BG107558A - Фармацевтична комбинация от ангиотензин ii антагонисти ii ангиотензин i конвертиращи ензимни инхибитори - Google Patents

Фармацевтична комбинация от ангиотензин ii антагонисти ii ангиотензин i конвертиращи ензимни инхибитори Download PDF

Info

Publication number
BG107558A
BG107558A BG107558A BG10755803A BG107558A BG 107558 A BG107558 A BG 107558A BG 107558 A BG107558 A BG 107558A BG 10755803 A BG10755803 A BG 10755803A BG 107558 A BG107558 A BG 107558A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
ang
antagonist
ace inhibitor
ramipril
telmisartan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
BG107558A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Boehm
Wolf T. Meinicke
Axel Riedel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32234234&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107558(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG107558A publication Critical patent/BG107558A/bg
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

. ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМБИНАЦИЯ ОТ АНГИОТЕНЗИНII АНТАГОНИСТИ И АНГИОТЕНЗИНI КОНВЕРТИРАЩИ ЕНЗИМНИ ИНХИБИТОРИ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Това изобретение се отнася до метод за лечение на симптоми (А), които могат да се повлияят положително чрез инхибиране на ΑΤι медиираните ефекти, с поддържане на АТ2 рецепторно медиираните ефекти на Ангиотензин II (ANG II) и чрез АСЕ инхибиране, като по този начин се увеличават също така брадикинин медиираните ефекти, например, за да се намалят случаите на удар, остър инфаркт на миокарда или сърдечносъдова смърт, особено при хора, които са с увеличен риск от сърдечно-съдови заболявания или удар, или на симптоми (В), свързани с увеличаване на АТ) рецептори в суб-епителната w област или увеличаване на АТ2 рецепторите в епитела, който метод включва успоредно прилагане на ефективни количества от ANG II антагонист и АСЕ инхибитор, на лице нуждаещо се от такова лечение, подходящи фармацевтични състави, включващи ANG II антагонист и АСЕ инхибитор, като комбиниран препарат за едновременно, поотделно или последователно използване, при лечение на споменатите симптоми и използването на ANG II антагонист за производство на фармацевтичен състав, за лечение на споменатите симптоми, когато се използва в комбинация с АСЕ инхибитор.
Ефикасността на методите съгласно изобретението, изглежда, че се базира основно на органно протективните, .тъканно протективните и съдово протективните ефекти на комбинираното лечение.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
ANGII има основна роля в патофизиологията, особено като много мощно средство, повишаващо кръвното налягане при хората. Следователно, ANG II антагонистите са подходящи за лечение на повишено кръвно налягане и на конгестивна сърдечна недостатъчност при бозайниците. Примери за ANG II антагонисти са описани в ЕР-АО 502 314, ЕР-А-0 253 310, ЕР-А-0 323 841, ЕР-А-0 324 377, US-A-4, 355, 040 и US-A-4, 880, 804. Специфични ANG II антагонисти са сартаните, такива като кандесартан, епросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан или валсартан, освен това олмесартан и тазосартан.
Известни са също така серии от Ангиотензин I w конвертиращи ензимни (АСЕ) инхибитори, като антихипертензиви и за лечение на конгестивна сърдечна недостатъчност, например, беназеприл, каптоприл, церонаприл, еналаприл, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моксиприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл, периндоприл. Примери са описани в ЕР-А-0 079 022, US-A-4, 046, 889 и 4, 374, 829.
Известно е, че ANG II, освен ефекта му да повишава кръвното налягане, в допълнение има ефекти, подпомагащи развитието и допринасящи за лява вентрикуларна хипертрофия, уплътняване на съдовете, атеросклероза, бъбречна недостатъчност и удар. От друга страна брадикининът има • · • · · · вазодилатационни и тъканно протективни действия, както е описано в следните публикации:
W Wienen et al.: Antihypertensive and renoprotective effects of телмисартан after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2nd. Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism, February 15-18,1999, The Queen Elizabeth II Conference Center, London, UK, Book of Abstracts, Abstract No. 50,
J Wagner et al.: Effects of ATj receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously W hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin Exp Hypertens 1998,20: 205-221, и
M Bohm, et al.: Angiotensin II receptor blockade in TGR (mREN2) 27: effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J Hypertens 1995,13 8: 891899.
Лосартанът и ирбесартанът осигуряват ренопротективен ефект, който е открит най-напред в клинични опити, както е описано в следните публикации:
w S Andersen et al.: Renoprotective effects of Angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int 57 (2), 601-606 (2000),
LM Ruilope: Renoprotection and renin-angiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am J Hypertens 10 (12 PT 2) Suppl), 325S-331S (1997),
JFE Mann: Valsartan and the kidney: Present and future, J Cardiovasc Pharmacol 33 Suppl 1, S37-S40 (1999),
EL Schiffrin et al.: Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the
• · «·· ···· ··· · ·· ···· · · · ♦ angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation 101 (14), 16531659 (2000),
RM Touyz et al.: Angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular signal-regulated kinases, J Hypertens 17 (7), 907-916 (1999),
EL Schiffrin: Vascular remodeling and endothelial function in hypertensive patients: Effects of antihypertensive therapy, Scand Cardiovasc J 32 Suppl 47,15-21 (1998) и
A Prasad: Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation 2000; 101:2349 cont.
Освен това беше намерено, че анти-протеинуретичният ефект на еналаприла се усилва от лосартан при нормотензивни пациенти с диабетна нефропатия, както е публикувано в Am J Hypertens 13 (4, Part 2), 117А Abstr А017 (2000) referring to the 15th Sci Mtg of the American Society of Hypertension, 16-20 May 2000.
Резултатите от изследването на Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) (New Engl J Med 432/3, January 20, 2000, p. 145-153) показват, че лечението c ACE инхибиторът рамиприл намалява значително риска от комбинираното първично сърдечно-съдово последствие с 22% и непрекъснато понижава риска от вторичен краен изход, включващ окончателна смърт. Показано е, че ползата за сърдечно-съдовата система до голяма степен не зависи от ефекта на понижаване на кръвното налягане, което допуска, че рамиприлът упражнява един независим съдово протектиращ и органно протектиращ ефект.
• · · · • · · · · · · ··· ···· · · •5 ······ · · · ·* • · · · ····· ··· · ·· · · · ··· ··
Има също така доказателства, че постоянното лечение с АСЕ инхибитори, не супресира ефективно нивата на ANG II, поради компенсаторно активиране на други ANG П-генериращи ензими (например, човешка химаза, катепсин G), което може да има вредни ефекти, по-специално водещи до органно увреждане, дължащо се на продължително ATj рецепторно медиирано действие на ANG II (механизъм описан например в обзорната статия на Willenheimer, Eur. Heart J. 1999; 20, 997-1008).
Ang II антагонистите блокират селективно ATi рецептора, като не повлияват АТ2 рецептора, който не пречи на растежа и на тъканната регенерация. Цялостните клинични опити с Ang II антагонисти показват сходни ефекти на понижаване на кръвното налягане и протектиране на тъканта, както и с АСЕ инхибиторите, което е описано в следните публикации:
DHG Smith et al.: Once-daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension, Adv. Ther 1998, 15: 229240,
C BE Karlberg et al.: Efficacy and safety of telmisartan, a selective ATI receptor antagonist, compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension, J Hypertens 1999, 17: 293-302, и
JM Neutel et al.: Comparison of telmisartan with lisinopril in patients with mild-to-moderate hypertension, Am J Ther 1999, 6,161166.
Съвсем наскоро вниманието беше фокусирано основно върху комбинирането на двата лекарствени препарата, за лечение на конгестивна сърдечна недостатъчност, на базата на рационалното комбиниране на ползата от АСЕ инхибирането и ефикасността на брадикинина заедно с по-ефективното • · · · • · · · · · · ·· · ч * · · · <6 · · · · · · · · ·· • · · · · · ·«· · ·· ···· · подтискане на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, чрез АТ] рецепторната блокада и изместване на действията на останалия ANG II от АТ] към АТ2 рецептора (М Bumier, IDrugs 3 (3): 304309, (2000)). От фармакологична гледна точка, това е един силно атрактивен подход и понастоящем са предприети голям брой изследвания, свързани със конгестивната сърдечна недостатъчност (VAL-HeFT, Cardiology 1999, 91 (Suppl 1), 19-22; CHARM, J Cardiac Failure 1999, 5: 276-282), за да се докаже тази хипотеза.
Комбинираното лечение и съответните състави, включващи количества поне от две терапевтични средства, избрани от групата състояща се от ренинов инхибитор, АСЕ инхибитор и ANG II антагонист, в количества достатъчни, за да причинят синергични терапевтични ефекти, водещи до понижаване на кръвното налягане и лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност при бозайници, са описани в ЕР-А 0 527 879. Счита се, че предпочитани АСЕ инхибитори са каптоприл, еналаприл, лизиноприл и рамиприл. Лосартанът е описан като предпочитан ANG II антагонист. Показано е че варирането на дозите за АСЕ инхибиторите включват от 40 mg/ден до 450 mg/ден орално и 20 mg/ден парентерално. Показано е, че варирането на дозите за ANG II антагонистите включват от 0.5 до 500 mg/kg орално, за предпочитане от 2 до 80 mg/kg орално и 3 mg/kg интравенозно.
ЕР-А-1 013 273 описва използването на АТ] рецепторни антагонисти или АТ2 рецепторни модулатори за лечение на заболявания, свързани с увеличаване на АТ] рецепторите в субепителната област, или увеличаване на АТ2 рецепторите в епитела, особено при лечение на няколко белодробни заболявания.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Намерено е, че успоредното прилагане на ANG II антагонист с АСЕ инхибитор, води до неочаквани предимства при лечение на симптоми (А), които могат да бъдат повлияни положително чрез инхибиране на ΑΤι медиираните ефекти, като се поддържат ЛТ2 рецепторно медиираните ефекти на ANG II и чрез АСЕ инхибиране, като по този начин се увеличават също така брадикинин медиираните ефекти, освен това при лечение на симптоми (В), свързани с увеличаване на АТ! рецепторите в субепителната област или увеличаване на АТ2 рецепторите в епитела, с висока ефективност, независимо от известната понижаваща кръвното налягане активност на тези средства, в сравнение с прилагането само на ANG II антагонист или АСЕ инхибитор.
Тези симптоми имат за цел да включват симптоми, които могат да се повлияят положително от превъзходните органопротективни, тъкано-протективни и съдово-протективни ефекти, осигурени от комбинираното лечение, чрез използване на ANG II антагонист, заедно с АСЕ инхибитор, например (А) симптомите могат да включват:
такива като, намаляване на случаите на удар, остър инфаркт на миокарда или сърдечно-съдова смърт, особено при пациенти с увеличен риск от сърдечно-съдови заболявания или удар, ренопротекция, например при бъбречна недостатъчност или диабетна нефропатия, • · · · έ ···· *·· ···· · • · · · · · · · · « · · »4 · · · · · * * · лява вентрикуларна хипертрофия, уплътняване на съдовете, например предпазване от уплътняване на стените на кръвоносен съд след съдови операции, предпазване от артериална ре-стеноза след ангиопластика, предпазване или лечение на атеросклероза, предпазване от диабетна ангиопатия, исхемични периферни циркулационни нарушения, исхемия на миокарда (ангина), спиране развитието на сърдечна недостатъчност след инфаркт на миокарда, (В) симптомите, свързани с увеличаване на ΑΤι рецепторите в суб-епителната област или увеличаване на АТ2 рецепторите в епитела, могат да включват:
такива като, обструктивни болести свързани с въздушния поток, хронични обструктивни белодробни заболявания, например бронхити или хронични бронхити, емфизем, също така астма, фиброзен цистит, интерстициално белодробно заболяване, рак на белия дроб, белодробно съдово заболяване и увеличена съпротива под въздействие на въздушния поток по време на силно издишване респираторен дистрес синдром (ARDS) при възрастни, понижаващ пролиферативния капацитет на епитела в белия дроб и рак на белия дроб, лечението на сепсис синдром, форми на белодробно увреждане, такива като аспирационна пневмония от стомашно съдържимо, травма на гърдите, шок, изгаряния, мастна емболия, сърдечно-белодробен байпас, О2 токсичност, хеморагични панкреатити, интерстициално и бронхо-алвеоларно възпаление, пролиферация на епителните и интерстициални клетки, натрупване на колаген или фиброзис.
Неочакваните предимства, споменати по-горе могат да се дължат на по-ефективното блокиране на АТι медиираните ефекти • · ·♦
на ANG II и на АТ2 рецепторно медиираното действие на ANG II, които остават незасегнати от ANG II антагонистите, заедно с увеличаване на брадикинин медиираните ефекти, причинени от АСЕ инхибиторите.
Съгласно първият вариант, настоящото изобретение осигурява метод за лечение на симптоми (А), които могат да се повлияят положително чрез инхибиране на ΑΤι медиираните ефекти с поддържане на АТ2 рецепторно медиираните ефекти на ANG II и чрез инхибиране на АСЕ, като по този начин се увеличават също така, брадикинин медиираните ефекти, или на симптоми (В), свързани с увеличаване на ΑΤι рецепторите в суб-епителната област или увеличаване на АТ2 рецепторите в епитела, който метод включва успоредно прилагане на ефективни количества от ANG II антагонист и АСЕ инхибитор на човек, нуждаещ се от такава терапия или на бозайник различен от човек.
Подробности за симптомите, които могат да се лекуват, като се използва метода, съгласно изобретението, са дадени тук по-горе.
Намерено е, че успоредното прилагане на ANG II антагонисти с АСЕ инхибитори, води до значително предотвратяване на случаите със сърдечно-съдова смърт и всички случаи водещи до смъртност, особено отнасящи се до случаи на удар и остър инфаркт на миокарда, в сравнение с прилагането само на ANG II антагонист или АСЕ инхибитор.
Следователно, предпочитан метод съгласно настоящото изобретение е метод за намаляване на случаите на удар и остър инфаркт на миокарда при човек или бозайник, различен от човек, нуждаещ се от него, особено при хора с повишен риск от
сърдечно-съдови заболявания или удар, чрез успоредно прилагане на ANG II антагонист с АСЕ инхибитор.
Освен това намерено е, че комбинираното лечение и съответните състави включващи специфично количество от АСЕ инхибитора рамиприл, заедно с количество от ANG II антагониста телмисартан, са силно ефективни за понижаване на кръвното налягане и за лечение на конгестивна сърдечна недостатъчност при бозайници. Очаква се синергичният ефект, осигурен от тази специална комбинация да е много по-добър от съответната комбинация, известна от нивото на техниката. Синергичната комбинация съгласно изобретението за намаляване на повишено кръвно налягане или за лечение на конгестивна сърдечна недостатъчност, предвижда включването на количество от рамиприл и количество от телмисартан, където само количеството на отделното средство не е достатъчно, за да се постигне терапевтичен ефект, който може да се постигне от прилагането на комбинацията от споменатите средства и където комбинираният ефект от количествата на терапевтичните средства е по-голям, отколкото сумата от терапевтичните ефекти, постигната с количествата от отделните терапевтични средства.
Съгласно друг вариант, настоящото изобретение се отнася също така до фармацевтични състави за лечение на човек или на бозайник, различен от човек, за лечение на симптоми споменати тук преди това, включващи ANG II антагонист и АСЕ инхибитор, по избор заедно с фармацевтично приемливи разредители и/или носители, като комбиниран препарат, за едновременно, поотделно или последователно използване, за лечение на споменатите симптоми.
Съгласно друг вариант, настоящото изобретение осигурява използването на ANG II антагонист за производство на фармацевтичен състав, за лечение на симптомите споменати тук преди това, когато се използва в комбинация с АСЕ инхибитор.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съгласно всички аспекти от изобретението може да е подходящ всеки един ANG II антагонист, ако не е специфицирано нещо друго, например сартаните, такива като кандесартан, епросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан, валсартан, олмесартан и тазосартан, споменати тук по-горе, за предпочитане лосартан или телмисартан, като най-предпочитан е телмисартанът {4 ’ [2-п-пропил-4-метил-6-( 1 -метил-бензимидазол2 - ил) бензимидазол - 1 - илметил] бифенил - 2 - карбоксилна киселина}, освен това, може да се използва всеки един АСЕ инхибитор, по отношение на всички варианти от изобретението споменати по-горе, ако не е специфицирано нещо друго, например бензеприл, каптоприл, церонаприл, еналаприл, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моксиприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл и периндоприл, за предпочитане каптоприл, еналаприл, лизиноприл и рамиприл, като най-предпочитан е рамиприлът.
В предпочитан вариант от метода за лечение, рамиприлът се прилага успоредно с ANG II антагонист.
Във втори предпочитан вариант от метода за лечение, всеки един АСЕ инхибитор се прилага успоредно с телмисартан.
• · ·
В трети предпочитан вариант от метода за лечение, рамиприлът се прилага успоредно с телмисартан.
Успоредното прилагане на ANG II антагонист и АСЕ инхибитор означава, че включва последователно прилагане по време или едновременно прилагане, като за предпочитане е едновременното прилагане. При последователно прилагане, ANG II антагонистът може да се приложи преди или след прилагането на АСЕ инхибитора.
Активните съединения могат да се прилагат орално, букално парентерално, инхалационно чрез спрей, ректално или локално, като за предпочитане е оралното приложение. Парентералното приложение може да включва подкожни, интравенозни, интрамускулни и интрастернални инжекции и инфузионни техники.
Активните съединения могат да се прилагат орално като широк набор от различно дозирани форми, т. е. те могат да се приготвят с различни фармацевтично приемливи инертни носители, под формата на таблетки, капсули, таблетки със захарно покритие, хапчета, твърди бонбони, прахове, спрейове, водни суспензии, тинктури, сиропи и други подобни. Такива носители включват твърди разредители или пълнители, стерилни водни среди и различни не токсични органични разтворители и т.н.
Освен това, тези орални фармацевтични препарати могат да бъдат съответно подсладени и/или ароматизирани чрез различни средства, които се използват обикновено за тези цели. Обикновено съединенията от това изобретение присъстват в такива орално дозирани форми, с концентрационни нива вариращи от 0.5 % до около 90 тегловни % от общият състав, в
количества, които са достатъчни, за да осигурят желаните единични дози. Други подходящи дозирани форми за съединенията от това изобретение включват препарати с контролирано освобождаване и средства, добре познати на специалистите, които имат практика в тази област.
При случаи на орално приложение, могат да се използват таблетки, съдържащи различни ексципиенти, такива като натриев цитрат, калциев карбонат и калциев фосфат заедно с различни дезинтегриращи средства, такива като нишесте, за предпочитане нишесте от картофи или тапиока, алгинова киселина и някакъв комплексен силикат, заедно със свързващи средства, такива като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. В допълнение, могат да се използват също така смазващи вещества, такива като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк или могат да се използват състави от подобен тип като пълнители в меки и твърди желатинови капсули; включващи лактоза или млечна захар, така както и високо молекулни полиетилен гликоли. Когато е необходимо за орално приложение да се използват водни суспензии и/или тинктури, тяхната основна активна съставка може да се комбинира с различни подслаждащи или ароматизиращи средства, оцветители или бои и ако е необходимо, емулгиращи средства и/или вода, етанол, пропилен гликол, глицерин и други подобни техни комбинации.
При случаи на парентерално приложение, могат да се използват разтвори от съединенията във фъстъчено или сусамово масло или във воден пропилен гликол, така както и стерилни водни разтвори от съответните фармацевтични приемливи соли. Ако е необходимо тези водни разтвори могат да бъдат подходящо буферирани, като водният разредител остава изотоничен при • « наличие на достатъчно соли или глюкоза. Тези специални водни разтвори са особено подходящи за интравенозни, интрамускулни и подкожни инжекции. В тази връзка се използват стерилни водни среди, които се получават лесно чрез стандартните техники, добре известни на специалистите в областта. Например дестилираната вода се използва обикновено като течен разредител и крайният препарат преминава през подходящ бактериален филтър, като синтерован стъклен филтър или диатомен филтър или не полиран порцеланов филтър. Предпочитани филтри от този тип включват Berkefeld, Chamberland и Asbestos Disk-Metal Seitz филтър, през който течността се всмуква в стерилен съд с помощта на всмукваща помпа. Необходимо е да се внимава при отделните етапи на приготвянето на тези разтвори за инжектиране, за да сме сигурни, че получените крайни продукти са стерилни. При случай на трансдермално приложение, дозираната форма от отделното съединение или съединения може да включва, като един вид пример, разтвори, лосиони, помади, кремове, гелове, супозитории, препарати с регулирана скорост на освобождаване и техни средства. Такива дозирани форми включват отделното съединение или съединения и могат да включват етанол, вода, средство повишаващо пенетрацията и инертни носители, такива като материали водещи до образуване на гел, минерално масло, емулгиращи средства, бензил алкохол и други подобни.
В търговската мрежа има вече няколко ANG II инхибитора, които могат да се използват, например Micardis®, Lorzaar®, Cozaar®, Lortaan®, Losaprex®, Neo-Lotan® или Oscaar®, Approvel®, Karvea®, Diovan®, Atacand®, Biopress® и Teveten®.
• ·
Също така в търговската мрежа има вече няколко АСЕинхибитора, които могат да се използват, например Briem®, • Cibacen®, Cibacne®, Lotensin®, Dynacil®, Elidiur®, Fosinorm®, Fositen®, Fozitec®, Monopril®, Staril®, Tensozide®, Novaloc®, Tanapril®, Fempress®, Perdixe®, Univasc®, Accupril®, Accuprino®, Accupro®, Acequin®, Acuitel®, Korec®, Quinazil®, Xanef®, Pres®, Acerbon®, Lopirin®, Tensobon®, Delix® или Vesdil®.
ACE инхибиторът може да се приложи като дневна доза от 1.25 mg (или 0.018 mg/kg, на базата на пациент, тежащ 70 kg) до 450 mg (0.571 mg/kg) орално и от около 20 mg (0.286 mg/kg) парентерално, за предпочитане от 5 mg (0.071 mg/kg) до 100 mg (1.429 mg/kg) орално. По-специално за предпочитане е орална дневна доза от 5 (0.071 mg/kg) до 30 mg (0.429 mg/kg), или поспециално от около 10 mg (0.143 mg/kg).
ANG II антагонистът може да се приложи като дневна доза от 10 mg (или 0.143 mg/kg, на базата на пациент, тежащ 70 kg) до 500 mg (7.143 mg/kg) орално и от около 20 mg (0.286 mg/kg) парентерално, за предпочитане от 20 mg (0.286 mg/kg) до 100 mg (1.429 mg/kg) орално. По-специално за предпочитане е орална дневна доза от 40 mg (0.571 mg/kg) до 80 mg (1.143 mg/kg), или по-специално от около 80 mg (0.143 mg/kg).
Във всички споменати начини и дози споменати тук преди това, предпочитаният АСЕ инхибитор е рамиприл и предпочитаният ANG II антагонист е телмисартан. В найпредпочитан вариант рамиприлът се прилага едновременно, като дневна доза от около 10 mg, заедно с телмисартан, с дневна доза от около 80 mg по орален път.
Фармацевтичните състави от това изобретение съдържат един АСЕ инхибитор, в количество от 1.25 mg до 450 mg и един
ANG II антагонист, в количество от 10 mg до 500 mg, в единични дози, по избор заедно с един или повече фармацевтично -приемливи разредители и/или носители, например фармацевтичните състави от това изобретение съдържат един АСЕ инхибитор, избран от беназеприл, каптоприл, церонаприл, еналаприл, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моксиприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл и периндоприл в количество от 1.25 mg до 100 mg и един ANG II антагонист, избран от А кандесартан, епросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и валсартан, олмесартан, тазосартан, в количество от 20 mg до 100 mg в единични дози, с изключение на комбинацията от каптоприл с лосартан, по избор заедно с един или повече фармацевтично приемливи разредители и/или носители.
Предпочитана подгрупа от фармацевтични състави от това изобретение, съдържа като АСЕ инхибитор рамиприл, в количество от 1.25 mg до 100 mg и един ANG II антагонист, избран от кандесартан, епросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и валсартан, в количества от 20 mg до 100 mg, в единични дози, по избор заедно с един или повече фармацевтично приемливи разредители и/или носители.
Втора предпочитана подгрупа от фармацевтични състави от това изобретение, съдържа един АСЕ инхибитор, избран от беназеприл, каптоприл, церонаприл, еналаприл, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моксиприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл, в количество от 1.25 mg до 100 mg и като ANG II антагонист телмисартан, в количество от 20 mg до 100 mg, в единични дози, по избор заедно с един или повече фармацевтично приемливи разредители и/или носители.
Трета предпочитана подгрупа от фармацевтични състави от това изобретение, съдържа един АСЕ инхибитор, избран от - еналаприл, лизиноприл и рамиприл, в количество от 1.25 mg до 100 mg и един ANG II антагонист, избран от лосартан и телмисартан, в количество от 20 mg до 100 mg, в единични дози, по избор заедно с един или повече фармацевтично приемливи разредители и/или носители.
Най-предпочитаните фармацевтични състави от това изобретение, съдържат като АСЕ инхибитор рамиприл, в количество от 1.25 mg до 100 mg и като ANG II антагонист, телмисартан, в количество от 20 mg до 100 mg, в единични дози, по избор заедно с един или повече фармацевтично приемливи разредители и/или носители.
Особено предпочитани фармацевтични състави от това изобретение, съдържат като АСЕ инхибитор рамиприл, в количество от около 10 mg и като ANG II антагонист, телмисартан, в количество от около 80 mg в единични дози, по избор заедно с един или повече фармацевтично приемливи разредители и/или носители.
Както беше споменато по-горе, настоящото изобретение осигурява също така използването на ANG II антагонист, за производство на фармацевтичен състав за лечение на човек или на бозайник различен от човек, за лечение на симптоми, споменати тук преди това, когато се използва в комбинация с АСЕ инхибитор. Този полезен вариант е предназначен да включва производството на всички фармацевтични състави, споменати тук по-горе съгласно изобретението.
····

Claims (17)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Метод за лечение на симптоми (А), които могат да се повлияят положително чрез инхибиране на АТ] медиираните ефекти с поддържане на АТ2 рецепторно медиираните ефекти на Ангиотензин II (ANGII) и чрез АСЕ инхибиране, като по този начин се увеличават също така брадикинин медиираните ефекти, или на симптоми (В), свързани с увеличаване на АТ] рецепторите в суб-епителната област или увеличаване на АТ2 рецепторите в епитела, който метод се характеризира с това, че включва успоредно прилагане на ефективни количества от ANG II антагонист и АСЕ инхибитор, на лице нуждаещо се от такова лечение.
  2. 2. Методът съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че симптомите (А) са избрани от, намаляване на случаите на удар, остър инфаркт на миокарда или сърдечно-съдова смърт, особено при лица, които са с увеличен риск от сърдечно-съдови заболявания или удар, ренопротекция, например при бъбречна недостатъчност или диабетна нефропатия, лява вентрикуларна хипертрофия, уплътняване на съдовете, например предпазване от уплътняване на стените на кръвоносен съд след съдови операции, предпазване от артериална ре-стеноза след ангиопластика, предпазване или лечение на атеросклероза, предпазване от диабетна ангиопатия, исхемични периферни циркулационни нарушения, исхемия на миокарда (ангина) и спиране на развитието на сърдечна недостатъчност след инфаркт на миокарда.
    Чвда*·-
  3. 3. Методът съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че симптомите (В) са избрани от * обструктивни болести свързани с въздушния поток, хронични обструктивни белодробни заболявания, например бронхити или хронични бронхити, емфизем, също така астма, фиброзен цистит, интерстициално белодробно заболяване, рак на белия дроб, белодробно съдово заболяване и увеличена съпротива под въздействие на въздушния поток по време на силно издишване респираторен дистрес синдром при възрастни (ARDS), понижаващ пролиферативния капацитет на епитела в белия дроб и рак на белия дроб, лечение на сепсис синдром, форми на белодробно увреждане, такива като аспирационна пневмония от стомашно съдържимо, травма на гърдите, шок, изгаряния, мастна емболия, сърдечно-белодробен байпас, О2 токсичност, хеморагични панкреатити, интерстициално и бронхо-алвеоларно възпаление, пролиферация на епителните и интерстициални клетки, натрупване на колаген или фиброзис.
  4. 4. Методът съгласно всяка една от Претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че АСЕ инхибиторът е избран от беназеприл, каптоприл, церонаприл, еналаприл, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моксиприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл и периндоприл.
  5. 5. Методът съгласно всяка една от Претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че ANG II антагонистът е избран от сартаните.
  6. 6. Метод за лечение на повишено кръвно налягане или конгестивна сърдечна недостатъчност при бозайници, характеризиращ се с това, че включва успоредно прилагане на ефективно количество от АСЕ инхибиторът рамиприл, заедно с ефективно количество от ANG II антагонистът телмисартан.
    •
  7. 7. Методът съгласно всяка една от Претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че АСЕ инхибиторът се прилага като дневна доза от 0.018 mg/kg до 0.571 mg/kg орално или от около 0.286 mg/kg парентерално и че ANG II антагонистът се прилага като дневна доза от 0.143 mg/kg до 7.143 mg/kg орално или от около 0.286 mg/kg парентерално.
  8. 8. Методът съгласно всяка една от Претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че АСЕ инхибиторът е рамиприл и че ANG II антагонистът е телмисартан.
  9. 9. Фармацевтичен състав за лечение на човек или бозайник, различен от човек, за лечение на симптомите споменати в Претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че включват ANG II антагонист и АСЕ инхибитор, като комбиниран препарат за едновременно, поотделно или последователно използване при лечение на споменатите симптоми, по избор заедно с един или повече фармацевтично приемливи разредители и/или носители.
    V
  10. 10. Фармацевтичният състав съгласно Претенция 9, характеризиращ се с това, че АСЕ инхибиторът е избрай от беназеприл, каптоприл, церонаприл, еналаприл, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моекзиприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл и периндоприл, в количество от 1.25 mg. до 100 mg и че ANG II антагонистът е избран от кандесартан, епросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и валсартан, олмесартан, тазосартан, в количество от 20 mg до 100 mg в единични дози.
  11. 11. Фармацевтичният състав съгласно Претенция 9, характеризиращ се с това, че АСЕ инхибиторът е рамиприл, в количество от 1.25 mg до 100 mg и че ANG II антагонистът е избран от кандесартан, епросартан, ”* телмисартан и валсартан, в количество ирбесартан, лосартан, от 20 mg до 100 mg в • единични дози.
  12. 12. Фармацевтичният състав съгласно Претенция 9, характеризиращ се с това, че АСЕ инхибиторът е избран от беназеприл, каптоприл, церонаприл, еналаприл, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мокзиприл, хинаприл, рамиприл, и трандолаприл, в количество от 1.25 mg. до 100 mg и че ANG II антагонистът е телмисартан, в количество от 20 mg до 100 mg в единични дози.
  13. 13. Фармацевтичният състав съгласно Претенция 9, характеризиращ се с това, че АСЕ инхибиторът е избран от еналаприл, лизиноприл и рамиприл, в количество от 1.25 mg до 100 mg и че ANG II антагонистът е избран от лосартан и телмисартан, в количество от 20 mg до 100 mg в единични дози.
  14. 14. Фармацевтичният състав съгласно Претенция 9, характеризиращ се с това, че АСЕ инхибиторът е рамиприл и че ANG II антагонистът е телмисартан.
  15. 15. Фармацевтичен състав за лечение на повишено кръвно налягане или конгестивна сърдечна недостатъчност при бозайници, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от АСЕ инхибиторът рамиприл, заедно с ефективно количество от ANG II антагонистът телмисартан.
  16. 16. Използване на ANG II антагонист за производство на фармацевтичен състав, съгласно всяка една от Претенции от 9 до 14, за лечение на човек или на бозайник различен от човек, за лечение на симптоми, споменати в Претенции от 1 до 3, когато се използва в комбинация с АСЕ инхибитор.
  17. 17. Използване на ANG II антагонистът телмисартан за производство на фармацевтичен състав, съгласно Претенция 15, • за лечение на човек или на бозайник различен от човек, за лечение на повишено кръвно налягане или на конгестивна сърдечна недостатъчност, когато се използва в комбинация с АСЕ инхибиторът рамиприл.
BG107558A 2000-08-22 2003-02-14 Фармацевтична комбинация от ангиотензин ii антагонисти ii ангиотензин i конвертиращи ензимни инхибитори Pending BG107558A (bg)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0020691.2A GB0020691D0 (en) 2000-08-22 2000-08-22 Pharmaceutical combination
DE10108215A DE10108215A1 (de) 2000-08-22 2001-02-20 Pharmazeutische Kombination von Antagonisten von Angiotensin II und Hemmern von Angiotensin II konvertierendem Enzym
PCT/EP2001/009428 WO2002015891A2 (en) 2000-08-22 2001-08-16 Pharmaceutical combination of angiotensin ii antagonists and ace inhibitors
CA002372785A CA2372785A1 (en) 2000-08-22 2002-02-21 Pharmaceutical combination of angiotensin ii antagonists and angiotensin i converting enzyme inhibitors
JP2002093288A JP2003238444A (ja) 2000-08-22 2002-02-21 アンギオテンシンｉｉ拮抗剤及びアンギオテンシンｉ変換酵素阻害剤の医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107558A true BG107558A (bg) 2004-01-30

Family

ID=32234234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107558A Pending BG107558A (bg) 2000-08-22 2003-02-14 Фармацевтична комбинация от ангиотензин ii антагонисти ii ангиотензин i конвертиращи ензимни инхибитори

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20030171415A1 (bg)
EP (1) EP1313468A2 (bg)
JP (1) JP2003238444A (bg)
CN (1) CN1447691A (bg)
AU (1) AU2001295465B2 (bg)
BG (1) BG107558A (bg)
BR (1) BR0113321A (bg)
CA (2) CA2415788A1 (bg)
CZ (1) CZ2003534A3 (bg)
DE (1) DE10108215A1 (bg)
GB (1) GB0020691D0 (bg)
IL (1) IL153937A0 (bg)
NO (1) NO20030761L (bg)
SK (1) SK2062003A3 (bg)
WO (1) WO2002015891A2 (bg)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
WO2001015674A2 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
US20040157911A1 (en) * 1999-08-31 2004-08-12 Spiridon Spireas Storage-stable and bio-stable formulations of ace inhibitors, and methods for preparation thereof
US20040248968A1 (en) * 2002-02-20 2004-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of angiotensin II antagonists and angiotensin I converting enzyme inhibitors
DE10301371A1 (de) * 2003-01-16 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten
US9029363B2 (en) * 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
US20050004194A1 (en) * 2003-05-15 2005-01-06 Graves Kurt Chum Use of organic compounds
US20040265238A1 (en) 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
SE0302331D0 (sv) * 2003-08-29 2003-08-29 Astrazeneca Ab New use II
DE102004008804A1 (de) * 2004-02-20 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mehrschichttablette
WO2005097109A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Daniel Batlle Methods for achieving a protective ace2 expression level
ATE493973T1 (de) 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
EP1723962A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-22 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of lung injuries
US8080534B2 (en) * 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
WO2009087116A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Use of spp100 for the treatment of acute mi
AR072950A1 (es) 2008-04-17 2010-10-06 Sanofi Aventis Uso de dronedarona para la preparacion de un medicamento para uso en la prevencion de la hospitalizacion cardiovascular o de la mortalidad, composicion farmaceutica, articulo de fabricacion y envase
EP2116239A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-11 Sanofi-Aventis Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment
CN101869710A (zh) * 2009-04-24 2010-10-27 北京奥萨医药研究中心有限公司 降压药物组合物
US8602215B2 (en) 2010-06-30 2013-12-10 Sanofi Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation
US20140170158A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-19 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating or preventing lung diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
EP0629408A1 (en) * 1993-06-16 1994-12-21 LABORATOIRES MERCK, SHARP &amp; DOHME-CHIBRET Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and AII antagonists
MX9707683A (es) * 1995-04-07 1997-12-31 Novartis Ag Composiciones de combinacion que contienen benazepril o benazeprilat y valsartan.
JPH11508894A (ja) * 1995-06-30 1999-08-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Ａｃｅ阻害剤とａｉｉ拮抗薬を用いる腎疾患の治療方法
CA2257946A1 (en) * 1996-06-24 1997-12-31 Merck & Co., Inc. A composition of enalapril and losartan
US6465502B1 (en) * 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
WO2001015674A2 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001295465B2 (en) 2007-12-13
EP1313468A2 (en) 2003-05-28
NO20030761D0 (no) 2003-02-18
CA2415788A1 (en) 2002-02-28
WO2002015891A3 (en) 2002-06-13
NO20030761L (no) 2003-02-18
DE10108215A1 (de) 2002-08-22
WO2002015891A2 (en) 2002-02-28
SK2062003A3 (en) 2003-08-05
BR0113321A (pt) 2003-07-15
CA2372785A1 (en) 2003-08-21
AU9546501A (en) 2002-03-04
IL153937A0 (en) 2003-07-31
GB0020691D0 (en) 2000-10-11
US20030171415A1 (en) 2003-09-11
CZ2003534A3 (cs) 2003-06-18
CN1447691A (zh) 2003-10-08
JP2003238444A (ja) 2003-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001295465B2 (en) Pharmaceutical combination of angiotensin II antagonists and ace inhibitors
AU2001295465A1 (en) Pharmaceutical combination of angiotensin II antagonists and ace inhibitors
US11000575B2 (en) Use of hyaluronidase for the prevention or treatment of arterial hypertension or cardiac insufficiency
Schmieder et al. Renal protection with angiotensin receptor blockers: where do we stand
EP0641218B1 (en) Use of angiotensin antagonist (at1) for reducing post myocardial infarct mobidity and mortality
US20030078190A1 (en) Methods for tissue protection using highly effective inhibition of the renin-angiotensin system
AU716519B2 (en) Method of treating renal disease using an ace inhibitor and an A II antagonist
ES2287689T3 (es) Combinacion farmaceutica para la prevencion o terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o renales.
US6329384B1 (en) Endothelin antagonist and renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation
US20080146639A1 (en) Pharmaceutical Combination of Angiotensin II Antagonists and Angiotensin I Converting Enzyme Inhibitors
US20030158223A1 (en) Pharmaceutical combination of angiotensin II antagonists and angiotensin I converting enzyme inhibitors
Weir Angiotensin-II receptor antagonists: a new class of antihypertensive agents.
US20080114046A1 (en) Pharmaceutical Combination of Angiotensin II Antagonists and Angiotensin I Converting Enzyme Inhibitors
ZA200300556B (en) Pharmaceutical combination of angiotensin II antagonists and ace inhibitors.
AU2007237280A1 (en) Pharmaceutical combination of Angiotensin II antagonists and Angiotensin I converting enzyme inhibitors
EP1478397A1 (en) Pharmaceutical combination of angiotensin ii antagonists and angiotensin i converting enzyme inhibitors
Andersen et al. Inhibition of the renin-angiotensin system, with particular reference to dual blockade treatment
Sleight PPOGRESS beyond HOPE and LIFE: The ONTARGET trial programme
Veglio et al. Combinations of renin-angiotensin-aldosterone system antagonists: true advantages?
Mbah Angiotensin II Receptor Antagonists: The Utility of the Therapeutic Agents in Clinical Practice
KR20030069693A (ko) 안지오텐신 ⅱ 길항제 및 안지오텐신 ⅰ 전환효소억제제의 약제학적 배합물
Harman-Boehm Treatment for diabetic nephropathy: Angiotensin receptor blockers preferred to angiotensin-converting enzyme inhibitors
Tiwaskar End organ protection
JP2004520268A5 (bg)