KR20050062542A - 소의 호흡기 및 생식기계 감염에 대한 백신 - Google Patents
소의 호흡기 및 생식기계 감염에 대한 백신 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20050062542A KR20050062542A KR1020057003230A KR20057003230A KR20050062542A KR 20050062542 A KR20050062542 A KR 20050062542A KR 1020057003230 A KR1020057003230 A KR 1020057003230A KR 20057003230 A KR20057003230 A KR 20057003230A KR 20050062542 A KR20050062542 A KR 20050062542A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- leptospira
- bvdv
- virus
- vaccine
- animal
- Prior art date
Links
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 title claims abstract description 181
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 122
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 70
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 title description 8
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 title description 2
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 claims abstract description 212
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 claims abstract description 94
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 91
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 84
- 241000701083 Bovine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 241001550390 Leptospira interrogans serovar Canicola Species 0.000 claims abstract description 13
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 claims abstract description 4
- 241001518154 Leptospira kirschneri serovar Grippotyphosa Species 0.000 claims abstract description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 claims description 33
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims description 33
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 25
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 25
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 25
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 25
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 22
- 244000309466 calf Species 0.000 claims description 20
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 claims description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000589927 Leptospira borgpetersenii Species 0.000 claims description 10
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 9
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 9
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 8
- 241000530623 Bovine viral diarrhea virus 2 Species 0.000 claims description 7
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 claims description 7
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 claims description 7
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 6
- 241000606831 Histophilus somni Species 0.000 claims description 5
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 241000178947 Leptospira interrogans serovar Pomona Species 0.000 claims description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 claims description 2
- 241001147660 Neospora Species 0.000 claims description 2
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 claims description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 claims description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 241000712003 Human respirovirus 3 Species 0.000 claims 4
- 241001293415 Mannheimia Species 0.000 claims 1
- PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N bvdv Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N 0.000 claims 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241001518163 Leptospira interrogans serovar Hardjo-bovis Species 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 53
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 44
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 34
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 34
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 31
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 30
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 19
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 19
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 19
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 16
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 15
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 14
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 14
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 14
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 13
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 12
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 8
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 8
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 8
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 7
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 5
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 5
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 235000009027 Amelanchier alnifolia Nutrition 0.000 description 4
- 244000068687 Amelanchier alnifolia Species 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 4
- 210000002718 aborted fetus Anatomy 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001147662 Neospora caninum Species 0.000 description 3
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- NKVLDFAVEWLOCX-GUSKIFEASA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl] (4ar,5r,6as,6br,9s,10s,12ar)-10-[(2r,3r,4s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)CO[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC(=O)[C@]12CCC(C)(C)CC1C1=CCC3[C@@]([C@@]1(C[C@H]2O)C)(C)CCC1[C@]3(C)CC[C@@H]([C@@]1(C)C=O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)C(=O)NCCCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@](O)(CO)[C@H]1O NKVLDFAVEWLOCX-GUSKIFEASA-N 0.000 description 3
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 3
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 208000037384 Clostridium Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 102100022477 DNA repair protein complementing XP-C cells Human genes 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 101000984570 Enterobacteria phage T4 Baseplate wedge protein gp53 Proteins 0.000 description 2
- 101000997743 Escherichia phage Mu Serine recombinase gin Proteins 0.000 description 2
- 208000022555 Genital disease Diseases 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000618535 Homo sapiens DNA repair protein complementing XP-C cells Proteins 0.000 description 2
- 101000640924 Homo sapiens SEC23-interacting protein Proteins 0.000 description 2
- 101001099926 Mus musculus Ankycorbin Proteins 0.000 description 2
- 101000618540 Mus musculus DNA repair protein complementing XP-C cells homolog Proteins 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 229940124679 RSV vaccine Drugs 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 241000191982 Staphylococcus hyicus Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 2
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102100039414 WD repeat-containing protein 48 Human genes 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000002669 amniocentesis Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 229940090213 lutalyse Drugs 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,12as,14ar,14br)-8a-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(3s,5s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)O)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H]([C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@](O)(CO)CO3)O)[C@H](O)CO2)O)[C@H](C)O1)O)O)OC(=O)C[C@@H](O)C[C@H](OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)[C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N 0.000 description 1
- JDRAOGVAQOVDEB-KTKRTIGZSA-N (3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl) (z)-octadec-9-enoate Chemical compound OC1COC2C(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC21 JDRAOGVAQOVDEB-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N Augustine Natural products C12=CC=3OCOC=3C=C2CN2C3CC(OC)C4OC4C31CC2 QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241001137307 Cyprinodon variegatus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010013642 Drooling Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024234 Leptospira infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589926 Leptospira interrogans serovar Hardjo Species 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 235000002790 Monstera deliciosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000000987 Monstera deliciosa Species 0.000 description 1
- 241001028048 Nicola Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010033101 Otorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000209504 Poaceae Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 108010073443 Ribi adjuvant Proteins 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000010530 Virus Neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 229960001212 bacterial vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000008921 border disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- -1 coatings Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003977 dairy farming Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005205 gut mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- ZLDPNFYTUDQDMJ-UHFFFAOYSA-N n-octadecyloctadecan-1-amine;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCCCCCCCCCCCCCCCCCC ZLDPNFYTUDQDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008593 response to virus Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/0225—Spirochetes, e.g. Treponema, Leptospira, Borrelia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
- A61K39/265—Infectious rhinotracheitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
- C12N2710/16722—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2720/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsRNA viruses
- C12N2720/00011—Details
- C12N2720/10011—Birnaviridae
- C12N2720/10022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
- C12N2760/18522—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18611—Respirovirus, e.g. Bovine, human parainfluenza 1,3
- C12N2760/18622—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24311—Pestivirus, e.g. bovine viral diarrhea virus
- C12N2770/24322—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/28011—Hepeviridae
- C12N2770/28022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 동물에 효과량의 조합백신을 투여함으로써 상기 동물의 소 바이러스성 설사 바이러스(Bovine Viral Diarrhea Virus; BVDV) 제1형 및 제2형, 소 헤르페스 바이러스 제1형(Bovine Her pes virus Type-1; BHV-1), 소 호흡기 세포융합 바이러스(Bovine Respiratory Syncytial Virus; BRSV), 파라인플루엔자 바이러스(Parainfluenza Virus; PI3), 캄필로박테르 페투스(Campylobacter fetus), 렙토스피라 카니콜라(Leptospira canicola), 렙토스피라 그립포타이포사(Leptospira grippotyphosa), 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-프라지트노(Leptospira borgpetersenii hardjo-prajitno), 렙토스피라 익테로헤모르헤지아(Leptospira icterohaemmorrhagia), 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-보비스(Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis) 및 렙토스피라 인테로간스 포모나(Leptospira interrogans pomona)의 감염으로 인한 질병 또는 이상을 치료하거나 예방하는 방법 및 상기 조합백신에 관한 것이다. 또한, 상기 조합백신은 전체적으로 또는 부분적으로 세포 불활성되거나 변형된 생 제제일 수 있다.
Description
본 발명은 동물에 효과량의 조합백신을 투여함으로써 상기 동물의 소 바이러스성 설사 바이러스(Bovine Viral Diarrhea Virus; BVDV) 제1형 및 제2형, 소 헤르페스 바이러스 제1형(Bovine Herpes virus Type-1; BHV-1), 소 호흡기 세포융합 바이러스(Bovine Respiratory Syncytial Virus; BRSV), 파라인플루엔자 바이러스(Parainfluenza Virus; PI3), 캄필로박테르 페투스(Campylobacter fetus), 렙토스피라 카니콜라(Leptospira canicola), 렙토스피라 그립포타이포사(Leptospira grippotyphosa), 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-프라지트노(Leptospira borgpetersenii hardjo-prajitno), 렙토스피라 익테로헤모르하지아(Leptospira icterohaemmorrhagia), 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-보비스(Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis) 및 렙토스피라 인테로간스 포모나(Leptospira interrogans pomona)의 감염으로 인한 질병 또는 이상을 치료하거나 예방하는 방법 및 상기 조합백신에 관한 것이다. 또한, 상기 조합백신은 전체적으로 또는 부분적으로 세포 불활성되거나 변형된 생 제제일 수 있다.
소 호흡기 질환(BRD)과 관련한 5개의 바이러스 물질, 즉 소 헤르페스 바이러스 제1형(BHV-1), 감염성 소 비기관염 바이러스(infectious bovine rhinotracheitis virus; IBR), 소 바이러스성 설사 바이러스(Bovine viral diarrhea virus; BVDV) 제1형 및 제2형, 소 호흡기 세포융합 바이러스(Bovine Respiratory Syncytial Virus; BRSV), 파라인플루엔자 바이러스(Parainfluenza Virus; PI3)는 전 세계적으로 소사육과 낙농분야에 커다란 경제적인 중요성을 가지고 있는 호흡기 및 생식기계의 질환을 일으킨다. BRD는 급성 호흡기계 질병의 발병 및 유산을 포함하는 광범위한 임상증상을 일으킨다. BRD의 호흡기계의 증상은 염증, 종창, 출혈, 호흡기관 점막의 괴사를 특징으로 하고 고열, 식욕감퇴, 침울, 콧물, 호흡곤란, 코와 입의 염증을 동반할 수 있다. IBR 및 BVDV로 인한 유산은 임신기간 내내 발생할 수 있으나, 대개 임신 후반기에 일어나며, 종종 아무런 임상 징후 없이 일어나기도 한다(문헌[Ellis et al. (1996) JAVMA 208:393-400; Ellsworth et al. (1994) In: Proceedings, 74th Conference of Research Workers in Animal Disease:34] 참조).
소 헤르페스 바이러스 제1형(BHV-1)은 알파헤르페스비리대속에 속하며, 소의 호흡기 및 생식기계의 감염, 결막염, 뇌수막염, 유산을 포함한 다양한 임상증상을 나타낸다. BHV-1 감염을 막기 위한 종래기술로는 약독화 바이러스를 이용한 백신(문헌[Gerber, J.D., et al., 1978, Am. J. Vet. Res. 39:753-760; Mitchell, D., 1974, Can. Vet. Jour. 15:148-151] 참조), 불활성화된 바이러스를 이용한 백신(문헌[Frerichs, G. N., et al., 1982, Vet. Rec. 111:116-122) 참조], 및 BHV-1의 세가지 주요 당단백질인 gI. gIII, gIV 중 하나와 같은 바이러스 아단위를 이용한 백신(문헌[Babiuk, L. A., et al., 1987, Virology 159:57-66; van Drunen, S., et al., 1993, Vaccine 11:25-35] 참조)이 있다. 또한, BHV-1 gIV 당단백질을 이용한 재조합 각추 버전이 BHV-1에 대한 점막면역을 유도한다는 사실이 증명되었다(문헌[van Drunen, S., et al., 1994, Vaccine, 12:1295-1302] 참조). 그러나, 이러한 BHV-1 백신은 임신한 소, 및 혈청반응 양성 또는 음성, 임신한 소의 젖을 먹는 송아지에는 사용이 금지된다.
BVDV 제1형 및 제2형은 다양한 임상증상과 관련이 있다. 상기 바이러스가, 주요 호흡기계에 심각한 질병을 일으키고 지속 감염우가 감수성 송아지의 주요 전염원이고, BVDV는 백혈구가 저장된 곳에 감염되어 면역계에 심각하고 넓은 범위의 결손은 가져온다는 연구결과가 발표되었다(문헌[Ellis et al. (1996) JAVMA 208:393-400; Baum et al. (1993) The Compendium Collection: Infectious Disease in Food Animal Practice. Trenton, NJ Veterinary Learning Systems 113-121; Meyling et al. (1987) Agric Pestivirus Infect Rumin 225-231] 참조). 특히 임신한 소가 임신 초반기에 감염되었을 경우 유산이나 태아의 미이라화가 일어날 수 있다(문헌[Bolin et al. (1989) Am J. Vet Res 52:1033-1037] 참조). 점막성의 질병(소 바이러스성 설사(BVD)의 또다른 흔한 치명적 징후)은 태아 초기 세포변성되지 않은 BVDV 생물형에 의한 감염, 바이러스 면역저항성의 생성, 지속 감염 상태의 송아지로의 분만, 및 세포변성된 BVDV 생물형으로의 후속적인 중복감염에 의해 발생한다(문헌[Bolin et al. (1989) Am J. Vet Res 52:1033-1037] 참조). 낙농우의 분리된 출혈성 BVDV 분리주가 주로 BVDV 제2형이라는 것이 밝혀진 후, 미국 대부분의 지역에서 BVD와 연관된 유산 및 호흡기계에서도 마찬가지인 것으로 나타났다(문헌[Van Oirschot et al. (1999) Vet Micro 64:169-183] 참조).
BVDV는 페스티바이러스 속 및 플라비비리대 계로 분류된다. 이는 양의 경계성 질환 및 돼지열병을 일으키는 바이러스와 밀접한 연관이 있다. 감염된 소에는 고열, 설사, 기침 및 소화관 점막의 궤양화를 특징으로 하는 점막성 질병이 나타난다(문헌[Olafson, et al., Cornell Vet. 36:205-213 (1946); Ramsey, et al., North Am. Vet. 34:629-633 (1953)] 참조). BVD 바이러스는 임신한 소의 태반을 통과할 수 있으며. 지속 감염된 송아지 출생을 야기할 수 있다(문헌[Malmquist, J. Am. Vet. Med. Assoc. 152:763-768 (1968); Ross, et al., J. Am. Vet. Med. Assoc. 188:618-619 (1986)] 참조). 이러한 송아지들은 BVD 바이러스에 면역저항성을 갖고, 나머지 생존기간 동안 계속 감염된 상태로 존재한다. 이들은 점막성 질병의 발병의 원인을 제공하고(문헌[Liess, et al., Dtsch. Tieraerztl. Wschr. 81:481-487 (1974)] 참조), 폐렴 또는 장관성 질병과 같은 질병을 일으키는 미생물에 감염되기 매우 쉬워진다(문헌[Barber, et al., Vet. Rec. 117: 459-464 (1985)] 참조).
배양된 세포에서 BVD 바이러스 성장 실험 연구에 따르면, 감염된 세포는 세포변성을 일으키는 바이러스(cp) 및 세포변성을 일으키지 않는 바이러스(ncp)의 두가지 생물형으로 분류되었다(문헌[Lee et al., Am. J. Vet. Res. 18: 952-953; Gillespie et al., Cornell Vet. 50: 73-79, 1960] 참조). Cp 변이체는 ncp 바이러스에 먼저 감염된 지속 감염우에서 발생할 수 있다(문헌[Howard et al., Vet. Microbiol. 13: 361-369, 1987; Corapi et al., J. Virol. 62:2823-2827, 1988] 참조). 5' 비해독부위(NTR)의 유전적 다양성 및 BVD 바이러스의 표면 당단백질에서의 E2의 항원 다양성에 기초하여 2가지 주요 유전형(제1형 및 제2형)으로 구분된다. BVDV 제1형은 이전부터 알려진 바이러스 균주로서, 면역적격 동물에서 경미한 설사증상만을 보이는 반면, BVDV 제2형은 새롭게 알려지고 있는 바이러스로서 혈소판 감소증, 출혈 및 급성 치사성 질병을 일으킬 수 있는 높은 병원성을 가진다(문헌[Corapi et al., J. Virol. 63: 3934-3943; Bolin et al., Am. J. Vet. Res. 53: 2157-2163; Pellerin et al., Virology 203: 260-268, 1994; Ridpath et al., Virology 205: 66-74, 1994; Carman et al., J. Vet. Diagn. Invest. 10: 27-35, 1998] 참조). 제1형 및 제2형 BVD 바이러스는 단크론 항체(Mabs)의 패널 및 동물에서 추출한 바이러스 특이성 항혈청을 사용한 교차중화 반응에 의해 결정된 별개의 항원성을 갖는다(문헌[Corapi et al., Am. J. Vet. Res. 51: 1388-1394, 1990] 참조). 이러한 바이러스는 유전형의 cp 및 ncp의 두 가지 생물형중 하나로 존재할 수 있다.
BVD 바이러스에 감염된 동물에 대한 연구 결과는 BVD 바이러스가 동물에서의 B-세포 및 T-세포 모두의 반응을 유도함을 제안한다(문헌[Donis et al., Virology 158: 168-173, 1987; Larsson et al., Vet. Microbiol. 31: 317-325, 1992; Howard et al., Vet. Immunol. Immunopathol. 32: 303-314, 1992; Lambot et al., J. Gen. Virol. 78: 1041-1047, 1997; Beer et al., Vet. Microbiology. 58: 9-22, 1997] 참조).
화학적으로 불활성화시킨 BVD 바이러스 분리주를 사용하여 다양한 BVDV 백신이 개발되었다(문헌[Fernelius et al., Am. J. Vet. Res. 33: 1421-1431, 1972; Kolar et al., Am. J. Vet. Res. 33: 1415-1420, 1972; McClurkin et al., Arch. Virol. 58: 119, 1978] 참조). 일차면역을 위한 불활성화 바이러스성 백신은 여러번의 투여가 필요하다. 일부 불활성화 BVDV 백신은 제1형 BVDV 감염에만 보호 효과를 제공한다(문헌[Beer et al., Vet. Microbiology. 77: 195-208, 2000] 참조). 불활성화 BVDV 백신의 짧은 면역 유도기간 및 불충분한 교차보호 효과로 인해 태아에 대한 보호 효과가 수득되지 않았다(문헌[Bolin, Vet. Clin. North Am. Food Anim. Pract. 11: 615-625, 1995] 참조).
한편, 변형된 생 바이러스(MLV) 백신은 높은 보호 효과를 제공한다. 현재, 소나 돼지에 반복투여하여 수득된 약독화 바이러스를 이용해 만들거나(문헌[Coggins et al., Cornell Vet. 51: 539-, 1961; Phillips et al., Am. J. Vet. Res. 36: 135-, 1975] 참조), 온도에 민감한 형질을 나타내는 화학적으로 변형된 바이러스를 이용해 만든(문헌[Lobmann et al., Am. J. Vet. Res. 45:2498-, 1984; 47: 557-561, 1986] 참조) BVDV MLV 백신이 허가를 받은 상태이다. MLV 백신의 1회 투여만으로도 충분히 면역되고, 백신접종된 암소에서의 면역은 수년간 지속된다. 그러나, 이러한 백신들은 제1형 BVDV 바이러스 균주를 사용하여 개발된 것으로서, 제1형 바이러스에 대한 보호 효과만을 제공한다. 또한, 현재까지 사용되고 있는 백신들은 임신우나 임신우의 젖을 먹는 송아지에는 사용이 금지되고 있다.
PI3 바이러스는 그 자체만으로는 경미한 질병만을 유발한다; 그러나 호흡기에서 IBR 바이러스, BRSV 및 BVDV를 포함하는 병원성이 보다 높은 미생물에 대한 2차감염을 유도하여 표준 수송열 증후군을 일으킨다. 소의 호흡기 질병을 일으키는 것으로 알려진 여러 종류의 바이러스 중에서 PI3 바이러스가 가장 널리 알려져 있다(문헌[Ellis et al. (196) JAVMA 208: 393-400] 참조).
BRSV는 하부 호흡기계에 감염되기 쉽고 감염의 심각성은 주요 바이러스성 단백질에 대한 면역계의 반응에 주로 결정된다(문헌[Bolin et al. (1990) Am J Vet Res 51: 703] 참조). 감염된 소는 일반적으로 심각한 코 또는 귀의 분비물, 경미하고 종종 이상성의 고열 및 잦은 마른 기침 등과 같은 비특이적 증상을 보인다. 보다 심각하게 감염된 소의 경우 거친 기침, 무력증, 호흡곤란 및 침을 흘리는 증상을 보이거나, 음식이나 물을 먹지 않을 수 있다(문헌[Ellis et al. (1996) JAVMA 208: 393-400] 참조).
렙토스피라 속의 나선강 세균에 의해 발생하는 렙토스피라병은 축산에서 경제적으로 중요한 인수공통전염병이다. 렙토스피라 보르그페테르세니 세로바 하됴(L. hardjo) 및 L. 인테로간스 세로바 포모나(L. pomona)는 전세계적인 소의 렙토스피라병과 관련한 가장 흔한 혈청형이다. 미국의 소를 대상으로 조사하였을 때, 29%가 L. 하됴와 반응하였고, 23%가 L. 포모나와 반응하였다. 렙토스피라는 점막이나 상처난 피부를 통해 신체로 침입하여 혈액으로 확산된다. 신장 및 생식기관에 친화성을 나타내고 눈의 유리액이나 중추신경계는 이보다 덜하다. 감염의 주된 수단은 감염된 소변, 우유 또는 태반액에 대한 직접 또는 간접적 접촉 뿐 아니라, 성병, 난소간 전염이 알려져 있다. 소에서의 렙토스피라 감염은 급성 열병, 무유증, 유산 또는 미성숙하고 감염된 송아지의 분만 뿐 아니라, 교미에 이상을 나타내거나 수태율 저하를 야기할 수 있다. 감염은 항생제로 치료될 수 있으나, 임신중이거나 수유중인 소에는 효과가 불분명할 수 있다. 예를 들어, 신장에 급성 또는 만성 감염되어 있는 소의 경우 독성기관의 비뇨기계 출혈을 야기하고, 이로 인해 다른 동물 또는 소 관리자가 전염될 수 있다. 렙토스피라에 대한 면역은 혈청형에 대해 특이성을 나타내고 수년간 많은 백신이 개발되었지만 대부분 효과가 미미하고 지속기간이 짧았다.
따라서, 임신우나 수유중인 소에 대해 안전하고, 낙농우 및 육우시장의 요구에 부합하는 다양한 항원에 대한 보호를 제공하는 조합백신이 개발되어야 한다. 본 발명은 동물, 예를 들어 소 또는 송아지의 호흡기 및 생식기계 질병을 일으키는 주요 원인들을 치료하거나 예방하는 백신을 제공하는 것이다. 또한, 면역성 조성물 및 동물의 질병 또는 이상을 치료하거나 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 효과량의 조합백신을 동물에 투여함으로써 상기 동물의 하나 이상의 BVDV 제1형 또는 제2형 , BHV-1, PI3, BRSV, 캄필로박테르 페투스, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포타이포사, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모르하지아, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-보비스, 렙토스피라 인테로간스 포모나로의 감염에 의해 발생하는 질병 또는 이상을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 소, 특히 낙농우의 호흡기 및 생식기 질병에 대한 보호를 제공한다. IBR로 인해 임신우와 같은 동물이 유산하는 것 및 BVDV 제1형 및 제2형으로 인한 지속 태아 감염을 보호한다. 또한, BVDV 제1형 및 제2형으로 인한 수유중인 소 및 송아지와 같은 동물을 지속 감염으로부터 보호한다. 따라서, 본 발명의 방법은 번식기에 있는 동물, 임신중인 동물 및 수유중인 동물을 보호한다.
본 발명의 방법에 사용된 조합백신은 전체적 또는 부분적 세포 제조될 수 있다(예를 들어, 변형된 생 세포). 본 발명에 따른 조합백신은 보조제 및 임의적으로 제 2 이상의 항원을 포함할 수 있다. 제 2 항원은 소 헤르페스바이러스 제1형(BHV-1), 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV 제1형 또는 제2형), 소 호흡기 세포융합 바이러스(BRSV), 파라인플루엔자 바이러스(PI3), 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포타이포사, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-프라지트노(Leptospira borgpetersenii hardio-prajitno), 렙토스피라 익테로헤모르헤지아, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-보비스, 렙토스피라 브라티스라바(Leptospira bratislava), 캄필로박테르 페투스, 네오스포라 카니늄(Neospora caninum), 트리코모너스 페투스(Trichomonus fetus), 마이코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis), 헤모필루스 솜누스(Haemophilus somnus), 만헤이미아 헤모라이티카(Mannheimia haemolytica) 및 파스투렐라 물토시다(Pasturella multocida)로 이루어진 군에서 선택되나, 이들로써 한정되는 것은 아니다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 효과량의 조합백신을 동물에 투여함으로써, IBR, BVDV, PI3, BRSV, 캄필로박테르 페투스 및/또는 렙토스피라로의 감염에 의해 발생하는 동물의 질병 또는 이상을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용된 백신은 변형된 생백신 및 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 변형된 생 백신 및 보조제를 포함한다.
제한적인 의미가 아니라 명확성을 위해서, 발명의 상세한 설명은 본 발명의 특정한 특징, 실시양태 또는 적용을 기술 또는 예시하는 단락으로 나뉜다.
정의 및 약어
본원에서 사용된 질병 또는 이상을 "치료하거나 예방한다"는 용어는 독성 BVDV 바이러스 제1형 및 제2형; IBR; PI3; BRSV; 캄필로박테리아; 렙토스피라 항원에 의해 감염될 위험을 감소시키거나 제거하고, 감염 증상을 개선 또는 완화시키거나, 감염으로부터의 회복을 촉진시키는 것을 의미한다. 치료는 바이러스나 세균의 분비량이 감소하고, 폐의 감염과 항문에서 측정한 체온이 감소하고, 사료 섭취량과 성장속도가 증가하는 경우를 의미한다. 또한, 렙토스피라 하됴 및 포모나로의 의한 감염에 의한 태아감염 또는 비뇨기계 출혈이 감소될 때 역시 치료된 것으로 간주한다.
본 발명의 방법은, 예를 들어 IBR 감염에 의한 유산 및 BVDV 제1형 및 제2형에 의한 감염을 예방하거나 감소시키고, 체온을 감소시키는데 효과적이다. 따라서, 본 발명은 IBR 및 BVDV 제1형 및 제2형에 의한 감염에 대한 태아 보호를 제공할 뿐만 아니라, 소 헤르페스 및 소 페스티바이러스에 대한 태아 보호를 제공한다. 또한, 본 발명은 지속 BVDV 감염과 같은 지속 태아 감염에 대한 보호를 제공한다. 상기 "지속 태아 감염"이라는 용어는 임신 초기(예를 들어, 임신 45 내지 125일)에 발생하여 일생동안 BVDV에 면역저항성을 가지고, 수개월 또는 수년 동안 높은 비율로 발생하는 활성 BVDV를 증식 및 분화를 유지하여, 군락에서 지속적인 감염원으로서 작용하는 감염을 의미한다. 또한, 이는 세포변형성 바이러스 생물형으로 이중감염되는 경우 치명적인 점막성 질병으로 발전할 위험성도 있다.
상기 "조합백신"이란 용어는 변형된 생항원 및 불활성화된 항원을 포함하는 항원의 2종 또는 다수종 조합물을 의미한다. 본 발명에 따르면, 조합백신은 변형된 생 감염성 IBR, PI3, BRSV 및 불활성화된 BVDV 제1형 및 제2형, 및 하나 이상의 항원, 예를 들어, 그러나 이들로써 한정되는 것은 아닌 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포타이포사, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모르하지아, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-보비스, 렙토스피라 브라티슬라바, 캄필로박테르 페투스, 네오스포라 카니눔, 트리코모너스 페투스, 마이코플라스마 보비스, 해모필루스 솜누스, 만헤이미아 헤몰리티카 및 파스투렐라 물토시다, 및 수의학적으로 허용가능한 담체 및 보조제를 포함한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, BVDV 제2형의 세포변형(cpBVD-2 균주 53637-ATCC No. PTA-4859) 및 BVDV 제1형의 세포변성 5960(cpBDV-1 균주 5960-국제 동물 질병 센터, 미국 농무부, 미국 아이오와주 아메스 소재)이다. 또한, 본 발명은 세포변성되지 않은 BVDV 제1형 및 제2형을 포함한다. 또다른바람직한 실시양태에서, 변형된 생 항원은 건조, 동결건조 또는 유리화된다.
본 발명에 따른 조합백신은 불활성화된 BVDV 제1형 및 제2형, 및 하나 이상의 항원, 예를 들어, 그러나 이들로써 한정되는 것은 아닌 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포타이포사, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모르하지아, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-보비스, 렙토스피라 브라티슬라바, 캄필로박테르 페투스, 네오스포라 카니눔, 트리코모너스 페투스, 마이코플라스마 보비스, 해모필루스 솜누스, 만헤이미아 헤몰리티카 및 파스투렐라 물토시다, 및 수의학적으로 허용가능한 담체 및 보조제를 포함한다. 본원에 사용된 "조합백신"이란 용어는 감염을 예방하거나 감염 위험성을 감소시키고/감소시키거나 감염 증상을 완화시키는, 하나 이상의 변형된 생 항원, 하나 이상의 제 2 항원 및 보조제를 함유하는 다성분 조성물을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 제 2 항원은 불활성화된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 조합백신의 공급원은 프레그슈어(PregSure)(상표명) 5(화이자 인코포레이티드(Pfizer, Inc.) 제조), 프레그슈어(상표명) 5-L5 (화이자 인코포레이티드), 프레그슈어(상표명) 5-VL5(화이자 인코포레이티드)이다. 특히 바람직한 조합백신의 공급원은 프레그슈어(상표명) 5-VL5이다.
병원체에 대한 조합백신 조성물의 보호 효과는 세포성 면역 또는 체액성 면역 중 하나 또는 둘다를 유도함으로써 수득된다. 일반적으로, BVDV, IBR, PI3의 발병률 감소, 증상의 완화, 감염체로부터의 바이러스의 제거가 조합백신의 보호 효과의 지표이다. 본 발명의 백신 조성물은 제1형 및 제2형 BVD 바이러스에 의한 감염 뿐만 아니라 BHV-1(IBR)에 의한 유산 및 PI3 및 BRSV로 인한 호흡기 감염에 대한 보호를 제공한다.
IBR, BVDV, PI3, BRSV, 캄필로박테르 페투스, 및/또는 렙토스피라로의 감염에 의한 동물의 질병 또는 이상을 치료하거나 예방하는 방법은 또한 백신 방법으로서 지칭된다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 "조합백신"이란 용어는, 예를 들어 불활성화된 전체 또는 부분적 캄필로박테르 페투스 및/또는 렙토스피라 세포, 불활성화된 BVDV 제1형 및 제2형 및/또는 하나 이상의 변형된 생 항원, 예를 들어 BHV-1, PI3, 및/또는 BRSV를 포함할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 백신 조성물은 효과량의 하나 이상의 전술한 BVDV 바이러스, 바람직하게는 cpBVD-2 균주 53537(ATCC PTA-4859); cpBVD-1 균주 5960(cpBDV-1 균주 5960-국제 동물 질환 센터, 미국 농무부, 미국 아이오와주 아메스 소재); IBR ts 변이체 균주 RBL 106(국제 수의학 협회, 벨기에 브루셀 소재); PI3 ts 변이체 균주 RBL 103(RIT, 벨기에 릭센사르트 소재); BRSV 균주 375(수의학 연구회, 미국 아이오와주 아메스 소재)를 포함한다. 정제된 BVDV 바이러스는 백신 조성물중에 직접 사용되거나, 또는 바람직하게는 BVD 바이러스는 화학적 불활성화 또는 생체외 연속계대를 통해 추가로 약독화될 수 있다. 전형적으로, 백신은 담체 및 보조제 0.5㎖ 내지 5㎖(일반적으로 약 2㎖)와 함께 플라크 또는 CFU(군락 형성 단위) 약 1×103 내지 약 1×1010 개를 함유한다. 보호 효과를 제공하기에 효과적인 백신 조성물 중의 바이러스의 정확한 양은 숙련된 수의사에 의해 결정될 수 있다. 백신 조성물 사용에 적합한 수의학적으로 허용가능한 담체는 전술한 것중 임의의 것일 수 있다.
백신의 전형적인 투여 경로는 백신 약 0.1 내지 약 5㎖가 근육내 또는 피하주사되는 것이다. 본 발명의 백신 조성물은 또한 추가의 활성 성분, 예를 들어 BVDV에 대한 다른 백신 조성물(예를 들어, WO 9512682호, WO 9955366호, US 6,060,457호, US 6,015,795호, US 6,001,613호 및 US 5,593,873호에 기술된 백신 조성물)을 포함할 수도 있다.
백신접종은 한번 혹은 여러 번 시행될 수 있다. 경우에 따라, BVD 바이러스에 대한 항체의 존재에 대해 접종된 동물로부터 혈청을 채취하여 시험할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 백신 조성물은 치료학적 효과량의 본 발명의 BVD 바이러스를 동물에 투여함으로써 BVDV 감염을 치료하는데 사용된다. 따라서, 본 발명은 제1형 또는 제2형, 또는 제1형 및 제2형의 조합 BVD 바이러스에 의한 상기 동물 대상의 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 백신 조합물은 무리의 수태율을 개선시키는데 효과적이고, 소로부터 관리자에게 병이 전염되는 위험을 감소시키는데 효과적이다.
상기 "동물 대상"이란 용어는 소, 양 및 돼지와 같이 BVDV, BHV, PI3, BRSV 또는 렙토스피라가 감염되기 쉬운 임의의 동물을 지칭한다.
본 발명의 발명을 시행함에 있어서, 본 발명의 백신 조성물은 소에게 바람직하게는 근육내 주사 또는 피하주사되지만, 다른 투여 경로, 예를 들어 구강 투여, 비강 투여(예를 들어, 에어로졸 또는 다른 비-바늘 주입법), 림프구 투여, 피내 주사, 복막 투여, 직장내 또는 질내 투여, 또는 이들의 조합된 경로가 사용될 수도 있다. 최적의 면역화를 제공하기 위해 상승 요법이 필요할 수 있고, 투여 요법이 조정될 수 있다.
상기 "면역성"이란 용어는 제1형 또는 제2형 바이러스 또는 이들 모두에 대한 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 BVD 바이러스의 능력을 의미한다. 면역 반응은 주로 일차적으로 세포파괴성 T-세포에 의해 매개되는 세포성 면역 반응, 또는 보조 T-세포에 의해 매개되는 체액성 면역 반응(이는 곧 B 세포를 활성화시켜 항체생산을 유도한다)일 수 있다.
본 발명에 따라, 바이러스는 바람직하게는 면역성 조성물로 사용되기 전에 화학적 불활성화 또는 세포 배양액에서의 연속계대에 의해 약독화된다. 이 약독화 방법은 당 분야의 숙련자들에게 익히 공지되어 있다.
본 발명의 면역성 조성물에 포함되기에 바람직한 바이러스는 BVDV cp53637(ATCC No. PTA-4859)이다. 본 발명의 면역성 조성물에 포함되기에 바람직한 또다른 바이러스는 BVDV 5960이다. 본 발명의 면역성 조성물에 포함되기에 바람직한 추가의 바이러스는 IBR 균주 ts 변이체 균주 RBL 106이다. 본 발명의 면역성 조성물에 포함되기에 바람직한 또다른 바이러스는 및 PI3 ts 변이체 균주 RBL 103이다. 본 발명의 면역성 조성물에 포함되기에 바람직한 또다른 바이러스는 BRSV 균주 375이다.
본 발명의 면역성 조성물은 BVDV에 대한 다른 면역성 조성물과 같은 추가의 활성 성분, 예를 들어 동시계류중인 출원번호 08/107,908호, WO 9512682호, WO 9955366호, US 6,060,457호, US 6,015,795호, US 6,001,613호 및 US 5,593,873호에 기술된 면역성 조성물을 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명의 면역성 및 백신 조성물은 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 "수의학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 모든 용매, 분산 매질, 피복물, 보조제, 안정화제, 희석제, 보존제, 항세균성 및 항진균제, 등장제, 흡착 지연제 등을 포함한다. 희석액은 물, 염수, 포도당, 에탄올, 글리세롤 등을 포함할 수 있다. 등장제는 나트륨 클로라이드, 포도당, 만니톨, 소르비톨 및 락토스 등을 포함할 수 있다. 안정화제는 알부민 등을 포함할 수 있다. 보조제는, RIBI 보조 시스템(리비 인코포레이티드(Ribi Inc.)), 알룸, 알루미늄 하이드록사이드 겔, 콜레스테롤, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 예를 들어 프룬트 완전 및 불완전 보조제, 블록 공중합체(시트렉스(CytRx), 미국 아틀란타 소재), SAF-M(치론(Chiron), 미국 캘리포니아주 에머빌 소재), 암피겐(AMPHIGEN) 보조제, 사포닌(saponin), 퀼(Quil) A, QS-21(캠프리지 바이오텍 인코포레이티드(Cambridge Biotech Inc.), 미국 마이애미주 캠브리지 소재), GPI-0100(갈렌시아 파마슈티칼 인코포레이티드(Galencia Pharmaceuticals, Inc.), 미국 알라바마주 버밍엄 소재) 또는 다른 사포닌 구획, 모노포스포릴 리피드 A, 아비리딘 리피드-아민 보조제, 이. 콜라이로부터의 열-불안정 엔테로톡신, 콜레라 독소, 또는 뮤라밀 다이펩타이드 등을 들 수 있으나, 이들로써 한정되는 것은 아니다. 면역성 조성물은 추가로 하나 이상의 다른 면역조절제, 예를 들어 인터루킨, 인터페론 또는 다른 시토카인을 포함할 수 있다. 면역성 조성물은 젠타미신(Gentamicin) 및 메르티올레이트(Merthiolate)를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 유용한 보조제 및 첨가제의 양 및 농도는 당 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있으나, 본 발명은 백신 조성물의 투여량 2㎖ 당 보조제 50ug 내지 약 2000ug, 바람직하게는 약 500ug를 포함하는 백신 조성물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 항생제 약 1ug/㎖ 내지 약 60ug/㎖, 보다 바람직하게는 약 30ug/㎖ 미만을 포함하는 백신 조성물을 포함한다.
본 발명의 면역성 조성물은 투여 경로에 따라 다양한 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 면역성 조성물은 주사용에 적합한 살균 수용액 또는 분산액의 형태이거나, 또는 냉동건조 기법을 사용한 동결건조된 형태일 수 있다. 동결건조된 면역성 조성물은 전형적으로 약 4℃로 유지되고, 안정화 용액, 예를 들어 염수 또는 HEPES(보조제를 사용하거나 사용하지 않음)중에 재구성될 수 있다.
본 발명의 면역성 조성물은 제1형 또는 제2형 BVD 바이러스, 또는 이들 모두에 대한 면역 반응을 유도하기 위해 동물 대상에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 전술한 바와 같은 본 발명의 효과량의 면역성 조성물을 동물 대상에 투여함으로써 제1형 또는 제2형 BVD 바이러스 또는 이들 모두에 대한 면역 반응을 자극하는 방법을 제공한다. 상기 "동물 대상"이라는 용어는 소, 양 및 돼지와 같은 BVDV로 감염되기 쉬운 임의의 동물을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라, 동물 대상에 투여하기 위한 바람직한 면역성 조성물은 BVDV cp53637 및/또는 BVDV cp5960 바이러스를 포함한다. BVDV 바이러스를 포함하는 면역성 조성물(바람직하게는 배양액중의 화학적 불활성화 또는 연속계대에 의해 약독화된다)은 소에 바람직하게는 근육내 주사 또는 피하 경로로 투여되나, 다른 투여 경로, 예를 들어 구강 투여, 비강 투여(예를 들어, 에어로졸 또는 다른 비-바늘 주입법), 림프구 투여, 피내 주사, 복막 투여, 직장내 또는 질내 투여, 또는 이들의 조합된 경로의 투여 경로가 사용될 수도 있다.
면역화 프로토콜은 당 분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 최적화될 수 있다. 동물에게 1회 투여되거나, 다르게는 2주 내지 10주의 간격을 두고 2회 이상의 횟수로 투여될 수 있다. 동물의 연령에 따라, 면역성 또는 백신 조성물이 재투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 6개월 이전의 건강한 소의 백신접종 및 6개월이 되었을 때의 재백신접종을 포함한다. 또다른 예에서, 본 발명은 번식기 이전의 소는 번식기 5주전에 투여하고 2주전에 재투여하는데, 이는 태아의 BVDV 제1형 및 제2형의 감염을 막기 위함이다. 상기 조합백신을 1회씩 매해 재백신접종하여 BVDV의 태아감염을 방지하는 것 또한 고려된다.
소에서 유도된 면역 반응의 정도 및 성질은 다양한 기법을 사용함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 혈청은 접종된 동물들로부터 채취될 수 있고 BVDV 바이러스에 특이적인 항체의 존재를, 예를 들어 통상적인 바이러스 중화 평가로 시험될 수 있다.
상기 "소"란 용어는 수송아지, 황소, 암소 및 송아지를 포함하나 이들로써 한정되는 것은 아닌 소과 동물을 지칭한다. 본원에서 사용된 소는 임신중이거나 수유중인 소과 동물을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 사람이 아닌 포유동물, 특히 임신하거나 수유중인 암소 또는 그의 태아에 적용된다.
"치료학적으로 효과량" 또는 "효과량"이란 용어는 투여된 동물에서 면역 반응을 이끌어내기에 충분한 조합백신의 양을 의미한다. 면역 반응은 제한없이 세포성 및/또는 체액성 면역을 포함할 수 있다. 치료학적으로 효과적인 백신의 양은 사용된 특정 바이러스, 소의 상태 및/또는 감염 정도에 따라 변경될 수 있고, 수의사에 의해 결정될 수 있다.
불활성화(부분 또는 전체 세포) 및 변형된 생 백신
본 발명의 방법에 사용하기 위한 불활성화 또는 변형된 생 백신은 당 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, BVDV 분리주는 공지된 기법을 사용하여 감염우의 자궁에서 직접 수득될 수 있다.
BVDV 분리주는 공지된 다양한 방법, 예를 들어 US 5,565,205호에 기술된 바와 같이 세균 분리주를 2원 에틸렌이민(BEI)으로 처리하거나, 포르말린, 글루타알데하이드, 가열, 조사, BPL 또는 당 분야에 공지된 다른 불활성화제를 사용한 불활성화에 의해 불활성화될 수 있다.
불활성화된 바이러스성 분리주 이외에도, 백신 생성물은 하나 이상의 통상적으로 사용되는 보조제의 적절한 양을 포함할 수도 있다. 적당한 보조제는 광물성 겔, 예를 들어 알루미늄 하이드록사이드; 표면 활성 물질, 예를 들어 라이소레시틴; 글리코사이드, 예를 들어 사포닌 유도체, 예를 들어 퀼 A 또는 GPI-0100; 플루론 폴리올; 다가음이온; 비이온성 블록 중합체, 예를 들어 플루론 F-127(B.A.S.F., USA); 펩타이드; 광유, 예를 들어 몬타나이드(Montanide) ISA-50(셉픽(Seppic), 프랑스 파리 소재), 카보폴, 암피겐, 암피겐 마크 II(하이드로닉스(Hydronic), 미국 소재), 알하이드로겔, 오일 에멀젼, 예를 들어 베이올에프(BayolF)/아르라셀(Arlacel) A 및 물, 또는 식물유, 물 및 유화제, 예를 들어 레시틴의 에멀젼; 알룸; 보바인 시토카인; 콜레스테롤; 및 보조제의 혼합물을 포함하나 이들로써 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시양태에서, 사포닌 함유 수중유 에멀젼이 용이하게 미세유화된다.
본 발명의 백신 및 방법의 사용에 있어서, BVDV 제1형에 특히 바람직한 공급원은 BVDV 균주 5960(국제 동물 질병 센터(NADC), USDA, 미국 아이오와주 아메스 소재)을 포함한 프레그슈어(상표명)(화이자 인코포레이티드)이다. 본 발명의 백신 및 방법의 사용에 있어서, BVDV 제2형에 특히 바람직한 공급원은 BVDV 균주 53637(ATCC PTA-4859)(구엘프 대학(미국 온타리오 구엘프 소재)에서 구함)을 함유하는 프레그슈어(상표명)(화이자 인코포레이티드)이다.
바람직하게는, 균주 5960 및 53637은 BEI로 불활성화되고 시판중인 보조제, 바람직하게는 퀼 A-암피겐(하이드로닉스, 미국 소재)로 보조된다. 본 발명의 면역성 및 백신 조성물의 바람직한 투여량은 약 2.0㎖이다. 본 발명의 방법 및 조성물에 보조제가 포함될 수 있다. 본 발명에서 고려되는 보존제는 젠타마이신 및 메르티올레이트를 포함한다. 또한, 담체, 바람직하게는 PBS가 첨가될 수도 있다. 병원성 균주를 배양액중에 계대를 통해 약독화시키는 것과 같은 변형된 생 백신의 제조는 당 분야에 공지되어 있다.
불활성화된 BVDV 분리주는 소 헤르페스바이러스 제1형(BHV-1), 소 호흡기 세포융합 바이러스(BRSV), 파라인플루엔자 바이러스(PI3), 캄필로박테르 페투스, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포타이포사, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모르하지아, 렙토스피라 인테로간스 포모나 및 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-보비스를 포함하나 이들로써 한정되는 것은 아닌 세균 또는 바이러스와 혼합될 수도 있다.
투여량 및 투여 방식
본 발명에 따라, 임신우 및 임신우의 젖을 먹는 송아지를 포함하는 소에 투여된 효과량의 조합백신은 소 바이러스성 설사 바이러스(제1형 및 제2형)와 관련된 질병 및 태아 감염에 대한 효과적인 면역성을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 조합백신을 송아지에게 약 4 내지 4주의 간격으로 2회 투여한다. 예를 들어, 제 1 투여는 동물이 약 1 내지 약 3개월됐을 때 수행된다. 제 2 투여는 조합백신의 제 1 투여 이후 약 1 내지 약 4주 후 수행된다.
바람직한 실시양태에서, 제 1 투여는 교미 5주 전에 수행된다. 제 2 투여는 교미 2주 전에 수행된다. 후속 백신 투여량의 투여는 바람직하게는 해마다 실시해온 바에 근거하여 수행된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 약 6개월이 되기 전에 백신접종된 동물은 6개월이 된 후 다시 백신접종되어야 한다. 후속 백신 투여는 바람직하게는 해마다 실시해온 바에 근거하여 수행된다.
효과적인 백신의 투여량은 백신의 성분 및 투여 일정에 따라 좌우된다. 전형적으로, 불활성화된 소 바이러스성 설사 바이러스 제제가 백신에 사용되는 경우, 약 3 내지 4주의 기간 동안 동물에 2회 투여될 때 BVDV(제1형 및 제2형) 투여량 당 약 103 내지 약 1010의 군락형성단위, 보다 바람직하게는 약 105 내지 약 108의 군락형성단위를 갖는 백신의 양이 효과적이다. 바람직하게는 효과적인 면역성을 제공하는 조합백신은 약 3 내지 4주의 기간 동안 동물에 2회 투여될 때 BVDV(제1형 및 제2형)의 투여량 당 약 105 내지 약 106의 군락형성단위, 보다 바람직하게는 약 106의 군락형성단위를 포함한다. 제 1 투여는 교미 약 5주 전에 수행된다. 제 2 투여는 교미 2주 전에 수행된다. 후속 백신 투여는 해마다 실시해온 바에 근거하여 수행된다. 또한, 약 6개월이 되기 전에 백신접종된 동물은 6개월 이후에 다시 백신접종되어야 한다. 후속 백신 투여는 바람직하게는 해마다 실시해온 바에 근거하여 수행된다.
본 발명에 따라, 바람직한 제품(프레그슈어(상표명) 5(화이자 인코포레이티드)이 투여되는 경우, 프레그슈어(상표명) 5는 바람직하게는 2회 투여되고, 각각 약 0.5 내지 약 5.0㎖, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 2.5㎖, 보다 바람직하게는 약 2㎖의 양으로 투여된다. 바람직한 제품인 프레그슈어(상표명) 5-L5 또는 프레그슈어 5-VL5가 투여되는 경우, 프레그슈어(상표명) 5-L5 또는 프레그슈어 5-VL5는 바람직하게는 2회 투여되고, 각각 약 0.5 내지 약 10.0㎖, 바람직하게는 약 3 내지 약 7㎖, 보다 바람직하게는 약 5㎖의 양으로 투여된다. 제 1 투여는 교미 약 5주 전에 수행된다. 제 2 투여는 교미 약 2주 전에 수행된다. 후속 백신 투여는 바람직하게는 해마다 실시해온 바에 근거하여 수행된다. 6개월이 되기 전에 백신접종된 동물은 6개월 이후에 다시 백신접종되어야 한다. 후속 백신 투여는 바람직하게는 해마다 실시해온 바에 근거하여 수행된다.
본 발명에 따라, 투여는 경구 투여, 비강 투여, 국소 투여, 경피 투여 및 비경구 투여(예를 들어, 정맥주사, 복강 투여, 피내 투여, 피하 투여, 또는 근육내 투여)를 포함하는 공지된 경로로 수행될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 피하 투여 또는 근육내 투여이다.
또한, 본 발명은 단일 주요 투여 이후 매년 실시하는 재접종을 포함하는데, 이로써 감염에 대한 면역성을 발생시키거나 유지시키기 위해 매년 실시하는 재접종을 수행하기 전에 송아지에 추가적인 투여에 대한 필요성이 제거된다.
본 발명에 따라 투여되는 조합백신은 추가의 성분, 예를 들어 광물성 겔, 예를 들어 알루미늄 하이드록사이드; 표면 활성 물질, 예를 들어 콜레스테롤, 라이소레시틴; 글리코사이드, 예를 들어 사포닌 유도체, 예를 들어 퀼 A 또는 GPI-0100; 플루론 폴리올; 다가음이온; 비이온성 블록 중합체, 예를 들어 플루론 F-127; 펩타이드; 광유, 예를 들어 몬타나이드 ISA-50, 카보폴, 암피겐, 알하이드로겔, 오일 에멀젼, 예를 들어 베이올에프/아르라셀 A 및 물의 에멀젼, 또는 식물유, 물 및 유화제, 예를 들어 레시틴의 에멀젼; 알룸; 보바인 시토카인; 및 보조제의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 효과량의 조합백신을 약 3개월된 소에 투여함으로써 호흡기계 감염 및 생식기계 질병에 대한 효과적인 면역성을 제공하고 유산을 감소시킨다.
또한, 본 발명은 BVD(제1형 및 제2형), IBR, PI3, BRSV, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포타이포사, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모르헤지아, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-보비스, 렙토스피라 브라티스라바 및 캄필로박테르 페투스로 인한 감염에 대해 동물을 면역화시키기 위해, 조합백신을 1회 이상, 바람직하게는 2회 투여함을 포함하는, 암소, 송아지 및 새끼를 낳은적이 없는 암소를 포함하는 소에 BVDV(제1형 및 제2형)로 인한 감염, IBR, BVDV(제1형 및 제2형), PI3, BRSV, 캄필로박테르병, 렙토스피라병이 원인체인 호흡기 질병에 대한 면역성을 제공하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 백신은 피하 투여된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 백신은 근육내 투여된다. 또한, 백신 투여량은 바이러스 투여량 당 약 2 내지 약 7㎖, 바람직하게는 약 5㎖(1㎖에 약 103 내지 약 1010의 군락형성단위를 포함한다)를 포함하는 것이 바람직하다. 또다른 실시양태에서, 백신은 약 2㎖를 포함한다(1㎖에 바이러스 투여량 당 약 103 내지 약 1010의 군락형성단위를 포함한다). 조합백신은 이상적으로는 동물에 2회 투여된다(약 1 내지 약 3개월됐을 때 1회, 약 1 내지 4주 후에 1회). 또한, 본 발명은 1회 분량으로 6개월에 한번씩 재접종하는 것과 교미 이전의 재접종을 포함한다.
또한, 본 발명은 BVD(제1형 및 제2형), IBR, PI3, BRSV, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포타이포사, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모르헤지아, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-보비스, 렙토스피라 브라티스라바, 캄필로박테르 페투스로 인한 감염에 대해 태아를 면역화시키기 위해, 조합백신을 1회 이상, 바람직하게는 2회 동물에 투여함을 포함하는, 태아 감염 및 지속 태아 감염에 대해 소 태아를 보호하는 방법을 제공한다. 조합백신은 이상적으로는 동물에 2회 투여된다(교미 약 5주 전에 1회, 교미 약 2주 전에 1회).
또한, 본 발명은 동물에게 효과량의 조합백신을 투여하여 지속 태아 감염 및 생식기 질환, 예를 들어 상기 동물의 유산을 포함하는 질환을 치료하거나 예방하는 것을 포함한다.
본 발명을 하기 실시예를 들어 추가로 설명하나, 이들 실시예로써 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
재료와 방법
동물
교미에 적당한, 56마리의 음성 혈청반응(즉, 혈청 중화 [SN] 역가 <1:2)인 암소를 다양한 공급업체에서 구입하여 본 연구 기간 동안 연구 시설에서 사육하였다. 각각의 동물은 2개의 귀에 태그(각 귀에 한 개씩)로 식별하였다. 귀 태그가 분실되는 경우 새로운 태그를 달아주었다. 연구하기 전, 렙토스피라병, 캄필로박테르병(비브리오) 및 클로스트리듐균 감염에 대한 시판중인 백신을 접종하였다. 시험 동물은 수의사의 감독 하에 매일 임상적인 점검을 받았다.
시험 백신
시험 백신은 보조제(화이자 인코포레이티드, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재)와 혼합된 불활성화된 액체 BVDV 백신으로 재수화된 건조된 형태의 변형된 생 감염성 소 비기관염(IBR)-파라인플루엔자 3(PI3)-호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 백신이었다. 상기 BVDV 성분은 살균 보조제와 혼합된 최소 BVDV-1 및 BVDV-2 면역화 투여량을 함유한다. BVDV 면역화 항원의 효능은 백신 제조에 사용된 과량의 유체를 8회 반복 적정하여 기하학적 평균 역가(GMT)를 계산함으로써 구하였다. 재수화 이후, IBR-PI3-BRSV-BVDV 백신을 2㎖ 의 투여량으로 근육내 또는 피하 주사하였다. 건조된 IBR-PI3-RSV 백신을 살균수로 재구성하여 플라세보로 사용하였다.
시험유발 바이러스
세포변성되지 않은 BVDV 제2형 분리주(균주 94B-5359, 코넬 대학 수의학과(New York State College of Veterinary Medicine, Cornell University)의 제이. 더보비(Dubovi) 박사)를 시험유발 접종제로 사용하였다. 바이러스의 구분은 SN 및 역전사효소 폴리머라제 연쇄반응(RT-PCR)을 이용하여 확인하였다. RT-PCR 분석은 BVDV 제1형 p125 단백질 및 5개의 번역되지 않은 부분에 대해 양성이었고 BVDV 제1형 gp53 및 p80에 대해서는 음성을 나타냈다. 시험유발 바이러스의 효능은 시험유발 전후 즉각적으로 실시한 2회 반복 적정에 의한 ㎖ 당 103.2TCID50의 GMT로 확인되었다. 시험유발 접종은 2㎖씩 총 4㎖가 비내 투여되었다.
혈청 분석
BVDV 제1형 및 제2형에 대한 혈청 중화 역가를 소 세포 배양액의 상존-바이러스, 감소-혈청 분석을 통해 측정하였다. 혈청의 계대희석물을 세포변성 BVDV 제1형 균주 5960의 50-300 TCID50, 또는 유사량의 세포변성 BVDV 제2형 균주 125c와 함께 혼합하였다.
바이러스 분리
암소의 말초 혈액, 양수, 태아 조직으로부터 BVDV의 시험유발후 분리가 수행되었다. BVDV-양성 세포 배양은 염소 항-BVDV 폴리클로날 항체를 이용한 간접 면역 형광법에 의해 측정되었다. 태아 조직으로부터의 BVDV 분리는 전술한 면역조직화학법을 사용하여 수행되었다(문헌[Haines DM, Clark EG, and Dubovi EJ. Vet Pathol, 1992; 29:27-32] 참조). 암소의 전혈을 경정맥으로부터 5 내지 10㎖의 샘플로 채취하였고, 바이러스 분리시 사용되는 백혈구 연층 세포 제조를 위해 헤파린 함유 튜브에 두었다. 국소마취하에 왼쪽 옆구리를 개복한 후 자궁에서 3 내지 5㎖의 양수를 채취하였다.
제왕절개 또는 자연유산 후, 각 태아로부터 눈, 비장, 흉선, 뇌의 세부분(중뇌, 소뇌, 간뇌)을 무균상태로 채취하였다. 태아 조직을 균질화한 후, 상층액을 세포배양을 통한 바이러스 분리에 사용하였다. 면역조직화학 평가를 위해, 태아 조직을 파라핀에 담구고 1:800 및 1:600의 항-BVDV 단크론항체를 함유한 복수 희석물을 사용하여 2회 시험하였다.
생물 측정 데이터 분석
시험유발 후 예방 효과를 증명하기 위해서는, 백신접종된 군(T2 및 T3)에서의 모체와 태아의 BVDV 제2형 발병률이 플라세보 대조군(T1)과 비교하여 통계적 유의성 있게 감소함이 입증되어야 한다. 피셔(Fisher)의 직접확률검정법을 통해 (1) 시험유발후 첫 14일 동안 암소의 바이러스 혈증, (2) 양수에서 BVDV 분리, (3) 자연유산 또는 제왕절개 후 태아 조직 또는 혈액에서의 BVDV 분리, 및 (4) 면역조직화학에서 BVDV 양성인 태아 조직의 발병률을 비교한다. 반복 측정된 혼합 선형 모델을 사용하여 혈청 중화 역가를 분석하였다. 시험유발되지 않은 암소에 대한 SN 데이터를 제외하고 변동량 분석으로부터의 최소 제곱 평균을 사용하여 기하학적 평균 역가(GMT)를 계산하였다. 확률값(P)은 0.05 이하일 때 통계적 유의성이 있는 것으로 간주한다.
태아 보호 연구
표 1에 기재한 바와 같이 56마리의 시험 암소를 3개의 시험 군, 즉 근육내 주사 플라세보 군(T1), 근육내 백신접종 군(T2), 피하주사 백신접종 군(T3)으로 임의적으로 지정하였다. 연구 0일째 및 21일째 암소에 백신 또는 플라세보를 접종하였다. 모든 경우, 0일째 접종은 왼쪽 목에 투여되었고, 21일째 접종은 오른쪽 목에 투여되었다.
시험 0일째부터 14일 동안 멜란게스테롤 아세테이트를 사료와 함께 급여하였다. 32일째, 발정기를 일치시키기 위해 모든 소에 프로스타글란딘(루탈리제(Lutalyse), 파마시아 앤드 업존(Pharmacia & Upjohn), 미국 마이애미주 칼라마주 소재)을 근육내주사하였다. 발정기를 나타내는 소는 BVDV 음성인 것으로 확진된 정액으로 인공수정되었다. 100일째(임신후 약 65일), 직장촉진법으로 임신여부를 진단하였다. 105일째, 각 군에서 23마리의 암소를 무작위로 차출하고(T1 7마리, T2 8마리, T3 8마리) 근처의 격리 시설로 재배치하였다(미드웨스트 수의 서비스(Midwest Veterinary Services), 미국 네바다주 오클랜드 소재). 119일째, 병원성 BVDV를 비강내 투여법으로 23마리에 암소에 투여하였다. BVDV 분리 및 혈청분석을 위해 119일째, 121일째, 123일째, 125일째, 127일째, 129일째, 133일째, 140일째(BVDV 시험유발후 0일, 2일, 4일, 6일, 8일, 10일, 14일, 21일, 28일)에 혈액 샘플을 채취하였다.
147일째(BVDV 시험유발후 28일), 각 암소의 왼쪽 옆구리를 복개하고 양수를 추출하였다. 297일째(분만 예정일로부터 약 7 내지 14일 전), 제왕절개를 위해 시험 암소를 네브라스카 대학 수의학과와 생화학과 시설로 옮겼다. 수술 직전, SN 분석을 위해 각각의 암소로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 제왕절개 이후(300일 또는 301일째), 각각의 태아로부터 혈액을 채취하였다. 이어서, 태아를 안락사시키고 BVDV 바이러스를 분리하기 위해 무균적으로 조직을 채취하였다.
자연유산된 경우, 유산이 발견된 때 및 2주 후에 어미소로부터 혈액을 채취하였다. 이러한 한쌍의 혈액 샘플 및 유산된 태아에 대해 혈액 샘플의 혈청 시험(네브라스카 대학 수의학 진단 센터, 미국 네바다주 링컨 소재) 태아 조직으로부터 바이러스 분리(화이자 센트럴 리서치(Pfizer Central Research), 미국 네바다주 링컨 소재) 및 태아 조직의 조직 병리학적 평가(사스카툰 베터러너리 바이오다이아그노스틱스(Saskatoon Veterinary Biodiagnostics), 캐나다 사스카툰 소재)가 수행되었다.
결과
2번의 백신 투여 직후 또는 투여 도중에 부작용은 나타나지 않았다.
모든 암소는 시험 동물이 시험 시작 시기에 BVDV에 면역학적으로 노출된 적이 없는 상태임을 확인하기 위해 실시한 혈청 검사에서 백신접종 직전 (0일째)에 BVDV 제1형 및 제2형에 음성을 나타내었다. BVDV 제1형에 대한 GMT 값은 표 2에 나타내었다. 16마리 중 15마리가 2번의 백신접종후 항체가 관찰되었다. 61번 암소(T3 군)는 0일째에 SN 역가 <1:2, 21일째에 1:19, 33일째 및 119일째에 <1:2이었다. BVDV 제2형에 대한 GMT 값은 표 3에 나타내었다. 61번 암소를 포함해 모든 암소는 두번째 투여 이후에 항체가 발생하였다(소(61) BVDV 제2형 SN 역가; 0일째 <2, 21일째 1:19, 33일째 1:2,048, 119일째 1:431). 번식기(32 내지 41일째)에 61번 암소를 제외한 나머지 백신접종을 한 암소들의 BVDV 제1형 SN 역가는 1:64 내지 1:13,777이었다. 반면, BVDV 제2형의 SN 역가는 1:64 내지 1:6,889이었다. 백신접종 이후, 근육내 주사 군(T2) 및 피하 주사 군(T3) 사이에서는 2번 접종 사이 또는 접종후 GMT 값에 있어서 통계적 유의성을 나타내지 않았다. 플라세보 군(T1)의 모든 암소들은 시험유발(119일째)까지 BVDV 제1형 및 제2형에 모두 음성 혈청반응을 보였고, 이는 이 연구에서 우연적인 병원체의 감염이 없었음을 의미한다. 모든 플라세보 군의 암소들은 시험유발에 혈청반응을 보였으며 이는 각 동물에서 투여가 성공적으로 이루어진 것을 증명한다. 플라세보 군은 백신접종 군의 소들보다 현저히 낮은 BVDV 제1형에 대한 PC-GMT값을 나타내었다(표 2, 147일째). 또한, 플라세보 군은 BVDV 제2형에 대한 PC-GMT값도 낮게 나타났는데 이는 근육내 주사 군(T2)에만 통계적 유의성이 있었다.
세 시험 군에서 23마리의 암소가 임신, 시험유발된 것으로 확진되어 양수천자를 실시하였다. 양수천자(147일째) 및 제왕절개(300 또는 301일째)를 실시하는 사이 T2 군의 4마리, T3 군의 3마리의 총 7마리가 유산하였다. 추가로, 3마리의 암소(T1 1마리 및 T2 3마리)가 제왕절개 중에 임신이 아닌 것으로 판명되었다. 이 3마리의 소는 100일째(교미 후 약 65일)에 직장촉진법으로 진단하였는데, 이는 유산을 진단하지 못하였거나 태아흡수가 이루어진 것으로 판단된다. 임신 실패로 인해 태아 조직을 얻을 수 없게 되었으므로 이 3마리는 연구에서 제외하였다. 259일째, 플라세보 암소 군의 67번 암소가 폐사하여, BVDV 바이러스를 분리하기 위해 그 태아를 추출하였다. 결론적으로, 시험유발까지 마친 23마리의 암소 중에서 12마리에 제왕절개를 시술하였다. 제왕절개에서 얻은 12마리의 태아 및 유산 태아 7마리, 폐사로 인한 1마리(총 20마리)가 BVDV 분리에 사용되었다.
T2 군의 38번 암소는 156일째(임신후 123일, 시험유발후 37일)에 유산하였다. 혈청 샘플은 분석하지 않았지만, 38번 암소는 말초 혈액과 양수에서 BVDV에 음성반응을 나타내었다. 태아는 심하게 자기용해되어 있었다. 태아의 조직병리학적 검사 및 세균학적 검사 결과 융모막과 융모막하의 결합조직에서 화농성 염증이 관찰되었다. 폐, 간, 그리고 흉수에서 스타필로코쿠스 하이쿠스(Staphylococcus hyicus)가 분리되었다. BVDV 분리 결과 및 면역조직화학 검사 결과가 음성인 것은 태아가 시험유발로 인해 감염되지 않았음을 의미한다.
T3 군의 3마리의 암소(21, 27, 40번)가 158일째 또는 159일째(임신후 125 내지 127일, 시험유발후 39 또는 40일)에 유산하였다. 유산 과정이 관찰되지 않아서 유산 태아가 어떤 암소의 것인지 판별할 수 없었다. 따라서 태아 1, 2, 3으로 명명하였다. 태아 1은 미이라화되어 있었으며, 조직학적으로 전형적인 네오스포라 병변을 보였다. 태아 2는 자기융해가 진행되어 있었으며, 여러 부위에 화농성이고 괴사성인 태반염이 보였으며 염증성 삼출물과 함께 세균의 군락이 관찰되었다. 스타필로코쿠스 하이쿠스(Staphylococcus hyicus)가 폐, 간, 신장, 위 내용물과 태반 조직에서 검출되었다. 태아 3은 변성되고 자기융해되어 있었다. 스타필로코쿠스 속(Stphylococcus sp)은 폐, 간, 신장, 위 내용물에서 분리되었다. 유산 태아 3의 모든 조직에서 BVDV는 검출되지 않았으며 면역조직화학법 결과 또한 음성이었다. 3마리의 어미 모두 말초 혈액에서 BVDV 분리결과는 음성이었다. 21번 및 40번 암소는 양수에서 BVDV 음성이었으나, 27번 암소는 양성반응을 나타내었다. 어미의 혈청은 시험하지 않았다.
T2 군의 45번 암소는 160일째(임신후 128일, 시험유발후 41일)에 유산하였다. 심각한 태아의 자기융해가 관찰되었다. 스타필로코쿠스 속(Stphylococcus sp)은 폐, 간, 신장, 위 내용물, 태반에서 분리되었다. 다중성 혈전증을 동반한 태반염과 화농성 혈관염이 관찰되었다. 흉수의 IBR, 소 바이러스성 설사(BVD), 렙토스피라병에 대한 혈청학적 검사는 음성이었다. 태아의 모든 조직의 BVDV 분리검사와 면역조직화학법 결과가 모두 음성이었다. T2 군의 66번 암소는 195일째(임신후 160일, 시험유발후 76일)에 유산하였다. 태아의 표면에서부터 태반의 고유층까지 심한 삼출물성 염증이 관찰되었다. 이. 콜라이 및 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris)가 위 내용물과 태반에서부터 배양되었다. 혈청 검사 및 흉수 검사 결과는 병인론적으로 IBR, BVD, 렙토스피라병을 증명하지 못하였다. 태아의 모든 조직의 BVDV 분리검사 및 면역조직화학 결과는 모두 음성이었다.
T2 군의 31번 암소는 295일째(임신후 262일, 시험유발후 176일)에 유산하였다. 조직병리학적 검사 결과 산재성이고 괴사삼출성 태반염, 양막 표면의 괴사, 극심한 호중구성 염증이 발견되었다. 염증 부위에서 그람음성 코코바실리(coccobacilli) 및 로드가 배양되었다. 혈청 검사 및 흉수 검사 결과는 병인론적으로 IBR, BVD, 렙토스피라병을 증명하지 못하였다. 태아의 모든 조직의 BVDV 분리검사 및 면역조직화학 결과는 모두 음성이었다.
연구 결론 이전에 폐사하였던 T1 플라세보 군의 67번 암소의 말초 혈액 및 양수에서 BVDV 양성 결과가 나왔다. 모든 태아 조직의 BVDV 분리 및 면역조직화학법 결과도 양성이었다.
시험유발후 분리 결과는 표 4와 같다. 플라세보 군의 모든 7마리 암소는 BVDV 바이러스 혈증을 나타내었고, 백신이 접종되지 않은 모든 암소의 혈청 검사가 이 결과를 뒷받침한다. T2 및 T3의 모든 16마리의 암소의 혈액샘플이 BVDV에 음성 결과를 나타내었다. 백신접종된 T2 및 T3 시험 군과 T1 플라세보 군과의 바이러스 혈증율은 통계적 유의성을 나타내었다(P≤0.0001).
시험 군 16마리중 2마리(12.5%)의 양수에서 BVDV 양성 반응이 나타난 반면, T1 플라세보 군의 암소 7마리 모두(100%) 양성 반응을 나타내었다. T3 시험 군의 27번과 60번 암소가 양성을 나타내었다. 27번 암소의 태아는 바이러스 분리 및 면역조직화학법 결과 BVDV 음성을 나타내었다.
시험 군의 14마리중 1마리(7.1%), T3 실험 군의 60번 암소의 태아 조직에서 BVDV 양성반응이 검출되었다. T1 플라세보 군의 6마리 모두(100%) 양성반응을 보인 결과와 비교해 보면, 통계적 유의성을 갖는다(P≤0.0001). 각 태아의 태아 조직의 BVDV 분리 검사는 모두 양성 또는 모두 음성이었다.
태아 조직에서의 면역조직화학법 결과 시험 군 T2 및 T3의 14마리 중 1마리에서(7.1%) BVDV 양성 반응을 나타냈다(T3 군의 60번). T1 플라세보 군에서는 100%(6마리중 6마리)의 BVDV-면역조직화학법 양성 결과가 나왔으며, 이는 백신접종군에 비해 현저히 높은 발병률이다(P≤0.0001). 각각의 태아 조직의 면역조직화학법 결과는 모두 양성 또는 모두 음성이었다.
표 5에서는 바이러스가 분리된 위치 및 BVDV 양성 반응을 보인 2마리의 백신접종우의 시험유발전 SN 역가가 제시되어 있다. 혈청학적 데이터는 27번과 60번 2마리의 T3 군에 속한 암소가 백신접종에 면역학적으로 반응하는 것을 보여준다. 27번 암소는 다른 T3 군의 GMT값보다 낮은 접종시의 BVDV 제2형 SN 역가를 나타내지만, 중요하지는 않다.
근육내 투여 및 피하 투여방법으로 백신을 접종한 결과 태아조직에서 BVDV 분리 음성반응이 14마리중 13마리로 92.9%의 태아 BVDV-2 감염에 대한 예방 효과를 나타내었다(표 4). 이는 같은 백신으로 BVDV-1에 대해 실험했을 때 88.9%의 예방율(18마리중 16마리에서 음성반응)을 나타낸 것과 비교된다(실시예 2 참조). 두 번의 연구에서 백신접종이 되지 않은 플라세보 군의 암소에서 100%의 태아 감염율을 나타낸 것으로 보아 백신접종우들의 면역계가 심각한 위험에 노출되었었다고 확신할 수 있다.
접종된 바이러스는 27번과 60번 암소 2마리의 백신접종우의 양수에서 분리되었다(표 5). 결과적으로, 2마리가 접종간에 바이러스 혈증에 음성을 나타내었음에도 불구하고, BVDV 감염에 양성인 것으로 간주된다. 바이러스 분리시, 면역조직화학법이 높은 민감도 및 특이성을 가지고 있음에도 27번 암소의 태아에서 BVDV가 검출이 안된 것으로 보아, 이는 BVDV 음성으로 보고될 필요가 있다. 유산이 어미의 BVDV 감염 진행과정에서 이루어졌을 가능성이 있다.
결과를 확증하기 위해 두 가지의 방법이 예방 효과를 입증하기 위해 사용되었다. 암소에서는 혈중 및 양수에서 바이러스를 분리하고, 태아에서는 면역조직화학법 및 조직 배양에서 바이러스를 분리하는 방법이 사용되었다. 가장 확실한 데이터가 예방율을 측정하는데 사용되었다. 따라서, 혈중 바이러스 음성반응을 보인 백신접종우는 100%이었으나, 양수에서 바이러스를 분리한 결과가 16마리중 14마리가 음성이었으므로 87.5%가 예방율로 간주되었다. BVDV 접종 및 면역 연구에서 대조군에서 100%의 태아감염율을 나타낸 것에 대해 100%의 태아예방을 나타낸 자료는 발표된 적이 없다. 임신된 소에서는 일반적으로 평가되지 않는 변형된 생 바이러스(MLV) 백신에서 태아의 BVDV-1 감염에 대해 83% 이하의 예방율을 보였던 연구결과가 있다(문헌[Cortese VS, Grooms, DL, Ellis J, et al. (1998), Am J Vet Res. 59:1409-1413] 참조).
실시예 2
재료와 방법
동물
59마리의 BVDV 음성혈청(즉, 혈청 중화 역가[SN] <1:2)인 건강한 암소와 젖먹이 암소를 다양한 공급업체로부터 구입하고 본 연구 기간 동안 네브라스카주 소재의 연구 시설에 격리시켰다. 각각의 동물은 2개의 귀 태그(각 귀에 한 개씩)로 식별하였다. 귀 태그가 분실되는 경우 새로운 태그를 달아주었다. 연구하기 전, 렙토스피라병, 캄필로박테르병(비브리오) 및 클로스트리듐균 감염에 대한 시판중인 백신을 시험 동물에 접종하였다. 시험 동물은 수의사의 감독 하에 매일 임상적인 점검을 받았다.
시험 백신
실험 백신은 건조된 형태 및 불활성화된 액체 BVDV 백신(캐틀매스터/프레그슈어(CattleMaster/PregSure) 5(화이자 인코포레이티드), 미국 뉴욕주 뉴욕 소재)로 재수화된 다가의 변형된 생 감염성 th 비기관염(IBR)-파라인플루엔자 3(PI3)-호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 백신이었다. BVDV 성분은 살균 보조제와 혼합되었다. BVDV 면역화 항원의 효능은 백신 제조에 사용된 과량의 유체를 8회 반복 적정하여 기하학적 평균 역가(GMT)를 계산함으로써 구하였다. 재수화 이후, IBR-PI3-BRSV-BVDV 백신을 2㎖의 투여량으로 근육내(IM) 또는 피하(SC) 주사하였다. 건조된 IBR-PI3-RSV 백신을 살균수로 재구성하여 플라세보로서 사용하였다.
시험유발 바이러스
세포변성되지 않은 BVDV 제1형 분리주(균주 816317, 코넬 대학 수의학과의 제이. 더보비 박사)를 시험유발 접종제로 사용하였다. 바이러스의 구분은 SN 및 역전사효소 폴리머라제 연쇄반응(RT-PCR)을 이용하여 확인하였다. RT-PCR 분석은 gp53과 p80 단백질에 대한 BVDV 제1형 뉴클레오티드 서열 및 5개의 번역되지 않은 부분에 대해 양성이었고 BVDV 제2형 p125 서열에 대해 음성이었다. 시험유발 바이러스의 효능은 시험 전후 즉각적으로 실시한 2회 반복 적정에 의한 ㎖ 당 104.3TCID50의 GMT로 확인되었다. 시험유발 접종은 2㎖씩 4㎖가 비내 투여되었다.
혈청 분석
BVDV 제1형 및 제2형에 대한 혈청 중화 역가를 소 세포 배양액의 상존-바이러스, 감소-혈청 분석을 통해 측정하였다. 혈청의 계대희석은 세포변성된 BNDV 제1형 균주 5960, 또는 유사한 양의 세포변성된 BVDV 제2형 균주 125c의 50 내지 300 TCID50과 결합되었다.
바이러스 분리
암소의 말초 혈액, 양수 및 태아 조직으로부터 소 세포 배양액에서의 BVDV의 시험유발후 분리가 수행되었다. BVDV-양성 세포 배양은 염소 항-BVDV 폴리클로날 항체를 이용한 간접 면역 형광법에 의해 측정되었다. 태아 조직으로부터의 BVDV 분리는 전술한 면역조직화학법을 사용하여 수행되었다(문헌[Haines DM, Clark EG, and Dubovi EJ. Vet Pathol 1992;29:27-32] 참조). 암소의 전혈을 경정맥으로부터 5 내지 10㎖ 샘플로 채취하였고, 바이러스 분리시 사용되는 백혈구 연층 세포 제조를 위해 헤파린 함유 튜브에 두었다. 국소마취하에 왼쪽 옆구리를 개복한 후 자궁에서 3 내지 5㎖의 양수를 채취하였다. 제왕절개 또는 자연유산 후, 각 태아로부터 눈, 3개의 뇌 단면, 비장 및 흉선을 무균상태로 채취하였다. 면역조직화학 평가를 위해, 태아 조직을 파라핀에 담구고 1:800 및 1:600의 항-BVDV 단클론항체를 함유한 복수 희석물을 사용하여 2회 시험하였다.
생물 측정 데이터 분석
시험유발 이후 예방 효과를 증명하기 위해서는, 백신접종된 군(T2 및 T3)에서의 모체와 태아 감염의 발병률이 플라세보 대조군(T1)과 비교하여 통계적 유의성 있게 감소함이 입증되어야 한다. 피셔(Fisher)의 직접확률검정법을 통해 소 바이러스 혈증의 발병률과 양수, 태아 조직 및 태아 조직면역학에서 얻은 BVDV 분리를 비교하였다. 반복 측정된 혼합 선형 모델을 사용하여 혈청 중화 역가를 분석하였다. 시험유발되지 않은 암소에 대한 SN 데이터는 제외하고 변동량 분석으로부터의 최소 제곱 평균을 사용하여 기하학적 평균 역가(GMT)를 계산하였다. 확률값(P)은 0.05 이하일 때 통계적 유의성이 있는 것으로 간주한다.
태아 보호 연구
표 6에 기재한 바와 같이 59마리의 시험 암소를 3개의 시험 군, 즉 IM 플라세보 군(T1), IM 백신접종 군(T2) 및 SC 백신접종 군(T3)으로 임의적으로 지정하였다. 연구 0일째 및 21일째, 암소에 백신 또는 플라세보를 접종하였다. 모든 경우, 0일째 접종은 왼쪽 목에 투여되었고, 21일째 접종은 오른쪽 목에 투여되었다.
32일째, 발정기를 일치시키기 위해 모든 소에 프로스타글란딘(루탈리제(Lutalyse), 파마시아 앤드 업존(Pharmacia & Upjohn), 미국 마이애미주 칼라마주 소재)을 근육내 주사하였다. 발정기를 나타내는 암소는 BVDV 음성인 것으로 확진된 정액으로 인공수정되었다. 96일째(임신후 약 60일), 각 실험 군으로부터 임신이 확인된 10마리의 암소를 무작위로 차출하고, 근처의 격리 시설로 재배치하였다(미드웨스트 수의 서비스(Midwest Veterinary Services), 미국 네바다주 오클랜드 소재). 117일째, 30마리의 암소에 독성 BVDV를 비강내 접종하였다. BVDV 분리를 위해, 시험유발일 및 8번의 시험유발후 중간시간, 즉 119일째, 121일째, 123일째, 125일째, 127일째, 131일째, 138일째 및 145일째에 혈액 샘플을 채취하였다.
145일째(시험유발후 28일), 각 암소의 왼쪽 옆구리를 복개하고 양수를 추출하였다. 295일째(분만 예정일로부터 약 7 내지 14일 전), 제왕절개를 위해 시험 암소를 네브라스카 대학 수의학과와 생화학과 시설로 옮겼다. 수술 직전, SN 분석을 위해 각각의 암소로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 제왕절개 이후(298 내지 300일째), 각각의 태아로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 이어서, 태아를 안락사시키고 BVDV 분리를 위해 조직을 채취하였다.
자연유산된 경우, 유산이 발견된 때 및 2주 후에 어미소로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 이러한 한쌍의 혈액 샘플 및 유산된 태아에 대해 혈액 샘플의 혈청 시험(네브라스카 대학 수의학 진단 센터, 미국 네바다주 링컨 소재) 태아 조직으로부터 바이러스 분리(화이자 센트럴 리서치(Pfizer Central Research), 미국 네바다주 링컨 소재) 및 태아 조직의 조직 병리학적 평가(사스카툰 베터러너리 바이오다이아그노스틱스(Saskatoon Veterinary Biodiagnostics), 캐나다 사스카툰 소재)가 수행되었다.
결과
태아 예방 효과 시험에 사용된 30마리의 암소에 대한 개별적인 SN 값은 0일째에는 BVDV 제1형 및 제2형에 대해 음성이었고, 이는 상기 시험 동물이 모두 연구 개시시에 BVDV 시험유발에 대해 면역학적으로 노출되지 않았음을 증명한다. GMT 값(표 7 및 표 8)은 두가지 물질을 투여한 후 혈청반응을 도출한 IM(T2 군) 및 SC(T3 군) 백신접종이 모든 투여 이후 혈청반응을 이끌어냈음을 의미한다. T2 및 T3 군의 모든 암소들은 제 2 백신투여 이후 BVDV 제1형 및 BVDV 제2형으로 혈청전환되었다(SN 적정 ≥1:8). 교미중(34 내지 37일째), BVDV 제1형 SN 역가의 범위는 1:27 내지 1:2,900이었고, BVDV 제2형 역가의 범위는 1:609 내지 1:13,777이었다. 백신접종 후, SC 군에 대한 GMT 값은 시험유발전 중간시간에서의 IM 군보다 근소하게 높은 값이었으나, 이 차이는 통계적 유의성을 나타내지 않는다. 백신접종한지 28일 후(145일째), BVDV 제1형 GMT 값(표 7)은 IM(T2 군)보다 SC 백신접종군(T3 군)이 유리한 통계적 유의성을 보였다.
플라세보 군(T1)의 모든 암소들은 시험유발(117일째)까지 BVDV 제1형 및 제2형에 대해 모두 음성 혈청반응을 보였고, 이는 연구에서 우연적인 병원체의 감염이 없었음을 의미한다. 모든 플라세보 군의 암소들은 시험유발에 혈청반응을 보였으나 145일째 BVDV 제1형 및 제2형에 대한 GMT 반응은 각 백신 군에 의해 수득된 면역기억 반응보다 상당히 낮았다(표 7 및 표 8).
양수천자(145일째)와 제왕절개(298 내지 300일째) 사이에 T1 군의 1마리와 T3 군의 다른 1마리가 유산하였다. 또한, 4마리의 교미된 소(T1 플라세보의 1마리, 및 T2 및 T3 군의 각각 1마리의 소)의 제왕절개중에 임신이 아닌 것으로 판명되었다. 이 4마리의 소는 96일째(교미후 약 60일)에 직장촉진법으로 진단하였는데, 이는 유산을 진단하지 못하였거나 태아흡수가 이루어진 것으로 판단된다. 임신 실패한 4마리의 소에서 얻은 태아 조직은 평가에 적합하지 않기 때문에 연구에서 제외하였다. 따라서, 연구 결과, 시험유발된 30마리의 소중 24마리를 제왕절개하였으며, 제왕절개 또는 유산으로 얻은 26마리의 태아에 대해 BVDV 분리 평가하였다(표 6).
T1 플라세보 군의 1317번 암소는 238일째(임신후 201일 및 시험유발후 121일)에 태아를 유산하였다. 태아의 조직병리학적 검사 및 세균학적 검사에서 태아 폐렴, 융모막 상피의 괴사가 관찰되었고 위 및 태반에서 코리네박테륨 속이 분리되었다. 상기 소로부터의 한쌍의 혈청 샘플은 유산 원인으로서의 IBR, BVD 또는 렙토스피라병을 지지하지 않았다. 시험유발한지 6, 8 및 10일 후에 수거된 말초 암소 혈액에 대해 세포 배양액에서의 양성 BVDV 분리 결과가 수득되었다; 양수, 및 태아 뇌, 눈 및 흉선(비장 제외). 태아 뇌, 눈, 흉선 및 비장은 BVDV에 대해 면역조직화학적으로 양성이었다. 이 경우의 바이러스 분리 및 혈청 증거는 BVDV 감염된 태아가 시험유발의 결과로서 바이러스 혈증을 앓는 어미소에 의해 유산되었음을 의미한다.
T3 백신 군의 1331번 암소는 249일째(임신후 212일 및 시험유발후 132일)에 태아를 유산하였다. 태아의 조직병리학적 및 세균학적 평가를 통해 확산 화농성 폐렴이 밝혀졌다. 위 속 및 폐의 배양액은 대장균으로 과성장되어 있었다. 상기 소로부터의 한쌍의 혈청 샘플은 유산 원인으로서의 IBR, BVD 또는 렙토스피라병을 지지하지 않았다. 세포 배양액에서의 BVDV 분리에서는 9개의 시험유발후 중간 시간에서 수거된 말초 암소 혈액, 및 양수, 및 태아 뇌, 눈, 비장 및 흉선에 대해 모두 음성이었다. 그러나, 혼주 태아 조직은 세포 배양액의 BVDV 분리에 대해 양성이었다. 이러한 상반되는 결과는 태아 조직의 오염가능성이 BVD 시험유발 바이러스가 뿌려진 목초와 접촉하거나, 또는 BVDV가 미리 분리된 부검 시설에서의 매개물에 의한 것임을 제안하는 것이다. 어미소에서의 시험유발후 바이러스 혈증의 존재, 이의 양성 혈청전환 상태 및 특정 태아 기관에 대한 음성 BVDV 분리 결과는 태아가 시험유발의 결과로서 BVDV 감염되지 않았다는 결론을 지지하는 것이다. 각각의 제왕절개 유도된 태아로부터 수거된 혈액 샘플을 BVDV 제1형 및 제2형의 SN 역가에 대해 분석하였다. T1 플라세보 소로부터의 7마리의 제왕절개 유도된 태아는 모두 BVDV 제1형 또는 제2형에 대해 혈청반응 양성을 나타내지 않았다. T2 및 T3 백신접종군으로부터 17마리의 제왕절개 유도된 태아중 5마리는 BVDV 제1형에 대해 혈청반응 양성을 나타냈다. 4마리의 태아는 1:2 또는 1:4의 제1형 SN 역가를 가졌고, T2 소(1421)로부터의 태아는 1:181의 제1형 SN 역가 및 1:512의 제2형 SN 역가를 가졌다.
시험유발후 바이러스 분리 결과를 표 9에 기재한다. 10마리의 T1 플라세보 소중 9마리는 유효한 시험유발이 발생하였음을 의미하는 BVDV 바이러스 혈증을 앓았다. 20마리의 T2 및 T3 백신접종군중 19마리로부터 채취한 혈액 샘플은 8개의 시험유발후 샘플 각각에서 BVDV 바이러스 혈증에 대해 음성을 나타냈다. T2 백신접종군(1421)은 123일째(시험유발후 6일)에 BVDV 양성을 나타냈고, 전술한 바와 같이 혈청반응 양성이나 바이러스-분리 음성을 나타내는 태아를 분만하였다. T2 및 T3 백신접종군중 시험유발후 BVDV 바이러스 혈증의 5% 발병은 대조군에서의 90%보다 상당히 적은 값이었다(P≤0.0001).
18마리의 백신접종군중 2마리(11.1%)(T2 소(1301 및 1335))로부터의 태아 조직은 BVDV 분리에 대해 양성이었다. 이를 T1 플라세보 소로부터의 8마리의 태아중 8마리에서의 BVDV 분리와 비교한 결과, 통계적 유의성을 보였다(P≤0.0001). BVDV 분리 결과는 평가된 모든 태아 조직에 대해 BVDV-양성 또는 BVDV-음성이었으며, 1마리를 제외하고(T1 1317번 암소) 4마리의 태아 조직 샘플중 3마리는 양성을 보였다.
20마리의 접종군중 2마리(10%)로부터의 양수는 BVDV 양성이었고, 10마리의 T1 플라세보 암소중 10마리(100%)에 대해 양성인 것과 비교하면 통계적 유의성을 보였다(P≤0.0001). T2 백신접종군(1301 및 1335)으로부터의 양수 샘플은 양성이었다.
백신접종군 18마리중 2마리(11.1%)(T2 암소(1301 및 1335))에 대한 면역조직화학적 결과는 BVDV 양성이었다. 이들 시험유발된 소로부터 평가된 모든 태아 조직은 양성이었다. 이는 바이러스 분리가 세포 배양법을 사용하여 양수 및 태아 조직으로부터 시도된 동일한 2개의 소에 대한 BVDV 분리 결과와 일치하는 결과이다. T1 플라세보 암소 8마리중 8마리(100%)로부터의 모든 태아 조직은 BVDV 양성이었고, 이는 상기 백신접종군에 비해 현저히 높은 발병률이다(P≤0.0001).
양성 BVDV 분리 결과를 갖는 3마리의 시험유발된 암소의 시험유발전 혈청학적 상태를 하기 표 10에 기재한다. BVDV-양성 태아를 분만한 암소(1301 및 1335) 및 바이러스 혈증을 앓는 암소(1421)는 모두 백신접종에 대해 면역학적으로 반응하였다.
백신접종된 18마리의 태아중 16마리(88.9%)는 시험유발이 힘들어 백신접종되지 않은 대조군에서 100% 태아 감염을 일으켰다. 비내 접종은 감염의 자연 경로를 흉내낼 뿐만 아니라 야생 노출로부터 예측되는 것보다 훨씬 많은 투여량으로 접종된다. 또한, 시험유발 효능은 기존의 연구가 실험 BVDV 제1형 바이러스 혈증 및 태아 감염을 지속적으로 달성한 수준을 초과한다(문헌[Ficken M, Jeevaraeranthnam S, Wan Welch SK et al: BVDV feta infections with selected isolates], [Proceedings of the Inernatioina Symposium on Bovine Viral Diarrhea Virus, a Fifty-Rear Review. Ithaca, NY, 1996; 110-112] 참조). 세포변성을 일으키지 않은 시험유발 균주를 사용하였는데, 이는 지속 감염 및 면역저항성 상태의 태아의 감염과 관련된 생물형이기 때문이다(문헌[Cortese VS; Bovine virus diarrhea virus and mucosal disease], [Current Veterianry Therapy 4, Food Animal Practice. Philadelphia, PA: WB Saunders, 1999; 286-291] 참조).
혈청학적 데이터를 통해 투여의 IM 및 SC 경로 모두에 의한 백신 항원성을 확인하였다. 모든 백신접종된 암소는 2개의 BVDV형으로 혈청전환되었고, 시험유발에 대한 표식된 이차면역 반응(표 7 및 8) 결과 연구가 끝날 때까지(6개월 후) CMT 역가가 지속되었다. 양성 바이러스 분리와 관련된 3마리의 백신접종된 암소 또한 하기 백신접종으로 혈청전환되었다(표 10). 양성혈청반응 암소(1301 및 133)로부터 제왕절개-유도된 송아지는 BVDV에 대해 양성이었다. 양성 혈청반응 소 또는 이들의 태아로부터의 바이러스 분리는 체액 항체가 예방효과와 연관성이 있을 수 있음을 제안하고 있다(단 유일한 결정자는 아님). 세포 또는 점막 메커니즘 또한 관련될 수 있다.
실시예 3
16마리의 암소로 구성된 2개의 군에, 2개의 보조 제형, 즉 (1) 퀼 A/콜레스테롤을 포함한 2.5% 암피겐(각각 250mcg/㎖) 및 (2) 암피겐/Al-겔로부터 제조된 L. 하됴/L. 포모나 조합물 백신 2㎖를 3주 간격으로 피하 접종하였다. 백신은 배양액이 제거된 죽은 렙토스피라로 이루어지고, 따라서 유리 내독성은 낮았다. 상기 2개의 주사 이후, 체온, 주사부위 반응 및 일반적인 건강 징후를 기록하였다. 전신성 영향은 관찰되지 않았고 국소 반응은 최소로 나타났으며 임상적으로 허용가능한 것으로 판명되었다. 16마리의 추가의 암소에 대조군으로서 염수를 주사하였다. 백신접종한지 4주 후, 암소에 3일 연속으로 렙토스피라 5×106를 안구 및 질에 주입하였다. 각각의 처리군의 절반은 혈청형 하됴를 접종하고 나머지 절반은 포모나를 접종하였다. 무관한 이유로 2개의 포모나 대조군을 연구에서 제외하고, 6개의 동물을 군에 남겨두었다. 매주 수거된 소변 및 시험유발한지 8주 후 검시 당시 회수된 신장 샘플을 배양, PCR 및 형광 항체 현미경(FA)으로 평가하였다.
하기 L. 하됴 접종후, 100%(8/8)의 백신접종하지 않은 대조군으로부터의 소변 및/또는 신장 배양액에서 생존가능한 유기체가 검출된 반면, 백신접종된 동물에서는 양성 배양액이 전혀 수득되지 않았다(0/16). L. 포모나 시험유발 후, 백신접종되지 않은 대조군의 67%(4/6)는 소변/신장 배양액을 근거로 하여 감염되었으나, 백신접종된 군은 어떤 것도 신장 또는 소변 배양 양성을 나타내지 않았다(0/16).
렙토스피라병은 오염된 소변을 통해 이동하므로, 비뇨기계 출혈을 방지하거나 감소하는 능력이 백신 효능의 유용한 척도가 된다. 상기 2개의 백신 제형은 대조군과 비교하여 통계적 유의성 있게 렙토스피라의 비뇨기계 출혈을 감소시켰다. 이러한 데이터를 통해 2종 L. 하됴/L/ 포모나 백신을 접종하는 것의 실질적인 이점, 즉 포르말린-사균 조합 세균을 사용하여 백신접종함으로써 소를 렙토스피라의 감염으로부터 보호함을 보여준다.
실시예 4
물질 및 방법
동물
36개의 BVDV 및 렙토스피라 음성 혈청반응(즉, BVDV 혈청 중화 [SN] 역가 < 1:2 및 렙토스피라 혈청형 하됴 및 포모나 [MAT] 역가 <1:20을 갖는다)을 나타내는 약 7개월된 송아지를 다양한 공급업체로부터 구입하고 본 연구 기간 동안 네브라스카주 소재의 연구 시설에 격리시켰다. 각각의 동물은 2개의 귀 태그(각 귀에 한 개씩)로 식별하였다. 귀 태그가 분실되는 경우 새로운 태그를 달아주었다. 연구하기 전, 시험 동물에 클로스트리디아 질병 및 소 호흡기 질환 시약(BVD 바이러스 제외)에 대한 백신을 접종하였다. 시험 동물은 수의사의 감독 하에 매일 임상적인 점검을 받았다.
시험 백신
실험에 사용된 시험 백신은 포르말린 불활성화된 L. 하됴-보비스 또는 L. 포모나 중 하나 또는 이들 모두를 함유하는 액체 백신, 및 불활성화된 BVD 제1형 및 제2형 바이러스이다. BVDV 성분을 살균 보조제와 혼합하였다. 백신 제조에 사용된 과량의 유체의 8회 반복 적정에 대하여 기하학적 평균 역가(GMT)를 계산함으로써 BVDV 면역화 항원의 효능을 측정하였다. 햄스터 치사율 모델 기법에 따라 항원을 면역시키는 BVDV의 효능을 측정하였다. 실험 시험 백신의 보조제는 알루미늄 하이드록사이드 2%(v/v)를 포함하거나 포함하지 않는 퀼 A/콜레스테롤을 각각 100mcg/㎖ 포함하는 2.5% 암피겐(v/v); 2% 알루미늄 하이드록사이드(v/v)를 포함하거나 포함하지 않는 퀼 A/다이메틸 다이옥타데실암모늄 브로마이드(DDA)를 각각 100mcg/㎖를 포함하는 2.5% 암피겐(v/v)중 하나로 이루어졌다. 실험 시험 백신을 5㎖의 투여량으로 피하주사(SC)하였다. 1종 L. 하됴-보비스 세균 백신을 제조업체의 지시에 따라 양성 대조군으로서 사용하였다. 생리학적 염수를 함유하는 플라세보 백신을 음성 대조군으로서 사용하였다.
시험유발 세균
렙토스피라 보르그페테르세니(Leptospira borgpetersenii) 혈청형 하됴형 하됴-보비스 균주 203(국제 동물 질환 센터, 미국 아이오와 아메스 소재)를 시험유발제로서 사용하였다. L. 하됴-보비스 시험유발 물질을 L. 하됴-보비스로 실험적으로 감염된 소의 소변으로부터 분리된 제 1 계대생물로서 제조하였다. 시험유발 물질을 3일 연속 1일 1회 투여하였다. 각각의 시험유발일에 1㎖ 당 약 2.5×106개의 L. 하됴-보비스 생물체를 함유하는 총 시험유발 물질 2㎖를 3군데의 개별적인 해부학적 위치에 투여하였다. 시험유발 경로는 각각의 눈의 결막낭(각각 1/2㎖) 및 질(1㎖)속에 주입되었다.
혈청 분석
BVDV 제1형 및 제2형의 혈청 중화 역가를 소의 세포 배양액에서 일정-바이러스, 감소-혈청 분석을 통해 측정하였다. 혈청의 계대희석물을 세포변성 BVDV 제1형 균주 5960의 50-300 TCID50, 또는 유사량의 세포변성 BVDV 제2형 균주 125c와 함께 혼합하였다. L. 하됴-보비스 및 L. 포모나에 대한 혈청 극미 응집역가(MAT)를 자격이 주어진 수의학 진단 센터(코넬 대학 수의학 진단 실험실)에서 표준 시험방법을 사용하여 수행하였다.
렙토스피라 분리
렙토스피라의 존재하에 소변 샘플 및 신장 조직 균질화물(혼주 좌신장 및 우신장)을 조사하였다. 소변 및 심장 배양액을 표준 방법을 사용하여 8주 이하의 시간 동안 주 1회 렙토스피라에 대해 조사하였다. 렙토스피라 형광 항체(FA) 기법을 자격이 주어진 수의학 진단 센터(코넬 대학 수의학 진단 실험실)에서 수행하였다.
생물 측정 분석
하기 시험유발 후 예방효과를 증명하기 위해서는, 시험유발된 군(표 11)(T02, T03, T04 및 T05)에서의 렙토스피라 감염의 발병률이 플라세보 대조군(T1)과 비교하여 통계적 유의성이 있는 정도로 감소함이 입증되어야 한다. 신장 전이증식 및 비뇨기계 출혈에 대한 데이터를 처리 및 시점에 따라 요약하였다. 신장에서 검출된 렙토스피라를 갖는 동물의 %로서 각 처리를 비교하였다. 전술한 분석을 위해 피셔의 직접확률검정법을 사용하였다. 또한, 일반적인 선형 혼합 모델을 사용하여 소변의 렙토스피라 출혈 지속시간을 비교하였다. 확률값(P)은 0.05이하이면 유의성이 있는 것으로 간주한다.
렙토스피라 보호 연구
표 11에 기재한 바와 같이 36마리의 시험 동물을 1 내지 6개의 시험 군으로 임의로 지정하였다. 0일째 및 21일째에, T01 내지 T05로 지정된 각각의 동물에 적절한 실험 시험 또는 플라세보 백신을 5㎖ SC 투여량으로 1회 투여하였다. 0일째 및 28일째에는, T06으로 지정된 각각의 동물에 양성 대조군 백신을 2㎖ SC 투여량으로 1회 투여하였다. 57 내지 59일째에는, 전술한 바와 같이 모든 동물에 L. 하됴-보비스 균주 203을 시험유발하였다.
BVDV 제1형 및 제2형 역가의 측정을 위해, 0, 21, 35, 56, 84 및 111일째에 각각의 동물로부터 혈액 샘플을 채취하였다.
전술한 바와 같이 렙토스피라 분리를 위해, 1, 56, 70, 77, 84, 91, 98 및 105일째에 각각의 동물로부터 소변 샘플(약 45㎖)을 채취하였다.
112일 및 113일째에 동물을 안락사시키고 전술한 바와 같이 신장에서의 렙토스피라의 존재에 대해 평가하였다.
결과
GMT 값(표 12)은, BVDV-렙토스피라 조합백신이 투여된 모든 동물(T02, T03, T04 및 T05)에서 2번의 백신 투여량의 투여 이후 혈청반응이 도출됐음을 보여준다. T02, T03, T04 및 T05군의 모든 동물은 제 2 백신 투여 이후 BVDV 제1형으로 혈청전환되었다(SN 역가 ≥1:8). 플라세보 군(T01) 및 1종 L. 하됴-보비스 백신이 투여된 군의 모든 암소는 BVDV 제1형 및 제2형에 대해 음성 혈청반응을 유지하였고, 이는 이 연구에서 우연적인 병원체의 감염이 없었음을 의미한다. 결과적으로, 상기 BVDV 혈청 데이터는 먼저 불활성화된 BVDV 제1형 및 제2형 및 4개의 상이한 보조제에서 제형화된 불활성화된 L. 하됴보비스 및 L. 포모나를 포함하는 조합백신이 소의 BVDV 질병에 대해 예방 효과를 유도할 수 있음을 의미하는데, 이는 당 분야에서는 1:8 이상의 소 BVDV SN 역가가 BVDV 질병에 대한 예방의 지표로서 공지되어 있기 때문이다.
렙토스피라 소변 및 신장 결과(표 13)는 BVDV-렙토스피라 조합백신(T02, T03, T04 및 T05)이 시험된 8개의 시점에서 모두 투여된 모든 동물이 소변 배양(CX) 음성을 나타내고, 부검시(112일째 또는 113일째) 신장 배양 음성을 나타냈다(표 13, 8열). 렙토스피라 1종 백신을 투여한 암소(T06, 양성 대조군)는 렙토스피라 감염에 대해 유사한 예방효과를 나타냈다. 반면, 플라세보 백신이 투여된 소(T01, 음성 대조군)는 소변(표 13, 2열) 및 신장 배양액(표 13, 8열)에서 감염되었고, 이는 백신접종 연구가 타당함을 입증한다. 결과적으로, L. 하됴보비스 분리 데이터는 불활성화된 BVDV 제1형 및 제2형 및 4개의 상이한 보조제에서 제형화된 L. 하됴보비스 및 L. 포모나를 포함하는 조합백신이 소의 렙토스피라 질병에 대한 예방 효과를 이끌어낼 수 있음을 보여준다.
Claims (13)
- 변형된 생 소 헤르페스 바이러스(bovine herpes virus; BHV-1);변형된 생 파라인플루엔자 바이러스 제3형(parainfluenza virus type 3; PI3);변형된 생 소 호흡기 세포융합 바이러스(Bovine Respiratory Syncytial Virus; BRSV);보조제;하나 이상의 항원; 및수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는,면역성 조성물.
- 제 1 항에 있어서,항원이 불활성화되는 면역성 조성물.
- 제 1 항에 있어서,보조제가 사포닌(saponin); 사포닌 함유 수중유 에멀젼; 및/또는 퀼(Quil) A, 암피겐 및 콜레스테롤을 포함하는 면역 조성물.
- 제 1 항에 있어서,항원이 소 바이러스성 설사 바이러스 제1형(BVDV-1), 소 바이러스성 설사 바이러스 제2형(BVDV-2), 렙토스피라 카니콜라(Leptospira canicola), 렙토스피라 그립포타이포사(Leptospira grippotyphosa), 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-프라지트노(Leptospira borgpetersenii hardjo-prajitno), 렙토스피라 익테로헤모르헤지아(Leptospira icterohaemmorrhagia), 렙토스피라 인테로간스 포모나(Leptospira interrogans pomona), 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-보비스(Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis) 및 캄필로박테르 페투스(Campylobacter fetus)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항원을 포함하는 면역성 조성물.
- 제 4 항에 있어서,소 바이러스성 설사 바이러스 제1형(BVDV-1) 및 소 바이러스성 설사 바이러스 제2형(BVDV-2)이 각각 세포변성되거나 세포변성되지 않은 면역성 조성물.
- 면역학적 효과량의 제 1 항에 따른 면역성 조성물 및 수의학적으로 허용가능한 담체를 동물 대상에 투여함을 포함하는,상기 동물에서,(a) 소 헤르페스 바이러스 제1형;(b) 소 바이러스성 설사 바이러스 제1형;(c) 소 바이러스성 설사 바이러스 제2형;(d) 파라인플루엔자 바이러스 제3형(PI3);(e) 소 호흡기 세포융합 바이러스(BRSV);(f) 캄필로박테르 페투스; 또는(g) 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포타이포사, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모르헤지아, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-보비스, 렙토스피라 브라티스라바(Leptospira bratislava), 네오스포라 카니늄(Leptospira bratislava), 트리코모너스 페투스(Trichomonus fetus), 마이코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis), 헤모필루스 솜누스(Haemophilus somnus), 만헤이미아 헤모라이티카(Mannheimia haemolytica) 및 파스투렐라 물토시다(Pasturella multocida)로 이루어진 군에서 선택되는 항원중 하나 이상에 대해 면역반응을 유도하는 방법.
- 변형된 소 헤르페스 바이러스 제1형(BHV-1);변형된 생 파라인플루엔자 바이러스 제3형(PI3);변형된 생 소 호흡기 세포융합 바이러스(BRSV);보조제;하나 이상의 항원; 및수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는,백신 조성물.
- 치료학적 효과량의 제 7 항에 따른 백신 조성물을 동물에 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 BHV-1로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스에 의해 발생한 유산을 예방하는 방법.
- 제 8 항에 있어서,동물이 암소, 송아지, 새끼를 낳지 않은 암소, 수송아지 또는 황소인 방법.
- 치료학적 효과량의 제 7 항에 따른 백신 조성물을 동물에 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 BVDV 제1형 또는 제2형, BHV-1, PI3 및 BRSV로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스에 감염되어 발생한 질병 또는 이상을 치료하거나 예방하는 방법.
- 치료 효과량의 제 7 항에 따른 백신 조성물을 동물에 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포타이포사, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모르헤지아, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-보비스, 렙토스피라 브라티스라바, 캄필로박테르 페투스, 네오스포라 카니늄, 트리코모너스 페투스, 마이코플라스마 보비스, 헤모필루스 솜누스, 만헤이미아 헤모라이티카 및 파스투렐라 물토시다로 이루어진 군으로부터 선택된 항원에 감염되어 발생한 질병 또는 이상을 치료하거나 예방하는 방법.
- 효과량의 제 7 항에 따른 백신 조성물을 동물에 투여함을 포함하는, 상기 동물 대상의 지속 태아 감염을 예방하는 방법.
- 변형된 생 소 헤르페스 바이러스 제1형(BHV-1);변형된 생 파라인플루엔자 바이러스 제3형(PI3);변형된 생 소 호흡기 세포융합 바이러스(BRSV);세포변성된 BVD-2;BVD-1;보조제;렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포타이포사, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모르헤지아, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니 하됴-보비스, 렙토스피라 브라티스라바 및 캄필로박테르 페투스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항원; 및수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는,백신 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40596902P | 2002-08-26 | 2002-08-26 | |
| US60/405,969 | 2002-08-26 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020067022893A Division KR20060116037A (ko) | 2002-08-26 | 2003-08-14 | 소의 호흡기 및 생식기계 감염에 대한 백신 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20050062542A true KR20050062542A (ko) | 2005-06-23 |
Family
ID=31946951
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020057003230A KR20050062542A (ko) | 2002-08-26 | 2003-08-14 | 소의 호흡기 및 생식기계 감염에 대한 백신 |
| KR1020067022893A KR20060116037A (ko) | 2002-08-26 | 2003-08-14 | 소의 호흡기 및 생식기계 감염에 대한 백신 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020067022893A KR20060116037A (ko) | 2002-08-26 | 2003-08-14 | 소의 호흡기 및 생식기계 감염에 대한 백신 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20040081666A1 (ko) |
| EP (2) | EP1743652B1 (ko) |
| JP (4) | JP2006501237A (ko) |
| KR (2) | KR20050062542A (ko) |
| CN (1) | CN1315534C (ko) |
| AP (1) | AP2005003238A0 (ko) |
| AR (1) | AR041047A1 (ko) |
| AT (1) | ATE533506T1 (ko) |
| AU (2) | AU2003263390B2 (ko) |
| BR (1) | BR0313806A (ko) |
| CA (1) | CA2496750C (ko) |
| EA (1) | EA011578B1 (ko) |
| GT (1) | GT200300180A (ko) |
| HK (1) | HK1078457A1 (ko) |
| HR (2) | HRP20050192B1 (ko) |
| IS (1) | IS7672A (ko) |
| MA (1) | MA27388A1 (ko) |
| ME (1) | ME00810B (ko) |
| MX (1) | MXPA05002255A (ko) |
| NO (1) | NO20050603L (ko) |
| NZ (2) | NZ565206A (ko) |
| OA (1) | OA12915A (ko) |
| PA (1) | PA8581101A1 (ko) |
| PE (1) | PE20040420A1 (ko) |
| PL (1) | PL216541B1 (ko) |
| RS (1) | RS20050177A (ko) |
| TN (1) | TNSN05059A1 (ko) |
| TW (1) | TWI272105B (ko) |
| UA (1) | UA94689C2 (ko) |
| UY (1) | UY27948A1 (ko) |
| WO (1) | WO2004017990A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200501171B (ko) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7179473B2 (en) | 1998-06-05 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Attenuated pestiviruses |
| US7135561B2 (en) | 2001-09-06 | 2006-11-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Infectious bovine viral diarrhea virus clone |
| CA2496750C (en) * | 2002-08-26 | 2014-10-21 | Pfizer Products Inc. | Vaccine for respiratory and reproductive system infections in cattle |
| US20050089533A1 (en) * | 2003-01-29 | 2005-04-28 | Joseph Frantz | Canine vaccines against Bordetella bronchiseptica |
| US7563449B2 (en) * | 2003-04-21 | 2009-07-21 | Pfizer Inc, | Methods for reducing cattle reproductive diseases |
| US7361357B2 (en) * | 2003-07-29 | 2008-04-22 | Pfizer Inc. | Safe mutant viral vaccines |
| WO2005058356A2 (en) | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Wyeth | Methods for porducing storage stable viruses and immunogenic compositions thereof |
| JP5393978B2 (ja) * | 2004-04-05 | 2014-01-22 | ゾエティス・ピー・エルエルシー | マイクロ流動化された水中油型乳剤及びワクチン組成物 |
| US7572455B2 (en) * | 2004-05-19 | 2009-08-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Vaccine comprising an attenuated pestivirus |
| UY29915A1 (es) * | 2005-11-15 | 2007-06-29 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Vacuna combinada que comprende un virus atenuado de la diarrea viral bovina |
| EP2377550B1 (en) | 2006-09-11 | 2015-03-04 | Zoetis P LLC | Heat treated bacterins, and emulsion vaccines prepared from such heat treated bacterins |
| WO2008036747A2 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Amarillo Biosciences, Inc. | Composition and method for immunomodulation |
| US7803527B2 (en) * | 2007-10-31 | 2010-09-28 | Novartis Ag | Inactivated bovine herpes virus-1 and methods |
| DK2224951T3 (da) * | 2007-12-21 | 2020-01-06 | Zoetis Services Llc | Varmebehandlede bakteriner og emulsionsvacciner, der er fremstillet af sådanne varmebehandlede bakteriner |
| UY31930A (es) * | 2008-06-25 | 2010-01-29 | Boheringer Ingelheim Pharma Kg | Pestivirus atenuados recombinantes, en particular a csfv, bvdv o bdv atenuado recombinante |
| BRPI0920800A2 (pt) | 2008-10-03 | 2020-08-11 | Novartis Ag | vírus da herpes bovina-1, composição, método para produzir uma resposta imunológica em um hospedeiro, e, uso de vírus da herpes bovina-1. |
| US8846054B2 (en) * | 2009-01-09 | 2014-09-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Method of treating pregnant cows and/or heifers |
| CA2836805C (en) * | 2011-06-10 | 2023-03-07 | Novartis Ag | Bovine vaccines and methods |
| RU2522780C2 (ru) * | 2012-07-27 | 2014-07-20 | Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной санитарии, гигиены и экологии Российской академии сельскохозяйственных наук | Способ получения вакцины против инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота |
| US9314519B2 (en) | 2012-08-21 | 2016-04-19 | Intervet Inc. | Liquid stable virus vaccines |
| US20140147475A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-05-29 | Antonius Arnoldus Christiaan Jacobs | Vaccine to protect a ruminant against pneumonia caused by pasteurella multocida |
| US9393298B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-19 | Intervet Inc. | Liquid stable bovine virus vaccines |
| US9480739B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Intervet Inc. | Bovine virus vaccines that are liquid stable |
| MX357432B (es) | 2013-03-18 | 2018-07-09 | Intervet Int Bv | Vacuna para proteger a un rumiante contra la neumonia causada por mannheimia haemolytica. |
| AR097762A1 (es) | 2013-09-27 | 2016-04-13 | Intervet Int Bv | Formulaciones secas de vacunas que son estables a temperatura ambiente |
| AR099470A1 (es) | 2014-02-17 | 2016-07-27 | Intervet Int Bv | Vacunas de virus de aves de corral líquidas |
| TWI670085B (zh) | 2014-02-19 | 2019-09-01 | 荷蘭商英特威國際公司 | 液體穩定之豬病毒疫苗 |
| CA3010977A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Zoetis Services Llc | Novel cross protective vaccine compositions for porcine epidemic diarrhea virus |
| BR112018069371A2 (pt) | 2016-03-21 | 2019-01-22 | South Dakota Board Of Regents | construção de ácido nucleico, vetor, vacina ou composição imunogênica, método de entrega de uma vacina, método de produção de uma construção de ácido nucleico e método para conferir imunidade contra um antígeno |
| BR112019006900A2 (pt) | 2016-10-05 | 2019-07-02 | Zoetis Services Llc | métodos de liofilização que proporcionam protozoários desidratados estáveis para o uso como potentes vacinas vivas |
| RU2643335C1 (ru) * | 2016-11-14 | 2018-01-31 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины (ФГБОУ ВПО СПбГ АВМ) | Инактивированная бивалентная гидроокись алюминиевая вакцина против кампилобактериоза собак |
| GB201703529D0 (en) | 2017-03-06 | 2017-04-19 | Cambridge Entpr Ltd | Vaccine composition |
| CN110317749B (zh) * | 2019-06-19 | 2021-01-22 | 山东省农业科学院奶牛研究中心 | 一株牛支原体强毒株及其应用 |
| RU2764220C1 (ru) * | 2020-12-02 | 2022-01-14 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Краснодарский научный центр по зоотехнии и ветеринарии" ФГБНУ КНЦЗВ | Способ предупреждения риска заболевания парагриппом-3 у телят |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3634587A (en) * | 1969-11-06 | 1972-01-11 | Ralston Purina Co | Method of immunizing cattle against bovine respiratory disease syndrome |
| BE759425A (fr) * | 1969-11-28 | 1971-05-25 | Mebus Charles A | Vaccins contre la diarrhee du veau, leur preparation et emploi |
| US5593873A (en) | 1986-01-27 | 1997-01-14 | Syntro Corporation | Recombinant infectious bovine rhinotracheitis virus |
| US5084269A (en) | 1986-11-06 | 1992-01-28 | Kullenberg Fred W | Adjuvant for dose treatment with antigens |
| DE3768232D1 (de) * | 1986-12-19 | 1991-04-04 | Duphar Int Res | Dimethyldioctadecylammoniumbromid enthaltende stabilisierte adjuvanssuspension. |
| GB8818415D0 (en) * | 1988-08-03 | 1988-09-07 | Animal Health Inst | Vaccine |
| US6291228B1 (en) * | 1988-08-03 | 2001-09-18 | Vericore Limited | Vaccine |
| MX9301736A (es) | 1992-03-30 | 1994-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Vacuna de bacterina-toxoide de pasteurella haemolytica tipo a-1. |
| US5951988A (en) * | 1993-03-30 | 1999-09-14 | University Of Saskatchewan | Adjuvant formulation with enhanced immunogenic activity, and related compositions and methods |
| EP0725831A1 (en) | 1993-11-05 | 1996-08-14 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Viral vector with bovine viral diarrhea virus (bvdv) antigens |
| ZA953703B (en) * | 1994-05-10 | 1996-01-10 | American Home Prod | Modified live BRSV vaccine |
| US5709865A (en) | 1994-11-10 | 1998-01-20 | Biostar Inc. | Immunogenic composition against Bovine Viral Diarrhea Virus II glycoprotein 53 (BVDV-II gp53) |
| US6001613A (en) | 1996-05-24 | 1999-12-14 | Board Of Regents Of University Of Nebraska | Plasmid bearing a cDNA copy of the genome of bovine viral diarrhea virus, chimeric derivatives thereof, and method of producing an infectious bovine viral diarrhea virus using said plasmid |
| US6060457A (en) | 1996-06-20 | 2000-05-09 | Universite De Montreal | DNA plasmid vaccine for immunization of animals against BVDV |
| BR9803232A (pt) * | 1997-08-26 | 2000-01-11 | Pfizer Prod Inc | Vaicna de neospora. |
| JP4426091B2 (ja) * | 1997-09-05 | 2010-03-03 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | サポニンを含有する水中油型エマルション |
| UA78180C2 (uk) * | 1997-10-03 | 2007-03-15 | Меріаль | Кільцевий вірус свині типу ii, вакцини та діагностичні реагенти |
| EP0924295A3 (en) * | 1997-12-04 | 2001-05-16 | Pfizer Products Inc. | DNA encoding neospora dihydrofolate reductase-thymidylate synthase |
| CA2330086A1 (en) | 1998-04-24 | 1999-11-04 | Washington University | Chimeras of hepatitis c virus and bovine viral diarrhea virus |
| AU769539B2 (en) * | 1999-01-29 | 2004-01-29 | Zoetis Services Llc | Adjuvants for use in vaccines |
| CA2496750C (en) * | 2002-08-26 | 2014-10-21 | Pfizer Products Inc. | Vaccine for respiratory and reproductive system infections in cattle |
| ES2365832T3 (es) | 2007-03-05 | 2011-10-11 | Cadila Healthcare Limited | Composiciones que comprenden conjugados de peg-interferón alfa y rafinosa como crioprotector. |
-
2003
- 2003-08-14 CA CA2496750A patent/CA2496750C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-14 AT AT06122758T patent/ATE533506T1/de active
- 2003-08-14 JP JP2004530459A patent/JP2006501237A/ja active Pending
- 2003-08-14 CN CNB038203162A patent/CN1315534C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-14 EA EA200500275A patent/EA011578B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-14 MX MXPA05002255A patent/MXPA05002255A/es active IP Right Grant
- 2003-08-14 KR KR1020057003230A patent/KR20050062542A/ko active Search and Examination
- 2003-08-14 KR KR1020067022893A patent/KR20060116037A/ko active Search and Examination
- 2003-08-14 EP EP06122758A patent/EP1743652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-14 NZ NZ565206A patent/NZ565206A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-14 UA UAA200501771A patent/UA94689C2/ru unknown
- 2003-08-14 BR BR0313806-2A patent/BR0313806A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-08-14 NZ NZ538394A patent/NZ538394A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-14 RS YUP-2005/0177A patent/RS20050177A/sr unknown
- 2003-08-14 AP AP2005003238A patent/AP2005003238A0/xx unknown
- 2003-08-14 OA OA1200500058A patent/OA12915A/en unknown
- 2003-08-14 WO PCT/IB2003/003633 patent/WO2004017990A1/en active Application Filing
- 2003-08-14 AU AU2003263390A patent/AU2003263390B2/en not_active Expired
- 2003-08-14 PL PL375548A patent/PL216541B1/pl unknown
- 2003-08-14 EP EP03792580A patent/EP1536830A1/en not_active Ceased
- 2003-08-14 ME MEP-2009-213A patent/ME00810B/me unknown
- 2003-08-20 TW TW092122872A patent/TWI272105B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-22 UY UY27948A patent/UY27948A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-08-22 PE PE2003000857A patent/PE20040420A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-08-25 AR ARP030103054A patent/AR041047A1/es unknown
- 2003-08-25 PA PA20038581101A patent/PA8581101A1/es unknown
- 2003-08-25 GT GT200300180A patent/GT200300180A/es unknown
- 2003-08-26 US US10/647,919 patent/US20040081666A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-27 IS IS7672A patent/IS7672A/is unknown
- 2005-02-03 NO NO20050603A patent/NO20050603L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-02-09 ZA ZA200501171A patent/ZA200501171B/en unknown
- 2005-02-25 TN TNP2005000059A patent/TNSN05059A1/fr unknown
- 2005-02-25 MA MA28121A patent/MA27388A1/fr unknown
- 2005-02-28 HR HRP20050192AA patent/HRP20050192B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-11-18 HK HK05110344A patent/HK1078457A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-30 US US11/897,421 patent/US20070298053A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-12-16 AU AU2008258154A patent/AU2008258154B2/en not_active Expired
-
2009
- 2009-05-14 HR HR20090271A patent/HRP20090271A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2009-05-15 JP JP2009118662A patent/JP2009215309A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-06-22 US US12/820,566 patent/US9662384B2/en active Active
-
2011
- 2011-12-16 JP JP2011275303A patent/JP5785073B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-12-28 US US13/729,206 patent/US20130129779A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-06-03 JP JP2015113008A patent/JP2015172069A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5785073B2 (ja) | 家畜の呼吸系と生殖系の感染症に対するワクチン | |
| US20070154943A1 (en) | Methods for preventing cattle reproductive diseases | |
| EP1727562B1 (en) | Method of vaccination against testicular bvdv infection | |
| MXPA06010631A (en) | Method of vaccination against testicular bvdv infection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| AMND | Amendment | ||
| E801 | Decision on dismissal of amendment | ||
| B601 | Maintenance of original decision after re-examination before a trial | ||
| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20070201 Effective date: 20071029 |
|
| J2X1 | Appeal (before the patent court) |
Free format text: APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL |