RXRalpha-LBD 30 nM, anticuerpo anti-GST (1:600, Amersham Pharmacia), 0.25 mg de lechos de unión a anticuerpo de proteína A SPA PVT (Amersham Pharmacia) , rosiglitazona marcada con 3H 30 nM, se incuban con diluciones de la sustancia del ensayo, durante 5 horas a temperatura ambiente en un volumen total de 100 µ? . Como testigo de fondo (NSB) se agrega rosiglitazona µ? sin marcar en lugar de la rosiglitazona marcada y se agrega el disolvente empleado, por ejemplo, DMSO, como el valor máximo (Bmáx) , en lugar de una sustancia del ensayo. Después de la incubación, las preparaciones del ensayo se separan por centrifugación durante 5 minutos a 2000 rpm en una centrífuga 30Rf de Hettich Universal y se miden empleando un TopCount NXT de Packard.

Telmisartan Irbesartan Losartan Conc. / M PM SD PM SD PM SD NSB 217 9 217 9 217 9 Bmax 911 15 911 15 911 15 1.00E-07 837 49 913 54 915 43 3.00E-07 802 28 810 49 835 11 1.00E-06 818 27 815 51 901 10 3. OOE-06 818 20 779 26 814 53 1. OOE-05 703 30 723 37 787 46 3.00E-05 691 222 648 40 784 96 1.00E-04 545 18 510 81 611 17 Al contrario que los agonistas directos de PPARgamma que se unen a PPARgamma-LBD, no hay ningún desplazamiento dependiente de la concentración de rosiglitazona radiactiva en el bolsillo o cavidad de unión, incluso en presencia de grandes excesos de telmisartan, losartan o irbesartan. c) Análisis de la RMN Al contrario que el ligando directo de PPARgamma, por ejemplo, rosiglitazona, no hay interacción de la sustancia del ensayo con los aminoácidos en el bolsillo de unión durante la medición del espectro de 15N TROSY de PPARgamma-LBD, en presencia de la sustancia del ensayo telmisartan. Los aminoácidos del bolsillo de unión tienen la misma posición en presencia de las sustancias del ensayo que en ausencia de un ligando.

Ejemplo 2: Preparación de una línea celular estable indicadora transformads con PPARgamma Una -sección de ADN que codifica los aminoácidos 205-505 del factor de trascripción humano PPARgamma2 (que corresponde a nucleótidos 703-1605 de la secuencia de Genbank U79012) se incorpora en el Sitio de Clonación Múltiple del vector pFA-CMV (Stratagene) , mediante los sitios de corte por restricción con BamHI y Hind III, insertados adicionalmente y la secuencia se verifica. El plásmido resultante pFA-CMV/hPPARgamma2-LBD codifica de forma N-terminal a PPARgamma-LBD un dominio de unión al ADN de Gal4 con el mismo marco de lectura. Además, el plásmido codifica una resistencia a la neomicina . La línea celular CH0-K1 (ATCC CCL-61) se cotransfecta con los plásmidos pFA-CMV/hPPARgamma2-LBD y pFR-Luc (Stratagene) . pFR-Luc codifica el gen de la luciferasa bajo el control del sitio de unión a Gal4 de levadura, repetido cinco veces. La transfección se reali2a con Lipofectamin2000 de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de la transfección, las células se cultivan en medio (de Ham F12 con 10% suero de ternera fetal) en presencia de 0.5 mg/ml de G-418. Después de cultivar durante seis días, se hacen pases con las células y se continúan cultivando durante otros 10 días. Las colonias resultantes resistentes a la neomicina se repican bajo el microscopio y se transfieren a placas de 96 pocilios y se cultivan. Se obtienen varias líneas celulares transformadas con los plásmidos contenidos en las mismas (por ejemplo, el clon no. 10, 11, 13, etc.) , que se mantienen en el medio de cultivo. Las líneas celulares se examinan para estudiar la capacidad de inducción del gen de la luciferasa empleando un agonista de PPARgamma, por ejemplo, rosiglitazona, y reaccionan con una señal de luciferasa aumentada a la estimulación a través del agonista de PPARgamma.

Ejemplo 3: Telmisartan, Losartan e Irbesartan activan PPARgamma a nivel celular La línea celular CH0-K1 obtenida a partir del clon 11 transformado del Ejemplo 2, se siembra en placas de 96 pocilios de fondo plano con una densidad de 3x104 células/200 µ?/pocillo y se cultiva durante una noche en medio F12 de Ham con 10% de suero de ternera fetal y 0.5 mg/ml de G-418. Después de 24 horas se cambia el medio por uno sin adición de G-418. Las sustancias del ensayo se llevan hasta 100 veces la concentración deseada con un disolvente adecuado, por ejemplo, DMSO, y se diluyen 1:100 con el medio situado en la placa del cultivo celular. El disolvente utilizado, por ejemplo, DMSO, se emplea como el testigo de fondo con la misma concentración . Veinticuatro horas después de la adición de la sustancia, se elimina el material sobrenadante y las células se lavan dos veces con 150 µ? de tampón de lavado (Tricina 25 mM, MgS04 16.3 mM, pH 7.8) . Después de las etapas de lavado, se agregan 50 µ? de tampón de lavado con 150 µ? de tampón del ensayo con luciferasa (Tricina 25 mM, EDTA 0.5 mM, NaTPP 0.54 mM, MgS04 16.3 mM, ATP 1.2 mM, luciferina 0.05 mM, 2-mercaptoetanol 56.8 mM, 0.1% de Trition X-100, pH 7.8) a cada preparación del ensayo. La luminiscencia se mide después de cinco minutos de espera, empleando un TopCount NXT de Packard. La actividad luciferasa se obtiene integrando las unidades relativas de luciferasa (RLU) de los primeros diez segundos después del inicio de la medición.

Telmisar an Irbesartan Losartan Rosiglitazona Conc . /M PM SD PM SD PM SD PM SD NSB 466 188 466 188 466 188 741 141 1.00E-08 2761 178 3.00E-08 8256 708 1.00E-07 35265 2947 3. OOE-07 760 255 491 70 874 75 86859 6139 1.00E-06 2859 455 657 65 589 70 106252 30018 3.00E-06 24498 2290 1028 342 672 88 143232 14064 1.00E-05 61397 7853 3292 556 709 163 150989 24245 3.00E-05 58790 2055 22133 4202 3271 585 1.00E-04 29600 6936 11322 1668 El antagonista del receptor de la angiotensina II de telmisartan, proporciona una activación particularmente potente de la ruta de PPARgamma en la línea de células indicadoras de PPARgamma. Una activación a través de otros antagonistas del receptor de la angiotensina II , tales como losartan e irbesartan, tiene lugar sólo con concentraciones mayores del ensayo y en un menor grado.

Ejemplo 4: Ejemplos de £ormulaciones Tableta 1 Se obtienen las tabletas que tienen la siguiente composición por compresión directa de la sal de sodio de telmisartan con excipientes y estearato de magnesio: Ingredientes : mg Sal de sodio de telmisartan 41.708 Manitol 149.542 Celulosa microcristalina 50.000 Sal de sodio de croscarmelosa 5.000 Estearato de magnesio 3.750 Total 250, 000 Tableta 2 Se obtienen las tabletas que tienen la siguiente composición por compresión directa de la sal de sodio de telmisartan con excipientes y estearato de magnesio: Ingredientes : mg Sal de sodio de telmisartan 83.417 Sorbitol 384.083 Polividona K25 25.000 Estearato de magnesio 7.500 Total 500,000 Tableta 3 Se mezclan hidroclorotiazida, sal de sodio de telmisartan, sorbitol y óxido de hierro rojo en un mezclador de caída libre, se hace pasar a través de un tamiz de 0.8 mm y, después de la adición de estearato de magnesio, se procesa en un mezclador de caída libre para obtener una mezcla en polvo. Esta combinación de sustancias activas y excipientes se comprime a continuación con una prensa de tabletas adecuada (por ejemplo, orsch EK0 o Fette P1200) para formar las tabletas. Se obtienen tabletas con la siguiente composición, correspondiéndose la cantidad de sal de sodio de telmisartan en cada Tableta con una cantidad de 80 mg del ácido libre de telmisartan.

Contenido mg/Tableta % Sal de sodio de telmisartan 83.417 13.903 Hidroclorotiazida 12.500 2.083 Sorbitol 494.483 82.414 Oxido de hierro rojo 0.600 0.100 Estearato de magnesio 9.000 1.500 Total 600.000 100.000 La sal de sodio de telmisartan de las tabletas de las tres cargas se disuelve en 900 mi de tampón fosfato 0.1 , pH 7.5, con una tasa de 92 ± 1.5%, 96 ± 1.8% o 100 + 1.0%, respectivamente, después de 30 minutos de agitación (75 rpm) . La hidroclorotiazida se disolvió en 900 mi de HC1 0.1 M (100 rpm) después de 30 minutos, con una tasa de 69 + 6.3%, 72 + 2.1% o 78 +1.8%.

Ejemplo 5: Preparación de la sal de sodio de telmisartan partiendo de telmisartan El material de partida para preparar la sal de sodio cristalina de telmisartan puede ser el ácido libre de telmisartan, que puede obtenerse por métodos convencionales (por ejemplo, según el documento EP-0 502 314) . 154.4 g de telmisartan se reúnen con 308.8 mi de tolueno en un recipiente de reacción adecuado, la suspensión se combina con 27.8 g de una solución al 44.68% de hidróxido de sodio y 84.9 ral de etanol y se calienta durante aproximadamente 30 minutos a 78 °C. A continuación se filtra la mezcla. Si se desea, el filtro puede luego lavarse con una mezcla de 61.8 mi de tolueno y 15.3 mi de etanol si 'grandes cantidades de sólido se han dejado en el filtro. Se colocan 463.2 mi de tolueno en otro recipiente de reacción y se calienta a reflujo. El material filtrado obtenido según el proceso descrito anteriormente, se agrega lentamente a temperatura de ebullición y simultáneamente se destila azeotrópicamente . Después de completar la adición, la solución obtenida por el lavado del filtro también se agrega y de nuevo se separa por destilación azeotrópica. La mezcla se destila a una temperatura de 103 °C. A continuación, la suspensión se enfría a temperatura ambiente . Los cristales se filtran con succión, se lavan con 154.4 mi de tolueno y se secan a 60°C en una secadora de aire circulante. Rendimiento: 154.6 g (96%) Cristales incoloros C33H29M402Wa x 0.5H2O cal.: C 72,51 H 5,72 N 10.25 ene: C 72.57 H 5,69 N 10.21 Ejemplo 6: Preparación de la sal de sodio cristalina de telmisartan a partir de clorhidrato de telitiisartan Preparación de clorhidrato de telmísartan: 411 g de 2-carboxilato de ter-butil -4 ' - [ [2-n-propil-4-metil-6- (l-metilbenzimidazol-2-il) -benzimidazol-l-il] -metil] -bifenilo se suspenden en 822 mi de ácido acético glacial y se combinan con 213 g de ácido clorhídrico (37%) acuoso concentrado. La mezcla se calienta a reflujo. Aproximadamente 640 mi del disolvente se separan por destilación. El residuo restante se combina lentamente con aproximadamente 620 mi de agua a 50-60°C. Esta mezcla se combina con 20 g de carbón activo (por ejemplo, Worit SX 2 Ultra) . La mezcla obtenida se agita aproximadamente 10 minutos a temperatura constante. Después de filtrar, el residuo se lava 3 veces con 25 mi de ácido acético glacial y aproximadamente 620 mi de agua. El material filtrado obtenido se calienta de nuevo hasta aproximadamente 50-60 °C y se combina con aproximadamente 2 litros de agua. Después de aproximadamente 12 horas de agitación a aproximadamente 23 °C, los cristales formados se filtran con succión y se lavan dos veces con aproximadamente 500 mi de agua y 1 vez con aproximadamente 900 mi de acetona y a continuación se secan a aproximadamente 60°C. Rendimiento: 367 g (92.5%) Cristales incoloros Punto de fusión 278°C Preparación de la sal de sodio cristalina de telmisartan a partir de clorhidrato de telmisartan: 55.1 g de clorhidrato de telmisartan se toman en 110.2 mi de tolueno, 5.5 mi de agua y 55.1 mi de isopropanol . Esta mezcla se combina con 36.9 g de metóxido de sodio (30% en metanol) y 2.75 g de carbón activo (por ejemplo, Morit SX 2 Ultra) . A continuación, la mezcla se calienta a aproximadamente 75°C. Aproximadamente 50 mi de la mezcla del disolvente se separan por destilación a temperatura constante en aproximadamente 30 minutos. La suspensión obtenida se filtra. El residuo se lava con aproximadamente 20 mi de tolueno. El material filtrado se combina con aproximadamente 5 mi de agua y aproximadamente 150 mi de tolueno. La mezcla obtenida se calienta a reflujo. Se separa por destilación azeotrópica aproximadamente 150 mi de la mezcla del disolvente (hasta 102°C) . Se deja cristalizar la mezcla 1 hora a 100°C. Los cristales se separan por filtración con succión, se lavan con aproximadamente 50 mi de tolueno y se secan a aproximadamente 60°C. Rendimiento: 53.6g (99%) Cristales incoloros C33H29N402Na · 0.5H20 cal.: C 72.51 H 5,72 N 10,25 ene: C 72.44 H 5.68 N 10.20

Claims (17)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Uso del antagonista del receptor de la angiotensina II de telmisartan o de una de sales de los mismos y del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, atorvastatina, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de personas o mamíferos en los que está indicada la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares o renales.
2. 2. Uso según la reivindicación 1, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de personas en las que está indicada la prevención o tratamiento de hipertensión combinada con hiperlipidemia o aterosclerosis .
3. 3. Uso según la reivindicación 1, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de personas en las que está indicada tratamiento de asma, bronquitis o enfermedades pulmonares intersticiales.
4. 4. Uso según la reivindicación 1, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de personas a las que se ha diagnosticado diabetes mellitus de tipo 2 o existe la sospecha de pre-diabetes, para la prevención de la diabetes y la pre-diabetes o para el tratamiento del síndrome metabólico y la resistencia a la insulina en pacientes con presión sanguínea normal .
5. 5. Uso según la reivindicación 1, para la preparación de un fármaco para tratamiento o la prevención de resistencia a la insulina con hipertensión.
6. 6. Uso según la reivindicación 1, en donde el valor de glucemia en ayunas de la persona a tratar excede 110 mg de glucosa por di de plasma.
7. 7. Uso según la reivindicación 1, en donde el nivel sanguíneo de triglicéridos en la persona a tratar excede 150 mg/dl.
8. 8. Uso según la reivindicación 7, en donde el nivel sanguíneo de HDL en la persona a tratar excede en las mujeres 40 mg por di de plasma y en los varones 50 mg por di de plasma.
9. 9. Uso según la reivindicación 4, en donde la presión sanguínea sistólica en la persona a tratar excede un valor de 130 mm de Hg y la presión sanguínea diastólica excede un valor de 80 mm de Hg.
10. 10. Uso según la reivindicación 8, en donde la atorvastatina o un polimorfo o una sal de la misma se administra oralmente con una dosis diaria de aproximadamente 0.018 mg/kg de peso corporal a 6.43 mg/kg de peso corporal y el telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo se administra oralmente con una dosis diaria de aproximadamente 0.143 mg/kg hasta 7.143 mg/kg de peso corporal.
11. 11. Uso según la reivindicación 8, en donde la atorvastatina o un polimorfo o una sal de la misma se administra parenteralmente con una dosis diaria de aproximadamente 0.286 mg/kg de peso corporal y el telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo se administra parenteralmente con una dosis diaria de aproximadamente 0.286 mg/kg de peso corporal .
12. 12. Composición farmacéutica que contiene telmisartan junto con atorvastatina, opcionalmente con uno o más excipientes, para el tratamiento de personas o mamíferos en los que está indicada la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares o renales.
13. 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque la formulación de la composición farmacéutica contiene 20-200 mg de telmisartan y 2.5-40 mg de atorvastatina .
14. 14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, caracterizada porque la proporción de atorvastatina a telmisartan o un polimorfo o una sal de los mismos es de 1:2 hasta 1:8 (basada en el peso).
15. 15. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque ambas sustancias activas se combinan adicionalmente con un diurético.
16. 16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque la forma de administración del fármaco contiene 10-50 mg de HCTZ o clortalidona .
17. 17. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque el tratamiento simultáneo, separado o secuencial con las sustancias activas. R E S U ME La invención se relaciona a un método para la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares , pulmonares o renales mediante la mejora de la función endotelial y la protección de órganos, tejidos y vasos sanguíneos donde indicaciones requieren un control de la presión sanguínea y un control del nivel del lípido, especialmente en pacientes que han sido diagnosticados con ' diabetes mellitus de tipo 2 o si existe la sospecha de pre- diabetes . El método también se utiliza para prevenir diabetes y pre-diabetes o para el tratamiento del síndrome metabólico y resistencia a insulina en pacientes con presión sanguínea normal . El método comprende la administración común de cantidades efectivas de telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo y atorvastatina . La invención también se relaciona a composiciones farmacéuticas adecuadas que contienen telmisartan o un polimorfo o una sal del mismo y atorvastatina, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencia! en la prevención o tratamiento de las enfermedades.