KR20050081631A - 녹나무 추출물을 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 녹나무 추출물을 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 녹나무 추출물은 대식세포를 염증유도 물질인 LPS로 자극하는 염증반응의 주체가 되는 단핵 식세포 모델에서 염증 전구 사이토킨(염증 전구물질)인 TNF-α, IL-6, IL-1β 형성 억제 및 iNOS, COX-2의 발현 및 NO의 생성억제를 나타냄과 동시에 높은 항산화 효과를 나타내므로, 본 발명의 녹나무 추출물을 함유한 조성물은 염증반응에 의해 유발되는 여러 염증성 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물로서 의약품 및 건강기능식품에 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 녹나무 추출물을 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증이란 외부 세균의 침입에 의하여 형성되는 농양의 병리적 상태를 뜻하며, 염증반응은 생체의 세포나 조직에 어떠한 기질적 변화를 가져오는 침습으로 인한 손상을 수복 재생하기 위한 생체 방어 반응과정으로, 조직(세포)의 손상이나 외부감염원(박테리아, 곰팡이, 바이러스, 다양한 종류의 알레르기 유발물질)에 감염되었을 때 국소 혈관과 체액 중 각종 염증 매개인자 및 면역세포가 관련되어 효소활성화, 염증매개물질 분비, 체액 침윤, 세포이동, 조직 파괴 등 일련의 복합적인 생리적 반응과 홍반, 부종 발열 통증 등과 같은 외적 증상을 나타낸다. 정상인 경우 염증반응은 외부감염원을 제거하고 손상된 조직을 재생하여 생명체 기능회복작용을 하지만, 항원이 제거되지 않거나 내부물질이 원인이 되어 염증반응이 과도하거나 지속적으로 일어나면 질환의 주요 병리현상(과민성 질환, 만성염증)이 되며, 수혈, 약물투여, 장기이식 등 치료과정에서도 장해요인이 된다.
사람의 신체방어는 면역반응을 통하여 병원체로부터 보호받을 수 있는데, 바이러스나 박테리아와 같은 외래 미생물에 대한 생체방어 기작으로는 자연면역(innate immunity)과 특이면역(specific immunity)으로 나뉘어지며, 이는 면역관련 세포에서 주로 분비되는 사이토킨(cytokine)에 의해서 매개된다(Klaus, B., Immunology Letters., 19, pp183- 192, 1988).
내독소(endotoxin)로 잘 알려진 LPS(lipopolysaccaride)는 그람-음성세균의 세포외막에 존재하며, 단핵식세포(macrophage 또는 monocyte)로부터 다양한 염증 발병 인자로 알려진 TNF-α(tumor necrosis factor-α), IL-6(interleukin-6), IL-1β(inter leukin-1β)와 같은 염증 전구 사이토킨(pro-inflammatory cytokines)을 증가시키는 것으로 알려져 있다(An, S. J. et al.,
Int. Immunopharmacol.,
2
,
1173 - 1181. 2002; Scott, M. G. et al.,
Crit. Rev. Immunol., 20
, pp407 - 431, 2000; Ashutosh, K. M. et al., Cell Immunol., 219
, pp1 - 10, 2002). TNF-α와 같은 다 기능성(multifunctional) 사이토킨은 정상조직에서 발현될 뿐만 아니라 병변과정에서 그 발현 정도가 증가되며, 특히 암 촉진 과정에서 일어나는 피부염증에 중요한 역할을 한다(Groves, R. W. et al., J. Dematol., 32, pp345 -352 1994; Wakefield, P. E., et al., J. Am. Acad. Dermatol., 24, pp675- 685, 1991). TNF-α가 인간의 염증성 피부질환과 관련이 있음은 이미 많이 보고 되어있다(Pigue P. F., et al., J. Exp. Med., 173, pp673- 679, 1991) 그리고, 류마티스 관절염에서 TNF-α와 IL-6 같은 사이토킨의 발현은 상당히 증가되며 신경계 조직 손상등을 일으킨다(Ishii R., M. et al., Biochimica. et. Biophysica. Acta., 1620, pp108 - 118, 2003).
체내 염증과정에서는 과량의 NO(nitric oxide) 및 PGE2 (prostaglandin E2) 등의 염증인자가 NOS(NO synthase) 및 COX (cyclooxygenase)에 의해 형성된다. 이중 NO는 NOS라는 유도성(inducible) 또는 상존성(constitutive) 효소에 의하여 생성되어지는 반응성 라디칼(radical)로서(Choi, B. M. et al., Kor. J. Immunol., 18, pp551 - 558, 1996) 체내 방어기능, 신호전달기능, 신경독성, 혈관확장 등의 다양한 생리 기능을 가지고 있다(Nathan, C., EASEB J., 6, pp3051- 3064, 1992). NOS는 물리 화학적 성상에 따라 3종류의 동종 효소로 나누어지는데(Gaby, W. et al., J. Biol. Chem.,
272(26), pp11679- 11687, 1997) 세포 속에서 계속적으로 존재하기 때문에 타입 Ⅰ(neuronal NOS)과 타입 Ⅲ (endothelial NOS)는 지속적 NOS(constitutive NOS)로 분류되며(Hartmut et al., J. Biol. Chem..,
271(11), pp6039 -6044, 1996), 상대적으로 일부 세포에서 LPS 및 사이토킨, 박테리아 독소 같은 특수한 자극제들에 노출되는 경우에만 발현되는 Type Ⅱ(inducible NOS)로 나누어진다(Stuher et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
88(17). pp7773 - 7777, 1991; lida et al.,
J. Biol. Chem., 267(35), pp25385 - 25388, 1992). 이들 중 iNOS에 의한 NO 생성이 절대적으로 많으며 이는 병리적으로 중요한 작용을 한다(Ohshima, H et al., Mutat. Res., 305(2), pp253- 264, 1994). 일반적인 NO의 형성은 박테리아를 죽이거나 종양을 제거시키는 중요한 역할을 하지만, 병리적인 원인에 의한 과도한 NO의 형성은 염증을 유발시키게 되며 조직의 손상, 유전자 변이 및 신경 손상 등을 유발한다(Weisz, A. et al., Biochem J., 316, pp209- 215, 1996).
COX(Cyclooxygenase)는 아라키돈 산(arachidonic acid)을 PGs (prostaglandins)로 전환시키는 효소로써 COX-1과 COX-2로 분류된다(Kim R. G. et al., Yakhak Hoeji,
46(5), pp343 - 347, 2002). COX-1은 체내에서 혈소판의 형성, 위벽보호, 신장기능의 유지, 혈소판의 형성에 필요한 프로스타글란딘(prostaglandin)의 합성 등 정상적인 생체기능에 작용한다(Masferrer J. L. et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
91(25), pp3228- 3232, 1994). COX-2는 동물이나 인간의 염증반응 부위에서 발견된다. 따라서, COX-2에 의한 프로스타글란딘의 합성은 염증반응을 매개하는 것으로 여겨지고 있으며, 염증매개물질인 PGE2를 형성시킨다. PGE2(Prostaglandin E2)는 염증반응, 면역반응 및 혈관신생(angiogenesis) 촉진 등 암 발생에도 깊이 관여하고 있는 것으로 알려져 있다(Seibert, K. Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA,
91(25), pp12013 - 12017, 1994; Masferr, J. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA,
91(25)
, pp3228 - 3232, 1994).
따라서, 발암촉진 단계와 밀접한 관계가 있는 염증단계에서 중추적 역할을 하고 있는 사이토킨의 발현을 저해시키거나 COX-2 활성저해에 기인하는 PGE2의 생성 억제, 그리고 NO 억제를 통해 염증 전구 분자(pro-inflammatory molecule)의 증가를 수반하는 병변 과정을 조절할 수 있을 가능성이 높다.
이러한 염증반응에 의해 발생하는 염증성 질환에는 동맥경화 외에 위염, 대장염, 관절염, 신장염, 간염, 암 또는 퇴행성 질환(Gobert A. P. et al., J. Immunol.,
168(12), pp6002-6006, 2002; Dijkstra G. et al., Scand. J. Gastroenterol., 37(5), pp546-554, 2002; Sakac V. and Sakac M. Med. Pregl.,
53, pp463-474, 2000; Albrecht E. W. et al., Am. J. Transplant,
29(5), 448-453, 2002; Ramachandran A. et al., Free Radical Biol. Med., 33(11), pp1465-1474, 2002; Sartor L. et al., Biochemical Pharmacol.,
64, pp229-237, 2002; Sadowska-Krowicka H. et al., Proc. Soc. Exp. biol. Med., 217(3), pp351-357, 1998, Lo A-H. et al., Carcinogenesis, 23(6), pp983-991, 2002) 등이 포함된다.
현재까지 비스테로이드성 항염증 약물(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)의 사용으로 인한 염증의 감소는 상당한 기간 동안 통증의 완화를 초래해 왔으며, 비마약성 진통제(아스피린 등)의 대부분 역시 항염증 효과를 가지므로 급성 및 만성 염증 질환의 치료에 적절히 사용되어 왔다(Ellis, G. et al., Drug News & Perspec,
7, pp25 - 26, 1994). 그러나 장기간 사용할 때 변비를 유발하며, 중심 신경계에 작용하여 두통, 어지러움증, 이상감각, 신경질적인 증상을 유발시키며, 간혹 정신병도 발생하는 등 치료법에 있어서 부작용의 심각성이 너무 크기 때문에 새롭거나 개선된 치료제 개발은 필수적이고 시급하다고 할 수 있다(Cho, K. H. et al., Kor. J. Clin. Oharmacol. Ther., 9(2), pp197 - 205, 2001).
이러한 부작용을 극복하는 문제와 관련지어 최근에는 민간에서 사용되고 있는 천연물에서 그 활성 성분을 찾으려는 연구들이 활발히 진행되고 있고, 이에 따라 여러 생리활성 물질들이 알려지고 있다. 그 예로, 오래된 코감기, 관절통, 습관성 유산 등의 증상 치료시 민간에서 사용되고 있는 겨우살이의 추출물이 폐종양, 유방암, 대장암 등에서 항암 효과를 나타낸다고 보고되어 있으며(Khwaja, T. A. et al., Oncology, 43(4), pp42 - 50, 1986; Kuttan et al., Carcinogenesis,
17, pp1107 - 1109 1996; Antony, S. et al., J. Exp. Clin. Cancer Res.,
16, pp159 - 162, 1997), 마늘 성분인 디아릴 디설파이드(diallyl disulfide)의 유방암 세포주(MCF-7)에 대한 세포사멸 유도기전에 관한 연구가 보고되어 있다(Park, H. L. et al., J. Korean Surg. Soc., 61(2), pp119 -121, 2001). 또한, 녹차 잎 등에서 얻어지는 페놀 화합물(phenolic compound)인 EGCG((-)- epigallocatechin gallate)는 사람의 연골세포에서 IL-1β로 유도된 염증성 매개인자의 억제효과가 있음이 보고되어 있다(Singh, R. et al.,
Arthritis Rheum.,
46(8), pp2079 - 2086, 2003; Ahmed, S. et al.,
Free Radic. Biol. Med., 15(33), pp1097 - 1105. 2002). 또한, 한방에서 천식, 기침 및 감기의 치료제로 이용되고 민간에서 황달, 성홍렬, 류머티스성 관절염 치료에 사용되고 있는 넘취의 정유성분도 항염 효과가 있음이 입증되었다(Kim, R. G. et al., Yakhak Hoeji,
46(5), pp343 - 347, 2002).
녹나무(Cinnamomum camphora Sieb.)는 우리나라에서도 제주도에서만 자라는 나무로(Lee, N. H. et al., Kor. J. Pharmacogn., 32(3), pp175 - 180, 2001) 장목 또는 예장 나무라고도 부르며 겨울에도 잎이 떨어지지 않는 상록활엽수이다. 녹나무과에 속하는 식물로서 높이 20 m, 흉고 직경 2 m에 이르며 병해충이 없고 생육이 좋고 수명이 긴 특징이 있다. 녹나무에 들어 있는 향기 성분은 캄파, 사프롤, 씨네올 등의 정유성분으로 녹나무 목질과 잎, 열매에 1 % 가량 들어 있으며 정유는 나무줄기를 토막내어 수증기로 증류하여 얻는다(Miyazawa, M. Y. et al., Nat. Prod. Lett.,
15(1), pp63 - 69, 2001; Yang, Y. H. et al., Korean J. Medicinal. Crop. Sci.,
10(2), pp20 - 66, 2002). 이렇게 해서 얻은 정유를 '장뇌'라 부르며, 민간에서는 신경쇠약, 간질, 방광염, 신우신염 등에 치료약으로 쓰이고 흥분제나 강심제로도 널리 알려져 있다. 특히 일본에서는 장뇌를 매우 귀중히 여겨 우리나라의 인삼처럼 국가 전매품으로 취급하고 있으며, 제주도에서는 녹나무가 민간에서 암 치료약으로 사용되어 왔다. 그러나 녹나무의 이러한 성분의 생리 활성에 대한 보고는 거의 없는 실정이다.
또한, 상기와 같은 염증반응 억제 및 염증질환의 치료를 위해서, 여러 가지 항염증 물질이 연구, 개발되었는데, 한국공개특허 특2002-0048703에서는 항염증 작용을 하는 프레닐화된 프라보노이드 유도체들 및 이들을 함유하는 고삼 추출물을 개시하고 있고, 한국공개특허 특2003-0001658에서는 항염증 작용을 하는 곰취 추출물 및 그 분획물에 대해 개시하고 있다.
그러나, 상기 문헌 어디에도 녹나무의 항염증 활성에 대해서는 개시 및 교시된 바 없다.
이에 본 발명자들은 녹나무 추출물이 RAW264.7 세포를 LPS(1 ㎍/㎖)로 자극하는 염증 반응의 주체가 되는 단핵 식세포 모델에서 염증 전구 사이토킨 생성과 iNOS, COX-2의 발현 및 NO의 생성을 억제함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 대식세포를 염증유도 물질인 LPS로 자극하는 염증반응의 주체가 되는 단핵 식세포 모델에서 염증 전구 사이토킨인 TNF-α, IL-6, IL-1β 형성 억제 및 iNOS, COX-2의 발현 및 NO의 생성억제를 나타냄과 동시에 높은 항산화 효과를 갖는 녹나무 추출물을 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 녹나무(Cinnamomum camphora Sieb.) 조추출물, 비극성 용매 가용 추출물 및 극성 용매 가용 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 녹나무 조추출물은 물 및 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급 알콜 및 이들의 혼합용매, 바람직하게는 메탄올에 가용한 추출물을 포함한다.
또한, 상기 녹나무 비극성 용매 가용 추출물은 헥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드 또는 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매, 바람직하게는 에틸아세테이트에 가용한 추출물을 포함한다.
또한, 상기 녹나무 극성 용매 가용 추출물은 아세톤, 부탄올, 에탄올, 메탄올 또는 물과 같은 극성용매, 바람직하게는 n-부탄올로 추출한 것을 포함한다.
상기 녹나무 조추출물, 비극성 용매 가용 추출물 및 극성 용매 가용 추출물은 녹나무 잎, 줄기, 뿌리, 수피, 목재 또는 열매, 바람직하게는 녹나무 잎 추출물을 사용할 수 있다.
또한 상기 염증성 질환에는 염증 및 위염, 대장염, 관절염, 신장염, 간염, 동맥경화, 암 또는 퇴행성 질환 등이 포함된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 녹나무 조추출물, 비극성 용매 가용 추출물 및 극성 용매 가용 추출물은 하기와 같이 수득될 수 있다.
본 발명의 녹나무를 채집하여 음건한 다음 마쇄기로 갈아 미세분말화한 후, 녹나무 시료 중량의 20 배에 달하는 부피의 물 및 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급알콜 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매로, 바람직하게는 메탄올로 약 5 내지 80 ℃, 바람직하게는 약 24 ℃에서 약 12일 내지 72시간, 바람직하게는 약 24시간 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여, 진공여과에 의해 상층액을 회수한 다음, 상기의 과정을 2 내지 5회, 바람직하게는 2회 반복 수행하여 상층액을 모으고 감압농축하여 녹나무 조추출물을 수득할 수 있다.
또한 본 발명의 녹나무 비극성 용매 가용 추출물은 상기의 녹나무 조추출물을 증류수에 현탁한 후, 이들 현탁액의 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 55배 부피의 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름과 같은 비극성 용매를 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회 비극성용매 가용층을 추출, 분리하여 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다(Harborne J.B. Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis,
3rd Ed., pp6-7, 1998).
더욱 바람직하게는 상기 공정으로 수득된 녹나무 조추출물, 바람직하게는 녹나무 메탄올 추출물에 물 및 n-부탄올, 헥산, 에틸아세테이트 등의 유기용매를 극성이 낮은 용매부터 극성이 높은 용매순으로, 바람직하게는 헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올, 물의 순으로 순차적으로 용매분획, 감압농축하여 녹나무 헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올 분획물을 수득할 수 있다.
본 발명은 상기의 제법으로 얻어진 녹나무 조추출물, 비극성 용매 가용 추출물 및 극성 용매 가용 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 녹나무는 오랫동안 생약으로 사용되어 오던 약재로서 이로부터 추출된 본 발명의 추출물들 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
상기와 같은 방법으로 얻어진 녹나무 메탄올 추출물 및 각 용매 분획물이 RAW264.7 세포를 LPS(1 ㎍/㎖)로 자극하는 염증 반응의 주체가 되는 단핵 식세포 모델에서 염증 전구 사이토킨인 TNF-α, IL-6 및 IL-1β 생성과 iNOS, COX-2의 발현 및 NO의 생성을 억제하는 효과를 검색한 결과, 모든 분획에서 염증 전구 인자들의 발현 억제 효과를 확인하였으며, 그 중, 에틸아세테이트 분획물의 발현 억제 효과가 가장 탁월함을 확인할 수 있었다.
본 발명의 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.02 내지 50 중량 %로 포함한다.
본 발명의 추출물을 포함하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 추출물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 염증성 질환의 예방 및 개선 효과를 나타내는 상기 녹나무 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 상기 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한, 염증성 질환의 예방 및 개선 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량 %로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 추출물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 추출물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 녹나무 조추출물의 제조
제주도에 자생하고 있는 녹나무의 잎을 채취하여 음건한 다음 마쇄기로 갈아 미세 분말로 한 후, 미세 분말 시료 50 g을 80 % 메탄올 1 ℓ로 24 ℃에서 24 시간동안 추출한 후 진공 여과하여 여과액을 회수하는 과정을 2회 반복하여 여과액을 모은 후, 감압 농축하여 조추출물로써 녹나무 메탄올 추출물 23.8 g을 수득하였다(도 1 참조).
실시예 2. 녹나무 용매별 분획물의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 조추출물인 녹나무 메탄올 추출물 23.8 g을 계통적 추출방법(우원석, 천연물화학 연구법, 민음사, pp9-15, 1995)을 이용하여 하기와 같이 녹나무 용매별 분획물을 수득하였다.
이 때, 상기 실시예 1에서 얻은 조추출물인 녹나무 메탄올 추출물 23.8 g을 물 1 ℓ에 현탁시킨 후에, 각각 헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올, 물순으로 극성이 낮은 용매부터 극성이 높은 용매순으로 순차적으로 용매분획하였다. 먼저 물 1 ℓ에 현탁시킨 녹나무 메탄올 추출물에 헥산 1 ℓ를 첨가하여 용해한 다음, 이를 분획여두에서 헥산층에 용해되는 성분만 분리해서 진공건조하였다. 이 과정을 2회 반복 수행하여 녹나무 헥산 분획물을 수득하였다(0.96 g). 남은 수층에 에틸아세테이트 1 ℓ를 첨가하여 분획여두에서 에틸 아세테이트층에 용해되는 성분만 분리해서 진공건조하였다. 이 과정을 2회 반복 수행하여 녹나무 에틸 아세테이트 분획물을 수득하였으며(2.03 g), 남은 수층에 n-부탄올 1 ℓ를 가하여 상기와 같은 방법으로 수행하여 녹나무 n-부탄올 분획물을 수득하였다(3.99 g). 마지막으로 남은 수층을 감압 농축하여 녹나무 수층 분획물을 수득하였다(1.97 g)(도 1 참조).
실험예 1. 시약 및 세포 배양
1-1. 시약
LPS(Lipopolysaccharide; E. coli serotype 0111:B4)는 시그마사(St. Louis. MO. USA)로부터 구입하여 사용하였으며, 인터페론-델타( Interferon-γ; mIFN-γ, recombinant E. coli)는 로슈사(Roche, Germany)로부터 구입하여 실험에 사용하였다.
1-2. 세포 배양
쥐과의 대식세포 세포주(Murine macrophage cell line)인 RAW264.7 세포는 한국 세포주 은행(Korean Cell Line Bank; KCLB)으로부터 분양 받아 100 단위/㎖ 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin)과 10 % 소 태아 혈청(fetal bovine serum; FBS)이 함유된 DMEM 배지를 사용하여 37 ℃, 5 % CO2 항온기에서 배양하였으며, 계대 배양은 3일에 한번씩 시행하였다.
실험예 2. 시험관내(
In vitro
)에서 염증 전구 사이토킨(pro-inflammatory cytokines) 생성 및 정량
녹나무 잎의 각 용매 분획물이 염증 전구 사이토킨인 TNF-α, IL-6, IL-1β의 생성에 어느 정도 영향을 주는지를 조사하기 위하여 시험관내에서 쥐과의 대식세포 세포주(Murine macrophage cell line)인 RAW264.7 세포를 이용하였다. 또한, 내독소로 알려진 LPS가 대식세포에서 TNF-α, IL-6, IL-1β 등의 염증 전구 사이토킨을 증가시키는 것으로 알려져 있으므로 1 ㎍/㎖의 LPS를 사용하여 RAW264.7 세포로부터 이러한 사이토킨의 생성을 유도하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 쥐과의 대식세포 세포주인 RAW264.7 세포를 DMEM 배지를 이용하여 1 × 106 세포/㎖로 조절한 후 24 웰 플레이트에 접종하고, 5 % CO2 항온기에서 18시간 전 배양하였다. 이후 배지를 제거하고 10배 농도(1 ㎎/㎖)로 조제된 시험물질로써 상기 실시예 1의 녹나무 메탄올 추출물(12.5, 25.0, 50.0, 100.0 ㎍/㎖), 상기 실시예 2의 녹나무 헥산 추출물(100.0 ㎍/㎖), 상기 실시예 2의 녹나무 에틸아세테이트 추출물(100.0 ㎍/㎖) 및 실시예 2의 녹나무 n-부탄올 추출물(100.0 ㎍/㎖)과 450 ㎕의 LPS 최종농도(1 ㎍/㎖)를 함유한 새로운 배지를 동시에 처리하여 전 배양과 동일 조건에서 배양하였다. 6시간 후 배양 배지를 원심분리(12,000 rpm, 3 분)하여 얻어진 상층액의 TNF-α 및 IL-6 함량을 측정하였다(An, S. J. et al.,
Int. Immunopharmacol.,
2, pp1173 - 1181. 2002).
IL-1β의 정량을 위하여 시험 약물을 처리하고 6시간 배양 후 150 mM 염화나트륨(NaCl), 50 mM 트리스 염산(Tris HCl) (pH 7.6), 1.0 mM PMSF, 그리고 0.25 % 노니뎃(Nonidet) P-40을 포함하는 1 ㎖의 용혈 완충용액(lysis buffer)을 이용하여 4 ℃에서 10 분 방치 후, 원심분리(12,000 rpm에서 2 분)하여 상층액을 얻었다(Schilling, D. et al., J. Endotoxin Res.,
4(4), pp251 - 260, 1997; Schilling, D. et al.,
cytokine,
16(2), pp51 - 61, 2001). 모든 시료는 정량 전까지 -20 ℃ 이하에 보관하였다.
TNF-α 및 그 외의 사이토킨 정량은 쥐과의 ELISA(murine enzyme-linked immnunosorbent assay) 킷트(kit) (R&D system, Inc, USA)를 이용하여 정량하였으며 표준(standard) 에 대한 표준곡선의 r2 값은 0.99 이상이었다.
그 결과, 녹나무 잎 시료의 80 % 메탄올 단독 처리 시에는 사이토킨의 생성에는 영향을 주지 않았으며, 세포독성도 나타내지 않았다(데이터 제시하지 않음). 그러나, LPS 자극과 함께 각각 다른 농도의 녹나무 80 % 메탄올 추출물을 처리한 결과 TNF-α 생성에서 LPS 1 ㎍/㎖ 단독처리에 비해 농도 의존적인 억제 효과를 보였다(도 2 참조). 이러한 결과는 염증 억제가 세포 독성에 의하지 않은 것임을 보여주었다.
또한, 효과가 나타난 성분에 대한 용매 분획별(100 ㎍/㎖) TNF-α 생성 억제는 녹나무 80 % 메탄올 추출물, 녹나무 에틸아세테이트 분획물에서 각각 48.8 %, 54.8 %로 녹나무 80 % 메탄올 추출물과 녹나무 에틸아세테이트 분획물에서 높은 억제 효과를 나타내었다. TNF-α 이외의 다른 사이토킨 IL-6, IL-1β 생성 억제에서도 TNF-α와는 약간의 차이가 있었지만, IL-6생성에 대한 억제효과는 녹나무 에틸아세테이트 분획물에서 68.9 %, IL-1β생성에 대한 억제효과는 녹나무 에틸아세테이트 분획물에서 49.8 %를 나타내어 녹나무 추출물이 LPS에 의해 발현되는 염증 전구 사이토킨 억제에 중요한 작용을 함을 알 수 있었다(하기 표 1 참조).
| 분획물(추출물) | 저해율 (%) | ||
| TNF-α | IL-6 | IL-1β | |
| 녹나무 80 % 메탄올 추출물(실시예1) | 48.8 ± 0.5 | 56.7 ± 1.6 | 42.2 ± 1.6 |
| 녹나무 헥산 분획물 (실시예 2) | 24.3 ± 3.3 | 33.5 ± 0.7 | 32.4 ± 2.3 |
| 녹나무 에틸아세테이트 분획물(실시예 2) | 54.8 ± 2.6 | 68.9 ± 1.5 | 49.8 ± 1.3 |
| 녹나무 n-부탄올 분획물(실시예 2) | - | 10.8 ± 1.8 | 22.8 ± 1.0 |
실험예 3. 염증 전구 사이토킨의 mRNA 발현에 미치는 영향
상기 실험예 2의 염증 전구 사이토킨의 생성억제가 mRNA 발현을 억제한 결과인지를 알아보기 위하여 LPS와 녹나무 잎 시료를 함께 처리하여 LPS에 의한 사이토킨 mRNA 발현에 대한 억제 효과를 하기 실험예 4-1-2와 같은 실험방법을 통하여 조사하였다. 이 때, 프라이머로는 하기 표 2 및 서열번호 1 내지 12에 기재된 TNF-α, IL-6, IL-1β를 사용하였다.
그 결과, TNF-α, IL-6 및 IL-1β 생성 억제에 대한 녹나무 잎 각 용매 분획물을 100 ㎍/㎖ 농도로 처리하였을 때 녹나무 80 % 메탄올 추출물과 에틸아세테이트 분획물에서 높은 억제 효과를 보였다. 또한, β-액틴을 같이 나타내줌으로써 녹나무 잎 자체가 세포에 영향을 주어 감소하는 것이 아님을 보여주었다(도 3 참조).
실험예 4. iNOS의 mRNA 발현에 미치는 영향 및 단백질 양에 대한 억제 정도
4-1. iNOS의 mRNA발현에 미치는 영향
녹나무 잎 추출물에 의한 mRNA 발현(expession) 저해정도를 RAW264.7 세포에 LPS(1 ㎍/㎖)를 사용하여 iNOS의 생성을 유도한 후 RT-PCR을 통하여 하기와 같은 방법으로 알아보았다.
4-1-1. RNA 분리
RNA를 분리하기 위하여, 먼저 RAW264.7 세포(1 × 105 cells/㎖)를 18 시간 전 배양하고 10배 농도로 조제된 시험 약물 즉, 실시예 1의 녹나무 메탄올 추출물, 실시예 2의 녹나무 헥산 분획물, 실시예 2의 녹나무 에틸아세테이트 분획물, 실시예 2의 녹나무 n-부탄올 분획물 및 실시예 2의 녹나무 수층 분획물과 LPS(최종농도 1 ㎍/㎖)를 동시 처리하여 시간별로 배양 한 후 총 RNA 추출은 TRI-시약(reagent)(MRC)을 이용하여 분리하였다. 세포에 TRI-시약을 500 ㎕ 첨가하여 균질화한 후, 클로로포름을 첨가하여 원심분리시킨 다음, 상층액에 동량의 이소프로판올을 첨가하여 원심 분리시켜 RNA를 침전시키고 75 %의 DEPC 처리된 에탄올로 세척한 후, 건조시켜 DEPC 처리된 증류수에 녹인 다음, 260 nm에서 흡광도를 측정하여 RNA를 정량하였고, A260/A280 nm의 비율이 1.7∼1.9 범위 내의 값을 갖는 RNA를 실험에 사용하였다. 모든 실험은 리보뉴클레아제-프리(RNase-free)한 조건 하에서 이루어졌다.
4-1-2. RT-PCR
상기 실험예 4-1-1에서 수득한 1 ㎍의 총 RNA를 올리고(oligo)(dT)18 프라이머(primer), dNTP(0.5 μM), 1 단위(unit) 리보뉴클레아제 저해제(RNase inhibitor) 및 M-MuLV 역전사 효소(reverse transcriptase)(2 U)로 70 ℃ 5 분, 37 ℃ 5 분, 37 ℃ 60 분, 및 70 ℃에서 10 분 가열(heating) 시킴으로서 반응을 중지시켰다. PCR(Polymerase Chain Reaction)은 합성된 cDNA로부터 TNF-α, IL-6, IL-1β, iNOS, COX-2, β-액틴(Actin)을 증폭시키기 위하여 2 ㎕ cDNA, 4 μM의 5′와 3′프라이머, 10x 완충용액(10 mM Tris-HCl, pH 8.3, 50 mM KCl, 0.1 % Triton X-100), 250 μM dNTP, 25 mM 염화마그네슘(MgCl2), 1 단위 태그 폴리머라아제(Taq polymerase)(Promega, USA)를 섞고 증류수(distilled water)로 전체를 25 ㎕로 맞춘 다음 유전자증폭기(BIO-RAD, Gene Cycler, USA)를 이용하여 PCR을 실시하였다. 이때 PCR 조건은 94 ℃/45초, 55∼60 ℃/45초, 72 ℃/60초, 30회이며, PCR에 의하여 생성된 산물은 1.5 % 아가로스 겔(agarose gel)에서 전기영동을 실시하고 에티디움 브로마이드(ethidium bromide)로 염색하여 특정 밴드를 확인하였다. 한편, 실험에 사용한 프라미어의 염기서열을 하기 표 2 및 서열번호 1 내지 12에 나타내었다.
| 유전자 | 프라이머 염기서열(Primer sequences) | 단편 사이즈(bp) | |
| TNF-α | F | 5'-TTGACCTCAGCGCTGAGTTG-3' | 364 |
| R | 5'-CCTGTAGCCCACGTCGTAGC-3' | ||
| IL-1β | F | 5'-CAGGATGAGGACATGAGCACC-3' | 447 |
| R | 5'-CTCTGCAGACTCAAACTCCAC-3' | ||
| IL-6 | F | 5'-GTACTCCAGAAGACCAGAGG-3' | 308 |
| R | 5'-TGCTGGTGACAACCACGGCC-3' | ||
| iNOS | F | 5`-CCCTTCCGAAGTTTCTGGCAGCAGC-3` | 496 |
| R | 5`-GGCTGTCAGAGCCTCGTGGCTTTGG-3` | ||
| COX-2 | F | 5'-CACTACATCCTGACCCACTT-3' | 696 |
| R | 5'-ATGCTCCTGCTTGAGTATGT-3' | ||
| β-액틴 | F | 5'-GTGGGCCGCCCTAGGCACCAG-3' | 603 |
| R | 5'-GGAGGAAGAGGATGCGGCAGT-3' |
4-1-3. 결과
그 결과로 도 4a에서 볼 수 있는 것처럼, LPS에 의해 iNOS는 현저히 증가하였으며, 녹나무 잎 각 용매 분획물을 처리한 결과 녹나무 에틸아세테이트 분획물이 mRNA 발현을 가장 강하게 억제하였다(도 4a 참조).
4-2. iNOS의 단백질 양에 대한 억제 정도
녹나무 잎 각 용매 분획물의 iNOS 단백질 양에 대한 억제정도를 하기와 같이 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis)을 통하여 알아보았다.
먼저, RAW264.7 세포(1 × 106 cells/㎖)를 DMEM 배지를 이용하여 5 % CO2 항온기에서 18시간 전배양 하였다. 이후 배지를 제거하고 10배 농도 (1 ㎎/㎖)로 조제된 시험물질 즉, 실시예 1의 녹나무 메탄올 추출물, 실시예 2의 녹나무 헥산 분획물, 실시예 2의 녹나무 에틸아세테이트 분획물, 실시예 2의 녹나무 n-부탄올 분획물 및 실시예 2의 녹나무 수층 분획물과 LPS (1 ㎍/㎖)와 INF-α (50 U/㎖)를 함유한 새로운 배지를 동시에 처리하여 전배양과 동일 조건에서 배양하였다. 세포를 2∼3회 PBS(phosphate buffered saline)로 세척 후 1 ㎖의 용혈 완충용액을 첨가, 30분∼1시간동안 용혈(lysis) 시킨 후 12,000 rpm에서 15분간 원심하여 세포막 성분 등을 제거하였다. 단백질 농도는 BSA(bovine serum albumin)를 표준화하여 바이오-레드 단백질 분석 킷트(Bio-Rad Protein Assay Kit)를 사용하여 브래드포드(Bradford) 방법으로 정량하였다. 20∼30 ㎍의 라이세이트(lysate)를 8 % 미니 겔(mini gel) SDS-PAGE(Poly Acrylamide Gel Electrophoresis)로 변성 분리하여, 이를 PVDF 막(membrane)(BIO-RAD)에 200 mA로 2시간 동안 이식(transfer)하였다. 그리고 막의 차단(blocking)은 5 % 스킴 밀크(skim milk)가 함유된 TTBS(TBS + 0.1 % Tween 20) 용액에서 하룻밤동안 두어(overnight) 실시하였다. iNOS의 발현 양을 검토하기 위한 항체로는 항-마우스(anti-mouse) iNOS(1 : 1000)(Santa-Cruz)를 TTBS 용액에서 희석하여 상온에서 2시간 반응시킨 후 TTBS로 3회 세정하여 사용하였다. 2차 항체로는 HRP(Horse Radish Peroxidase)가 결합된 항-마우스(anti-mouse) 또는 항-래빗(anti-rabbit) IgG(Amersham Co.)를 1 : 5000으로 희석하여 상온에서 40분 간 반응시킨 후, TTBS로 3회 세정하여 ECL 기질(Amersham Co.)과 1분 간 반응 후 X-레이 필름에 감광하였다.
그 결과, 단백질 수준에서도 녹나무 에틸아세테이트 분획물이 LPS 및 IFN-α 단독 처리군에 비해 강한 억제 효과를 나타내었다(도 4b 참조).
실험예 5. COX-2의 mRNA발현에 미치는 영향 및 단백질 양에 대한 억제 정도
5-1. COX-2의 mRNA 발현에 미치는 영향
녹나무 잎 추출물, 즉 상기 실시예 1의 녹나무 메탄올 추출물, 상기 실시예 2의 녹나무 헥산 분획물, 실시예 2의 녹나무 에틸아세테이트 분획물, 실시예 2의 녹나무 n-부탄올 분획물에 의한 mRNA 발현(expession) 저해정도를 RAW 264.7 세포에 LPS(1 ㎍/㎖)를 사용하여 COX-2의 생성을 유도한 후 상기 실험예 4의 4-1, 4-1-1 및 4-1-2의 RT-PCR과 같은 방법을 통하여 알아보았다. 이 때, 프라이머로는 상기 표 2 및 서열번호 1 내지 12에 기재된 COX-2를 사용하였다.
그 결과, 녹나무 n-부탄올 분획물이 mRNA의 발현을 강하게 억제하였다(도 5a 참조).
5-2. COX-2 단백질 양에 대한 억제 정도
녹나무 잎 추출물 즉, 상기 실시예 1의 녹나무 메탄올 추출물, 상기 실시예 2의 녹나무 헥산 분획물, 실시예 2의 녹나무 에틸아세테이트 분획물, 실시예 2의 녹나무 n-부탄올 분획물에의 COX-2 단백질 양에 대한 억제 정도를 LPS (1 ㎍/㎖) 및 INF-α (50 U/㎖)를 사용하여 상기 실험예 4-2의 웨스턴 블롯 분석과 같은 방법을 통하여 알아보았다. 이 때, COX-2의 발현 양을 검토하기 위한 항체로는 항-래빗(anti-rabbit) COX-2(1 : 1000)(Santa-Cruz)를 사용하였다.
그 결과, 단백질 수준에서도 녹나무 n-부탄올 분획물이 LPS 및 IFN-α 단독 처리군에 비해 강한 억제 효과를 나타내었다(도 5b 참조).
실험예 6. 산화질소(Nitric oxide) 생성에 미치는 영향
최근 염증 유발에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 산화질소(NO) 생성에 대한 효과를 알아보기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, RAW264.7 세포를 DMEM 배지를 이용하여 1.5 × 105 세포/㎖로 조절한 후 24 웰 플레이트에 접종하고, 시험물질 즉, 상기 실시예 1의 녹나무 메탄올 추출물, 실시예 2의 녹나무 헥산 분획물, 실시예 2의 녹나무 에틸아세테이트 분획물, 실시예 2의 녹나무 n-부탄올 분획물 및 실시예 2의 녹나무 수층 분획물 100 ㎍/㎖과 LPS(1 ㎍/㎖)를 함유한 새로운 배지를 동시에 처리하여 24시간 배양하였다. 또한 추가적으로 상기 실시예 2의 녹나무 에틸아세테이트 분획물을 25, 50, 75, 100 ㎍/㎖와 LPS(1 ㎍/㎖)를 함유한 새로운 배지를 동시에 처리하여 24시간 배양하였다. 생성된 NO의 양은 그리즈(Griess) 시약을 이용하여 세포배양액 중에 존재하는 NO2
-의 형태로 측정하였다. 세포배양 상등액 100 ㎕와 그리즈 시약 [1 % (w/v) sulfanilamide, 0.1 % (w/v) naphylethylenediamine in 2.5 % (v/v) phosphoric acid] 100 ㎕를 혼합하여 96 웰 플레이트에서 10분 동안 반응시킨 후 ELISA 리더(reader)를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다(Green, L. C. et al., Anal. Biochem.,
126, pp131 - 138, 1982). 표준농도 곡선은 아초산 나트리움(sodium nitrite; NaNO2)을 연속희석(serial dilution)하여 얻었다(1-100 μM).
그 결과, LPS 단독 처리군에서 59.1 μM로 NO가 과량 생성되었으며, 녹나무 헥산 분획물과 녹나무 에틸아세테이트 분획물 처리에서 무처리군 3.2 μM과 비슷한 생성농도 9.4 μM, 9.3 μM로 생성량이 감소됨을 확인할 수 있었다(하기 표 3 참조). 또한, 녹나무 에틸아세테이트 분획물의 농도별 처리에서도 농도 의존적 억제 효과를 보였으며 이때 IC50 값은 42 ㎍/㎖이었다(도 6 참조).
| 분획물 | NO 생성 (uM) |
| 배지 | 3.2 ± 0.8 |
| LPS (1 ㎍/㎖) | 59.1 ± 6.0 |
| 녹나무 메탄올 추출물(실시예 1) | 51.3 ± 4.3 |
| 녹나무 헥산 분획물(실시예 2) | 9.4 ± 3.0 |
| 녹나무 에틸아세테이트 분획물(실시예 2) | 9.3 ± 1.8 |
| 녹나무 n-부탄올 분획물(실시예 2) | 51.3 ± 8.0 |
| 녹나무 수층 분획물(실시예 2) | 45.9 ± 3.9 |
실험예 7. DPPH 라디칼(radical) 소거활성에 의한 항산화 활성 검색
녹나무 추출물의 항산화 활성은 DPPH를 이용하여 시료의 라디칼 소거효과(radical scavenging effect)를 측정하는 블로이스(Blois)법(Blois, M. S. Nature,
181, p1198 1958)을 활용하여 하기와 같이 수행하였다.
먼저, DPPH(1,1-Diphenyl-2- picrylhydrazyl, Aldrich사) 약 2 ㎎을 에탄올 15 ㎖에 녹여 DPPH 용액을 제조하였다. 이 용액 12 ㎖에 DMSO 6.25 ㎖를 첨가한 후, 이때 517 ㎚의 파장에서 대조군의 UV-Vis. 흡광도가 0.94 - 0.97이 되도록 에탄올로 희석하여 10초간 진탕시켰다. 그리고, 용매 1 ㎖에 분말로 추출된 시료 1 ㎎을 섞은 후 충분히 녹이고, 준비된 DPPH 450 ㎕에 시료용액 즉, 실시예 1의 녹나무 메탄올 추출물, 실시예 2의 녹나무 에틸아세테이트 분획물을 각각 50 ㎕씩 넣어 섞은 후 실온에서 10분간 방치하였다가 517 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 대조군으로는 BHA(butylated hydroxy anisole), 비타민 C, 비타민 E, 소나무 추출물인 피크나게놀(pycnogenol) 등을 사용하였고, 항산화 효과는 DPPH의 흡광도가 50 % 감소할 때 나타나는 검체의 농도(RC50)로 표시하였으며, 각 시료는 3회 반복하여 실험을 실시하여 평균값을 구하였다.
그 결과로 하기 표 4에 나타낸 것처럼, 합성 항산화제인 BHA와 비타민 C, 비타민 E, 소나무 추출물인 피크나게놀의 RC50값과 비교하였을 때 각각 16.9 ㎍/㎖, 11.9 ㎍/㎖ 로 비슷한 항산화 활성을 보였다.
| 시료 | *RC50(㎍/㎖) |
| DPPH 라디칼 소거능 | |
| 비타민 C | 3.0 |
| 비타민 E | 17.0 |
| 피크나게놀 | 6.3 |
| BHA | 9.0 |
| 녹나무 80 % 메탄올 추출물(실시예 1) | 16.9 |
| 녹나무 에틸아세테이트 분획물(실시예 2) | 11.9 |
실험예 8. 급성독성 실험
8-1. 경구투여
ICR계 마우스와 스프라그 도올리 랫트를 각각 10마리씩 4군으로 나누어 본 발명의 상기 실시예 1의 녹나무 메탄올 추출물을 각각 100, 250, 500 및 1000 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여한 후 2주간 독성여부를 관찰한 결과 4군 모두에서 사망한 예가 한 마리도 없었고 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다.
8-2. 복강투여
ICR계 마우스(몸무게 25 ± 5 g)와 스프라그 도올리 랫트를 각각 10마리씩 4군으로 나누어 본 발명의 상기 실시예 1의 녹나무 메탄올 추출물을 각각 25, 50, 100 및 200㎎/㎏의 용량으로 복강투여한 후 24시간 동안 독성여부를 관찰한 결과 4군 모두에서 사망한 예가 한 마리도 없었고 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다.
실험 결과, 본 발명의 녹나무 추출물은 급성독성이 거의 없음이 확인되었다.
하기에 본 발명의 추출물을 포함하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
녹나무 추출물 분말 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
녹나무 추출물 분말 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
녹나무 추출물 분말 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
녹나무 추출물 분말 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
녹나무 추출물 분말 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 음료의 제조
녹나무 추출물 분말 100 ㎎
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상술한 바와 같이, 대식세포를 염증유도 물질인 LPS로 자극하는 염증반응의 주체가 되는 단핵 식세포 모델에서 염증 전구 사이토킨인 TNF-α, IL-6, IL-1β 형성 억제 및 iNOS, COX-2의 발현 및 NO의 생성 억제를 나타냄과 동시에 높은 항산화 효과를 나타내므로, 녹나무 추출물을 포함하는 조성물은 염증질환의 예방 및 치료를 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 녹나무로부터 조추출물 및 용매별 분획물을 수득하는 과정에 대한 도이고,
도 2는 RAW264.7 세포에서 녹나무 메탄올 추출물의 TNF-α 생성에 대한 저해 효과를 나타낸 도이고,
도 3은 RAW264.7 세포에서 녹나무 용매 분획물의 염증 전구 사이토킨의 mRNA 발현에 대한 저해 효과를 나타낸 도이며,
도 4a는 RAW264.7 세포에서 녹나무 용매 분획물의 iNOS의 mRNA 발현에 대한 저해 효과를 나타낸 도이고, 도 4b는 RAW264.7 세포에서 녹나무 용매 분획물의 iNOS의 단백질 양에 대한 저해 효과를 나타낸 도이며,
도 5a는 RAW264.7 세포에서 녹나무 용매 분획물의 COX-2의 mRNA 발현에 대한 저해 효과를 나타낸 도이고, 도 5b는 RAW264.7 세포에서 녹나무 용매 분획물의 COX-2의 단백질 양에 대한 저해 효과를 나타낸 도이고,
도 6은 RAW264.7 세포에서 녹나무 에틸아세테이트 분획물의 NO 생성에 대한 저해 효과를 나타낸 도이다.
<110> Cheju National University
<120> Composition comprising the extract of Cinnamomum camphora Sieb.
for preventing and treating inflammatory disease
<160> 12
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TNF-alpha forward primer
<400> 1
ttgacctcag cgctgagttg 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TNF-alpha reverse primer
<400> 2
cctgtagccc acgtcgtagc 20
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-1beta forward primer
<400> 3
caggatgagg acatgagcac c 21
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-1beta reverse primer
<400> 4
ctctgcagac tcaaactcca c 21
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-6 forward primer
<400> 5
gtactccaga agaccagagg 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-6 reverse primer
<400> 6
tgctggtgac aaccacggcc 20
<210> 7
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> iNOS forward primer
<400> 7
cccttccgaa gtttctggca gcagc 25
<210> 8
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> iNOS reverse primer
<400> 8
ggctgtcaga gcctcgtggc tttgg 25
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX-2 forward primer
<400> 9
cactacatcc tgacccactt 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COX-2 reverse primer
<400> 10
atgctcctgc ttgagtatgt 20
<210> 11
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin forward primer
<400> 11
gtgggccgcc ctaggcacca g 21
<210> 12
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin reverse primer
<400> 12
ggaggaagag gatgcggcag t 21
Claims (12)
- 녹나무(Cinnamomum camphora Sieb.) 조추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조추출물은 물 및 C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매에 가용한 추출물인 약학 조성물.
- 녹나무(Cinnamomum camphora Sieb.) 비극성 용매 가용 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 비극성 용매 가용 추출물은 헥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드 또는 에틸아세테이트에 가용한 추출물인 약학 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 비극성 용매 가용 추출물은 에틸아세테이트에 가용한 추출물인 약학 조성물.
- 녹나무(Cinnamomum camphora Sieb.) 극성 용매 가용 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 극성 용매 가용 추출물은 n-부탄올에 가용한 추출물인 약학 조성물.
- 제 1항, 제 3항 및 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 녹나무 추출물은 녹나무 잎, 줄기. 뿌리, 수피, 목재 또는 열매를 사용함을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1항, 제 3항 및 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 질환은 염증 및 위염, 대장염, 관절염, 신장염, 간염, 동맥경화, 암 또는 퇴행성 질환인 약학 조성물.
- 제 1항, 제 3항 및 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.02 ~ 50 중량 %로 포함하는 약학 조성물.
- 염증성 질환의 예방 및 개선 효과를 나타내는 상기 제 1항의 녹나무 조추출물, 제 3항의 녹나무 비극성 용매 가용 추출물 또는 제 6항의 극성 용매 가용 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품.
- 제 11항에 있어서, 건강음료인 건강기능식품.
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2004
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