HRP20050654A2 - Pharmaceutical combination for the prophylaxis or treatment of cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary or renal diseases - Google Patents

Abstract

Predstavljeni se izum odnosi na postupke za prevenciju ili liječenje kardiovaskularnih, kardiopulmonamih, plućnih ili bubrežnih oboljenja poboljšanjem endotelnih funkcija i postizanjem zaštite organa, tkiva i krvnih spremnika kod indikacija kod kojih je nužna kontrola krvnog tlaka i razine masnoća,posebno kod ljudi kod kojih je dijagnosticiran tip 2 diabetes mellitus ili kod kojih postoji sumnjana predijabetes, za prevenciju dijabetesa i predijabetesa, ili za liječenje metaboličkog sindroma irezistencije inzulina kod pacijenata s normalnim krvnim tlakom. Postupak općenito obuhvaća primjenuefektivnih količina telmisartana ili njegovog polimorfa ili soli i atorvastatina. Izum se nadalje odnosi na prikladne farmaceutske pripravke koji sadrže telmisartan ili njegov polimorf ili sol i atorvastatin, kao kombinirani pripravak za simultanu, zasebnu ili sekvencijalnu uporabu u prevenciji ililiječenju ovih oboljenja.

Description

Izum se odnosi na: postupak za prevenciju ili liječenje kardiovaskularnih, kardiopulmonarnih, plućnih ili bubrežnih oboljenja, posebno kod ljudi kod kojih je dijagnosticiran dijabetes ili kod ljudi kod kojih se sumnja na stadij prije dijabetesa (predijabetes), za prevenciju dijabetesa i predijabetesa, ili za tretman Metaboličkog Sindroma i rezistencije inzulina kod pacijenata s normalnim krvnim tlakom. Općenito, postupak obuhvaća unošenje efektivnih količina antagonista angiotenzin II receptora, telmisartana, i inhibitora HMG-CoA-reduktaze atorvastatina ili njihovih polimorfa ili soli osobi kojoj je taj tretman potreban. Izum se nadalje odnosi na odgovarajuće farmaceutske pripravke koji sadrže telmisartan i atorvastatin ili njihove polimorfe ili soli, kao kombinirani preparat za simultanu, zasebnu ili sekvencijalnu uporabu u prevenciji ili tretmanu ovih oboljenja, kao i kombiniranu uporabu telmisartana i atorvastatina ili njihovih polimorfa ili soli za pripravu farmaceutskih pripravaka za prevenciju ili liječenje ovih oboljenja.

Angiotenzin II (ANG M) igra važnu ulogu u patofiziologiji, posebno kao učinkovit agens za povišenje krvnog tlaka kod ljudi. Poznato je da, kao dodatak ovom svojstvu da povećava krvni tlak, ANG II također ima pozitivni učinak na povećanje efekata rasta, a to znači onih efekata koji pridonose nastajanju hipertrofije lijeve ventrikule, zadebljanja žila, ateroskleroze, zakazivanja bubrega i kapi. S druge strane, bradiktnin ima vazodilatacijska svojstva, a pomaže i u zaštićivanju tkiva. Prema tome, ANG II antagonisti su se pokazali odgovarajućima za tretman povišenog krvnog tlaka i kongestivnog srčanog udara kod sisavaca. Primjeri ANG M antagonista su opisani u EP-A-0 502 314, EP-A-0 253 310, EP-A-0 323 841, EP-A-0 324 377, US-A-4 355 040 i US-A-4 880 804. Primjeri ANG II antagonista su kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tazosartan, valsartan ili telmisartan. Antihipertenzivni efekti i efekti zaštićivanja bubrega ANG II antagonista su opisani primjerice u sljedećim publikacijama:

• W. Wienen et al.: Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2nd Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism, February 15-18,1999, The Oueen Elizabeth II Conference Center, London, UK, Book of Abstracts, Abstract No. 50;

• J. Wagner et al.: Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin. Exp. Hypertens., vol. 20 (1998), p. 205-221; i

• M. Bohm et al.: Angiotensin II receptor blockade in TGR(mREN2)27: Effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., vol. 13 (8) (1995), p. 891-899.

Drugi efekti za zaštićivanje renalnih funkcija ANG II antagonista koji su pronađeni u prvim kliničkim testiranjima su opisani u slijedećim publikacijama, na primjer:

• S. Andersen et al.: Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int., vol. 57 (2) (2000), p. 601-606;

• L.M. Ruilope: Renoprotection and renin-angiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am. J. Hypertens., vol. 10(12 PT 2) Suppl. (1997), p. 325-331; i

• J.F.E. Mann: Valsartan and the kidney: Present and future, J. Cardiovasc. Pharmacol., vol. 33, Suppl. 1 (1999), p. 37-40.

Još neki efekti ANG II antagonista na endotelnu disfunkciju su opisani u sljedećim publikacijama, na primjer:

• E.L. Schiffrin et al.: Correction of arterial structure and endotheltal dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation, vol. 101(14) (2000), p. 1653-1659;

• R.M. Touyz et al.: Angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: rale of extracellular signal-regulated kinases, J. Hypertens., vol. 17(7) (1999), p. 907-916;

• E.L. Schiffrin: Vascular remodelling and endothelial function in hypertensive patients: Effects of antihypertensive therapy, Scand. Cardiovasc. J., vol. 32, Suppl. 47{1998)p. 15-21; i

• Prasad: Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation, vol. 101 (2000), p. 2349 ff..

Također je poznato da ANG II antagonisti selektivno blokiraju AT1 receptore, dok AT2 receptori koji igraju ulogu u suzbijanju efekata rasta i ulogu u obnavljanju tkiva ostaju nedirnuti.

EP-A-1 013 273 također opisuje uporabu antagonista AT1-receptora ili modulatora AT2-receptora za tretman oboljenja povezanih s povećanjem AT1-receptora u subepitelnoj regiji ili povećanjem AT2-receptora u epitelu, posebno za tretman različitih plućnih oboljenja.

S druge strane, nađeno je da je hipertenzija često prisutna u isto vrijeme kao i hiperlipidemija. Oba se simptoma smatraju faktorima visokog rizika za razvoj kardiovaskularnih oboljenja, koja često vode do neželjenih događaja povezanih uz kardiovaskularne poremećaje.

Visoke razine kolesterola i visoke razine lipida u krvi su umiješane, na primjer, u nastajanje ateroskleroze, stanja karakteriziranog nejednolikim raspoređivanjem masnih nakupina unutar arterija, uključujući koronarne, karotidne i periferalne arterije.

Ovo nejednoliko raspoređivanje masnoća je također karakteristično za koronarna srčana oštećenja, kardiovaskularna oboljenja, a na čiju težinu i djelovanje također utječe dijabetes, spol oboljele osobe, pušenje i hipertrofija lijeve ventrikule koja se pojavljuje kao posljedica hipertenzije (Wilson et al., Am. J. Cardiol., vol. 59(14) (1987), p. 91G-94G).

Tip 2 diabetes mellitus-a je manifestacija dva patofiziološka fenomena, reducirane sekrecije inzulina iz beta stanica gušterače i rezistencije inzulina kod ciljanih organa jetre, skeletne muskulature i masnih tkiva. Kao pravilo, postoji kompleksno razdvajanje obje komponente. Oboljenje je dijagnosticirano kao ubrzana hiperglikemija, to jest koncentracije šećera u krvi 10-12 sati nakon posta su iznad praga od 125 mg glukoze po dL plazme. Kontrolirani tretman manifestiranje tip 2 dijabetesa se može postići korištenjem spojeva koji spadaju u vrstu tiazolidindiona (glitazona). Ovi spojevi pospješuju iskoristivost cirkulirajućeg inzulina i, prema tome, rezultiraju smanjivanjem koncentracije šećera u krvi (senzitizeri inzulina). U isto vrijeme, povećana razina inzulina je smanjena mehanizmima povratne sprege i na taj način je smanjeno opterećenje na gušteraču. Senzitizeri inzulina poput troglitazona, roziglitazona ili pioglitazona razvijaju ovu aktivnost vezanjem na specifične nuklearne receptore poznate kao PPAR-gama (Peroksisomalni Proliferator Aktivirani Receptori).

WO 95/06410 opisuje uporabu antagonista angiotenzin II receptora za liječenje kroničnih upalnih oboljenja koja uključuju sistemična autoimuna oboljenja. Dijabetes je spomenut kao jedan od primjera sistemičnih autoimunih oboljenja. Autoimuna oboljenja uključuju tip 1 diabetes mellitus koji se pojavljuje uglavnom kod ljudi mlađih od 30 godina s odgovarajućim genetskim predispozicijama, kod kojih se iskazuje pod utjecajem različitih faktora sa subsekventnim uništavanjem B stanica tako da gušterača može proizvesti vrlo malo ili nimalo inzulina. Tip 2 diabetes mellitus-a se ne smatra autoimunim oboljenjem.

S obzirom da, na primjer, svaki drugi pacijent s dijagnosticiranim tip 2 dijabetesom pokazuje znakove koronarnog srčanog oboljenja u vrijeme dijagnosticiranja, sve se više sumnja da uzroci dijabetesa počivaju u složenim metaboličkim poremećajima koji mogu biti indicirani velikim brojem faktora rizika poput abnormalne tolerancije glukoze, povišenog šećera u krvi nakon posta, rezistencije inzulina, visokog krvnog tlaka, dislipidemije ili centripetalne pretilosti. Prevladavanje rezistencije inzulina je posebno primijećeno kod pacijenata s hipertrigliceridemijom i niskim razinama HDL-kolesterola. Osvrt je načinjen na pre-tip 2 dijabetes, metabolički sindrom, sindrom X ili sindrom rezistencije inzulina. U prvoj fazi smanjen odgovor ciljnih organa na inzulin uzrokuje povišenje lučenja inzulina iz gušterače da bi se razina šećera u krvi održala u normalnim rasponima. Nakon godina lučenja povećanih količina inzulina dođe do vremena kada beta stanice gušterače ne mogu povisiti izlučivanje inzulina. Tada počinje faza abnormalne tolerancije glukoze. Tijelo ne može više apsorbirati tolike vrijednosti koncentracija glukoze dovoljno brzo. Napokon, ukoliko razina šećera nakon posta ostane konstantno povišena, dolazi do manifestiranja dijabetesa.

Angina pectoris, stanje koje je karakterizirano oštrim stežućim bolovima u prsima, a koji se često šire od područja srca na lijevo rame i dolje niz lijevu ruku, često je liječena kombinacijom terapija s (3 -blokatorima, blokatorima nitratnih ili kalcijevih kanala zajedno s agensima za smanjenje razine lipida u krvi. Angina pectoris je često posljedica kardijačne ishemije i nije u normalnim uvjetima uzrokovana koronarnim oboljenjima. Kada se liječe kirurškim putem, pacijenti koji pate od angine pectoris često pate od komplikacija poput restenoze koja se iskazuje bilo kao kratkotrajna proliferativna reakcija na traumu uzrokovana angioplastikom ili kao dugotrajna progresija arterioskerotičkih procesa bilo u transplantiranim dijelovima ili u angioplastičkim segmentima.

Neki mogući tretmani za smanjenje razine lipida i kolesterola su bazirani na inhibiciji aktivnosti enzima 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A-reduktaze (HMG-CoA-reduktaza), koja katalizira konverziju 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima u mevalonat, rani stupanj u biosintetskom metaboličkom putu kolesterola. Poznati inhibitori HMG-CoA-reduktaze su na primjer spojevi dobiveni iz metabolita gljiva čija imena završavaju na "statin", poput pravastatin, lovastatin, fluvastatin, simvastatin ili atorvastatin. Atorvastatin je dobar inhibitor enzima 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A-reduktaze (HMG-CoA-reduktaza) i poznat je kao jetreni selektivni inhibitor visokog stupnja biosinteze kolesterola, čije djelovanje uključuje snižavanje razine lipoproteina kolesterola niske gustoće Low (LDL-C). Ova djelovanja su uzrok za privlačnost ove molekule u liječenju kombinirane hiperlipidemije, normalnog aterogenskog poremećaja u kliničkoj praksi, i, prema tome, također u prevenciji razvoja i progresije ateroma.

Istraživanja su također pokazala da snižavanje LDL-C-a rezultira zaštitom protiv koronarnih srčanih oboljenja (vidi u na primjer "Scandinavian Simvastatin Survival Study" ili 4S studiji, objavljenoj u Lancet, vol. 344 (1994), p. 1383-1389, ili studiji "Prevention of coronary heart disease with privastatin in men with hypercholesterolemia", objavljenoj od Shepherd et al., u New England Journal of Medicine, vol. 333 (1995), p. 1301-1307). Druge su studije bile izvršene da se utvrde zaštitni učinci skupine statina na sprečavanje pojavljivanja srčanih napadaja, kapi i koronarnih srčanih oboljenja kod ne-inzulin-ovisnih dijabetičara; "Collaborative Atorvastatin Diabetes Study" ili CARDS studija, "Atorvastatin Versus Revascularisation Tretman", AVERT studija i "Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial" ili ASCOT studija.

S obzirom da se visoki krvni tlak često pojavljuje zajedno s hiperlipidemijom ili znacima tip 2 dijabetesa, kao što je već ranije spomenuto, i s obzirom da su ovi znaci glavni faktori rizika za razvoj kardiovaskularnih oboljenja koja često vode do neželjenih kardiovaskularnih slučajeva, bilo bi pozitivno za pacijente da imaju pristup jednoj terapiji koja bi spriječila nastajanje ili liječila ova stanja. Također bi bila prednost ukoliko bi kombinacijska terapija donosila poboljšanje u prevenciji ili liječenju kardiopulmonarnih, plućnih ili bubrežnih oboljenja za koja je pronađeno da ANG II antagonisti pokazuju efektivnost. Cilj predstavljenog izuma je da se izrade farmaceutski pripravci koji su odgovarajući i za tretman visokog krvnog tlaka i također za tretman hiperlipidemije i simultano za tretman manifestnog tip 2 dijabetesa i također za tretman prvih indikacija kompleksnih metaboličkih poremećaja predijabetesa i, posljedično, mogu biti korišteni za prevenciju tip 2 diabetes mellitus-a.

Kombinirani tretmani i odgovarajući pripravci koji sadrže inhibitore HMG-CoA-reduktaze i ANG II antagoniste su već bili predloženi.

• WO-95/26188 opisuje metodu liječenja ateroskleroze i smanjenja kolesterola, korištenjem HMG-CoA-reduktaza-inhibitora i ANG II antagonista. Pravastatin, simvastatin i lovastatin su spomenuti kao mogući inhibitori HMG-CoA-reduktaze koji bi se mogli upotrijebiti. Losartan je spomenut kao ANG II-antagonist koji bi se mogao upotrijebiti.

• WO-97/37688 opisuje kombiniranu uporabu inhibitora HMG-CoA-reduktaze i ANG It antagonista za tretman brojnih stanja, uključujući hipertenziju i aterosklerozu. Pravastatin, simvastatin, (ovastatin i fluvastatin su spomenuti kao potencijalni inhibitori HMG-CoA-reduktaze koji bi se mogli upotrijebiti.

• WO-99/11260 opisuje kombiniranu uporabu posebnih inhibitora HMG-CoA-reduktaz- i ANG II antagonista za snižavanje krvnog tlaka i razina masnoća u krvi i također za liječenje angine pectoris i ateroskleroze kod sisavaca. Poseban HMG-CoA-reduktaza-inhibitor je atorvastatin. Losartan, irbesartan i valsartan su spomenuti kao mogući ANG II antagonisti koji su preferirano korišteni. Ostali ANG II antagonisti koji su spomenuti su kandesartan i eprosartan.

• WO-00745818 opisuje kombiniranu uporabu HMG-CoA-reduktaza-inhibitora i ANG II antagonista za ublažavanje dijabetske neuropratije i posebno za poboljšavanje brzine provođenja impulsa kroz živce i krvnog protoka do živaca kod osoba koje pate od dijabetesa. Gornji primjeri mogućih kombinacija su kombinacije koje uključuju statine pravastatin, simvastatin, cerivastatin, fluvastatin, atorvastatin i statin (E) zajedno s ANG II antagonistima losartanom, irbesartanom, valsartanom i kandesartanom, od kojih je preferiran kandesartan.

• WO-01/15674 opisuje kombinaciju inhibitora Renin-Angiotenzin sustava zajedno s drugim antihipertenzivima, agensima za smanjenje razine kolesterola, diureticima ili aspirinom za prevenciju kardiovaskularnih posljedica poput kapi, kongestivnog srčanog otkazivanja, smrti od kardiovaskularnih poremećaja, miokardijalnog infarkta, pogoršanja angine, zastoja srca, procesa revaskularizacije, dijabetesa i komplikacija uzrokovanih dijabetesom. Primjeri mogućih kombinacija su kombinacije angiotenzin-pretvarajućih-enzim (ACE) inhibitora, to jest spojeva čija imena završavaju na "-pril", poput kaptoprila, imidaprila, ramiprila i sličnih, s agensima za smanjenje razine kolesterola lovastatinom, pravastatinom, simvastatinom ili fluvastatinom.

Unutar dosega predstavljenog izuma je sad iznenađujuće pronađeno da antagonist angiotenzin N receptora telmisartan i njegove soli ne djeluju samo tako da smanjuju krvni tlak, na poznati način, nego također imaju sposobnost da povećaju eksperesiju gena u staničnom sustavu, za koje je poznato da im je transkripcija regulirana PPARgama receptorima. Da bi se osigurali usporedivi uvjeti, ovaj je efekt promatran i mjeren, unutar dosega predstavljenog izuma, na stabilno transformiranim staničnim linijama (vidi Primjer 2). Korištene stanice su CHO stanice koje su nastale kao rezultat transformacije dva konstruktivna gena. Prvi od ovih konstruktivnih kodova je za gen za luciferazu iz Photinus pyralis (de Wet JR, Mol Cell Biol (1987) 7:725) pod kontrolom sintetičkog promotora s peterostrukim ponavljanjem Gal4 vezajućeg mjesta kvasca (vidi GeneBank sekvencu AF058756). Drugi je konstruktivni kod za fuziju proteina koji se sastoji od ligandnog vezajućeg mjesta humanog PPARgama2 transkripcijskog faktora (vidi GeneBank sekvencu U79012) i kvaščevog GAL4 DNA vezujućeg mjesta (Amino acids 1-147; Sadowski l, Nucleic Acids Res (1989) 17:7539).

Indukcija transkripcije PPARgamma-vezanih gena je poznata iz tiazolidindiona koji se koriste kao lijekovi protiv dijabetesa (primjerice roziglitazon) i izneseni su zbog njihovog vezanja na PPARgama receptor i njegovu aktivaciju. Unutar dosega testnog sustava koji je korišten ovdje, ovaj efekt može biti kvantitativno određen kao inducirana aktivnost luciferaze transformirane stanične linije. U slučaju telmisartana, suprotno očekivanjima, jednaka se indukcija aktivnosti luciferaze ne uvodi vezanjem aktivne tvari na PPARgama receptor. Vezanje telmisartana na PPARgama receptor se ne može detektirati u različitim testnim sustavima. Zbog toga je pretpostavljeno da povećanje afiniteta kofaktornih proteina za PPARgama uzrokovano antagonistom angiotenzin II receptora telmisartanom također vodi do aktiviranja kofaktornih proteina ukoliko nije u okolini prisutan nikakav sintetički PPARgama ligand visokog afiniteta. To tada dovodi do aktivacije transkripcije gena koji su regulirani PPARgama receptorom, a ta aktivacija je u okruženju kofaktornih proteina. S obzirom da je indukcija ovih gena odgovorna za antidijabetsku aktivnost tiazolidindiona, može se pretpostaviti da indukcija istih gena telmisartanom rezultira usporedivom antidijabetskom aktivnosti.

Također, ove aktivne tvari su se pokazale odgovarajućima ne samo za liječenje visokog krvnog tlaka nego također i za tretiranje ili prevenciju tip 2 diabetes mellitus-a. Ovo uključuje tretman i prevenciju metaboličkog sindroma, sindroma X ili sindroma rezistencije inzulina.

Otkriće ovih novih terapeutskih efekata telmisartana i njegovih soli znači da oni mogu biti upotrijebljeni za proizvodnju farmaceutskih pripravaka za tretman ljudi i sisavaca kod kojih je potrebna prevencija ili tretman kardiovaskularnih, kardiopulmonarnih, plućnih ili bubrežnih oboljenja, posebno ukoliko je dijagnosticiran tip 2 diabetes mellitus ili ukoliko se sumnja na razvoj predijabetesa ili kod onih kod kojih je dijagnosticiran poremećaj metabolizma poznat kao sindrom rezistencije inzulina.

Od posebne je važnosti tretman ljudi kod kojih je potrebna prevencija ili tretman hipertenzije kombinirane s hiperlipidemijom ili aterosklerozom, ili tretman astme, bronhitisa ili intersticijalnih plućnih oboljenja. Također su odgovarajući za tretman i prevenciju tip 2 dijabetesa i pred-tip 2 dijabetesa. Ovo uključuje tretman i prevenciju metaboličkog sindroma, sindroma X, ili sindroma otpornosti inzulina.

Tip 2 diabetes mellitus se manifestira prelaženjem razine šećera u krvi nakon posta iznad granice od 125 mg glukoze po dL plazme; mjerenje vrijednosti glukoze u krvi je standardna procedura kod rutinskih medicinskih ispitivanja. Ukoliko se vrši test tolerancije glukoze, razina šećera u krvi dijabetičara će biti iznad 200 mg glukoze po dL plazme 2 sata nakon što je uneseno 75 g glukoze na prazan želudac. Kod testa tolerancije glukoze 75 g glukoze je uneseno oralnim putem, a pacijent je testiran 10-12 sati nakon posta i razina šećera u krvi je mjerena prije uzimanja glukoze i 1 i 2 sata nakon uzimanja. Kod zdravih osoba će razina šećera u krvi prije uzimanja biti između 60 i 110 mg po dL plazme, manje od 200 mg po dL 1 sat nakon uzimanja glukoze i manje od 140 mg po dL nakon 2 sata. Ako je nakon 2 sata vrijednost između 140 i 200 mg takvo se stanje smatra abnormalnom tolerancijom glukoze.

Ukoliko se može utvrditi postojanje rezistencije inzulina, tada postoje snažne indicije na prisutnost predijabetesa. Također, može se dogoditi da se, da bi se održala homeostaza glukoze, osoba treba 2-3 puta više inzulina nego što je uobičajeno, a da to nema nikakve direktne patološke važnosti. Najpouzdanija metoda utvrđivanja rezistencije inzulina je euglikemični-hiperinzulinični clamp test. Odnos inulina prema glukozi je određen unutar dosega kombinirane tehnike infuzije inzulina-glukoze. Nađeno je da postoji rezistencija inzulina ako je apsorpcija glukoze ispod 25 postotaka pozadinske istraživane populacije (WHO definicija). Manje zahtjevni od clamp testa su takozvani minimalni modeli kod kojih su, tijekom intravenoznog testa glukozne tolerancije, mjerene koncentracije inzulina i glukoze u krvi u određenim vremenskim intervalima i iz toga je izračunata rezistencija inzulina. Druga metoda mjerenja je matematički HOMA model. Rezistencija inzulina je izračunata iz podataka o glukozi nakon posta i koncentraciji inzulina nakon posta. Kod ove metode nije moguće razlučiti da li se radi o hepatičkoj ili periferalnoj rezistenciji inzulina. Ovi postupci nisu zaista odgovarajući za evaluaciju rezistencije inzulina u svakodnevnoj praksi. Kao pravilo, drugi se parametri uzimaju u obzir u svakodnevnoj kliničkoj praksi da bi se odredila rezistencija inzulina. Preferirano, koristi se mjerenje koncentracije triglicerida u krvi, s obzirom da povišena razina triglicerida značajno korelira sa prisutnošću rezistencije inzulina.

Također, postoji sumnja na predijabetes ako su razine šećera u krvi nakon posta iznad normalnog maksimuma od 110 mg glukoze po dL plazme, ali ne prelaze prag od 125 mg glukoze po dL plazme, što upućuje na dijabetes. Druga indikacija na predijabetes je abnormalna tolerancija glukoze, tj. razine šećera u krvi iznose 140-200mg glukoze po dL plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze nakon posta unutar dosega testa na glukoznu toleranciju.

Razina triglicerida u krvi koja iznosi više od 150 mg/dL također upućuje na prisutnost pre-dijabetesa. Ova se sumnja može potvrditi niskom razinom HDL kolesterola u krvi. Kod žena, razine ispod 40 mg po dL plazme se smatraju preniskima, dok se kod muškaraca za prenisku razinu smatra ona ispod 50 mg po dL plazme. Triglceridi i HDL kolesterol u krv mogu također biti određeni standardnim metodama u medicinskoj analizi i opisani su na primjer U Thomas L (Editor): "Labor und Diagnoza", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000. Sumnja na prediabetes je nadalje potvrđena ako razina šećera u krvi nakon posta također prelazi 110 mg glukoze po dL plazme. Ako su mjerene razine u krvi u području ovih graničnih vrijednosti, omjer mjera struka prema bokovima može biti korišten kao dodatno pomoćno mjerenje da bi se napravila dijagnoza. Ako ovaj omjer prelazi vrijednost od 0.8 kod žena ili 1 kod muškaraca, tretman je preporučen.

Telmisartan je posebno indiciran za tretiranje dijabetesa ili predijabetesa na koji se sumnja ako se paralelno treba liječiti i hipertenzija. Ovo je slučaj kada sistolički krvni tlak prelazi vrijednost od 140 mm Hg i dijastolički krvni tlak prelazi vrijednost od 90 mm Hg. Ako pacijent pati od manifestnog dijabetesa, u ovom je trenutku preporučeno da se sistolički krvni tlak smanji ispod130 mm Hg i diastolički krvni tlak smanji ispod 80 mm Hg. Da bi se postigle ove veličine, u pojedinim bi slučajevima moglo biti preporučeno da se kombiniraju antagonisti angiotenzin II receptora s diuretičkim ili kalcijevim antagonistima. Termin "diuretički" uključuje tiazide ili analoge tiazida poput hdrokiortiazida (HCTZ), klopamida, ksipamida ili klortalidona, antagonista aldosterona poput spironolaktona ili eplerenona i također druge diuretike odgovarajuće za liječenje visokog krvnog tlaka poput furozemida i piretanida, i njihove kombinacije s amiloridom i triamterenom.

Predstavljeni izum donosi da je za liječenje subjekata na povećani krvni tlak, antagonist angiotenzin II receptora telmisartan preporučen kada je god potrebno spriječiti razvoj predijabetesa ili liječiti manifestni dijabetes.

Samo kod 10% od svih slučajeva s povišenim krvnim tlakom (sekundarna hipertenzija) je moguće utvrditi prepoznatljiv uzrok poput, primjerice, oboljenja bubrega. Kao pravilo, sekundarna hipertenzija može biti izliječena liječenjem ili uklanjanjem uzroka. Ipak, kod gotovo 90% od svih slučajeva to je primarna hipertenzija, čiji je točan uzrok nepoznat i, prema tome, ga je nemoguće direktno liječiti. Negativni efekti povišenog krvnog tlaka mogu biti smanjeni promjenom stila življenja i korektnim liječenjem. Izgleda da interakcija različitih faktora rizika ili kombinirano pojavljivanje različitih individualnih faktora rizika uzrokuje visok krvni tlak. Posebno, opaženo je da je kombinacija visokog krvnog tlaka s poremećajima metabolizma šećera i masti povećavajuća veličina. Ovi su poremećaji često neprimjećeni, ali se mogu prepoznati iz povišenih razina triglicerida i glukoze u krvi i sniženih razina HDL kolesterola. U poprilično uznapredovalo) fazi mogu također biti detektirani u polaganom povećanju korpulentnosti. Ovi se poremećaji mogu objasniti povišenjem rezistencije inzulina. Što je inzulin manje učinkovit, povećavaju se poremećaji u metabolizmu masti i šećera. Kombinacija svih ovih poremećaja po posljednjim analizama povećava vjerojatnost nastajanja šećerne bolesti i preranog umiranja od srčanih ili krvnih bolesti.

S obzirom da je primarna ili esencijalna hipertenzija oboljenje koje uključuje više faktora, izgleda nevjerojatno da je rezistencija inzulina ili hiperinzulinemija jedini uzrok visokog krvnog tlaka. Veći broj opažanja upućuje, ipak, da defekti u metabolizmu inzulina imaju hipertenzivan efekt i, prema tome, razvijaju predispoziciju za visoki krvni tlak. Povezano s time, može se načiniti referenca na hipertenzivnu rezistenciju inzulina. Također, prisutnost rezistencije inzulina se može detektirati kod otprilike 50% slučajeva ljudi s hipertenzijom i normalnom težinom, kao i kod bliskih rođaka ljudi s normalnim tlakom. Kod pretilih pacijenata nije samo utvrđena povišena razina rezistencije inzulina, nego također jača korelacija između hipertenzije i hiperinzulinemije nego u mršavih osoba s hipertenzijom.

Očekivane vrijednosti su temeljene na pretpostavci da je na otprilike trećinu odrasle populacije u onim dijelovima svijeta u kojima je prisutna prevelika količina hrane povećan utjecaj kombinacije visokog krvnog tlaka i poremećaja u metabolizmu masti i šećera i da će se taj broj nastaviti povećavati. Posljedično, postoji potreba za lijekovima koji mogu pomoći u usporavanju ili zaustavljanju napredovanja ranije spomenutih metaboličkih poremećaja u najranijoj mogućoj fazi i da, u isto vrijeme, uklone štetne posljedice povišenog krvnog tlaka na zdravlje.

Predstavljeni izum sada otkriva farmaceutski pripravak koji može biti upotrijebljen i za liječenje hipertenzije i hiperlipidemije simultano i za liječenje manifestnog tip 2 dijabetesa ili prvih znakova kompleksnih metaboličkih poremećaja predijabetesa. Nove kombinacije aktivnih tvari su se pokazale posebno odgovarajućima za tretman i prevenciju ranije naveden hipertenzivne rezistencije inzulina, koja označuje nedovoljno iskorištenje inzulina koji cirkulira u krvi, kombiniranu s rezultirajućim povećanjem krvnog tlaka. Prema tome, izum također uključuje prevenciju dijabetesa kod pacijenata koji su liječeni od visokog krvnog tlaka i hiperlipidemije. Ako je, prema tome, kombinacija telmisartana i atorvastatina korištena trenutno za kontrolu krvnog tlaka, hiperlipidemije ili hipertenzivne rezistencije inzulina čim je prisutan neki od ranije spomenutih znakova predijabetesa, pojava manifestnog tip 2 dijabetesa može biti odgođena ili preventirana, Telmisartan i njegove odgovarajuće soli prema tome

• ne iskazuju in vitro vezanje na ligandna vezujuća mjesta humanog PPARgama receptora, ali vode do

• indukcije aktivnosti luciferaze kada su dodane u kulturu stabilno transformirane PPARgama reporter stanične linije koja

a) iskazuje ekspresiju fuzijskog proteina koji se sastoji od ligand vezujuće domene humanog PPARgama transkripcijskog faktora i GAL4 DNA vezujuće domene plijesni i

b) gena iz luciferaze pod kontrolom pet puta ponovljenog Gal4 vezujućeg mjesta plijesni.

Priprava PPARgama reporter stanične linije ove vrste je opisana u primjeru 2.

Ne postoji in vitro vezanje na ligandnu vezujuću domenu humanog PPARgama2 receptora ako se ne može detektirati na AlphaScreen-u (Ulimann EF et al, Proc Natl Acad Sci USA (1994) 91:5426-5430). Umjesto Alpha Screen, može se upotrijebiti SPA test (Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81 ;217-225) ili NMR istraživanje (Johnson BA et al., J Mol Biol (2000) 298:187-194). Kao pravilo, vezanje na receptor ne može biti detektirane nijednom od ovih metoda.

Ukoliko se pokaže korisnim ili neophodnim uporaba blokatora angiotenzin II receptora zajedno s jednim ili više drugih terapeutski aktivnih tvari, telmisartan je preferiran blokator angiotenzin II receptora, s obzirom da kombinira snižavanje krvnog tlaka i antidijabetsku aktivnost u jednoj aktivnoj tvari i pomaže u prevenciji dijabetesa. Iz ovih razloga, kombinacije aktivnih tvari telmisartana s inhibitorom HMG-Co reduktaze atorvastatinom utjemeljuju najveći dio daljnjeg razvoja u tretmanu kardiovaskularnih, kardiopulmonarnih, plućnih ili bubrežnih oboljenja, ali posebno kada je potrebno liječiti hiperlipidemiju, predijabetes ili manifestni tip 2 dijabetes, osteoporozu ili Alzheimer-a simultano, kao i za prevenciju dijabetesa.

Opaženo je da se zajedničkom primjenom efektivne količine telmisartana s efektivnom količinom atorvastatina, ili njihovih polimorfa ili soli, može postići iznenađujući napredak u prevenciji ili tretmanu kardiovaskularnih, kardiopulmonarnih, plućnih ili bubrežnih oboljenja kod pacijenata koji zahtijevaju tretman s visokim stupnjem uspješnosti, bez obzira na poznati hipotenzivni efekt aktivne tvari telmisartana i nezavisno od antihiperlipidemične aktivnosti aktivne tvari atorvastatina, u usporedbi s primjenom ANG II antagonista ili inhibitora HMG-CoA-reduktaze zasebno. Prema tome, moguće je na primjer kontrolirati ekspresiju matrične metaloproteinaze MMP-9, koja je ekspresionirana u velikoj količini kod kroničnih upala respiratornog trakta ili kod tip 2 dijabetesa. Povećane razine upalnog promotera citokina CD40L u plazmi mogu također biti uračunate. Povećane razine CD40L u plazmi su poznati faktor rizika za kardiovaskularna oboljenja.

Također je opaženo da prevencija ili tretman poboljšava endotelnu funkciju i rezultira zaštićivanjem organa, tkiva i krvnih spremnika kod oboljenja kod kojih je potrebno kontrolirati i krvni tlak i također razine lipida. Prema tome, elastičnost arterija se može poboljšati i može se postići proizvodnja NO u krvi, markera endotelnih funkcija.

Također je opaženo da je prevencija ili tretman posebno učinkovita u slijedećim situacijama:

indikacije (A) na koje se može pozitivno utjecati inhibicijom aktivnosti posredovanjem AT1-receptorom i održavanje aktivnosti angiotenzina II (ANG II) posredovanjem AT2-receptora i inhibicijom aktivnosti HMG-CoA-reduktaze, zbog čega aktivnosti posredovane bradtkininom mogu prema tome biti povećane i antihiperlipidemijske aktivnosti se mogu postići.; ili indikacije (B) koje idu zajedno s povećanjem broja AT1 receptora u subepitelnoj regiji ili s povećanjem broja AT2 receptora u epitelu.

Odgovarajuće indikacije (A) su izabrane od slijedećih indikacija:

tretman kombinirane hipertenzije i hiperlipidemije;

smanjeno pojavljivanje kapi, akutnog miokardijalnog infarkta ili smrti uzrokovanih kardiovaskularnim oboljenjima, posebno kod ljudi s povećanim rizikom teških kardiovaskularnih poremećaja ili kapi;

pružanje renoprotektivnih efekata, primjerice kod otkazivanja bubrega ili kod dijabetske nefropatije;

prevencija hipertrofije lijeve ventrikule, zadebljanja žila, primjerice prevencije zadebljanja zidova krvnih spremnika nakon operacije žila, poboljšanje šansi za preživljavanje nakon transplantacije, prevencija arterijske restenoze nakon angioplastije, prevencije ili tretman aterogenskih poremećaja poput ateroskleroze, zaštita od oboljenja koronarnih arterija, prevencija napredovanja ateroma i prevencija dijabetske angiopatije;

snižavanje razine kolesterola, snižavanje plazma-fibrinogena i viskoznosti plazme, inhibicija proliferacije glatkih mišićnih stanica, smanjenje sposobnosti makrofaga da oksidiraju LDL, zaštita srčanih mišićnih stanica od hipoksičnog oštećenja i snižavanje razine plazminogen aktivator inhibitora 1 (PAI-1);

prevencija ili tretman ishemičnih periferalnih cirkulatornih poremećaja i miokardijalne ishemije (angina); i

prevenciju napredovanja otkazivanja srca nakon miokardijalnog infarkta.

Odgovarajuće indikacije (B) su izabrane od slijedećih indikacija:

opstruktivna respiratorna oboljenja, kronična opstruktivna oboljenja pluća poput bronhitisa ili kroničnog bronhitisa, emfizema, na primjer uzrokovana astmom, cistična fibroza, intersticijalno plućno oboljenje, rak pluća, plućna vaskularna oboljenja i povećana rezistencija na protok zraka u pojačanoj ventilaciji;

sindrom poteškoća s disanjem kod odraslih (ARDS), smanjenje proliferativnog kapaciteta u epitelu kod raka pluća i dojki, tretman sindroma sepse, oštećenja pluća poput upale pluća, aspiracije sadržaja želuca, traume rebra, šoka, opeklina, embolije masnim nakupinama, srce-pluća bypass-a, Oz otrovnosti, hemoragičnog pankreatitisa, intersticijalnih bronhoalveoralnih upala, posebno kada su popraćene pojačanom ekspresijom matrične metaloproteinaze poput MMP-9, proliferacijom epitelnih ili intersticijskih stanica, akumulacijom kolagena i fibrozom.

Prema tome, predstavljeni izum donosi postupke za prevenciju ili tretman hipertenzije i hiperlipidemije, posebno kod sisavaca kod kojih je dijagnosticiran dijabetes ili postoji sumnja na predijabetes, postupke koji obuhvaćaju kombiniranu primjenu efektivne količine HMG-CoA-reduktaza-inhibitora atorvastatina ili njegovih polimorfa ili soli, zajedno s efektivnim količinama ANG II antagonista telmisartana ili njegovih polimorfa ili soli. Izum se nadalje odnosi na kombiniranu uporabu telmisartana i atorvastatina ili kombiniranu uporabu polimorfa ili soli ovih aktivnih tvari u izradi farmaceutskih pripravaka za prevenciju ili tretman hipertenzije u kombinaciji s hiperlipidemijom, posebno ako je dijagnosticiran dijabetes ili postoji sumnja na predijabetes, Prema tome, prednost pristupa prema izumu je primarno temeljena na zaštitnom efektu kombiniranog liječenja na organe, tkiva i krvne spremnike, kao i na zaštitne efekte povezane s dijabetesom.

Ranije spomenute neočekivane prednosti se mogu pripisati efikasnijoj blokadi aktivnosti ANG II posredovanoj AT1 receptorom, aktivnosti ANG II posredovanoj AT2 receptorom, koji ostaje nedirnut ovim specifičnim ANG II antagonistom, zajedno s povećanjem aktivnosti posredovanih bradikininom, do PPARgama-slične transkripcijske aktivacije i do postizanja antihiperlipidemične aktivnosti djelovanjem atorvastatina. Opaženo je, na primjer, da kombinirana primjena specifičnog ANG II antagonista telmisartana sa specifičnim HMG-CoA-reduktaza-inhibitorom atorvastatinom ili kombinirana primjena polimorfa ili soli ovih aktivnih tvari donosi značajnu prevenciju kardiovaskularnih smrti i općenite smrtnosti, posebno u pogledu pojavljivanja kapi ili akutnog miokardijalnog infarkta, kada se usporedi s primjenom jedne od ovih aktivnih tvari zasebno.

Prema tome, preferiran postupak prema izumu obuhvaća smanjeno pojavljivanje kapi i akutnog miokardijalnog infarkta kod ljudi ili drugih sisavaca kod kojih je liječenje potrebno, posebno kod pojedinaca s manifestnim tip 2 dijabetesom ili sumnjom na predijabetes ili s povećanim rizikom od nepovoljnih kardiovaskularnih pojava ili kapi, i to na način da se tretman ostvari primjenom telmisartana zajedno s atorvastatinom ili primjenom polimorfa ili soli ovih aktivnih tvari zajedno.

Opaženo je, štoviše, da kombinirani tretman i pripravci koji specifično sadrže određen udio HMG-CoA-reduktaza inhibitora atorvastatina zajedno s udjelom ANG M antagonista telmisartana ili polimorfa ili soli ovih aktivnih tvari, rezultira u visokoj aktivnosti u regulaciji krvnog tlaka i regulaciji masnoća kod sisavaca. Očekivano je da je sinergistička aktivnost postignuta korištenjem ove posebne kombinacije iznenađujuće superiorna u odnosu na aktivnost odgovarajućih konvencionalnih kombinacija.

Pod sinergističkom kombinacijom za reguliranje krvnog tlaka i lipida se misli da ista sadrži određeni udio atorvastatina i udio telmisartana ili polimorfa ili soli ovih aktivnih tvari, u kojoj količina zasebne aktivne tvari nije dovoljna sama za sebe za postizanje terapeutskog učinka koji se postiže primjenom kombinacije ovih aktivnih tvari, i kombinirani učinci određenih količina terapeutskih agensa su veći nego suma terapeutskih učinaka koje se mogu postići s istim količinama zasebnih terapeutskih agensa.

Predstavljeni se izum nadalje odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže telmisartan ili neku od njegovih soli zajedno s atorvastatinom i njihove načine priprave. Oni su korišteni za liječenje ljudi ili drugih sisavaca za prevenciju ili liječenje ranije spomenutih oboljenja ili indikacija i sadrže telmisartan i atorvastatin, po izboru zajedno s farmaceutski prihvatljivim razrjeđivačima i/ili nosačima, u obliku kombiniranih pripravaka za simultanu, zasebnu ili sukcesivnu uporabu u prevenciji ili liječenju ovih oboljenja ili indikacija.

Ove su kombinacije aktivnih tvari općenito inkorporirane s jednim ili više dodatnih tvari poput manitola, sorbitola, ksilitola, saharoze, kalcijeva karbonata, kalcijeva fosfata, laktoze, natrijeve soli kroskarmeloze (celuloza karboksimetileter natrijeva sol, isprepletena), krospovidona, natrijeva škrob glikolata, hidroksipropilceluloze (nisko supstituirane), kukuruznog škroba, polivinilpirolidona, kopolimera vinilpirolidona s drugim vinilnim derivatima (kopovidon), hidroksipropilceljloze, hidroksipropilmetilceluloze, mikrokristalinične celuloze ili škroba, magnezijeva stearata, natrijeva stearilfumarata, talka, hidroksipropilmetiiceluloze, karboksimetilceluloze, celuloze acetata ftalata, polivinilnog acetata, vode, voda/etanola, voda/glicerola, voda/sorbitola, voda/polietilenglikola, propilenglikola, cetilstearil alkohola, karboksimetilceluloze ili masnih tvari poput loja ili njihovih odgovarajućih smjesa, u konvencionalne galenske pripravke poput običnih ili presvučenih tableta, kapsula, prašaka, suspenzija ili supozitorija.

Tablete mogu biti pripremljene na primjer miješanjem jedne ili više aktivnih tvari s jednom ili više pomoćnih tvari i prešanjem koje slijedi nakon toga, Tablete se mogu sastojati od nekoliko slojeva. Primjeri pomoćnih tvari su:

• inertni razrjeđivači poput manitola, sorbitola, ksilitola, saharoze, kalcijeva karbonata, kalcijeva fosfata i laktoze;

• raspršivači poput natrijeve soli kroskarmeloze (celuloza karboksimetileter natrijeva sol, isprepletena), krospovidona, natrijeva škrob glikolata hidroksipropilceluloze (nisko supstituirana) i kukuruznog škroba;

• vezujućih sredstava poput polivinilpirolidona, kopolimera vinilpirolidona s drugim vinilnim derivatima (kopovidon), hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, mikrokristalinične celuloze ili škroba;

• lubrikanata poput magnezijeva stearata, natrijeva stearilfumarata i talka;

• agensa za postizanje odgođenog otpuštanja poput hidroksipropilmetilceluloze, karboksimetilceluloze, celuloze acetata ftalata, polivinilnog acetata; i

• farmaceutski dozvoljenih bojila poput obojenih željeznih oksida.

U svim je aspektima predstavljenog izuma posebni ANG II antagonist telmisartan {4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-karboksilna kiselina} ili njegovi polimorfi ili soli, preferirano natrijeva sol. Telmisartan je već na tržištu, primjerice pod nazivom Micardis®. Telmisartan je opisan na primjer u EP-0 502 314 i US-5 591 762. Polimorfi telmisartana su opisani na primjer u WO-00/43370, US-6 358 986 i US-6 410 742. Natrijeve soli telmisartana su opisane na primjer u WO 03/037876. Primjerice se tvrdi u WO 03/037876 da se natrijeva sol telmisartana formule

[image]

može selektivno dobiti u krtstaliničnoj polimorfnoj formi odabirom odgovarajućih reakcijskih uvjeta.

Ova je kristalinična forma natrijeve sol telmisartana karakterizirana temperaturom tališta, T = 245 + 5°C (utvrđena diferencijalnom pretražujućom kalorimetrijom (DSC) korištenjem Mettler-Toledo DSC82 aparata; brzina zagrijavanja: 10° K/min).

Natrijeva sol telmisartana može biti pripravljena korištenjem jednog od slijedeća dva postupka za proizvodnju.

Prema svim aspektima izuma HMG-CoA-reduktaza inhibitor je atorvastatin ili njegovi polimorfi ili soli, preferirano hemikalcijeva sol {[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-p,8-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-karbonil]-1H-pirol-1-heptanska kiselina hemikalcijeva sol), koja je na tržištu pod, na primjer, imenima branda Lipitor®, Zarator® i Sortis®.

Atorvastatin je opisan na primjer u EP 0 247 633 i US-4 681 893. Polimorfi atorvastatina su opisani na primjer u WO-97/03958, WO-97/03959, EP-0 848 704 i EP-1 148 049. Soli atorvastatina (monokalijeva sol, mononatrijeva sol, kalcijeva sol, magnezijeva sol, cinkova sol i meglumin) su opisani na primjer u EP-0 409 281 i US-5 273 995.

Pod kombiniranom primjenom dvije aktivne tvari se misli na sukcesivnu ili simultanu primjenu, od kojih je preferirana simultana primjena. Za sukcesivnu primjenu telmisartan može biti dodan prije ili nakon primjene atorvastatina. Aktivna tvar može biti unesena oralnim, bukalnim ili parenteralnim putem, inhalacijom, rektalno ili topikalno; oralna je primjena preferirana. Parenteralna primjena može obuhvaćati subkutane, intravenozne, intramuskularne i intrasternalne injekcije kao i infuzijske tehnike.

Aktivna tvar može biti dana oralnim putem u više različitih doznih formi, to jest one mogu biti pripravljen s različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima da formiraju tablete, kapsule, pastile, bombone, praške, sprejeve, vodene suspenzije, eliksire, sirupe i slično. Takvi nosači uključuju krute razrjeđivače ili punila, sterilni vodeni medij i različita neotrovna organska otapala. Dodatno, oralni farmaceutski pripravci ove vrste mogu biti proizvedeni s odgovarajućim zaslađivačima i/ili dodacima za okus, koristeći različite tvari koje s uobičajeno koriste u tu svrhu. Općenito su spojevi prema izumu prisutni u oralnim formulacijama ove vrste u koncentracijama koje se kreću u rasponu od otprilike 0.5 do otprilike 90 % masenog udjela, temeljeno na ukupnoj masi, u količinama koje rezultiraju dobivanjem željenih doznih jedinica. Druge pogodne dozne forme za spojeve prema izumu uključuju pripravke i uređaje s kontroliranim otpuštanjem, s kojima će osoba iz struke biti upoznata.

Za oralnu primjenu je moguće upotrijebiti tablete koje sadrže različite nosače poput natrijeva citrata, kalcijeva karbonata i kalcijeva fosfata zajedno s različitim raspršivačima, poput škroba i preferirano krumpirova ili tapiokina škroba, alginske kiseline i određenih kompleksnih silikata, zajedno s vezivima poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i gutn arabic. Lubricanti poput magnezijeva stearata, natrijeva laurilsulfata i talk ili pripravci slične vrste mogu također biti korišteni kao punila kod mekih i tvrdih želatinoznih kapsula. Ovi također mogu uključivati laktozu ili mliječni šećer kao i polietilenglikole visoke molekulske mase. Ako se za oralnu primjenu žele upotrijebiti vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivna tvar može biti kombinirana s različitim zaslađivačima ili aromatorima, bojilima ili bojama i po izboru emulgatorima i/ili vodom, etanolom, propilengfikolom, glicerolom i njihovim različitim kombinacijama.

Za parenteralnu primjenu mogu biti korištene otopine spojeva u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenom propilenglikolu kao i sterilne vodene otopine odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih soli. Vodene otopine ove vrste mogu po izboru biti pogodno puferirane i vodeni razrjeđivač može biti načinjen izotoničnim dodatkom određenih količina običnih soli ili glukoze. Ove posebne vodene otopine su posebno odgovarajuće za intravenozne, intramuskularne i subkutane injekcije. Sterilni vodeni medij može lagano biti postignut uobičajenim metodama poznatim osobi iz struke. Na primjer, destilirana voda je normalno korištena kao tekući diluent. Završni pripravak je propušten kroz odgovarajuće bakterijske filtere, primjerice filtere načinjene od sinteriranog stakla, dijatomejne zemlje ili neglaziranog porculana. Preferirani ftlteri ove vrste uključuju Berkefefd, Chamberland i azbestne metalne disk Seitz filtere, tekućina se usisa u sterilni spremnik korištenjem tlačne pumpe. Tijekom cijelog se postupka pripremanja otopina za injektiranje moraju provoditi nužni koraci na takav način da se završni produkti dobiju u sterilnom obliku. Za transdermalnu primjenu formulacije posebnih spojeva ili kombinacije uključuju na primjer otopine, losione, masti, kreme, gelove, supozitorije, pripravke s odgođenim otpuštanjem i uređaje za tu namjenu. Te formulacije obuhvaćaju određeni spoj(eve) i mogu sadržavati etanol, vodu, promotere penetracije i inertne nosače, primjerice materijale za formiranje gela, mineralna ulja, emulgatore, benzilni alkohol i slične.

Pripremljene formulacije sadrže, na primjer, ekvivalent od 2.5-40 mg, preferirano 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 ili 40 mg atorvastatina. Atorvastatin ili njegovi polimorfi i soli mogu biti primjenjeni u dnevnim dozama od otprilike 1.25 mg (ili 0.018 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) do otprilike 450 mg (6.43 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) oralnim putem, otprilike 20 mg (0.286 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) parenteralnim putem i preferirano u dozi od otprilike 2.5 mg (0.036 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) do otprilike 80 mg (1.428 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) oralnim putem. Posebno je preferirana oralna dnevna doza od otprilike 5 mg (0.071 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg), otprilike 10 mg (0.143 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg), otprilike 20 mg (0.286 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) ili otprilike 40 mg (0.571 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) ili, naročito za početak, oralna dnevna doza od otprilike 10 mg oralnim putem.

Pripravljene formulacije sadrže, na primjer, ekvivalent od 20-200 mg, preferirano 20, 40, 80, 120,160 ili 200 mg slobodne kiseline telmisartana. Ako je aktivna tvar kombinirana s HCTZ ili klortalidonom, formulacije sadrže 10-50 mg, preferirano 50, 25 ili 12.5 mg diuretika. Telmisartan ili njegovi polimorfi i soli mogu biti primjenjeni u dnevnoj dozi od 10 mg (ili 0.143 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) do 500 mg (7,143 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) oralnim putem i otprilike 20 mg (0.286 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) parenteralnim putem, preferirano 20 mg (0.286 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) do 100 mg (1.429 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) oralnim putem. Posebno je preferirana oralna dnevna doza od 40 mg (0.571 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) do 80 rng (1.143 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg) ili posebno doza od otprilike 80 mg (1.143 mg/kg tjelesne težine, temeljeno na težini osobe od 70 kg).

Preferirani omjer atorvastatina prema telmisartanu ili njihovih polimorfa i soli u farmaceutskim kombinacijama je 1:100 do 100:1 (temeljeno na težini). U posebno preferiranim djelima atorvastatin ili njegovi polimorfi ili sol zajedno s telmisartanom ili njegovim polimorfima ili solima je primjenjen oralnim putem u slijedećim dnevnim dozama:

10 mg atorvastatina i 40 mg telmisartana (ili njihovih polimorfa i soli); 10 mg atorvastatina i 80 mg telmisartana (ili njihovih polimorfa i soli); 20 mg atorvastatina i 40 mg telmisartana (ili njihovih polimorfa i soli); 20 mg atorvastatina i 80 mg telmisartana (ili njihovih polimorfa i soli). Prema preferiranom djelu farmaceutski pripravci prema izumu sadrže HMG-CoA-reduktaza-inhibitor u količini 1.25 mg do 450 mg i ANG II antagonist u količini od 10 mg do 500 mg u zasebnim doznim jedinicama, po izboru zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih razrjeđivača i/ili nosača. Prema drugom preferiranom djelu farmaceutski pripravci prema izumu sadrže atorvastatin u količini od 2.5 mg do 80 mg i telmisartan u količini od 20 do 100 mg u zasebnim doznim jedinicama, po izboru zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih razrjeđivača i/ili nosača.

Druga preferirana podgrupa farmaceutskih pripravaka prema izumu sadrži atorvastatin u količini od 5 mg do 20 mg i telmisartan u količini od 40 mg do 80 mg u zasebnim doznim jedinicama, po izboru zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih razrjeđivača i/ili nosača.

Druga preferirana podgrupa farmaceutskih pripravaka prema izumu sadrži atorvastatin u količini od 10 ili 20 mg i telmisartan u količini od 40 ili 80 mg u zasebnim doznim jedinicama, po izboru zajedno s zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih razrjeđivača i/ili nosača.

Kao što je već spomenuto, predstavljeni se izum također odnosi na uporabu telmisartana za pripravu farmaceutskih pripravaka za liječenje humanih ili nehumanih sisavaca za prevenciju ili tretman ranije spomenutih indikacija kada se koristi u kombinaciji s atorvastatinom. Pod ovom se uporabom misli na pripravu svih ranije spomenutih farmaceutskih pripravaka prema izumu.

Primjeri

Primjer 1

Telmisartan, losartan i irbesartan se ne vežu In vitro na PPARgama ligandnu vezujuću domenu

Protein koji sadrži humanu PPARgama-ligandnu vezujuću domenu (LBD) je pripravljen kao GST fuzijski protein u E.coli l pročišćen afinitetnom kromatografijom.

Da bi se to postiglo, odsječak DNA s kodovima za amino kiseline 205-505 humanog PPARgama2 transkripcijskog faktora (vidi Genebank unos U79012) je subkloniran preko dodatno insertiranih restrikcijskih reznih mjesta BamH 1 i Xho 1 u ekspresijski vektor pGEX-4T-1 (Amersham) i sekvenca odsječka je promatrana. Fuzijski je protein ekspresioniran u E. Coli soju BL21(DE3) preporučenom za pGEX vektore nakon indukcije 0.2mM IPTG u trajanju od 4 sata pri 25°C. Bakterijama je uklonjena ovojnica nakon indukcije i zamrznute su u šaržama u PBS, pH 7.4. Nakon otvaranja u French Press, otopljeni GST-PPARgamma-LBD-fuzijski protein je pročišćen korištenjem GSTrap kolone (Pharmacia). Elucija je izvedena dodatkom 20mM reduciranog glutationa. GST-PPARgama-LBD-proteinske frakcije su odslanjene korištenjem HiTrap desalinizirajuće kolone (Pharmacia) i koncentracija proteina je određena korištenjem standardnog testa.

Protein koji sadrži humanu RXRalpha ligandnu vezujuću domenu (LBD) je pripravljen kao fuzijski protein s His krajem u E.coli l pročišćen afinitetnom kromatografijom.

Da bi se to postiglo, odsječak DNA s kodovima za amino kiseline 220-461 humanog RXRalpha transkripcijskog faktora (vidi Genebank unos NM_002957, nt 729-1457) je subkloniran preko dodatno unesenih restrikcijskih reznih mjesta BamH 1 i Not 1 u ekspresijski vektor pET28c (Novagen) i sekvenca odsječka je promatrana. Fuzijski je protein ekspresioniran u E.coli soju BL21(DE3) preporučenom za pET vektore nakon indukcije s 0.2mM IPTG tijekom 4 sata pri 25°C. Bakterijama je uklonjena ovojnica nakon indukcije i zamrznute su u šaržama u PBS, pH 7.4. Nakon otvaranja u French Press, otopljeni His- RXRalpha -LBD-fuzijski protein je pročišćen korištenjem HiTrap kelatirajuće kolone (Pharmacia). Elucija je izvedena korištenjem 500 mM imidazolnog koraka. His-RXRalpha -LBD proteinske frakcije su desaiinizirane korištenjem HiTrap desalinizirajuće kolone (Pharmacia) i koncentracija proteina je određena korištenjem standardnog testa.

a) AlphaScreen

Alpha Screen testovi su opisan prvo u Ullmann EF et al, Proc Natl Acad Sci USA (1994) 91:5426-5430. Provedena mjerenja unutar dosega ovog primjera su izvedena kao što je opisano u Glickman JF et al., J Biomol Screen (2002) 7:3-10. Testni se pufer sastoji od 25mM Hepes pH7.4, 100mM NaCI, 1mM DTT, 0.1% Tween-20, 0.1% BSA. 3nM GST-PPARgama-LBD fuzijskog proteina, 15nM biotiniliranog LXXLL peptida kofaktora CBP (odgovara peptidu opisanom na stranici 218 Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225 s dodatnim N-termtnalnim cisteinom, i u svakom od slučajeva 10ug/mL anti-GST-akceptorskih kuglica ili streptavidinskih donorskih kuglica (Applied Biosvstems), a zajedno su inkubirani u ukupnom volumenu od 12.5ul u prisutnosti različitih koncentracija testirane tvari (u DMSO) za 4 sata na ambijentalnoj temperatura. Konačna koncentracija DMSO u testu je 1% (volumni omjer). 1% DMSO otopina je korištena kao pozadinska kontrola (NSB). Mjerenje je izvršeno korištenjem Packard uređaja koji mjeri fuziju.

[image]

Za razliku od roziglitazona, PPARgama-agonista poznatog iz literature s vezanjem na LBD, uporaba povećavajućih koncentracija telmisartana, losartana i irbesartana (koncentracije do 50uM) ne rezultiraju u direktnom aktiviranju PPARgama-LBD-a i prema tome u bilo kakvom značajnom pokretanju LXXLL peptida.

b) SPA test

Opis SPA testnio formata se može pronaći u Mukherjee R et al.. J Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225. Testni se pufer sastoji od 20mM Tris pH 7.5, 25mM KCl, 10mM DTT, 0.2% Triton X-100). 30nM GST-PPARgama-LBD fuzijskog proteina, 30nM His-RXRalpha-LBD, anti-GST-antitijela (1:600, Amersham Pharmacia), 0.25mg proteina SPA PVT antitijelo-vezujućih kuglica (Amersham Pharmacia), 30nM 3H-markiranog roziglitazona, a zajedno su inkubirani s otopinom testirane tvari tijekom 5 sata na sobnoj temperaturi u ukupnom volumenu od 100 μl.

10uM nemarkiranog roziglitazona je dodano kao pozadinska kontrola (NSB) umjesto radioaktivnog roziglitazona, i korišteno je otapalo, primjerice DMSO, dodano kao maksimalna vrijednost (Bmax) umjesto testirane tvari.

Nakon inkubacije su testni preparati centrifugirani tijekom 5 minuta na 2000 okr/min u Hettich Universal 30Rf centrifugi i mjerenje je izvršeno koristeći Packard TopCount NXT.

[image]

Za razliku od direktnog PPARgama-agonista koji se veže na PPARgama-LBD, ne događa se nikakvo o koncentraciji ovisno zamjenjivanje radioaktivnog roziglitazona iz vezujućih dijelova čak ni u prisustvu vrlo velikih suvišaka telmisartana, losartana ili irbesartana.

c) NMR istraživanja

Za razliku od direktnih PPARgama liganda, primjerice roziglitazona, nikakva interakcija testirane tvari s amino kiselinama u vezujućim dijelovima se nije dogodila tijekom mjerenja 15N TROSV spektra PPARgama-LBD u prisutnosti testirane tvari telmisartana. Amino kiseline vezujućih mjesta imaju istu poziciju u prisutnosti testiranih tvari, kao i u izostanku liganda.

Primjer 2

Priprava stabilnih transformiranih PPARgama reporter staničnih linija

DNA odsječak koji kodira amino kiseline 205-505 humanog PPARgama2 transkripcijskog faktora (odgovara nukleotidima 703-1605 Genebank odjeljka U79012) je ugrađen Multiple Cloning Site vektora pFA-CMV (Stratagen) preko dodatno insertiranih BamH I i Hind III restrikcijskih reznih mjesta i odsječak je verificiran. Dobiveni plazmid pFA-CMV7hPPARgama2-LBD kodira N-terminalno od PPARgama-LBD u istom čitajućem odsječku za Gal4 DNA vezujuću domenu. Dodatno, plazmid kodira za rezistenciju neomictna.

Stanična linija CHO-K1 (ATCC CCL-61) je kotransfektirana s plazmidima pFA-CMV/hPPARgama2-LBD i pFR-Luc (Stratagen). pFR-Luc kodira za gen luciferaze pod kontrolom pet puta ponovljenog vezujućeg mjesta Gal4 iz kvasca. Transfekcija je izvedena s lipofectamine2000 u skladu s uputama proizvođača.

Nakon transfekcije su stanice uzgojene u mediju (Ham's F12 s 10% fetalnim serumom teleta) u prisutnosti 0.5 mg/mL G-418. Nakon šest dana kultiviranja stanice su okrenute i držane u kulturi još 10 dana. Rezultirajuće neomicin-otporne kolonije su izabrane pod mikroskopom i prebačene u 96-welt posuda i uzgojene. Različite transformirane stanične linije su dobivene s plazmidima (primjerice klon br. 10, 11, 13 itd.), koji su sadržani u uzgojnom mediju.

Stanične su linije ispitane za induktivnost gen (uciferaze korištenjem PPARgama agonista, primjerice roziglitazona, i reagiraju s povećanim signalom za luciferazu na stimulaciju s PPARgama agonistom.

Primjer 3

Telmisartan, losartan i irbesartan aktiviraju PPARgama na staničnoj razini

CHO-K1 stanična linija derivirana iz transformiranog klona 11 iz primjera 2 je nasađena u 96-welt posuda ravnog dna u gustoći od 3×104 stanica/200ul/ive// i uzgojene preko noći u Ham's F-12 mediju s 10 % fetalnim serumom teleta i 0.5mg/mL G-418. Nakon 24 sata medij je zamijenjen s onim koji ne sadrži G-418.

Testirane tvari su dovedene do 100 veće koncentracije od željene odgovarajućim otapalom, primjerice DMSO, i razrjeđene 1:100 s medijem u posudi za stanične kulture. Otapalo koje se koristi, primjerice DMSO, je korišteno za pozadinsku kontrolu u istoj koncentraciji, 24 sata nakon dodatka tvari supernatanti su uklonjeni i stanice su isprane dva puta s 150 ul pufera za ispiranje (25 mM Tricin, 16.3 mM MgSO4, pH 7.8), Nakon ispiranja je dodano 50 ul pufera za ispiranje s 150 ul luciferaznog testnog pufera (25 mM Tricina, 0.5 mM EDTA, 0.54 mM NaTPP, 16.3 mM MgSO4, 1.2 mM ATP, 0.05 mM luciferina, 56.8 mM 2-merkaptoetanola, 0.1% Trition X-100, pH 7.8) u svaki od testnih pripravaka luminiscencija je mjerena nakon pet minutnog čekanja korištenjem Packard TopCount NXT. Aktivnost luciferaze je utvrđena integriranjem relativnih jedinica luciferaze (RLU) u prvih deset sekundi nakon početka mjerenja.

[image]

Angiotenzin II receptor antagonist telmisartan iskazuje posebno potentnu aktivaciju PPARgama puta PPARgama reporter staničnoj liniji. Aktivacija drugim angiotenzin II receptor antagonistima poput losartana i irbesartana počinje na višim koncentracijama antagonista i odvija se u puno manjim razmjerima.

Primjer 4

Primjeri formulacija

Tableta 1

Tablete koje imaju slijedeći sastav su dobivene direktnom kompresijom natrijeve sola telmisartana s ekscipijentima i magnezijevim stearatom:

Sastojci: mg

natrijeva sol telmisartana 41.708

manitol 49.542

mikrokristalinična celuloza 50.000

natrijeva sol kroskarmeloze 5.000

magnezijev stearat 3.750

ukupno 250.000

Tableta 2

Tablete koje imaju slijedeći sastav su dobivene direktnom kompresijom natrijeve sola telmisartana s ekscipijentima i magnezijevim stearatom:

Sastojci: mg

natrijeva sol telmisartana 83.417

sorbitol 384,083

polividon K25 25.000

magnezijev stearat 7.500

ukupno 500.000

Tableta 3

Hidroklortiazid, natrijeva sol telmisartana, sorbitol i crveni željezov oksid su pomiješani u miješalici, propušteni kroz 0.8 mm screen i, nakon dodatka of magnezijeva stearata, ponovno stavljeni u mješalicu da bi se dobila praškasta smjesa.

Ova je kombinacija aktivnih tvari i ekscipijenata je nakon toga kompresirana s odgovarajućom tabletnom prešom (primjerice Korsch EKO ili Fette P1200) da bi se napravile tablete. Tablete slijedećeg sastava su dobivene, količina natrijeve soli telmisartana sadržanog u svakoj tableti odgovara količini od 80 mg slobodne kiseline telmisartana.

[image]

Natrijeva sol telmisartana tableta iz tri punjenja se otopi u 900 mL 0.1 M fosfatnog pufera, pH 7.5, na omjeru od 92 ± 1.5 %, 96 ± 1.8 % i 100 ± 1.0 %, nakon 30 minuta miješanja (75 okr/min). Hidroklortiazid se otopi u 900 mL 0.1 M HCI (100 okr/min) nakon 30 minuta u omjeru od 69 ± 6.3 %, 72 ± 2.1 % i 78 ±1.8%.

Primjer 5

Priprava kristalinične natrijeve soli telmisartana, počevši od telmisartana

Početni materijal za pripravu kristalinične natrijeve soli telmisartana može biti slobodna kiselina telmisartana, koja može biti dobivena konvencionalnim metodama (primjerice prema EP-0 502 314). 154.4 g telmisartana je stavljeno u 308.8 mL toluena u odgovarajućoj reakcijskoj posudi, suspenzija je spojena s 27.8 g 44.68 % otopine natrijeva hidroksida i 84.9 mL etanola i zagrijana na 78°C tijekom otprilike 30 minuta. Tada je smjesa profiltrirana. Ukoliko je poželjno, filter može biti ispran sa smjesom 61.8 mL toluena i 15.3 mL etanola ukoliko su na filteru zaostale veće količine krute tvari.

463.2 mL toluena je stavljeno u drugu reakcijsku tikvicu i refluksirano. Filtrat dobiven prema postupku opisanom ranije je polagano dodan na temperaturi vrelišta i nakon toga destiliran azeotropno. Nakon što je sve dodano, otopina dobivena ispiranjem filtera je također dodana i opet je provedena azeotropna destilacija. Smjesa je destilirana dok nije postignuta temperatura od 103°C.

Tada je suspenzija ohlađena do ambijentalne temperature. Kristali su profiitrirani uz odsisavanje, isprani s 154,4 mL toluena i osušeni na 60 °C u protočnom zračnom sušilu. Iskorištenje: 154,6 g (96 %)

Bezbojni kristali C33H29N4O2Na × 0.5H2O

rač.: C 72.51 H 5.72 N 10.25

nađ.: C 72.57 H 5.69 N 10.21

Primjer 6

Priprava kristalinične natrijeve soli telmisartana, počevši od telmisartanova hidroklorida

Priprava telmisartanova hidroklorida:

411 g terc-butil-4'-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilata je suspendirano u 822 mL ledene octene kiseline i spojeno s 213 g koncentrirane vodene klorovodične kiseline (37 %). Smjesa je refluksirana. Otprilike 640 mL otapala je oddestilirano. Ostatak je polagano spojen s otprilike 620 mL vode pri 50-60°C. Ova je smjesa spojena s 20 g aktivnog ugljena (primjerice Norit SX 2 Ultra). Dobivena je smjesa miješana otprilike 10 minuta pri konstantnoj temperaturi. Nakon filtriranja, ostatak je ispran 3 puta s 25 mL ledene octene kiseline i otprilike 620 mL vode. Dobiveni je filtrat ponovno zagrijan do 50-60°C i spojen s 2 litre vode. Nakon otprilike 12 sati miješanja na otprilike 23°C dobiveni su kristali profiitrirani uz odsisavanje i isprani dvaputa s 500 mL vode i jednom s otprilike 900 mL acetona i tada osušeni na otprilike 60°C.

Iskorištenje: 367 g (92.5 %) Bezbojni kristali temperatura tališta: 278°C

Priprava kristalinične natrijeve soli telmisartana od telmisartanova hidroklorida:

55.1 g telmisartanova hidroklorida je uzeto s 110.2 mL toluena, 5.5 mL vode i 55.1 mL izopropanola. Ova je smjesa spojena s 36.9 g natrijeva metoksida (30 % u metanolu) i 2.75 g aktivnog ugljena (primjerice Norit SX 2 Ultra). Tada je smjesa zagrijana do otprilike 75°C. Otprilike 50 mL smjese otapala je oddestilirano na konstantnoj temperaturi tijekom otprilike 30 minuta. Dobivena je suspenzija profiltrirana. Ostatak je ispran s otprilike 20 mL toluena, Filtrat je spojen s otprilike 5 mL vode i otprilike 150 mL toluena. Dobivena je smjesa refiuksirana. Otprilike 150 mL smjese otapala je oddestilirano azeotropno (do102°C). Smjesa je ostavljena 1 sat da kristalizira na 100 °C. Kristali su profiltrirani uz odsisavanje, isprani s otprilike 50 mL toluena i osušeni na otprilike 60°C, Iskorištenje: 53.6 g (99 %)

Bezbojni kristali C33H29N4O2Na-0.5H2O

rač.: C 72.51 H 5.72 N 10.25

nađen: C 72.44 H 5.68 N 10.20

Claims (18)

1. Uporaba, naznačena time, da je uporaba angiotenzin II receptor antagonista telmisartana ili jedne od njegovih soli i HMG-CoA-reduktaza inhibitora atorvastatina za pripravu farmaceutskog pripravka za tretman ljudi ili sisavaca kod kojih je indicirana prevencija ili tretman kardiovaskularnih, kardiopulmonarnih ili bubrežnih oboljenja.

2. Uporaba prema zahtjevu 1, naznačena time, da je za liječenje subjekata kod kojih je indicirana prevencija ili liječenje hipertenzije zajedno s hiperlipidemijom ili aterosklerozom.

3. Uporaba prema zahtjevu 1, naznačena time, da je za liječenje subjekata kod kojih je indicirano liječenje astme, bronhitisa ili intersticijskog plućnog oboljenja.

4. Uporaba prema zahtjevu 1, naznačena time, da je za liječenje subjekata kod kojih je dijagnosticiran tip 2 diabetes mellitus ili kod kojih je prisutna sumnja na predijabetes, za prevenciju dijabetesa i predijabetesa, ili za liječenje metaboličkog sindroma i rezistencije inzulina kod pacijenata s normalnim krvnim tlakom.

5. Uporaba prema zahtjevu 1, naznačena time, da je za liječenje ili prevenciju hipertenzivne rezistencije inzulina.

6. Uporaba prema zahtjevu 1, naznačena time, da je uporaba za koju je karakteristično da kod subjekata koji se trebaju liječiti razina šećera u krvi nakon posta prelazi 110 mg glukoze po dL plazme.

7. Uporaba prema zahtjevu 1, naznačena time, da je uporaba za koju je karakteristično da kod subjekata koji se trebaju liječiti razina triglicerida u krvi prelazi 150 mg/dl.

8. Uporaba prema zahtjevu 7, naznačena time, da je uporaba za koju je karakteristično da je kod subjekata koji se trebaju liječiti razina HDL u krvi manja od 40 mg po dL plazme kod žena i manja od 50 mg po dL plazme kod muškaraca.

9. Uporaba prema zahtjevu 4, naznačena time, da je uporaba za koju je karakteristično da kod subjekata koji se trebaju liječiti sistolički krvni tlak prelazi vrijednost od 130 mm Hg i dijastolički krvni tlak prelazi vrijednost od 80 mm Hg.

10. Uporaba prema zahtjevu 8, naznačena time, da je uporaba za koju je karakteristično da je atorvastatin ili njegov polimorf ili sol primijenjen u dnevnoj dozi od otprilike 0.018 mg/kg tjelesne težine do 6.43 mg/kg tjelesne težine oralnim putem i telmisartan ili njegov polimorf ili sol je primijenjen u dnevnoj dozi od otprilike 0.143 mg/kg do 7.143 mg/kg tjelesne težine oralnim putem.

11. Uporaba prema zahtjevu 8, naznačena time, da je uporaba za koju je karakteristično da je atorvastatin ili njegov polimorf ili sol primijenjen u dnevnoj dozi od otprilike 0.286 mg/kg tjelesne težine parenteralnim putem i telmisartan ili njegov polimorf ili sol je primijenjen u dnevnoj dozi od otprilike 0.286 mg/kg tjelesne težine parenteralnim putem.

12. Metoda, naznačena time, da je za liječenje ljudi kod kojih je indicirana prevencija ili liječenje kardiovaskularnih, kardiopulmonarnih ili bubrežnih oboljenja, karakterizirana u tome da je primijenjen farmaceutski pripravak koji sadrži angiotenzin II receptor antagonist telmisartan ili jednu od njegovih soli i HMG-CoA-reduktaza inhibitor atorvastatin.

13. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da je za liječenje ljudi ili sisavaca kod kojih je indicirana prevencija ili liječenje kardiovaskularnih, kardiopulmonarnih ili bubrežnih oboljenja, koji obuhvaća telmisartan u kombinaciji s atorvastatinom po izboru s jednim ili više ekscipijenata.

14. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 13, naznačen time, da je karakteriziran u tome da formulacija farmaceutskog pripravka sadrži 20-200 mg telmisartana i 2,5-40 mg atorvastatina.

15. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 14, naznačen time, da je karakteriziran u tome da je omjer atorvastatina prema telmisartanu ili njihovih polimorfa ili soli 1:2 do 1:8 (temeljeno na težini).

16. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 13, naznačen time, da je karakteriziran u tome da su dvije aktivne tvari dodatno spojene s diuretikom.

17. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 16, naznačen time, da je karakteriziran u tome da formulacija farmaceutskog pripravka sadrži 10-50 mg HCTZ ili klortalidona.

18. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 13, naznačen time, da je za simultano, zasebno ili sekvencijaino liječenje aktivnim tvarima.