KR20050084575A - 백신의 개선 또는 백신에 관한 개선 - Google Patents

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Abstract

하나 이상의 면역원을 포함하는 유체를 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 제약학적으로 허용되는 수용성 재료의 유동화된 입자를 함유하는 반응기안으로 분무함으로써 유동화 조건하에서 이 입자들 위에 면역원을 코팅하고 건조시킨 다음 상기 반응기로부터 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 수분 함량을 갖는 건조된 면역원 함유 입자들을 수집하여 안정화된 백신 조성물을 제공하는 불안정한 면역원의 안정화된 백신 조성물의 제조방법이 설명된다. 또한, 불안정한 면역원의 안정화된 백신 조성물이 설명된다.

Description

백신의 개선 또는 백신에 관한 개선{IMPROVEMENTS IN OR RELATING TO VACCINES}
본 발명은 일반적으로 백신 제조에 있어서의 개선과 불활성화에 대해 안정화된 백신 조성물에 관한 것이다.
바이러스 입자나 박테리아 세포 또는 재조합 DNA 기술에 의해 생성된 단백질성 항원을 포함하는 백신은 사람 및 동물 뿐만 아니라 수중생물의 질환을 예방하는데 널리 사용된다. 일반적으로, 백신에 사용되는 바이러스 입자 및 박테리아는 감독되거나, 그렇지 않으면 하나 이상의 제제로 처리되어 그들의 병원성을 줄이거나 제거하게 된다. 병원성이 적거나 없는 바이러스나 박테리아를 생성하기 위해 유전적 조작이 수행될 수 있다.
또한, 백신은 미코플라즈마 매개 질환 뿐 아니라, 예를 들어 후생동물과 원생동물을 포함하는 다른 감염원을 통해 매개된 질환을 위해서도 개발되었다.
생물학적 재료는 용액 중에 생물학적 재료를 포함할 때 열, 산화제, 염 등으로 인해 쉽게 불활성화된다는 사실이 잘 알려져 있다. 백신에 사용된 바이러스 입자, 박테리아 및 다른 감염원은 주변 온도에서 짧은 시간 있은 후에도 쉽게 불활성화될 수 있다. 불화성화는 감염성의 손실, 생백신의 또는 저온에서의 손상된 감염성, 또는 면역원성의 손실을 가져올 수 있다. 많은 바이러스 입자, 예를 들어 사람 인플루엔자 바이러스, 사람 간염 바이러스, 조류 기관지염 바이러스는 4℃의 온도에서 짧은 시간 동안 살아남을 수 있을 뿐이다.
예를 들어 질환에 대해서 사람이나 동물을 면역화하는데 사용된 바이러스를 함유하는 백신은 일반적으로 4℃ 미만의 온도, 예를 들어 -20℃에서 저장할 필요가 있다. 그러한 백신은 제조 후 비교적 짧은 기간 동안, 예를 들어 2 내지 14일 정도만 안정할 수 있다. 저온 저장 요건은 취급과 수송의 문제를 만든다. 저온 저장은 비용이 많이 든다. 심지어 저온에서도 백신이 활성인 기간은 짧기 때문에 백신의 사용이 제한되며 백신의 비용을 상승시키고 특히 저개발 제3세계 국가들에 백신을 배급하는 것이 제한된다.
예를 들어 사람 및 동물의 건강을 위해 사용되는 많은 상업적으로 이용가능한 백신들은 백신 투여 후 최대의 예방성을 제공하기 위해서 완전한 입자 또는 세포-기제 제품이다. 그러한 백신들은 병원성이 감독되거나 병원성이 없는 생백신일 수 있다. 이들 제품은 상기 언급된 바와 같은 엄격한 냉장 요건을 가지며, 따라서 저장수명이 짧다.
진공하의 냉동건조(동결건조)가 백신을 제조하는데 제안되었다. 예를 들어, EP-A-290197은 냉동건조된 4가 백신을 설명하고 있다.
냉동건조 과정은 전형적으로 바이러스 입자, 박테리아 세포 또는 이들로부터의 단백질성 항원과 같은 면역원을 함유하는 용액을 냉동하는 단계와 진공에서 얼음 결정을 수증기로 전환시키는 단계(승화)를 포함한다. 불행히도, 그러한 과정은 단백질의 원래 구조를 손상시켜 바이러스 입자나 박테리아 세포를 파괴할 수 있다. 따라서, 면역원에 대한 유해한 효과는 이런 손상된 또는 파괴된 면역원성을 가져올 수 있다.
또한, 냉동건조는 많은 변수를 가진 복잡한 과정이며, 재현가능한 방식으로 수행하는 것이 어려울 수 있다.
백신 제조 분야에서 냉동건조가 가진 또 다른 문제는 가공처리의 요건이다. 다량의 백신 재료를 적은 부피로 농축하는 것은 불가능하다. 게다가, 냉동건조 과정에서는 큰 유체 표면적이 진공과 접촉되도록 할 수 있는 것이 중요하다. 재료의 냉동된 부피의 최상부만이 진공과 접촉하므로, 백신은 냉동건조에 알맞은 최대 표면적을 제공하도록 커다란 용기에서 냉동건조될 필요가 있다. 따라서, 그러한 과정의 필수 장치는 공간 소모적이며 비효과적인다. 결과의 냉동건조 백신은 일반적으로 제조하는데 비용이 많이 든다.
US 특허 5,616,329는 미생물 현탁액의 열 안정한 성분만이 그들의 면역원성을 보유하도록 미생물 현탁액의 에어로졸을 승온에 노출시키는는 과정을 개시한다. US 특허 5,616,329에 따른 열 불활성화 단계는 100 내지 160℃ 범위의 온도를 사용한다. 이 제안에 따르면 열 불안정한 성분들의 면역원성은 손실되므로 이 과정은 많은 백신 용도에서 허용되지 않는다.
본 발명은 비용 및 제조의 어려움, 취급과 저장의 한계, 그리고 백신 안정성 및 면역원성의 유지를 포함하는, 백신 분야에서의 다양한 문제들을 다룬다.
도 1은 생 조류 백신 조성물에 대한 logEID50 값에서 측정된 바이러스 활성의 감소(초기 활성으로부터)를 도시한 막대 그래프이다. ND-VB는 본 발명에 따른 안정화된 뉴캐슬병 백신을 말한다. ND-FD는 냉동건조된 뉴캐슬병 백신을 말한다. IB H120-VB는 본 발명에 따라 제조된 감염성 기관지염 백신을 말한다. IB H120-FD는 냉동건조된 감염성 기관지염 백신을 말한다. IBD-VB는 본 발명에 따라 제조된 안정화된 감염성 F-낭병 백신을 말한다. IBD-FD는 냉동건조된 감염성 F-낭병 백신을 말한다. 샘플들은 30일간 25℃에 저장되었다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 다양한 구체예에서, 본 발명은 백신 조성물의 제조방법 및 안정화된 백신 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 바이러스 입자, 박테리아 세포, 미코플라즈마, 프리온 또는 사람, 동물 또는 수생 종들에서의 다른 질환 원인제, 또는 바이러스 입자, 박테이라 세포, 미코플라즈마, 프리온 또는 다른 질환 원인제의 항원 생성물을 함유하는 백신의 제조에 적합하다. 한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 연장된 기간 동안 실온에서 안정한 고효능의 생백신 및 그의 제조방법을 제공한다. 그러한 백신 조성물은 지금까지 알려진 바 없었다.
본 발명의 한 양태에 따라, 하나 이상의 면역원, 예를 들어 바이러스 입자, 박테리아 세포, 미코플라즈마, 프리온 또는 사람, 동물 또는 수생 종들에서의 다른 질환 원인제, 또는 이들의 항원 생성물을 포함하는 백신의 제조방법이 제공된다. 본 발명의 방법은 불활성화 및 면역원성의 손실로부터 면역원을 안정화시킨다. 이 양태에서 본 발명은 면역원, 특히 불안정한 면역원의 안정화된 백신 조성물의 제조방법을 제공하며, 여기서는 하나 이상의 면역원을 포함하는 유체가, 약 25℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 30℃의 온도에서 제약학적으로 허용되는 수용성 재료의 유동화된 입자를 함유하는 반응기안으로 분무되며, 이로써 유동화 조건하에서 입자들 위에 면역원이 코팅되어 건조된 다음, 상기 반응기로부터 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 수분 함량을 갖는 건조된 면역원 함유 입자들이 수집되어, 안정화된 백신 조성물을 제공하게 된다.
면역원은 바이러스 입자, 박테리아 세포, 다른 미생물이나 진핵세포 또는 이들의 항원 생성물을 포함할 수 있다. 다가 백신을 제공하기 위해 면역원은 둘 이상의 상이한 바이러스 입자, 박테리아 세포, 다른 미생물 또는 이들의 항원 생성물을 함유할 수 있다.
바이러스 입자, 또는 박테리아 세포, 미코플라즈마, 프리온 또는 사람, 동물 또는 수생 종들에서의 다른 질환 원인제, 또는 바이러스 입자, 박테리아 세포, 미코플라즈마, 프리온 또는 다른 질환 원인제들 중 어떤 종류라도 본 발명에서 사용될 수 있다.
바람직하게, 면역원은 바이러스 입자를 포함한다. 바람직한 바이러스 입자는: A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스; 단순 헤르페스 바이러스 1형 및 2형; 바리셀라-띠 바이러스; 시토메갈로바이러스; 엡스테인-바르 바이러스; 사람 헤르페스 바이러스 6 및 사람 헤르페스 바이러스 7; 인플루엔자 바이러스; 호흡기 세포융합 바이러스; 파라인플루엔자 바이러스; 아데노바이러스 및 리노바이러스; 사람 면역결핍 바이러스 및 렌티바이러스; 사람 유두종 바이러스; 홍역 바이러스; 이하선염 바이러스; 소아마비 바이러스; 풍진 바이러스; 사람 로타바이러스; 마마 바이러스(천연두 바이러스 같은); 일본뇌염 같은 아보바이러스 전염 질환; 진드기-매개 뇌염 및 광견병 바이러스; 황열병 바이러스; 웨스트 나일 바이러스; 및 뎅그열 바이러스; 조류 바이러스; 돼지 바이러스; 고양이과 바이러스; 개과 바이러스; 말 바이러스; 및 소과 바이러스를 포함한다.
바람직하게, 박테리아 세포는 다음의 박테리아 속으로부터 하나 이상의 박테리아를 포함한다: Escherichia, 예를 들어 enterotoxigenic, enteropathogenic, enteroinvasive 및 enteroaggragative E. coli를 포함하는 Escherichia coli; Sal-mon-ella, 예를 들어 Salmonella Typhi 및 Salmonella enteritidis; Haemophilus, 예를 들어 H. influenza Serotype B, Haemophilis parasuis, Heamophilis somnus 및 Haemophilis paragallinarum(Infectious Coryza)를 포함하는 Haemophilus infl-uenzae; Chlamydia, 예를 들어 Chlamydia pneumoniae 및 Chlamydia trachomatis; Neisseria, 예를 들어 Neisseria meningitidis; Vibrio, 예를 들어 Vibrio cholera ; 그룹 A 및 그룹 B Streptococcus, 예를 들어 Streptococcus pneumoniae(폐렴구균) 및 Streptococcus suis ; Legionella, 예를 들어 Legionella pneumophila; Ba-cillus, 예를 들어 Bacillus anthracis; Mycobacterium, 예를 들어 Mycobacterium leprae 및 Mycobacterium paratuberculosis; Clostridium, 예를 들어 Clostridium bolutinum, Clostridium tetani, Clostridium prefringengens 및 Clostridiun Dif-ficile; Pasteurella, 예를 들어 Pasteurella multocida 및 Pasteurella heamolyt-ica; Bordetella, 예를 들어 Bordetella bronchiseptica 및 Bordetella pertussis; Actinobacillus, 예를 들어 Actinobacillus pleuropneumoniae 및 Actinobacillus suis; 그리고 Erysipelothrix rhusiopathiae; Leptospira; Borrelia burgdorferi; Helicobacter pylor ; 및 Corynebacteium diphtheriae를 포함하는 박테리아.
Mycoplasma, 예를 들어 Mycoplasma hyopneumoniae, Mycoplasma galliseptic-um, Mycoplasma synoviae 및 Mycoplasma pneumoniae이 본 발명에서 사용될 수 있다.
바이러스 입자, 박테리아 세포, 다른 미생물 또는 또 다른 면역원은 살아 있거나 손상되지 않은 것일 수 있는데, 즉 열처리나 다른 과정에 의해 죽지 않는다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르는 방법은 살아 있는 면역원, 예를 들어 바이러스 입자를 함유하는 백신 조성물의 제조에 적합하다. 사람, 동물 또는 수생 종들 중 어느 하나의 피험체에게 투여했을 때 살아 있는 바이러스 입자 또는 다른 면역원을 함유하는 백신 조성물은 강한 면역 반응을 도출한다.
또는 달리, 바이러스 입자, 박테리아 세포, 다른 미생물 또는 또 다른 면역원은 열처리나 다른 처리에 의해 죽을 수 있으며, 이로써 그들은 숙주에서 재생산될 수 없게 된다. 또한, 예를 들어 바이러스 입자나 박테리아 세포 부분의 서브유닛 또는 다른 항원 생성물도, 이들의 항원, 예를 들어 펩티드, 단백질, 탄수화물, 지질, 지질다당류, 당당백질, 또는 전술한 항원 생성물 중 둘 이상과 같은 이들의 항원일 수 있기 때문에 본 발명에서 사용될 수 있다. 항원 생성물은 아미노산 서열을 포함하는 에피토프, 바이러스 및/또는 박테리아 단백질로부터 유래된 다당류 등, 및/또는 선택적으로 펩티드나 단백질 같은 캐리어에 콘쥬게이트된 탄수화물 및/또는 지질 서열일 수 있다.
다른 구체예에서, 면역원은 예를 들어 바이러스 또는 박테리아에 기초한 DNA 또는 RNA와 같은 핵산 서열이나 다른 미생물 핵산 서열일 수 있으며, 이것은 예를 들어 바이러스 벡터, 예를 들어 돼지 또는 가금류 아데노바이러스 또는 가금류 마마 바이러스 또는 본 발명에 따라서 안정화될 수 있는 다른 바이러스로 송달될 수 있다.
본 발명의 방법의 양태에서, 하나 이상의 면역원은 유체로 제공된다. 유체는 바람직하게 면역원, 예를 들어 바이러스 입자, 박테리아 세포나 다른 미생물 또는 진핵세포의 현탁액이나 분산액을 포함한다. 유체는 면역원을 함유하는 배양 배지나 또는 다른 유체나 매질일 수 있으며, 선택적으로 면역원이 안정하게 있는(즉, 불활성화되지 않는) 희석제로 희석된다. 희석제는 바이러스학 및 미생물학 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 멸균수, 인산염 완충 식염수(PBS), 트리스 완충 식염수(TBS), 수크로스와 탈지우유를 함유하는 멸균수(예를 들어, 수크로스와 탈지우유 5% 멸균수 90%)를 포함한다. 희석제는 젤라틴, 덱스트란, EDTA, 글리신 및 에그 알부민 같은 아미노산, 황산 마그네슘, 염화칼슘, 및 인산칼슘 같은 무기염 등을 포함할 수도 있다.
본 발명의 유리한 양태로서, 사람, 동물, 조류 또는 다른 종들에서 사용되는상업적으로 이용가능한 백신이, 예를 들어 주변 온도에서 저장할 때의 불활성화에 대해 안정화될 수 있다. 이와 과련하여, 상업적으로 이용가능한 생백신, 또는 상이한 종류의 바이러스 입자, 또는 박테리아 세포, 또는 상이한 종류의 박테리아 세포들은 희석제로 희석될 수 있으며, 이 희석제에서는 바이러스나 박테리아가 안정하여 본 발명의 발명에 따른 안정화를 위해 안정한 하나 이상의 면역원을 포함하는 유체를 제공할 수 있게 된다.
전세계적으로, 인체용 백신은 2001년 당시 50-60억 미국달러의 시장인 것으로 추정되었다. 인체의 건강을 위해 사용되는 생 바이러스 또는 박테리아 백신의 대부분은 감독되거나, 예를 들어 비-병원성 균주로 되거나, 또는 예를 들어 재조합 DNA 기술이나 다른 수단에 의해 제조된 제한된 병원성을 갖는 균주이다. 다른 상업적으로 이용가능한 백신은 바이러스 또는 박테리아 단백질, 또는 이들로부터 유래된 단백질/펩티드, 예를 들어 펩티드, 단백질, 당단백질을 함유하는 에피토프 백신, 또는 선택적으로 추가의 펩티드, 단백질 또는 다른 제제(들)과 같은 캐리어와, 예를 들어 공유결합이나 다른 결합에 의해 결합된 질환 원인 바이러스, 박테리아, 또는 다른 유기체의 다른 에피토프를 포함한다.
출원인은 어떤 상업적으로 이용한 백신도 본 발명에 의해 안정화될 수 있다고 믿는다. 예를 들어, 상업적으로 이용가능한 백신은 적합한 희석제로 희석될 수 있으며, 이 희석제에서 백신화된 유기체, 예를 들어 하나 이상의 상이한 바이러스 입자, 또는 하나 이상의 상이한 세포는 안정화되어 면역원 함유 유체를 제공할 수 있게 된다. 다음에, 면역원 함유 유체는 본 발명의 방법에 따라서 유동화된 입자를 함유하는 반응기안으로 분무될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 백신의 예는 하기 제조자들로부터의 것들을 포함한다.
인체용 백신
Aventis Pasteur
- 무세포 백일해 및/또는 Hib 소아용 조합, 제품명 Tripedia/Tripacel, Qua-dracel/Tetravac, Tetract-Hob, Pentact-Hob/Pentacel/Pentavac, Hexavac 포함
- TyphinVi / Menomune / Avaxim / Venorab / Stamaril, 여행자/풍토병 지역
- Vaxirip / Fluzone / Mutagrip, 인플루엔자
- GenHevac B Pasteur, B형 간염
- IPOL/Imovax Polio, 주사용 소아마비 백신
- 파상풍/디프테리아 백신
GlaxoSmithKline
- Havrix, A형 간염
- Engerix-B, B형 간염
- Twinrix, A형 및 B형 간염(성인 및 소아)
- Infanrix, 소아 디프테리아/파상풍/백일해
- Infanrix PeNta, 소아 B형 간염/소아마비
- Infan HeXa, 소아 헤모필루스 인플루엔자 B형(Hib)
- Priorix, 홍역/유행성 이하선염/풍진
- Typherix, 장티푸스열
- Varilirix, 수두(치킨 폭스)
- Simplirix, 헤르페스 단순 바이러스(2형)(생식기 헤르페스)(개발 중)
- 뎅그열 백신(개발 중)
- 엡스타인-바르 바이러스 백신(개발 중)
- 사람 유두종 바이러스 백신(개발 중)
- B형 수막염(쿠바형) 백신(B형 수막알균)(개발 중)
- 폐렴연쇄구균 백신(개발 중)
- 수막구균(Neisseria meningitidis) 백신(개발 중)
- C형 간염 백신(개발 중)
Wyeth
- Pnu-Imune 23, 폐렴알균 백신, 다가, 수막염 및 혈액 감염
- Prevnar, 폐렴알균 7-가 콘쥬게이트 백신(디프테리아 CRM197 단백질 콘쥬게이트). 침입성 폐렴알균 질환에 걸리기 쉬운 2세 미만의 아이에게서 면역성을 유도하는 능력을 갖는다는 점에서 다른 시판중인 폐렴알균 백신과 다르다.
- HibTiter, b형 헤모필루스 콘쥬게이트 백신(디프테리아 CRM197 단백질 콘쥬게이트), 헤모필루스 인플루엔자 B형
- FluShield, 인플루엔자 바이러스 백신, 3-가, A형 및 B형(정제된 서브 바이론)
- Meningitec, C그룹 수막알균
Merck
- Vaqta, A형 간염에 대한 불활성화된 백신
- Meruvax II, 풍진에 대한 생백신
- M-M-R II, 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진에 대한 생백신
- Varivax, 수두에 대한 생백신
- Recombivax HB, B형 간염에 대한 재조합 백신
-Pedvax HIB, b형 헤모필루스 콘쥬게이트 백신(수막알균 단백질 콘쥬게이트)
- Comvax, 헤모필루스 b 콘쥬게이트 및 B형 간염에 대한 백신
- Pneumovax 23, 폐렴알균 백신, 다가
- 사람 유두종 바이러스 백신, 경부암 및 생식기 사마귀(개발 중)
- 로타바이러스 백신(개발 중)
Chiron(Powderject)
- Menjugate, C형 수막알균 질환에 대한 콘쥬게이트형 백신
- Fluad, 보조제 첨가된 인플루엔자 백신
- Begrivac, 일차 보존제 없는 인플루엔자 백신
- Encepur, 진드기-매개 뇌염에 대한 백신
- 소아마비, 광견병, 소아 디프테리아/파상풍/백일해, 홍역/유행성 이하선염/백일해에 대한 백신
- Fluvirin, 인플루엔자
- Dukoral, 여행중 설사 및 콜레라(경구 백신)
- Arilvax, 황열병
- 결핵용 BCG 백신
- Nathav, A형 간염에 대한 불활성화된 백신
- B형 수막알균(뉴질랜드형) 백신(개발 중)
- 수막알균 다가(ACYW) 백신(개발 중)
- C형 간염 백신(개발 중)
Baxter
- C형 수막알균 콘쥬게이트 백신
- 인플루엔자 백신(개발 중)
- 진드기-매개 뇌염 백신
수의과용 백신도 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 상업적으로 이용가능한 백신은 하기 제조자에 의한 것들을 포함한다.
Merial
- Nemovac, 조류 비기관염 예방
- Gallimune, 불활성화된 백신의 부류
- Lyomarex, Avinew, Dur706, Bioral H 120 및 Haemovax(불활성)을 포함하는 4개의 생백신과 6개의 불활성화된 백신 - 대부분의 보통의 가금류 질환에 대해 사용됨, Glaxo India에 의해 시판됨
- LT-Blan, 조류 헤르페스에 의해 야기되는 후두기관염
- Hyoresp(불활성화된 백신), 미코플라즈마 하이오뉴모니아(Micoplasma hyo-pneumoniae)에 의해 야기되는질환의 감염 및 폐손상에 대한 활성 예방주사
- Parvoruvax/Parvovax/Parvoject/Ruvax, 돼지 파보바이러스 및 돼지 단독에 대한 활성 예방주사
- Neocolipor(대장균의 불활성화된 균주 함유), 새끼돼지에서의 신생아 장내독소증을 감소시키는데 사용
- FMD, 불활성화되고 보조제 첨가된 구제역 바이러스
Intervet
가금류 백신 제품
생백신
뉴캐슬병, 감염성 기관지염, 콕시디움 설사증, 가금류 마마, 가금류 콜레라, 레오바이러스 유발 건막염(바이러스 관절염), 가금류 후두기관염, 조류 뇌척수염, 감염성 F-낭병(IBD), Marek 병 및 미코플라즈마 갈리셉티쿰(Micoplasma gallisept-icum) 감염을 예방하기 위한 제품들. 이 제품들의 변형들은 Reo ST 1133, AE Pox, Gumboro, Rismavac, Lasota, Clone 30, H120, IB MA5, ILT OVO-Diptherin, MG6/85을 포함한다.
SG9R, 닭에서의 살모넬라 갈리나럼(Salmonella gallinarum) 및 살모넬라 엔테리디티스(Salmonella enteriditis) 감염에 대한 냉동건조된 생백신
불활성화된 백신
뉴캐슬병, 코감기병, 산란 저하 증후군, 감염성 기관지염, 미코플라즈마 겔리셉티쿰 감염 및 레오바이러스 유발 건막염(바이러스 관절염)용 제품들. 이 제품들의 변형들은 Newcavac, Coryza, EDS76, IB+ND, REOIB+G+ND, REO INAC, MG INAC를 포함한다.
돼지 백신 제품
15개의 불활성화된 냉동건조된 감독된 생백신 제품의 범위, 흉막폐렴, 위축성 비염, 가성 광견병, 돼지 단독, 파보바이러스, 대장균 장내독소증, 미코플라즈마 하이오뉴모니아에 대한 조합 제제들을 포함함. 제품명은 균주을 갖는 Porcilis 또는 ProSystem이다. 텐타누스 혈청도 시판중이다.
Pfizer
- Stellamune Once/RespiSure-ONE, 돼지의 미코플라즈마 하이오뉴모니아. 이 1회 용량 제품이 가장 많이 판매되는 돼지 백신이다(전세계적으로 30000만개)
- RespiSurePleuroguard-4, 돼지의 인플루엔자
- ER Bac/ER Bac Plac, 단독
- FarrowSure/FarrowSureB/FarrowSure B-PRV/FarrowSure PRV, 돼지 파보바이러스, 렙토스피라 균주, 단독 및 가성 광견병
- PR-Vas Plus/PR-Vac, 가성 광견병
- LiterGuard/LitterGuard LT/LitterGaurd LT-C, 대장균과 C형 웰치균(Clos-triduim perfringens)에 의해 야기되는 장내독소증. LT 변형은 열-불안정 톡소이드를 함유하며, 대장균이 야기하는 내독소에 대한 예방을 자극한다.
- 콕시디움 설사증에 대한 가금류용 백신
Wyeth/Fort Dodge Animal Health
가금류 백신 제품
- Bursine-2, 닭의 감염성 F-낭병 예방용 생백신
- Poulvac H120/Poulvac IBMM/IB Primer/IBMM+ARK, 가금류의 감염성 기관지염
- AE Vac/AE Poxine, 조류 뇌척수염, 가금류 마마용 생백신
- LT Vac, 가금류 감염성 후두기관염용 생백신
- MD Vac Lyo, Marek병에 대한 냉동건조된 칠면조 헤르페스 바이러스 생백신
- ND Hitchner/ND La Sota, 뉴캐슬병에 대한 냉동건조된 변성 백신
-VA Chick Vac/VA Vac, 건막염(바이러스 관절염)에 대한 냉동건조된 변성 생백신
감염성 F-낭병, 뉴캐슬병, 감염성 기관지염, 산란 저하 증후군, 감염성 코감기(헤모필리스 파사갈리나럼(Haemophilis pasagallinarum)), 미코플라즈마 갈리셉티쿰, 미코플라즈마 시노비아(Mycoplasma synoviae) 및 조류 레오바이러스용의 불활성화된 백신 부류. 제품명은 Bursine K, Chick NK, Coryza Vac, EDS New Bronz, EDS Vac, MG Bac, MS Bac, New Bronz, New Bronz MG, Newcastle K, Coryza Oil 3, Provac 3, Provac 4 Tri Reo를 포함한다.
돼지 백신 제품
- Suvaxyn Respifend/RespiFend MH, 불활성화되고 보조제 첨가된 박테인. 돼지의 미코플라즈마 하이오뉴모니아에 대한 예방
- Suvaxyn EC4/Maternafend 4, 대장균
- Suvaxyn P/Gestfend 1, 파보바이러스
- Suvaxyn L/Gestafend 5, 렙토스피라의 5개 균주
- Suvaxyn/Gestafend 5+B, 브라티슬라바(bratislava)를 갖는 렙토스피라
- Suvaxyn E/Herdfend Thrix, 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix), 돼지 단독
- Suvaxyn PL/ Suvaxyn PLE/Suvaxyn PLE+BlGestafend 6, Gestafend 7, Gest-afend 7+B, 파보바이러스, 렙토스피라 및 에리시펠로트릭스의 조합 백신
-Suvaxyn AR/T/E, 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 파스튜렐라 뮬토시다(Pasteurella multocida), 에리시펠로트릭스, 위축성 비염, 폐렴 및 단독
BoehringerIngelheim
돼지 백신 제품
- Ingelvac PRRS MLV, 돼지 생식기 및 호흡기 증후군(PRRS)에 대한 일차 변성 생백신
- Ingelvac DART, 보데텔라(Bordetella) 및 뮬토시다(multocida) A형 및 D형 독성 균주에 대한 예방
- Ingelvac M. hyo, 1회 용량, 120일 백신, 미오플라즈마 하이오뉴모니아(M-yoplasma hyopneumoniae)로 인한 폐렴 예방
-Ingelvac-HPE, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus parasuis) 및 단독에 대한 백신
- Ingelvac Aujeszky MLV, Aujeszsky 병(가성 광견병)에 대한 변성 생백신
- ReproCyc PRRS-PLE, PRRS, 파보바이러스, 렙토스피라 및 단독에 대한 조합 백신
- Ingelvac PRRS ATP, 고도 감독, 부정형 PRRS에 대한 변성 생백신
- Ingelvac PRRS HP/Ingelvac PRRS HPE, PRRS 및 헤모필루스 파라수이스 및 단독에 대한 조합 백신
- Ingelvac AR4, 보데텔라 브론키셉타카(Bordetella bronchiseptica) 및 D형 파스튜렐라 뮬토시다(Pasteurella multocida)로 인한 위축성 비염에 대한 백신
가금류 백신 제품
뉴캐슬병, 기관지염 및 코감기의 다양한 균주 및 변이체에 대한 1가- 및 다가 변성 생백신 및 감독된 백신의 부류, 상품명 Volvac으로 판매됨.
Schering Plough
돼지 백신 제품
- Scourmune/Scourmune-C/Scourmune-CR, 대장균(제1형 선모를 예방하는 유일한 백신), 및 웰치균 및 A그룹 혈청형 4&5를 갖는 로타바이러스를 갖는 조합 제품, 설사
- SS Pac, 연쇄상구균(Streptococcus suis), 수막염, 관절염, 폐렴 및 폐혈증 예방
- Parapac, 헤모필루스 파라수이스, 글래서병의 예방
- Pneu Pac/Pneu Parapac+ER/Pneu Pac-ER, 흉막폐렴균(Actinobacillus pleu-ropneumoniae) 혈청형 1,5&7 제품 및 단독균(Erysipelothrix rhusiopathiae) 또는 헤모필루스 파라수이스와의 조합, 폐렴 및 단독/글래서병의 예방
- AR-Pac-PD+ER/AR-Parapac+ER, 단독균 및 파스튜렐라 뮬토시다를 갖는 보데텔라 브론키셉타카, 또는 헤모필루스 파라수이스와의 조합, 위축성 비염, 폐렴, 단독, 글래서병의 예방
- M+Pac, 미코플라즈마 하이오뉴모니아, 돼지의 폐렴 예방
- MaxiVac-Flu, 돼지의 인플루엔자에 대한 죽은 바이러스 A형 H1N1 서브타입
- PRV-Marker Gold/PRV-Marker Gold-MaxiVac Flu, 변성되고 죽은 바이러스를 갖는 가성 광견병 및 돼지 인플루엔자 예방
- Prime Pac PRRSV, 돼지의 인플루엔자에 대한 변성된 생 바이러스
가금류 백신 제품
뉴캐슬병, 감염성 기관지염(다양한 균주), 콕시디움 설사증, 가금류의 마마, 가금류 콜레라, 레오바이러스 유발 건막염(바이러스 관절염), 가금류 후두기관염, 조류 뇌척수염, 감염성 F-낭병(IBD) 및 미코플라즈마 갈리셉티쿰(mycoplasma gell-isepticum) 감염을 예방하기 위한 생백신 및 변성 생백신 제품들. 제품명은 Shor-Bron-D, Ava-Bron, Broilerbron, Coccivac, Paracox, Monovax, Twin Vax, Poly-bron, Avichol, Enterovax, F Vax-MG, LT-Ivax, M-Ninevax, Ocuvax, Polyvax-TC, Trachivax, Univax, Variant vax-BD, PM-Onevax-C, Burs-Vac, Teno-Vaxin, Broile-rtrake, Ava-Trem, Ava-Pox를 포함한다.
Bioproperties Australia
생백신
- Vaxsafe MG, 미코플라즈마 갈리셉티쿰, 가금류에서 CRD의 억제
- Vaxsafe MS, 미코플라즈마 시노비에(Mycoplasma synoviae), 닭에서의 항생제 후 문제
- Salvax, 살모넬라 티피뮤니움(salmonella typhimuium), 가금류에서 대부분의 살모넬라 종의 억제
- Mareks HVT, 닭에 적합한 칠면조의 헤르페스 바이러스
- Mareks Rispens, CVI 988, Marek병 바이러스의 균주
- Eimeriavax 4, 4개의 아이메리아속 균주 성숙 백신, 닭에서의 콕시디움 설사증 억제
- VaxsafeIBD, 닭에 적합한 감염성 F-낭병
- Vaxsafe IB, 가금류에 적합한 감염성 기관지염 바이러스
- Vaxsafe PM, 가금류에서의 가금류 콜레라에 적합한 파스튜렐라 뮬토시다
- Vaxsafe MH, 미코플라즈마 하이오뉴모니아
백신 제품명은 일반적으로 이탤릭체로 나타내었다.
상기 언급된 백신 제조자들은 일반적으로 세계의 많은 나라에서 운영되는 다국적기업이다.
전술한 백신 조성물, 또는 이들에 함유된 면역원이 한 구체예에서 본 발명에 사용될 수 있다. 더 나아가, 상기 언급된 사람 또는 동물 질환/감염 원인제 중 하나 이상에 대한 백신들이 본 발명의 더 이상의 구체예를 형성한다.
본 발명의 다른 양태에 따라서, 제약학적으로 허용되는 수용성 재료의 면역원 코팅 입자를 포함하는 주변 온도에서 안정한 백신 조성물이 제공되며, 이 조성물은 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 수분 함량을 가진다. 백신 조성물은 여기 설명된 본 발명의 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 방법 양태에서, 하나 이상의 면역원을 포함하는 유체가, 약 25℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 46℃의 온도에서 제약학적으로 허용되는 수용성 재료의 유동화된 입자를 함유하는 반응기안으로 분무되며, 이로써 유동화 조건하에서 입자들 위에 면역원이 코팅되어 건조된 다음, 상기 반응기로부터 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 수분 함량을 갖는 건조된 면역원 함유 입자들이 수집되어, 안정화된 백신 조성물을 제공하게 된다.
하나 이상의 면역원을 포함하는 유체는 바람직하게는 바이러스 입자, 박테리아 세포나 다른 미생물, 또는 진핵세포와 같은 면역원들의 현탁액이나 분산액이다. 유체는, 예를 들어 바이러스 입자가 스톡중에 증식되거나 저장되는 배양 배지일 수 있다. 유체는, 예를 들어 면역원을 함유하는 배양 배지나 또는 다른 유체 매질일 수 있다. 예를 들어, 본 분야에 잘 공지된 박테리아 및/또는 바이러스 입자의 냉동건조에 사용되는 종래의 성분이 사용될 수 있다. 예들은 수크로스, 탈지우유 및 멸균수의 혼합물, 또는 예를 들어 이-나트륨 EDTA를 함유하는 약 pH 7의 인산염 완충 매질, 에그 알부민, 및 글리신을 포함한다. 면역원 함유 유체는 아미노산, 단백질, 착물화제, 완충액, 보존제, 안정제, 금속 항산화제 및 윤활제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
바람직하게, 면역원 코팅은 알루미늄염(명반), 뮤라밀 펩티드와 그 유사체나 유도체, 사포닌(예를 들어, Quillaja 사포닌) 또는 사포닌 함유 화합물(예를 들어, ISCOM), 폴리뉴클레오티드 또는 합성 핵산 유도체, 예를 들어 폴리리보뉴클레오티드, 황-함유 화합물, 예를 들어 Levamisole, 중합체 및 헤테로고리 및 방향족 화합물, 예를 들어 Divema와 플루로닉 폴리올, 아민 및 지질-함유 화합물, 아브리딘, 디메틸독타데실 브롬화 암모늄, 폴리포스파제, 시토카인(예를 들어, 인터페론) 또는 생분해성 유-중-수 에멀젼, 예를 들어 에멀젼형 파라핀과 같은 보조제를 포함한다. 다른 보조제 또는 면역자극이나 면역조절 또는 항원 제공 특성을 갖는 제제와 상업적인 제품들인 Impran, Emunade, Emulsigen, 및/또는 Amphigen도 사용될 수 있다.
어떤 제약학적으로 허용되는 수용성 재료나 재료들의 혼합물이 본 발명에서 이용될 수 있다. "수용성"은 20℃에서 물 1mL 내지 10mL에 재료 1g이 용해한다는 의미이다. 제약학적으로 허용되는 수용성 재료는 하나 이상의 단당류, 이당류, 다당류 또는 탄수화물을 포함한다. 예들은 덱스트로스, 만니톨, 프럭토스, 폴리프럭토산, 폴리덱스트로스, 덱스트린, 글루코스, 전화 당, 락티톨, 락토스, 이소말트, 말티톨, 말토스, 말토덱스트린, 소르비톨, 크실리톨, 수크로스, 수크라로스, 만노스, 갈락토스, 크실로스, 아라비노스, 프럭토스, 글루코사민, 갈락토사민, 람노스, 6-0-메틸-D-갈락토스, 2-0-아세톨-베타-D-크실로스, 2-아세트아미드-2-디옥시-베타-D-갈락토스-4-술페이트, N-아세틸글루코사민, 이듀로네이트, 만뉴로네이트, 메틸 갈락투로네이트, 갈락토스, 아라비노스, 알파-D-만노피라노스 및 하나 이상의 단당류 또는 이당류 단위들간 공유결합에 의해 형성된 생체중합체를 포함한다. 탄수화물의 예들은 알기네이트, 아밀로스, 셀룰로스, 카라게난, 펙틴을 포함한다. 편의를 위해서 단당류, 이당류, 다당류 및 탄수화물을 모두 "당"이라고 할 수 있다.
또는 달리, 제약학적으로 허용되는 수용성 재료는 수용성 펩티드 또는 펩티드들(카제인 히드로졸레이트, 또는 젤라틴, 또는 젤라틴 히드로졸레이트), 무기염, 예를 들어 수산화 알루미늄, 염화나트륨, 인산나트륨, 나트륨산 인산염, EDTA 나트륨, 염화 마그네슘, 황산 마그네슘, 또는 수용성 중합체를 포함할 수 있다. 수용성 중합체는 일반적으로 중합체 사슬에 적어도 10개의 단량체 단위를 함유하며, 물에서 수용액을 형성한다. 예들은 가용성 검, 펙틴, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 히드록시에틸 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 포함한다.
제약학/수의학 분약에 잘 공지된 수용성의 제약학적으로 허용되는 부형제가 제약학적으로 허용되는 수용성 재료로서 한 구체예에서 본 발명에 이용될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 부형제의 예들은, 예를 들어 Martindale, The Extra Pharm-acopoeia, 33판(The Pharmaceutical Press, London, 2002)에 제공되며, 이 책은 본원에 참고자료로 포함된다. 제약학적으로 허용되는 수용성 부형제의 예들은 압축당, 가루설탕, 덱스트레이트, 염화칼륨 또는 슈거 스피어를 포함한다. 두 가지 이상의 부형제가 사용될 수 있다.
제약학적으로 허용되는 수용성 재료의 입자는 바람직하게 20미크론 내지 1mm의 입자 크기를 가진다. 더 바람직하게, 입자의 크기는 약 50 내지 약 200미크론이다.
본 발명의 방법은 본 분야에 잘 공지된 어떤 분무건조 반응기나 유동층 분무 장치에서 수행될 수 있다. 예들은 BWI Huttlin(독일 D-79585 스테이넨 다임러스트라세)에서 제조한 PLC(프로그램가능한 논리 제어장치) Driven TurbojetTM 유동층 코팅기, Niro, Inc(미국 MD 21045 컬럼비아)에서 제조한 PSDTM 제약 분무 건조기, 및 Glatt(미국 NJ 07446 럼세이)나 Vector-Freund(미국 IA 52302 마리온)에서 제조한 유동층 건조기를 포함한다.
본 발명은 면역원 함유 코팅이 유동화된 입자 위에 분무되어 그 위에서 건조된다는 점에서 본 분야에 공지된 분무 건조법과 다르다. 반면에, 건조 분무법에서는 용액이나 슬러리가 공기 스트림안으로 분무되고 중력에 의한 낙하하에서 건조된다. 본 발명의 방법은 비교적 짧은 시간 기간 내에 백신 조성물을 발생시키기 때문에 특히 유리하다. 예를 들어, 2kg 뱃치의 백신 조성물이 1시간 미만으로 제조될 수 있다. 소량의 재료의 냉동건조는 1 내지 3일 또는 그 이상 걸릴 수 있다. 더구나, 본 발명의 조성물은 냉동건조 백신보다 더 안정하다.
하나 이상의 면역원을 포함하는 유체는 바람직하게 분무된 유체를 반응기로 송달하는 노즐 또는 스프레이 헤드를 통해 분무된다. 하나 이상의 면역원을 포함하는 유체는 유동 구역의 기부에서부터, 예를 들어 유동층의 상부까지의 어떤 위치에서 유동화된 입자로 분무될 수 있다. 분무 노즐은 유동층에 내장되거나, 그렇지 않으면 반응기에 위치될 수 있으며, 이로써 하나 이상의 면역원을 포함하는 유체의 스프레이를 유동화된 입자로 송달한다.
반응기의 유동층 작업에서 일반적으로 사용되는 것들을 초과하는 유동화 조건을 이용하는 것은 필수적이지는 않지만 본 발명에 바람직하다. 종래에, 설비 제조자는 유동화된 입자 또는 재료의 가공처리 챔버의 용량의 50% w/v를 초과하지 않도록 권고한다. 유동화된 입자는 반응기 용량의 20/50% w/v를 차지할 수 있지만, 본 발명의 구체예에 따른 방법은 가공처리 중량:반응기 부피가 50% w/v 이상인 것을 허용한다.
본 발명의 특이적 비제한적 구체예에서, 입자는 유동층을 함유하는 반응기, 예를 들어 유동화된 입자를 함유하도록 변형된 분무 코팅 장치안에 로딩되며, 이로써 예를 들어 200 내지 500m2/h의 속도록 유동화가 일어난다.
유동화는 바람직하게 약 30℃ 내지 약 46℃의 온도에서 수행된다.
하나 이상의 면역원을 포함하는 유체의 바람직한 양이 제약학적으로 허용되는 수용성 재료, 예를 들어 당의 유동화된 입자들 위에 분무된다. 입자의 코팅 및 면역원 코팅의 건조는 유동층의 유동화 조건에서 일어난다. 유동화 속도 및 면역원 유체의 유동화 조건으로의 유속은 조절가능하게 변할 수 있고, 이것은 백신 조성물이 원하는 수분 함량으로 건조되는 것을 허용한다. 백신 조성물의 수분 함량은 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w이며, 이는 안정화된 백신 조성물을 제공한다.
재료의 수분 함량은 본 분야에 공지된 방법에 의해 쉽게 측정되며, 이들 방법은 적외선 수분 분석, 예를 들어 Fourier Transfer-Near Infrared(FT/NIR) 분광분석기, 예를 들어 Thermo Electron Corporation(미국 매사츄세츠 월썸)의 Thermo Nicolet Antaris FT/NIR 분석기, 할로겐 가열 수분 분석기(예를 들어, Ohaus Inc,(미국 NJ 07058 파인 브록크)의 MB35 또는 45 수분 분석기)를 포함한다.
안정화된 백신 조성물은 바람직하게 50 내지 400미크론, 더 바람직하게는 50 내지 200미크론의 입자 크기를 가진다.
본 발명의 한 양태에 따른 방법은 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 물 함량을 갖는 백신 조성물의 제조를 허용한다. 바람직하게 물 함량은 약 0.1% w/w 내지 약 4% w/w, 더 바람직하게는 약 0.2% w/w 내지 약 1.5% w/w이다. 냉동건조 기술은 냉동건조 방법의 결과로서 비교적 높은 수분 함량을 야기한다. 냉동건조 백신의 높은 수분 함량은 저장 어려움 및 저장중의 활성 손실과 관련될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따라 제조된 0.1% w/w 내지 약 2% w/w의 수분 함량을 갖는 것과 같은 낮은 수분 함량을 갖는 백신은 특히 안정하며, 주변 온도에서, 예를 들어 15-37℃, 전형적으로 25℃에서 30일간 저장하는 것을 포함해서, 저장중에 활성을 유지한다.
본 발명의 구체예에 따른 안정화된 백신 조성물은 제약학적으로 허용되는 수용성 재료의 면역원 코팅된 입자를 포함하며, 이 조성물은 상기 언급된 바와 같이 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 수분 함량을 가진다. 면역원은 입자를 코팅한다. 입자를 코팅하는데 사용된 면역원 함유 유체는 아미노산, 착물화제, 완충액, 보존제, 안정제, 무기염, 항산화제 및 윤활제 중 하나 이상을 포함하는 다른 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 형성하는데 사용된 면역원 유체에 존재하는 성분들은 일반적으로 건조하는 동안 증발되지 않는다면 입자의 코팅의 일부를 형성한다.
바람직하게, 면역원 코팅은 알루미늄염(명반), 뮤라밀 펩티드와 그 유사체나 유도체, 사포닌(예를 들어, Quillaja 사포닌) 또는 사포닌 함유 화합물(예를 들어, ISCOM), 폴리뉴클레오티드 또는 합성 핵산 유도체, 예를 들어 폴리리보뉴클레오티드, 황-함유 화합물, 예를 들어 Levamisole, 중합체 및 헤테로고리 및 방향족 화합물, 예를 들어 Divema와 플루로닉 폴리올, 아민 및 지질-함유 화합물, 아브리딘, 디메틸독타데실 브롬화 암모늄, 폴리포스파제, 시토카인(예를 들어, 인터페론) 또는 생분해성 유-중-수 에멀젼, 예를 들어 에멀젼형 파라핀과 같은 보조제를 포함한다. 다른 보조제 또는 면역자극이나 면역조절 또는 항원 제공 특성을 갖는 제제와 상업적인 제품들인 Impran, Emunade, Emulsigen, 및/또는 Amphigen도 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 안정화된 백신 조성물이다. 이는 백신 조성물이 25℃에서 30간 저장중에 그 효능을 유지하면서, 예를 들어 예방적 면역성을 발생시키면서 불활성화되지 않음을 의미한다. 추가의 예로서, 바이러스 백신 조성물은 불활성화에 대해 안정하거나, 또는 25℃에서 30일간 저장시 EID50(50% 배 감염성 용량)에서의 드롭이 1 log 미만인 경우 안정하다. 바람직하게, 조성물은 주변 온도에서 30일까지 또는 그 이상의 기간 동안 안정한데, 예를 들어 주변 온도, 예를 들어 15-35℃에서 1 내지 7일, 4 내지 14일, 7 내지 30일, 또는 30 내지 12일 저장 동안 안정하다. 본 분야에 공지된 종래의 백신 조성물과는 달리, 안정화된 백신 조성물은 4℃에서 연장된 기간 동안 저장될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 백신 조성물은 4℃에서 1년까지 또는 그 이상의 기간 동안 저장될 수 있다. 불활성화에 대해 안정화된 백신 조성물은 질환으로부터의 예방을 위해 예방접종이 필요한 사람, 동물, 새, 어류, 또는 다른 피험체인 피험체에게 투여되었을 때 면역 반응을 제공하는데 있어서 활성을 유지한다.
본 발명의 방법 및 그 결과인 백신 조성물은 한 구체예에서 면역원이 면역화된 숙주에서 재생산될 수 있는 생백신을 제공할 수 있다. 예를 들어, 면역원이 바이러스 입자인 경우, 이 바이러스 입자는 본 방법의 종료시에 살아 있으며 감염성일 수 있고, 본 발명의 조성물에서는 감염성이며 불안정화에 대해 안정화될 수 있다. 본 발명의 생백신 조성물은 상기 언급된 바와 같이 주변 온도, 예를 들어 25℃에서 30일까지 또는 그 이상의 기간 동안 안정화될 수 있다.
예를 들어 바이러스 입자나 박테리아를 함유하는 백신 조성물은, 예를 들어 유전자 요법에서 DNA 또는 RNA 서열의 송달을 위한 캐리어(벡터와 같은)로서, 또는 백신으로서 사용될 수 있다. 개발중인 많은 백신 뿐만 아니라 상업적으로 생산되는 백신들은 살아 있는 감독된 바이러스제이며, 이것은 다른 바이러스나 박테리아 단백질, 또는 백신 항원인 다른 항원을 위한 백터나 캐리어로서 사용된다. 바이러스와 같은 입자, 즉 유전적으로 변형되거나 또는 재조합된 바이러스 벡터(예를 들어, 재조합 우두, 아데노바이러스, 바쿨로바이러스)를 포함하는 살아 있는 감독된 바이러스제가 본 발명에 포함된다. 이들 종류의 백신은 질환 예방 외에도 암의 예방과 치료에 사용될 수 있다. 바이러스 벡터 백신은 또한 유전자 요법 및 약물 송달에 사용될 수 있다.
따라서, 면역원은, 예를 들어 유전자 요법, 약물 송달, 암치료 또는 다른 목적에서 DNA 또는 RNA 서열과 같은 핵산 서열의 캐리어로서 작용하는 바이러스 입자 또는 서브-유닛, 또는 박테리아 세포일 수 있다. 이와 같이, 면역원은 면역원성이라기 보다는 캐리어일 수 있다. 그러므로, 여기 사용된 용어 "면역원"은 면역 반응을 유발할 수 있는 존재, 및 반드시 면역 반응을 제공할 수는 없지만, 예를 들어 DNA 또는 RNA 또는 단백질 서열의 캐리어나 송달 시스템으로서 작용하는 존재를 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 백신 조성물은 바람직하게 자유 유동 형태, 즉 상기 언급된 분말과 같은 형태이다. 고도로 농축된 백신이 제공될 수 있다.
매우 간단하게 그리고 비용 효과적으로 양립성의 문제 없이 상이한 백신 분말들을 함께 혼합하여 다가 백신을 제공할 수 있다(백신이 분말이기 때문에). 그러므로, 본 발명은 다가 백신의 제조에서 실질적인 이점을 가진다.
백신 조성물은, 완충 식염수나 경구 투여, 피하 투여, 점안법에 의한 투여, 에어로졸 또는 비강 스프레이 또는 다른 방식의 백신 투여 등에 의해 동물에 투여하는데 적합한 다른 조성물과 같은, 제약학적으로 허용되거나 수의학적으로 허용되는 희석제에 쉽게 용해될 수 있다. 또는 달리, 백신 조성물은 피험체에게 경구적으로 투여하기 위해 캡슐로 형성될 수 있다. 그러한 캡슐은, 예를 들어 젤라틴 캡슐이나 제약 및 수의학 분야에서 사용되는 다른 표준 캡슐을 포함한다. 더 이상으로, 또는 달리, 본 분야에 잘 공지된 대로 백신 조성물은 선택적으로 표준 정제화 부형제 및 담체와 함께 정제로 될 수 있다. 다른 구체예에서 백신 조성물은, 예를 들어 위에서의 분해로부터 제품을 보호하고 및/또는 제품으로부터 활성의 지속 또는 느린 방출을 허용하도록 장(enteric) 코팅으로 코팅될 수 있다.
또한, 자유 유동 백신 분말은, 본 분야에 잘 공지된 대로, 예를 들어 수소나 헬륨과 같은 압축 가스를 사용하여 작은 입자들을 피부를 가로질러 이동시키는 피부를 가로지른 미세 분말 투여에 의해 경피 투여될 수 있으며, 예를 들어 이전에는 PowderJect Pharmaceuticals PLC(영국 옥스포드)였다가 지금은 Chiron Corporation (캘리포니아 에머리빌)의 소유가 된 회사의 PowderJect Systems를 사용한다.
본 명세서 및 청구항 전체에서 문맥상 다른 해석이 필요하지 않다면 용어 "들을 포함한다", 또는 "을 포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 용어들은 서술된 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포괄하며, 어떤 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군도 배제하지 않음을 내포하고 있다고 이해될 것이다.
본 명세서에 있는 어떤 선행기술에 대한 언급은 그 선행기술이 오스트레일리아에서의 통상적인 일반적인 지식의 일부를 형성한다는 것의 인정 또는 어떤 형태의 제안으로서 받아들여지지 않으며 받아들여져서는 안된다.
이제 본 발명의 비제한적인 예시의 양태가 하기 실시예들을 참조하여 설명될 것이다.
발명의 개요
한 양태로서, 여기 개시된 본 발명은 바이러스 입자, 박테리아 세포, 미코플라즈마, 프리온 또는 사람, 동물 또는 수생 종들에서의 다른 질환 원인제, 바이러스나 박테리아와 같은 질환 원인 유기체의 항원 생성물, 그리고 핵산 서열 등의 하나 이상의 면역원을 포함하는 백신을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 불활성화 및 면역원성의 손실로부터 면역원을 안정화시킨다.
본 발명의 가장 광범위한 방법 양태에 따라서, 불안정한 면역원의 안정화된 백신 조성물을 제조하는 방법이 제공되며, 여기서는 하나 이상의 면역원을 포함하는 유체가, 약 25℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 30℃ 내지 40℃의 온도에서 제약학적으로 허용되는 수용성 재료의 유동화된 입자를 함유하는 반응기안으로 분무되며, 이로써 유동화 조건하에서 입자들 위에 면역원이 코팅되어 건조된 다음, 상기 반응기로부터 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 수분 함량을 갖는 건조된 면역원 함유 입자들이 수집되어, 안정화된 백신 조성물을 제공하게 된다.
본 발명의 다른 양태에 따라서, 면역원 코팅된 제약학적으로 허용되는 수용성 재료의 입자들을 포함하는, 바람직하게는 주변 온도에서 안정한 안정화된 백신 조성물이 제공되며, 이 조성물은 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 수분 함량을 가진다.
바람직하게, 면역원은 바이러스 입자, 박테리아 세포, 다른 미생물, 진핵세포 또는 이들의 항원 생성물을 포함한다. 다가 백신 조성물을 제공하기 위해서 면역원은 둘 이상의 상이한 바이러스 입자, 박테리아 세포, 다른 미생물 또는 이들의 항원 생성물 등을 함유할 수 있다.
바람직하게, 바이러스 입자는 하나 이상의 사람 및 동물 바이러스를 포함한다.
사람 바이러스의 예는: A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스; 단순 헤르페스 바이러스 1형 및 2형; 바리셀라-띠 바이러스; 시토메갈로바이러스; 엡스테인-바르 바이러스; 사람 헤르페스 바이러스 6 및 사람 헤르페스 바이러스 7; 인플루엔자 바이러스; 호흡기 세포융합 바이러스; 파라인플루엔자 바이러스; 아데노바이러스 및 리노바이러스; 사람 면역결핍 바이러스 및 렌티바이러스; 사람 유두종 바이러스; 홍역 바이러스; 이하선염 바이러스; 소아마비 바이러스; 풍진 바이러스; 사람 로타바이러스; 마마 바이러스(천연두 바이러스 같은); 일본뇌염 같은 아보바이러스 전염 질환; 진드기-매개 뇌염 및 광견병 바이러스; 황열병 바이러스; 웨스트 나일 바이러스; 및 뎅그열 바이러스를 포함한다.
조류 바이러스의 예는: 닭의 인플루엔자 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 조류 비기관염 바이러스, 조류 헤르페스 바이러스, 가금류 마마 바이러스, 조류 뇌척수염, 감염성 기관지염, 감염성 F-낭병(Infecious Bursal Disease)(감보로병), Marek 병 바이러스, 조류 레오바이러스, 가금류 후두기관염, 산란 저하 증후군 바이러스를 포함한다.
돼지 바이러스의 예는: 돼지 생식기 호흡기 증후군, 구제역 바이러스, 돼지 인플루엔자 바이러스, 돼지 파보바이러스, 가성 광견병, 및 돼지 로타바이러스, 돼지 인플루엔자 바이러스를 포함한다.
고양이과 바이러스의 예는: 고양이 헤르페스 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 범백혈구감소증, 고양이 바이러스성 비기관염, 고양이 칼리시바이러스, 고양이 바이러스성 비기관염, 고양이 코로나바이러스 및 광견병을 포함한다.
개과 바이러스의 예는: 개 디스템퍼 바이러스, 개 아데노바이러스, 파라인플루엔자 및 개 파보바이러스, 개 간염 바이러스, 개 헤르페스 바이러스 및 광견병을 포함한다.
말 바이러스의 예는: 말 뇌염 바이러스(동부, 서부 및 베네수엘라 말 바이러스 뇌척수염), 말 인플루엔자 및 말 헤르페스 바이러스(말 비강폐렴)을 포함한다.
소과 바이러스의 예는: 감염성 소 비기관염, 소 바이러스 설사 바이러스, 소 호흡기 세포융합 바이러스, 코로나바이러스, 구제역 바이러스 및 파라인플루엔자를 포함한다.
바람직하게, 바이러스 입자들은 살아 있다. 본 발명에 따르는 백신 조성물은 자유 유동형 분말이며, 상이한 면역원들을 함유하는 백신들이 종래의 액체 백신 혼합물에서 발생할 수 있는 양립성의 문제 없이 함께 간단히 혼합될 수 있다. 따라서, 두 가지 이상의 상이한 백신 조성물을 함유하는 다가 백신 조성물이 본 발명의 바람직한 양태이다.
바람직하게, 박테리아 세포는 다음의 박테리아 속으로부터 하나 이상의 박테리아를 포함한다: Escherichia, 예를 들어 enterotoxigenic, enteropathogenic, enteroinvasive 및 enteroaggragative E. coli를 포함하는 Escherichia coli; Sal-mon-ella, 예를 들어 Salmonella Typhi 및 Salmonella enteritidis; Haemophilus, 예를 들어 H. influenza Serotype B, Haemophilis parasuis, Heamophilis somnus 및 Haemophilis paragallinarum(Infectious Coryza)를 포함하는 Haemophilus infl-uenzae; Chlamydia, 예를 들어 Chlamydia pneumoniae 및 Chlamydia trachomatis; Neisseria, 예를 들어 Neisseria meningitidis; Vibrio, 예를 들어 Vibrio cholera ; 그룹 A 및 그룹 B Streptococcus, 예를 들어 Streptococcus pneumoniae(폐렴구균) 및 Streptococcus suis ; Legionella, 예를 들어 Legionella pneumophila; Ba-cillus, 예를 들어 Bacillus anthracis; Mycobacterium, 예를 들어 Mycobacterium leprae 및 Mycobacterium paratuberculosis; Clostridium, 예를 들어 Clostridium bolutinum, Clostridium tetani, Clostridium prefringengens 및 Clostridiun Dif-ficile; Pasteurella, 예를 들어 Pasteurella multocida 및 Pasteurella heamolyt-ica; Bordetella, 예를 들어 Bordetella bronchiseptica 및 Bordetella pertussis; Actinobacillus, 예를 들어 Actinobacillus pleuropneumoniae 및 Actinobacillus suis; 그리고 Erysipelothrix rhusiopathiae; Leptospira; Borrelia burgdorferi; Helicobacter pylor ; 및 Corynebacteium diphtheriae를 포함하는 박테리아.
Mycoplasma, 예를 들어 Mycoplasma hyopneumoniae, Mycoplasma galliseptic-um, Mycoplasma synoviae 및 Mycoplasma pneumoniae이 본 발명에서 사용될 수 있다.
바람직하게, 면역원은 질환 원인 바이러스, 박테리아, 및/또는 다른 질환 원인 미생물로부터의 항원 생성물을 포함한다. 그러한 항원 생성물은 바이러스 서브-파티클, 핵산을 갖지 않는 바이러스 입자, 바이러스 단백질, 박테리아 단백질, 박테리아 지질다당류, 당단백질, 탄수화물 또는 전술한 항원 생성물 중 두 가지 이상을 포함한다. 항원 생성물은 아미노산 서열을 포함하는 에피토프이거나, 또는 다당류, 바이러스 및/또는 박테리아 단백질로부터 유래된 재조합 DNA 기술 등에 의해 생성된 항원 및/또는 선택적으로 펩티드나 단백질 같은 캐리어에 콘쥬게이트된 탄수화물 및/또는 지질 서열일 수 있다.
바람직하게, 백신 조성물은 자유 유동 미립자 조성물이다.
바람직하게, 제약학적으로 허용되는 수용성 재료의 면역원 코팅은 아미노산, 단백질, 착물화제, 완충액, 보존제, 안정제, 항산화제, 유화제, 가소제 및 윤활제와 같은 추가 구성물을 포함한다.
바람직하게, 면역원 코팅은 알루미늄염(명반), 뮤라밀 펩티드와 그 유사체나 유도체, 사포닌(예를 들어, Quillaja 사포닌) 또는 사포닌 함유 화합물(예를 들어, ISCOM), 폴리뉴클레오티드 또는 합성 핵산 유도체, 예를 들어 폴리리보뉴클레오티드, 황-함유 화합물, 예를 들어 Levamisole, 중합체 및 헤테로고리 및 방향족 화합물, 예를 들어 Divema와 플루로닉 폴리올, 아민 및 지질-함유 화합물, 아브리딘, 디메틸독타데실 브롬화 암모늄, 폴리포스파제, 시토카인(예를 들어, 인터페론) 또는 생분해성 유-중-수 에멀젼, 예를 들어 에멀젼형 파라핀과 같은 보조제를 포함한다. 다른 보조제 또는 면역자극이나 면역조절 또는 항원 제공 특성을 갖는 제제와 상업적인 제품들인 Impran, Emunade, Emulsigen, 및/또는 Amphigen도 사용될 수 있다.
바람직하게, 백신 조성물은 생백신, 즉 면역화된 피험체에서의 자연스런 바이러스 감염을 의태함으로써 면역 반응을 유도할 수 있는 면역원이다. 생백신 조성물은 4℃ 및 주변 온도, 예를 들어 25℃에서 30일까지 또는 그 이상의 기간 동안 안정할 수 있다. 예를 들어, 면역원이 바이러스 입자인 경우, 바이러스 입자는 본 방법의 종료시에 살아 있으며 감염성일 수 있고 실온 저장시 여전히 안정할 수 있다. 이렇게 제조된 생백신 조성물은 주변 온도, 예를 들어 25℃에서 30일까지 또는 그 이상의 기간 동안 안정하게 저장될 수 있다.
바람직하게, 하나 이상의 면역원을 포함하는 유체는 면역원, 예를 들어 바이러스 입자, 박테리아 세포 또는 다른 미생물, 진핵세포, 또는 바이러스 입자, 박테리아 세포 또는 다른 미생물의 항원 생성물의 현탁액이나 분산액을 함유한다.
하나 이상의 면역원을 포함하는 유체는 면역원을 함유하는 배양 배지나 또는 다른 수성 유체 또는 매질일 수 있다. 유체는 아미노산, 단백질, 착물화제, 완충액, 염, 보존제, 안정제, 항산화제, 유화제, 가소제 및 윤활제와 같은 하나 이상의 추가 구성물을 포함할 수 있다.
실시예 1
Huttlin Turbojet 분무 건조기를 분무된 면역원 함유 유체와의 접촉을 위한 입자의 유동층을 제공하도록 변형시킨다. 구체적으로, Turbojet 분무 건조기를 분무 노즐을 포함시켜 유동층을 제공하도록 변형시켰으며, 분무 노즐은 가공처리 용기의 하부로부터 상향 방향으로 면역원 코팅 유체를 분무한다.
상업적으로 이용가능한 분무 건조 장치는 공기 스트림안으로 용액 또는 슬러리를 분무하고 이 재료가 중력에 의해 낙하하면서 건조되도록 한다. 반면, 본 실시예에서는, 제약학적으로 허용되는 수용성 재료의 입자가 분무 건조기에 첨가되어 유동층을 제공한다. 이 유동층이 면역원 코팅 유체와 함께 분무된다.
건조기는 약 35℃ 내지 약 42℃의 온도에서 작동되었다.
실시예 2
만니톨 또는 덱스트로스 일수화물의 형태인 당 입자를 실시예 1의 유동층안에 로딩하고, 35℃ 또는 42℃의 온도에서 공기와 함께 유동화시켰다. 이 유체 공기 부피는 200cm/hr이었다.
조류 감염성 기관지염 바이러스 H120에 대한 상업적으로 이용가능한 백신을 에테르로 1:1 희석했다.
(a) 5% 수크로스, 5% 탈지우유, 정제 멸균수 90% 까지; 또는
(b) 젤라틴, 덱스트란, pH 7 인산염 완충액, 이-나트륨 EDTA, 만니톨, 에그 알부민 및 글리신을 함유하는 용액
다음에, 결과의 유체 함유 바이러스 입자를, 200cm/hr의 유체 공기 부피에서 2kg 뱃치 당 12g/분의 분무 속도로 유동화된 당 중심 재료 위에 분무했다.
적외선 수분 분석기를 사용하여 측정한 0.1 내지 8%의 수분 함량으로 유동층으로부터 백신 조성물을 회수했다. 다른 수분 함량 측정으로서, 수분 함량의 종말점으로서 물의 활동도가 측정될 수 있다.
다음에, 백신 조성물을 동일한 부피의 식염수를 사용하여 복원시키고, 이 백신 조성물을 닭의 배에 주사한 다음, 배 감염성 용량 EID50을 측정하여 닭의 배에서 바이러스 감염성을 측정했다. 바이러스 효능이 백신 조성물에 대해 증명되었다. 닭의 배에서의 바이러스 감염성에 의해 테스트한 바에 따르면 백신 조성물은 주변 온도(25℃)에서 7일간 저장한 후에 안정했고 감염성이었다.
H120 바이러스는 -15℃ 내지 -20℃에서의 저장을 필요로 하며, 매우 온도 민감하다. 따라서, 이 실시예는 백신 안정화를 보여준다.
실시예 3
실시예 3의 방법은, 동일한 부피의 안정화 매질(b)와 혼합된 H120 조류 감염성 기관지염 백신을 함유하는 유체와 함께 분무되는, 유동화된 만니톨 입자를 사용하여 수행했다. 결과의 유체를 유동화된 만니톨 입자 위에 분무했다. 2.51%의 수분 수준을 갖는 자유 유동 미립자 조성물을 회수했다. 이 방법은 종료되기까지 보통 20 내지 30분 걸렸다.
동일한 양의 백신 유체를 3일간에 걸쳐 냉동건조시켰다. 다음에, 실시예 2에 따라서 닭 배에서의 바이러스 감염성을 측정하여 최종 제품을 백신 효능에 대해 시험했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
두 제품의 효능이 동일함을 알 수 있었다.
이 실시예는 본 발명에 따른 건조된 백신 조성물이 제조 후 냉동건조된 백신과 동일한 효능을 가졌다는 것을 증명한다. 이들 시험에서 두 조성물은 식염수를 사용하여 복원된 다음 닭의 배 모델에서 시험되었다.
건조된 조성물을 약 30분 후 회수했다. 이것은 냉동건조 재료를 제조하는데 필요한 3일의 시간과 바로 대비된다.
실시예 4
25℃ 또는 35℃에서 저장시 감염성의 손실에 의해 측정한 백신 조성물의 효능을 이 실시예에서 시험했다.
백신 조성물은 H120 백신 또는 조류 감염성 F-낭병(IBD)에 대한 백신을 사용하여 실시예 3에 따라서 제조했다.
백신 조성물을 동일한 냉동건조된 제제와 비교했다.
이 실시예에서 백신 효능은 닭 배에서의 백신 감염성에 의해 측정했다.
35℃에서 7일 저장한 후 본 발명의 백신 조성물의 효능(EID50)은 1 log 미만까지 감소되었으며, 이로써 저장시에도 매우 높은 효능의 백신을 제공한다. 반면에, 냉동건조 백신은 냉동건조된 H120 바이러스에 대해 3.12 log까지, 그리고 IBD 냉동건조 백신에 대해 1.5 log까지 떨어졌다. 안정성을 25℃에서 저장에 대해 시험했다. 25℃에서 30일 저장한 후 H120 백신에 대한 본 발명의 백신 조성물은 저장중에 1 log 미만까지 떨어졌다. IBD 백신 조성물에 대해서는 본 발명의 백신 조성물에 대해서 30일 저장한 후 효능이 0.85 log 감소되었다. 반면에, 비교로서 냉동건조 IBD 백신을 사용한 것은 효능이 1.62 log까지 떨어졌다.
결과를 도 1에 나타내며, 여기서 IBH120-VB 및 IBD-VB는 25℃에서 30일간 저장된 조류 감염성 기관저염 H120 백신 및 조류 감염성 F-낭병 백신을 각각 함유하는 본 발명의 백신 조성물을 말한다.
실시예 5
뉴캐슬병
백신 조성물을 뉴캐슬병 바이러스("ND", La Sota 균주)를 사용하여 실시예 3의 방법에 따라서 제조했다.
백신 조성물을 25℃에서 30일간 저장했고, 동일한 조건하에서 저장된 동일한 바이러스의 냉동건조 샘플과 비교했다. 30일 후, 실시예 2에 따라서 닭 배에서 바이러스 활성을 평가했다. 본 발명의 조성물은 30일 후 안정하고 효과적이었으며, 단지 0.9 log의 바이러스 활성 감소를 나타냈다. 반면에, 냉동건조 조성물은 동일한 기간에 걸쳐서 1.7 log의 바이러스 활성 감소를 나타냈다. 이들 결과를 도 1에 나타낸다. 도 1은 본 발명의 조성물(ND-VB)과 냉동건조된 뉴캐슬병 바이러스(ND-FD)에 대한 초기 활성으로부터 바이러스의 활성의 감소를 도시한 것이다. 이 막대 그래프의 첫번째 및 두번째 음영진 칼럼이 이 실험에 해당한다.
25℃에서 30일간 저장하는 것은 백신 저장에 대한 극한의 조건을 나타낸다. 이런 조건하에서조차 본 발명의 백신 조성물은 상당한 바이러스 활성을 나타내며, 25℃에서 30일의 저장 기간에 걸쳐서 1 log 미만의 감염성 감소를 나타낸다.
실시예 6
실시예 5의 뉴캐슬병 백신의 면역원성을 닭에서 시험했다. 4일 된 SPE 닭을 연구에 사용했다. 각 군에 대해서 10마리의 닭을 사용했다: ND-VB(본 발명에 따른 뉴캐슬병 백신), ND-FD(냉동건조된 뉴캐슬병 백신), 및 백신을 받지 않은 대조군. 투여된 냉동건조 조성물의 EID50/2g(면역시킬 수 있는 감염성 용량)는 ND-VB 조성물보다 0.8 log 더 높았다. 각 닭은 지정된 백신을 비강 투여로 4mg 받았다. 이들의 혈청 샘플을 혈청 연구를 위해 7일 마다 수집했다. 혈청에서의 적혈구응집-억제(HI) 항체 역가를 표준 마이크로법에 따라서 뉴캐슬 바이러스(La Sota) 4HA50 역가와 1% 닭 적혈구 용액을 사용하여 측정했다. (참고자료: Allen, W. H. 및 R. E. Gough. "A standard Haemagglutination inhibition test for Newcastle disease. 1 A comparison of macro and micro methods." Vet. Rec. 95:120-123(1974)).
결과를 표 2에 나타낸다.
대조군은 뉴캐슬 바이러스에 대한 무시할 만한 항체 역가를 나타냈다. 본 발명의 조성물 및 냉동건조 조성물은 뉴캐슬병 바이러스에 대해 상당한 특이적 항체 역가를 나타냈다.

Claims (42)

  1. 하나 이상의 면역원을 포함하는 유체를 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 제약학적으로 허용되는 수용성 재료의 유동화된 입자를 함유하는 반응기안으로 분무함으로써 유동화 조건하에서 이 입자들 위에 면역원을 코팅하고 건조시킨 다음 상기 반응기로부터 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 수분 함량을 갖는 건조된 면역원 함유 입자들을 수집하여 안정화된 백신 조성물을 제공하는 것을 특징으로 하는 불안정한 면역원의 백신 조성물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 면역원은 바이러스 입자, 박테리아 세포 또는 다른 미생물, 또는 이들의 항원 생성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 면역원은 바이러스 입자 또는 박테리아 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 면역원은 단백질, 펩티드, 당단백질, 또는 당지질, 또는 다당류로부터 선택된 바이러스 또는 박테리아 유래 면역원을 포함하며, 이들은 선택적으로는 피험체의 면역화시에 면역원이 유래된 바이러스 또는 박테리아에 대한 면역 반응을 자극하는 캐리어와 결합되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 면역원을 포함하는 유체는 바이러스 입자 또는 박테리아 면역원을 포함하는 유체를 제공하도록 안정화 희석제와 혼합된 바이러스 백신 또는 박테리아 백신 제제인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 온도는 약 30℃ 내지 약 46℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 수분 함량은 0.1% w/w 내지 2.6% w/w인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 수분 함량은 0.2% w/w 내지 1.5% w/w인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 면역원을 포함하는 상기 유체는 바이러스 입자, 박테리아 세포 또는 다른 미생물, 진핵세포, 또는 상기 면역원들의 항원 생성물로부터 선택된 면역원의 현탁액 또는 분산액인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 면역원을 함유하는 상기 유체는 하나 이상의 아미노산, 단백질, 착물화제, 완충액, 보존제, 안정제, 무기염, 금속 항산화제, 윤활제 및 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 배양 배지, 백신 조성물 또는 다른 유체중에 있는 바이러스 입자 또는 박테리아 세포는 희석제로 희석되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 수용성 재료의 상기 입자는 하나 이상의 단당류, 이당류, 다당류, 탄수화물, 수용성 펩티드, 무기염, 수용성 중합체 또는 제약학적으로 허용되는 수용성 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 수용성 재료는 하나 이상의 당을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 수용성 재료는 20미크론 내지 1mm의 입자 크기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 입자 크기는 50미크론 내지 200미크론인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응기는 면역원 함유 유체가 유동화된 입자 위에 분무되어 그 위에서 건조되는 분무건조 반응기 또는 유동층인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 하나 이상의 면역원을 포함하는 유체는, 분무된 유체를 반응기안으로 송달하는 노즐이나 스프레이 헤드를 통해 분무되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 입자는 200 내지 500m2/h의 속도로 유동층을 함유하는 반응기에서 유동화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 안정화된 백신 조성물은 25℃에서 30일간 저장시 안정하며 효능 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, 백신 조성물은 자유 유동 미립자 재료인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상이한 면역원들을 함유하는 둘 이상의 자유 유동 안정화 백신 조성물을 함께 혼합하여 다가 백신 조성물을 제공하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 3 항에 있어서, 상기 바이러스 입자 또는 박테리아는 DNA 서열, RNA 서열 또는 백신 항원의 송달을 위한 캐리어인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 3 항에 있어서, 상기 바이러스 입자 또는 박테리아는 유전적으로 변형된 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 수분 함량을 갖는 제약학적으로 허용되는 수용성 재료의 면역원 코팅된 입자를 포함하는 안정화된 백신 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 면역원은 바이러스 입자, 박테리아 세포 또는 다른 미생물 또는 이들의 항원 생성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  26. 제 24 항에 있어서, 면역원은 바이러스 입자 또는 박테리아 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 면역화된 숙주에서 재생산될 수 있는 살아 있는 바이러스 입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  28. 제 24 항에 있어서, 면역원은 단백질, 펩티드, 당단백질, 또는 당지질, 또는 다당류로부터 선택된 바이러스 또는 박테리아 유래 면역원을 포함하며, 이들은 선택적으로는 피험체의 면역화시에 면역원이 유래된 바이러스 또는 박테리아에 대한 면역 반응을 자극하는 캐리어와 결합된 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  29. 제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃에서 30일간 저장시 안정하며 효능 있는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  30. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 수용성 재료는 단당류, 이당류, 다당류 또는 탄수화물, 수용성 펩티드 또는 펩티드들, 젤라틴, 무기염 또는 수용성 중합체, 또는 제약학적으로 허용되는 수용성 부형제 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 수용성 재료는 하나 이상의 당을 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  32. 제 24 항에 있어서, 다가 백신을 제공하도록 둘 이상의 상이한 면역원 코팅 입자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  33. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역원은 핵산 서열 또는펩티드 또는 폴리펩티드의 캐리어인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  34. 제 24 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 50미크론 내지 400미크론의 입자 크기를 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 입자 크기는 50미크론 내지 200미크론인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  36. 제 24 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원 코팅 입자는 하나 이상의 아미노산, 단백질, 착물화제, 완충액, 보존제, 안정제, 무기염, 항산화제, 윤활제 및 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  37. 제 24 항에 있어서, 자유 유동 미립자 조성물인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  38. 제 24 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이나 사람에게 투여했을 때 면역원성인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  39. 제 24 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 인체 또는 동물용 백신인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  40. 제 39 항에 있어서, 뉴캐슬병, 감염성 기관지염, 콕시디움 설사증, 가금류 마마, 가금류 콜레라, 레오바이러스 유발 건막염(바이러스 관절염), 가금류 후두기관염, 조류 뇌척수염, 감염성 F-낭병(IBD), Marek병, 살모넬라 감염, 미코플라즈마 갈리셉티쿰 감염, 조류 비기관염, 조류 헤르페스 및 미코플라즈마 하이오뉴모니아, 산란 저하 증후군, 감염성 코감기(헤모필리스 파사갈리나럼), 미코플라즈마 시노비에 또는 조류 레오바이러스의 예방을 위한 가금류 백신인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  41. 제 39 항에 있어서, 흉막폐렴균, 위축성 비염, 가성 광견병, 돼지 단독, 돼지 파보바이러스, 대장균 장내독소증, 미코플라즈마 하이오뉴모니아, 인플루엔자, 렙토스피라, 대장균 감염, 돼지 생식기 및 호흡기 증후군(PRRS), 보르데텔라 및 A형 및 D형 뮬토시타 감염, 헤모필루스 파라수이스 감염, 웰치균 감염, 로타바이러스 감염, 연쇄상구균 감염, 글래서병, 폐렴, 보르데텔라 브론키셉티카 감염의 예방 또는 치료를 위한 돼지 백신인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  42. 제 39 항에 있어서, 인플루엔자, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 헤르페스 단순 바이러스(2형), 소아마비, 디프테리아, 백일해, 헤모필루스 B형 인플루엔자(Hib), 홍역, 유행성 이하선염, 풍진, 장티푸스열, 수두(치킨 폭스), 뎅그열, 엡스타인-바르 바이러스 감염, 사람 유두종 바이러스 감염, 폐렴구균 감염, 수막구균 감염, 폐렴알균 감염, 바이러스 수막염, 로타바이러스 감염, 진드기-매개 뇌염, 여행중 설사, 콜레라, 황열병 또는 결핵의 예방을 위한 인체용 백신인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
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